BRPI9915251B1 - Um processo para a preparação de suspensões de partículas de medicamentos para serem administradas por inalação - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE SUSPENSÕES DE PARTÍCULAS DE MEDICAMENTOS PARA

SEREM ADMINISTRADAS POR INALAÇÃO A administração de medicamentos por meio de inalação tem sido usada por muitos anos, e é o principal suporte no tratamento de doenças que limitam o fluxo respiratório, como a asma e a bronquite crônica.

Além disso, diversas formulações inalantes vêm sendo comercializadas há alguns anos para a administração de agentes esteróides, antiinflamatórios, descongestionantes e antialérgicos, para o tratamento tópico de rinites e/ou sinusites.

Uma das vantagens da administração por inalação sobre a administração sistêmica é a possibilidade de colocar o medicamento diretamente no ponto de ação, evitando assim quaisquer efeitos colaterais sistêmicos. Esse meio de administração permite a obtenção de uma resposta clínica mais rápida e um índice terapêutico mais elevado.

Entre as diferentes classes de medicamentos que são usualmente administrados por inalação para o tratamento de doenças respiratórias, são de grande importância os glicocorticóides como o dipropionato de beclometasona (BDP), dexametasona, flunisolida, budesonida, e propionato de fluticasone. Eles podem ser administrados na forma de um pó finamente dividido, isto é, micronizado, formulado como uma suspensão em uma fase aquosa contendo quaisquer surfatantes e/ou co-solventes necessários; quando destinados à administração na forma de doses medidas de aerossol, deverão conter também um propelente de baixa ebulição. A eficácia da forma de administração depende da deposição de uma quantidade adequada de partículas no ponto de ação. Um dos mais críticos parâmetros que determinam a proporção de medicamento inalável que atinge o trato respiratório inferior de um paciente, é o tamanho das partículas emanadas do dispositivo. Para assegurar uma penetração efetiva nos bronquíolos e alvéolos e assim garantir uma alta fração respirável, o diâmetro aerodinâmico médio (MMAD) das partículas deverá ser inferior a 5-6 micrômetros (Mm). Para administração nasal são necessárias partículas com MMAD mais elevado.

Outras características importantes para uma administração correta e, portanto para a eficácia terapêutica são a distribuição dos tamanhos, e a dispersão homogênea das partículas na suspensão.

Um controle falho de tais parâmetros poderá favorecer a formação de aglomerados soltos (coalhos) ou, se os coalhos se compactarem e fundirem, torrões de partículas suspensas, que por sua vez podem prejudicar a possibilidade de uma fácil reconversão do produto em uma suspensão, e a existência de uma dosagem uniforme quer durante o enchimento dos recipientes como durante a aplicação. O primeiro objetivo da presente invenção é oferecer um processo para a preparação de suspensões de partículas a serem usadas em formulações farmacêuticas para inalação por aerossol, sendo tais partículas caracterizadas por seu tamanho e distribuição otimizados, para a obtenção de composições de alta eficácia terapêutica.

Em uma primeira realização da invenção, o processo é executado por meio de um turbo-emulsificador, opcionalmente seguido por tratamento com um homogeneizador de alta pressão.

Assim, tal processo inclui um primeiro passo, em que uma solução aquosa, que constitui o veículo, é dispersada em um dispositivo turbo-emulsificador. Um turbo- emulsificador típico adequado para esse tratamento compreende um recipiente de contenção equipado com agitação magnética, e um sistema de turbina de alta potência que é utilizado para homogeneizar a suspensão. O dispositivo pode também ser provido de uma camisa aquecida a vapor, bem como de um sistema de vácuo. O veículo opcionalmente contém agentes umidificantes, surfatantes, agentes elevadores de viscosidade, preservativos, agentes estabilizantes, agentes isotônicos e/ou tampões, e pode opcionalmente ser esterilizado.

Em um segundo passo, um ou mais ingredientes ativos micronizados, obtidos após moagem convencional, são adicionados à fase aquosa e dispersados no mesmo recipiente turbo-emulsificador através da aplicação de velocidade muito alta (2.000 a 3.000 r.p.m., preferivelmente 2.500 a 2.600) durante 15 a 20 minutos. Foi verificado que tais condições são necessárias para efetivamente dispersar as partículas micronizadas do ingrediente ativo de maneira tal que impeça a aglomeração durante a armazenagem.

Além disso, foi surpreendentemente descoberto que durante tal tratamento, as partículas são submetidas a mais um tipo de moagem suave, que reduz o tamanho dos cristais de maior diâmetro, removendo assim as frações com distribuição de partículas de maior tamanho.

Opcionalmente o processo pode ser executado sob vácuo, com o propósito de remover nata da suspensão.

Em uma realização mais preferida da invenção, o medicamento dispersado na fase aquosa é submetido a um tratamento adicional de homogeneização sob alta pressão, para reduzir ainda mais o tamanho médio das partículas suspensas. Um aparelho típico usado para esse tratamento, como o Microfluidizer®, inclui uma bomba de alta pressão, capaz de fornecer pressões de até 1500 bars, e uma ou mais câmaras de interação.

Durante o processo, a amostra é introduzida como um fluxo, e então forçada pela pressão operacional através das câmaras de interação, em que o fluxo é acelerado para velocidades extremamente elevadas, e submetido a três forças principais: (i) cisalhamento (deslizamento das partículas, umas por sobre as outras, com dilaceramento), (ii) impacto (colisões, fragmentação) e (iii) cavitação (destruição das cavidades ou bolhas da fase líquida circundante; uma mudança de aumento na velocidade com uma mudança de diminuição da pressão). O grau de redução do tamanho das partículas sólidas e a resultante curva de distribuição das partículas podem ser otimizados através do controle das variáveis seguintes: (i) tipo e tamanho da câmara de interação; (ii) a pressão operacional; (iii) o tempo de processamento e o número de ciclos a que o material é submetido. O efeito do processo é também dependente das características físico-químicas do ingrediente submetido ao tratamento. Dependendo da dureza de sua estrutura cristalina, podem ser necessários diferentes tempo e pressão operacional para se alcançar o resultado desejado.

Foi agora descoberto que, no caso de esteróides, é possível comprimir de tal forma a curva de distribuição das partículas que o diâmetro médio de pelo menos 90% das partículas seja inferior ou igual a 5μηη, mantendo-se a pressão operacional entre 500 e 1000 bars. Em especial, partículas otimizadas para aplicação pulmonar são obtidas através do uso de uma câmara de interação de bordas agudas, e mantendo-se a pressão operacional entre 600 e 800 bars. Processamento demasiado a pressão mais alta deve ser evitado, pois pode resultar em crescimento do tamanho das partículas e formação de coalhos. Tais surpreendentes resultados foram obtidos submetendo-se a suspensão a apenas um ciclo de tratamento e por um período bastante curto, tornando o processo muito conveniente e atraente de um ponto de vista industrial. O processo da invenção é executado eficientemente à temperatura ambiente, o que constitui uma vantagem considerável no caso de moléculas de natureza potencialmente termolábil como os esteróides. Por outro lado, a temperatura não aumenta significativamente durante o tratamento. Além disso, essa faixa específica de pressões mostrou-se adequada para reduzir o tamanho das partículas do ingrediente ativo em suspensão, sem requerer um aumento significativo na quantidade de surfatantes. É de conhecimento geral que a área de superfície total do ingrediente ativo aumenta quando da micronização, tornando às vezes necessário alterar a fórmula da suspensão. Assim sendo, a ruptura das partículas tem que ser controlada dentro do grau permitido pela composição escolhida.

Ao término do tratamento da invenção, são obtidas partículas de distribuição de tamanho de partículas dentro de parâmetros bem definidos, bem como uma boa dispersão das partículas suspensas. A formulação resultante é fisicamente estável, e pode facilmente ser re-suspensa até pelo menos após um ano de armazenamento.

Com o propósito de impedir um aumento da viscosidade da suspensão e a formação de agregados ainda que soltos, durante o armazenamento, que poderíam confundir o paciente por ocasião do uso, o processo pode ser preferivelmente executado com pressão de 600 a 700 bars, e através do uso de uma câmara adicional de interação, disposta em série com a anterior.

As aplicações mais largamente experimentadas com homogeneização sob alta pressão dizem respeito a dispersões sólido-em-líquido de tintas, pigmentos, tinta de impressão a jato de tinta e pós cerâmicos. A WO 96/14925 trata da dispersão de partículas duras e inelásticas usadas em meios de gravação magnética, como fitas de áudio, fitas de vídeo ou disquetes de computador.

Exemplos de aplicação a composições farmacêuticas podem ser encontrados na arte precedente, porém nenhum deles se refere a tratamento de esteróides. A EP 768114 reivindica o uso do referido dispositivo para tratar formulações em aerossol, contendo componentes de baixa ebulição, como alcanos de hidrofluorcarbono (HFAs) a temperaturas ambiente. A homogeneização é obtida a 550-620 bars, porém após repetidos ciclos de tratamento. A micronização dos ingredientes ativos dados como exemplo, ou seja, o brometo de ipratrópio e sulfato de salbuterol, é obtida somente sob pressões muito altas (cerca de 1400 bars). A EP 726088 reivindica também um processo consistindo na recirculação sob alta pressão através de múltiplas pequenas aberturas, para a obtenção de uma formulação homogeneamente dispersa confendo propelentes liquefeitos a ser usada em inalantes aerossol pressurizados.

Illig e outros, (Pharm Tech Outubro de 1996) em um estudo objetivando descrever as vantagens do processamento via Microfluidizer® sobre os tratamentos convencionais de moagem, aplicou a referida tecnologia para produzir suspensões de materiais rádio- opacos iodados com tamanho de partículas reduzido.

Calvor e outros (Pharm Dev Technol 3, 297-305, 1998) revela o uso de homogeneização sob alta pressão para produzir formulações de polímeros em nanopartículas (menos que 1 pm, e preferivelmente 5 a 7nm).

As suspensões preparadas segundo o processo da invenção, podem ser divididas em recipientes adequados, como sistemas multi-dose, ou preferivelmente de dose única, para nebulização, préformados, ou preparados segundo a tecnologia "blow, fill and seal”, ou bombas ou outros sistemas de aplicação rinológica.

Ambos os passos, envolvendo respectivamente o turboemulsificador e o homogeneizador de alta pressão, podem ser executados sem qualquer contato com a atmosfera, sendo, portanto compatíveis com operações em ambiente estéril.

Todos os passos do processo podem ser executados em escala industrial.

Os tipos de dispersões que podem preferencialmente se beneficiar de tal tratamento são: (i) suspensões estéreis obtidas com um ingrediente ativo micronizado estéril; (ii) suspensões obtidas com um ingrediente ativo micronizado não estéril. O processo da invenção pode também ser vantajosamente usado para: (iii) suspensões obtidas com um ingrediente não estéril na forma de um pó não micronizado; (iv) formulações estéreis resultantes do tratamento a vapor úmido das suspensões a granel.

Na verdade, foi surpreendentemente descoberto que as partículas com a distribuição de tamanho de partículas desejada podem também ser obtidas submetendo- se a suspensão contendo o ingrediente ativo não micronizado ao tratamento de homogeneização sob alta pressão. Em especial, através da aplicação de pressões operacionais mais baixas do que aquelas anteriormente reivindicadas, poderíam ser obtidas partículas adequadas para aplicação nasal. Esse tratamento podería também ser eficaz para restaurar a distribuição de tamanho de partículas desejada, após haverem ocorrido mudanças desfavoráveis em seu perfil resultantes do processo de esterilização a quente. Esse último método pode realmente levar à formação de agregados que dificilmente irão se desagregar em partículas finas após sua aplicação.

Medicamentos que podem ser vantajosamente usados na preparação de suspensões segundo o processo da invenção incluem aqueles esteróides que são usualmente administrados por inalação para o tratamento de doenças respiratórias, tais como o dipropionato de beclometasona, flunisolida, furoato de mometasona, triancinolona acetonida, dexametasona, propionato de fluticasona, budesonida e seus epímeros. As formulações correspondentes podem ser preparadas pela dispersão dos ingredientes ativos em uma solução aquosa, ou em solventes orgânicos de alta ebulição, como os álcoois. Conforme o tamanho das partículas e distribuição das partículas obtidos, elas poderão ser usadas para administração pulmonar ou nasal.

Além disso, as partículas obtidas com o processo da invenção, adequadamente secas, podem opcionalmente ser acondicionadas em inaladores de aerossol dosados, sob pressão. As suspensões em solventes orgânicos podem ser diretamente distribuídas em recipientes para aerossol pressurizado.

Como já dito acima, o processo da invenção é compatível com operações sob condições estéreis. Uma vez que a esterilização é uma exigência cada vez maior para formulações farmacêuticas destinadas a nebulização, seria altamente vantajoso oferecer suspensões aquosas de esteróides a serem ministradas como preparações estéreis de dose única. Tais formulações permitiríam evitar o uso de antimicrobianos ou preservativos, que são extensamente relatados como responsáveis por alergias e irritações das vias aéreas, que se manifestam por tosse ou broncoespasmos. É então o segundo objetivo da invenção oferecer um processo para a preparação de partículas a serem usadas como suspensões aquosas destinadas à inalação por aerossol, sendo tais partículas compostas por um ingrediente ativo micronizado estéril, caracterizado por uma distribuição ideal de tamanhos, para a obtenção de alta eficácia terapêutica resultante das mesmas.

Tal processo compreende os seguintes passos: (i) preparar uma solução aquosa, que constitui o veículo, opcionalmente contendo agentes umidificantes, surfatantes, agentes elevadores de viscosidade, agentes estabilizantes, agentes isotônicos e/ou tampões, em um recipiente turboemulsificador adequado; (ii) esterilizar a base aquosa dentro do mesmo recipiente; (iii) adicionar, em um ambiente estéril, um ou mais ingredientes ativos estéreis e micronizados, sendo que ditos ingredientes ativos estéreis e micronizados são esterilizados por radiação de raios gama; (iv) dispersar todos os ingredientes usando o mesmo turboemulsificador. A suspensão resultante pode ser dividida, sob condições estéreis, em recipientes plásticos de dose única, pré-formados e esterilizados por meio de tratamentos apropriados, ou produzidos esterilmente por meio da tecnologia “blow, fill and seal”.

Antes de ser embalada, a suspensão pode, opcionalmente, ser submetida a mais um tratamento de homogeneização sob alta pressão, ainda executado sob condições estéreis. A formulação correspondente para inalação pode ser vantajosamente usada no tratamento de qualquer condição alérgica e/ou condição inflamatória do nariz ou pulmões, como seja a asma, e também de displasia broncopulmonar, tanto em ambiente hospitalar quanto doméstico. A invenção é melhor ilustrada pelos exemplos a seguir: Exemplo 1: Preparação de uma suspensão estéril por meio de turboemulsificador, a partir de BDP micronizado, esterilizado por radiação gama a uma dosagem de 2 KGy. A preparação da suspensão estéril compreende um primeiro passo, no qual a base aquosa é preparada em um turboemulsificador Tecninox 100 L colocado sob uma coifa de fluxo laminar, em um ambiente de contaminação controlada. Após carregar o aparelho com água estéril para injeção, são acrescentados cloreto de sódio e surfatantes, e a preparação é misturada sob agitação magnética e de turbina de alta potência, para homogeneizar a dispersão dos surfatantes. A preparação é então esterilizada dentro do turboemulsificador, provido de uma camisa aquecida a vapor, a 121°C por cerca de 20 minutos.

Após resfriar a preparação até uma temperatura de 35°C, o ingrediente ativo é acrescentado à base aquosa estéril, ainda sob a coifa de fluxo laminar: o ingrediente ativo é dispersado primeiro apenas sob agitação magnética, e depois com o auxílio do sistema de turbina, a 2.600 r.p.m. durante 15 a 20 minutos.

Posteriormente o turboemulsificador é conectado por meio de um tubo estéril, ao reservatório do dispositivo de distribuição, e colocado sob a coifa de fluxo laminar em ambiente de contaminação controlada; finalmente são distribuídos 2,15 ml da suspensão em cada dispensador de polipropileno de dose única pré-esterilizado por irradiação beta.

Exemplo 2: Análise do tamanho das partículas da preparação obtida conforme Exemplo 1. A distribuição dos tamanhos das partículas suspensas obtidas segundo o processo descrito no Exemplo 2 foi avaliada por análise de dispersão de luz de Malvern. O parâmetro monitorado foi o diâmetro médio de volume (μηη) de 10%, 50% e 90% das partículas, expressado como d(0,l), d(0,5] e d(0,9) respectivamente, e é determinado assumindo-se que as partículas em si tenham um formato geográfico equivalente a uma esfera.

As amostras foram analisadas após 6 meses de armazenamento sob condições aceleradas (40°C, 75% de umidade relativa) e após 6 e 12 meses de armazenamento sob condições de longo prazo (25°C, 60% de umidade relativa). Os resultados são relatados na Tabela 1. U.R = Umidade Relativa Os resultados confirmam que as partículas rmicronizadas de BDP em suspensão submetidas à irradiação por raios gama mantiveram seu tamanho inalterado após o armazenamento.

Exemplo 3: Análise de Impactador Líquido de Multi Estágios O desempenho de nebulização das suspensões estéreis obtidas com o processo descrito no Exemplo 1 foi avaliado por análise de impactador líquido de multi estágios (MSLI) segundo equipamento e procedimentos descritos na USP/NF. A nebulização foi executada por meio de um nebulizador comercial (Micron Medel) durante 5 minutos. Tal teste permite a avaliação da dose respirável da formulação que corresponde à soma da dose de partículas finas (quantidade de partículas com tamanho inferior a 6,8 ,urm) e da dose de partículas extra finas (quantidade de partículas com tamanho inferior a 3 μίτι).

Os resultados são relatados na Tabela 2, como a média de duas determinações.

Duas preparações diferentes obtidas conforme o Exemplo 1 foram comparadas a uma preparação já sendo comercializada. ' Os resultados mostram uma melhoria dramática das doses fina e extra fina das preparações obtidas de conformidade com o Exemplo 1, confirmando que o tratamento com o turboemulsificador melhora a distribuição dos tamanhos e as características de dispersão das partículas. Além disso, os resultados provam que a radiação gama não afeta negativamente o desempenho de nebulização.

Exemplo 4: Estabilidade química das suspensões estéreis preparadas com BDP micronizado irradiado com raios gama.

As formulações obtidas através do uso do processo descrito no Exemplo 1 foram distribuídas em recipientes de polipropileno de dose única, previamente esterilizados com : irradiação beta, e testados após o armazenamento sob condições de aceleração e de longo prazo, de conformidade com as diretrizes ICH. Os resultados em termos de estabilidade química do ingrediente ativo são relatados nas Tabelas 4 e 5. A verificação do BDP e de seus principais produtos de degradação (17-propionato de beclometasona, 21- propionato de beclometasona, e beclometasona) foi executada por HPLC.

Tabela 3: Estabilidade química da formulação armazenada sob condições aceleradas (40°C, 75% de umidade relativa). ,*) degradados: 1) 17-propionato de Beclometasona; 2) 21-propionato de Beclometasona; 3) Beclometasona LOD = limite de detecção; n.d. não detectado.

Tabela 4: Estabilidade química da preparação armazenada em condições de longo prazo. (25°C, 60% de umidade relativa) ι'*) degradados: 1) 17-propionato de Beclometasona; 2] 21-propionato de Beclometasona; 3) Beclometasona LOD = limite de detecção; n.d. não detectado.

Os resultados das Tabelas 3 e 4 confirmam que as características das formulações preparadas por meio do processo da invenção são mantidas inalteradas após o armazenamento sob ambas as condições. Não foram observadas nem diminuição de conteúdo nem aumento dos produtos de degradação. A ligeira elevação dos valores de pH pode ser atribuída à falta de tampão na formulação. A formulação mostrou-se também estéril segundo a Farmacopéia Européia.

Exemplo 5: Caracterização das suspensões obtidas a partir de BDP micronizado não estéril submetidas a homogeneização por alta pressão.

Uma suspensão de BDP da fórmula relatada no Exemplo 1 foi preparada em um turboemulsificador a partir do ingrediente ativo micronizado não estéril. O produto resultante foi então transferido para a principal câmara de interação do homogeneizador de alta pressão, e submetido a um ciclo de tratamento com pressões crescentes. O tamanho das partículas e o desempenho de nebulização foram determinados pelas análises de dispersão de luz de Malvern e de impactador líquido de multi estágios, respectivamente. Os resultados são relatados nas Tabelas 5 e 6, em comparação com uma suspensão não submetida a homogeneização por alta pressão.

Tabela 5: Análise de Malvern de uma suspensão de BDP preparada em um turboemulsificador de 1001. A análise dos dados mostra que ocorre uma redução dos parâmetros de tamanho das partículas, bem como da faixa de distribuição dos tamanhos das partículas a partir de uma pressão operacional de 500 bars.

Tabela 6: Análises de Malvern e M.S.LJ.de uma suspensão de BDP preparada em um turboemulsificador de 10 I.

As suspensões tratadas com o homogeneizador evidenciam uma significativa redução do tamanho das partículas, e da faixa de distribuição de tais tamanhos.

Além disso, as suspensões tratadas com o homogeneizador de alta pressão se caracterizam por um desempenho de nebulização notavelmente melhorado, como mostrado pelas doses fina e extra-fina.

Exemplo 6: Estabilidade das suspensões obtidas a partir de BDP não estéril micronizado, submetido a tratamento de homogeneização a 600 bars.

Uma suspensão de BDP segundo a fórmula abaixo foi preparada conforme relatado no Exemplo 1, a partir de ingrediente ativo micronizado não estéril. A suspensão foi transferida para a câmara principal de interação do homogeneizador de alta pressão, e submetida a um ciclo de tratamento a 600 bars. O homogeneizador era também provido de uma câmara adicional de interação, em série com a primeira. O produto resultante foi distribuído em recipientes de polipropileno, de dose única, pré-esterilizados por radiação beta, e armazenado sob condições de longo prazo (25°C, umidade relativa 60). O tamanho das partículas suspensas, após um ano de armazenamento, foi determinado por análise de dispersão de luz de Malvern. Os resultados são relatados na Tabela 8.

Tabela 7 O tamanho das partículas não se altera durante o armazenamento, confirmando a estabilidade física da formulação. Além disso, a suspensão é facilmente re-suspensa por agitação manual, sem haver sido observada nem mesmo qualquer formação de agregados soltos.

Exemplo 7: Caracterização do tamanho das partículas das suspensões obtidas a partir de BDP não estéril e não micronizado, submetidas a homogeneização de alta pressão.

Uma suspensão de BDP segundo a fórmula relatada no Exemplo 1 foi preparada em um turboemulsificador, a partir de ingrediente ativo não estéril e não micronizado, e submetida ao mesmo tratamento relatado no Exemplo 5. O tamanho das partículas e o desempenho de nebulização foram determinados como anteriormente descrito.

Os resultados são relatados na Tabela 8.

Tabela 8 Os resultados relatados na Tabela 8 também provam o tratamento de homogeneização de alta pressão dado à suspensão preparada com o produto não micronizado reduz notavelmente o tamanho das partículas e restringe a faixa de distribuição dos tamanhos das partículas.

Claims (14)

1. Processo para a preparação de suspensões aquosas compreendendo um fármaco antiinflamatório esteroidal na forma de partículas com tamanho compatível para inalação, caracterizado por compreender as etapas: a) mistura de uma solução aquosa constituída de Polisorbato 20, Monolaurato de sorbitano, cloreto de sódio e água esterilizada em um aparelho emulsificador a base de turbina;; b) adição de um fármaco anti-inflamatório esteroidal micronizado à solução aquosa definida na etapa (a) de modo a formar uma suspensão, sendo que a dispersão das partículas do fármaco é alcançada pelo aeração do emulsificador a base de turbina a uma velocidade compreendida entre 2000 a 3000 rpm, por um período compreendido entre 15 a 20 minutos; e c) opcionalmente, submeter a suspensão resultante a um tratamento adicional em um homogeneizador de alta pressão.

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato da suspensão aquosa da etapa b) ser preparada a partir de um ingrediente ativo em uma forma micronizada.

3. Processo, de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato do turbo- emulsificador operar numa velocidade entre 2.500 e 2.600 rpm.

4. Processo, de acordo com as reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato da solução aquosa compreender um excipiente selecionado do grupo constituído de agentes umidificantes, surfatantes, agentes elevadores de viscosidade, agentes estabilizantes, agentes isotônicos e tampões.

5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato da suspensão aquosa ser estéril.

6. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato da suspensão aquosa ser preparada a partir de um ingrediente ativo na forma de um pó não micronizado submetida ao tratamento de homogeneização de alta pressão.

7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato do homogeneizador de alta pressão possuir uma bomba que pode prover uma pressão de até 1500 bar e uma ou mais interações da caixa de válvula.

8. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo tratamento de homogeneização ocorres a uma pressão compreendida entre 500 e 1000 bar.

9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pela pressão estar compreendida entre 600 e 800 bar.

10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato do esteróide ser escolhido do grupo consistindo de dipropionato de beclometasona, flunisolida, furoato de mometasona, triancinolona acetonida, dexametasona, propionato de fluticasone, budesonida e seus epímeros.

11. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato do esteróide ser beclometasona dipropionato.

12. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato do ingrediente ativo ser estéril.

13. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato do diâmetro médio de pelo menos 90% das partículas serem inferior ou igual a 5 μιτι.

14. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato da suspensão aquosa ser dividida em recipientes de dose única.