PT98021B - Processo para a preparacao de novas benzoquinolinas inibidores da sintetase de timidilato e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se a novos inibidores da sintase de timidilato de benzoquinazolina e a composições farmacêuticas que os contêm.

A Patente Norte-americana No.4814 335 refere entre outros compostos com a fórmula (O):

ο

(0) na qual R é hidrogénio, flúor, nitro, amino opcionalmente substituído, carboxi, azido, alcoxi, trimetilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo ou alcoxicarbonilo, opcionalmente substituídos, possuindo a actividade modificadora da resposta biológica isto é uma actividade antiviral, antibacteriana e anticancerígena. Contudo, não são referidos exemplos específicos de compostos cóm a fórmula (0).

A timidilato sintase é uma enzima gue cataliza a fase final da síntese de novo de timidilato necessária para a síntese de ADN. Foi postulado que os inibidores desta ’ enzima devem ter uma actividade anti-tumor e foi referido na literatura (Jones e col., J. Med. Chem. 1986, 29, 468) que a actividade antitumor in-vivo do ácido N¹⁰-propargil5,8-didesazafólico advem apenas do seu efeito inibidor nesta enzima.

Foi agora descoberto que um grupo de compostos de benzoquinazolina são inibidores da enzima timidilato sintase e tem actividade anti-tumor.

Desta forma, a presente invenção refere-se a compostos com

ou a um seu sal, na qual a linha a tracejado representa um ligação simples ou dupla,

R¹ é alquilo(l-4C) ou amino opcionalmente substituído com um grupo alquilo(l-4C), alcanoilo(1-5C) ou benzilo,

R², R³, R^ e r5 são iguais ou diferentes e cada um é escolhido de entre hidrogénio, fenilo, halogéneo, nitro, um grupo (S(O)_nR⁸ em que n é o inteiro 0, 1 ou 2 e R⁸ é halogéneo ou é alquilo(1-4C) ou um grupo NR⁹R¹⁰ em que R⁹ e sao ambos hidrogénio, um grupo NR^-^R-’·² em que R²·^ e R^² são iguais ou diferentes e cada um é hidrogénio ou alquilo(1-4C), um grupo OR¹³ em que R¹³ é hidrogénio ou alquilo (1-4C) opcionalmente substituído com halogéneo, um grupo alifático(1-4C) opcionalmente substituído com um grupo 0r14 ou NR-*-4r15 _em g_Ue pl4 θ -^15 _s^_o ig_Uai_{s O}u

diferentes e cada um é hidrogénio ou alquilo(1-4C), ou dois de R² a R⁵ são ligados em conjunto para formarem um grupo benzo, ou um de R² a R^ é um grupo -X-Y-R-¹·⁸ em que X é CH2, NR-*-⁷, CO ou S(0)m eméO, lou2e R-*-⁷ é hidrogénio ou um grupo alifático(l-4C) e Y é CH2, NR¹⁷', 0, ou S(O)mz em que m' é 0, 1 ou 2 e R¹⁷' é hidrogénio ou um grupo alifático(l-4C) desde que X e Y sejam unicamente iguais quando cada um é CH₂, ou -X-Y é um grupo -O-, -NR¹⁷-, -CH=CH- ou -N=N- em que R¹⁷ é como atrás definido, R¹⁶ é um grupo alifático (14C) ou um anel om 5 ou 6 membros sendo adicionalmente substituído com um grupo R¹⁸ numa posição em que pelo menos um átomo de carbono é removido dessa ligação a Y, sendo o anel aromático com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um átomo de halogéneo, e R é halogéneo, alcoxi(1-4C), nitro, nitrilo, alquilo(1-4C) opcionalmente substituído com halogéneo, halogéneo ou um grupo COR¹⁹ em que R¹⁹ é hidroxi, alcoxi(1-4C) ou alquilo(1-6C) opcionalmente substituído com um ou dois grupos carboxilo ou os seus ésteres (1-12C) ou R¹⁹ é um grupo NR²⁰R²¹ em que R²⁰ e R²¹ são iguais ou diferentes e cada um é hidrogénio ou alquilo(1-4C) opcionalmente substituído com hidroxi ou R¹⁹ é um grupo aminoácido ou um seu éster em que o primeiro átomo de azoto do grupo aminoácido pode ser ligado ao anel aromático com 5 ou 6 membros para formar um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros adicional ou R¹⁹ é um grupo alcileno(2-3C) ligado ao anel aromático com 5 ou 6

membros para formar um anel com 5 ou 6 membros adicional,

R⁶ e R⁷ são iguais ou diferentes e cada um é alquilo(1-4C) opcionalmente substituído com hidroxi ou alcoxi(1-4C) ou formam em conjunto um grupo benzo, desde que pelo menos um de R² a R⁷ seja diferente de hidrogénio e que R⁴ não seja metoxi quando R¹ é hidroxi ou metilo.

Pelo termo halogéneo pretende-se significar flúor, bromo, cloro e iodo.

Pelo termo grupo alifático (1-4C) pretende-se significar um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo (1-4C).

Pelo termo grupo aminoácido pretende-se significar aminoácidos de ocorrência natural.

Os grupos de aminoácidos preferidos incluem a glicina, ácido glutâmico e poliglutâmico e os seus grupos.

Quando um grupo de aminoácido está ligado a um anel aromático com cinco ou seis membros, isto é feito através de um átomo de carbono do anel aromático adjacente ao carbono a que se liga o COR¹⁹.

A linha a tracejado é de preferência uma dupla ligação.

Os substituintes adequados para o anel aromático R¹⁶ incluem halogéneo, alquilo(1-4C) e alcoxi(1-4C) cada um deles opcionalmente substituído com um a cinco átomos de halogéneo. Mais adequadamente existem um ou dois substituintes escolhidos de entre flúor, cloro, metilo, trifluorometilo e metoxi, e de preferência flúor ou não

existem substituintes do anel aromático. Numa realização preferida, -X-Y-R¹⁶ é um grupo com a fórmula

R¹⁸

R²² na qual R-¹-⁰ é como atrás definido e de preferência um grupo COR¹⁹ como atrás definido e R²² é hidrogénio ou flúor.

Numa outra realização preferida -X-Y-R¹⁶ é um grupo

na qual H₂NR^19a é um grupo de ácido glutâmico ou poliglutâmico e Z é CH₂, S ou O.

R¹ é adequadamente um grupo amino opcionalmente substituído com um ou dois grupos metilo ou etilo ou R¹ é um grupo metilo ou etilo. R¹ é de preferência um grupo amino ou metilo.

Adequadamente, e no máximo apenas três, e preferivelmente no máximo apenas dois, de entre R² a R⁵ são diferentes de hidrogénio e cada um é independentemente escolhido de entre hidrogénio, halogéneo, hidroxi, nitro, alquilo(1-3C) opcionalmente substituído com hidroxi ou alcoxi(1-2C), alcoxi(1-3C), amino opcionalmente substituído com um ou dois grupos metilo ou etilo, ou um grupo S(O)_nR²³ em que n é 0, 1 ou 2 e R²³ é um grupo alquilo(1-4C) ou um grupo amino opcionalmente substituído com um ou dois grupos metilo ou etilo, ou um de entre R² a R⁵ é um grupo -X-Y-R²⁴ em que R²⁴ é um grupo com a fórmula

CONH CH COOR (CH₂)₂C0 em que R¹⁸, R^19a, R²² e Z são como atrás definidos. Numa realização preferida R-'-⁸ é nitro ou um grupo com a fórmula ,25

CH COOR²⁶ (ch₂)₂co OR t na qual R²⁵, R²⁶ e R²⁷ são iguais ou diferentes e cada um é hidrogénio ou um grupo alquilo(1-4C) e t é um inteiro 0 a

6. R²⁵, R²⁶ e R²⁷ são de preferência hidrogénio e t é 0. Z é de preferência CH₂ ou S.

De preferência R² a R⁵ formam um grupo -X-Y-R²⁴ como atrás definido. R³ é de preferência um grupo -X-Y-R²⁴.

R e R são iguais ou diferentes e são cada um hidrogénio, metilo, etilo ou metilo substituído com bromo, hidroxi ou metoxi. R⁷ é de preferência hidrogénio e R⁶ é metilo.

-X-Y- é de preferência um grupo -SO₂NR¹⁷ ou CH₂NR¹⁷ em que R¹⁷ é como atrás definido.

R-*·⁷ é adequadamente hidrogénio, ou um grupo alquilo(1-4C) ou alcenilo e R¹⁷ é de preferência hidrogénio ou metilo.

Um grupo de compostos da presente invenção tem a fórmula (Ia)

ou um seu sal, em que a linha a tracejado representa uma

opcionalmente substituído com um grupo alquilo(l-4C), alcanoilo(l-5C) ou benzilo; R^2a, R^3a, R^4a e R^5a são iguais ou diferentes e são cada um escolhidos de entre hidrogénio, halogéneo, nitro, um grupo S(O)nR^8a em que n é o inteiro 0, 1 ou 2 e R^8a é halogéneo ou é um grupo alquilo(1-4C) ou amino? um grupo NR^llaR^12a em que R^lla e R^12a são diferentes ou iguais e são cada um hidrogénio ou alquilo(1-4C), um grupo OR^13a em que R^13a é hidrogénio ou alquilo (1-4C) opcionalmente substituído com halogéneo, um grupo alifático (1-4C) opcionalmente substituído com um grupo 0R^14a ou NR^X4aR^15a em que R^14a e R^15a são iguais ou diferentes e são cada um hidrogénio ou alquilo (1-4C) ou um de entre R^2a a R^5a é um grupo -X-Y-R^16a em que X é CH2, NR^17a, CO ou S(O)m eméo, lou2e R^17a é hidrogénio ou um grupo alifático(l-4C) e Y é CH2, NR^17/a, 0, ou S(O)mz, em que m' é 0, 1 ou 2 e R^^7/a é hidrogénio ou um grupo alif ático (14C) desde que X e Y sejam iguais apenas quando cada um deles for CH2, ou -X-Y- é um grupo -NR^17a, -CH=CH- ou -N=Nem que R^17a é como atrás definido, R^16a é um grupo alifático(l-4C) ou um anel aromático com cinco ou seis membros opcionalmente substituído com um grupo R^18a numa posição em pelo menos um átomo de carbono removido dessa ligação a Y e R^18a é nitro, nitrilo, alquilo(1-4C) opcionalmente substituído com halogéneo, halogéneo ou um grupo COR-*-^9a em que R^19a é alquilo(1-4C) opcionalmente substituído com um ou dois grupos carboxilo ou alcoxi(19

diferentes e cada um deles é hidrogénio ou alguilo(l-4C) ou R^19a é um grupo de ácido glutâmico ou poliglutâmico ou um seu éster em que o primeiro ãtomo de azoto do grupo de ácido glutâmico ou poliglutâmico pode ser ligado ao anel aromático com cinco ou seis membros para formar um anel heterocíclico com cinco ou seis membros; R^^a e R^7a são iguais ou diferentes e cada um deles é alquilo(1-4C) opcionalmente substituído com hidroxi ou alcoxi(1-4C) ou formam em conjunto um grupo benzo, desde que pelo menos de um de entre R^2a a R^7a seja diferente de hidrogénio e R^4a não seja metoxi quando R^la for hidroxi ou metilo.

Um outro grupo de compostos da presente invenção é aquele que possui a fórmula (II)

ou um seu sal em que R¹, R⁶, R⁷ como atrás definidos e R²⁸ a R³¹ e a linha a tracejado são são iguais ou diferentes e cada um é escolhido de entre hidrogénio, halogéneo, nitro ou um grupo S(O)_nR⁸, um grupo NR¹¹R¹², um grupo OR¹³, ou um grupo alifático (1-4C) opcionalmente substituído com um grupo OR¹⁴ ou NR¹⁴R¹⁵ em que R⁸, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ e R¹⁵ são como atrás definidos desde que R²⁸ até R³¹ não sejam todos hidrogénio e que R²⁰ não seja metoxi em que R²¹ é hidroxi ou metilo.

Um grupo preferido de compostos da presente invenção é aquele que possui a fórmula (III):

(III) ou um seu sal, em que R¹, R⁶ e R⁷ são como atrás definidos e R³² até R³⁵ são iguais ou diferentes e um deles é um grupo X-Y-R e os outros são iguais ou diferentes e é cada um escolhido de entre hidrogénio, halogéneo, nitro, um grupo S(O)_nR⁸, um grupo ΝΡ¹^¹², um grupo OR¹³ ou um grupo alifático(l-4C) opcionalmente substituído com OR¹⁴ ou NR¹⁴R¹⁵, em que X, Y, R⁸, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ e R¹⁶ são como atrás definidos.

Um outro grupo preferido de compostos da

presente invenção é aquele com a fórmula (IV):

em que R¹, R⁶, R⁷ e R³² a R³² são como atrás definidos.

R³³ é de preferência um grupo X-Y-R¹⁶ como atrás definido.

Os composto com a fórmula (I) preferidos incluem:

3-Amino-9-bromobenzo[f]quinazolin-1(2H)-ona

3-Amino-9-etinilbenzo[f]quinazolin-1(2H)-ona

Ácido N-(4-((3-amino-l,2,5,6-tetrahidro-loxobenzo[f]quinazolin-9-il)sulfonamido)benzoil)-L-glutâmico Ácido N-(4—((l,2,5,6-tetrahidro-3-metil-loxobenzo[f]quinazolin-9-il)sulfonamido)benzoil)-L-glutâmico Ácido N-(4-((l,2-dihidro-3-metil-l-oxobenzo[f]quinazolin-9il)sulfonamido)benzoil)-L-glutâmico

Ácido N-(4-(((l,2-dihidro-3-metil-l-oxobenzo[f]quinazolin-9 -il)metil)amino)-2-fluorobenzoil)-L-glutâmico Ácido N-(4-(((1,2-dihidro-3-metil-i-oxobenzo[f]quinazolin-9 -il)metil)amino)benzoil)-L-glutâmico

Ácido

(S)-2-(5-(((1,2-dihidro-3-metil-loxobenzo[f]quinazolin-9-il)metil)amino-l-oxo-2isoindolinil)glutárico

9-((4-Acetilanilino)metil)-3-metilbenzo[f]quinazolin-1(2H)ona

3-Metill090((4-nitroanilino)metil)benzo[f]quinazolin-1(2H)ona

Ácido N-(4-(((3-amino-l,2-dihidro-l-oxobenzo[f]quinazolin-9 -i1)meti1)amino)benz oi1)-L-glutâmico

3- Amino-9-((4-nitroanilino)metil)benzo[f]quinazolin-1(2H)ona

9-((4-Acetilanilino)metil)-3-aminobenzo[f]quinazolin-1(2H)ona

Ácido (RS)-2-(2-(4-(((l,2-dihidro-3-metil-loxobenzo[f]quinazolin-9-il)metil)amino)fenilo)-2oxoetil)glutárico

4- (4-(((l,2-Dihidro-3-metil-l-oxobenzo[f]quinazolin-9il)metilo)amino)fenilo)-4-oxobutirato de etilo

Ácido 4-(4-(((l,2-dihidro-3-metil-l-oxobenzo[f]quinazolin-9

-il)metil)amino)fenil)-4-oxobutírico

N-(4-(((1,2-dihidro-3-metil-l-oxobenzo[f]quinazolin-9

-il)metil)amino)-2-fluorobenzoil)glicina

N-(4-(((1,2-dihidro-3-metil-l-oxobenzo[f]quinazolin-9

-il)metil)amino)-2-fluorobenzoil)glicinato de etilo

Alguns compostos com a fórmula (I) contêm átomos de carbono assimétricos e são, portanto, susceptíveis de existirem como isómeros ópticos. Os isómeros individuais e as misturas deles estão incluídas dentro do âmbito da presente invenção.

Os sais dos compostos da presente invenção podem compreender sais de adição de ácido derivados de um grupo amino ou espécies aniónicas derivadas de um composto com a fórmula (I), por exemplo quando ele é substituído com um grupo carboxi, e um catião. Em ambos os tipos de sais, a actividade terapêutica reside no radical derivado do composto da invenção tal como aqui definido e a identidade do outro componente tem menos importância embora para os objectivos terapêuticos ou profiláticos seja, de preferência, um produto farmaceuticamente aceitável para o paciente. Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem os que são derivados de ácidos inorgânicos, tal como o ácido clorídrico, bromídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico e sulfúrico, e ácidos orgânicos, tal como o ácido tartárico, acético, trifluoroacético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzóico, glicólico, glucónico, succínico e metanossulfónico e arilsulfónico, por exemplo ptoluenossulfónico. Exemplos de sais compreendendo uma espécie aniónica derivada de um composto com a fórmula (I) e de um catião incluem sais de amónio, sais de metais alcalinos, como por exemplo sais de sódio de potássio, sais de metais alcalino-terrosos tais como sais de magnésio e de cálcio, e sais obtidos com bases orgânicas, por exemplo, sais de amino derivados de mono-, di ou tri-(alquil

inferior)- ou (alcanol inferior)-aminas, tal como a trietanolamina e dietilamino-etilamina, e sais obtidos com aminas heterocíclicas tais como a piperidina, piridina, piperazina e morfolina. Os sais farmaceuticamente aceitáveis juntamente com os sais que não são aceitáveis têm utilidade no isolamento e/ou purificação dos compostos da invenção, e os sais que não são farmaceuticamente aceitáveis são também úteis por serem conversíveis nos sais farmaceuticamente aceitáveis por técnicas bem conhecidas.

Os ésteres dos compostos com a fórmula (I), obtidos de compostos com a fórmula (I) que contêm um grupo carboxi são frequentemente intermediários úteis para a preparação do ácido mãe.

A presente invenção também proporciona um processo para a preparação de compostos com a fórmula (I) que compreende um processo conhecido dos especialistas, por exemplo:

i) quando for pretendido preparar um composto com a fórmula (I) em que a linha a tracejado representa um ligação simples, a reacçâo de um composto com a fórmula (V)

na qual R² a R⁵ são como atrás definidos e R³⁶ é um grupo alquilo(1-4C), com um composto NH

R¹ - C - NH₂ na qual R¹ é como atrás definido. A reacção é adequadamente efectuada num solvente polar, por exemplo alcanol(1-4C) ou glicol, convenientemente metanol ou etanol, normalmente na presença de uma base, por exemplo um alcóxido metálico convenientemente obtido do metal e do solvente, isto é, metóxido ou etóxido de sódio, a uma temperatura elevada, por exemplo 50° a 150°C e convenientemente 60° a 90°C. 0 composto com a fórmula NH _x I

R¹ - C - NH₂ é convenientemente libertado localmente de uma forma salina, por exemplo o clorohidrato ou carbonato de sal, por uma base que está de preferência presente na mistura reaccional. Esta reacção é um processo preferido para a preparação dos composto com a fórmula (I) em que um de R a

K is

R^J nao e um grupo XYR^xo.

(ii) a inserção directa de um substituinte R², R³, R⁴ ou R⁵ no sistema de anel aromático. Este é particularmente adequado para a inserção de substituintes halogéneo e nitro ou um grupo S0₂ hal. Esta é efectuada por processos convencionalmente utilizados para inserir esses substituintes em sistemas de anel aromático, por exemplo no caso de um substituinte bromo: reacção de um correspondente

composto em que R² a R⁷ são todos hidrogénio com bromo num solvente adequado tal como ácido acético glaciar a uma temperatura entre 20° e 100°C, mconvenientemente entre 50° e 70°C; no caso de um substituinte S02 hal: reacção de um correspondente composto em que R² a R⁷ são todos hidrogénio com um ácido halossulfónico a uma temperatura entre -5° e 100°C, convenientemente entre 20° e 30°C; no caso de um substituinte nitro: reacção de um correspondente composto em que R² a R⁷ são hidrogénio com nítrico ou nitrato de potássio em ácido sulfúrico a -30° a 50°C e convenientemente a -5° a 5°C. A posição de fixação do substituinte ao sistema de anel aromático pode ser efectuada por, entre outros, a natureza do substituinte R¹. Assim, quando R¹ é um grupo amino, um grupo S02 será fixado à posição 8 mas quando R¹ é um grupo metilo, um grupo S0₂ será fixado à posição 9.

(iii) a hidrólise de um composto com a fórmula (VI)

na qual R¹ a R⁷ são como atrás definidos. Esta hidrólise é

convenientemente efectuada com um ácido, por exemplo, um ácido mineral tal com o ácido clorídrico, uma temperatura de 20°C a 120°C e convenientemente entre 60°C e 100°C.

(iv) a conversão de um composto com a fórmula (I) num outro composto com a fórmula (I), por exemplo :

(a) a desidrogenação de um composto com a fórmula (VII): r³

na qual R^ a R⁷ são como atrás definidos e R³⁷ é alquilo(l4C) ou um grupo amino primário, secundário ou terciário dentro da definição de R¹ ou quando se pretende preparar um composto com a fórmula (I) em que R¹ é um grupo amino primário ou hidroxi, R³⁷ é um grupo amino ou hidroxi protegido; e em seguida remover-se o grupo protector quando for adequado. Esta desidrogenação é convenientemente efectuada por (i) bromação da posição 5- ou 6- do composto com a fórmula (VII) com um reagente tal como a Nbromosuccinimida seguida da desidrobromação (ii) desidrogenação catalítica num solvente inerte (por exemplo

diglima), (iii) desidrogenação com DDQ. A reacção (i) é convenientemente efectuada na presença de uma base, tal como a piridina, num solvente inerte, por exemplo benzeno, a uma temperatura não extrema, por exemplo entre 0 e 80°C. 0 grupo pivaloilo é um grupo protector adequado quando R¹ é nh₂.

Os compostos com a fórmula (VII) são convenientemente preparados a partir dos correspondentes compostos com a fórmula (V) da forma descrita no processo (i) anterior.

(b) guando se pretende preparar um composto com a fórmula (I) em que um de entre R² a R⁵ é um grupo S(Q)mYR¹⁶ em que Y e R¹⁶ são como acima definidos, a reacção do precurso análogo substituído com o grupo SO2hal com um composto HYR¹⁶ em que hal é halogéneo e R¹⁶ é como anteriormente definido. Esta reacção é adequadamente efectuada num meio básico, por exemplo piridina, a uma temperatura elevada, isto é de 25 a 175°C. O precursor é preparado por analogia com o processo (II) anterior em que se faz reagir um composto com a fórmula (I) ou (II), em que pelo menos um de entre R² a R⁵ é H na posição pretendida para a substituição, com ácido clorossulfónico a uma temperatura compreendida entre -5 e 100°C.

(c) Quando se pretende preparar um composto com a fórmula (I) substituído com um grupo amino a redução do composto correspondente substituído com um grupo nitro. A redução é adequadamente efectuada por hidrogenação na

presença de um catalisador de metal de transição por exemplo paládio em carvão num solvente inerte, por exemplo um alcanol, como por exemplo etanol, a uma temperatura não elevada, por exemplo 25 a 35°C.

(d) quando se pretende preparar um composto com a fórmula (I) substituído com um grupo hidroxi, a remoção de um grupo alquilo do composto de alcoxi correspondente. Esta reacção é convenientemente efectuada na presença de um ácido forte, tal como o ácido bromídrico a uma temperatura não elevada.

(e) quando existir mais de um substituinte R² a R⁵, a remoção de um dos substituintes, por exemplo a remoção de bromo por desbromação catalítica, com por exemplo a hidrogenação na presença de um catalisador de metal de transição, convenientemente paládio em carvão, num solvente polar tal como o alcanol (1-4C) a uma temperatura compreendida entre 0 e 50°C convenientemente 20 a 30°C.

(f) quando um de entre R² a R⁵ é um grupo alquilo, a halogenação deste grupo alquilo, por exemplo a bromação da N-bromosucinimida num solvente inerte, por exemplo benzeno a uma temperatura compreendida entre 20 e 120°C, convenientemente de 70 a 90 °C.

(g) o deslocamento de um grupo substituível de um

substituinte R2	a	R5 por	outro grupo, por exemplo a
conversão de	um	grupo	haloalquilo para um grupo
hidroxialquilo	ou	alcoxialquilo por reacção com um

hidróxido ou alcóxicililo por reacção com um hidróxido ou

alcóxido de metal alcalino em alcanol, a uma temperatura compreendida entre 20 e 120°C; ou a conversão de um grupo CH₂hal em que hal é halogéneo para um grupo CH₂YR¹⁶ por reacção com um composto HYR¹⁶ em que Y e R¹⁶ são como anteriormente definidos, por exemplo o éster de dietilo do ácido N-(4-aminobenzoil)-L-glutâmico, N-(4-amino-2fluorobenzoil)glicinato de etilo ou 4-fluoroanilino, a uma temperatura não elevada, por exemplo de 25 a 160 °C e convenientemente de 95 a 105°C seguida opcionalmente pela adição de uma base fraca como por exemplo carbonato ou bicarbonato de sódio ou de potássio.

(h) substituição de um substituinte R² a R⁵ por outro substituinte R² a R⁵, por exemplo a deslocação de bromo por um radical alcinilo que é de preferência protegido por um grupo trialquilsililo na presença de um catalisador adequado como por exemplo o acetato de paládio. 0 grupo trialquilsililo pode ser em seguida removido por hidrólise catalisada com uma base, por exemplo com carbonato de potássio. 0 grupo alcinilo pode ser reduzido, por hidrogenação catalítica, para um grupo alcenilo ou alquilo.

Quando R¹ for um grupo amino, é muitas vezes conveniente efectuar estas conversões com o grupo amino protegido, por exemplo com um grupo pivaloilo.

Os compostos com a fórmula (V) podem ser preparados com reacção de um carbonato de dialquilo com um composto com a fórmula (VIII)

na qual R² a R⁵ são como atrás definidos na presença de uma base, convenientemente o hidreto de sódio. Esta reacção é análoga à descrita por J.Vebrel e R.Carrie (Buli. Soc. Chim. Fr., 1982,161).

Os compostos com a fórmula (VI) em que R¹ = NH₂ podem ser preparados por reacção da diciandiamida com composto com a fórmula (VIII). Esta reacção é descrita por Rosowsky e col. (J. Heterocyclic Chem. 9., 263 (1972).

Os compostos com a fórmula (VIII) podem ser preparados por processos bem conhecidos, por exemplo por processos análogos aos descritos por J.Vebrel e R.Carrie (Buli. Soc. Chim. Fr., 1982, 161) e J.H. Burkhalter e J.R. Campbell (J. Org. Chem., 26, 4332 (1961) e os referidos nos Esquemas 1, 2 e 3 anexos.

A presente invenção também se refere a novos intermediários químicos com a fórmula (VI). Os compostos com a fórmula (VI) possuem propriedades farmacológicas e

podem ser úteis por si próprios ou como intermediários úteis na preparação de compostos com a fórmula (I).

Embora seja possível que os compostos ou sais da presente invenção possam ser administrados isolados, é preferível apresentá-los sob a forma de uma composição farmacêutica. Desta forma, a presente invenção proporciona ainda uma composição farmacêutica, para aplicação em medicina que compreende um composto da presente invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como atrás definido, e um veiculo farmaceuticamente aceitável para ser nela utilizado.

A composição farmacêutica pode opcionalmente conter outros agentes terapêuticos que podem ser utilizados em ligação com o composto ou sal da presente invenção, por exemplo um inibidor do transporte do nucleósido de pirimidina que é susceptível de aumentar a actividade antineoplástica dos compostos e sais da presente invenção. A expressão farmaceuticamente aceitável tal como aqui utilizada em relação ao veiculo é utilizada no sentido de ser compatível como o composto ou sal da invenção utilizado na composição e com qualquer outro agente terapêutico que possa estar presente, e que não seja prejudicial para o paciente. 0 próprio veiculo pode constituir um ou mais excipientes convencionalmente utilizados na técnica farmacêutica que permite que o composto ou sal da presente invenção e qualquer outro agente terapêutico que possa estar presente, seja formulado sob a forma de uma

composição farmacêutica.

As composições farmacêuticas da presente invenção incluem as adequadas para a administração oral, parentérica (incluindo subcutânea, intradérmica, intramuscular e intravenosa) e administração rectal embora a via mais adequada provavelmente dependa, por exemplo, da condição e da identidade do paciente. As composições podem convenientemente ser apresentadas numa forma de unidade de dosagem e podem ser preparadas por qualquer dos processos conhecidos da técnica farmacêutica. Todos os processos incluem a fase de se associarem o ingrediente activo, isto é o composto ou o sal da presente invenção, com o veiculo. Em geral, as composições são preparadas misturando uniformemente e intimamente o ingrediente activo em associação com um veículo líquido ou um veículo sólido finamente dividido ou ambos, e em seguida, se necessário, conformar-se a mistura associada para a composição pretendida.

As composições farmacêuticas da presente invenção adequadas para administração oral podem apresentar-se como unidades discretas, tais como uma cápsula, hóstia, comprimido ou losango, contendo cada uma quantidade pré-determinada do ingrediente activo; sob a forma de pó ou grânulos; como solução ou suspensão no líquido aquoso ou num líquido não-aquoso tal como um xarope, elixir ou bebida, ou como emulsão líquida de óleo em água ou uma emulsão líquida de água em óleo. A

composição pode também ser um bólus, electuário ou pasta.

Geralmente, o comprimido é a composição farmacêutica mais conveniente adequada para a administração oral. 0 comprimido pode ser obtido por prensagem ou moldagem do ingrediente activo com o veículo farmaceuticamente aceitável. Os comprimidos podem ser obtidos prensando numa máquina adequada o ingrediente activo numa forma fluida, como por exemplo um pó ou grânulos, em mistura com, por exemplo, um agente de ligação, um diluente inerte, um agente lubrificante, um agente de desintegração e/ou um agente tensioactivo. Os comprimidos moldados podem ser preparados por moldagem numa máquina adequada de uma mistura do ingrediente activo em pó com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem opcionalmente ser revestidos ou protegidos e podem ser formulados de forma a proporcionarem uma libertação lenta ou controlada do ingrediente activo.

As composições farmacêuticas da presente invenção adequadas para a administração parentérica incluem soluções aquosas e não-aquosas esterilizadas que podem conter, por exemplo, um antioxidante, um tampão, um bacteriostato e uma solução que torna a composição isotónica com o sangue do paciente, e suspensões aquosas e não-aquosas esterilizadas que podem conter, por exemplo, um agente de suspensão e um agente espessante. As composições podem apresentar-se em recipientes de dose única ou de multi-dose, por exemplo, ampolas e frascos selados, e podem

ser armazenadas numa condição liofilizada necessitando apenas a adição do veículo líquido esterilisado, por exemplo água para injecções, imediatamente antes da utilização. As soluções e suspensões para injecção extemporânea podem ser preparadas a partir de pós, grãos e comprimidos esterilizados, do tipo anteriormente descrito.

As composições farmacêuticas da presente invenção adequadas para administração rectal podem apresentar-se sob a forma de um supositório contendo, por exemplo, manteiga de cacau e polietileno glicol.

Tal como acima mencionado, os compostos e sais com a fórmula (I) têm actividade anti-neoplástica tal como é a seguir demonstrado nos ensaios de citoxicidade de culturas de células do adenocarcinoma SW480 do cólon humano em que os compostos representativos da presente invenção revelaram ser activos. Os compostos e sais com a fórmula (I) também têm actividade anti-neoplástica como é a seguir determinado nos ensaios de citoxicidade de cultura de células de adenocarcinoma MCF7 da mama humana. Foi assim estabelecido que os compostos da presente invenção são susceptíveis de inibir o crescimento neo-plástico. Assim, os compostos e sais da presente invenção são úteis em medicina e em particular no tratamento do crescimento neoplástico, incluindo tumores sólidos como por exemplo, o melanoma, tumores da mama e do cólon em mamíferos. Desta forma, a presente invenção proporciona ainda um processo para o tratamento de tumores malignos susceptíveis e da

leucemia num animal, por exemplo, um mamífero, que compreende a administração ao animal de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou sal da presente invenção. Em alternativa, é também proporcionado um composto ou sal da presente invenção para utilização em medicina e em particular para utilização no tratamento de um crescimento neoplástico, por exemplo, tumores malignos.

A presente invenção também proporciona a utilização de um composto com a fórmula (I) ou de um seu sal para a preparação de um medicamento para o tratamento de um crescimento neoplástico.

animal que necessita de um tratamento com um composto ou sal da presente invenção é geralmente um mamífero, como por exemplo o homem.

Exemplos particulares de um crescimento neoplástico que necessita de tratamento incluem os tumores malignos.

Os compostos e sais com a fórmula (I) também inibem a enzima Timidilato Sintase de E. coli e Candida Albicans. Assim, os compostos e sais da presente invenção podem ser utilizados no tratamento de infecções por bactérias por exemplo por fungos em mamíferos.

A via pela qual o composto ou o sal da presente invenção é administrado ao animal pode ser a via oral, tópica, parentérica (incluindo subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, ou rectal). Se o composto ou o sal for apresentado sob a forma de uma composição farmacêutica, que, tal como acima mencionado, é o preferido, então a composição real utilizada dependerá obviamente da via de administração escolhida pelo médico ou veterinário. Por exemplo, se a administração oral for a preferida, então a composição farmacêutica utilizada é, de preferência, aquela que for adequada para essa via.

Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou sal da presente invenção dependerá de vários factores incluindo, por exemplo, a idade e peso do animal, a condição precisa que se pretende tratar e a sua severidade, a natureza da composição, e a via de administração, e será escolhida finalmente pelo médico assistente ou veterinário. Contudo, uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção para o tratamento do crescimento neoplástico, por exemplo o carcinoma do cólon ou da mama, estará geralmente na gama de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal do paciente (mamífero) por dia e mais habitualmente na gama de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dia. Assim, para um mamífero adulto com 70 kg de peso, a quantidade adequada por dia será habitualmente de 70 ou 700 mg e esta quantidade pode ser administrada numa dose única por dia ou mais habitualmente em algumas (por exemplo duas, três, quatro, cinco, ou seis) sub doses por dia de forma a que a dose diária retal seja a mesma. Uma quantidade eficaz de um sal da presente invenção pode ser determinada como uma proporção da quantidade eficaz do próprio composto.

Uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção para o tratamento de doenças do sistema imune (por exemplo artrite reumatóide e rejeição de tecidos) e doenças relacionadas como por exemplo psoríase, estará habitualmente na gama de 0,07-10 mg/kg de peso corporal do recipiente (mamífero) por dia. Assim, para um adulto humano de 70 kg, a quantidade adequada por dia será habitualmente de cerca de 5-700 mg por dia e esta quantidade pode ser administrada numa única dose por dia ou mais habitualmente a dosagem poderá ser intervalada por exemplo em intervalos de 12 horas ou semanalmente. A quantidade eficaz de um sal da presente invenção pode ser determinada como uma proporção da quantidade eficaz do próprio composto.

tratamento do crescimento neoplástico com um composto da presente invenção pode por vezes necessitar da administração ao animal de um antídoto ou um agente de recuperação, por exemplo timidina.

Os seguintes exemplos ilustram a preparação de compostos da presente invenção, as suas propriedades farmacológicas e composições que os contêm.

Exemplo A

Prepararam-se 3,4-dihidro-2-hidroxi-l-naftoatos de alquilo pela reacção de enolatos de sódio das 2tetralonas de partida com carbonato de dimetilo ou de dietilo na presença ou ausência ou um co-solvente tal como o tolueno.

Por exemplo,

7-Bromo-3,4-dihidro-2-hidroxi-l-naftoato de metilo

Adicionou-se gota a gota durante 40 minutos uma solução de 7-bromo-2-tetralona (14 g, 61 mmoles) em carbonato de dimetilo anidro (60 ml) a uma suspensão agitada sob refluxo de hidreto de sódio (5,6 g de 80% em óleo, 187 mmoles) em carbonato de dimetilo anidro (120 ml) numa atmosfera de azoto. Continuou-se o refluxo durante mais 45 minutos e em seguida arrefeceu-se para a temperatura ambiente. Neutralizou-se cuidadosamente a mistura reaccional com ácido acético glacial, diluiu-se com um volume de água e extraiu-se com acetato de etilo (150 ml). Secou-se a fase orgânica em sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida para deixar um resíduo que se purificou utilizando a cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com acetato de etilo:hexano (39:7) para se obter o 7-bromo-3,4-dihidro-2-hidroxi-lnaftoato de metilo como um sólido branco. (15,2 g 86%).

Prepararam-se os seguintes 3,4-dihidro-2-hidroxi-l-naftoatos utilizando os procedimentos descritos acima sem modificações significativas:

metilo, etilo 4-metilo, metilo 5-fluoro, etilo 5-cloro, metilo 5-bromo, etilo 5-iodo, etilo -5-metilo-, etilo 5fenilo-, etilo 6-fluoro-, etilo 6-cloro-, etilo 6-bromo-, etilo 7-fluoro, etilo 7-cloro, etilo 7-bromo, etilo 7-iodo, etilo 7-metilo-, etilo 7-fenilo-, metilo 7-etoxi-, metilo 7-metiltio-, metilo 7-etiltio-, etilo 8-cloro-, etilo -4,4-dimetilo-, etilo -5,7-dimetilo-, etilo 6,7-dicloro-,

etilo 6,7-dimetoxi-, etilo 6-cloro-4-metilo e 7-cloro-3,4dihidro-2-hidroxi-4-metil-l-naftoato de etilo.

Obtiveram-se a partir de fonecedores comerciais as seguintes 2-tetralonas

2-tetralona? 5-metoxi-2-tetralona; 6-metoxi-2-tretralona; 7-metoxi-2-tetralona; e 6,7-dimetoxi-2-tretralona.

Obtiveram-se outras 2-tetralonas por um ou dois processos A) a partir das correspondentes 1-tetralonas por uma sequência¹ de transposição de carbonilo de quatro fases, ou B) a partir de ácidos fenilacéticos adequadamente substituídos pela ciclização dos cloreto de acilo correspondentes com etileno ou propileno em condições de reacção de Friedel-Crafts². Por exemplo:

Processo A

4,4-Dimetil-2-tetralona

Adicionou-se gota a gota durante um período de 45 minutos uma solução de 4,4-dimetil-l-tetralona (10 g,

57,4 mmoles) em metanol:tolueno anidro (1:3) a uma suspensão agitada de borohidreto de sódio (3,5 g, 93 mmoles) em metanol anidro (50 ml) a 0°C numa atmosfera de azoto. Passado este período deixou-se a mistura aquecer para a temperatura ambiente, e em seguida adicionaram-se dois volumes de água. Após agitação durante 1 hora, separou-se a fase orgânica, secou-se em sulfato de magnésio, filtrou-se, e evaporou-se sob pressão reduzida para se obter um óleo amarelo claro. Este óleo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica

eluindo com acetato de etilo:hexano (1:9) para se obter o l,2,3,4-tetrahidro-4,4-dimetil-l-naftol como um óleo incolor. (9,89 g, 98%).

Agitou-se e aqueceu-se sob refluxo durante 5 horas uma mistura de l,2,3,4-tetrahidro-4,4-dimetil-lnaftol (9,6 g, 54,5 mmoles) em ácido oxálico aquoso a 20%. Após arrefecimento, diluiu-se a mistura reaccional com um volume de água e em seguida extraiu-se com um volume de éter. Extraiu-se de novo a fase aquosa com um volume de acetato de etilo e secaram-se as fases orgânicas em sulfato de magnésio, filtraram-se e evaporaram-se sob pressão reduzida para se obter num óleo que se purificou por cromatografia em gel de sílica, eluindo com acetato de etilo:hexano (0,1:49,9) para se obter o l,2-dihidro-l,ldimetil-naftaleno como um óleo incolor. (4,76 g, 55%).

Adicionou-se gota a gota 1,2-dihidro-l,1dimetilnaftaleno (4,5 g, 28 mmoles) a 5°C em atmosfera de azoto a uma mistura agitada de peróxido de hidrogénio a 30% (5 ml) e ácido fórmico a 97% (20 ml) num frasco de fundo redondo equipado com um funil adicional, termómetro, e um banho de gelo. Após a adição completa, subiu-se o vaso de reacção cima do banho de arrefecimento e deixou-se a temperatura da mistura reaccional subir até ao logo abaixo de 35°C altura em que se mergulhou outra vez o frasco. Desta forma manteve-se a temperatura da reacção entre 30 e 35 °C durante 45 minutos. Após este período a reacção exotérmica parou e deixou-se a mistura arrefecer para a

temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de sulfato férrico a 10% em porções de poucos mililitros de cada vez até a turvação persistir na mistura agitada e em seguida removeu-se todo o solvente sob pressão reduzida. Refluxouse o resíduo viscoso castanho com H₂SO₄ a 20% (20 ml) durante 4 horas e em seguida arrefeceu-se, extraiu-se três vezes com éter (75 ml cada), secou-se em sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se para se obter um óleo castanho. Este óleo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com acetato de etilo:hexano (7:93) para se produzir a 4,4-dimetil-2-tetralona. (3,4 g, 74%). 0 rendimento global foi = 40%.

Utilizando o processo A, prepararam-se também a

4-metil-2-tetralona e a 5,7-dimetil-2-tetralona.

Processo B

6-Bromo-2-tetralona

Agitou-se uma mistura de cloreto de oxalilo (100 g) e ácido 4-bromofenilacético (25 g, 11,6 mmoles) sob atmosfera de azoto à temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida refluxou-se durante 4 horas. Após arrefecimento, removeu-se o cloreto de oxalilo em excesso por evaporação sob pressão reduzida para se obter o cloreto de 4-bromofenilacetilo bruto como um óleo amarelo claro que se utilizou a seguir sem purificação.

Adicionou-se cloreto de metileno anidro (1000 ml) e cloreto de alumínio (56 g, 0,42 mmoles) a um frasco de fundo redondo de dois-litros equipado com um tubo de

admissão de gás ligado a um tanque externo de etileno, um funil de adição contendo uma solução do cloreto de 4bromofenilacetilo bruto descrito acima em cloreto de metileno (75 ml), um termómetro, um adaptadora de admissão de gás ligado a um borbulhador e um fluxo positivo de azoto, e um agitador magnético robusto. Arrefeceu-se a suspensão agitada para -10°C utilizando um banho de gelo/sal, e introduziu-se etileno através do tubo de admissão de gás, que se posicionou justamente acima do vórtice. Iniciou-se moderadamente a adição gota a gota de solução de cloreto de fenilacetilo, e ajustou-se periodicamente a adição de modo a que a temperatura de reacção permanecesse abaixo de 0°C. Continuou-se o fluxo de etileno durante 30 minutos após a adição completa da solução de cloreto de acilo, e em seguida deitou-se a mistura reaccional em 2000 ml de gelo, agitou-se vigorosamente durante alguns minutos, e deixou-se em repouso até o gelo fundir. Separou-se a fase de cloreto de metileno e extraiu-se a fase aquosa três vezes com cloreto de metileno (100 ml cada). Separaram por filtração as fases combinadas de cloreto de metileno através de um pequeno tampão de gel de sílica e em seguida evaporou-se sob pressão reduzida para se obter um óleo de cor âmbar, gue se purificou por cromatografia de coluna em gel de sílica, eluindo com acetato de etilo:hexano (35:65) para se obter a 6-bromo-2-tetralona como um sólido cristalino âmbar. (25 g, 95%).

Prepararam-se também utilizando o processo B as seguintes 2-tetralonas:

5-fluoro-, 5-cloro-, 5-bromo-, 5-iodo-, 5-metilo-,

5-fenilo-, 6-fluoro-, 6-cloro-, 7-fluoro-, 7-cloro-, 7bromo-, 7-iodo-, 7-metilo-, 7-fenilo-, 7-etoxi-,

7-metiltio-, 7-etiltio-, 8-cloro-, 6,7-dicloro-, 6-cloro-4metilo-, e 7-cloro-4-metil-2-tetralona.

1. - J. Vebrel e R. Carrie, Buli. Soc. Chim. Fr..

2. - J. H. Burkhalter e J. R. Campell, J. Org. Chem. , 26, 4932, 1961.

3. - Os ácidos fenilacéticos 3-substituídos conduziram às misturas de 2-tetralonas 5- e 7-substituídas que se separaram por cromatografia de gel de sílica ou recristalização de misturas de solventes de éter:hexano ou acetato de etilo:hexano.

Geralmente os ácidos fenilacéticos pretendidos para as sínteses das 2-tetralonas encontram-se comercialmente disponíveis. Sintetizaram-se conforme indicado a seguir as seguintes excepções (ácidos 3-etoxi-,

3-etiltio-, 3-metiltio- e 3-fenilfenilacético.

Ácido 3-etoxifenilacético

A. 3-Etoxifenilacetato de metilo

Adicionou-se gota a gota 3-hidroxifenilacetato de metilo (132,5 g, 0,80 mmoles) a uma suspensão de 50% NaH

(43,2 g, 0,90 mmoles) en DMF (ie) a 0°C em N₂. Agitou-se a solução durante 1 hora à temperatura ambiente, arrefeceu-se num banho de gelo, e adicionou-se brometo de etilo (120 ml, 1,6 moles). Agitou-se a mistura reaccional durante a noite à temperatura ambiente, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Lavou-se uma solução do resíduo em éter etílico com uma solução diluída de NaOH e saturada com NaCl, secou-se (Na₂so₄) e concentrou-se em vazio. Purificou-se por cromatografia em gel de sílica eluindo com acetato de etilo:hexano (1:39 ->1:9) para se obter o 3etoxifenilacetato de metilo (94,9 g). ^XH RMN (DMSO-dg, 200 MHz) 6: 1,30 (t, J=7 Hz, 3H, etilo CH₃), 3,59 (s, 3H, éster CH₃), 3,61 (s, 2H, ArCH₂), 3,98 (q, J=7 Hz, 2H, etilo CH₂), 6,78 - 6,81 (m, 3H), 7,16 - 7,24 (m, ÍH).

B. Ácido 3-etoxifenilacético

Agitou-se durante a noite à temperatura ambiente uma solução de 3-etoxifenilacetato de metilo e em seguida filtrou-se e concentrou-se em vazio para se remover o metanol. Ajustou-se a solução a pH 1 com HC1 concentrado, filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com água e gelo, e secou-se em alto vazio para se obter o ácido 3etoxifenil acético (74,5 g). P.f. = 89-90°C. ^XH RMN (DMSOdg, 200 MHz) δ: 1,30 (6, J=7 Hz, 3H, CH₃), 3,50 (s, 2H, ArCH₂), 3,98 (q, J=7 Hz, 2H, etilo CH₂), 6,75 - 6,80 (m, 3H, Ar), 7,14 - 7,23 (m, ÍH, Ar). (Ref. lit.: J. Med.Chem, 1980, 23(4) 437-444).

Ácido 2-f 3-bifenilil)acético

A. 2-(3-BifenililΊetanol

Adicionou-se t-butil lítio 1,6 M em pentano (100 ml, 0,16 moles) através de uma cânula durante um período de 15 minutos a uma solução de 3-bromobifenilo (18 g, 77 mmoles) em éter dietílico (150 ml) em N₂ arrefecido a -78°C. Agitou-se a solução durante 30 minutos a -78°C, adicionou-se óxido de etileno (9 g, 0,2 moles) e deixou-se a mistura reaccional aquecer para a temperatura ambiente durante um período de 1 hora. Ferveu-se brevemente a solução para se eliminar o excesso de óxido de etileno, transferiu-se para um funil separador, adicionou-se um pequeno volume de água, e neutralizou-se com HCl concentrado. Secou-se a solução orgânica (MgSO₄), concentrou-se em vazio e purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica eluindo com acetato de etilo:hexano (1:4) para se obter o 2-(3-bifenilil)etanol (10,5 g). ¹H RMN (CDC1₃, 60 MHz) δ: 2,81 (t, J=7 Hz, 2H, CH₂), 3,76 (t, J=7 Hz, 2H, CH₂), 6,95 - 7,70 (m, 9H, Ar).

B. Ácido 2-(3-bifenil)acético

Adicionou-se trióxido de crómio 3N em ácido sulfúrico diluído (»20 ml) em porções durante um periodo de 30 minutos até a cor laranja persistir. Agitou-se a mistura durante 20 minutos, adicionou-se etanol para eliminar o excesso de oxidante e concentrou-se a solução em

vazio. Retomou-se o resíduo em acetato de etilo-éter dietílico (250 ml), lavou-se com água e solução salina saturada, secou-se (MgS0₄) e concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica eluindo com acetato de etilo:hexano (2:3) para se obter o ácido 2-(3-bifenilil)acético (3,35 g). ^XH RMN (CDC1₃, 60 MHz) δ: 3,61 (s, 2H, CH₂), 7,00 - 7,65 (m, 9H, Ar).

Ácido 3-etiltiofenilacético

Adicionou-se NaNO₂ (42,7 g, 0,62 moles) em porções a uma solução de 3-aminofenilacetato de metilo (102 g, 0,62 moles) em HC1 IN (1600 ml) arrefecida num banho de gelo e agitou-se a solução durante 20 minutos. Preparou-se uma solução de etanotiolato de potássio pela adição de etanotiol (202 ml, 2,73 moles) gota a gota durante 10 minutos a uma solução de 87,5% de KOH (159 g, 2,48 moles) em água (1,2 1) a 0°C. Em seguida adicionou-se por uma cânula a solução de sal de diazónio à solução de etanotiolato de potássio e agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos num banho de gelo. Adicionou-se éter dietílco («1,5 1) e agitou-se a mistura durante 1,5 horas à temperatura ambiente. Separou-se a fase de éter, em seguida extraiu-se a fase aquosa com éter dietílico (3x700 ml), e concentraram-se as soluções combinadas. Eluiu-se o resíduo de gel de sílica com acetato de etilo:hexano (1:19) para se obter uma mistura de 3-etiltiofenilacetato de metilo ¹H RMN (SODM-d6, 200 MHz) Si 1,21 (t, J=7 Hz, 3H,

etilo CH₃), 2,95 CH₂), 3,60 (s, 3H, 0CH₃), 3,65 (s, 2H, ArCH₂), 7,02 - 7,44 (m, Ar), e fenilacetato de metilo (85,9 g). Hidrolisaram-se os ésteres numa solução de metanol (500 ml) e NaOH 6,25 N (100 ml) e agitou-se durante a noite à temperatura ambiente. Concentrou-se a solução em vazio para se remover o metanol, acidificou-se a solução restante com HC1 concentrado e extraiu-se o sólido resultante em éter dietílico. Lavou-se a solução de éter com solução

salina, secou-se (Na2so4) e concentrou-se.	A destilação em
vazio	(0,5 mm Hg) produziu um	destilado	(100-115°C)	de
ácido	fenilacético e um	resíduo	de ácido	3-

etiltiofenilacético. O resíduo solidificou no frasco após arrefecimento para se obter o ácido 3-etiltiofenilacético (49,8 g). P.f. = 49-51’C. Rffl (DMSO-dg, 200 MHz) 5: 1,21 (t, J=7 Hz, 3H, CH₃), 2,95 (q, J=7 Hz, 2H, SCH₂), 3,54 (s, 2H, ArCH), 7,01 - 7,28 (m, 4H, Ar), 12,33 (br s, 1H, CO₂H). Espectro de massa (C1-CH₄): 197 (M+l, 100%).

Ácido 3-metiltiofenilacético

Preparado de maneira essencialmente semelhante a partir de 3-aminofenilacetato de metilo (111 g, 0,67 moles) e metanotiolato de potássio (2,68 moles) para se obter o ácido 3-metiltiofenilacético (21,0 g). P.f. = 76-77°C,

RMN (DMSO-dg, 200 MHz) S: 2,44 (s, 3H, SCH₃), 3,53 (s, 2H, ArCH₂), 7,02 - 7,28 (m, 4H, Ar), 12,30 (br s, 1H, CO₂H) . Espectro de massa (C1-CH₄): 183 (M+l, 100%). (Ref. lit.: Plant Phisiol 42(11) 2596-1600 (1967).

intermediário 7-etinil-2-tetralona para a síntese da 3-amino-5,6-dihidro-9-etinilbenzo[fjquinazolinl(2H)ona foi sintetizado conforme descrito a seguir.

7-Etinil-2-tetralona

A. 7^z-Bromo-3',4 ^z-dihidrospiro[1,3-dioxolano-2,2^z(1^ZH)naftalenol

Agitou-se em N₂ sob refluxo utilizando uma ratoeira de Dean-Stark durante 45 minutos uma solução de 7bromo-2-tetralona (1,1 mg, 4,9 mmoles), etileno glicol (0,62 g, 10 mmol) e ácido p-toluenossulfónico (80 mg, 0,42 mmoles) em benzeno. Diluiu-se a solução arrefecida com éter dietílico (60 ml), lavou-se com solução saturada de NaHCO₃ (2x10 ml), secou-se (MgSO₄) e concentrou-se em vazio para se obter o 7^z-bromo-3^z,4^z-dihidrospiro[l,3-dioxolano-2,2^z-

(1ZH)-naftaleno] como um	óleo	(1/2	g). XH RMN (CDC13,	200
MHz) 5: 1,95 (t, J=7 Hz	, 2H,	ch2)	, 2,91 (t, J=7 Hz,	2H,
CH2), 2,95 (s, 2H, CH2),	4.01	(S,	4H, OCH2CH2O), 6,97	(d,

J=8 Hz, 1H, Ar), 7,15 - 7,27 (m, 2H, Ar).

B. 3¹¹,4^z-Dihidro-7^z-r2-trimetilsilil)etinil]spirori.3dioxolano-2, 2^z f1^ZH)-naftaleno1

Agitou-se a 70°C durante 18 horas uma solução de 7'-bromo-3^z,4^z-dihidrospiro[1,3-dioxolano-2,2·(1H)naftaleno] (3,40 g, 12 mmoles), trimetilsililacetileno (7,0 ml, 50 mmoles) (Aldrich), trifenilfosfina (0,66 g, 2,50

0 mmoles), e acetato de paládio (0,28 g, 1,25 mmoles) em trietilamina (18 ml) e em seguida concentrou-se em vazio. Absorveu-se o resíduo em gel de sílica a partir de uma solução de éter dietílico e purificou-se parcialmente por eluição através de gel de sílica (15 g) com éter dietílico:hexano (1:9). A posterior purificação por cromatografia em gel de sílica eluindo com acetato de etilo:hexano (1:19) produziu o 3',4'-dihidro-7'[2(trimetilsilil)etinil]spiro[1,3-dioxolano-2,2'(1'H)-nafta-

leno] (1,45 g) . 1H RMN (CDC13,	200	MHz)	δ:	0,23 (s, 9H,
SÍMe3), 1,93 (t, J=7 HZ, 2 CH2),	2,95	(t,	J=7	HZ, 2H, CH2),
4,02 (s, 4H, OCH2CH2O), 7,03 (d,	J=8	Hz,	1H,	Ar), 7,17 (s,

1H, Ar), 7,21 (d, J=8 Hz, 1H, Ar).

C. 7'-Etinil-3',4'-dihidrospirori.3-dioxolano-2,2'fl'H)~ naftaienol

Agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos uma solução de 3',4'-dihidro-7'[2(trimetilsilil)etinil]spiro-[1,3-dioxolano-2,2'(1'H)-naftaleno] (1,45 g, 5,02 mmoles) e K₂CO₃ (0,50 g) em suspensão em metanol (20 ml). Em seguida filtrou-se a solução e concentrou-se em vazio. Absorveu-se o resíduo em gel de sílica (2 g) e purificou-se por crornatograf ia em gel de sílica (11 g) eluindo com éter dietílico:hexano (1:9) para se obter o 7'-etinil-3',4'-dihidrospiro[l,3-dioxolano2,2'(l'H)naftaleno] como um sólido (0,85 g). RMN (CDC1₃, 200 MHZ) δ: 1,94 (t, J=7 Hz, 2H, CH₂) , 2,95 (s, 2H, CH₂),

(s, 4H, OCH₂CH₂O), 7,07 (d, J=8 Hz, 1H, Ar), 7,19 (s, 1H, Ar), 7,24 (d, J=8 Hz, 1H, Ar).

D. 7-Etinil-2-tetralona

Agitou-se durante a noite à temperatura ambiente uma solução de 7'-etinil-3',4'-dihidrospiro[l,3-dioxolano2,2' (l'H)naftaleno (0,85 g, 3,9 mmoles) em THF (15 ml) e HCl IN (5 ml). Em seguida adicionou-se HCl concentrado (2x0,5 ml) em duas alíquotas separadas de 2 horas. Após agitação durante mais 2 horas diluiu-se a solução com éter dietílico, separou-se a fase aquosa, e secou-se a solução (MgSO₄) e concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica (15 g) eluindo com éter dietílico:hexano (1:9 -> 1:4) para se obter a 7-etinil-2tetralona como um sólido (0,31 g). ^H RMN (CDC1₃, 200 MHz) δ: 2,54 (t, J=7 Hz, 2H, CH₂), 3,05 (s, 1H, etinilo Η), 3,06 (t, J=7 Hz, 2H, CH₂), 3,56 (s, 2H, CH₂), 7,18 (d, J=8 Hz, 1H, Ar), 7,26 (s, 1H, Ar), 7,34 (d, J=8 Hz, 1H, Ar).

Exemplo 1

3-Amino-9-bromo-5,6-dihidrobenzenorflquizano-1(2H)-ona

Preparou-se uma solução de etóxido de sódio pela adição de sódio recentemente cortado (2,72 g, 118 mmoles) cortada a etanol absoluto (350 ml). Adicionou-se cloreto de guanidina (11,3 g, 118 mmoles) e agitou-se a mistura e aqueceu-se sob refluxo em atmosfera de azoto. Adicionou-se

gota a gota durante 2,5 horas uma solução de 7-bromo-3,4dihidro-2-hidroxi-l-naftoato de etilo (11,72 g, 39,4 mmoles) em etanol absoluto (75 ml). Continuou-se o refluxo durante mais 21,5 horas, ao fim ds quais se arrefeceu a mistura para a temperatura ambiente. Evaporou-se o etanol sob pressão reduzida para se obter uma espuma de cor amarela que se dissolveu em NaOH 0,1 N (100 ml). Extraiuse a solução básica com éter e neutralizou-se com ácido acético:água (1:9) para provocar a precipitação do produto. Arrefeceu-se o precipitado, lavou-se com água e éter e secou-se para se obter a 3-amino-9-bromo-5,6dihidrobenzo[f]quinazolin-l(2H)-ona como um sólido em pó esbranquiçado. (6,45 g, 53%) RMN(DMSO-d_c. 80 MHz) δ: 2,45-2,90(m, 4H, CH₂CH₂); 6,80(br s, 2H, NH₂); 7,03-7,29(m, 2H, ArH); 8,60-8,75(m, 1H, Ar); ll,0(br s, 1H, NH). Anal. Calculado para C₁₂H₁₀BrN₃O.H₂O C, 46,47; H, 3,90; Br, 25,76; N, 13,55. Terminada: C, 46,58; H, 3,85; N, 13,60; Br, 25,87.

Prepararam-se os seguintes compostos a partir dos 3,4-dihidro-2-hidroxi-l-naftoatos de metilo e de etilo adequadamente substituídos, utilizando os procedimentos descritos no exemplo anterior sem modificação significativa.

X ¹HRMN (200MHzI^a em DMSO-d_£ ^a (6)

6-CH₃ ^bl,26(d, J = 6,8 Hz,3H,CH₃); 2,62(dd,

J = 16,9, 6,4 Ηζ,ΙΗ,Η⁵); 3,01(dd, J = 16,5, 6,1 Hz,H⁵); 3,ll(m,lH,H⁶);

7,21-7,29(m,3H,Àr); 8,25-8,28(m,lH, Ar).

7-F 2,48-2,63(m,2H,CH₂); 2,70-2,84(m,2H,

CH₂); 6,72 (br s,2H,NH₂),·

6,88(ddd, J = 8,8,2 Hz,lH,Ar); 7,14(ddd,

J = 8,8,6 Hz,lH,Ar); 8,30(d,J = 8 Hz, 1H, Ar); 10,93(br s, 1H, NH).

7-C1 2,56(m,2H,CH2), 2,88(m,2H,CH2); 6,71(s,

2H,NH2); 7,14(d, J = 4 Hz,2H, Ar); 8,45 (t, J = 4 Hz,lH,Ar);1O,92(S, lh,NH).

7-Br

7-1

7-CH₃

7-fenilo ^c 2,5-3,0(m,4H [parcialmente obscurecido por DMSO], CH₂CH₂); 6,78(br s, 2H,

NH₂)í 6,99-7,40(m,2H,Ar); 8,46-8,57(m,lH,

Ar); ll,l(br s,lH,NH).

2,50-2,58(111, 2H, CH₂); 2,79-2,88(m, 2H,

CH₂); 6,73(br s, 2H, NH₂); 6,89(t, J 8 Hz, 1H, Ar); 7,55(dd, 8, 1 Hz, 1H,

Ar); 8,49(dd, J = 8 Hz, 1H, Ar); 10,96(br s, 1H, NH).

2,22(s, 3H, CH₃); 2,46-2,55(m, 2H,

CH₂); 2,65-2,73(m, 2H, CH₂); 6,60 (s, 2H, NH₂); 6,90(m, 1H, Ar); 7,00(t,

J = 7,6 Hz, 1H, Ar); 8,29 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Ar); 10,85(br s, 1H, NH).

2,39-2,72(m, 4H, CH₂CH₂); 6,68(br s, 2H,

NH₂); 7,00(dd, J = 7,8, 1 Hz, 1H, Ar); 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H, Ar); 7,30-7,47(m, 5H, Ar); 8,45(d, J = 7.7 Hz, 1H, Ar).

2,53(m, 2H, CH₂); 2,77(m, 2H, CH₂); 6,65 (br s, 2H, NH₂); 6,87-7,01(m, 2H, Ar); 8,45 (dd, J = 8.5, 6,3 Hz, 1H, Ar); 10,93 (br s, 1H, Ar).

8-C1

8-br

9-F

9-1

9-CH3

2,54(111, 2H, CH₂); 2,77(ΐΠ, 2H, CH₂); 6,72 (br s, 2H, NH₂); 7,17(d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar); 7,19(S, 1H, Ar); 8,45(d, J = 8.2 Hz, 1H, Ar); 10,98(br s, 1H, NH).

2,55(t, J = 7,5 Hz, 2H, CH₂); 2,79(t,

J = 7,4 Hz, 2H, CH₂); 6,75 (br s, 2H, NH₂); 7,321(dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H, Ar); 7,34(s, 1H, Ar); 8,40(d, J = 8.4 Hz, 1H,

Ar); ll,OO(br s, 1H, NH).

2,54-2,77(m, 4H, CH₂CH₂); 6,70-6,86(m, 3H, NH₂ + Ar); 7,10-7,16(m, 1H, Ar); 8,218,27(m, 1H, Ar).

2,47-2,75(m, 4H, [parcialmente obscurecido por DMSO], CH₂CH₂); 6,74(br s, 2H, NH₂); 6,93(d, J = 8,0 Hz, 1H, Ar); 7,36(dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H, Ar); 8,81(d, J = 1,9 Hz,

1H, Ar); ll,00(br s, 1H, NH).

2,23(S, 3H, CH₃); 2,47-2,56(m, 2H,

CH₂); 2,65-2,73(m, 2H, CH₂); 6,61 (br s, 2H, NH₂); 6,82(dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H, Ar); 6,99(d, J = 7,4 Hz, 1H,

Ar); 8,23(d, J = 1,2 Hz, 1H, Ar); 10,85(br s, 1H, NH).

7-etinilo

9-fenilo

J

9-OC₂H₅

J

9-SCH₃

9-SC₂H₅

2,45-2,63(m, 2H, CH₂); 2,68-2,85(m, 2H,

NH₂); 4,01(s, 1H, CH); 6,71(br s, 2H,

NH₂); 7,13(s, 2H, Ar); 8,57(s, 1H, Ar) ; 10,99(br s, 1H, NH).

2,57-2,84(m, 4H, CH₂CH₂); 6,70(br S, 2H, NH₂); 7,23(d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar); 7,32-7,36 (m, 2H, Ar); 7,46(t, J = 7,8 Hz, 2H,

Ar); 7,59(d, J = 7,1 Hz, 2H, Ar); 8,79(d,

J = 2 Hz, 1H, Ar); 10,95(br s, 1H, NH).

l,29(t, J = 7 Hz, 3H, CH₃); 2,432,60(m, 2H, ArCH₂); 2,60—2,75(m, 2H,

ArCH₂); 3,93(q, J = 7 Hz, 2H, OCH₂);

6,60(dd, J = 8, 3 Hz, 1H, Ar); 6,64(br s, 2H, NH₂); 6,99(d, J = 8 Hz, 1H, Ar); 8,09(d, J = 3 Hz, 1H, Ar).

2,42(S, 3H, CH₃); 2,46-2,59(m, 2H, CH₂); 2,64-2,78(m, 2H, CH₂); 6,68(br s, 2H,

NH₂); 6,93(dd, J = 8, 2 Hz, 1H, Ar); 7,07(d, J = 8 Hz, 1H, Ar); 8,43(d, J = 2 Hz, 1H, Ar); 10,91(br s, 1H, NH).

l,21(t, J = 7 Hz, 3H, CH₃); 2,48-2,60(m,

2Η, ArCH₂); 2,55-2,69(m, 2H, ArCH₂); 2,88(q,

J = 7 Hz, 2H, SCH₂); 6,65(br S, 2H,

NH₂); 7,00(dd, J = 8, 2 Hz, 1H, Ar); 7,07(d, J = 8 Hz, 1H, Ar)? 8,47(d, J = 2 Hz, 1H, Ar).

10-Cl^c 2,50-2,94(m, 4H [parcialmente obscurecido por DMSO], CH₂CH₂); 6,75(br s, 2H, NH₂);

7,16(m, 2H, Ar); 8,47(m, 1H, Ar); 10,97(br s, 1H, NH).

6,6-(CH₃)₂ 1,18(S, 6H, (CH₃)₂); 2,45(s, 2H, CH₂);

6,63(br s, 2H, NH₂); 7,03-7,16(m, 2H, Ar); 7,23—7,31(111, 1H, Ar)? 8,47-8,54(m, 1H,

Ar); 10,89(br s, 1H, NH).

6-CH₃-8-Cl l,12(d, J = 7 Hz, 3H, CH₃); 2,35(dd, J =

16,2, 6,6 HZ, 1H, C⁵H) ? 2,72(dd, J = 16,1,

5,9 Hz, 1H, C⁵H); 2,95(m, 1H, C⁶H); 6,69(br s, 2H, NH₂); 7,17(dd, J = 9, 2 Hz, 1H, Ar); 7,19(S, 1H, Ar)7 8,49(d, J = 9 HZ, 1H,

Ar); 10,96(br s, 1H, NH).

6-CH₃-9-Cl l,10(d, J = 7 HZ, 3H, CH₃); 2,35(dd, J =

16, 7 Hz, 1H, C⁵H); 2,72(dd, J = 16, 6 Hz,

1H, C⁵H); 2,94(m, 1H, C⁶H); 6,75(br s, 2H, NH₂); 7,08(dd, J = 8, 2 Hz, 1H, Ar)?

7,16(d, J = 8 HZ, 1H, Ar); 8,54(d, J = 2 Hz, 1H,

Ar); ll,01(br s, 1H, NH).

7.8- benzo 2,65(m, 2H, CH₂); 3,19(m, 2H, CH₂); 6,72(br s, 2h_f NH₂); 7,37-7,48(m, 2H, Ar); 7,69(d,

J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 7,81(d, J = 8,0 Hz,

1H, Ar); 8,06(d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar); 8,68(d,

J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 10,96(br s, 1H, NH).

7.9- (CH₃)₂ ^b 2,23(s, 3H, CH₃); 2,25(s, 3H, CH₃);

2,77-2,91(m, 4H, CH₂CH₂); 6,99(s, 1H,

Ar); 7,89(s, 1H, Ar).

8.9- Cl₂ 2,47-2,82(m, 4H [parcialmente obscurecido por DMSO], CH₂CH₂); 6,82(br s, 2H, NH₂);

7,40(s, 1H, Ar); 8,67(s, 1H, Ar); ll,09(br s, 1H, NH).

8.9- (OCH₃)₂ ^d 2,53(m, 2H, CH₂); 2,71(m, 2H, CH₂);

3,71(s, 3H, CH₃); 3,74(s, 3H, CH₃); 6,58(br s, 2H, NH₂); 6,78(s, 1H, Ar); 8,21(s, 1H,

Ar); 10,82(br s, 1H, NH).

Todos os compostos deram análises elementares consistentes com as estruturas insicadas.

a) Excepto quando indicado.

b) TFA-d, 300 MHz

c) 80 MHz

d) 300 MHz

Exemplo 2

3-Amino-9-bromobenzenorf1guinazolin-l(2H)-ona

A. N-(9-Bromo-l,2.5,6-tetrahidro-l-oxobenzor f1quinazolin-3-

il)-pivalamida

Agitaram-se a 3-amino-9-bromo-5,6-dihidrobenzo[f]quinazolin-l(2H)-ona (5,83 g, 20 mmoles) e anidrido piválico (200 ml) e aqueceu-se a 185°C sob uma atmosfera de azoto durante 1 hora. Após arrefecimento evaporou-se o excesso de anidrido piválico sob pressão reduzida. Triturou-se o resíduo com éter:hexano (1:1) (200 ml), filtrou-se e secou-se para se obter a N-(9-bromo-l,2,5,6tetrahidro-l-oxo-benzo-[f]quinazolin-3-il)pivalamida como um sólido incolor. (6,1 g, 81%). ¹H RMN(DMSO-d_c. 300 Mhz) δ: 1,23(S, 9H, t-butilo); 2,73-2,85(m, 4H, CH₂CH₂); 7,18(d, J = 8,1 Hz, 1H, Ar); 7,34(dd, J = 7,8, 2,1 Hz, 1H, Ar) ; 8,70(d, J = 2,0 Hz, 1H, Ar); 11, 35(br s, 1H, NH).

B. N-(9-Bromo-l,2-dihidro-l-oxobenzo Γ f1quinazolin-3il)pivalamida

Agitou-se uma mistura de N-(9-bromo-l,2,5,6tetrahidro-l-oxobenzo[f]-quinazolin-3-il)pivalamida (1,09

g, 2,9 mmoles) e piridina (0,28 ml, 3,5 mmoles) em benzeno seco (100 ml) e aqueceu-se sob refluxo em atmosfera de azoto. Adicionou-se de uma só vez N-bromossuccinamida (0,57 g, 3,2 mmoles), e agitou-se vigorosamente a mistura e refluxou-se durante 1,5 horas. Após arrefecimento, removeram-se sob pressão reduzida o benzeno e a piridina em excesso, resultando um resíduo amarelo claro que se triturou em seguida com metanol:cloreto de metileno (1:1), filtrou-se o excesso para se obter a N-(9-bromo-l,2-dihidro-l-oxobenzo[f]quinazolin-3il)pivalamida. (0,4 g, 37%). RMN(DMSO-d_c, 200 Mhz) δ: l,26(s, 9H, t-butilo); 7,58(d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar);

7,74(dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H, Ar); 7,98(d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 8,25(d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar); 9,92(d, J = 2,0 Hz, 1H, Ar); 11, 35(br s, 1H, NH); 12,35(br s, 1H, NH).

C. 3-Amino-9-bromobenzorfIquinazolin-lf 2Hl-ona

Agitou-se uma solução de N-(9-bromo-l,2-dihidrol-oxobenzo[f]quinazolin-3-il)pivalamida (0,15 g, 0,4 mmoles) em NaOH 0,75 N (7 ml) e aqueceu-se a 75°C sob atmosfera de azoto durante 10,5 horas. Arrefeceu-se a solução e tornou-se ácida suavemente com ácido acético para provocar a precipitação do produto. Arrefeceu-se o precipitado, lavou-se sucessivamente com água, metanol e éter, e secou-se para se obter a 3-amino-9bromobenzo[f]quinazolin-l(2H)-ona como um sólido incolor. (0,115 g, 99%) l-H RMN(DMSO-d₆, 200 Mhz) 5: 6,64(br S, 2H,

NH₂); 7,31(d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 7,57(dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H, Ar); 7,83(d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar); 8,02(d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar); 9,83(s, 1H, Ar); 11, 28(br s, 1H, NH).

Prepararam-se os compostos seguinte a partir das

5,6-dihidro[f]quinazolin-1(2H)-onas adequadamente substituídas, utilizando a mesma via descrita no exemplo anterior.

X ^XKRMN f200MHz)^a em DMSO-dg^a (δ)

7-F 6,64(br s, 2H, NH₂); 7,24(ddd, J = 11, 8, 1

Hz, 1H, Ar); 7,37(d, J = 9 Hz, 1H,

Ar); 7,57(ddd, J = 8, 8, 6 Hz, 1H, Ar); 8,16(d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 9,42(d, J = 9 Hz, 1H, Ar); ll,21(br s, 1H, NH).

7-C1 6,64(br s, 2H, NH₂); 7,44(d, J = 9,4 Hz,

1H, Ar); 7,51-7,61(m, 2H, Ar); 8,31(d, J =

9,4 Hz, 1H, Ar); 9,67(dd, J = 6,9, 2,7 Hz, 1H, Ar); 11,22(br s, 2H, NH).

7-Br

7-1

6,65(br s, 2H, NH₂); 7,44(d, J = 9,2 Hz,

1H, Ar); 7,49(t, J = 7,6 Hz, 1H, Ar); 7,77(dd, J = 7,6, 1.1 Hz, 1H, Ar); 8,29(d, J = 9,3

HZ, 1H, Ar); 9,73(dd, J = 8,6, 0,8 Hz, 1H, Ar); ll,25(br s, 1H, NH).

6,65(br S, 2H, NH₂); 7,31(t, J = 8,0 Hz,

1H, Ar); 7,41(d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar); 8,04(dd, J = 7,4, 1.0 Hz, 1H, Ar); 8,16(d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar); 9,76(d, J= 8,6 Hz, 1H,

Ar); ll,25(br s, 1H, NH).

8-F

6,54(br s, 2H, NH₂); 7,35(d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 7,47(dt, J = 9,1, 2,9 Hz, 1H,

Ar); 7,68(dd, J = 10,0, 2.9 Hz, 1H, Ar); 8,01(d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 9,68(dd, J =

9,1, 6,1 HZ, 1H, Ar); ll,18(br S, 1H, NH).

8-C1

6,61(br s, 2H, NH₂); 7,34(d, J = 8,8 Hz,

1H, Ar); 7,59(dd, J= 9,2, 2,2 Hz, 1H, Ar); 7,98(d, J = 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,00(d,

J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 9,62(d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar); ll,23(br s, 1H, NH).

9-C1

9-1

6-CH₃-8

6-CH3-9

8,9-Cl₂

6,63(br s, 2H, NH₂); 7,23-7,37(m, 2H, Ar); 7,91-8,06(m, 2H, Ar); 9,34(dd, J = 13,3, 2,5 Hz, 1H, Ar); ll,21(br s, 1H, NH).

6,62(br s, 2H, NH₂); 7,30(d, J = 9,0 Hz,

1H, Ar); 7,45(dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H, Ar); 7,90(d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar); 8,04(d,

J = 8,9 Hz, 1H, Ar); 9,68(d, J = 1,8 Hz,

1H, Ar); ll,25(br s, 1H, NH).

6,61(br S, 2H, NH₂); 7,30(d, J = 8,9 Hz,

1H, Ar); 7,63-7,75(m, 2H, Ar); 8,00(d, J= 8,9 Hz, 1H, Ar); 10,05(s, 1H, Ar); ll,25(br s, 1H, NH).

-Cl 2,62(s, 3H, CH₃); 6,57(br S, 2H, NH₂);

7,23(s, 1H, Ar); 7,60(dd, J = 9,2, 2,3 Hz,

1H, Ar); 7,96(d, J = 2,3 Hz, 1H, Ar); 9,71(d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar).

-Cl 2,62(S, 3H, CH₃); 6,62(br s, 2H, NH₂);

7,19(s, 1H, Ar); 7,48(dd, J = 8,8, 2,2 Hz,

1H, Ar); 7,98(d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 9,76(d, J = 2,2 Hz, 1H, Ar); ll,21(br s, 1H, NH).

6,72(br s, 2H, NH₂); 7,35(d, J = 9 Hz,

1H, Ar); 8,02(d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 8,20(s,

ÍH, Ar);

8-Br-9OC₂H₅ l,44(t, J = 6,9 Hz, 3H, CH₃); 4,20(q, J =

7,0 Hz, 2H, CH₂); 6,63(s, 2H, NH₂); 7,17(d,

J = 8,9 Hz, 1H, Ar); 7,93(d, J = 8,9 Hz,

ÍH, Ar); 8,16(s, ÍH, Ar); 9,30(s, ÍH,

Ar); ll,19(br s, 1H, NH).

8-NO₂-Br 6,92(br s, 2H, NH₂); 7,44(d, J = 9 Hz,

ÍH, Ar); 8,20(d, J = 9 Hz, ÍH, Ar); 8,72(S,

1H, Ar); 10,05(s, 1H, Ar); ll,5(br s, 1H, NH).

* Preparado por bromação local do intermediário de 9-etoxi-substituído correspondente durante a fase de NBS-aromatização.

Todos os compostos deram análises elementares consistentes com as estruturas indicadas.

Exemplo 3.

9-Bromo-5.6-dlhidro-3-metilbenzorfIquinazolin-lf 2H)-ona

Preparou-se uma solução de etóxido de sódio pela adição de sódio recentemente cortado (0,37 g, 32 mmoles) a etanol absoluto (40 ml). Adicionou-se cloridrato de acetamidina (3,2 g, 34 mmoles) e agitou-se a mistura e aqueceu-se sob refluxo em atmosfera de azoto. Adicionou-se rapidamente uma solução de 7-bromo-3,4-dihidro-2-hidroxi-l55 naftoato de metilo (2,98 g, 10,5 mmoles) num pequeno volume de etanol absoluto. Após 20 horas de refluxo, arrefeceu-se a mistura e neutralizou-se com ácido acético para provocar a precipitação do produto. Recolheu-se o precipitado, lavou-se com água e etanol, secou-se para se obter a 9bromo-5,6-dihidro-3-metilbenzo[f]quinazolin-1(2H)-ona como um sólido branco. (2,21 g, 72%) RMN(DMSO-dg. 200MHz)

J = 2,2 Hz, 1H, Ar); 12,67(br s, 1H, NH).

Prepararam-se os compostos seguinte a partir dos

3,4-dihidro-2-hidroxi-l-naftoatos de metilo ou de etilo adequadamente substituídos, utilizando a via descrita no exemplo anterior sem modificação significativa.

HN

X 1HRMN í200MHz)^a em DMSQ-d6 (6)

7-C1 2,30(s, 3H, CH₃); 2,71(t, J = 8,2 Hz, 2H, CH₂);

2,94(t, J = 8,2 HZ, 2H, CH₂); 7,23(t, J = 8 Hz, 1H, Ar); 7,31(dd, J = 8, 2 Hz, 1H, Ar); 8,57(dd, J = 8, 2 Hz, 1H, Ar); 12,61(br s, 1H, NH).

7-Br 2,30(s, 3H, CH₃); 2,71(m, 2H, CH₂); 2,94(m, 2H,

CH₂); 7,16(t, J = 8 Hz, 1H, Ar); 7,45(dd, J = 8, 1 Hz, 1H, Ar); 8,60(dd, J = 8, 1 Hz, 1H, Ar); 12,62(br s, 1H, NH).

7- 1 2,30(s, 3H, CH₃); 2,65-2,75(m, 2H, CH₂); 2,852,95(m, 2H, CH₂); 6,98(t, J= 8 Hz, 1H, Ar); 7,70(dd, J = 8,1 Hz, 1H, Ar); 8,61(dd, J = 8, 1 Hz, 1H, Ar); 12,58(s, 1H, NH).

8- F 2,28(s, 3H, CH₃); 2,61-2,91(m, 4H, CH₂CH₂); 6,967,l2(m, 2H, Ar); 8,60(dd, J = 8, 6 6,2 Hz, 1H, Ar); 12,56(br S, 1H, NH).

8- Br ^B 2,31(s, 3H, CH₃); 2,70(t, 2H, CH₂); 2,86(t, 2H,

CH₂); 7,41(t, J = 8,5, 2 Hz, 1H, Ar); 7,45(d, J =

Hz, 1H, Ar); 8,53(d, J= 8,4 Hz, 1H, Ar); 12,60(br s, 1H, NH).

9- F 2,3O(S, 3H, CH₃); 2,63-2,85(m, 4H, CH₂CH₂);

6,98(ddd, J = 11, 8,5, 3 Hz, 1H, Ar); 7,22(dd, J =

8,2 6,3 Hz, 1H, Ar); 8,37(dd, J = 11,8, 3Hz, 1H, Ar).

9-C1 2,30(s, 3H, CH₃); 2,64-2,87(m, 4H, CH₂CH₂); 7,23(s,

2H, Ar); 8,63(s, 1H, Ar); 12,66(br s, 1H, NH).

9-1 2,30(S, 3H, CH₃); 2,62-2,85(m, 4H, CH₂CH₂); 7,02(d,

J = 8 Hz 1H, Ar); 7,51(dd, J = 8, 2 Hz, 1H, Ar); 8,93(d, J = 2 Hz, 1H, Ar); 12,62(br s, 1H, NH).

9-CH₃ ^B 2,31(S, 3H, CH₃); 2,30(s, 3H, ArCH₃); 2,632,72(111, 2H, CH₂); 2,72-2,82(m, 2H, CH₂); 6,99(dd, J = 8, 1 Hz, 1H, Ar); 7,10(d, J = 8 Hz, 1H, Ar);

8,41(d, J = 1 Hz, 1H, Ar); 12,55(br s, 1H, NH).

a) Excepto quando indicado.

b) 300ΜΗΖ

Todos os compostos deram análises elementares correctas para as estruturas indicadas.

Exemplo 4

9-Bromo-3-metilbenzo Γ flquinazolin-1( 2H)-ona

Fez-se reagir da mesma maneira como para a correspondente 3-pivalamida (Exemplo 2) uma mistura de 9bromo-5,6-dihidro-3-metilbenzo[f]quinazolin-l(2H)-ona (1,0 g, 3,4 mmoles), N-bromossuccinimida (0,63 g, 3,5 mmoles) e

piridina (0,3 ml, 3,7 mmoles) em benzeno seco (350 ml). Após arrefecimento, removeram-se sob pressão reduzida o benzeno e o excesso de piridina. Triturou-se o resíduo com metanol:água (1:1) e filtrou-se para se obter um produto bruto que recristalizou de metanol para se obter a 9-bromo3-metilbenzo[f]quinazolin-l(2H)-ona como um sólido incolor. (0,47 g, 37%) 1h RMN(DMSO-D₆, 200MHz) 5: 2,57(s, 3H, CH₃); 7,73(d, J = 9,0 HZ, 1H, Ar); 7,86(dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H, Ar); 8,09(d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar); 8,41(d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 9,92(d, J = 2,0 Hz, 1H, Ar).

das

Prepararam-se os compostos seguintes a partir

5,6-dihidro-3-metilbenzo[f]quinazolin-l(2H)-onas adequadamente substituídas, utilizando a mesma via descrita no exemplo anterior.

HN

H

1h RMN i 200ΜΗΖ)^a em DMSQ-d6 f <?)

7-C1 2,43(s, 3H, CH₃); 7,70(t, J = 7,7 Hz, 1H, Ar);

7,78(d, J = 9,2 HZ, 1H, Ar); 7,80(dd, J = 7,7, 1,3

HZ, 1H, Ar); 8,52(d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar); 9,87d(d, J = 7,7 Hz, 1H, Ar); 12,67(br s, 1H, NH).

7-Br ^b 2,49(s, 3H, CH₃); 7,67(t, J = 8,1 Hz, 1H, Ar);

7,82(d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar); 8,02(dd, J = 7,6, 1,0 Hz, 1H, Ar); 8,54(d, J = 9,1 Hz, 1H, Ar); 9,93(d, J =8,6 Hz, 1H, Ar).

7- 1 2,43(s, 3H, CH₃); 7,41(t, J= 8,1Hz, 1H, Ar) ;

7,73(d, J = 9,2 HZ, 1H, Ar); 8,23(dd, J = 7,4, 1,1

Hz, 1H, Ar); 8,35(d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar); 9,94(d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar); 12,64(br S, 1H, NH).

8- F 2,41(s, 3H, CH₃); 7,54-7,72(m, 2H, ArH⁵); 7,85(dd,

J = 9,8, 2,8 Hz, lH,Ar); 8,22(d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar); 9,88(dd, J = 8,5, 6,0 Hz, 1H, Ar); 12,60(br s, 1H, NH).

8-Br ^b 2,43(S, 3H, CH₃); 7,68(d, J = 8,9 HZ, 1H, Ar);

7,86(dd, J = 9,2, 2,3 Hz, 1H, Ar); 8,24(d, J = 9,0Hz, 1H, Ar); 8,33(d, J= 2,2 Hz, 1H, Ar); 9,76(d, J = 9,1 Hz, 1H, Ar); 12,66(br s, 1H, NH).

9-F 2,47(S, 3H, CH₃); 7,63(dt, J = 8,6, 2,8 Hz, 1H,

Ar); 7,68(d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar); 8,22(dd, J = 9,0, 6,2 Hz, 1H, Ar); 8,42(d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar);

9,42(dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H, Ar).

9-C1

9-1

2,53(S, 3H, CH₃),· 7,69(d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar) ; 7,72(dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H, Ar); 8,14(d, J = 8,9Hz, 1H, Ar); 8,37(d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar); 9,78(d, J = 2,3 Hz, 1H, Ar).

2,42(s, 3H, CH₃); 7,63(d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar);

7,81(d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar); 7,92(dd, J = 8,7, 1,6

Hz, 1H, Ar); 8,22(d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar); 10,24(d,

J = 8,7 HZ, 1H, Ar); 12,64(br S, 1H, NH).

a) Excepto quando indicado.

b) 300 MHz

Todos os compostos forneceram análises elementares consistentes com as estruturas indicadas.

Exemplo 5

3-Amino-7.9-dimetilbenzoΓfIquinazolin-lf2H)-ona

Aqitou-se viqorosamente uma mistura de 3-amino5,6-dihidro-7,9-dimetilbenzo[f]quinazolin-1(2H)-ona (0,25 g, 1,04 mmoles) e paládio em carbono a 10% (0,5 g) em diglima (25 ml) e refluxou-se em atmosfera de azoto durante

2,5 horas, e em seguida filtrou-se enquanto aquecida através de um leito de celite. Removeu-se a diglima do filtrado sob pressão reduzida, e triturou-se o resíduo com

metanol quente, filtrou-se, lavou-se com metanol e éter, e secou-se para se obter a 3-amino-7,9dimetilbenzo[f]quinazolin-l(2H)-ona como um sólido incolor. (0,14 g, 55%) ÍH RMN(DMSO-D₆, 200MHz) 6: 2,43(s, 3H, CH₃); 2,60(s, 3H, CH₃); 6,48(s, 2H, NH₂); 7,14(s, 1H, Ar); 7,25(d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar); 8,ll(d, J = 9,1 Hz, 1H, Ar) ; 9,38(s, 1H, Ar); ll,07(s, 1H, NH).

Prepararam-se os compostos seguintes a partir dos compostos de 5,6-dihidro correspondentes da mesma maneira descrita no exemplo anterior:

R X ÍH RMN (200MHzI^a em DMSQ-dg (6)

NH₂ 6-CH₃ 2,63(s, 3H, CH₃); 6,52(s, 2H, NH₂); 7,18(s, 1H,

Ar); 7,46(dt, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H, Ar); 7,59(dt, J = 8,3, 1,4 Hz, 1H, Ar); 7,97(dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H, Ar); 9,69(d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar); ll,06(s, 1H, NH) .

NH₂ 7-CH₃ 2,64(s, 3H, CH₃); 6,50(br s, 2H, NH₂) ; 7,267,49(m, 3H, Ar); 8,17(d, J= 8,5 Hz, 1H, Ar);

9,55(d, J = 8,5 HZ, 1H, Ar); ll,09(br s, 1H, NH).

NH₂ 9-CH₃ ^b 2,47(s, 3H, CH₃); 6,48(br s, 2H, NH₂); 7,167,29(m, 2H, Ar); 7,75(d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar); 7,95(d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar); 9,44(s, 1H, Ar); ll,09(br s, 1H, NH).

CH₃ 9-CH₃ ^c 2,42(s, 3H, CH₃); 2,56(s, 3H, ArCH₃); 7,48(dd, J = 8,2 Hz, 1H, Ar); 7,55(dd, J = 9 Hz, 1H, Ar) ; 7,93(d, J = 8 Hz, 1H, Ar); 8,19(d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 9,65(d, J = 1 Hz, 1H, Ar); 12,52(br s, 1H, NH).

a) Excepto quando indicado.

b) 0 derivado de N-(5,6-dihidro)pivalamida foi desidrogenado, seguido da remoção do grupo pivaloilo da forma descrita no exemplo 2.

c) 300 MHz

Os compostos deram análises elementares consistentes com a estrutura indicada.

Exemplo 6

3-Amino-9-metoxibenzoTflquinazolin-lf 2H)-ona

Refluxou-se numa atmosfera de azoto durante 3

horas uma mistura de N-(l,2,5,6-tetrahidro-9-metoxi-loxobenzo-[f]quinazolin-3-il)pivalamida (0,93 g, 2,84 mmoles) e 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona (0,8 g,

3,5 mmoles) em benzeno seco (60 ml). Após arrefecimento, removeu-se o benzeno sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo em coluna de gel de sílica eluindo com clorofórmio para se obter a N-(l,2-dihidro-9-metoxi-l-oxobenzo[f]quinazolin-3-il)pivalamida (0,9 g).

Removeu-se o grupo protector N-pivaloilo com NaOH aquoso da mesma maneira descrita no exemplo 2 para se obter a 3-amino-9-metoxibenzo[f]quinazolin-l(2H)-ona como um sólido branco. (0,58 g, 85%) Ifí RMN(DMSO-d_c. 200MHz) δ: 3,86(s, 3H, CH₃); 6,51(s, 2H, NH₂); 7,08(dd, J = 8,8, 2,5

Hz,	1H,	Ar) ;	7,12(d,	J = 8,9 Hz, 1H, Ar);	7,77(d, J = 8,8
HZ,	1H,	Ar) ;	7,93(d,	J = 8,8 HZ, 1H, Ar);	9,18(Ú, J = 2,5
Hz,	1H,	Ar);	ll,03(s,	1H, NH).

Prepararam-se os compostos seguintes a partir das N-(5,6-dihidro)pivalamidas correspondentes utilizando o procedimento descrito no exemplo anterior.

X 1Η RMN (200 MHz) em DMSO-d6 (5)

9-OC₂H₅ l,39(t, J = 6,9 Hz, 3H, CH₃); 4,26(q, J = 7,0 Hz,

2H, CH₂); 6,51(br s, 2H, NH₂) ; 7,06(dd, J = 8,8, 2 Hz, 1H, Ar); 7,ll(d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 7,76(d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 7,92(d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 9,18(d, J = 2 HZ, 1H, Ar) ll,03(br S, 1H, NH).

9-SCH₃ 2,55(S, 3H, SCH₃); 6,50(br S, 2H, NH₂); 7,19(d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 7,32(dd, J = 8,5, 2 Hz, 1H, Ar); 7,78(d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar); 7,95(d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 9,51(d, J - 2 Hz, 1H, Ar); ll,04(br s, 1H, NH) .

9-SC₂H₅ l,31(t, J = 7 Hz, 3H, CH₃); 3,07(q, J = 7 Hz, 2H, CH₂); 6,64(br s, 2H, NH₂); 7,21(d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 7,35(dd, J = 8,4, 2 HZ, 1H, Ar); 7,79(d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar); 7,95(d, J = 9 Hz, 1H, Ar);

Todos os compostos deram análises elementares consistentes com a estrutura indicada.

Exemplo 7

3-Amino-9-hidroxibenzorflauinazolin-lf2H)-ona

Agitou-se uma solução de 3-amino-9metoxibenzo[f]quinazolin-1(2H)-ona (0,33 g, 1,37 mmoles) em HBr a 48% (8 ml) e aqueceu-se a 110 °C durante 50 horas. Após arrefecimento, neutralizou-se a mistura pela adição cuidadosa de NaOH sólido para provocar a precipitação do produto. Arrefeceu-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se.

Converteu-se o produto bruto no derivado de Npivalamida pela reacção com anidrido piválico da mesma maneira como no exemplo 2, e purificou-se em coluna de gel de sílica eluindo com 0 a 0,8% de metanol:clorofórmio.

Removeu-se o grupo pivaloilo com uma base da mesma maneira como no exemplo 2 para se obter a 3-amino-9hidroxibenzo[f]quinazolin-l(2H)-ona como um sólido escuro. (0,22 g, 65%) Ξη RMN(DMSO-dg, 200 MHz) 5: 6,45(br s, 2H,

nh2;	i; 6	,93(dd, J = 8	,6, 2,2 HZ, 1H,	Ar); 7,03(D,	J =	= 8,8
HZ,	1H,	Ar); 7,67(d,	J = 8,6 Hz, 1H,	Ar); 7,86(d,	J :	= 8,8
HZ,	1H,	Ar); 9,01(d,	J = 2,2 HZ, 1H,	Ar); 9,77(s,	1H,	OH);

ll,02(br s, 1H, NH).

Preparou-se da mesma maneira a

3-amino-9-hidroxi-5,6-dihidrobenzo[f]quinazolin-l(2H)-ona a partir de 3-amino-9-metoxi-5,6-dihidrobenzo[f]quinazolinl(2H)-ona. (53%) ^XH RMN(DMSO-dg, 200 MHz) 5: 2,40-2,70(m,

4H, CH₂CH₂),· 6,41(dd, J = 8,2, 2,5 Hz, ÍH, Ar); 6,59(br S, 2H, NH₂); 6,88(d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar); 7,96(d, J = 2,5 Hz, 1H, Ar); 8,91(s, 1H, ArOH); 10,87(br s, 1H, NH). Anal. Calculada C₁₂H_i:lN₃O₂.3/₁₀H₂0.5/₄CH₃OH: C, 57,94; H, 6,09; N, 15,30. Determinada: c, 57,97; H, 5,95; N, 15,34.

Exemplo 8

3-Amino-6-(metoximetil)benzorflquinazolin-lf 2H)-ona

A. N-(6-(Bromometil)-l,2-dihidro-l-oxobenzorflquinazolin-311))-pivalamida

Adicionou-se N-bromossuccinimida (1,01 g, 5,7 mmoles) e peróxido de dibenzoilo (15 mg) a uma solução de N-(6-(metil-1,2-dihidro-l-oxobenzo[f]quinazolin-3-il)pivalamida (1,76 g, 5,7 mmoles) em benzeno seco (150 ml). Aqueceu-se a mistura sob refluxo em atmosfera de azoto durante 2,5 horas. Após arrefecimento, removeu-se o benzeno sob pressão reduzida, e purificou-se o resíduo em coluna de gel de sílica eluindo com clorofórmio para se obter a N-(6-(bromometil)-l,2-dihidro-loxobenzor f]quinazolin-3-il) pivalamida como um sólido incolor. (1,4 g, 57%) RMN(DMSO-dg. 200 MHz) 5: l,27(s,

9H, t-butilo); 5,26(s,	2H,	CH2Br);	7,63-7,81(m	, 3H, Ar);
8,26(dd, J = 7,6, 2,0	Hz,	1H, Ar);	9,81(dd, J	= 7,8, 2,0
Hz, 1H, Ar); ll,27(s,	1H,	NH); 12	,33(s, 1H,	NH). Anal.
Calculada ci8Hi8BrN302	: C	, 55,68;	H, 4,67;	N, 10,82.

Determinada: C, 55,48; H, 4,84; N, 10,57.

B. 3-Amino-6-fmetoximetil)benzoTfIquinazolin-lf2H)-ona

Agitou-se uma solução de N-(6-(bromometil)-l,2dihiúro-l-oxobenzo[f]guinazolin-3-il)pivalamida (0,28 g, 0,72 mmoles) em metóxido de sódio 0,3 M (25 ml) e aqueceuse a 65°c em atmosfera de azoto durante 4 horas. Após arrefecimento, acidificou-se a mistura a pH 6 com ácido acético glacial, e em seguida removeu-se todo o solvente sob pressão reduzida. Triturou-se o resíduo com água (20 ml), em seguida filtrou-se, lavou-se com água e acetona, secou-se para se obter a 3-amino-6(metoximetil)benzo[f]quinazolin-l(2H)-ona como um sólido incolor. (0,12 g, 58%) ifí KMNfDMSO-dç, 200 MHz) d 3,39(s, 3H, OCH₃); 4,85(s, 2H, CH₂) ; 6,54(br s, 2H, NH₂); 7,33(s, 1H, Ar); 7,44(dt, J = 6,9, 1,4 Hz, 1H, Ar); 7,59(dt, J = 6,9, 1,4 HZ, 1H, Ar); 7,96(dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H, Ar); 9,69(d, J = 8 Hz, 1H, Ar); ll,ll(br s, 1H, NH); ll,91(br s, <1H, pyr-NH⁺). Anal. Calculada C₁₄H₁₃N₃O₂.l/2HOAc.l/lOH₂O:

C, 62,75; H, 5,34; N, 14,64. Determinada: C, 62,74; H, 5,31; N, 14,64.

Preparou-se da mesma maneira a 3-amino-668

pela (hidroximetil)benzo[f]quinazolin-l(2H)-ona substituição de NaOH aquoso 0,6 N em vez de metóxido de sódio. (32%) ifí RMN(DMSO-dg, 200 MHz) δ: 4,95(d, J = 4,2 HZ, 2H, CH₂); 5,44(t, J = 4,2 Hz, 1H, OH)? 6,52(br S, 2H, NH₂); 7,40(s, 1H, Àr)? 7,43(dt, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H, Ar)?

7,57(dt, J = 7,9, 1,5 HZ, 1H, Ar)? 7,94(dd, J = 7,9, 1,5 HZ, 1H, Ar); 9,70(d, J = 7,9 Hz, 1H, Ar); ll,10(br s, 1H, NH)? Anal. Calculada C-_L3H-_L1N₃O₂ .CH₃COOH: C, 59,80? H, 5,02; N, 13,95. Determinada: C, 59,80? H, 5,04? N, 13,91.

Exemplo 9.

3-Ãmino-9-bromo-10-nitrobenzorfIquinazolin-lf 2H)-ona

Adícionou-se nitrato de potássio finamente dividido (1,05 g, 10,3 mmoles) em várias porções durante um período de 20 minutos a uma solução agitada de 3-amino-9bromobenzo[f]quinazolin-l(2H)-ona (3,0 g, 10,3 mmoles) em ácido sulfúrico a 90% (125 ml) a 0-5°C. Após agitação a 0°C durante mais 2 horas, deitou-se a mistura em 1000 ml de gelo esmagado e deixou-se repousar até o gelo fundir todo. Em seguida foi filtrado um precipitado fino amarelo claro, lavou-se com água, e ressuspendeu-se em NaOH 2N com agitação durante 3 horas. Após este período filtrou-se a suspensão, e ressuspendeu-se o sólido em ácido acético aquoso diluído com agitação vigorosa e sonificação. Filtrou-se o sólido amarelo brilhante, lavou-se com água, secou-se e triturou-se com etanol em ebulição (500 ml), para se obter, após secagem, a 3-amino-9-bromo-1069 nitrobenzo[f]quinazolin-l(2H)-ona. (2,74 g, 72%) ¹H

RMN(DMSO-d₆, 200MHz) δ: 6,91(br S, 2H, NH₂); 7,42(d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 7,86(d, J = 7 Hz, 1H, Ar); 8,06(d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 8,13(d, J = 7 Hz, 1H, Ar); ll,25(br s, 1H, NH).

Prepararam-se os compostos seguintes a partir das correspondentes benzo[f]quinazolin-l(2H)-onas da mesma maneira como descrito no exemplo anterior:

X 1H RMN ί200MHZ)^a em DMSQ-d6 fo)

7-N0₂ ^b 7,16(br s, 2H, NH₂); 7,51(d, J = 9,5 Hz, 1H, Ar);

7,72(t, J = 7,8 Hz, 1H, Ar); 8,03(dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H, Ar); 8,23(d, J = 9,5 Hz, 1H, Ar); 10,18(d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar).

8-NO₂ ^b

6,85(br s, 2H, NH₂); 7,43(d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar) ; 8,30(d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar); 8,32(dd, J = 9,4, 2,6 Hz, Ar); 8,88(d, J = 2,6 Hz, 1H, Ar); 9,76(d, J = 9,4 Hz, 1H, Ar); ll,38(br s, 1H, NH).

5,6-dihi- ^d 2,75-2,99(br llt, 4H, CH₂CH₂); 8,02-8,05(d, J = dro-8-N0₂ ^c 3 Hz, 1H, Ar); 8,05-8,08(m, 1H, Ar); 8,40(br s,

3H, NH3⁺); 8,55-8,61(d, J = 5 Hz, 1H, Ar).

10-N0₂ ^b 6,82(s, 2H, NH₂); 7,40(d, J = 9 Hz, 1H, Ar) ;

7,54(t, J = 7,8 Hz, 1H, Ar); 8,04(dd, J = 7,8, Hz, 1H, Ar); 8,13(d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 8,17(d, J =

7,8 Hz, 1H, Ar); ll,20(br s, 1H, NH).

7-NO₂-8-F 6,77(br S, 2H, NH₂); 7,56(d, J = 9,3 Hz, 1H,

Ar); 7,82(t, J = 9,8 HZ, 1H, Ar); 7,92(d, J = 9,3 Hz, Ar); 9,98(dd, J = 9,7, 5,6 Hz, 1H, Ar);

. ll,42(br S, 1H, NH).

7-NO₂-8-Br 6,93(br s, 2H, NH₂); 7,52(d, J = 9,4 Hz, 1H,

Ar); 7,73(d, J = 9,3 Hz, 1H, Ar); 7,99(d, J = 9,4 Hz, 1H, Ar); 9,76(d, J = 9,3 Hz, 1H, Ar); ll,6(br s, 1H, NH).

9-Br-5,6- 2,61(t, J = 8 Hz, 2H, CH₂); 2,86(t, J = 8 dihidro-8- Hz, 2H, CH₂); 7,06(br s, 2H, NH₂); 7,89(s, 1H, N0₂ Ar); 8,93(s, 1H, Ar); ll,23(br s, 1H, NH).

8,10- 7,15(br s, 2H, NH₂); 7,54(d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar) ;

(N°₂)₂ ^e 8,41(d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar); 8,65(d, J = 2,4 Hz,

1H, Ar); 9,!8(d, J = 2,3 HZ, 1H, Ar); ll,47(br s, 1H, NH).

8-F- 6,85(br S, 2H, NH₂); 7,44(d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar) ;

10-NO₂ ^f 8,05-8,20(m, 3H, Ar); ll,26(s, 1H, NH).

a) Excepto quando notado.

b) Separado a partir das misturas dos isómeros 7-, 8- e

10- pelas cristalizações fraccionais (éter dietílico: anidrido piválico (2:1) e/ou acetato de etilo: éter dietílico (1:1)) dos derivados da N-pivalamida, seguido da remoção do grupo pivaloilo como descrito no exemplo 2.

c) Recristalízado a partir de H₂SO₄ 9M.

d) 80 MHz

e) Utilizaram-se duas moles de nitrato de potássio por mole de material de partida.

f) Isolado a partir do filtrado de NaOH por neutralização, filtração do sólido resultante, conversão da água de lavagem e material seco para o derivado da N-pivalamida conforme descrito no exemplo 2, purificação por cromatografia em gel de sílica utilizando clorofórmio como eluente, e a remoção do grupo pivaloilo conforme descrito no exemplo 2.

De maneira semelhante preparou-se a 5,6-dihidro3-metil-8-nitrobenzeno[f]quinazolin-l(2H)-ona a partir da

5,6-dihidro-3-metilbenzeno-[f]quinazolin-l(2H)-ona com a modificação seguinte. Neutralizou-se (pH 7) uma solução da mistura reaccional em água com grãos de NaOH para proporcionar a precipitação do produto bruto que se filtrou, redissolveu-se em NaOH 1 N, precipitou-se com ácido acético, filtrou-se, lavou-se com água e secou-se. Em seguida triturou-se o sólido com metanol quente, filtrou-se e secou-se para se obter o produto puro. ~*~H RMN(DMSO-d₆, 200 MHz) 5: 2,32(s, 3H, CH₃); 2,76(t, J= 8,0 Hz, 2H, CH₂); 2,99(t, J = 8,0 Hz, 2H, CH₂),· 8,05-8,15(m, 2H, Ar); 8,82(d, J = 9,4 Hz, 1H, Ar); 12,8(br S, 1H, NH).

Todos os compostos deram análises elementares consistentes com as estruturas atribuídas.

Exemplo 10

3-Amino-8-bromo-9-nitrobenzenoTflquinazolin-1(2H)-ona

Suspendeu-se a l,3-diamino-5,6-dihidrobenzeno[fjquinazolina (1,0 g, 4,7 mmol) em ácido acético glacial (1 ml), e adicionou-se gota a gota com agitação bromo (1,0 ml). Deu-se a descoloração rapidamente das primeiras gotas, mas após a adição total o sólido dissolveu-se completamente e a solução ficou com um tom vermelho forte. Continuou-se a agitação à temperatura ambiente durante mais duas horas, deitou-se a mistura reaccional em água (50 ml),

Secou-se ο e removeu-se o sólido amarelo por filtração, composto de bromo bruto durante a noite em vazio à temperatura ambiente, suspendeu-se em HC1 M, e aqueceu-se a suspensão rapidamente até ã ebulição. Filtrou-se a suspensão arrefecida, lavou-se o sólido com água e secou-se em vazio durante a noite para se obter o composto do título (1,10 g, 66%) como um sólido creme, p.f. >250°C

RMN(DMSO-dg, 80 MHz) δ: 2,65-2,90(m, 4H, ArCH₂) ,· 7,337,68(m, 3H, Ar); 7,15-7,85(br S, 2H, NH₂); 7,90-8,35(br s, 2H, NH₂)/‘ 12,30-13,70(br s, 1H, NH); Espectro de massa (EI) 290 (M⁺, 100%); 211 ((M-79)⁺, 12,7%). Anal. Calculada ^C12^Hll^BrN4· ^HC1· ⁷/^{5 H}2^{0: C}' ⁴⁰>⁸⁵'* H, 4,23; N, 15,88. Determinada: C, 40,82; H, 3,52; N, 15,88.

Adicionou-se 1,3-diamino-8-bromo-5,6-dihidrobenzo[fjquinazolina (1,0 g, 3,4 mmoles) numa única a uma mistura de ácido nítrico fumante (7 ml) e ácido sulfúrico (6 ml) a 0°C. Agitou-se a mistura reaccional a 0-5 °C durante 45 minutos, e em seguida deitou-se suavemente em gelo (15 g). Filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com água (10 ml) e éter (10 ml), e ressuspendeu-se em HC1 IN em ebulição (100 ml) durante 1 hora. Após arrefecimento, filtrou-se o sólido, triturou-se com etanol quente, filtrou-se novamente, lavou-se com etanol e éter, e secou-se para se obter a 3-amino-8-bromo-9nitrobenzo[f]quinazolin-1(2H)-ona como um sólido amarelo Claro. (o,59 g, 45%) ia RMN(DMSO-dg, 80Hz) δ: 7,62-7,71(d,

J = 7 Hz, Ar); 7,77(s, Ar); 8,59(s, 1H, Ar); C₁₂H₇BrN₄O₃•¹/₂HNG₃-H₂0 Descoberto C, 37,20; h,

3H, NH₃ ⁺); 8,23-8,34(d, 10,08(s, 1H, Ar). Anal.

C, 37,47; H, 2,49;

2,24; N, 16,00.

J = 9 Hz, calculada

N, 16,39.

Exemplo 11

3.lQ-Diamino-9-bromobenzoTflquinazolin-lf 2H)-ona

A. N-( 9-bromo-l,2-dihidro-10-nitro-l-oxobenzo Γ fIquinazolin-3-il)-pivalamida

Fez-se reagir o anidrido piválico (20 ml) com 3amino-9-bromo-10-nitro-benzo[f]quinazoli-l(2H)-ona (2,44 g,

7,28 mmoles) da mesma maneira como no exemplo 2. Purificouse o produto por trituração com acetato de etilo quente para se obter a N-(9-bromo-l,2-dihidro-10-nitro-loxobenzo[f]-quinazolin-3-il)-pivalamida como um sólido amarelo claro. 1,67 g, 55%) ^H RMN(DMSO-d_c. 200Hz) δ: l,25(s, 9H, t-butilo); 7,69(d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 8,02(d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar); 8,20(d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 8,34(d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar); ll,45(br s, 1H, NH); 12,18(br s, 1H,

NH) .

B. N-(10-Ãmino-9-bromo-l,2-dihidro-l-oxobenzo[f1quinazolin-3-il1-pivalamida

Agitou-se uma mistura de N-(9-bromo-l,2-dihidro10-nitro-l-oxobenzo-[f]quinazolin-3-il)pivalamida (0,8 g,

1,9 mmoles) e pó de ferro (0,44 g, 7,8 mmoles) em etanol:ácido acético glacial 1:1 (25 ml) e aqueceu-se sob

mistura reaccional em clorofórmio:água 2:1 (150 ml) e neutralizou-se pela adição de bicarbonato de sódio sólido. Separou-se a fase de clorofórmio, e lavou-se a fase aquosa duas vezes com clorofórmio (50 ml cada). Secaram-se as fases de clorofórmio combinadas em sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificouse o produto bruto numa coluna de gel de sílica eluindo com clorofórmio para se obter a N-(10-amino-9-bromo-l,2-dihidro-l-oxobenzeno[f]quinazolin-3-il)pivalamida como um sólido amarelo claro. (0,66 g, 89%) RMNfDMSO-d_c. 200Hz) δ: l,27(s, 9H, t-butilo); 6,51(s, 2H, NH₂) ; 7,22(d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar); 7,51(br d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 7,72(d, J = 8,4 HZ, 1H, Ar); 8,l2(d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar); ll,40(br s, 1H, NH); 12,45(br S, 1H, NH).

C. 3,10-Diamino-9-bromobenzenoí fIquinazolin-lf2H)-ona

Fez-se reagir a N-(10-amino-9-bromo-l,2-dihidrol-oxobenzeno[f]quinazolin-3-il)pivalamida (0,58 g, 1,5 mmoles) com hidróxido de sódio aquoso conforme descrito para o composto análogo de 9-bromo (exemplo 2). A partir da mistura reaccional precipitou o produto com ácido acético, filtrou-se e lavou-se com água para produzir a

3,10-diamino-9-bromobenzeno[f]quinazolin-l(2H)-ona como um sólido amarelo. (0,36 g, 80%) ^H RMN(DMSO-d_c. 200Hz) δ:

6,49(br s, 2H, NH₂); 6,69(br s, 2H, NH₂); 7,09(d, J = 8,4 HZ, 1H, Ar); 7,22(d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar); 7,56(d, J = 8,4

Hz, 1H, Ar); 7,90(3, J = 8,9 Hz, 1H, Ar); ll,47(br s, 1H, NH).

Prepararam-se os seguintes compostos a partir dos compostos correspondentes conforme descrito no exemplo anterior:

X 1h RMN (200Hz) em (DMSO-dg)(g)

7- NH₂-8-Br 7,42(d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar); 7,68(d, J = 9,2

Hz, 1H, Ar); 8,19(br s, 2H, NH₂); 8,62(d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar); 8,73(d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar).

8- NH₂-9-Br 7,21(s, 1H, Ar); 7,40(d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar);

7,95(br s, 2H, NH₂); 8,01(d, J = 9,4 Hz, 1H, Ar) ; 9,63(s, 1H, Ar).

8-NH₂-9- 2,42-2,68-(m, 4Η, CH₂CH₂); 5,ll(s, 2H, NH₂);

Br-5,6- 6,50(s, 2H, NH₂); 6,57(s, 1H, Ar)? 8,46(s, 1H, dihidro Ar); io,91(br s, 1H, NH).

Todos os compostos deram análises elementares consistentes com as estruturas atribuídas.

Exemplo 12

3,9-Diaminobenzorflauinazolin-lf2H)-ona

A. 3-Amino-8-bromo-5.6-dihidrobenzo[f1quinazolin-1(2H)-ona

F_ez__se reagir o 3-amino-3,4-dihidro-2-hidroxi-lnaftoato de etilo (6,0 g, 20,2 mmoles) com guanidina (6,9 g de sal cloridrato, 72,2 mmoles) da mesma maneira como no exemplo 1. A partir de hidróxido de sódio aquoso precipitou-se o produto com ácido acético, filtrou-se, lavou-se com água e secou-se para produzir a 3-amino-8bromo-5,6-dihidrobenzo[f]quinazolin-l(2H)-ona como um sólido esbranquiçado. (2,75 g, 46%) 1h RMN(DMSQ-dç. 300Hz) 5: 2,55(t, J = 7,5 Hz, 2H, CH₂); 2,79(t, J = 7,4 Hz, 2H, CH₂); 6,75(br S, 2H, NH₂); 7,32(dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H, Ar); 7,34(s, 1H, Ar); 8,40(d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar); ll,00(br s, 1H, NH).

Β. N-(8-Bromo-l,2,5,6-tetrahidro-9-nitro-l-oxobenzenoΓ f1quinazolin-3-il)-pivalamida

Adicionou-se gota a gota durante um período de 40 minutos uma solução de nitrato de potássio (0,89 g, 8,80

mmoles) em ácido sulfúrico (20 ml) a uma solução agitada de 3-amino-8-bromo-5,6-dihidrobenzo[f]quinazolin-1(2H)-ona (2,56 g, 8,76 mmoles) em ácido sulfúrico a 98% (180 ml) a 0°C. Deitou-se a mistura reaccional em 1000 ml de gelo esmagado e deixou-se em repouso até à fusão total do gelo. Separou-se por filtração um precipitado amarelo claro, lavou-se com água, e res suspendeu-se em NaOH 1 N com agitação a 50°C durante 2 horas. Após este período, neutralizou-se a suspensão com ácido acético, refiltrou-se e secou-se para se obter um sólido amarelo claro.

Fez-se reagir o produto bruto com anidrido piválico da mesma maneira como no exemplo 2, e purificou-se com duas cristalizações a partir do clorofórmio para produzir a N-(8-bromo-l,2,5,6-tetrahidro-9-nitro-l-oxobenzo[f]quinazolin-3-il)pivalamida como um sólido amarelo claro. (0,68 g, 17%) êfí RMN(DMSO-d₆, 200Hz) Si l,23(s, 9H, t-butilo); 2,78(m, 2H, CH₂); 2,99(m, 2H, CH₂); 7,80(s, 1H, Ar); 8,30(s, <1H, CHC1₃); 9,ll(s, 1H, Ar); ll,45(br s, 1H, NH); 12,20(br s, 1H, NH).

C. N-(8-Bromo-1,2-dihidro-9-nitro-l-oxobenzoΓf1quinazolin3-il)pivalamida

Fez-se reagir a N-(8-bromo-l,2,5,6-tetrahidro-9nitro-l-oxobenzo[f]-quinazolin-3-il)-pivalamida (0,23 g, 0,5 mmoles) com N-bromossuccinimida (0,12 g, 0,7 mmoles) e piridina (0,06 ml, 0,8 mmoles) em benzeno seco (150 ml) da

mesma maneira como no exemplo 2. Purificou-se o produto bruto por trituração com metanol:água (1:9), seguido de filtração e lavagem (água e metanol) para produzir, após secagem, a N-(8-bromo-l,2-dihidro-9-nitro-l-oxobenzo[f]quinazolin-3-il)pivalamida como um sólido amarelo claro. (0,20 g, 94%) ÍH RMN(DMSO-d₆, 200Hz) 5: 1,27/s, 9H, t-butilo); 7,76(d, J = 9.0 Hz, 1H, Àr); 8,32(d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar); 8,65(s, 1H, Ar); 10,21(s, 1H, Ar); ll,40(s, 1H, NH) ; 12,45(br S, 1H NH).

D. N-(9-Amino-l, 2-diíiidro-l-oxobenzoΓ f 1 quinazolin-3iPpivalamida

Dissolveu-se a N-(8-bromo-l,2-dihidro-9-nitro-loxobenzo[f]quinazolin-3-il)pivalamida (0,18 g, 0,43 mmoles) em etanol (200 ml) com aquecimento num frasco de hidrogenação de Parr de 500 ml. Adicionou-se uma suspensão de paládio em carvão a 10% (0,13 g) num pequeno volume de etanol e a reacção começou com 293 kPa de pressão de hidrogénio. Quando terminou a absorção de hidrogénio (3,5 horas), filtrou-se a mistura reaccional através de celite, e removeu-se o solvente sob pressão reduzida para se obter um sólido amarelo. Purificou-se o produto numa coluna de gel de sílica eluindo com metanol:clorofórmio (1:99) para produzir a N-9-amino-l,2-dihidro-l-oxobenzo[f]quinazolin-3il)pivalamida como um sólido escuro. (0.09 g, 63%) êfí EMN(DMSO-d₆, 200Hz) Si l,25(s, 9H, t-butilo); 5,75(br s, 2H, NH₂); 6,92(dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H, Ar); 7,l0(d, J =

8,8 Hz, 1H, Ar); 8,77(d, J = 1,4 Hz, 1H, Ar); ll,10(br s, 1H, NH); 12,io(br S, 1H, NH).

E. 3,9-Diaminobenzorf1quinazolin-l( 2H)-ona

Fez-se reagir a N-(9-amino-l,2-dihidro-loxobenzo[f]quinazolin-3-il)pivalamida (0,065 g, 0,2 mmoles) com hidróxido de sódio aguoso da mesma maneira como no exemplo 2. Precipitou o produto da mistura reacccional básica com ácido acético, filtrou-se e lavou-se com água para produzir a 3,9-diaminobenzo[f]quinazolin-l(2H)-ona como um sólido escuro. (0.04 g, 84%) ^H RMN(DMSO-d₆, 300Hz) δ: 5,54(br s, 2H, NH-); 6,35(br s, 2H, Nh₂); 6,80(dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H, Ar); 6,87(d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar); 7,52(d, J = 8,6 Hz, lh, Ar); 7,73(d, J = 8,6 Hz, lh, Ar); 8,73(s, lh, Ar); 10,91(br s, 1H, NH).

Pela redução catalítica do derivado de Npivalamida dos correspondentes compostos nitro-substituídos conforme descrito no exemplo anterior, foram preparados os seguintes compostos:

)

X

7-Nh₂

8-NH₂

J

9-NH₂-5,6 dihidro^a ±H RMN f20QHz) em DMSO-dç f δ)

6,59(br S, 4H, 2NH₂); 6,65(d, J = 7,6 Hz, 1H,

Ar); 7,12(d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar); 7,25(t, J =

8,0 Hz, 1H, Ar); 8,23(d, J = 9,2 hz, Ih, ar); 8,86(d, J = 8,4 HZ, 1H, Ar).

5,26(br S, 2H, NH₂); 6,25(s, 2H, NH₂ j ; 6,85(d, J = 2,3 Hz, 1H, Ar); 6,96(dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H, Ar); 7,13(d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 7,69(d, J =

8,8 Hz, 1H, Ar); 9,31(d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar); 10,9(br s, 1H, NH).

- 2,40-2,64(m, 4H, CH₂CH₂; 4,71(br s, 2H, NH₂);

6,25(dd, J = 7,8, 2,2 Hz, 1H, Ar); 6,53(br s,

2H, NH₂); 6,75(d, J = 7,8 Hz, 1H, ar); 7,75(d, J = 2,4 HZ, 1H, Ar); io,84(br S, 1H, NH).

10-NH₂ 6,25(br s, 2H, NH₂); 6,55(s, 2H, NH₂); 6,88(dd,

J = 7,4, 1,4 Hz, 1H, Ar); 7,07-7,25(m, 3H, Ar) ; 7,86(d, J = 8,9 HZ, 1H, Ar); ll,28(br S, 1H, NH).

7- NH₂-8-F^b 5,63(br S, 2Ϊ1, NH₂); 6,47(br S, 2H, NH₂);

7,18(d, J = 9,3 Hz, 1H, Ar); 7,29(t, J = 10,3

Hz, 1H, Ar); 8,28(d, J = 9,3 Hz, 1H, Ar);

8,92(dd, J = 9,3, 5,4 Hz, 1H, Ar); ll,06(br s, 1H, NH).

8- F-10- 7,18(dd, J = 11,4, 3,0 Hz, 1H, Ar); 7,38(dd, J =

NH₂ ^b 8,8, 2,3 HZ, 1H, Ar); 7,52(d, J = 8,8 Hz, 1H,

Ar); 8,14(br s, 2H, NH₂); 8,19(d, J = 8,7 Hz,

1H, Ar).

8,10-(NH₂)2^b 7,15(d, J = 2,1 Hz, 1H, Ar); 7,18(d, J = 2,6

Hz, 1H, Ar); 7,44(d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar);

7,98(br s, 2H, NH₂); 8,10(d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar).

a) O material de partida era a N-(8-bromo-l,2,5,6tetrahidro-9-nitro-l-oxobenzo[f]-quinazolin-3-il)pivalamida.

b) Isolou-se o produto como o sal cloridrato pelo tratamento de uma solução do composto em metanol com um

excesso de ácido clorídrico concentrado seguido da evaporação do solvente.

Todos os compostos deram análises elementares consistentes com as estruturas atribuídas.

Exemplo 13

3,8-Diamino-5,6-dihidrobenzorfIquinazolin-lf 2H)-ona

Fez-se reagir com hidrogénio utilizando um equipamento de hidrogenação de Parr uma suspensão de monohidrato de sulfato de 3-amino-5,6-dihidro-8nitrobenzo[f]quinazolin-l(2H)-ona (2,0 g, 5,3 moles) e paládio em carvão a 5% (10 mg) em HC1 1 N (20 ml). Terminada a hidrogenação, filtrou-se a mistura e evaporouse o filtrado, deixando um resíduo branco que se ressuspendeu em água (20 ml) com agitação, e filtrou-se. Recristalizou-se o produto bruto de H₂SO₄ 2 M para se obter, após secagem, a 3,8-diamino-5,6dihidrobenzo[f]quinazolin-l(2H)-ona como um sólido branco. (1,1 g, 61% RMN (DMSO-dg, 80 MHz) 5: 2,60-2,65 (BI, 4H

CH₂CH₂),· 4,99-5,69 (br S, 2H, NH₂) ? 6,75-6,79 (m, 4H, NH₂ + Ar); 8,24-8,35 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar). Anal. Calculada de ^C12^H12^N4°*^H2^SO4•¹/2^H2^{O: C}' ⁴²/⁹⁸? H, 4,51? N, 16,71? S, 9,56. Determinada: C, 42,95? H, 4,54; N, 16,66; S, 9,57.

Exemplo 14

3-Ãmino-8-bromobenzorflauinazolin-lf2H)-ona

Adicionou-se gota a gota uma solução de bromo (0,85 g, 5,3 moles) em ácido acético glacial (1,1 ml) durante um período de 20 minutos a uma suspensão agitada de 3-aminobenzo[f]quinazolin-1(2H)-ona (0,56 g, 2,65 moles) em ácido acético glacial a 60°C. Terminada a adição, aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 4 horas, e em seguida deixou-se arrefecer após filtração. Dissolveu-se o sólido em NaOH 1 N e reprecipitou-se com ácido acético, filtrou-se, lavou-se com água e metanol, e secou-se.

Derivou-se o produto bruto pela reacção com anidrido piválico da mesma maneira como no exemplo 2. Purificou-se a N-pivalamida resultante pela recristalização de éter, e em seguida fez-se reagir com uma base conforme previamente descrito. Precipitou-se o produto de uma base aquosa com ácido acético, filtrou-se, lavou-se com água e secou-se para se obter a 3-amino-8-bromobenzo[f]quinazolinl(2H)-ona como um sólido escuro. (0,25 g, 32%) RMN (DMSO-dg, 200 MHz) Si 6,60(s, 2H, NH₂); 7,33(d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar); 7,70(dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,00(d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar); 8,13(d, J = 2,2 Hz, 1H, Ar); 9,55(d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar); ll,22(s, 1H, NH). Anal. Calculado de C₁₂H_sBrN₃O.l/₂H₂O: C, 48,18; H, 3,03; N, 14,05. Determinado: C, 48,22; H, 3,04; N, 14,07.

Exemplo 15

3.8-Diamino-7,9-dibromobenzor fIquinazolin-lf 2H)-ona

Adicionou-se bromo (1 ml) numa porção a uma mistura agitada de hemihidrato do sulfato de 3,8-diamino5,6-dihidrobenzo[f]quinazolin-l(2H)-ona (0,5 g, 1,5 moles) em ácido acético (15 ml) a 60°C em atmosfera de azoto. Aumentou-se a temperatura para 90 °C durante 1 hora e em seguida deitou-se em gelo (40 g) para arrefecimento. Passados 10 minutos filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e recristalizou-se de H₂so₄ 2 M para produzir a 3,8diamino-7,9-dibromobenzo[f]quinazolin-l(2H)-ona como um sólido esbranquiçado. (0,2 g, 27%) •’-Η RMN (DMSO-dg, 80 MHz) δ: 5,0-6,5(br s, 2H, NH₂); 7,53-7,65(d, J = 9 Hz, 1H, Ar) ; 8,23-8,27(br s, 3H, NH₃ ⁺); 8,30-8,42(d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 9,78(s, 1H, Ar).

Exemplo 16

3-f Benzilamino)-7-bromobenzoΓf1quinazolin-1f 2H)-ona

A. N-(7-Bromo-1,2-dihidro-l-oxobenzo Γ f1quinazolin-3iDuivalamida

Preparou-se o composto do título em três fases a partir de 5-bromo-3,4-dihidro-2-hidroxi-l-naftoato utilizando a mesma via descrita para o compostos de 9-bromo análogos, sem modificações significativas. Purificou-se o produto final por trituração com água, seguido de filtração e secagem para se obter a N-(7-bromo-l,2-dihidro-loxobenzo [f]quinazolin-3-il)pivalamida como um sólido claro. (0 rendimento total foi 49%). -’-Η RMN (DMS0-d₆, 200 MHz) δ: 1,27 (s, 9H, t-butil); 7,62(t, J = 8,1 Hz, 1H, Ar); 7,71(d,

J = 9,3 HZ, 1H, Ar); 7,95(dd, J = 7,6, 1,0 Hz, 1H, Ar); 8,48 (d, J = 9,3 Hz, 1H, Ar); 9,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar) ; ll,29(br s, 1H, NH); 12,3(br S, 1H, NH).

B. 3-(Benzilamino)-7-bromobenzorf1guinazolin-3-il)-l(2H)ona

Agitou-se e aqueceu-se sob refluxo em atmosfera de azoto durante 18 horas uma mistura de N-(7-bromo-l,2dihidro-l-oxobenzo[f]quinazolin-3-il)-pivalamida (0,3 g, 0,8 moles) e benzilamina (10 ml). Em seguida misturou-se a mistura reaccional fria com 4 volumes de éter para precipitação do produto. Filtrou-se o precipitado e recristalizou-se de metanoi para produzir a 3-(benzilamino)-7-bromobenzo-[f]quinazolin-1(2H)-ona como um sólido esbranquiçado. (0,11 g, 37%) RMN (DMSO-dg, 200 MHz) δ: 4,62(d, J = 5,7 Hz, 2H, CH₂) ; 7,02(m, 1H, benzilNH); 7,20-7,55 (m, 7H, Ar); 7,79(dd, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H, Ar); 8,30(d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar); 9,74(d, J = 8,6 HZ, 1H, Ar); ll,2(br s, lH, pir-NH).

Da mesma maneira, a partir dos precursores indicados prepararam-se os compostos seguintes:

X 1h RMN (200 MHz) em DMSO-d_s (δ) Análise Elementar 7-F ^a 4,61(d, J = 6 ΗΖ, 2H, CH₂); 6,96(br t, J = 6 Hz,

1H, pir-NH-benzil); 7,20-7,48(m, 7H, Ar);

7,58(ddd, J = 8, 8, 6 HZ, 1H, Ar); 8,17(d, J = 9

Hz, 1H, Ar); 9,43(d, J = 10 Hz, 1H, Ar); ll,20(br

S, 1H, NH).

9-C1 ^b 4,61(d, J = 6HZ, 2H, Ch₂); 6,95(br t, J = 6Hz, 1H, pir-NH-benzil); 7,18-7,43(m, 6H, Ar); 7,46(dd, J = 9, 2 Hz, 1H, Ar); 7,92(d, J = 9 Hz, 1H, Ar) ;

8,05(d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 9,68(d, J = 2 Hz, 1H, Ar); ll,24(br s, 1H, NH).

a) Preparado da N-pivalamida correspondente.

b) Preparado do composto de 3-amino correspondente.

Prepararam-se conforme descrito os exemplos adicionais seguintes dos compostos contendo as modificações do grupo 3-amino.

N-( 9-Bromo-l,2-dihidro-l-oxobenzo Γ flguinazolin-3-il)formamida

Adicionou-se 2-amino-9-bromobenzo-[f]quinazolinl(2H)-ona (0,20 g, 0,69 moles) a uma solução do anidrido misto preparado pela adição de ácido fórmico a 96% (10 ml) a ácido acético (20 ml) e agitando durante 45 minutos. Aqueceu-se a suspensão até ficar homogénea, e agitou-se a solução durante 45 minutos sem aquecimento adicional e em seguida durante 15 minutos com aquecimento até o ensaio de TLC (cromatografia de camada fina) (metanol:cloreto de metileno (1:9)) indicar a reacção completa. Arrefeceu-se a solução brevemente num banho de gelo e em seguida levou-se

para a temperatura ambiente durante 45 minutos. Filtraramse os cristais resultantes, lavou-se com ãgua, e secou-se a 95 °c sob pressão reduzida para produzir a N-(9-bromo-l,2dihidro-l-oxobenzo[f]quinazolin-3-il)formamida (0,135 g) como um sólido branco. RMN (DMSO-d-, 200 MHz) 5: 7,55(d, J = 9Hz, 1H, Ar), 7,73(dd, J = 9Hz, 1H, Ar), 7,97(d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 8,22(d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 8,97(br s, 1H, CHO); 9,89(S, 1H, Ar), 10,75br s, 1H, CONH), ll,89(brs, 1H, NH) .

5.6-Dihidro-3-(metilamino)benzorflquinazolin-lf 2H)-ona

Fez-se reagir o 3,4-dihidro-2-hidroxi-l-naftoato de metilo com metil-guanidina da mesma maneira como para a reacção análoga utilizando guanidina (exemplo 1) para se obter a 5,6-dihidro-3-(metilamino)benzo[f]quinazolinl(2H)-ona. ^XH RMN (DMSO-d₆, 200 MHz) S: 2,52-2,64(m, 2H,

CH₂), 2,68-2,82(m, 2H, CH₂), 2,81(d, J = 5 Hz, 3H, NCH₃), 6,54(br s, 1H, C³NH) , 7,02(ddd, J = 8, 8, 2 Hz, 1H, Ar),

7,07-7,18(m, 2H, Ar), 8,42(dd, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), io,98(br S, 1H, N²H).

Todos os compostos deram análises elementares consistentes com as estruturas indicadas.

Exemplo 17

3-Amino-9-etinilbenzoíflquinazolin-lf 2H)-ona

A. N-f 1,2-Dihidro-l-oxo-9-f 2(trimetilsilil)etinil)benzo89

íf1quinazolin-3-il)pivalamida

Aqueceu-se sob refluxo uma suspensão de 3-amino9-bromobenzeno[f]quinazolin-l(2H)-ona (0,99 g, 3,4 moles) em anidrido piválico (10 ml). Agitou-se a solução resultante a esta temperatura durante 10 minutos e em seguida concentrou-se em vazio. Ressuspendeu-se o sólido em trietilamina: acetonitrilo (1:3, 80 ml) e adicionaram-se trifenil fosfina (0,53 g, 2,0 moles), trimetilsililacetileno (3,0 ml, 21 moles) (Aldrich), e Pd (OAc)₂ (0,23 g, 1,0 moles) e agitou-se a mistura reaccional durante 25 horas a 65°C. Após arrefecimento, filtrou-se o sólido resultante e lavouse com éter dietílico para produzir um produto bruto (0,84

g). Este foi combinado com material (0,83 g) de uma reacção semelhante e purificou-se por cromatografia em gel de sílica eluindo com acetato de etilo-cloreto de metileno (1:99) para produzir a N-(l,2-dihidro-l-oxo-9(trimetilsililetinil)benzo[f]quinazolin-3-il)pivalamida (0,25 g). (0,25 g) . ¹H RMN (DMSO-dg, 200 MHz) Si 0,28 (s, ♦ 9H, SÍ(CH₃₃), 1,27 (s, 9H, t-butil), 7,56 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,60 (dd, J = 8,1 Hz, 1H, Ar), 8,00 (d, J = 8 Hz,

IH, Ar), 8,22 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,81 (s, 1H, Ar),

II, 27 (br, 1H, N²H), 12,44 (br s, 1H, C³-NH). Anal.

Calculado de C₂₂H₂₅N₃O₂Si: C, 67,49; H, 6,44? N, 10,73. Determinado: C, 67,35? H, 6,48? N, 10,65.

B. 3-Amino-9-etinilbenzorflquinazolin-K2H)-ona

Agitou-se sob refluxo durante 2,5 horas uma solução de N-(l,2-dihidro-l-oxo-9-(trimetilsililetinil)benzo[f]quinazolin-3-il)pivalamida (0,24 g, 0,61 moles) e ^K2^CO3 9/ 3/θ moles) em metanol («50 ml). Em seguida diluiu-se a solução com água («20 ml) acidificou-se com ácido acético, e filtrou-se o sólido resultante e secou-se a 90 °C sob pressão reduzida. Ressuspendeu-se o sólido resultante em etanol («20 ml), filtrou-se, e secou-se para produzir a 3-amino-9-etinil benzo[f]quinazolin-l(2H)-ona (0,084 g) como um sólido escuro, RMN (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 4,26 (s, 1H, etinilo CH), 6,63 (br s, 2H, NH₂), 7,32 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,47 (dd, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 7,87 (d, J = 8 HZ, 1H, Ar), 8,02 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,78 (s, 1H, Ar), 11,34 (br s, 1H, NH). Espectro de massa (CI-CH₄): 236 (M+l, 100%). Anal. Calculado de C₁₄H_gN₃O: C, 71,48; H,

3,86; N, 17,86. Determinado: C, 71,30; H, 3,92; N, 17,68.

Exemplo 18

3-Amino-9-vinilbenzorflquinazolin-1(2Η)-ΰηα

Agitou-se sob refluxo durante 10 minutos e em seguida concentrou-se em vazio uma solução de 3-amino-9etinilbenzo[f]quinazolin-l(2H)-ona (0,19 g, 0,18 moles) em anidrido piválico (4 ml). Agitou-se em hidrogénio («69 kPa) durante 30 minutos e em seguida filtrou-se através de celite e concentrou-se em vazio uma solução do sólido residual e catalisador de Lindlar (50 mg) em etanol (50 ml). Purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica eluindo com acetato de etilo:hexano (1:4) para

produzir a N-(l,2-dihidro-l-oxo-9-vinilbenzo[f]quinazolin-3-il)pivalamida. Agitou-se sob refluxo durante 1,5 horas uma solução do sólido em metanol (9 ml) e NaOH 1 N (1 ml) e, após arrefecimento, neutralizou-se com ácido acético. Filtrou-se o precipitado resultante e secou-se a 85°C sob pressão reduzida para produzir a 3-amino-9-vinil benzo[f]quinazoli-l(2H)-ona (0,067 g) como um sólido branco, RMN (DMSO-d₆, 200 MHz) â: 5,36 (d, J - 12 Hz,

1H,	vinilo CH), 5,94 (d, J = 18 Hz, 1H, vinilo	CH),	6,54
(br	S, 2H, NH2), 6,89 (dd, J = 18,12 Hz, 1H, vinilo	CH),
7,26	(d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,64 (dd, J = 8,2 Hz,	1H,	Ar),
7,83	(d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,98 (d, J = 9 Hz,	1H,	Ar),
9,63	(s, 1H, Ar), 11,13 (br s, 1H, NH). Espectro	de	massa

(CI-CH₄): 238 (M+l, 100%). Anal. Calculado de C₁₄H_1;lN₃Q: C, 70,87; H, 4,67; N, 17,71. Determinado: C, 70,77; H, 4,73; N, 17,66.

Exemplo 19

3-Amino-9-etilbenzorfTquinazolin-lf 2H)-ona

Agitou-se uma solução de 3-amino-9vinilbenzo[f]quinazolin-l(2H)-ona (0,060 g, 0,25 moles) e paládio em carvão a 10% (0,10 g) (Aldrich) em etanol (200 ml) em atmosfera de hidrogénio (276 kPa) durante 1 hora e em seguida filtrou-se através de celite e concentrou-se em vazio. Suspendeu-se o resíduo em etanol, filtrou-se, e secou-se a 85°C sob pressão reduzida para produzir a 3amino-9-etilbenzo[f]-quinazolin-l(2H)-ona (0,039 g) como um

sólido branco. ^H RMN (DMSO-d₆, 200 MHz) 5: 1,26 (t, J = 7 Hz, 3H, Ch₃), 2,76 (q, J = 7 Hz, 2H, CH₂), 6,49 (br S, 2H, NH₂), 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,31(dd, J = 8, 2Hz, 1H, Ar), 7,77(d, J = 8Hz, 1H, Ar), 7,96 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,47 (s, 1H, Ar), 11,08 (br s, 1H, NH). Espectro de massa (CI-CH₄): 240 (M+l, 100%). Anal. Calculado de Ci₄Hi₃N₃O’O.1H₂O: C, 69,75? H, 5,52? N, 17,43. Determinado: C, 69,79? H, 5,53? N, 17,37.

Exemplo 20

3-Amino-l.2.5,6-tetrahidro-l-oxobenzorflquinazoiino-8-sul·fonamida

A. Cloreto de 3-amino-l,2,5.6-tetrahidro-loxobenzor flquinazolin-8-sulfonilo

Agitou-se o ácido clorossulfónico (25 ml, Aldrich), arrefecido em gelo a 5’C durante a sua adição a 3-amino-l,2,5,6-tetrahidro-l-oxo-benzo[f]quinazolina (5 g, 0,025 moles) num copo imerso num banho de gelo. Removeu-se a solução do banho de gelo, agitou-se durante mais 20 minutos, em seguida deitou-se em gelo (1000 g). Removeu-se o produto sólido por filtração, lavou-se com água, e secouse sob alto vazio à temperatura ambiente. Utilizou-se o cloreto de sulfonilo sem qualquer purificação.

B. 3-Amino-l,2,5,6-tetrahidro-l-oxobenzo Γ f1quinazolino-8sulfonamida

concentrado (s.g. = 0,9) (10 ml) durante 10 minutos cloreto de 3-amino-l,2,5,6-tetrahidro-l-oxobenzo[f]quinazoiino-8sulfonilo. Deixou-se a solução arrefecer para a temperatura ambiente, adicionou-se água (10 ml), removeu-se o sólido dourado por filtração, lavou-se bem com água, um pouco de etanol, em seguida secou-se a 60 °C em vazio para produzir a sulfonamida, (0,703 g, 76%) ¹H RMN (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 2,55-2,62 (m, 2H, ArCH₂)i 2,80-2,87 (m, 2H, ArCH₂); 6,80 (br s, 2H, NH₂); 7,16 (s, 2H, NH₂); 7,54-7,59 (m, 2H, Ar); 8,56(d, J = 9Hz, 1H, Ar); 11,02 (br s, 1H, NH). Espectro de massa (Cl) 293: (M+l, 100%).

Os compostos seguintes foram semelhantemente preparados.

3-Amino-N.N-dietil-l.2,5,6-tetrahidro-l-oxobenzorfIguinazolino-8-sulfonamida (0,118 g, 70,7%), por aquecimento do cloreto de acilo ( 0,15 g) com uma solução aquosa a 25% de dietilamina (3 ml). ¹H RMN (DMSO-dg, 200 MHz) δ: 1,04 (t, J = 7,1Hz, 6H, CH₂ÇH₃); 2,53-2,62 (m, 2H, ArCH₂); 2,80-2,90 (m, 2H,

ArCH₂); 3,12 (q, J = 7,1Hz, 4H, ÇH₂CH₃); 6,85 (br s, 2H, NH₂); 7,49-7,55 (m, 2H, Ar); 8,59 (d, J = 9Hz, 1H, Ar); 10,8-11,3 (v br s, 1H, NH). Espectro de massa (Cl): 349 (M+l, 4,29%).

3-Amino-1,2,5,6-tetrahidro-l-oxo-N-f prop-2-inil)benzoΓ f1quinazolino-8-sulfonamida (0,105 g, 23,3%), por aquecimento do cloreto de acilo (0,4 g) com propargilamina (5 ml), evaporando a mistura em vazio, triturando o resíduo com água (3 ml), e cristalizando o produto sólido de etanol. RMN (DMSO-dg, 200 MHz) 6: 2,50-2,62 (m, 2H, ArCH₂) ΐ 2,80-2,88 (m, 2H,

ArCH₂); 3,07 (t, J = 2,51Hz, 1H, propargiloCH); 3,62-3,66 (m, 2H, propargiloCH₂); 6,79-6,85 (br s, 2H, NH₂); 7.527,57 (m, 2H, Ar); 7,93 (t, J = 5,86Hz, 1H, SO₂NH); 8,59 (d, J = 8,94 Hz, 1H, Ar); 11,02-11,04 (br s, 1H, NH). Espectro de massa (CI): 331 (M+l, 100%).

3-Ãmino-l,2,5,6-tetrahidro-l-oxo-N.N-bisfprop-2-inil)benzorflquinazolina-8-sulfonamida (0,08 g, 15,5%) de cloreto de acilo (0,4 g) e dipropargilamina (5 ml) como anteriormente. -’-Η RMN (DMSOdg, 200 MHz) <5: 2,59-2,66 (m, 2H, ArCH₂); 2,83-2,91 (m, 2H, ArCH₂); 3,24 (t, J = 2,3 Hz, 2H, propagilCH); 4,06 (d, J = 2,3Hz, 4H, propagilCH₂); 7,09-7,14 (br s, 2H, NH₂); 7,567,60 (m, 2H, Ar); 8,60 (d, J = 9,14 Hz, 1H, Ar). Espectro de massa (CI): 369 (M+l, 72%)

Todos os compostos produziram análises elementares consistentes com as estruturas indicadas.

Exemplo 21

1,2,5,6-ΤθΡΓΗΐιίάΓθ-3-ηΐβίίΙ-1-οχοΕβηζο Γf lquinazolina-9sulfonamida

A. Cloreto de 1,2,5,6-tetrahidro-3-metil-loxobenzorflquinazolin-9-sulfonilo

Adicionou-se a l,2,5,6-tetrahidro-3-metil-loxobenzo[f]quinazolina (5 g, 0,024 moles) a ácido clorossulfónico (50 ml, Aldrich) e agitou-se durante 12 horas à temperatura ambiente. Deitou-se a mistura reaccional em gelo (750 g), e recolheu-se o sólido castanho escuro por filtração. Lavou-se o sólido com água, suspendeu-se em água (500 ml), e ajustou-se o pH da suspensão para 5,00 pela adição de bicarbonato de sódio. Filtrou-se a suspensão, lavou-se o produto com H₂0 e secouse sob alto vazio à temperatura ambiente para produzir o cloreto de l,2,5,6-tetrahidro-3-metil-oxobenzo[f]quinazolin-9-sulfonilo como um sólido castanho claro (3,054 g, 41%). ^ΧΗ RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ: 2,60 (s, 3H, CH₃) ,· 2,90 (s, 4H, Ar CH₂); 7,22 (d, J = 9Hz, 1H, Ar); 7,53 (d, J = 9Hz, 1H, Ar); 8,75 (s, 1H, Ar).

B. 1,2,5,6-Tetrahidro-3-metil-l-oxobenzo Γ f1quinazolina-9sulfonamida

Preparada (0,48 g, 51%) pela acção de amoníaco aquoso concentrado anteriormente em cloreto de acilo (1,0 g) essencialmente como descrito para o composto correspondente de 3-amino. Pf > 240°C. •'•H RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ: 2,33 (s, 3H, CH₃), 2,74 (t, J = 8Hz, Ar CH-), 2,92

(t, J = 8HZ, Ar CH₂), 7,29(S, 2H, NH₂) , 7,41 (d, J = 8Hz, 1H, Ar), 7,64 (dd, J = 8, 2Hz, 1H, Ar), 9,10 (d, J = 2Hz, 1H, Ar), 12,71(br s, 1H, NH). Anal Calculado de C₁₃H₁₃N₃O₃S * 3/20 H₂0: C, 53,11; H,4,56; N,14,29; S,10,90. Determinado; C,53,04; H,4,53; N,14,28; S,10,90.

Os compostos seguintes foram também preparados a partir de cloreto de l,2,5,6-tetrahidro-3-metil-loxobenzo[f]quinazolina por procedimentos essencialmente semelhantes aos descritos anteriormente para os compostos correspondentes de 3-amino.

NjJírDietjArlj-Sj.Sjt^rtetrahidroz^riBetilriroxobenzoijBJquinazos lina-9-sulfonamida (50%), P.F. = 249 - 251°C. ¹H RMN (DMSO-dg, 200 MHz) 5; 1:05 (t, J = 7 Hz, 6H, amida CH3's), 2,32 (s, 3H, C³-CH3), 2,69-2,77 (m, 2H, ArCH₂), 2,88-2,96 (m, 2H, ArCH₂), 3,15 (q, J = 7 Hz, 2H, amida CH₂'s), 7,40 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,57 (dd, J = 8,2 HZ, 1H, Ar), 9,05 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar), 12,61 (br s, 1H, NH). Espectro de massa (CI-CH₄): 348 (M+l, 100%), Anal. Calculado de C₁₇H₂₁N₃O₃S: C, 58,77; H, 6,09; N, 12,09; S, 9,23. Determinado: C, 58,59; H, 6,15; N, 12,03; S, 9.16.

1,2,5,6-Tetrahidro-N,Ν-3-trimetilbenzo Γ flquinazolina-9sulfonamida (45%) ^ΧΗ RMN (DMSO-dg, 200 MHz) δ: 2,30 (s, 3H, C³-CH₃),

2,60 (s, 6H, N(CH₃)₂), 2,70-2,79 (m, 2H, ArCH₂), 2,90-2,98 (m, 2H, ArCH₂), 7,46 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,53 (dd, J = 8, 1,5 Hz, 1H, Ar), 9,00 (d, J = 1,5 Hz, 1H, Ar), 12,62 (br S, 1H, NH). Espectro de massa (CI-CH₄) 320 (M+l, 100%).

Anal. Calculado de C₁₅H₁₇N₃O₃S: c, 56,41; H, 5,36; N, 13,16; S, 10,04. Determinado: C, 56,35; H, 5,38; N, 13,09; S, 10,03.

Exemplo 22

3-Amino-N,N-dietí1-1,2-dihidro-l-oxobenzor flquinazolina-9sulfonamida

A. Cloreto de 3-amino-8-bromo-5,6-dihidrobenzor f1quinazolin-1 (2H)ona-9-sulfonilo

Adicionou-se o ácido clorossulfónico (100 g) a 3-amino-8-bromo-5,6-dihidrobenzo[f]quinazolin-1(2H)-ona (5,20 g, 17,8 moles) e agitou-se a solução durante a noite à temperatura ambiente. Deitou-se a mistura reaccional em gelo, lavou-se o sólido recolhido com água, e secou-se em alto vazio para produzir o cloreto de 3-amino-8-bromo-5,6dihidrobenzeno[f]quinazolin-l(2H)-ona-9-sulfonilo (7,25 g, 90%). ^bH RMN (DMSO-dg, 200 MHz) δ: 2,67-2,75 (m, 2H, Ar

CH₂), 2,81-2,88 (m, 2H, Ar CH₂), 7,43 (s, 1H, Ar), 8,23 (br s, 2H, NH₂), 8,91(s, 1H, Ar), 9,90-10,50 (v br s, 1H, NH) . Anal Calculado de C₁₂H₉BrClN₃O₃S 1/2 H₂0,9/20 H₂SO₄:

C,32,48; H,2,4S; N, 9,47; S,10,46. Determinado: C,32,68;

H,2,37; N,9,20; S,10,40.

B. 3-Amino-S-bromo-N,N-dietil-5,6-dihidrobenzoíflauinazolin-1(2H)-ona-9-sulfonamida

Dissolveram-se o cloreto de 3-amino-8-bromo-5,6dihidro[f]quinazolin-l(2H)-ona-9-sulfonilo (1,10 g, 2,8 moles) e dietilamina (5 ml) em água (15 ml) e aqueceu-se sob refluxo durante 30 minutos. Arrefeceu-se a mistura reaccional à temperatura ambiente e neutralizou-se com ácido acético diluído. Suspendeu-se em metanol em ebulição o precipitado recolhido, deixou-se a suspensão arrefecer, e separou-se o sólido por filtração e secou-se em alto vazio para produzir a 3-amino-8-bromo-N,N-dietil-5,6dihidrobenzoff]quinazolin-l(2H)-ona-9-sulfonamida (0,708 g, 59%). ¹H RMN (DMSO-dg, 200 MHz) St 1,07 (t, J = 7Hz, 6H, etilo CH₃), 2,54-2,62 (m, 2H, Ar CH₂), 2,81-2,88 (m, 2H, Ar CH₂), 3,26 (q, J = 7Hz, 4H, etilo CH₂), 6,83 (br s, 2H, NH₂), 7,60(s, 1H, Ar), 9,13(s, ÍH, Ar), 10,95 (br s, 1H, NH). Anal Calculado de C₁₆H₁₉BrN₄O₃S: C,44,97; H,4,48;

Br,18,70; N,13,ll; s,7,50. Determinado: C,44,90,· H,4,49;

Br,18,65; N,13,03; S,7,57.

C. 3-Amino-8-bromo-N,N-dietil-1,2-dihidro-l-oxobenzo Γ f 1 — guinazolina-9-sulfonamida

Suspendeu-se a 3-amino-8-bromo-N,N-dietil-5,6dihidrobenzo[f]quinazolin-l(2H)-ona-9-sulfonamida (0,165 g, 0,39 moles) em anidrido piválico (5 ml) Aldrich) e aqueceu-se em atmosfera de azoto até à dissolução. Aqueceu-se a solução sob refluxo durante 10 minutos,

arrefeceu-se, e removeu-se em vazio o anidrido piválico. Dissolveu-se o sólido desidratado em benzeno (20 ml), adicionou-se piridina (0,05 ml), e aqueceu-se a solução até à ebulição em atmosfera de azoto.. Adicionou-se Nbromossuccinimida (0,07 g, 0,47 moles), e refluxou-se a mistura durante mais 6 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente, removeu-se o solvente em vazio, e cristalizou-se o resíduo sólido de etanol. Dissolveu-se a pivalamida (0,105 g) em metanol (2 ml), adicionou-se NaOH IN (4 ml), e aqueceu-se a solução sob refluxo em atmosfera de azoto durante 1 hora.

Neutralizou-se a mistura reaccional fria com ácido acético diluído, recolheram-se os cristais por filtração e suspendeu-se em metanol. Secaram-se os cristais recolhidos em vazio para produzir a 3-amino-8-bromo-N,N-dietil-l,2dihidro-l-oxobenzo[f]quinazolin-9-sulfonamida (0,055 g, 33%). PF> 250 °C. ¹H RMN (DMSO-d₆, 200 MHz) Si 1,10 (t, J = 7 Hz, 6H, etilo CH₃), 3,38 (q, J = Hz, 4H, etilo CH₂), 6,78 (br S, 2H, NH₂), 7,47 (d, J = 9Hz, 1H, Ar), 8,09 (d, J = 9Hz, 1H, Ar), 8,40 (s, 1H, Ar), 10,30 (s, 1H, Ar), 11,32 (br s 1H, NH). Anal Calculado de ^ci6^Hi7^BrN4°3^S: C,45,19; H,4,03; Br,18,79; N,13,17; S,7,54. Determinado: C,45,10;

H,4,03; Br,18,74; N,13,07; S,7,56.

Exemplo 23

3-Amíno-N,N-dietil-l.2-dihidro-l-oxobenzo[f]quinazolina-9sulfonamida

100

Α. N-(9-( (Dietilamino)sulfonil),1,2,5,6-tetrahidro-loxobenzorfl-quinazolin-3-il)pivalamida e

N-(9-((Dietilaminossulfonil)-1,2,5,6-tetrahidro1-oxobenzo Γ f1-quinazolin-3-ilΊ pivalamida

Suspendeu-se a 3-amino-8-bromo-N,N-dietil-5,6dihidrobenzo[f]quinazolin-l(2H)-ona-9-sulfonamida (0,43 g, 1 moles) em metanol (200 ml). Adicionou-se paládio em carvão a 10% à suspensão e agitou-se a mistura em atmosfera de hidrogénio a 158 kPa durante 3 horas. Adicionou-se metanol (750 ml), e refluxou-se a mistura até à dissolução do sólido. Filtrou-se a solução quente através de celite. Lavaram-se a celite e o catalisador por aquecimento sob refluxo em metanol (500 ml) e filtrou-se a suspensão através de celite nova. Removeu-se o metanol dos filtrados combinados e aqueceu-se o sólido sob refluxo com anidrido pivãlico (8 ml, Aldrich) em atmosfera de azoto durante 30 minutos. Evaporou-se a mistura reaccional até à secura, aplicou-se o resíduo numa coluna de sílica, e eluiu-se com metanol/cloreto de metileno (1:199). As principais fracções representaram os compostos do título;

N-(9-((dietilamino)sulfonil-l,2-dihidro-l-oxobenzorfIquinazolin-3-il)pivalamida (0,073 g, 17%) ^H RMN (DMSO-dg, 200 MHz) í: 1,06 (t, J = 7Hz, 6H, etilo CH₃), 1,27 (s, 9H, t-butilo), 3,23 (q, J = 7Hz, 4H, etilo CH₂), 7,70 (d, J = 9Hz, 1H, Ar), 7,91(dd, J = 8, 2Hz, 1H, Ar), 8,22 (d, J = 8Hz, !h, Ar), 8,35 (d, J =

101

9Hz, 1Η, Ar), 10,22 (d, J = 2Hz, 1H, Ar), 11,31 (br s, 1H, NH), 12,41 (br s, 1H, NH) e

N- (9-((dietilamino)sulfonil)-1,2,5,6-tetrahidro-l-oxobenzoíf1quinazolin-3-il)-pivalamida (0,074 g, 17%) ¹a RMN (DMSO-dg, 200 MHz) δ: 1,05 (t, J = 7Hz, 6H, etilo CH₃) , 1,24 (s, 9H, t-butil) , 2,73-2,80 (m,

2H, Ar CH₂), 2,91-2,99 (m, 2H, Ar CH₂), 3,14 (q, J = 7Hz, 4H, etilo CH₂), 7,41(d, J = 8Hz, 1H, Ar), 7,56 (dd, J = 8, 2Hz, 1H, Ar) 8.98 (d, J = 2Hz, 1H, Ar), 11,32 (br s, 1H, NH), 12,19 (br S, 1H, NH).

B. 3-Amino-N,N-dietil-5,6-dihidrobenzo Γ f1quinazolin-1(2H)ona-9-sulfonamida

N-(9-((Dietilamino)-sulfonil)-1,2,5,6-tetrahidro-l-oxobenzor f1quinazolin-3-il)pivalamida

Dissolveram-se (0,074 g, 0,17 moles) numa mistura de metanol (2 ml) e NaOH IN (4 ml) e aqueceu-se sob refluxo em atmosfera de azoto durante 30 minutos.

Neutralizou-se a mistura reaccional fria com ácido acético diluído, recolheu-se o precipitado por filtração, lavou-se com metanol e secou-se em vazio a 95 °C para produzir a amina livre, (0,031 g, 52%). PF > 250°c ¹H RMN (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1,05 (t, J = 7Hz, 6H, etilo CH₃), 2,53-2,62 (m, 2H, Ar CH₂), 2,79-2,89 (m, 2H, Ar CH₂), 3,13 (q, J = 7HZ, 4H, etilo CH₂), 6,79 (br S, 2H, NH₂) , 7,32 (d, J = 8Hz, 1H, Ar), 7,41 (dd, J = 2,8 Hz, 1H, Ar), 8,93 (s, 1H,

102

Ar), 10,93 (br s, 1H, NH). Anal. Calculado de C₁₆H₂₀N₄O₃S: C,55,16; H,5,79; N,16,08. Determinado: C,55,10; H,5,83;

N,16,00 .

C. Prepararam-se da mesma maneira a partir da pivalamida correspondentes

3-Amino-N,N-dietil-1.2-dihidro-l-oxobenzo Γ f1quinazolina-9sulfonamida

Pf > 250°C. ^H RMN (DMSO-dg, 200 MHz) Si 1,05 (t, J = 7Hz, 6H, etilo CH₃), 3,21 (q, J = 7Hz, 4H, etilo CH₂), 6,69 (br S, 2H, NH₂), 7,44 (d, J = 9Hz, 1H, Ar), 7,74 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H, Ar), 8,07 (d, J = 8Hz, 1H, Àr) , 8,13 (d, J = 9Hz, 1H, Ar), 10,14 (S, 1H, Ar), 11,24 (br s, 1H, NH) . Anal.

Calculado de C₁₆H₁₈N₄O₃S. 1/4 H₂O: C,54,77; H,5,31; N,

15,97. Determinado: C,54,75; H,5,16; N,15,93.

Exemplo 24

Ácido N-(4(f3-Amino-l,2,5,6-tetrahidro-l-oxobenzofflquinazolin-8-il)-sulfonamido)benzoil)-L-qlutâmico

A. N-(4-((3-amino-l.2,5,6-tetrahidro-l-oxobenzo íflquinazolin-8-il)sulfonamido)benzoil)-L-qlutamato de dietilo

Fundiram-se a 140 °C o éster de dietilo do ácido N-(4-aminobenzoil)-L-glutâmico (3,2 g, 0,01 moles) (Aldrich) e o cloreto de 3-amino-l,2,5,6-tetrahidro-loxobenzo [f]quinazolin-8-sulfonilo (0,62 g, 0,002 moles) até á obtenção de um fundido transparente ~10 min). Sujeitou103

se uma solução do produto bruto em cloreto de metileno a cromatografia em sílica, eluindo com metanol:cloreto de metileno (1:4). Evaporaram-se as fracções contendo o produto, recristalizou-se o resíduo de etanol e secou-se sob alto vazio para se obter o éster dietílico (0,48 g, 40,2% baseado em cloreto de sulfonilo). ^XH RMN (DMSO-dg, 200 MHz) 5: 1,00-1,2 (overlapping t, 6H, CH₂ÇH₃); 1,88-2,15 (m, 2H, glu CH₂); 2,32-2,45 (m, 2H, glu CH₂); 2,45-2,60 (m, 2H, ArCH₂); 2,72-2,86 (m, 2H, ArCH₂); 3,92-4,12 (overlapping q, 4H, ÇH₂CH₃); 4,26-4,11 (m, ÍH, glu CH); 6,66-7,00 (br s, 2H, NH₂)? 7,16(d, J = 8,6Hz, 2H, Ar); 7,52-7,63 (rn, 2H, Ar); 7,71 (d, J = 8,6HZ, 1H, Ar); 8,54(d, J = 7,2Hz, 1H, glu NH); 8,54 (d, J = 9Hz, 1H, Ar); 10,55 (br s, ÍH, SO₂NH); 11,03 (br s, ÍH, N²H). Anal Calculado de ^C28^H31^N5°8^{S: C}' 56,27; H, 5,23; N,ll,72; S,5,36. Determinado: 0,56,19; H,5,24; N,ll,63; S,5,41.

B. Ácido N-(4-((3-amino-l,2,5,6-tetrahidro-l-oxobenzoΓ f1quinazolin-8-il)-sulfonamido)benzoil)-L-glutâmico

Dissolveu-se o N-(4-((3-amino-l,2,5,6-tetrahidro-l-oxobenzo[f]-quinazolin-8-il)sulfonamido)benzoil)-Lglutamato de dietilo (0,15 g, 7,6 moless) numa mistura de NaOH 2N (3 ml) e etanol (6 ml) e guardou-se a solução à temperatura ambiente durante 14 horas. Evaporou-se o etanol e ajustou-se o pH da solução para 2 com HCl 1 N. Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com água e secou-se a 60°C em vazio. Cristalizou-se o produto uma vez

104

de etanol para produzir um sólido branco (0,12 g, 85%). ^XH RMN (DMSO-dg, 200 MHz) δ: 1,75-2,18 (m, 2H, glu CH2); 2,202,40 (rn, 2H, glu CH2); 2,54-2,64 (m, 2H, ArCH2); 2,70-2,89 (m, 2H, ArCH2); 4,23-4,40 (m, 1H, glu CH) ? 6,70-7,08 (br S, 2H, NH2); 7,16 (d, J = 8,64 Hz, 2H, Ar); 7,56-7,61 (m, 2H, Ar), 7,72 (d, J = 8,63 Hz, 2H, Ar); 8,42 (d, J = 7,81 Hz, 1H, glu NH); 8,54 (d, J = 8,99 Hz, 1H, Ar); 10,55 (s, 1H, SO2NH); 10,91-11,24 (br s, 1H, N²H); 11,98-12,63(v br S, 2H, CO2H)? mostra a presença de água e EtOH. Anal Calculado de C₂₄H₂₃N₅O₈S.3/5H₂O.-l/5EtOH: C,5 2,19; H,4,56? N,12,47; S,5,71. Determinado: C,52,24; H,4,6l; N,12,51; S,5,76.

Uma reacção semelhante do N-(4-(prop-2inilaminobenzoil)-L-glutamato de dietilo (T.R. Jones e col., Patente Norte Americana 4 564 616, 1986) com cloreto de 3-amino-l,2,5,6-tetrahidro-l-oxobenzo[f]guinazolin-8sulfonilo e subsequente hidrólise do diéster intermediário produziu o ácido N-(4-(((3-amino-l,2,5,6-tetrahidro-loxobenzo-[f]quinazolin-8-il)sulfonil(prop-2-inil)-amino)benzoil)-L-glutâmico (8,3% de cloreto de sulfonilo) ^H RMN (DMSO-dg, 200 MHz) δ: 1,82-2,20 (m, 2H, glu CH₂); 2,30-2,38 (m, 2H, glu CH₂); 2,56-2,65 (m, 2H, ArCH₂); 2,83-2,87 (m, 2H, ArCH₂); 3,23 (t, J = 2HZ, 1H, propinil CH); 4,34-4,40 (m, 1H, glu CH); 4,53 (d, J = 2Hz, 2H, propinilCH₂) ; 7,03 (br s, 2H, NH₂); 7,29 (d, J = 8,6Hz, 2H, Ar); 7,37 (dd, J =

2,5 HZ, 8,6Hz, 1H, Ar)? 7,45 (d, J = 2,5Hz, 1H, Ar); 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H, Ar); 8,56 (d, J = 8,6Hz, 1H, Ar); ( d,

105

J = 7,8 Hz, 1H, glu NH); 10,94-11,56 (v br s, 1H, N²H); 11,80-12,90 (v br s, 1H, CO₂H) ,· mostra a presença de H₂O. Anal Calculado de C₂₇H₂₅N₅0₈S.23/10H₂0: C, 52,22; H,4,80; N, 11,28. Determinado·. C,52,30; H,4,61? N,ll,14.

Exemplo 25

Preparou-se o ácido N-f 4-( f 3-amino-9-bromo-l,2-dihidro-loxobenzorf1quinazolin-8-il)-sulfonamido)benzoil)-L-glutâmico a partir de 3-amino-9-bromo-l,2-dihidro-loxobenzoquinazolina (6 g) essencialmente conforme descrito anteriormente; os rendimentos e dados analíticos do produto e dos intermediários são dados a seguir.

A. Cloreto de 3-amino-9-bromo-l.2-dihidro-loxobenzo [f1quinazolina-8-sulfonilo (3 g, 36%). ¹H RMN (DMSO-dg, 200 MHz) δ: 7,59(d, J = 9Hz, 1H, Ar), 8,44 (d, J = 8Hz, 1H, Ar), 8,54 (s, 1H, Ar), 9,75 (s, 1H, Ar), 11,30 (v br s, H₂O + modificável H's).

B. N-(4-(f Amino-9-bromo-l.2-dihidro-l-oxobenzo Γf1quinazolin-8-il)sulfonamido)benzoil)-L-glutamato de dietilo (0,91 g, 17%). Pf > 240°C. ^XH RMN (DMSO-dg, 200 MHz) 5: 1,08 (t, J = 7HZ, 3H, éster CH₃), 1,11 (t, J = 7Hz, 3H, éster CH₃), 1,72-2,12 (m, 2H, glu-CH₂), 2,34 (t, J = 7Hz, glu-CH₂), 3,97 (q, J = 7Hz, 2H, éster CH₂) , 4,02 (q, J = 7Hz, 2H, éster CH₂), 4,24-4,36 (m, 1H, glu-CH), 6,84 (br s, 2H, NH₂), 7,17 (d, J = 9Hz, 2H, Ar), 7,39 (d, J = 9HZ, 1H,

106

8,47 (d, J = 7Hz, 1H, NH) , 8,76 (s, 1H, Ar), 9,95 (s, 1H, Ar), 11,01 (s, 1H, NH), 11,39 (s, 1H, NH). Anal Calculado de C₂₈H₂₈BrN₅O₈S: 1/2 H₂O C, 49,20; H,4,28; Br,ll,69; N,10,25; S,4,69. Determinado: C,49,19; H,4,23; Br,ll,66;

N,10,30; S,4,71.

C. ácido N-f 4-f ( 3-amino-9-bromo-l,2-dihidro-l-oxobenzorflquinazolin-8-il)sulfonamido)benzoil)-L-glutâmico (0,68 g, 79%). Pf= 238-242°C. ^H RMN (DMSO-dg, 200 MHz) 5: 1,72-2,07 (m, 2H, glu-CH₂) , 2,25 (t, J = 7Hz, glu-CH₂),

4,24-4,29 (rn, 1H, glu-CH), 6,65 (br S, 2H, NH₂), 7,17 (d, J = 9Hz, 2H, Ar), 7,39 (d, J = 9Hz, 1H, Ar), 7,67 (d, J = 9Hz, 2H, Ar), 8,26 (d, J = 9Hz, 1H, Ar), 8,36 (d, J = 8ΗΖ, 1H, NH), 8,78 (S, 1H, Ar), 9,95 (s, 1H, Ar), 11,00 (s, 1H, NH), 11,41 (v br s, 1H. NH), 12,30 (v br S, 2H, OH). Anal Calculado de C₂₄H_2QBrN₅O₈S.7/5 H₂O: C,44,79; H,3,57; N,

10,88. Determinado: C,44,88; H,3,54; N,10,75.

Exemplo 26

Ácido N-f 4-f f 3-amino-l,2.5.6-tetrahidro-l-oxobenzorflquinazolin-9-il)-sulfonamido)-benzoil)-L-glutâmico A. N-(4-(((3-Amino-8-bromo-1,2 _f 5,6-tetrahidro-l-oxobenzo Γ f 1quinazolin-9-il)sulfonil)amino)benzoil)-L-glutamato de dietilo

Colocaram-se em conjunto o cloreto de 3-amino-8bromo-5,6-dihidrobenzo[f]-quinazolin-1(2H)-ona-9-sulfonilo

107

(2,00 g, 4,50 moles) e éster de dietilo do ácido N-(4aminobenzoil)-L-glutâmico (7,26 g, 22,5 moles) (Aldrich) num tubo de teste e fundiu-se a 175°C. Aqueceu-se a mistura durante 1 hora e 20 minutos, suspendeu-se o resíduo frio em cloreto de metileno e filtrou-se para remover o sólido não dissolvido. Evaporou-se o filtrado até ã secura e sujeitou-se o resíduo a cromatografia num instrumento Waters Prep 500 (coluna sílica, eluição com metanol/cloreto de metileno (1:24)). Evaporaram-se as fracções combinadas contendo o produto e o resíduo foi seco em alto vazio. Suspendeu-se o sólido em etanol em ebulição (900 ml), arrefeceu-se a suspensão para a temperatura ambiente e filtrou-se para produzir o N-(4-(((3-amino-8-bromo-l,2,5,6tetrahidro-l-oxobenzo[f J quinazolin-9-il)sulfonil)amino)benzoil)-L-glutamato de dietilo (0,794 g, 26%). Pf > 250°C. ¹H RMN (DMSO-dg, 200 MHz) δ: 1,12 (t, J = 7Hz, 3H, ésterCH₃), 1,14 (t, J = 7Hz, 3H, éster-CH₃), 1,89-2,09 (m, 2H, glu-CH₂), 2,37 (t, J = 7Hz, 2H, glu-CH₂), 2,48-2,59 (m, 2H, Ar CH₂), 2,77-2,85 (m, 2H, Ar CH₂), 3,99 (q, J = 7HZ, 2H, éster CH₂), 4,05 (q, J = 7Hz, 2H, éster CH₂), 4,29-4,40 (m,

IH, qlu-CH), 6,84 (br s, 2H, NH₂), 7,14 (d, J = 9Hz, 2H, Ar), 7,54 (s, 1H, Àr), 7,69 (d, J = 9Hz, 2H, Ar), 8,48 (d, J = 8Hz, 1H, NH), 9,37 (s, 1H, Ar), 10,87 (br s, 1H, NH),

II, 04 (br s, 1H, NH). Anal. Calculado de C₂gH₃₀BrN₅OgS: 1/4 H₂0 C,49,38? H,4,51? Br,ll,73? N,10,20? S,4,71. Determinado: C,49,33? H,4,40; Br,ll,79; N,10,20,· S,4,74.

108

Β. Ν-f 4-(f(3-Amino-l,2,5,6-tetrahidro-l-oxobenzo Γ f1quinazolin-9-il)sulfonil)amino)benzoil)-L-glutamato de dietilo

Dissolveu-se o N-(4-(((3-amino-8-bromo-l,2,5,6tetrahidro-l-oxobenzo[f]quinazolin-9-il)sulfonil)amino)benzoil)-L-glutamato de dietilo (0,3 g, 0,44 moles) em etanol em ebulição (250 ml), arrefeceu-se a solução para a temperatura ambiente, e adicionou-se paládio a 10% em carvão. Agitou-se a mistura em atmosfera de hidrogénio durante 35 horas. Adicionou-se mais paládio a 10% em carvão (0,20 g) à mistura reaccional que se agitou em seguida em atmosfera de azoto durante mais 15 minutos. Adicionou-se etanol ((750 ml), aqueceu-se a mistura reaccional sob refluxo, e filtrou-se enquanto quente através de celite. Adicionou-se água (33 ml), e neutralizou-se a solução com hidróxido de amónio. Removeu-se o solvente em vazio, suspendeu-se o sólido em água e neutralizou-se a mistura com hidróxido de amónio diluído e ácido acético diluído. Recolheu-se o sólido resultante por filtração e secou-se ao ar. Passou-se o produto bruto através de gel de sílica, eluindo com cloreto de metanol:cloreto de metileno . Evaporaram-se as fracções combinadas contendo o produto, e suspendeu-se o resíduo sólido numa pequena quantidade de metanol, filtrou-se, e secou-se em alto vazio

para	produzir o	diéster (0,095 g). ^-H RMN	(DMSO-dg, 200
MHz)	5: 1,12 (t,	J = 7Hz, 3H, CH3), 1,14 (t,	J = 7Hz, 3H,
CH3),	1,85-2,15	(rn, 2H, glu-CH2) , 2,38 (t,	J = 7Hz, 2H,

glu-CH₂), 2,48-2,61 (m, 2H, Ar CH₂), 2,75-2,87 (m, 2H, Ar

109

2Η, éster CH₂), 4,28-4,42 (m, 1H, glu-CH), 6,78 (br s, 2H,

NH2),	7,16 (d, J = 9HZ, 2H, Ar), 7,27	(d, J = 8Hz,	1H,	Ar) ,
7,46	(dd, J = 8, 2	Hz, 1H, Ar), 7,70	(d, J = 9Hz,	2H,	Ar),
8,52	(d, J = 7Hz,	1H, glu-NH), 9,06	(d, J = 2Hz,	1H,	Ar) ,

10,66 (br s, 1H, SO₂NH), 11,03 (br s, 1H, N²H). Anal.

Calculado de C₂₈H₃₁N₅O_gS: C,56,27? H,5,23? N,ll,72.

Determinado: C,56,35; H,5,27; N,ll,62.

C. Ácido N-(4-((3-amino-l,2,5,6-tetrahidro-l-oxobenzoΓ flquinazoli-9-il)-sulfonamida)benzoil)-L-glutâmico

Obtido (0,043 g, 52%) pela hidrólise do diéster anterior (0,088 g, 0,15 mmol) em hidróxido de sódio como descrito anteriormente. RMN (DMSO-dg, 200 MHz) ó: 1,742,16 (m, 2H, glu CH₂), 2,29 (t, J = 7 Hz, 2H, glu CH₂) , 2,48-2,60 (m, 2H, ArCH₂), 2,72-2,86 (m, 2H, ArCH₂), 4,23-

4,38	(m, 1H, glu CH),	6,78 (br s, 2H, NH2), 7,16 (d, J = 9
Hz,	2H, Ar), 7,26 (d,	J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,45 (dd, J = 8,2
HZ,	1H, Ar), 7,70 (d,	J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,42 (br d, J = 8
Hz,	1H, glu NH), 9,06	(d, J = 2 Hz, 1H Ar), 10,65 (br s,
1H,	SO2NH), 11,05 (br	s, 1H, N2H), 12,33 (br s, 2H, CO2H).
Anal	. Calculado de C24H23N5°8S’H20: C, 51,52? H, 4,50? N,

12,52. Determinado: C, 51,47? H, 4,51? N, 12,52.

Exemplo 27

Ácido N-(4-f((3-amino-l,2-dihidro-l-oxobenzoF f1-guinazoiin9-il)amino)-sulfonil)benzoil)-L-glutâmico

110

A. 4-(((3-Amino-l, 2-dihidro-l-oxobenzo Γ f 1 quinazolin-9il)amino1-sulfonillbenzoato de metilo

Adicionou-se o ácido 4-(clorossulfonil)benzóico (5,0 g, 22,6 moles) à temperatura ambiente em atmosfera de azoto a uma solução de N-(9-amino-l,2-dihidro-loxobenzo[f]quinazolin-3-il)pivalamida (1,38 g, 4,5 moles) em piridina anidra (10 ml). Após agitação durante 3 dias, removeu-se a piridina sob pressão reduzida para se obter um resíduo castanho gomoso que se suspendeu em água (30 ml), filtrou-se, lavou-se com água e secou-se para produzir o ácido 4-((N-(l,2-dihidro-l-oxobenzo[f]quinazolin-3-il)pivalamida)-9-il)amino)sulfonil)benzóico (1,65 g).

Dissolveu-se o material anterior em mistura anidra de 5% de HC1 / metanol (30 ml) e aqueceu-se a 50°C com agitação em atmosfera de azoto durante 27 horas. Após arrefecimento formou-se um precipitado fino que em seguida se filtrou, lavou-se com metanol e secou-se para produzir o

4-(((3-amino-l,2-dihidro-l-oxobenzo[f]quinazolin-9-il)amino )sulf onil) benzoato de metilo como um sólido esbranquiçado. (0,41 g, 27%). RMN (DMSO-d₆, 200MHz) δ: 3,82(s, 3H, OCH₃), 7,36(dd, J = 8,8 2.Hz, 1H, Ar), 7,39(d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 7,90(d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 7,988,ll(m, 6H, Ar), 8,17(d, J = 9,1 Hz, 1H, Ar); 9,33(d, J = 2 Hz, 1H, Ar); ll,00(br s, 1H, NH). Anal. Calculado de ^C20^H16^N4°5^S-³/^5CH3^{OH: C}' ⁵¹>⁵³'· H, 4,07; Cl, 7,38; N, 11,67; S, 6,68. Determinado: C, 51,28; H, 3,80; Cl, 7,65;

111

Ν, 11,90; S,6,75.

B. Ácido 4-f f(3-amino-1.2-dihidro-l-oxobenzoíflguinazolin-9-illamino)-sulfonil)benzóico

Agitou-se à temperatura ambiente em atmosfera de azoto durante 19 horas uma solução de 4-(((3-amino-l,2dihidro-l-oxobenzo[f]quinazolin-9-il)amino)sulfonil)benzoato de metilo (0,54 g, 1,2 moles) em NaOH 0,1 N (30 ml). Após este período, acidificou-se a solução (pH 4) com HC1 1 N para provocar a precipitação do produto que se filtrou e secou para produzir o ácido 4-(((3-amino-l,2-dihidro-loxobenzo[f]quinazolin-9-il)amino)sulfonil)benzóico como um sólido castanho claro. (0,46 g, 86%). -’-Η RMN (DMSO-d₆, 200MHz) 5: 7,28(d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar), 7,30(dd, J = 8,3, 2 Hz, 1H, Ar); 7,37(br s, 2H, NH₂); 7,82(d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar); 7,95-8,06(m, 5H, Ar); 9,38(d, J = 2 Hz, 1H, Ar) ; 10,85(s, 1H, NH). Anal. Calculado de C_igH₁₄N₄O₅.4/5 HCl^,:L1/₁₀H₂O: C, 49,68; H, 3,37; N, 12,20. Determinado: C, 49,61; H, 3,78; N, 12,30.

C. N-(4-(((3-Amino-l.2-dihidro-l-oxobenzoΓfIquina-zolin9-il)amino)-sulfonil)benzoil)-L-glutamato de dietilo

Adicionou-se monohidrato de 1-hidroxibenzotriazole (0,43 g, 3,2 moles) e diciclohexilcarbodiimida (0,66 g, 3,2 moles) a uma solução de éster dietílico do ácido Lglutâmico (0,81 g, 4,0 moles) e ácido 4-(((3-amino-l,2dihidro-l-oxobenzo[f]quinazolin-9-il)amino)sulfonil)-ben112

zóico (0,43 g, 3,2 moles) em dimetilformamida anidra (20 ml). Àgitou-se a solução à temperatura ambiente em atmosfera de azoto durante 20 horas, após o que se removeu o solvente a pressão reduzida. Recristalizou-se o resíduo sucessivamente de cloreto de metileno:metanol 9:1 e metanol para produzir o N-(4-(((3-amino-l,2-dihidro-loxobenzo [f]quinazolin-9-il)amino)sulfonil)benzoil)-L-glutamato de dietilo como um sólido branco. (0,215 g, 36%), ^H RMN (DMSO-dg, 300MHz) 6: l,12(t, J = 7 Hz, 3H, éster-CH₃);

I, 15(t, J = 7 Hz, 3H, éster-CH₃); l,89-2,13(m, 2H, gluCH₂); 2,40(t, J= 7,6 Hz, 2H, glu-CH₂); 4,00(q, J = 7Hz, 2H, éster-CH₂); 4,08(q, J = 7 Hz, 2H, éster-CH₂); 6,55(br s, 2H, NH₂); 7,16(d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar); 7,23(dd, J = 8,7, 2 Hz, 1H, Ar); 7,73(d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar); 7,89(d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar); 7,96(m, 4H, Ar); 8,89(d, J = 7,4 Hz, 1H, gluNH); 9,48(d, J = 2 Hz, 1H, Ar); 10,67(s, 1H, NH); ll,08(s, 1H, NH); Anal. Calculado de ^C28^H29^N5°8^S: C, 56,46; H, 4,91; N, 11,76; S, 5,38. Determinado: C, 56,45; H, 4,94; N,

II, 75; S, 5,43.

D. Ácido N-Í4-Í((3-amino-l.2-dihidro-l-oxobenzorf1quinazolin-9-il)-amino)-sulfonillbenzoil)-L-glutâmico

Agitou-se e aqueceu-se a 50°C em atmosfera de azoto durante 24 horas uma solução de N-(4-(((3-amino-l,2dihidro-l-oxobenzo[f]quinazolin-9-il)amino)sulfonil)benzoil )-L-glutamato de dietilo (0,175 g, 0,3 moles) em NaOH 1 N (12 ml). Após arrefecimento acidificou-se a solução

113

(pH 3) com HC1 concentrado para precipitação do produto que se filtrou, lavou com água e secou para produzir o ácido N(4-(((3-amino-l,2-dihidro-l-oxobenzo[f]quinazolin-9-il)amino) sulfonil)benzoil)-l-glutâmico como um sólido esbranquiçado. (0,18 g, 99%) ^ΧΗ RMN (DMSO-dg, 300MHz) 5:

I, 81—2,13(m, 2H, glu-CH₂); 2,32(t, J = 7,6 Hz, 2H, gluCH₂)? 4,34(m, 1H glu-CH); 6,58(br s, 2H, NH₂); 7,16(d, J =

8,9 Hz, 1H, Ar); 7,22(dd, J = 8,6 2 Hz, 1H, Ar); 7,74(d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar); 7,89(d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar); 7,96(m, 4H, Ar); 8,78(d, J = 7,6 Hz, 1H, glu-NH); 9,49(d, J = 2 Hz, 1H, Ar); 10,68(s, 1H, NH); ll,l(br s, 1H, NH); 12,3(br s, 2H, (CO₂H)₂). Anal. Calculado de C₂₄H₂₁N₅O₈S*3H₂O: C, 48,56; H, 4,58; N, 11,80; S, 5,40. Determinado: C, 48,38; H, 4,30; N,

II, 69; S, 5,34.

Exemplo 28

Ácido N-(4-((1,2,5,6-tetrahidro-3-metil-l-oxobenzo Γ f1quinazolin-9-il)-sulfonamido)benzoil)-L-glutâmico

A. N-(4-((1,2,5,6-tetrahidro-3-metil-l-oxobenzo r flquinazolin-9-il)sulfonamida)benzoil)-L-glutamato de dietilo

Dissolveram-se o éster dietílico do ácido N-(4aminobenzoil)-L-glutâmico (6,06 g, 0,0188 moles) (Aldrich) e cloreto de l,2,5,6-tetrahidro-3-metil-l-oxobenzo[f]quinazolin-9-sulfonilo (5,84 g, 0,0188 moles) em piridina (55 ml) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 3,5 horas. Removeu-se a piridina em vazio, lavouse o resíduo com água, e recolheu-se o sólido cor-de-rosa.

114

Secou-se o produto bruto em alto vazio, em seguida sujeitou-se a cromatografia num equipamento Water Prep 500 (cartucho de sílica, eluição com metanol:cloreto de metileno (1:4). Recristalizou-se o produto de etanol e secou-se

em	alto	vazio para se obter o	éster dietílico	(5,68	9/
51%	)· ΧΗ	RMN (DMSO-d6, 300 MHz)	δ: 1,14 (t, J =	7Hz,	3H,
ch2<	CH3) ;	1,16 (t, J = 7HZ, 3H,	CH2ÇH3); 1,88-2,13	(m,	2H,
glu	CH2)	; 2,32 (s, 3H, CH3); 2	,40 (t, J = 8Hz,	2H,	glu
CH2	); 2,71 (nt, 2H, Ar CH2)? 2,89	(nt, 2H, Ar- çh2);	4,02	(q,

J = 7Hz, 2H, ÇH₂CH₃); 4,08 (q, J = 7Hz, 2H, ÇH₂CH₃); 4,334,41 (m, 1H, CH)? 7,20 (d, J = 9Hz, 2H, Ar); 7,39 (d, 1H, J - 8Hz, Ar); 7,62 (dd, J = 8, 2Hz, Ar); 7,73 (d, J = 9Hz, 2H, Ar); 8,55 (d, J = 8Hz, 1H, gluNH) ? 9,21 (d, 2Hz, 1H, Ar); 10,74 (s, 1H, NH); 12,72(s, 1H, NH). Anal. Calculado para C₂₉H₃₂N₄O₈S. 1/10 EtOH: 3/4 H₂O C,57,05; H,5,59; N,9,ll; S,5,22. Determinado: C,57,08; H,5,58? N,9,15? S,5,17.

B. Ácido N-í 4-f Γ1,2,5,6-tetrahidro-3-metil-l-oxobenzoΓ f1quinazolin-9-il)sulfonamido)benzoil)-L-glutâmico

Dissolveu-se o N-(4-((1,2,5,6-tetra-hidro-3metil-l-oxobenzo[f]-quinazolin-9-il)sulfonamido)benzoil)-Lglutamato de dietilo (4,53 g, 7,6 moles) em NaOH N (64 ml) e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 4 horas. Ajustou-se o pH da solução para 3,00 com HC1 1 N, recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com água e secou-se em alto vazio para se obter o produto como um

115

sólido esbranquiçado (3,94 g,	96%) .	, τΗ RMN	(DMSO-d6, 300
MHz) 6: 1,84-1,96 (m,lH, glu	CH) ;	2,00-2,10	(m, 1H, glu
CH) ,· 2,32(s, 3H, CH3, superimposed	over t, :	2H, glu CH2);
2,71 (m, 2H, Ar CH2); 2,89 (m,	2H,	Ar Ch2)?	4,28-4,36 (m,
1H, glu CH)? 7,20 (d, J = 9HZ,	2H,	Ar); 7,39	(d, J = 8HZ,
1H, Ar); 7,62 (dd, J = 8,2 Hz,	1H,	Ar); 7,74	(d, J = 9Hz,
2H, Ar); 8,44 (d, J = 8Hz, 1H	, gluNH); 9,21	(d, J = 2Hz,
1H, Ar); 10,73 (s, 1H, SO2NH); 12	,36 (br S, 2H, CO2H);
12.72 (br S. 1H. NH) . Anal.	Calculado para	C25H24N4°8S*
3/2H2O: C,52,91; H,4,79; N,‘	9,87;	S,5,65.	Determinado:

C,52,98? Η,4,78? N,9,87? S,5,58.

Uma sequência essencialmente semelhante de reacções utilizando o 4-(metilamino)benzoilglutamato de dietilo (T.R. Jones e col., Pedido de Patente do Reino Unido - GB 2175 903A, 1986) (2,0 g, 6,0 moles) com o cloreto de sulfonilo (2,0 g, 6,4 moles) produziu o produto correspondente contendo um substituinte metilo no átomo de azoto do sulfonamido; os dados dos produtos e dos intermediários são dados a seguir.

N-f 4-(metil((1,2,5,6-tetrahidro-3-metil-l-oxobenzo Γ f1quinazolin-9-il)sulfonil)amino)benzoil1-L-glutamato de dietilo (1,47 g, 40%). P.F. = 168-170,5°C. ¹H RMN (DMSO-dg, 200 MHZ) δ: 1,14 (t, J = 7 HZ, 3H, éster CH3), 1,16 (t, J = 7 HZ, 3H, éster CH3), 1,85-2,20 (m, 2H, glu CH2), 2,30 (s, 3H, C³-CH3), 2,42 (t, J = 7 Hz, 2H, glu CH₂), 2,67-2,80 (m,

116

2H, ArCH), 2,85-2,99 (m, 2H, ÀrCH₂), 3,17 (s, 3H, NHC₃), 4,02 (q, J = 7 Hz, 2H, éster CH₂) , 4,08 (q, J = 7 Hz, 2H, éster CH₂), 4,32-4,48 (m, 1H, glu CH), 7,22 (dd, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 7,28 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,38 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,82 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,73 (d, J = 7 Hz, 1H, gluNH), 9,00 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar), 12,68 (br s, 1H, N²H). Anal. Calculado para ^C30^H34^N4°8^S·l/3-H₂O: C, 58,44; H, 5,67; N, 9,09; S, 5,20. Determinado: C, 58,46; H, 5,65; H, 9,09; S, 5,19.

Ácido N-(4-(metil ((1,2,5,6-tetrah.idro-3-metil-l-oxobenzoΓ f1quinazolin-9-il)sulfonil)amino)benzoil)-L-glutâmico (0,89 g, 99%) de diéster (1,0 g, 1,6 moles); RMN (DMSOd₆, 200 MHZ) í: 1,80-2,20 (m, 2H, glu CH₂), 2,31 (s, 3H, C³-CH3), 2,34 (t, J = 7 Hz, 2H, glu CH2), 2,67-2,80 (m, 2H, ArCH2), 2,85-2,98 (m, 2H, ArCH2), 3,17 (s, 3H, NCH3), 4,304,43 (m, 1H, glu CH), 7,22 (dd, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 7,28 (d, J = 9 HZ, 2H, Ar), 7,38 (d, J = Hz, 1H, Ar), 7,83 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,62 (d, J = 1H, glu NH), 9,00 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar), 12,39 (br s, 2H, C02H's) , 12,69 (br s, 1H, N²H). Anal. Calculado para C2ÔH₂₆N₄Q₈S.3/2OH₂O: C, 56,04; H, 4,76; N, 10,05; S, 5,75. Determinado: C, 56,04; H, 4,66; N, 10,03; S, 5,68.

Exemplo 29

1,2,5,6-Tetrahidro-3-metil-4^z-nitro-l-oxobenzo Γ fIquinazolina-9-sulfonanilido

117

Dissolveram-se o cloreto de 1,2,5,6-tetra-hidro3-metil-l-oxobenzo[f]quinazolin-9-sulfonilo (0,53 g, 1,7 moles) e p-nitroanilina (0,25 g, 1,8 moles) (Eastman) em piridina (5 ml) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 48 horas. Removeu-se a piridina em vazio, e lavou-se o resíduo em água. Sujeitou-se o sólido seco a cromatografia em sílica (80 g), eluindo com metanolcloreto de metileno (1:19). Evaporaram-se à secura as fracções contendo o produto, sonificou-se o resíduo com éter (75 ml) e filtrou-se. Lavou-se o sólido bege com éter e secou-se em alto vazio para produzir o 1,2,5,6-tetrahidro-3-metil-4'-nitro-l-oxobenzo[f]quinazolin-9-sulfonanilido. (0,18 g, 26%). Pf > 240°C. RMN (DMSO-dg, 300 MHz)

δ: 2,32	(s, 3H,	CH3);	2,72	(m,	2H, Ar,	ÇH2); 2,91 (m, 2H,
ArCH2);	7,33 (d,	J =	9HZ,	2H,	Ar); 7,43 (d, J = 8HZ, 1H,
Ar); 7,	69 (dd, J	= 2,8	HZ,	Ar);	8,13 (d,	J = 9HZ, Ar); 9,23
(d, J =	2Hz, 1H,	Ar);	11,13	(s,	1H, NH);	12,73 (s, 1H, NH).

Anal Calculado para C₁₉H₁₆N₄O₅S.13/25 H₂O: C,54,10? H,4,07; N,13,28; S,7,60. Determinado: C,54,07; H,3,98; N,13,19; S,7,66.

Semelhantemente prepararam-se os compostos seguintes pela reacção da amina aromática apropriada com o cloreto de benzoquinazolina-9-sulfonilo anterior;

4'-Acetil-1,2,5,6-tetrahidro-3-metil-l-oxobenzorflquinazolin-9-sulfonanilido

118

(0,172 g,	25%	). £	f > 240°C. ^H	RMN (DMSO-dg, 300 MHz) 5:
2,32 (s,	3H, CH3);	2,46 (S, 3H,	CH3); 2,71 (t, J = 8Hz	, 2H,
Ar CH2);	2,90	(t,	J = 8HZ, 2H,	Ar CH2); 7,24 (d, J =	9Hz,
2H, Ar);	7,41	(d,	J = 8Hz, 1H,	Ar); 7,65 (dd, J = 8,	2Hz,
Ar); 7,83	(d,	J =	9Hz, 2H, Ar);	9,21 (d, J = 2Hz, 1H,	Ar);
10,93 (s,	1H,	NH)	: 12,73 (s, 1H, NH). Anal Calculado	para

^C21^H19^N3°4^S ·^θ/^25: EtOH ³/20 H₂O C,60,88; H,5,01; N,9,84; S,7,51. Determinado: C,60,96; H,4,85; N,9,69; S,7,45.

4·-Fluoro-1,2,5,6-tetrahidro-3-metil-l-oxobenzo Γ f1quinazolin-9-sulfonanilido (0,07 g, 11%). Pf > 260°C. RMN (DMSO-dg, 200 MHz) 5:

2,30 (s, 3H, CH₃); 2,65-2,73 (m, 2H, Ar CH₂); 2,83-2,92 (m,

2H, Ar CH₂); 7,00-7,15 (m, 4H, Ar); 7,34 (d, J = 8Hz, 1H,

Ar); 7,49 (dd, J = 2,8Hz, 1H, Ar); 9,08 (d, J = 2Hz, 1H,

Ar); 10,25 (s, 1H, NH); 12,68 (br s, 1H, NH); Anal

Calculado para C₁₉H₁₆FN₃O₃S.H₂O: C,56,57; H,4,50; N,10,42; F,4,71; S,7,95; Determinado: C,56,17; H,4,12; N,10,26;

F,5,QQ; S,8,13.

4-((1,2,5,6-tetrahidro-3-metil-l-oxobenzorflquinazolin-9il)sulfonamido)-benzamida (0,084 g, 6%). 190°C sinterizado. ^τΗ RMN (DMSO-dg, 300 MHz) ó: 2,32 (s, 3H, CH₃); 2,71 (t, J = 8Hz, Ar CH₂); 2,89 (t, J = 8Hz, 2H, Ar CH₂); 7,16 (d, J = 9Hz, 2H, Ar); 7,22 (br s, 1H, NH); 7,39 (d, J = 8HZ, 1H, Ar); 7,62 (dd, J = 8, 2HZ, 1H, Ar); 7,72 (d, J = 8Hz, 1H, Ar); 7,80(br s, 1H, NH);

119

9,19 (d, J = 2H, 1H, Ar); 10,70 (s, 1H, NH); 12,72 (br s, ÍH, NH); Anal Calculada para C₂₀H_igN₄O₄S.H₂O: C,56,07; H,4,70; N,13,08; S,7,48. Determinado: C,56,ll? H,4,75;

N,12,99; S,7,43.

Exemplo 30

Ácido N-(4-(f1,2-dihidro-3-metil-l-oxobenzoΓf1quinazolin-9il)-sulfonamido)benzoil)-L-glutâmico

A- N-f 4—((1,2-dihidro-3-metll-l-oxobenzo Γflquinazolin-9il)-sulfonamido)benzoil)-L-glutamato de dietilo

Agitou-se uma solução de N-(4-((1,2,5,6-tetrahidro-3-metil-l-oxobenzo[f]quinazolin-9-il)sulfonamida)benzoil) -L-glutamato de dietilo (0,50 g, 0,84 moles) em diglima (10 ml) com paládio a 10% em carvão (0,25 g) (Aldrich) em atmosfera de azoto sob refluxo durante 3 horas. Diluiu-se a solução com diglima (20 ml), filtrou-se a quente através de celite, e concentrou-se em alto vazio. Suspendeu-se o sólido resultante em metanol quente (50 ml), agitou-se durante a noite à temperatura ambiente, filtrou-se, e secou-se em alto vazio para produzir o N-(4-((1,2-di-hidro3-metil-l-oxobenzo[f]quinazolin-9-il)-sulfonamido)benzoil)L-glutamato de dietilo como um sólido branco (0,25 g). ^XH RMN (DMSO-dg, 200 MHz) 5: 1,10 (t, J = 7 Hz, 3H, éster

CH₃), l,12(t, J = 7Hz, 3H, éster CH₃), 1,78-2,15 (m, 2H, glu CH₂), 2,35 (t, J = 7 Hz, 2H, glu CH₂), 2,43 (s, 3H, C³CH₃), 3,98 (q, J = 7 Hz, 2H, éster CH₂), 4,04 (q, J = 7 Hz, 2H, éster CH₂) , 2,35-4,39 (m, ÍH, glu CH) , 7,21 (d, J = 9

120

Hz,	2H,	Ar), 7,69	(d,	J	= 9 Hz, 2H,	Ar), 7,76	(d, J = 9	HZ,
1H,	Ar)	, 7,91 (dd	, J	=	9,2Hz, 1H,	Ar), 8,19	(d, J = 9	HZ,
1H,	Ar)	,8,29 (d,	J =	9	Hz, 1H, Ar)	, 8,51 (d,	J = 7 Hz,	1H,

glu NH), 10,44 (d, J = 2 HZ, 1H, Ar), 10,88 (br s, 1H, SO₂NH), 12,75 (br s, 1H, N²H). Espectro de massa (CI-CH): 595 (M+l, 24,1%). Anal. Calculado para ^c29^H30^N4°8^S: C,

58,58? H, 5,08; N, 9,42; S, 5,39. Determinado: C, 58,46; H, 5,10? N, 9,34; S, 5,41.

B. Ácido N-(4-((1,2-dihidro-3-metil-l-oxobenzo Γ f1quinazolin-9-il)-sulfonamido)benzoil)-L-glutâmico

Agitou-se à temperatura ambiente durante 3 horas uma solução de N-(4-((l,2-dihidro-3-metil-loxobenzo[f]quinazolin-9-il)-sulfonamido)-benzoil)-L-glutamato de dietilo (0,22 g, 0,37 moles) em etanol (3 ml) e NaOH 0,25 N. Acidificou-se suavemente a solução para pH 3 com HC1 IN e filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com água, e secou-se em alto vazio para produzir o ácido N-(4((1,2-dihidro-3-metil-l-oxobenzo[f]quinazolin-9-il)sulfonamido)benzoil)-L-glutâmico como um sólido branco (0,20 g). ¹H RMN (DMSO-d₆, 200 MHz) Si 1,73-2,15 (m, 2H glu CH₂), 2,27 (t, J = 7 Hz, 2H glu CH₂), 2,43 (s, 3H, CH₃), 4,22-4,36 (m, 1H, glu CH), 7,20 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,69 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,76 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,90 (dd, J = 9,2 Hz, 1H, Ar), 8,18 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,28 (d, J = 9 HZ, 1H, Ar), 8,39 (d, J = 8 Hz, 1H, glu NH) , 10,44 (d, J = 2 HZ, 1H, Ar), 10,86 (br s, 1H, SO₂NH), 12,32

121

(br s, 2H, CO₂H's), 12,75 (br s, 1H, N^H). Anal. Calculado para C₂₅H₂₂N₄O₈S.4/5H₂O: C, 54,30? H, 4,30; N, 10,13; S, 5,80. Determinado: C, 54,29? H, 4,25; N, 10,13? S, 5,72.

Exemplo 31

Acido N-f4-f fl ,2-dihidro-3-metil-l-oxobenzorflquinazolin-7il)-sulfonamido)benzoil)-L-glutâmico

A. N-f 4-f f1,2-dihidro-3-metil-l-oxobenzo Γ f1quinazolin-7il)-sulfonamido)benzoil)-L-glutamato de dietilo

Fez-se reagir o ácido clorossulfónico (15 ml) com 3-metilbenzo[f]quinazolin-l(2H)-ona (2,6 g, 12,4 moles) da mesma maneira como descrito para os compostos de 3-amino-5,6-dihidro análogos (Exemplo 20) para se obter uma mistura de cloretos de 1,2-dihidro-3-metil-loxobenzo[f]quinazolin-7-, 8-, e 9-sulfonilo (2,91 g).

Adicionou-se a mistura anterior de cloretos de sulfonilo a uma solução de éster dietílico do ácido N-(4aminobenzoil)-L-glutâmico (3,85 g, 11,9 moles) em piridina anidra (30 ml) e agitou-se em atmosfera de azoto à temperatura ambiente durante 19 horas. Após este período evaporou-se o solvente sob pressão reduzida para se obter um resíduo gomoso que se suspendeu em água (100 ml) e agitouse vigorosamente e sonificou-se, filtrou-se e secou-se. Sujeitou-se a mistura bruta dos produtos a seis separações sucessivas por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando metanol:cloreto de metileno (1:24 a 3:47) para

122

se obter o N-(4-((l,2-dihidro-3-metil-l-oxobenzo[f]quinazolin-7-il)sulfonamida)-benzoil)-L-glutamato de dietilo como um sólido esbranquiçado. (0,22 g, 3%) ^XH RMN (DMSO-dg, 200 MHz) Si 1,10 (t, J = 7 Hz, 3H, éster-CH₃); l,12(t, J = 7 Hz, 3H, éster-CH₃); 1,80-2,15(m, 2H, glu-CH₂); 2,35(t, J =

7.6 Hz, 2H, glu-CH₂)? 2,43(S, 3H, pir-CH₃); 3,98(q, J = 7 Hz, 2H, éster-CH₂); 4,03(q, J = 7 Hz, 2H, éster-CH₂); 4,32(m, 1H, glu-CH); 7,08(d, J = 8,6 Hz, 2H, Ar); 7,64(d, J = 8,4 Hz, 2H, Ar)? 7,83(t, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 7,86(d, J =

8.6 Hz, 1H, Ar); 8,33(d, J = 7,5 Hz, 1H, glu-NH); 8,48(d, J = 7,3 Hz, 1H, Ar); 9,06(d, J - 9,3 Hz, 1H, Ar); 10,18(d, J = 8,6 HZ, 1H, Ar); ll,15(br s, 1H, NH); 12,73(br S, 1H, NH). Anal. Calculado para C₂₉H₃₀N₄O₈S.l/4H₂O: C, 58,14; H, 5,13; N, 9,35; S, 5,35. Determinado: C, 58,12; H, 5,16; N, 9,27; S, 5,42.

B. Ácido N-(4-f(1.2-díhidro-3-metil-l-oxobenzorf1quinazolin-7-il)-sulfonamida)benzoil)-L-glutâmico

Agitou-se uma solução de N-(4-((1,2-dihidro-3metil-l-oxobenzo[f]quinazolin-7-il)-sulfonamida)benzoil)-Lglutamato de dietilo (0,16 g, 0,3 moles) em NaOH 1 N (10 ml) à temperatura ambiente em atmosfera de azoto durante 48 horas, após o que se acidificou a solução (pH 3,5) com ácido acético. Recolheu-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se para produzir o ácido N-(4-((l,2-dihidro-3metil-l-oxobenzo[f]quinazolin-7-il)-sulfonamido)benzoil)-Lglutâmico como um sólido esbranquiçado. (0,12 g, 86%) ^H

123

RMN (DMSO-dg, 200 MHz) δζ l,72-2,08(m, 2H, glu-CH₂);

2,26(t, J = Hz, 2H, glu-CH₂); 2,43(s, 3H, CH₃); 4,184,35(m, 1H, glu-CH); 7,07(d, J = 8,4 Hz, 2H, Ar); 7,63(d, J = 8,3 Hz, 2H, Ar); 7,82(t, J = 7,3 Hz, 1H, Ar); 7,84(d, J =

8,9 Hz, 1H, Ar); 8,32(m, 2H, glu-NH + Ar); 9,07(d, J = 9,3 Hz, 1H, Ar); 10,16(d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 12,71(br s, 1H, NH). Anal. Calculado para C₂₅H₂₂N₄O₈S.7/4H₂O: C, 52,67; H, 4,51; N, 9,83. Determinado: C, 52,52; H,4,36; N, 9,70.

Exemplo 32

Ácido N—(4-f ( fl ,2-dihidro-3-metil-l-oxobenzorfIquinazo-lin9-il)-metil)-amino)-2-fluorobenzoil)-L-glutâmico A. N-(4—(((l_f2-dihidro-3-metil-l-oxobenzorf1-quinazolin9-il)-metil)-amino)-2-fluorobenzoil)-L-glutamato de dietilo

Adicionou-se N-bromossuccinimida (NBS) (2,0 g, 11 moles) a uma solução quente de 3,9-dimetilbenzo[f]quinazolin-1 (2H) -ona (2,0 g, 8,9 moles) em benzeno (1000 ml) em atmosfera de azoto. Agitou-se a solução sob refluxo durante uma hora e em seguida concentrou-se em vazio para produzir a 9-bromometil-3-metilbenzo[f]quinazolin-1(2H)-ona bruta. Suspendeu-se o sólido com N-(4-amino-2-fluorobenzoil) -L-glutamato de dietilo (T. R. Jones e col., Patente do Reino unido - GB 2175903A, 1986) (6,0 g, 18 moles) em DMF (dimetilformamida) (20 ml) e agitou-se em atmosfera de azoto a 100°C durante 30 minutos. Deixou-se a mistura reaccional arrefecer, adicionou-se N-metilmorfolina (1,0 ml, 9,1 moles) (Aldrich), e concentrou-se a solução sob alto

124 vazio. Purificou-se o resíduo com cromatografia em gel de sílica eluindo com cloreto de metileno:THF (5:1). Concentraram-se as fracções contendo o produto em vazio para uma pasta grossa, suspendeu-se o sólido num pequeno volume de éter dietílico, filtrou-se em atmosfera de azoto, secou-se sob alto vazio para produzir o N-(4-(((1,2-dihidro-3-metil1-oxobenzo[f]quinazolin-9-il)metil)amino)-2-fluorobenzoil)l-glutamato de dietilo como um sólido branco (2,3 g). -^H RMN (DMSO-dg, 300MHz) S: 1,15 (t, J = 7 Hz, 3H, éster CH₃), 1,18 (t, J = 7 Hz, 3H, éster CH₃), 1,87-2,13 (m, 2H, glu CH₂), 2,38 (t, σ = 7 Hz, 2H, éster CH₂), 2,43 (S, 3H, e³CH3), 4,02 (q, J = 7 Hz, 2H, éster CH2) , 4,09 (q, J = 7 Hz, 2H, éster Ch2), 4,34-4,44 (m, 1H, glu CH), 4,57 (d, J = 6 Hz, 2H, C⁹CH2), 6,39 (dd, J = 15,2 Hz, 1H, Ar), 6,53 (dd, J = 9,2Hz, 1H, Ar), 7,30 (t, J = 6 Hz, 1H, ArNH), 7,44 (dd, J = 9,9 Hz, 1H, Ar), 7,60 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,61 (dd, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 7,88 (dd, J = 7,5 Hz, 1H, glu NH) , 8,01 (d, J = 8 HZ, 1H, Ar), 8,22 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar),

9,85 (s, 1H, Ar), 12,53 (s, 1H, N²H). Espectro de massa (CI-CH₄): 563 (M+l, 100%). Anal. Calculado para ^c30^H31^FN4°6^{: c}' 64,05? H, 5,55? N, 9,96. Determinado: C, 64,14? H, 5,59? N, 9,94.

Ácido N-(4-(f fl,2-Dihidro-3-metil-l-oxobenzorf1-quinazolin9-il)-metil)-amino)-2-fluorobenzoil)-L-glutamato de dietilo

Agitou-se uma solução de N-(4-(((1,2-dihidro-3metil-l-oxobenzo[f]quinazolin-9-il)-metil)-amino)-2-fluoro125 πεβμβκνμι

benzoil)-L-glutamato de dietilo (2,3 g, 4,1 moles) em etanol (25 ml) e NaOH 0,2 N (100 ml) em atmosfera de azoto à temperatura ambiente durante 3 horas. Ajustou-se a solução para pH 7 com HC1 IN e reduziu-se o volume em vazio para remover o etanol. Precipitou-se o produto pela acidificação da solução com HCl IN a pH 3 com agitação em atmosfera de azoto. Agitou-se a suspensão durante 15 minutos, filtrou-se em azoto, lavou-se com água, carregouse com uma folha de látex para remover o excesso de água, e secou-se em alto vazio para produzir o ácido N—(4—(((l,2— dihidro-3-metil-l-oxobenzo[f]-quinazolin-9-il)-metil)amino)-2-fluorobenzoil)-L-glutâmico como um sólido branco (2,1 g). ¹H RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ: 1,82-2,12 (m, 2H, glu

CH₂), 2,29 (t, J = 7 Hz, 2H, glu CH₂) , 2,43 (s, 3H, C³CH3), 4,32-4,42 (m, 1H, glu CH), 4,57 (d, J = 6 Hz, 2H, C⁹CH2), 6,39 (dd, J = 15,2 Hz, 1H, Ar), 6,53 (dd, J = 9,2 Hz,

1H, Ar), 7,30 (t, J = 6 Hz, 1H, ArNH), 7,47 (dd, J = 9,9 Hz, 1H, Ar), 7,59(d, J = 9Hz, 1H, Ar), 7,61(dd, J = 8, 2

Hz, 1H, Ar), 7,73 (t, J = 7 Hz, 1H, glu NH), 8,01 (d, J = 8

HZ, 1H, Ar), 8,22 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,85 (s, 1H, Ar),

12,42 (br S, 2H, CO₂H's), 12,53 (s, 1H, N²H). Anal.

Calculado para C₂₆H₂₃FN₄Og.3/2-H₂O.l/3 NaCl: C, 56,49? H, 4,74? N, 10,14? Cl, 2,12? Na, 1,37. Determinado: C, 56,48; H, 4,64; N, 10,20; Cl, 2,01; Na, 1,30.

Uma sequência essencialmente semelhante das reacções com 4-aminobenzoil-L-glutamato de dietilo (2,8 g,

126

8,7 moles) e 4-metilamino-(benzoil)-L-glutamato de dietilo (1,4 g, 4,2 moles) produziu, após acoplamento de cada um deles com 3,9-dimetilbenzo[f]quinazolin-l(2H)-ona (0,5 g, 2,2 moles) via derivado de bromometilo;

i) Ácido N—(4-(((l,2-dihidro-3-metil-l-oxobenzorflquinazolin-9-ilí-metil 1-amino') benzoil )-L-qlutâmico, e ii) Ácido N—(4-(((1,2-dihidro-3-metil-l-oxobenzorfIquinazolin-9-il)-metil)-metilamino)benzoil-L-glutâmico;

Os dados destes compostos e dos seus intermediários diésteres são dados a seguir.

i) A. N-(4-(((1,2-dihidro-3-metil-l-oxobenzo Γ f1guinazolin-9-ill- metil)-amino)-benzoil1-L-qlutamato de dietilo (0,57 g, 47%); RMN (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 1,15 (t, J = 7 Hz, 3H, éster CH₃), 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H, éster CH₃),

1,87-2,13 (m, 2H, glu CH₂), 2,39 (t, J = 7 Hz, 2H, glu

CH₂), 2,43 (S, 3H, C³-CH), 4,03 (q, J = 7 Hz, 2H, éster CH2), 4,07 (q, J = 7Hz, 2H, éster CH2), 4,31-4,41 (m, 1H, glu CH), 4,57 (d, J = 6 Hz, 2H, C⁹-CH2), 6,64 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,02 (t, J = 6 HZ, 1H, ArNH) , 7,57-7,67 (m, 4H, Ar), 8,00 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,21 (overlapping d, J = 8 Hz, 2H, Ar, glu NH), 9,85 (s, 1H, Ar), 12,53 (s, 1H, N²H). Espectro de massa (CI-CH₄): 545 (M+l, 94,8%), 342 (100%). Anal. Calculado para C₃₀H₃₂N₄O₆.l/10H₂O: C, 65,95; H, 5,94;

127

Ν, 10,25; Determinado: C, 65,99; Η, 5,94; N, 10,21.

i) B. Ácido N-f4-f( íl,2-Dihidro-3-metil-l-oxobenzorf1quinazolin-9-il)-metil1-amino)benzoil)-L-glutâmico

(0/48 g,	93%)	de	diéster (0,56 g, 1,02 moles).		RMN
(DMSO-d6,	300	MHz)	δΐ 1,82-2,12 (rn, 2H, glu CH2) ,	2,31	(t,
J = 7 Hz,	2H,	glu	CH2), 2,43 (s, 3H, CH3), 4,28-	4,38	(m,

1H, glu CH), 4,57 (d, J = 6 Hz, 2H, C⁹-CH₂), 6,64 (d, J = 9

Hz,	2H,	Ar), 7,00	(t, J = 6 Hz, 1H, ArNH),	7,59	(d,	J =
9HZ,	. 1H,	Ar), 7,63	(dd, J = 8,2 Hz, 1H, Ar),	7,63	(d,	J =
9HZ,	, 2H,	Ar), 8,00	(d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,	,09 (d	, J	= 8
HZ,	1H,	glu NH), 8	,21 (d, J = 9 HZ, 1H, Ar) ,	9,85	(s,	1H,

Ar), 12,33 (br S, 2H, CO₂H'S) , 12,53 (s, 1H, N²H) . Anal. Calculado para C₂₆H₂₄N₄O₆.H₂O: C, 61,65; H, 5,17; N, 11,06. Determinado: C, 61,51; H, 5,01; N, 11,05.

ii) A. N-(4-(((1,2-Dihidro-3-metil-l-oxobenzorfIquinazolin-9-il) -metil)metilamino)benzoil) -L-eflutamato de dietilo (0,66 g, 53%). ^XH RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ: 1,15 (t, J = 7 Hz, 3H, éster CH3), 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H, éster CH3), 1,88-2,13 (m, 2H, glu CH2), 2,40 (t, J = 8 Hz, 2H, glu CH2), 2,42 (S, 3H, C³-CH), 3,19 (s, 3H, NCHg), 4,03 (q, J = 7 Hz, 2H, éster CH2), 4,08 (q, J = 7Hz, 2H, éster CH₂), 4,33-4,43 (m, 1H, glu CH), 4,91 (s, 2H, C⁹-CH₂), 6,81 (d, J = 9 HZ, 2H, Ar), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 7,58 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,72 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,98 (d, J = 8

128

Hz, 1H, Ar), 8,20 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,29 (d, J = 7 Hz, 1H, glu NH), 9,76 (s, 1H, Ar), 12,48 (s, 1H, N²H). Espectro de massa (CI-CH₄): 559 (M+l, 100%). Anal. Calculado para ^C31^H34^N4°6¹/^10H2°* ^C' 66,65; H, 6,13; N, 10,03. Determinado: C, 66,46; H, 6,18; N, 9,98.

ii) B. Ácido N-f 4-fff 1,2-dihidro-3-metil-l-oxobenzorflquinazolin-9-il)-metil)-metilamino)benzoil-L-glutâmico (0,58 g, 94% de diéster (0,65 g, 1,2 moles)), ifi RMN (DMSO-

d6'	300	MHz)	Si 1,83-2,	14 (m, 2H, glu	CH2), 2,32 (t, J = 7
HZ,	2H,	glu	CH2), 2,42	! (s, 3H, CH3)	, 3,18(S, 3H, NCH3),
4,30·	-4,4	2 (m,	1H, glu C	H), 4,91 (d, J	= 6 Hz, 2H, C9-CH2),
6,81	(d,	J =	9 Hz, 2H,	Ar), 7,44(dd,	J = 8,2 Hz, 1H, Ar),
7,58	(d,	J =	9 Hz, 1H,	Ar), 7,73 (d	, J = 9 Hz, 2H, Ar),
7,98	(d,	J =	8 Hz, 1H,	Ar), 8,18 (d,	J = 8Hz, 1H, gluNH),
8,19	(d,	j =	9 HZ, 1H,	Ar), 9,76 (s,	1H, Ar), 12,32 (br S,
2H,	CO2H's),	12,50 (br	S, 2H, N2H) .	Anal. Calculado oara
c27h	26N4	°6’7/	5H2O: C,	61,45; H,	5,50; N, 10,62.

Determinado: C, 61,46; H, 5,45; N, 10,59.

Exemplo 33

Ácido (S}-2-(5-(((1.2-dihidro-3-metil-l-oxobenzo-rfIquinazolin-9-il)metil)-amino)-l-oxo-2-isoindolinil)glutárico

A. (S)-2-f 4-nitroftalimido)qlutarato de dietilo

Adicionou-se diisopropiletilamina (24 ml, 0,138 moles) (Aldrich) a uma suspensão de anidrido 4-nitroftálico (25 g, 0,13 moles) (Tokyo Kasei) e cloridrato de éster

129

dietilico do ácido L-glutâmico (35 g, 0,146 moles) (Aldrich) em tolueno (130 ml). Agitou-se a mistura reaccional sob refluxo utilizando um sifão de Dean-Stark durante 2,5 horas. Após arrefecimento, diluiu-se a solução com éter dietilico (300 ml), lavou-se com água (75 ml), solução saturada de NaHC0₃ (50 ml), secou-se (MgS0₄), e concentrouse em vazio a 70°C para produzir o (S)-2-(4nitroftalimido)glutarato de dietilo como um óleo que solidificou para um sólido em repouso (35,8 g). P.F. = 65,5-66,5°C. RMN (DMSO-dg, 300 MHz) Si 1,12 (t, J = 7 Hz, 3H, éster CH₃), 1,14 (t, J = 7 Hz, 3H, éster CH₃), 2,22,5 (m, 4H, glu CH₂CH₂), 3,96 (q, J = 7Hz, 2H, éster CH₂), 4,08-4,19 (m, 2H, éster CH₂), 4,97-5,04 (m, 1H, glu CH) , 8,19 (dd, J = 8,0,5 HZ, 1H, Ar), 8,56 (dd, J = 2,0,5 Hz,

1H, Ar) , 8,68 (dd, J = 8,2	Hz,	1H, Ar). Espectro de	massa
(CI-CH4); 379 (M+l, 28,8%),	333	(71,6%), 305 (100%).	Anal.
Calculado para C17H18N2Og:	C,	53,97; H, 4,80; N,	7,40.
Determinado: C, 53,89; H, 4,	82;	N, 7,42.

B. (S)-2-(4-aminoftalimido)glutarato de dietilo

Agitou-se numa atmosfera de azoto (276-345 kPa) durante 26 horas uma suspensão de (S)-2-(4nitroftalimido)glutarato de dietilo (35,6 g, 94,1 moles) e paládio em carvão a 10% (0,5 g) (Aldrich) em etanol (200 ml). Filtrou-se a solução através de celite e concentrouse em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica (250 g) eluindo com éter dietilico:hexano

130

(4:1) para produzir o (S)-2-(4-aminoftalimido)glutarato de dietilo como um óleo viscoso amarelo (29,1 g). -^H RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δΐ 1,10 (t, J = 7 Hz, 3H, éster CH₃),

1,12 (t, J = 7 Hz, 3H, éster CH₃), 2,17-2,39 (m, 4H, glu CH₂CH₂), 3,87-3,98 (m, 2H, éster CH₂), 4,05-4,18 (m, 2H, éster CH₂), 4,75-4,82 (m, 1H, glu CH), 6,57 (br s, 2H, NH₂), 6,82 (dd, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 6,93 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar), 7,51 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar). Espectro de massa (CI-CH₄) 349 (M+l, 40,8 %), 303 (60,1%), 275 (100%). Anal. Calculado para C₁₇H₂₀N₂Ogí C, 58,62; H, 5,79; N, 8,04. Determinado: C, 58,62; H, 5,80; N, 8,00.

C. (S)-2-(5-amino-l-oxo-2-isoindolinil)glutarato de dietilo

Arrefeceu-se num banho de acetonitrilo/C0₂ uma solução de (S)-2-(4-aminoftalimido)glutarato de dietilo (10,5 g, 30,2 moles) em etanol (150 ml). Adicionou-se HC1 concentrado (25 ml) seguido de grânulos de Zn de malha 30 (10,5 g, 0,161 moles) (Fisher) quando a temperatura interna atingiu -40°C. Agitou-se a mistura reaccional durante 1,5 horas a esta temperatura e em seguida 1 hora a -10 °C. Filtrou-se o excesso de Zn da solução, adicionou-se paládio em carvão a 10% (1,0 g), e agitou-se a solução em atmosfera de hidrogénio a (207 - 345 kPa) durante a noite. Removeuse o catalisador por filtração através de celite e concentrou-se o filtrado em vazio. Tornou-se o resíduo básico por adição de solução saturada de NaHCO₃ («300 ml),

131

extraiu-se com éter dietílico (3 x 100 ml), e secaram-se os extractos de éter (K₂CO₃) e concentrou-se em vazio. Absorveu-se o resíduo em gel de sílica (15 g) e purificouse por cromatografia em gel de sílica (400 g) eluindo com acetato de etilo:cloreto de metileno (1:4) para produzir o (S)-2-(5-amino-l-oxo-2-isoindolinil)glutarato de dietilo como um óleo viscoso (4,14 g). -’-Η RMN (DMSO-d_ô, 300 MHz) í:

1,12 (t, J = 7 Hz, 3H, 3H éster CH₃) , 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H, éster CH₃), 1,98-2,33 (m, 4H, glu CH₂CH₂), 3,92-4,03 (m, 2H, ésterCH₂), 4,11 (q, J = 7 Hz, 2H, éster CH₂), 4,26 (fortemente acoplado em par AB, 2H, ArCH₂N), 4,77-4,84 (m, 1H, glu CH), 5,83 (br s, 2H, NH₂), 6,58-6,65 (m, 2H, Ar), 7,32 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar). Espectro de massa (CI-CH₄): 335 (M+l, 100%). Anal. Calculado para C₁₇H₂₂N₂O₅: C, 61,07; H, 6,63; N, 8,38. Determinado: C, 60,93; H, 6,71; H, 8,30.

D. 9-Bromometil-3-metilbenzoí fIquinazolin-lf 2H)-ona

Adicionou-se N-bromossuccinimida (4,00 g, 22,5 moles) a uma solução quente de 3,9-dimetilbenzo[f]quinazolin-l(2H)-ona (4,00 g, 17,9 moles) em benzeno (2000 ml) em atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura reaccional a uma temperatura imediatamente abaixo do refluxo durante 30 minutos, e em seguida sob um refluxo suave durante 30 minutos. Deixou-se a suspensão resultante arrefecer durante 2 horas, filtrou-se o sólido e secou-se a 70°C sob pressão reduzida para produzir a 9-bromometil-3metilbenzo[f]-quinazolin-l(2H)-ona (4,32 g, 83% de pureza

132

por RMN). ^ΧΗ RMN (DMSO-dg, 300 MHz) St 2,45 (s, 3H, CH₃), 4,96 (s, 2H, CH₂), 7,65 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,70 (dd, J = 8,2 HZ, 1H, Ar), 8,05 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,16 (d, J = 9 HZ, ÍH, Ar), 9,89 (s, ÍH, Ar), 12,7 (br S, ÍH, NH).

E. (S)-2-(5-( f (1,2-dih.idro-3-metil-l-oxobenzorf 1quinazolin-9-ilImetil)-amino)-l-oxo-2-isoindolinil1glutarato de dietilo

Agitou-se em atmosfera de azoto a 105°C durante

1,5 horas uma solução de 9-bromometil-3-metilbenzo[f]quinazolin-l(2H)-ona (4,32 g), (S)-2-(5-amino)-l-oxo-2isoindolinil)glutarato de dietilo (4,0 g, 12 moles), e NaHC0₃ (2,0 g, 24 moles) em DMF (30 ml). Após arrefecimento adicionou-se ácido acético (1 ml, 17 moles), transferiu-se a mistura reaccional para um frasco grande de fundo redondo com etanol, e em seguida concentrou-se em vazio em gel de sílica (30 g). Purificou-se o material absorvido por cromatografia em gel de sílica eluindo com metanol:cloreto de metileno (1:24) e em seguida precipitou-se o sólido a partir de cloreto de metileno («20 ml) com acetato de etilo («45 ml) e metanol («5 ml). Filtrou-se o sólido branco em atmosfera de azoto e secou-se em alto vazio para produzir o (S)-2-(5-(((l,2-dihidro-3-metil-i-oxobenzo[f]quinazolin-9il)metil)-amino)-l-oxo-2-isoindolinil)glutarato de dietilo (3,27 g). ¹H RMN (DMSO-dg, 300 MHz) St 1,10 (t, J = 7 Hz, 3H, éster CH3), 1,15 (t, J 7 HZ, 3H, éster CH3), 1,93-2,33 (rn, 4H, glu CH2CH2), 2,43 (S, 3H, C³-CH3), 3,87-4,03 (m,

133

2Η, éster CH₂), 4,09 (q, J = 7 Hz, 2H, éster CH₂), 4,25 (fortemente acoplado em par AB, 2H, glu NCH₂Ar), 4,58 (d, J = 6 HZ, 2H, C⁹-CH₂N), 4,74-4,83 (m, 1H, glu CH) , 6,71 (br d, J = 2 Hz, 1H, Ar), 6,74 (dd, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 7,20

(t,	J = 6	Hz,	1H,	ArNH), 7,	37 (d, J	= 8	Hz,	1H,	Ar)	, 7,59
(d,	J = 9	Hz,	1H,	Ar), 7,63	(dd, J =	8,2	HZ,	1H,	Ar)	, 8,00
(d,	J = 8	HZ,	1H,	Ar), 8,21	(d, J = 9	HZ,	1H,	Ar)	, 9,	87 (S,

1H, Ar), 12,54 (s, 1H, N²H). Espectro de massa (CI-CH₄) 557 (M+l, 100%). Anal. Calculado para C₃₁H₃₂N₄0g:C, 66,89? H, 5,79; N, 10,07; Determinado: C, 66,80? H, 5,82? N, 10,10.

F. Ácido (S)-2-(5-(((1,2-Dihidro-3-metil-l-oxobenzo[flquinazolin-9-il)metil)-amino)-l-oxo-2-isoindolinil)glutárico

Agitou-se uma solução de (S)-2-(5-(((1,2-dihidro-3-metil-l-oxobenzo[f]quinazolin-9-il)metil)-amino)-1oxo-2-isoindolinil)glutarato de dietilo (3,2 g, 5,75 moles) em NaOH 0,2 N (140 ml). Em seguida ajustou-se suavemente o pH da solução a 3 com HC1 1 N e deixou-se a suspensão resultante agitar brevemente. Filtrou-se o sólido branco em atmosfera de azoto, lavou-se com água, secou-se em alto vazio para produzir o ácido (S)-2-(5-(((l,2-di-hidro-3metil-l-oxobenzo[f]quinazolin-9-il)metil)-amino)-l-oxo-2isoindolinil)glutárico (2,85 g). RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ: ^ΤΗ RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ: 1,86-2,34 (m, 4H, glu

CH₂CH₂), 2,44 (s, 3H, CH₃), 4,25 (fortemente acoplado em par AB, 2H, glu NCH₂Ar), 4,58 (s, 2H, C⁹-CH₂), 4,67-4,75

134

(m, 1H, glu CH), 6,69-6,77 (m, 2H, Ar), 7,37 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,59 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,64 (dd, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 8,01 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,22 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,85 (s, 1H, Ar). Anal. Calculado para ^C27^H24^N4°6’¹'^6H2^{0: C}' 61/27; H, 5,18; N, 10,58. Determinado: C, 61,29; H, 5,18; N, 10,57

Por uma sequência de reacções semelhante, preparou-se o derivado de N-metilo do composto anterior pela condensação da bromometil benzoquinazolina com (S)-2(5-(metilamino)-l-oxo-2-isoindolinil)glutarato de dietilo. A preparação deste último, e os dados físicos no produto final de benzoquinazolina e diéster intermediário são dados a seguir.

(S)-2-(5-(metilamino)-l-oxo-2-isoindolinil)glutarato de dietilo

Adicionou-se cianoborohidrato de sódio (0,63 g, 10 moles) a uma solução de (S)-2-(5-amino-l-oxo-2isoindolinil)glutarato de dietilo (3,1 g, 9,3 moles), formaldeido aquoso a 37% (0,81 g, 10 moles), e ácido acético (0,5 ml) em etanol (30 ml). Após agitação da mistura reaccional durante 45 minutos adicionaram-se mais ácido acético (0,5 ml) e borohidreto de sódio (0,32 g, 5 moles) e após mais um período de 15 minutos adicionaram-se mais formaldeido aquoso a 37% (0,30 g, 3,7 moles). Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora, adicionou-se água (1

135

..... '“s ml), e em seguida concentrou-se a mistura em vazio.

A purificação por cromatografia em gel de sílica eluindo com acetato de etilo:cloreto de metileno (1:6) produziu o (S)-2-(5-(metilamino)-l-oxo-2-isoindolinil)glutarato de dietilo (1,8 g). ^H RMN (DMSO-dg, 300 MHZ) δ: 1,12 (t, J = 7 HZ, 3H, éster CH₃), 1,17 (t, J = 7

Hz,	3H, éster	CH3), 1,95-2,35	(m, 4H, glu CH2's), 2,74	(d,
J =	5 Hz, 3H,	NCH3), 3,90-4,03	(m, 2H, éster CH2), 4,11	(Qz
J =	7 Hz, 2H,	éster CH2), 4,30	(fortemente acoplado em	par
AB,	2H, ArCH2'	1, 4,77-4,84 (m,	1H, glu CH), 6,43 (br q,	j =

Hz, 1H, NH), 6,58—6,64 (m, 2H, Ar), 7,38 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar). Anal. Calculado para ^c18^H24^N2°5'³/10 H₂O: C, 61,11? H, 7,01,· N, 7,92. Determinado: C, 61,09, H, 7,03; N, 7,94.

(3)-2-(5-(f fl^-dihidro-S-metil-l-oxobenzorflquinazoIin-9il)metil)-metilamino)-l-oxo-2-isoindolinil)glutarato de dietilo ^ΧΗ RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ: 1,10 (t, J = 7 Hz, 3H, éster CH3), 1,15 (t, J = 7 Hz, 3H, éster CH3), 1,97-2,35 (m, 4H, glu CH2's), 2,42 (s, 3H, C³-CH3) , 3,23 (s, 3H, NCH₃)), 3,89-4,02 (m, 2h, éster CH₂), 4,10 (q, J = 7 Hz, 2H, éster CH₂), 4,30 (fortemente acoplado em par AB, 2H, glu NCH₂ Ar), 4,77-4,84 (m, 1H, glu CH), 4,94 (s, 2H, C⁹-CH₂), 6,846,12 (m, 2H, Ar), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 2H, Ar), 7,58 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 8,20 (d, J =

136

Hz, 1H, Ar), 9,77 (s, 1H, Ar), 12,49 (s, 1H, N²H). Anal. Calculado para C₃₂H₃₄N₄O₆*1/4 H₂0: C,66,83; H, 6,05; N,

9,74. Determinado: C, 66,81; H, 5,97; N, 9,74.

Ácido (S)-2-í 5-f f f1,2-dihidro-3-metil-l-oxobenzoΓf1quinazolin-9-il)metil)-metilamino)-l-oxo-2-isoindolinilΊΟ lutárico ¹H RMN (DMSO-d₆, 300 MHz) Si 1,88-2,35 (m, 4H, glu CH₂'s),

2,43 (s, 3H, C³-CH3), 3,22 (s, 3H, NCH3), 4,31 (s, 2H, glu NCH2 Ar), 4,67-4,76 (m, 1H, glu CH), 4,93 (s, 2H, C⁹-CH2), 6,87 (dd, J = 8,5 2 Hz, 1H, Ar), 6,91 (s, 1H, Ar), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 7,46 (dd, J = 8,5, Hz, 1H, Ar), 7,58 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 8,20 (d, J = 9 HZ, 1H, Ar), 9,76 (S, 1H, Ar), 11,8-13,0 (br S, 2H, CO₂H^zs), 12,52 (br s, 1H, N²H). Anal. Calculado para ^C28^H26^N4°6'^2H2^{O: C}' ⁶¹,⁰⁸'' 5,49; N, 10,18. Determinado:

C, 61,14; H, 5,22; N, 10,18.

Exemplo 34

Ácido f S)-2-f 2,3-dihidro-6(((1,2-dihidro-3-metil-l-oxobenzoTflquinazolin-9-il)metil)-amlno)-3-oxo-l.2-benxisotiazol-2-il)qlutárico

A. 2,2'-Ditiobls(ácido 4-nitrobenzóico) (Adaptado da Organic Syntheses Coli. Vol. 2, p. 580)

Agitou-se uma suspensão de ácido 4nitroantranílico (32,7 g, 180 moles) (Aldrich) em água (100 ml) e HC1 concentrado (35 ml) durante 30 minutos à

137 temperatura ambiente e em seguida arrefeceu-se num banho de gelo. Adicionou-se em pequenas alíquotas por abaixo da superfície da suspensão por meio de uma pipeta. Adicionouse gelo esmagado mantendo durante a adição para manter uma temperatura interna abaixo dos 5°C. Em seguida agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora a 0°C.

Dissolveram-se em água quente (100 ml) num frasco de 1 litro, enxofre (6,4 g, 0,20 moles) e Na₂S.9H₂O (48 g, 0,20 moles). Adicionou-se uma solução de NaOH (7,2 g, 0,18 moles) em água (40 ml) e arrefeceu-se a solução resultante num banho de gelo. Em seguida adicionou-se a solução de sal diazónio em alíquotas (15-25 ml) juntamente com gelo partido para manter uma temperatura interna abaixo dos 5°C. Agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas à temperatura ambiente, filtrou-se, e ajustou-se o filtrado a um pH neutro com ácido acético. Tratou-se a solução com carvão activado (5 g), filtrou-se, ajustou-se para pH 2,5 3,0 com HCl concentrado e filtrou-se o produto resultante e lavou-se com água. Dissolveu-se quase todo o sólido em etanol quente (200 ml), tratou-se com carvão activado (5 g), filtrou-se, concentrou-se em vazio, em seguida ressuspendeu-se em metanol («80 ml), filtrou-se e secou-se sob pressão reduzida a 110°C para produzir o 2^/,2^/ditiobis(ácido 4-nitrobenzóico) (9,9 g). Preparou-se uma amostra analítica pela recristalização de metanol e secouse sob pressão reduzida a 120°C. RMN (DMSO-d₆, 300 MHz)

138

δ: 8,15 (dd, J = 9,2 Hz, 1H, Ar), 8,27 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,39 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar). Anal. Calculado para ^cl4Hg^N2°8S₂: C, 42,43? H, 2,03? N, 7,07? S, 16,18. Determinado: C, 42,48? H, 2,04; N, 7,12; S, 16,25.

B. (S)-2-í 2,3-Dihidro-6-nitro-3-oxo-l,2-benzisotiazol-2iDglutarato de dietilo

Agitou-se uma solução de 2,2'-ditiobis (ácido 4nitrobenzóico) bruto (8,35 g, «21 mmol) em SOC1₂ (50 ml) sob refluxo durante 1,5 horas e em seguida concentrou-se em vazio. Suspendeu-se o sólido residual em cloreto de metileno (50 ml) e borbulhou-se em gás Cl₂ (3,3 g, 47 moles) e agitou-se a solução 1,5 horas à temperatura ambiente. Em seguida borbulhou-se o gás de azoto na solução até o papel de amido-iodo humedecido indicar a ausência de Cl₂. Em seguida adicionou-se o cloridrato do éster de dietilo do ácido L-glutâmico (6,5 g, 27 mmol) (Àldrich), seguido da adição gota a gota de diisopropiletilamina («10 ml, «57 mmol) (Àldrich) e agitouse a mistura reaccional em atmosfera de azoto durante 45 minutos. Adicionou-se gota a gota mais diisopropiletilamina até terminar a formação de vapores brancos de cloridrato de amino por cima da solução. Após um período de agitação de 30 minutos, concentrou-se a mistura reaccional em vazio em gel de sílica (40 g) ? cromatografia em gel de sílica (200 g), eluindo com acetato de etilo:hexano (1:2) para produzir o (S)-2-(2,3-dihidro-6139 nitro-3-oxo-l,2-benzisotiazol-2-il)glutarato de dietilo (4,0 g) como um óleo. ^XH RMN (DMSO-dg, 300 MHz) «5: 1,14 (t, J = 7 Hz, 3H, éster CH₃), 1,18 (t, J = 7 Hz, 3H, éster CH₃), 2,12-2,46 (m, 4H, glu CH₂CH₂), 4,01 (q, J = 7HZ, 2H, éster CH₂), 4,17 (q, J = 7 Hz, 2H, éster CH₂), 5,22-5,29 (m, 1H, glu CH), 8,11 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,21 (dd, J = 9,2 Hz, ÍH, Ar), 9,03 (d, J = 2 Hz, ÍH, Ar). Anal, Calculado para ^ci6^Hi8^N2°7^S: C, 50,26; H, 4,74; N, 7,33; S, 8,38. Determinado: C, 50,35; H, 4,76; N, 7,33; S, 8,28.

C. (S)-2-(6-Amino-2,3-dihidro-3-oxo-l,2-benzisotiazol-2iDglutarato de dietilo

Agitou-se uma solução de (S)-2-(2,3-dihidro-6nitro-3-oxo-l,2-benzisotiazol-2-il)glutarato de dietilo (4,0 g, 10 moles) e ferro em suspensão (1,0 g, 18 moles) em ácido acético (100 ml) em atmosfera de azoto durante 1 hora a 55°C. Adicionou-se mais ferro (3 x 0,25 g, 13 moles) a intervalos de l, 1,25 e 1,75 horas. Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos após a última adição, filtrouse, concentrou-se em vazio, e absorveu-se o resíduo em gel de sílica (20 g) de uma solução de cloreto de metileno. A purificação por cromatografia em gel de sílica (150 g) eluindo com acetato de etilo:hexano (1:1->2:1) produziu o (S)-2-(6-Amino-2,3-dihidro-3-oxo-l,2-benziso-tiazol-2il)glutarato de dietilo (3,3 g) como um óleo. ^XH RMN (DMSOdg, 300 MHZ) δ: 1,15 (t, J = 7 Hz, 3H, éster CH₃), 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H, éster CH₃), 1,95-2,38 (m, 4H, glu CH₂CH₂),

140

éster CH₂), 5,08-5,15 (m, 1H, glu CH), 6,09 (br s, 2H, NH₂), 6,62 (dd, J = 9,2 Hz, 1H, Ar), 6,84 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar), 7,50 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar). Espectro de massa (CICH₄): 353 (M+l, 100%). Anal. Calculado para C₁₆H_2gN₂O₅S: C, 54,53; H, 5,72; N, 7,95? S, 9,10. Determinado: C< 54.34; H, 5,73; N, 7,87? S, 9,00.

D. (S)-2-(2,3-Diíiidro-6-( (f 1,2-dihidro-3-metil-l-oxobenzo Γ f1quinazolin-9-il)metil)amino)-3-oxo-l.2-benzisotiazol-2-il)glutarato de dietilo

Preparado (0,34 g) pela condensação do éster anterior (3,2 g, 9,1 moles) com 9-bromometil-3metilbenzo[f]quinazolin-l(2H)-ona (2,3 g) essencialmente descrito como no exemplo previsto. ^FH RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 6: 1,12 (t, J = 7 Hz, 3H, éster CH3), 1,14 (t, J - 7 Hz, 3H, éster CH3), 1,93-2,34 (m, 4H, glu CH2CH2), 2,42 (s, 3H, C³-CH3), 4,00 (q, J = 7 Hz, 2H, éster CH₂), (q, J = 7 Hz, 2H, éster CH₂), 4,59 (d, J = 6 Hz, 2H, C⁹-CH2), 5,065,14 (m, 1H, glu CH) , 6,79 (dd, J = 9,2 Hz, 1H, Ar), 6,92 (d, J = 2 HZ, 1H, Ar), 7,44 (t, J = 6 Hz, 1H, ArNH), 7,53 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,59 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,63 (dd, J = 8,2 1H, Ar), 8,01 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,21 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,86 (s, 1H, Ar), 2,54 (s, 1H, N²H) . Espectro de massa (CI-CH4) 575 (M+l, 36,5%). Anal.

Calculado para ^c3o^H3O^N4°6^S: C, 62,70? H, 5,26? N, 9,75? S, 5,58. Determinado: C, 62,62; H, 5,28? N, 9,73? S, 5,48.

141

Ε. Ο ácido fS)-2-(2,3-dihidro-6-( ( (l,2-di-hidro-3-metil1-oxobenzorfl-quinazolin-9-il)metil)amino)-3-oxo-l, 2-benzisotiazol-2-il)glutárico foi obtido pela hidrólise do diéster anterior essencialmente como descrito no exemplo anterior.

^XH RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ: 1,88-2,38 (m, 4H, glu CH₂CH₂),

2,43 (s, 3H, CH3), 4,60 (br d, J = 5 Hz, 2H, C9-CH2), 4,98-
5,08	(m, 1H, glu CH), 6,78 (dd, J = 9,2 Hz, 1H, Ar),	6,92
(d,	J = 2 Hz, 1H, Ar), 7,41 (br t, J = 6 Hz, ArNH),	7,53
(d,	J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,59 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar),	7,63
(dd,	J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 8,02 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar),	8,22
(d,	J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,86 (s, 1H, Ar), 11,8-13,3	(3H,

CO₂H's e N²H). Anal. Calculado para ^C26^H22^N4°6^S*^2H2^O: C, 56,31; H, 4,73; N, 10,10. Determinado: C, 56,28; H, 4,65; N, 10,13.

Os análogos do ácido N-(4(((l,2-dihidro-3-metil1-oxobenzo[f]quinazolin-9-il)-metil)amino)benzoil)-Lglutâmico (Exemplo 32) foram preparados frequentemente pelo acoplamento de um análogo do p-aminobenzoilglutamato adequadamente protegido com 9-bromometil-3metilbenzo[f]quinazolin-l(2H)-ona seguido da hidrólise dos diésteres de glutamato.

O análogo dos compostos anteriores em que o anel de benzeno do radical ácido p-aminobenzóico foi substituído por um anel tiofeno foi preparado pela condensação do 5142

amino-2-fenoil-L-glutamato de dietilo (L.R. Hughes, Patente do Reino Unido - GB 2188319A) com a 9bromometilbenzoquinazolina pretendida essencialmente como descrito anteriormente.

N—((5-((fl,2-Dihidro-3-metil-l-oxobenzorfTquinazolin-9il)metil)amino)-2-tienil)carbonil)-L-glutamato de dietilo Ξη RMN (DMSO-dg, 300 MHz) 5: 1,15 (t, J = 7 Hz, 3H, éster CH₃), 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H, éster CH₃), 1,82-2,10 (m, 2H, glu CH₂), 2,38 (t, J = 7,5 Hz, 2H, glu CH₂) , 2,43 (s, 3H, C³-CH), 4,03 (q, J = 7 Hz, 2H, éster CH₂), 4,08 (q, J = 7 Hz, 2H, éster CH₂), 4,26-4,36 (m, 1H, glu CH), 4,51 (d, J =

5,5 Hz, 2H, C⁹-CH₂), 5,90 (d, J = 4 Hz, 1H, Ar), 7,46 (d, J = 4 Hz, 1H, Ar), 7,60 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,63 (dd, J = 8, 1,5 Hz, 1H, Ar), 7,70 ( t, J = 5,5 HZ, 1H, ArNH) , 8,01 (d, J = 8,5 HZ, 1H, Ar), 8,14 (d, J = 7,5 Hz, 1H, glu NH),

8,22 (d, J = 9 HZ, 1H, Ar), 9,84 (s, 1H, Ar), 2,55 (s, 1H, N²H). Espectro de massa (CI-CH4): 551 (M+l, 90,3%), 329 (100%). Anal. Calculado para ^c28^H30^N4°6^s’⁴/³ H20í C, 58,53? H, 5,73; N, 9,75? s, 5,58. Determinado: C, 58,48; H, 5,61; N, 9,71; s, 5,65.

Ácido N-((5-(((1.2-dihidro-3-metil-l-oxobenzorfIguinazolin9-il)metil)-amino)-2-tienil)carbonil)-L-glutâmico Ξη RMN (DMSO-dg, 300 MHz) á; 1,77-2,08 (m, 2H, glu CH₂),

2,30 ( t, J = 7,5 Hz, glu CH₂), 2,43 (s, 3H, CH₃) , 4,224,32 (m, 1H, glu CH), 4,51 d, J = 5,5 Hz, 2H, C⁹-CH₂), 5,89

143

(d, J = 4 Hz, 1H, Ar), 7,46 (d, J = 4 Hz, 1H, Ar), 7,587,70 (m, 3H, 2 Ar & ArNH), 8,01 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,03 (d, J = 7,5 HZ, 1H, glu NH), 8,22 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,84 (S, 1H, Ar), 12,34 (br S, 2H, CO₂H's) , 12,55 (s, 1H, N²H). Anal. Calculado para C₂₄H₂₂N₄O₆S.4/3 H₂O: C, 55,60; H, 4,79; N, 10,81; s, 6,18. Determinado: C, 55,60; H, 4,69; N, 10,73; s, 6,16.

Foi também preparado um análogo em que o NH do radical glutamato foi substituído por um grupo metileno foi preparado também por uma sequência semelhante de reacções. A preparação do radical de lateral cadeia pretendido e os dados analíticos dos produtos finais são dados a seguir.

Ácido (RS)-2-(2-(4-(((1,2-Dihidro-3-metil-l-oxobenzor f1quinazolin-9-il)-metil)amino)fenil)-2-oxoetil)glutárico

A. 2-Etoxicarbonil-2-(2-f 4-nitrofenil)-2-oxoetil)glutarato de dietilo

Adicionou-se NaOMe (2,16 g, 40 moles) a uma solução de 2-etoxicarbonil glutarato de dietilo (11 g, 42 moles) em éter dietilico:dimetilformamida (1:1, 90 ml) a 0°C. Após agitação da mistura durante 15 minutos adicionou-se gota a gota durante 5 minutos uma solução de

2-bromo-4'-nitroacetofenona em éter dietilico : dimetilformamida (1:1, 30 ml). Removeu-se a mistura reaccional de um banho de gelo, agitou-se durante 30

144

minutos, diluiu-se com água (200 ml) e extraiu-se com éter dietílico (2x75 ml). Lavou-se a solução orgânica com solução de LiCl a 10% (40 ml), secou-se (MgSO₄), e concentrou-se em vazio. A purificação por cromatografia repetida em gel de sílica eluindo com acetato de etilo:hexano (1:4) e acetato de etilo:cloreto de metileno:hexano (1:1:8) produziu o 2-etoxicarbonil-2-(2-(4nitrofenil)-2-oxoetil)glutarato de dietilo (2,8 g) como um óleo ±H RMN (DMSO-dg, 200 MHz) Si 1,12 (t, J = 7 Hz, 6H, CH₃, s), 1,13 (t, J - 7 HZ, 3H, CH₃), 2,18-2,42 (m, 4H, CH₂CH₂), 3,75 (s, 2H, COCH₂), 3,99 (q, J = 7 Hz, 2H, éster CH₂), 4,11 (q, J = 7 Hz, 4H, éster CH₂'s), 8,20 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,33 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar). Anal. Calculado para C20^H25^NO9^: C, 56,73; H, 5,95; N, 31. Determinado: C, 56,66; H, 5,83; N, 3,36.

B. (RS)-2-(2-f4-nitrafenil)-2—oxoetil)glutarato de dietilo

Agitou-se uma solução de 2-etoxicarbonil- -2-(2(4-nitrofenil))-2-oxoetil)glutarato de dietilo (2,5 g, 5,9 moles) em etanol:NaOH IN (2:1, 105 ml) durante 20 horas à temperatura ambiente e em seguida acidificou-se a pH 1,5 com HC1 concentrado e concentrou-se em vazio. Dissolveu-se o resíduo em diglima (50 ml) e agitou-se a solução sob refluxo durante 20 minutos e em seguida concentrou-se em vazio. Em seguida dissolveu-se o resíduo em etanol (50 ml). Borbulhou-se gás HC1 na solução durante 30 segundos,

145

e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante um fim de semana e em seguida concentrou-se em vazio. Retomou-se o produto em éter dietílico (100 ml), lavou-se com solução saturada de bicarbonato de sódio (35 ml), secou-se (MgSO₄), e concentrou-se em vazio. A purificação por cromatografia em gel de sílica eluindo com acetato de etilo:hexano (1:4) produziu o (RS)-2-(2-(4-nitrofenil)-2-oxoetil)glutarato de dietilo (1,49 g) como um óleo RMN (DMSO-d₆, 200 MHz) 6: 1,13 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃), 1,19 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃), 1,74-1,93 (m, 2H, CH₂) , 2,35-2,45 (m, 2H, CH₂CO₂), 2,823,00 (m, 1H, CH), 3,24-3,67 (itl, 2H, COCH₂), 4,03 (q, J = 7 Hz, 2H, Ar), 8,33 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar). Anal. Calculado para ^C17^H21^NO7’¹/^4H2^O: C, 57,38? H, 6,09? N, 3,94. Determinado: C, 57,35? H, 6,11; N, 3,89.

C. (RS)-2-(2-(4-aminofenil)-2-oxoetil)glutarato de dietilo

Agitou-se em hidrogénio (207-241 kPa) durante 40 minutos uma solução de (RS)-2-(2-4(-nitrofenil)-2oxoetil)glutarato de dietilo (1,48 g, 4,2 moles) e paládio em carvão a 10% (0,23 g) em etanol (100 ml). Separou-se o catalisador por filtração e concentrou-se o filtrado em vazio. A purificação por cromatografia em gel de sílica eluindo com acetato de etilo:hexano (1:1) produziu o (RS)-2-(2-(4-aminofenil)-2-oxoetil)glutarato de dietilo (1,07 g) como um óleo que solidificou em repouso. P.F. 5861°C. ifí RMN (DMSO-d₆, 200 MHz) δΐ 1.13 (t, J = 7 Hz, 3H,

146

CH₃), 1,16 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃), 1,67-1,87 (m, 2H, CH₂), 2,28-2,40 (m, 2H, CH₂CO₂), 2,72-2,88 (m, 1H, CH) , 2,99 (ABX, apparent J_ÃB = 17,5 Hz, J_ÀX = 4,5 Hz, 1H, COCH-H), 3,19 (ABX, apparent J_ÀB = 17,5 Hz, J_BX = 9,5 Hz, 1H, COCHH), 4,00 (q, J = 7 Hz, 2H, éster CH₂), 4,03 (q, J = 7 Hz, 2H, éster CH₂), 6,04 (br S, 2H, NH₂), 6,53 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,66 (d, J = 9 Hz, 2H Ar). Espectro de massa (CICH₄): 322 (M + 1, 94,4%), 276 (100%). Anal. Calculado para ^C17^H23^NO5*^O,15 H₂O: C, 63,01? H, 7,25; N, 4,32. Determinado: C, 62,98; H, 7,24; N, 4,28.

D· (RS)-2-f2-(4-(((1,2-Dihidro-3-metil-l-oxobenzoΓ flquinazolin-9-il)-metil)amino)fenil)-2-oxoetil)giutarato de dietilo

P.F. = 189=190’C. ÍH RMN (DMSO-dg, 300 MHz) 6: 1,13 (t, J = 7 Hz, 3H, éster CH₃), 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H, éster CH₃), 1,67-1,88 (m, 2H, CH₂), 2,30-2,40 (m, 2H, CH₂O₂), 2,43 (s, 3H, C³-CH3), 2,73-2,89 (m, 1H, CH), 3,00 (ABX, apparent JAB = 4,5 Hz, 1H, COCH-H), 3,22 (ABX, apparent JÀB = 17,5 Hz, ^JBX ^{= 9}'^{5 Hz}' ^1H' COCH-H), 4,01 (q, J = 7 Hz, 2H, éster CH2), 4,04 (q, J = 7 Hz, 2H, éster CH₂), 4,60 (br d, J =

5,5 Hz, 1H, ArNH), 7,60 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,62 (dd, J = 8, 1,5 HZ, 1H, Ar), 7,71 (d, J = Hz, 2H, Ar), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 8,22 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,85 (s, 1H, Ar), 12,53 (s, 1H, N²H). Espectro de massa (CI-CH₄): 544 (M +1, 100%0. Anal. Calculado para C₃₁H₃₃N₃O_Ô: C, 68,49; H,

6,12; N, 7,73. Determinado: C, 68,43; H, 6,15; N, 7,72.

147

Ε.

Ácido (RS) —2-f2—f4—f( (1,2-Dihidro-3-metil-l-oxobenzo[f1quinazolin-9-il)-metil)amino)fenil)-2-oxoetil)glutárico lH RMN (DMSO-d₆/D₂O, 300 MHz) o: 1,63-1,85 (m, 2H, CH₂), 2,17-2,37 (m, 2H, CH₂CO₂), 2,43 (s, 3H, C³-CH3), 2,70-2,82 (m, 1H, CH), 2,91 (ABX, aparente JAB = 17,5 Hz, JAX = 4 Hz, 1H, COCH-H), 3,17 (ABX, aparente JAB = 17,5 Hz, JBX = 9,5 Hz, 1H, COCH-H), 4,59 (s, 2H, C⁹-CH2), 6,65 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,59 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,61 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H, Ar), 7,70 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 8,21 (d, J = 9H, 1H, Ar), 9,83 (s, 1H, Ar). Anal. Calculado para C₂₇H₂₅N₃0g·7/4 H₂O: C, 62,48; H, 5,53; N, 8,10. Determinado: C, 62,42; H, 5,42; N, 8,06.

Foram também preparados os análogos em que o radical de aminoetileno da ponte foi substituído por dois radicais de carbono;

Ácido iJEi^NzLÍJriLSrLiÃilrDihidror^rmetilrlrOXObenzoifJ^ quinazolin-9-il)-vinil)-benzoil)-L-glutâmico

A. (E)-N-(4-(2-(1,2-Dihidro-3-metil-l-oxobenzo[£] — quinazolin-9-il)- vinil)-benzoil-L-glutamato de dietilo

Agitou-se em atmosfera de azoto sob refluxo durante 1 hora uma solução de 9-bromo-3metilbenzo[f]quinazolin-l(2H)-ona (0,87 g, 3,0 mmoles), ácido 4-vinilbenzóico (0,87 g, 5,9 mmoles), acetato de paládio (0,45 g, 2,0 mmoles), e tri(2-tolil)fosfina (1,2 g,

3,9 mmoles) em N-metilmorfolina (90 ml). Adicionaram-se

148

mais acetato de paládio (0,45 g, 2,0 mmoles) e tri(2tolil)fosfina (1,2 g, 3,9 mmoles) e refluxou-se a mistura reaccional durante um período de 4 horas. Deixou-se arrefecer a suspensão resultante, filtrou-se o sólido e lavou-se com éter dietílico. Ressuspendeu-se o sólido num pequeno volume de etanol em ebulição, filtrou-se quente, lavou-se com éter dietílico e secou-se em vazio a 80°C para produzir o ácido 4-(2-(l,2-dihidro-3-metil-loxobenzo[f]quinazolin-9-il)-vinil)-benzóico NMR (DMSO-

dg, 300 MHz) δ: 2,44	(S,	3H,	ch3),	7,50	Cd,J	= 16,5 Hz, 1H,
vinilo CH), 7,61 (d,	J =	8 Hz	, 1H,	Ar) ,	7,65	(d, J = 16 Hz,
1H, vinilo CH), 7,83	(d,	J =	8 Hz,	2H,	Ar),	7,96 (d, J = 8

Hz, 2H, Ar), 8,05 (s, 2H, Ar), 8,23 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,96 (s, 1H, Ar), 12-13,2 (V br S, 1H, CO₂H) , 12,6 (br S, 1H, N²H) contendo 6,7% determinados por RMN de 9-bromo-3metilbenzo[f]quinazolin-l(2H)-ona (0,80 g). Adicionou-se cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)3-etilcarbodiimada (0,48 g, 2,5 mmoles) a uma suspensão de ácido numa solução cloridrato de éster dietílico do ácido L-glutâmico (0,72 g, 3,0 mmoles) e trietilamina (0,42 ml, 3,0 mmoles) em dimetilformamida (50 ml). Após agitação da mistura durante 4 horas, adicionou-se mais dimetilformamida (50 ml) e agitou-se a suspensão durante a noite. Aqueceu-se a mistura reaccional a 65°C, adicionou-se cloridrato de l-(3dimetilaminopropil)3-etilcarbodiimida (0,32 g, 1,7 mmoles) e agitou-se a suspensão durante 6 horas para produzir uma solução homogénea. Agitou-se a solução durante 60 horas à

149

temperatura ambiente, em seguida concentrou-se em vazio em gel de sílica (10 g). A purificação por cromatografia em gel de sílica (450 g) eluindo com metanol:cloreto de metileno (1:39 a 1:24), evaporação, filtração do sólido resultante de um pequeno volume de metanol e secagem em alto vazio produziu o (E)-N-4-(2-(1,2-dihidro-3-metil-loxobenzo[f]quinazolin-9-il)-vinil)-benzoil)-L-glutamato de dietilo (0,22 g). NMR (DMSO-dg, 300 MHz) o: 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H, ester CH₃), 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H, ester CH₃), 1,95-2,20 (m, 2H, glu CH₂), 2,44 (s, 3H, C³-CH3), 2,47 (t, J = 7 Hz, 2H, gluCH2), 4,06 (q, J - 7 Hz, 2H, ester CH2), 4,12 (q, J = 7 HZ, 2H, ester CH2), 4,41-4,51 (m, 1H, gluCH), 7,50 (d, J = 16,5 Hz, 1H, vinilo CH), 7,61 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,64 (d, J = 16,5 Hz, 1H, vinilo CH), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H, Ar), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H, Ar), 8,05 (S, 2H, Ar), 8,24 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H, glu NH), 9,96 (s, 1H, Ar), 12,58 (br s, 1H, N²H) . Espectro de massa (C1-CH4): 542 (M+ 1, 100%). Anal. Calculada para C₃₁H₃₁N₃O₆*0,55 H₂0: C, 67,51; H, 5,87; N, 7,62. Determinada: C, 67,40; H, 5,72; N, 7,67

B. Ácido (E) -N-4-(2- (1,2-diIiidrQ-3-metil-l-oxobenzQ [ f ]quinazolin-9-il1-vinill-benzoil1-L-glutâmico obtido pela hidrólise de base do diéster de glutamato anterior pelo processo descrito anteriormente.

1h NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ: 1,91-2,20 (m, 2H, glu CH₂) , 2,39 (t, J = 7,5 Hz, 2H, gluCH₂), 2,45 (s, 3H, C³-CH₃),

150

4,38-4,48 (m, 1H, gluCH), 7,51 (d, J = 16,5 Hz, 1H, vinilo CH), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 7,65 (d, J = 16,5 Hz, 1H, vinilo CH), 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H, Ar), 7,94 (d, J =

8,5 Hz, 2H, Ar), 8,06 (s, 2H, Ar), 8,25 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,66 (d, J = 6 Hz, 1H, glu NH), 9,96 (s, 1H, Ar), 12,0-12,8 (br s, 2H, CO₂H's), 12,61 (br s, N²H). Anal. Calculada para C₂₇H₂₃N₃0g*H₂O: C, 64,41; H, 5,00; N, 8,33. Determinada: C, 64,60; H, 4,90; N, 8,29

Ácido N-4-(2-(1,2-dihidro-3-metil-l-oxobenzo Γf1-quinazolin9-il)-etil)-benzoil)-L-glutâmico

A. N-4-(2-(1,2-dihidro-3-metil-l-oxobenzo Γ f1-quinazolin9-il)-etil)-benzoil)-L-glutamato cLe dietilo

Agitou-se em hidrogénio (276 kPa) durante a noite uma suspensão de N-4-(2-(1,2-dihidro-3-metil-loxobenzo[f]quinazolin-9-il)-vinil)-benzoil)-L-glutamato de dietilo (0,16 g, 0,29 mmoles) e paládio a 10% em carvão (0,10 g) em etanol (100 ml). Adicionaram-se etanol (80 ml) e ácido acético (20 ml) e hidrogenou-se a mistura (276 kPa) durante 1 dia. Filtrou-se a solução, concentrou-se em vazio, recombinaram-se o resíduo e o catalisador em ácido acético (40 ml) e hidrogenou-se durante o fim de semana. Filtrou-se a solução, concentrou-se em vazio e filtrou-se duas vezes o produto a partir de um pequeno volume de metanol para produzir o N-(4-(2-(1,2-dihidro-3-metil-loxobenzo[f]quinazolin-9-il)-etil)-benzoil)-L-glutamato de

151

Hz, 3H, ester CH₃), 1,19 (t, J = 7 Hz, 3H, ester CH₃), 1,90-2,18 (m, 2H, gluCH₂), 2,43 (s, 3H, C³-CH₃), 2,44 (t, J = 7,5 Hz, 2H, gluCH₂), 3,03-3,22 (m, 4H, ArCH₂s), 4,04 (q,

J =	7 Hz, 2H, ester	CH2), 4,10 (q, J	=	7 Hz, 2H,	ester
CH2)(	, 4,37-4,47 (m, 1	.H, gluCH), 7,40 (d,	r J	= 8 Hz,	2H,	Ar),
7,54	(dd, J = 8, 1,5	Hz, 1H, Ar), 7,57	(ú,	J = 8,5	HZ	, 1H,
Ar),	7,80 (d, J = 8	Hz, 2H, Ar), 7,95	(d	, J = 8	Hz	, 1H,
Ar),	8,20 (d, J = 9	Hz, 1H, Ar), 8,65	(d,	J = 7,5	Hz	, 1H,

gluNH), 9,72 (s, 1H, Ar), 12,51 (br s, 1H, N²H). Espectro de massa (C1-CH₄): 544 (M+ 1, 4,2%). Anal. Calculada para C₃₁H₃₃N₃0g* 1/10 H₂O: C, 68,27; H, 6,14; N, 7,70.

Determinada: C, 68,34; H, 6,10; N, 7,68.

B. Ácido N-f 4-f 2-(1,2-dihidro-3-metil-l-oxobenzo Γf1quinazolin-9-ii)-etil)-benzoil)-L-glutâmico ÍH NMR (DMSO-dg, 300 MHz) 5: 1,86-2,16 (m, 2H, glu CH₂),

2,35 (t, J = 7,5 Hz, 2H, gluCH), 2,43 (s, 3H, C3-CH₃),

3,03-3,22 (m. 4H, ArCH₂'s), 4,34-4,44 (m, 1H, gluCH), 7,40 (d, J = 8 Hz, 2H, Ar), 7,54 (dd, J = 8, 1,5 Hz, 1H, Ar), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 7,81 (d, J = 8 Hz, 2H, Ar),

7,95 (d, J = 8,5 HZ, 1H, Ar), 8,20 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar),

8,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H, gluNH), 9,72 (s, 1H, Ar), 12,1512,6 (br s, 2H, CO₂H's). Anal. Calculada para

C₂7^H25^N3°6-l/3 H₂0: C, 65,72; H, 5,24; N, 8,52.

Determinada: C, 65,74; H, 5,22; N, 8,51.

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Foi preparado conforme descrito a seguir um análogo em que radical de aminoetileno de ligação da cadeia lateral foi substituído por um grupo carbonamido,*

Ácido N-(4-f((1,2-dihidro-3-metil-l-oxobenzoΓ f1-quinazolin9-il)-carbonil)-amino)benzoil)-L-glutâmico

À. N-(4-(f(1,2-dihidro-3-metil-l-oxobenzo Γ f1-quinazolin9-il)-carbonil)-amino)benzoil)-L-glutamato de dietilo

Aqueceu-se sob refluxo durante 2 horas uma solução de 9-bromo-3-metilbenzo[f]quinazolin-l(2H)-ona (0,50 g, 1,7 mmoles) e cianeto cuproso (0,46 g, 5,1 mmoles) em dimetilacetamida (10 ml) em azoto, adicionou-se cianeto cuproso (0,16 g, 1,8 mmoles) e continuou-se o refluxo durante 18 horas. Removeu-se o solvente em alto vazio para produzir a 9-ciano-3-metilbenzo[f]quinazolin-l(2H)-ona bruta. Suspendeu-se o sólido em ácido sulfúrico (2M, 300 ml), agitou-se a suspensão sob refluxo em atmosfera de azoto durante 40 horas, arrefeceu-se e ajustou-se o pH a

8,5 com hidróxido de sódio (21 g) e solução saturada de bicarbonato de sódio. Filtrou-se a suspensão resultante para produzir nitrilo purificado parcialmente que se sujeitou a refluxo em ácido clorídrico 2N em etanol a 25% durante 24 horas. Basificou-se a solução com NaOH, filtrou-se, ajustou-se o filtrado a neutro e filtrou-se. Ajustou-se o filtrado resultante a pH 1,5 e filtrou-se o precipitado e secou-se em alto vazio para produzir uma

153

mistura 2:1 de ácido carboxílico para nitrilo (225 mg). Agitou-se durante a noite uma solução da mistura (0,22 g), éster dietilico do ácido N-(4-aminobenzoil)-L-glutâmico (0,32 g, 1,0 mmoles), e cloridrato de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etil carbodiimida (0,19 g, 1,0 mmoles) em dimetilformamida (25 ml), adicionou-se mais cloridrato de l-(3-dimetil-aminopropil))-3-etilcarbodiimida (0,19 g, 1,0 mmoles), agitou-se a mistura reaccional durante outras 4 horas, em seguida concentrou-se em vazio em gel de silica (2 g). A purificação por cromatografia em gel de sílica (150 g) eluindo com metanol: cloreto de metileno (3:97 a 1,:19) e a filtração do sólido resultante a partir do metanol produziu, após secagem em alto vazio, o N-(4-(((l,2-dihidro-3-metil-l-oxobenzo[f]quinazolin-9-il)carbonil)amino)benzoil-L-glutamato de dietilo (0,027 g).

NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ: 1,18 (t, J = 7 Hz, 3H, ester

CH₃), 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H, ester CH₃), 1,95-2,20 (m, 2H, gluCH₂), 2,46 (s, 3H, 3- CH₃ e t, J = 7 Hz, 2H, gluCH₂),

4,06 (q, J = 7 Hz, 2H, ester CH₂), 4,12 (q, J = 6,5 Hz, 2H, ester CH₂), 4,39-4,49 (m, 1H, gluCH), 7,75 (d, J - 9 Hz, 1H, Ar), 7,93 (s, 4H, Ar), 8,12 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H,

Ar), 8,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 8,35 (d, J = 9 Hz, 1H,

Ar), 8,67 (d, J = 7,5 Hz, 1H, gluNH), 10,37 (s, 1H, Ar), 10,76 (s, 1H, CONHAr), 12,72 (s, 1H, N²H). Espectro de massa exactamente Calculada para (C₃₀H₃qN₄O₇)⁺: 559.2193.

Determinada: 559.2191.

154

B. Ácido Ν-(4-((f1,2-dihidro-3-metil-l-oxobenzo Γ f 1 quinazolin-9-il)-carbonil)amino)benzoil)-L-glutâmico

NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ: 1,90-2,18 (m, 2H, gluCH₂),

2,39 (t, J = 7,5 Hz, 2H, gluCH), 2,47 (s, 3H, 3-CH₃), 4,374,47 (m, 1H, gluCH), 7,76 (d, J = 7 Hz, 1H, Ar), 7,94 (s, 4H, Ar), 8,13 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H, Ar), 8,20 (d, J =

8,5 HZ, 1H, Ar), 8,35 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,56 (d, J = 8 Hz, 1H, gluNH), 10,38 (d, J = 1 Hz, 1H, AR), 10,76 (s, 1H, CONHAr), 12,1-12,7 (V br S, 2H, CO₂H's), 12,72 (s, 1H,

N²H). Anal. Calculada para C₂gH₂₂N₄O₇*3/4 H₂O: C, 60,52; H, 4,59; N, 10,86. Determinada: C, 60,55; H, 4,54; N, 10,88

Foram efectuadas outras variações na estrutura da cadeia lateral pela condensação do análogo de 3-metil-9bromometilbenzo[f]quinazolin-1(2H)ona pretendido; as preparações das aminas de cadeia lateral e os dados dos produtos finais são dados a seguir.

Ácido 4-(4-(((1,2-dihidro-3-metil-l-oxobenzo Γ f1-guinazolin9-il)-metil)-amino)fenil)-4-oxobutírico

A. 2-Etoxicarbonil-4-(4-nitrofenil)-4-oxobutirato de etilo

Adicionou-se metóxido de sódio (8,6 g, 0,16 moles) a uma solução de malonato de dietilo (25 ml, 0,16 moles) em dimetilformamida (300 ml) e arrefeceu-se a solução num banho de gelo. Quando a temperatura da solução

155

ζίΟ atingiu 10°C, adicionou-se 2-bromo-4'-nitroacetofenona (41 g, 0,16 moles); após alguns minutos removeu-se a mistura reaccional do banho de gelo e agitou-se durante 2 horas. Concentrou-se a solução em vazio, adicionou-se água (500 ml), extraiu-se a mistura com éter dietílico (250 e 150 ml). Lavaram-se os extractos combinados com solução saturada de cloreto de sódio (100 ml), secou-se (MgSO₄), e concentrou-se em vazio. A purificação por cromatografia em gel de sílica eluindo com acetato de etilo:hexano (1:4) produziu o 2-etoxicarbonil-4-(4-nitrofenil)-4-oxobutirato de etilo (21,1 g) como um óleo, ês NMR (DMSO-dg, 300 MHz)

δ: 1,20	(t,	J =	7	Hz, 6H, CH3	'S), 3,70	(d, J =	7 Hz, 2H,
coch2),	3,96	(t,	J	= 7 HZ, 1H,	CH), 4,08-	4,23 (m,	4H, ester
ch2's),	8,24	(d,	J	= 9 Hz, 2H,	Ar), 8,36	(d, J =	9 Hz, 2H,

Ar). Anal. Calculada para C₁₅H₁₇N0₇·1/10 H₂O: C, 55,42; H, 5,33; N, 4,31. Determinada: C, 55,44; H, 5,23; N, 4,27.

B. 4-(4-Nitrofenil)-4-oxobutirato de etilo

Agitou-se sob refluxo durante 4 horas e em seguida deixou-se em repouso durante 60 horas à temperatura ambiente uma solução de 2-etoxicarbonil-4-(4-nitrofenil)-4oxobutirato de etil 2-etilo (7,0 g, 22 mmoles) e ácido sulfúrico (1,5 g) em ácido acéticoíágua (20:1, 42 ml). Diluiu-se a suspensão com água (5 ml) e filtrou-se o sólido, lavou-se com água, e secou-se ao ar. Agitou-se durante a noite uma solução do sólido em etanol (50 ml) contendo algumas gotas de ácido sulfúrico, em seguida

156

concentrou-se em vazio. Retomou-se o resíduo em éter dietílico (75 ml), lavou-se com uma solução de bicarbonato de sódio (40 ml), secou-se (MgSO₄ e gel de sílica); a concentração da solução em vazio produziu o 4-( 4nitrofenil)-4-oxobutirato de etilo (1,4 g) como um óleo.

NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ: 1,18 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃), 2,68 (t, J = 6 Hz, 2H, CH₂), 3,39 (t, J = 6 Hz, 2H, CH₂), 4,07 (q, J = 7 Hz, 2H, ester CH₂), 8,22 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,36 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar). Anal. Calculada para C₁₂H₁₃NO₅: C, 57,37; H, 5,22; N, 5,58. Determinada: C, 57,44; H, 5,24; N, 5,53.

C. 4-(4-Aminofenil)-4-oxobutirato de etilo

Agitou-se em hidrogénio (345 kPa) durante 2 horas e em seguida filtrou-se e concentrou-se em vazio uma solução de 4-(4-nitrofenil)-4-oxobutirato de etilo (1,4 g,

5,6 mmoles) e paládio em carvão a 10% (0,18 g) em etanol) (50 ml). Absorveu-se o resíduo em gel de sílica (5 g) de uma solução de acetato de etilo e purificou-se por cromatografia em gel de sílica (100 g) eluindo com acetato de etilo:hexano (1:2) para produzir o 4-(4-aminofenil)-4oxobutirato de etilo (0,38 g) como um sólido branco.

ÍH RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ: 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃),

2,56 (t, J = 6,5 Hz, 2H, CH₂), 3,10 (t, J = 6,5 Hz, 2H, CH₂), 4,04 (q, J = 7 Hz, 2H, éster CH₂), 6,04 (br s, 2H, NH₂), 6,57 (d, J = 9 HZ, 2H, Ar), 7,69 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar). Anal. Calculado para C₁₂H₁₅NO₃: C, 65,14; H, 6,83; N,

157

6,33. Determinado: C, 65,23; H, 6,85; N, 6,32.

D. 4-(4-(( (1,2-Diíiidro-3-metil-l-oxobenzo Γf 1 -quinazolin9-il)-metil)-amino)fenil-4-oxobutirato de etilo

1h RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ: 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H, éster CH₃), 2,43 (S, 3H, C³-CH3), 2,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H, CH2), 3,09 (t, J = 6,5 Hz, 2H, CH2), 4,02 (q, J = 7 Hz, 2H, éster CH2), 4,60 (d, J = 5,5 HZ, 2H, C⁹-CH2), 6,66 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,34 (t, J = 5,5 Hz, 1H, Ar NH), 7,59 (d, J = 8,5

Hz, 1H, Ar), 7,61 (dd, J = 8, 1,5 Hz, 1H) , 7,71 (d, J = 9

HZ, 2H, Ar), 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 8,21 (d, J = 8,5

Hz, 1H, Ar), 9,85 (s, 1H, Ar), 12,53 (s, 1H, N²H). Espectro de massa (CI-CH₄): 444 (M + 1, 82,1%), 225 (100%), Anal. Calculado para C₂gH₂₅N₃0₄*3/10 H₂O: C, 69,57; H, 5,75; N, 9,36. Determinado: C, 69,61; H, 5,75; N, 9,28.

E. Ácido 4-(4-( ((1,2-ά1ιΐ1άΓθ-3-Μβίϋ-1-οχοΡβηζο Γ f 1 — quinazolin-9-il)-metil)-amino)fenil)-4-oxobutírico ^FH RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ: 2,43 (s, 3H, C³-CH3), 2,50 (t, J = 6,5 Hz, 2H, CH2), 3,04 (t, J = 6,5 Hz, 2H, CH2), 4,60 (d, J = 6 HZ, 2H, C⁹-CH2), 6,66 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,37

( t,	J =	6 Hz, 1H	, Ar	NH)	, 7,59 (d, J = 8,5 Hz,	1H,	Ar),
7,61	(dd,	J = 8,5,	1,5	Hz,	1H, Ar), 7,71 (d, J = 9	ϊ^[ ,	2H,
Ar),	8,00	(d, J =	8,5	Hz,	1H, Ar), 8,21 (d, J = 9	Hz,	1H,
Ar),	9,85	(s, 1H,	Ar),	12,	02 (s, 1H, CO2H), 12,53	(s,	1H,

N²H). Anal. Calculado para C₂₄H₂₁N₃O₄*3/4 H₂O: C, 67,20; H, 5,29; N, 9,80. Determinado: C, 67,19; H, 5,24; N, 9,82.

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4-(4-( Γ (1.2-DihÍdro-3-metil-l-oxobenzorflquinazolÍn-9-il)metil)-amino)fenil)-4-oxobutirato de dodecilo

A. Acido 4-(4-nitrofenil)-4-oxobutírico

Agitou-se sob refluxo durante 4 horas uma solução de 2-etoxicarbonil-4-(4-nitrofenil)-4-oxobutirato de etilo (6,2 g, 19 mmoles) e ácido sulfúrico (1,0 g) em ácido acético:água (4:1, 50 ml), e em seguida concentrou-se em vazio num pequeno volume. Diluiu-se com água (100 ml) dando um precipitado que se filtrou e secou a 50 °C em vazio. A purificação por cromatografia em gel de sílica eluindo com metanol:cloreto de metileno (3:97) e a filtração do sólido resultante de éter dietílico contendo uma pequena percentagem de metanol produziu, após secagem em alto vazio, o ácido 4-(4-nitrofenil)-4-oxobutírico (2,1 g). Ξη RMN(DMSO-d₆, 300 MHz) d: 2,62 (t, J = 6 Hz, 2H, CH₂), 3,33 (t, J = 6 Hz, 2H, CH₂), 8,22 (d, J = 8,5 Hz, 2H, Ar), 8,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H, Ar), 12,22 (s, 1H, CO₂H.

Anal. Calculado para C₁₀HgNO₅: C, 53,82; H, 4,06; N, 6,28. Determinado: C, 53,65; H, 4,02; N, 6,21.

B.	4-	(4-nitrofenil)-oxobutirato de	dodecilo
		Agitou-se durante 60	horas à	temperatura
ambiente	em seguida aqueceu-se sob	refluxo	durante 1,5

horas uma solução de ácido 4-(4-nitrofenil)-4-oxobutírico (0,50 g, 2,2 moles), l-dodecanol (5,0 ml, 22 moles), e ácido p-toluenossulfónico (50 mg) em tetrahidrofurano (2,5

159

ml). A concentração da mistura reaccional em vazio e a purificação por cromatografia em gel de sílica (200 g) eluindo com cloreto de metileno:hexano (1,1 a 2:1) seguido de filtração do produto sólido de um pequeno volume de hexano produziu, após secagem em alto vazio o 4-(4nitrofenil)-4-oxobutirato de dodecilo (0,43 g) como um sólido branco. RMN(DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 0,86 (t, J = 6,5 Hz, 3H, éster CH₃), 1,07-1,35 (m, 18H, éster CH₂'s), 1,471,60 (m, 2H, éster CH₂), 2,69 (t, J = 6 Hz, 2H, CH₂), 3,39 (t, J = 6 Hz, 2H, CH₂), 4,00 (t, J = 6,5 2H, éster CH₂),

8,22 (d, J = 9 HZ 2H, Ar), 8,36 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar). Anal. Calculado para C₂₂H₃₃NO₅: C, 67,49? H, 8,50; N, 3,58. Determinado: C, 67,36; H, 8,54; N, 3,55.

C. 4-(4-aminofenil)4-oxobutirato de dodecilo

Agitaram-se em hidrogénio (207-276 kPa) durante 10 minutos uma solução de 4-(4-nitrofenil)-4oxobutirato de dodecilo (0,42 g, 1,1 mmoles), em acetato de etilo (50 ml) e paládio a 10% em carvão (0,10 g). Filtrouse a mistura e concentrou-se o filtrado em vazio para produzir o 4-(4-aminofenil)-4-oxobutirato de dodecilo (0,38 g) como um sólido branco. ¹H RMN(DMSO-dg, 300 MHz) δ: 0,86 (t, J = 6,5 Hz, 3H, éster CH₃), 1,10-1,37 (m, 18H, éster CH₂), 1,47-1,60 (m, 2H, éster CH₂), 2,57 (t, J = 6,5 Hz, 2H, CH₂), 3,10 (t, J = 6,5 Hz, 2H, CH₂) , 3,98 (t, J = 6,5 Hz, 2H, éster CH₂), 6,04 (br S, 2H, NH₂), 6,56 (d, J = 8,5 Hz, 2H Ar), 7,68 (J = 8,5 Hz, 2H, Ar). Anal. Calculado para

160 ^C22^H35^N03*¹/^{20 H}2^{0: C}' 72,91; H, 9,76; N, 3,86.

Determinado: C, 72,86; H, 9,83? N, 3,82.

D. 4—(4—f f(l,2-dihidro-3-metil-l-oxobenzorf1-quinazolin9-il1-metil)-amino)fenil)-4-oxobutirato de dodecilo P.F. = 213-214°c RMNfDMSO-dg. 300 MHz) δ: 0.84 (t, J =

6,5 Hz, 3H, éster CH₃), 1,07-1,33 (m, 18H, éster CH₂'s), 1,46-1,58 (m, 2H, éster CH₂), 2,43 (s, 3H, Cttemperatura ambt-CH₃), 2,55 (t, J = 6 Hz, 2H, CH₂), 3,09 (t, J = 6 Hz, 2H, CH₂), 3,96 (t, J = 6,5 Hz, 2H, éster CH₂), 4,60 (d, J =

Hz, 2H, C⁹-CH₂), 6,66 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,38 (t, J =

HZ, 1H, Ar NH), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 7,61 (dd, J = 8, 1,5 Hz, 1H, Ar), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 2H, Ar), 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 8,21 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,85 (s, 1H, Ar), 12,53 (s, 1H, N²H). Espectro de massa (CICH₄): 584 (M +1, 1,2%). Anal. Calculado para C_3gH₄₅N₃O₄: C, 74,07; H, 7,77; N, 7,20. Determinado : C, 74,11; H, 7,76; N, 7,25.

N-f 4-(((1.2-dihidro-3-metil-l-oxobenzorfJquinazolin-9-il)metil)-amino)-2-fluorobenzoil)glicinato de etilo

A. N—(2-fluoro-4-nitrobenzoil)glicinato de etilo

Adicionou-se trietilamina (0,85 ml, 6,1 mmoles) a uma solução de ácido 2-fluoro-4-nitrobenzóico (T.R. Jones e col., Patente do Reino Unido - GB 2175 903A, 1986) (1,0 g, 5,4 mmoles), cloridrato do éster etílico da glicina

161

dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,1 g, 5,7 mmoles) em cloreto de metileno (30 ml). Após agitação durante 1 hora à temperatura ambiente fez-se passar a solução através de um pequeno leito de gel de sílica eluindo com acetato de etilo:cloreto de metileno (1:3 e filtrou-se o sólido branco resultante de hexano e secou-se em alto vazio para produzir o N-(2-fluoro-4-nitrobenzoil)glicinato de etilo (1,04 g). ifí RMN (DMSO-dg, 300 MHz) £: 1,22 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃), 4,05 (d, J = 6Hz, 2H, gliCH₂), 4,15 (q, J = 7 Hz, 2H, éster CH₂), 7,88 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,17 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H, Ar), 8,25 (dd, J = 10 2Hz, 1H), 9,09 (br t, J = 5,5 Hz, 1H, CONH). Anal. Calculado para C₁₁H₁₁FN₂O₅: C, 48,89; H, 4,10; N, 10,37. Determinado: C, 49,00; H, 4,11; N, 10,43.

B. N-(2-amino-2-fluorobenzoil)glicinato de etilo

Agitou-se em atmosfera de hidrogénio (207-276 kPa) durante 1,5 horas uma solução de N-(2-fluoro-4nitrobenzoil)glicinato de etilo (0,40 g, 1,5 mmoles) e paládio a 10% em carvão (0,10 g) em etanol (25 ml). Filtrou-se a solução e concentrou-se em vazio para produzir o N-(4-amino-2-fluorobenzoil)glicinato como um sólido (0,34 g). êfí RMN (DMSO-dg, 300 MHz) 5: 1,20 (t, J=7,l Hz, 3H, CH₃), 3,95 (d, J=5,7 Hz, 2H, gliCH₂), 4,11 (q, J=7,l Hz, 2H, éster CH₂), 6,03 (br s, 2H, NH₂), 6,32 (dd, J=14,6, 2,0 Hz, 1H, Ar), 6,41 (dd, J=8,6, 2,0 Hz, 1H, Ar), 7,50 (t,

162

Anal. Calculado para C^H^FNjO-,: C, 55,00; H, 5,45; H, 11,66. Determinado: C, 55,08; H, 5,45; N, 11,63.

C. N-(4-(( (l,2-Dihidro-3-metil-l-oxobenzo[f)-quinazolin9-il)-metil)-amino)-2-fluorobenzoil)glicinato de etilo Ξη RMN (DMSO-d₆, 300 MHz) 5: 1,19 (t, J=7,l Hz, 3H, éster CH₃), 2,43 (s, 3H, C³-CH3), 3,93 (d, J=5,6 Hz, 2H, glÍCH2), 4,09 (q, J=7,l Hz, 2H, éster CH2), 4,57 (d, J=5,6 Hz, 2H, C⁹-CH2), 6,40 (dd, J=14,9, 1,6 Hz, 1H, Ar), 6,54 (dd, J=8,7, 1,9 Hz, 1H, Ar), 7,34 (t, J=5,7 Hz, 1H, ArNH), 7,52 (t, J=8,9 HZ, 1H, Ar), 7,60 (d, J=8,8 Hz, 1H, Ar), 7,62 (t, J=8,9 Hz, 1H, Ar), 7,95 (dt, J=6,5, 5,8 Hz, 1H, CONH), 8,02 (J=8,3 Hz, 1H, Ar), 8,22 (d, J=8,9 Hz, 1H, Ar), 9,85 (s, 1H, Ar), 12,55 (s, 1H, N²H). Espectro de massa (CI-CH₄): 463 (M+l, 100%). Anal. Calculado para C₂₅H₂₃FN₄O₄.2.5 H₂O: C, 63,93; H, 5,11; J, 11,93. Determinado: C, 63,89; H, 5,08; N, 11,93.

N-((1,2-Dihidro-3-metil-l-oxobenzorf1quinazolin-9-il)metil)-amino)-N-(2-hidroxietil)benzamida

A. 4-Amino-N- (2-íiidroxietil) benzamida

Agitou-se durante a noite à temperatura ambiente uma solução de ácido 4-aminobenzóico (2,7 g, 20 mmoles), etanolamina (1,4 g, 23 mmoles), e cloridrato de 1—(3— dimetilaminopropil)-3-etil carbodiimida (4,1 g, 21 mmoles)

163

carbodiimida (0,3 g, 2 mmoles) e após agitação durante uma hora concentrou-se a mistura reaccional· em vazio em gel de sílica (15 g). A purificação por cromatografia em gel de sílica (125 g) eluindo com metanol:cloreto de metileno (3:97 a 1:19) e a recristalização de metanol:acetato de etilo produziu, após secagem em alto vazio, a 4-amino-N-(2hidroxietil)benzamida (1,65 g) como um sólido branco.

RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ: 3,26 (q, J = 6 Hz, 2H, NCH₂),

3,46 (q, J = 6 Hz, 2H, OCH₂), 4,68 (t, J = 5,5 1H, OH), 5,58 (br s, 2H, NH₂), 6,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H, Ar), 7,56 (d, J = 8,5 HZ, 2H, Ar), 7,94 (br t, 5,4 Hz, 1H, CONH). Espectro de massa (CI-CH₄): 181 (M + 1, 100%). Anal.

Calculado para C₉H₁₂N₂O₂: C, 59,99; H, 6,71; N, 15,55. Determinado: C, 60,05; H, 6,72; N, 15,55.

B. N-f(fl,2-Dihidro-3-metil-l-oxobenzorflquinazolin-9il)-metil)-amino)-N-f2-hidroxietil)benzamida lH RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ: 2,43 (s, 3H, C³-CH3), 3,213,30 (m, 2H, NHC2), 3,41-3,49 (m, 2H, OCH2), 4,55 (d, J = 6 Hz, 2H, C⁹-CH2), 4,68 (t, J = 5,5 Hz, 1H, OH), 6,62 (d, J=

8,5 HZ, 2H, Ar), 6,94 (t, J = 6 Hz, 1H, Ar NH) , 7,55-7,64 (m, 4H, Ar), 7,96 (t, J = 5,5 Hz, 1H, CONH), 7,99 (d, J =

8,5 Hz, 1H, Ar), 8,21 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,84 (s, 1H,

Ar), 12,53 (s, 1H, N² H). Espectro de massa (CI-CH₄): 403 (M + 1, 71,6%), 342 (100%). Anal. Calculado para ^C23^H22^N4°3-⁴/^{3 H}2^{0: C}' ^^,79; H, 5,83; N, 13,14.

164

Determinado: C, 64,82? H, 5,71; N, 13,12.

ácido N-(4-( ( íl,2-dihidro-3-metil-loxobenzo Γ f1quinazolin-8-il)-metil)-amino)-benzoil)-L-glutâmico que é um análogo em que a cadeia lateral é ligada à posição 8 do núcleo da benzoquinazolina, foi preparado por uma sequência de reacções essencialmente semelhantes ás descritas anteriormente.

A. A 5,6-dihidro-3,8-dimetilbenzoFf1quinazolin-1(2H)-ona foi preparada a partir do ácido 4'-metilfenilacético conforme descrito no Exemplo A (Processo B).

ÍH RMN (DMSO-dg, 200 MHz) 5: 2,26 (s, 3H, CH₃), 2,27 (s, 3H, CH₃), 2,60-2,84 (m, 4H, Ar CH₂'s), 6,95-7,05 (m, 2H, Ar), 8,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar), 12,49 (br s, 1H, N²H) . Anal. Calculado para C₁₄H₁₄H₂O: C, 74,31; H, 6,24; N, 12,38. Determinado: C, 74,25; H, 6,27? N, 12,31.

B. A 3,8-dimetilbenzor f1quinazolin-1(2H)-ona foi preparada a partir do derivado de dihidro anterior conforme descrito no Exemplo 5.

ÍH RMN (DMSO-dg, 200 MHz) 5: 2,40 (s, 3H, CH₃), 2,49 (s, 3H, CH₃), 7,54 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H, Ar), 5,57 (d, J =

8,8 Hz, 1H, Ar), 7,79 (s, 1H, Ar), 8,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar), 9,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar), 12,49 ( br s, 1H, 2-NH). Anal. Calculado para ^ci4H]_₂ ^N2^{O: C}' ⁷⁴z⁹⁸? H, 5,39; N, 12,49. Determinado: C, 74,85; H, 5,44; N, 12,41.

165

C. Ácido N- (4-(((1.2-dihidro-3-metíl-l-oxobenzo F f 1 ctuinazolin-8-il)-metil) -amino)benzoil 1 glutâmico foi preparado a partir da benzoguinazolina essencialmente como descrito para o isómero-9 anterior. Os dados físicos e analíticos do produto e do diéster de glutamato intermediário são dados a seguir.

N-(4-( ( fl .2-Dihidro-3-metil-l-oxobenzorflguinazolin-8-il)metil1-aminoΊ-benzoil-L-glutamato de dietilo

1H RMN (DMSO-dg, 300	MHz) Si	1,15	(t, J = 7 Hz, 3H, éster
CH3), 1,17 (t, J = 7	Hz, 3H,	éster	CH3), 1,86-2,14 (m, 2H,
glu CH2), 2,29 (t, J	= 7 Hz	, 2H,	CH2), 2,43 (S, 3H, C3-
ch3) , 4,03 (q, J = 7	Hz, 2H,	éster	CH2), 4,07 (m, 2H, glu

CH₂), 4,31-4,40 (m, 1H, glu CH), 4,55 (d, J = 6 Hz, 1H,

c8ch2),	6,64 (d, J = 9	HZ, 2H, Ar),	6,99 (t, J = 6	HZ,	1H,
Ar NH),	7,60	(d, J = 8	HZ, 1H,	Ar)	, 7,63 (d, J =	8,5	Hz,
2H, Ar)	, 7,73	(dd, J =	= 8,8, 2	Hz,	1H, Ar), 7,97	(s,	1H,
Ar), 8,	19 (d,	J + 8 Hz	, 1H, Ar)	, 8,	21 (d, J = 7,5	Hz,	1H,
glu NH)	, 9,77	(d, J =	8,8 Hz,	1H,	Ar), 12,53 (br	s,	1H,

N²H). Anal. Calculado para C₃₀H₃₂N₄0₆.17/20 H₂): C, 64,35; H, 6,07; N, 10,01. Determinado: C, 64,38; H, 6,08; N, 10,04.

Ácido N-(4-( ( (1,2-dihidro-3-metil-l-oxobenzorf1-guinazolin8-il)-metil)-amino)benzoil)-L-glutâmico ^•H RMN (DMSO-dg, 200 MHz) Si 1,82-2,10 (m, 2H, glu CH₂),

166

2,31 (t, J = 7,3 Hz, 2H, glu CH₂) , 2,44 (m, 3H, C³-CH₃),

(m,	1H,	glu CH), 4,55 (br s,	2H, C8-CH2), 6,65 (d,	J =	8,7
Hz,	2H,	Ar), 6,98 (br s, 1H,	Ar NH), 7,61 (d, J = 9	Hz,	1H,
Ar)	, 7,	64 (d, J = 9 Hz, 2H,	Ar) , 7,74 (dd, J = 8,8	, 2	HZ,
1H,	Ar)	, 7,97 (d, J = 1 Hz,	1H, Ar), 8,10 (d, J =	7,6	Hz,

1H, glu NH), 8,21 (d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar), 9,77 (d, J = 8,8

Hz, 1H, Ar),	12,30 (bl' s,	2H, CO2H'S) , 12,55	(br	S, 1H,
N2H). Anal.	Calculado para	C26H24N4°6-H2°- C>	61,	65; H,

5,17; N, 11,06. Determinado: C, 61,65; H, 5,19; N, 11,00.

Exemplo 35

9-f f 4-Acetilanilino)metil)-3-ffietilbenzenofflquinazolinlf 2H) -ona

Dissolveram-se em dimetilformamida (15 ml) 9bromometil-3-metilbenzo[f]quinazolin-l(2H)-ona (1 g, 3,3 moles) e 4-aminoacetofenona (0,89 g, 6,6 moles) (Aldrich). Agitou-se a solução em atmosfera de azoto a 100 °C durante 30 minutos. Adicionou-se bicarbonato de sódio (0,55 g, 6,6 moles) e continuou-se a agitação durante mais um período de 30 minutos. Removeu-se a dimetilformamida em vazio, triturou-se o resíduo com água e recolheu-se o sólido por filtração. Sujeitou-se o sólido seco a cromatografia em sílica (metanol/cloreto de metileno (1:19)). Concentraram-se as fracções contendo o produto até o sólido começar a precipitar. Arrefeceu-se a solução para 5°C durante 12 horas, em seguida separou-se o sólido por filtração e secou-se em alto vazio para produzir o

167

composto do título (0,48 g, 41%). Mp > 235°C. ¹H RMN (DMSOdg, 300 MHz) δ: 2,37 (s, 3H, CH₃); 2,43 (s, 3H, CH₃); 4,59 (d, J = 6Hz, 2H, CH₂); 6,65 (d, J >= 9Hz, 2H, Ar),* 7,37 (t, J = 6 Hz, 1H, ArNH); 7,59 (d, J = 9Hz, 1H, Ar); 7,61 (dd, J = 8, 2Hz, 1H, Ar); 7,69 (d, J = 9Hz , 2H, Ar); 8,00 (d, J = 8Hz, 1H, Ar); 8,21 (d, J = 9Hz, 1H, Ar); 9,85 (s, 1H, Ar); 12,52 (s, 1H, NH). Anal. Calculado para Ο₂₂Η₁₉Ν₃Ο₂.1.2 H₂O: C, 72,11; H, 5,50; N, 11,47. Determinado: C, 72,26; H, 5,46; N, 11,35.

Da mesma maneira preparou-se a 3-metil-9-((4ftrifluorometillanilino)-metil)benzenofflquinazolin-1(2ΗΊona a partir de 4-trifluorometílanílina ¹H RMN (DMSO-dg, 300 MHz) 5: 2,43 (s, 3H, CH₃) , 4,56 (d, J = 6 Hz, 2H, ArCH₂), 6,72 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,17 (t, J = 6 Hz, 1H, ArNH), 7,35 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,59 (d, J =

HZ, 1H, Ar), 7,62 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H, Ar), 8,00 (d, J =

Hz, 1H, Ar), 8,21 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,85 (s, 1H, Ar), 12,54 (br s, 1H, N²H). Espectro de Massa (CI-CH₄): 384 (M+l, 13,9%), 383 (M, 23,9%), 364 (100%). Anal. Calculado para C₂₁H₁₆F₃N₃O: C, 65,79; H, 4,21; N, 10,96. Determinado:

C, 65,71; H, 4,22; N, 10,90.

Da mesma maneira preparou-se a 3-metil-9-((4nitroanilino!metil!benzenof f!quinazolin-l(2Hl-onaa partir da 4 nitroanilina. ^-hrmn (DMSO-dg, 300 MHz) 5: 2,43 (s, 3H, CH₃), 4,66 (d, J = 6 Hz, 2H, ArCH₂); 6,72 (d, J = 9Hz, 2H, Ar); 760 (d, J 9

168

Hz, 1H, Ar); 7,58-7,61 (m, 1H, Ar); 7,97-8,03 (m, 1H, Ar); 7,98 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 8,22 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 9,84 (s, 1H, Ar); 12,53 (s, 1H, NH). Espectro de Massa (CI-CH₄): 361 (M + 1, 100%).Anal. Calculado para ^C20^H16^N4°3¹/^{4 H}2^{0: C/} 66,21; H, 4,74; N, 15,07. Determinado: C, 66,24; H, 4,63; N, 14,95.

Da mesma maneira preparou-se o f 4-f(f 1.2-dihiuro-3metil-l-oxobenzo f f)quinazolin-9-il)-metil)-amino)benzonitrilo a partir de 4-aminobenzonitrilo. ig RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ: 2,43 (s, 3H, CH₃), 4,57 (d, J = 6 Hz, 2H, ArCH₂); 6,70 (d, J = 9HZ, 2H, Ar); 7,43 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 7,42-7,46 (m, 1H, Ar); 7,59 (m, 1H, Ar); 8,00 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar); 8,21 (d, J = 9Hz, 1H, Ar); 9,84 ( s, 1H, Ar); 12,53 (s, 1H, NH). Espectro de Massa (CI-CH₄): 341 (M+l, 29,84%), 74 (100%). Anal. Calculado para ^C21^H16^N4)^{: c}z 74,10; H, 4,74; N, 16,46. Determinado: C, 74,03; H, 4,77; N, 16,40.

Da mesma maneira preparou-se a 3-metil-9(anilinometil)benzoΓ f 1quinazolin-l (2H)-ona a partil’ de anilina, ig RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ: 2,43 (s, 3H, CH₃), 4,49 (d, J = 5,9 Hz, 2H, ArCH₂); 6,39 (t, J = 5,9 Hz, 1H, NH); 6,50 (t, J = 7,3 Hz, 1H, Ar); 6,61 (dd, = 1ΗΖ, J₂ =

8,6 Hz, 2H, Ar); 7,03 (dd, J_x = 8,5 Hz, J₂ = 7,3 Hz, 2H, Ar); 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar); 7,64 (dd, 0^ = 1,6 Hz, J₂ = 8,3 Hz, 1H, Ar); 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ae) ; 8,20

169

(d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar); 9,85 (s, 1H, Ar); 12,52 (br s, J = 8,2 Hz, 1H, NH). Espectro de Massa (CI-CH₄): 316 (M+l, 52,80%), 223 (100%). Anal. Calculado para ^c20^H17^N3^O: C, 76,17; H, 5,43; N, 13,22. Determinado: C, 76,15; H, 5,48; N, 13,24.

Da mesma maneira preparou-se a 9-f(4metoxianilino)metil-3-metilbenzorflquinazolin-1(2H)-ona a partir de p-anisidina. RMN (DMSO-dg, 300 MHz) 5: 2,43 (s, 3H, CH₃), 3,60 (s, 3H, CH₃); 4,43 (d, J = 6 Hz, 2H, ArCH₂); 5,97 (t, J = 6 Hz, 1H, NH); 6,57 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 6,68 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 7,58 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 7,64 (dd, J_x = 1 Hz, J₂ = 8 Hz, 1H, Ar); 7,99 (d, J =

9 Hz, 1H,	Ar);	8,20 (d, J	= 9 Hz	, 1H,	Ar); 9,84 (s, 1H,
Ar); 12,52	(br	S, J = 8,2	Hz, 1H,	NH) .	Esoectro de Massa
(CI-CH4):	346	(M + 1,	100%).	Anal	Calculado para
C21H19N3°2	•3/10	H20: C,	71,90;	H,	5,63; N, 11,98.
Determinado: C,	71,92; H, 5	,55; N,	11,97.

Da mesma maneira preparou-se a 9-ff 3cloroanilinolmetil-s-metilbenzorfIquinazolin-lf 2H)-ona a partir de 3-cloroanilina. •’-Η RMN (DMSO-dg, 200 MHz) 5: 2,40 (S, 3H, CH₃), 4,47 (d, J = 5,7 Hz, 2H, ArCH₂); 6,64-6,60 (m, 3H, Ar); 6,74 (t, J = 5,7 Hz, 1H, NH); 7,01 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar); 7,54-5,62 (m, 2H, Ar); 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar); 8,19 (d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar); 9,82 (s, 1H, Ar);

13,40 (s, 1H, NH). Espectro de Massa (CI-CH₄): 350 (M + 1,

170

17,93%), 223 (100%). Anal. Calculado para C₂₀H₁₆CIN₃O: C, 68,67; H, 4,61; N, 12,01; Cl, 10,13. Determinado: C, 68,51; H, 4,65; N, 11,93; Cl, 10,01.

Da mesma maneira preparou-se a 9-((2fluoroanilino)metil-3-metilbenzorf]quinazolin-l(2H)-ona a partir de 2-fluoroanilina. -’-Η RMN (DMSO-dg, 200 MHz) 5:

2,40 (s, 3H, CH₃), 4,54 (d, J = 5,9 Hz, 2H, ArCH₂); 6,31

(t, J = 4	,2	HZ, 1H, NH); 6,41-6,59	(m,	2H,	Ar);	6,80	(t, J
= 7,8 HZ,	1H	, Ar); 6,99 (ddd, =	12,2	Hz,	J2 =	: 7,8 H	Z jf J
= 1,3 Hz,	1H	, Ar); 7,56 (d, J = 8,	8 HZ,	1H	, Ar)	? 7,60	(dd,
J-L = 8,2 Hz,	J2 = 1,3 HZ, 1H, Ar);	7,94	(d,	J =	8,4 HZ	, 1H,
Ar); 8,15	(d	, J = 8,8 Hz, 1H, Ar);	9,82	(s	, 1H,	Ar);	12,48

(br s, 1H, NH). Espectro de Massa (CI-CH₄): 334 (M + 1,

54,42%), 223 (100%). Anal. Calculado para ^C20^H16^FN3°’^C2^H4°2^{: C}' 67,17; H, 5,12; N, 10,68.

Determinado: C, 67,17; H, 5,31; N, 10,64.

Da mesma maneira preparou-se a 9-í(3,4difluoroanilino)metil)-3-metilbenzoΓ f1quinazolin-l(2H)-ona a partir de 3,4-difluoroanilina. -’-Η RMN (DMSO-dg, 200 MHz) 5: 2,40 (S, 3H, CH₃), 4,44 (d, J = 6 Hz, 2H, ArCH₂); 6,326,40 (m, 1H, NH); 6,48-6,61 (m, 2H, Ar); 7,05 (ddd, = 19,2 Hz, J₂ = 9,9 Hz, J₃ = 1,4 Hz, 1H, Ar); 7,58 (d, J =

8,7 Hz, lH,Ar); 7,59 (dd, σ_χ = 8,3 Hz, J₂ = 1,6 Hz, 1H, Ar); 7,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar); 8,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar); 9,81 (s, 1H, Ar); 12,48 (br s, 1H, NH). Espectro de

171

Massa (CI-CH₄): 352 (M + 1, 28,42%), 223 (100%). Anal.

Calculado para C₂qH₁₅F₂N₃O'C₂H₄O₂: C, 68,73; H, 4,30; N, 11,96. Determinado: C, 68,26; H, 4,35; N, 11,90.

Da mesma maneira preparou-se a 3-metil-9-(((1οχο-5-indanillamino)metil)-benzoTf1quinazolin-1f 2H)-ona a partir de 5-amino-l-indanona (J. Org. Chem., 1962, 27, 70).

Ξη	RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ	: 2,	37 -	- 2,48 (m, 2H, CH2), 2,43
(S,	3H, CH3), 2,82 - 2,92	(m,	2H,	CH2), 4,61 (d, J = 5,5
Hz,	2H, Ar CH2N), 6,60 (s,	1H,	Ar)	, 6,69 (dd, J = 8,5, 1,5
HZ,	1H, Ar), 7,33 (d, J =	8,5	Hz,	1H, Ar), 7,51 (t, J = 6
HZ,	1H, Ar NH), 7,60 (d, J	= 9	Hz,	1H, Ar), 8,22 (d, J = 9

Hz, 1H, Ar), 9,86 (s, 1H, Ar), 12,54 (s, 1H, N²H). Espectro de Massa (CI-CH₄): 370 (M + 1, 100%). Anal. Calculado:

^C23^H19^N3°2*³/^{10 H}2^{0: C}' 73,70; H, 5,27; N, 11,21.

Determinado: C, 73,78; H, 5,28; N, 11,21.

Da mesma maneira preparou-se o 4-(((1.2-dihidro3-metil-l-oxobenzo Γf]quinazolin-9-il)metil)amino)benzoato de etilo a partir de 4-aminobenzoato de etilo.

^-H RMN (DMSO-dg, 300 MHz) 6: 1,25 (t, J = 7 Hz, 3H, éster CH₃), 2,43 (s, 3H,C³-CH3), 4,19 (q, J = 7 Hz, 2H, éster CH2), 4,58 (br d, J = 6 Hz, 2H, C⁹-CH2), 6,66 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,28 (br t, J = 6 Η, 1H, Ar NH), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 7,61 (dd, J = 8, 1,5 Hz, 1H, Ar), 7,66 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 8,21 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,84 (s, 1H, Ar), 12,53 (s, 1H, N²H). Espectro

- 172

de Massa (CI-CH₄)ϊ 388 (M + 1, 44,2%), 387 (M, 24,2%), 342 (100%). Anal. Calculado para C₂₃H₂₁N₃O₃·1/5 H₂O: C, 70,65? H, 5,52; N, 10,75. Determinado: C, 70,65; H, 5,49? N, 10,77.

Preparou-se o ácido 4-f((1,2-dihidro-3-metil-loxobenzorf lcfuinazolin-9-il) metil) amino )benzóico pela hidrólise do éster anterior em condições essencialmente semelhantes às descritas para os ésteres de paminobenzoilglutamato.

¹H RMN (DMSO-d6/D2O, 300 MHz) δ: 2,43 (s, 3H,C³-CH3), 4,56 (s, 2H, C⁹-CH2), 6,64 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,55 - 7,67 (m, 4H, Ar), 8,00 (d, J = Hz, 1H, Ar), 8,22 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,83 (s, 1H, Ar). Espectro de Massa (CI-CH4): 359 (M, 25,9%). Anal. Calculado para ^C21^17^N3°3⁷/⁵ H20: C, 66,31; H, 5,12; N, 11,05. Determinado: C, 66,24? H, 5,13? N, 11,06.

4-((1,2-Dihidro-3-metil-l-oxobenzor flquinazQlin-9-il)oxo)benzonitrilo

A. 3-(4-Cianofeniloxi)fenilacetato de etilo

Agitou-se uma solução de 3-hidroxif enilacetato de etilo (28 g, 0,15 moles) e 4fluorobenzonitrilo (25 g, 0,21 moles) em sulfóxido de dimetilo (150 ml) com hidróxido de potássio a 87% (10 g, 0,15 moles) a 75-80°C durante 80 minutos em atmosfera de

173

azoto. Deixou-se a mistura resultante arrefecer, diluiu-se com água (1000 ml), e extraiu-se com éter dietílico (2x50 ml). Lavou-se a solução orgânica com água (100 ml), secouse (MgSO₄), concentrou-se em vazio e eluiu-se o resíduo em gel de sílica (500 g) com acetato de etilo:hexano (0 a 1:6). Lavou-se uma solução do produto em éter dietílico (125 ml) com NaOH IN (15 ml) para remover algum fenol residual, secou-se (K₂CO₃ e MgSO₄), e concentrou-se em vazio para produzir o 3-(4-cianofeniloxi)fenilacetato de

etilo (20,8 g)	. in	RMN	(DMSO-dg, 300	MHz)	δ: 1,18	(t, J	= 7
Hz, 3H, CH3),	3,71	(S,	2H, Ar CH2),	4,08	(qf J =	7	HZ,	2H,
éster CH2), 7,	02 -	7,13	(m, 4H, Ar),	7,18	(d, J =	8	Hz,	1H,
Ar), 7,42 (t,	J =	8 Hz	, 1H, Ar), 7,	85 (	d, J =	9	Hz,	2H,

Ar). Anal. Calculado para C₁₇H₁₅NO₃; C, 72,58? H, 5,37? N, 4,98. Determinado: C, 72,67; H, 5,43? N, 4,94.

B. Ácido 3-(4-Cianofeniloxi)fenilacético

Agitou-se uma solução de 3-4(4cianofeniloxi)fenilacetato de etilo (20,8 g, 74 moles) em metanol:hidróxido de sódio IN (1:1, 160 ml) sob refluxo durante 1,5 horas, adicionou-se hidróxido de sódio IN (5 ml) e continuou-se o refluxo durante uma hora. Arrefeceuse a solução e acidificou-se com ácido clorídrico 2N (45 ml), arrefeceu-se a suspensão resultante num banho de gelo, e filtrou-se o produto, lavou-se com água e secou-se a 70 °C em vazio para produzir o ácido 3-(4cianofeniloxi)fenilacético (17,1 g). ^ΧΗ RMN (DMSO-dg, 300

174

(d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,41 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,85 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 12,39 (br s, 1H, CO₂H). Anal. Calculado para C₁₅H₁₁N0₃’l/25 H₂0: C, 70,94? H, 4,40? N, 5,51.

Determinado: C, 71,01? H, 4,40? N, 5,45.

C. Preparou-se o 4-((1,2-dihidro-3-metil-l-oxobenzo Γ f1quinazolin-9-il)oxo)benzonitrilo a partir do ácido 3-(4cianofeniloxi)fenilacético essencialmente pelo processo descrito nos Exemplos A, 3 e 5.

ÍH RMN (DMSO-dg, 300 MHz) 5: 2,44 (s, 3H, CH₃) , 7,21 (ΑΑ'ΒΒ', 2H, Ar), 7,48 (dd, J = 9,3 Hz, 1H, Ar), 7,63 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,88 (ΑΑ'ΒΒ', 2H, Ar), 8,17 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,31 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,55 (d, J = 3 Hz, 1H, Ar), 12,58 (br s, 1H, N²H). Anal. Calculado para ^í'20^H13^N3°2^{: C}' 73,39; H, 4,00? N, 12,84. Determinado: C, 73,27? H, 4,05? N, 12,75.

Exemplo 36

Ácido N-(4-ffl,2-dihidro-3-metil-l-oxobenzorflquinazolin-9il)oxo)metoxi)benzoil)-L-qlutâmico

A. 3,9-Dimetil-2-metoximetilbenzo Γf1quinazolin-1(2H)-ona Adicionou-se a uma suspensão de 3,9dimetilbenzo[f]quinazolin-1(2H)-ona (1,0 g, 4,5 moles) em

DMF (25 ml) NaH a 80% em porções (0,15 g, 5,0 moles) (Aldrich) e agitou-se a mistura durante 35 minutos.

175

Adicionou-se de uma só vez éter de bromometilo metilo (0,39 ml, 4,8 moles) (Aldrich) e agitou-se a solução durante a noite à temperatura ambiente. Em seguida diluiu-se a solução com água (100 ml) e extraiu-se duas vezes com cloreto de metileno (100, ? 40 ml). Lavaram-se com um pequeno volume de água os extractos de cloreto de metileno combinados secou-se (K₂CO₃), e concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por crornatografia em gel de sílica (4 0 g) eluindo com acetato de etilo:cloreto de metileno (0 a 1:19) para produzir a 3,9-dimetil-2-metoximetilbenzo[f]quinazolin-l(2H)-ona e o correspondente material 0alquilado numa proporção de 4:1 conforme determinado por RMN (0,79 g). RMN (DMSO-dg, 300 MHz) para major isómero δ: 2,57 (S, 3H, C⁹-CH3), 2,68 (s, 3H, C³-CH3), 3,38 (s, 3H, OCH₃), 5,62 (s, 2H, NCH₂), 7,51 (dd, J = 8,2 Hz, 1H, Ar),

7,56 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,96 (d, J = 8 Hz, 1H, Àr), 8,24 (d, J - 9 Hz, 1H, Ar), 9,63 (s, 1H, Ar). Anal. Calculado para £₁₆Η₁₆Ν₂Ο₂: C, 71,62,- H, 6,01; H, 10,44. Determinado: C, 71,55; H, 6,03; H, 10,43.

B. 4-f(1.2-Dihidro-2-metoximetil-3-metil-l-oxobenzoTflquinazolín-9-il)metoxi)benzoato de etilo

Adicionou-se N-bromossuccinimida (0,50 g, 2,8 moles) (Kodak) a uma solução quente de 3,9dimetilbenzo[fJquinazolina (0,75 g, 2,8 moles) em benzeno (100 ml) em atmosfera de azoto. Agitou-se a solução sob refluxo durante 45 minutos e em seguida concentrou-se em

176 vazio para produzir a 9-bromometil-2-metoximetil-3 metilbenzo[f]quinazolin-1(2H)-ona como produto principal. Adicionou-se em porções NaH (80%, 0,25 g, 8,3 moles) a uma solução de p-hidroxibenzoato de etilo (1,4 g, 8,4 moles) (Eastman) em DMF (10 ml) e agitou-se durante 30 minutos. Adicionou-se a 9-bromometil-2-metoximetil-3-metilbenzo[f]quinazolin-1(2H)-ona bruta com mais DMF (10 ml) e agitou-se a mistura reaccional durante 2,5 horas a 35°C e aqueceu-se ligeiramente a 90°C. Após arrefecimento, diluiu-se a solução com água (100 ml) e extraiu-se com cloreto de metileno:acetato de etilo (2:1, 2x150 ml). Lavaram-se os extractos com água (100 ml), secou-se (K₂CO₃), e concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica (100 g) eluindo com acetato de etilo:cloreto de metileno (0 a 3:17). Recristalizou-se o sólido de um pequeno volume de etanol e secou-se em alto vazio para produzir o 4-((l,2-dihidro-2-metoximetil-3-metil-l-oxobenzo[f]quinazolin-9-il)metoxibenzoato de etilo (0,235 g). ¹H RMN (DMSO-dg, 300 MHz) S: 1,31 (t, J = 7 Hz, 3H, éster CH3), 2,70 (s, 3H, C³-CH3), 3,39 (s, 3H, OCH₃), 4,28 (q, J = 7 Hz, 2H, éster CH₂), 5,45 (s, 2H, C⁹CH₂O), 5,63 (s, 2H, NCH₂O), 7,20 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,66 (d, J = 9 HZ, 1H, Ar), 7,76 (dd, J = 8,2 Hz, 1H, Ar),

7,94 (d, J = ( Hz, 2H, Ar), 8,11 (d, J = Hz, 1H, Ar), 8,32 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,92 (s, 1H, Ar). Anal. Calculado para ^c25^24^2°5^{: c}> 69,43; H, 5,59; N, 6,48. Determinado: C, 69,32; H, 5,61; N, 6,41.

177

C. Ácido 4-((1,2-dihidro-3-metil-l-oxobenzorflquinazolin-9-il)metoxi)-benzóico

Agitou-se a 60 °C durante a noite uma solução de

4-((1,2-dihidro-2-metoximetil-3-metil-l-oxobenzo[f]quinazolin-9-il)metoxi)benzoato de etilo em THF:HCl 1N:HC1 concentrado (15:10:1,26 ml). Diluiu-se a suspensão resultante com água, concentrou-se em vazio para remover o THF, e arrefeceu-se num banho de gelo. Filtrou-se o sólido, lavou-se com água, e secou-se em vazio a 100’C. Dissolveuse o éster resultante em NaOH IN (10 ml) e etanol («3 ml) e agitou-se a 60°c durante 4 horas. Acidificou-se a solução com HCl concentrado a pH 1,5 e filtrou-se o precipitado resultante e secou-se em vazio a 110°C para produzir o ácido 4-((l,2-dihidro-3-metil-l-oxobenzo[f]quinazolin-9il)metoxi)benzóico (0,195 g). ^XH RMN (DMSO-d₆, 300 MHz) d:

2,59 (s, 3H, CH₃), 5,46 (s, 2H, CH₂O), 7,17 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,80 (overlapping d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,91 (d, J = 9 HZ, 2H, Ar), 8,16 (d, J = 8 Hz, ÍH, Ar), 9,85 (s, 1H, Ar).

D. N-(4-((1,2-dihidro-3-metil-l-axobenzo Γ f1auinazolin-9il)-metoxi)benzoil)-L-glutamato de dietilo

Adicionaram-se o cianofosfonato de dietilo (0,9 ml, 0,6 moles) (Aldrich) e a trietilamina (0,15 ml,

1,1,moles) a uma suspensão agitada de ácido N-(4-((l,2dihidro-3-metil-l-oxobenzo[f]quinazolin-9-il)-metoxi)ben178

zóico (0,19 g, 0,53 moles) e cloridrato do éster de dietilo do ácido L-glutâmico (0,14 g, 0,58 moles) (Aldrich) em DMF (3 ml). Adicionou-se mais DMF (7 ml) sem que se obtivesse uma solução homogénea. Agitou-se a mistura reaccional durante 45 minutos à temperatura ambiente e a análise de TLC indicou a presença do ácido benzóico. Adicionou-se cianofosfato de dietilo (2 gotas), agitou-se a mistura durante 45 minutos, e em seguida concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica (50 g) eluindo com etanol:cloreto de metileno (1:9). Filtrou-se o sólido a partir de um pequeno volume de etanol e secou-se sob pressão reduzida para produzir o N-(4-((l,2-di-hidro-3metil-l-oxobenzo[f]quinazolin-9-il)-metoxi)benzoil)-Lglutamato de dietilo (0,187 g). RMN (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 1,16 (t, J = 7 Hz, 3H, éster CH₃), 1,18 (t, J = 7 Hz, 3H, éster CH₃), 1,90-2,18 (m, 2H, glu CH₂), 2,43 (t, J = 7 Hz, 2H, glu CH₂), 2,44 (s, 3H, C³-CH₃), 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H, éster CH₂), 4,10 (q, J = 6 Hz, 2H, éster CH₂), 4,364,46 (m, 1H, glu CH) , 5,43 (s, 2H, CH₂O) , 7,17 (d, J = 9

Hz, 2H, Ar), 7,56 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,74 (dd, J = 8,2

Hz, 1H, Ar), 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,08 (d, J = 8 Hz,

1H, Ar), 8,26 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,58 (d, J = 7 Hz, 1H, glu NH), 9,94 (S, 1H, Ar), 12,59 (s, 1H, N²H) . Anal.

Calculado para C₃₀H₃₁N₃O₇‘l/4H₂O: C, 65,50? H, 5,77; N, 7,64. Determinado: C, 65,54? H, 5,77? N, 7,61.

179

Ε.

Acido

N-f4-f f1,2-dihidro-3-metil-l-oxobenzorf 1-

quinazolin-9-il)-metoxi)benzoil)-L-glutâmico

Suspendeu-se o N-(4-((l,2-dihidro-3-metil-l-oxobenzo[f]quinazolin-9-il)-metoxi)benzoil)-L-glutamato de dietilo (0,18 g, 0,33 moles) em etanol (2 ml) e NaOH 0,25 N (8 ml) e agitou-se 1,5 horas à temperatura ambiente com períodos intermitentes de sonificação. Foi necessário mais etanol (4 ml) e aquecimento para se obter uma solução homogénea. Agitou-se a solução durante 3 horas à temperatura ambiente e ajustou-se a pH 3 com HCl 1 N. Filtrou-se a suspensão resultante, e lavou-se o sólido branco com água e secou-se em alto vazio para produzir o ácido N-(4-((l,2-dihidro-3-metil-l-oxobenzo[f]quinazolin9-il)-metoxi)benzoil)-L-glutâmico (0,158 g). RMN (DMSOdg, 300 MHz) 5: 1,87-2,16 (m, 2H, glu CH₂), 2,35 (t, J = 7

HZ,	2H, glu CH2), 2,44	(S,	3H, CH3),	4,33-4,43 (m, 1H,	glu
CH),	5,43 (s, 2H, CH2O), 7	,16 (d, J	= 9Hz, 2H, Ar),	7,64
(d,	J = 9 Hz, ÍH, Ar) ,	7,74	(dd, J =	8,2 Hz, Ar), 7,88	(d,
J =	9 HZ, 2H, Ar), 8,08	(d,	J = 8 HZ,	ÍH, Ar), 8,26 (d,	J =
9 Hz	, 1H, Ar), 8,47 (d,	J =	8 Hz, 1H,	glu NH), 9,94 (S,	1H,

Ar), 12,36 (br s, 2H, CO₂H's), 12,59 (s, ÍH, N²H). Anal, Calculado para Ο₂βΗ₂₃Ν₃Ο₇·1/4Η₂Ο: C, 63,22; H, 4,79; N, 8,51. Determinado: C, 63,23; H, 4,80; N, 8,48.

Exemplo 37

Ácido N-f4-fff3-amino-l.2-dihidro-l-oxobenzorfIguinazolin-9-il)-metil)amino)-benzoil)-L-glutâmico

180

A. N-(4-f f f1,2-dihidro-l-oxo-3-pivalamidobenzoΓ f1quinazolin-9-il)-metil)amino)benzoil)-L-glutamato de dietilo

Adicionaram-se N-bromosuccinimida (0,57 g, 3,2 moles) (Kodak) e 2,2'-azobisisobutironitrilo (AIBN) (35 mg, 0,21 moles) (Kodak) a uma solução de N-(l,2-dihidro-9metil-l-oxobenzo[f]quinazolin-3-il)pivalamida (0,94 g, 3,0 moles) em benzeno (250 ml) em atmosfera de azoto. Agitouse a solução sob refluxo durante 1,5 horas e em seguida concentrou-se em vazio para produzir a N-(9-bromometil-l,2dihidro-l-oxobenzo[f]quinazolin-3-il)pivalamida bruta. Agitaram-se a pivalamida e éster de dietilo do ácido N-(4benzoil)-L-glutâmico (2,5 g, 7,8 moles) (Aldrich) em DMF (10 ml) em atmosfera de azoto a 105-110°C durante 5 minutos e em seguida deixou-se arrefecer. Adicionou-se trietilamina (0,5 ml, 3,6 moles) e concentrou-se a solução em alto vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica (130 g) eluindo com acetato de etilo:cloreto de metileno 1:19 ->2:3), seguido de recristalização do sólido de etanol/éter dietílico. Este produto foi filtrado e seco em alto vazio para produzir o N-(4-(((1,2-dihidro-loxo-3-pivalamidobenzo[f]quinazolin-9-il)metil)-amino)benzoil) -L-glutamato de dietilo (0,32 g) como um sólido branco. Concentrou-se o filtrado e purificou-se o resíduo por cromatografia e a cristalização produziu mais 0,243 g. ^H RMN (DMSO-dg, 300 MHz) 5: 1,15 (t, J = 7 Hz, 3H, éster

181

CH₃), 1,16 (t, J = 7 HZ, 3H, éster CH₃), 1,28 (s, 9H, tbutil), 1,87-2,13 (m, 2H, glu CH₂), 2,39 (t, J = 7 Hz, 2H, glu CH₂), 4,03 (q, J = 7 Hz, 2H, éster CH₂), 4,07 (q, J = 7 Hz, 2H, éster CH₂), 4,30-4,40 (m, 1H, glu CH), 4,57 (d, J =

Hz, 2H, C⁹-CH₂), 6,63 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,04 (t, J =

Hz, 1H, ArNH), 7,53 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,61 (dd, J = 8,2 HZ, 1H, Ar), 7,62 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,99 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,21 (d, J = 8 Hz, 1H, glu NH), 8,22 (d, J = 9Hz, 1H, Ar), 9,75 (s, 1H, Ar), 11,25 (s, 1H, N²H) , 12,30 (br s, 1H, NH). Espectro de Massa (CI-CH₄) 630 (M+l, 6,5%), 243 (100%). Anal. Calculado para C₃₄H₃₉N₅O₇: C, 64,85; H, 6,24; N, 11,12. Determinado: C, 64,74; H, 6,25; N, 11,10.

B. Ácido N-(4-f f f 3-amino-l, 2-dih.idro-l-oxobenzo Γ f 1quinazolin-9-il1-metilΊ amino)benzoil)-L-glutâmico

Agitou-se em atmosfera de azoto sob refluxo durante 1,5 horas e em seguida deixou-se arrefecer uma solução de N-(4-(((1,2-dihidro-l-oxo-3-pivalamidobenzo[f]quinazolin-9-il)metil)amino)benzoil)-L-glutamato de dietilo (0,31 g, 0,49 moles) em metanol (15 ml) e NaOH 1 N (5 ml). Ajustou-se a solução a pH 3 com HC1 1 N em atmosfera de azoto e filtrou-se o precipitado resultante em atmosfera de azoto, lavou-se com água, e secou-se em alto vazio para produzir o ácido N-(4-(((3-amino-l,2-dihidro-loxobenzo[f]quinazolin-9-il)-metil)amino)benzoil)-Lglutâmico (0,22 g) como um sólido branco. RMN (DMSO-dg, 300 MHz) Si 1,82-2,12 (m, 2H, glu CH₂), 2,31 (t, J = 7 Hz,

182

2Η, glu CH₂), 4,27-4,38 (m, 1H, glu CH), 4,50 (d, J = 6 Hz, 2H, C⁹-CH₂), 6,55 (br s, 2H, KH₂), 6,62 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 6,96 (t, J = 6 Hz, 1H, ArNH), 7,26 (d, J = 9 Hz, lH,Ar), 7,44 (dd, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 7,63 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,84 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,99 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,09 (d, J = 8 Hz, 1H, glu NH) , 9,67 (s, 1H, Ar),

11,14 (br s, 1H, N²H), 12,32 (br s, 2H, CO₂H's). Anal.

Calculado para ^C25^H23^N5°6^{: Cf} 59,17? H, 4,97; N, 13,80. Determinado: C, 59,31; H, 4,90; N, 13,72.

Exemplo 38

3-Amino-9-(f 4-fluoroanllino)metilIbenzoffIqulnazolin-lf 2H)ona

A. N-f9-Bromometil-l,2-dihidro-l-oxobenzo Γ f1-quinazolin3-il)pivalamida

Dissolveu-se a N-(9-metil-l,2-dihidro-l-oxobenzo[f]quinazolin-3-il)pivalamida (6,58 g, 0,02 moles) sob refluxo em benzeno (1650 ml). Parou-se o aquecimento da mistura reaccional e adicionou-se N-bromosuccinimida (4,54 g, 0,026 moles), (Kodak). Aqueceu-se a solução sob refluxo durante 1,5 horas. Removeu-se o benzeno em vazio e secouse o resíduo em alto vazio para produzir o derivado de bromometilo. RMN (DMSO-d₆, 200 MHz) 5: 1,29 (s, 9H, tbutil); 4,94 (s, 2H, CH₂Br); 7,58 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 7,67 (dd, J = 8, 2 Hz, Ar); 8,03 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar); 8,24 (d, J = 9 Hz, lH,Ar); 9,80 (s, 1H, Ar).

183

B. N-f 9-f f 4-FluorQanilina)metil-l,2-dihidro-l-oxobenzoΓ f1quinazolin-3-il)pivalamida

Dissolveram-se em dimetilformamida (15 ml) a N(9-bromometil-l,2-dihidro-l-oxobenzo[f]quinazolin-3-il)pivalamida (0,97 g, 2,5 moles) e a 4-fluoroanilina (0,56 g, 5 moles) (Aldrich). Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos a 100°C, adicionou-se bicarbonato de sódio (0,42 g, 5 moles) e agitou-se a suspensão durante um período de 30 minutos. Removeu-se a dimetilformamida em vazio, lavou-se o resíduo com cloreto de metileno e filtrou-se. Evaporou-se o filtrado, e sujeitou-se o resíduo a cromatografia num equipamento Water Prep 500 (cartucho de sílica, eluição com acetato de etilo/cloreto de metileno (1:9)). Concentraram-se em vazio as fracções contendo o produto, dissolveu-se o resíduo numa quantidade mínima de acetato de etilo, e diluiu-se a solução com hexano até à formação do precipitado. Recolheu-se o sólido por filtração e secou-se em alto vazio para produzir o composto do título como um sólido bege (0,305 g, 29%). ¹H RMN (DMSO-dg, 200 MHz) Si 1,25 (s, 9H, t-butil)? 4,42 (d, J = 6 Hz, 2H, CH₂); 6,33 (t, J = 6 Hz, 1H, NH) ? 6,53-6,60 (m, 2H, Ar)? 6,85 (t, J = 8 Hz, 2H, Ar)? 7,50 (d, J = 10 Hz, 1H, Ar)? 7,60 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H, Ar); 7,96 (d, J = 8Hz, 1H, Ar); 8,19 (d, J = 8Hz, 1H, Ar); 9,72 (s, 1H, Ar); 11,23 (S, 1H, NH)? 12,28 (s, 1H, NH).

184

C. 3-Amino-9-f ( 4-fluoroaniliriabnetil)benzoΓfIquinazolinl(2H)-ona

Aqueceu-se sob refluxo em atmosfera de azoto durante 15 minutos uma mistura de metanol (8,75 ml) e hidróxido de sódio 0,5 N (5,8 ml). Adicionou-se N-(9-((4fluoroanilina)metil-l,2-dihidro-l-oxobenzo[f]-quinazolin-3il)-pivalamida (0,305 g, 0,73 moles) e aqueceu-se a solução sob refluxo durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente e ajustou-se a pH 7 com ácido clorídrico N. Recolheu-se o sólido branco e lavou-se com água, em seguida suspendeu-se em 100 ml de etanol em ebulição. Filtrou-se a solução arrefecida e recolheu-se o sólido seco em alto vazio para produzir a 3amino-9-((4-fluoroanilina)-metil)benzo[f]quinazolin-1(2H)-ona (0,161 g, 66%). Pf > 230°C. ¹H RMN (DMSO-dg, 200 MHz) δ:

4,38 (S, 2H, CH₂); 6,25 (br S, 1H, NH) ? 6,52-6,59 (m, 2H, Ar)? 6,68 (br s, 2H, NH₂); 6,85 (t, J = 9 Hz, 2H, Ar); 7,25 (d, J = 9Hz, 1H, Ar); 7,45 (d, J = 9Hz, 1H, Ar); 7,83 (d, J = 8 Hz, lH,Ar); 8,00 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 9,62 (S, 1H, Ar); 11,35 (br s, 1H, NH). Anal. Calculado para ^C19^H15^FN4°·¹⁷/^{50 H}2^{0: C}> ⁶⁷»^{03? H}» 4,64; N, 16,46. Determinado: C,66,94; H, 4,51; N, 16,44.

Da mesma maneira se prepararam, pela reacção de aminas aromáticas apropriadas com as (benzoquinazolino-3il)pivalamida anteriores, os compostos seguintes.

3-Amino-9-f(4-nitroanilina)metil)benzorf1quinazolin-1(2H)~ ona

185

(0,095 g, 95%). Pf > 230°C. ^Xg RMN (DMSO-dg, 200 MHz) S: 4,58 (d, J = 6Hz, 2H, CH₂) ; 6,54 (s, 2H, NH₂); 6,69 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 7,26 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 7,41 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar); 7,84 (d, J = 8Hz, 1H, Ar); 7,94-8,01 (m, 4H, & NH); 9,63 (s, 1H, Ar); 11,12 (s, 1H, NH). Anal. Calculado para C₁₉H₁₅N₅0₃*l/4 H₂0: C, 62,38; H, 4,27; N, 19,14.

Determinado: C, 62,44; H, 4,28; N, 19,06.

O 3-Ãmino-9-((4-acetilanilina)metll)benzorf1quinazolin-l(2H)~ ona (0,245 g, 98%). ig RMN (DMSO-dg, 300 MHz) 5: 2,37 (s, 3H,

ch3); 4	,53	(d, J = 6	Hz, ch2);	1 6,56 (br s, 2H,	NH2);	‘ 6,64
(d, J =	9Hz	, 2H, Ar);	7,27 (d,	J = 9Hz, 2H, Ar);	7,34	(t, J
= 6 HZ,	1H,	NH); 7,43	(dd, J =	8, 2 Hz, 1H, Ar);	7,68	(d, J
=9 Hz,	2H,	Ar); 7,84	(d, J = 8	Hz, 1H, Ar); 8,00	(d,	J = 9
Hz, 1H,	Ar)	; 9,66 (s,	1H, Ar);	11,14 (br s, 1H,	NH).	Anal.

Calculado para C₂₁H₁₇N₄O₂.H₂O: C, 67,19; H, 5,10; N, 14,92; Determinado: C, 67,16; H, 5,18; N, 14,90.

3-Amino-9-f(3-fluoroanilina)metil)benzorflquinazolin-1(2H)ona (0,19 g, 95%). Pf > 235°C. ^Xg RMN (DMSO-dg, 200 MHz) δ:

4,41	(d, J =	6 HZ, 2H, CH2); 6,24-6,44 (m,	3H,	Ar); 6,55
(s,	2H, NH2);	6,68 (t, J = 5Hz, 1H, NH); 7,01	(q,	J = 8 Hz,
1H, ,	Ar); 7,25	(d, 9 Hz, 1H, Ar); 7,43 (d, J =	8Hz	, 1H, Ar);
7,82	(d, J =	8 HZ, 1H, Ar); 7,98 (d, J = 9	HZ,	1H, Ar);
9,64	(s, 1H,	Ar); 11,15 (br s, 1H, NH). Anal.	Calculado

186

para C₁₉H₁₅FN₄0.3/4 Η₂0ϊ C, 65,60; H, 4,78; N, 1,11. Determinado: C, 65,52; H, 4,76;N, 16,08.

Exemplo 39

Ácido N-(4-(f 3-amino-l,2.5,6-tetrahidro-l-oxobenzorf 1quinazolin-7-ilΊ -amino1 benzoil¹) -L-glutâmico e

Ácido N-(4-(( 3-amino-l,2-dihidro-l-oxobenzoΓf1quinazolin-7il)-amino)-benzoil)-L-glutâmico

A. N-í 5,6,7,8-Tetrahidro-l-naftil)acetamida

Adicionou-se rapidamente anidrido acético (100 ml, 1,06 moles) a l-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno puro (25 g, 0,17 moles) (Aldrich) com agitação. Solidificou-se rapidamente a mistura e deixou-se em repouso durante a noite. Suspendeu-se a massa em pedaços em hexano (200 ml), filtrou-se e em seguida ressuspendeu-se em cloreto de metileno (150 ml). Após agitação de 10 minutos, diluiu-se a suspensão com um volume igual de hexano, filtrou-se, e secou-se o sólido a 95°C sob pressão reduzida para produzir a N-(5,6,7,8-tetrahidro-l-naftil)acetamida (23 g). -’-Η RMN (CDC1₃, 200 MHz) 5: 1,68-1,90 (m, 4H, CH₂'s), 2,20 (s, 3H, CH₃), 2,52-2,68 (m, 2H, ÀrCH₂), 2,70-2,84 (m, 2H, ArCH₂),

3,94 (br s, 1H, NH), 6,92 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,10 (t, J = 8 HZ, 1H, Ar), 7,53 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar). Anal. Calculado para C₁₂ ^H15^N0: C, 76,16; H, 7,99; N, 7,40. Determinado: C, 76,13; H, 8,04; N, 7,40.

187

Ν-( 4-Cianofenil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-l-naftil1acetamida

Adicionou-se a uma solução de N-(5,6,7,8tetrahidro-l-naftil)acetamida (23 g, 0,12 moles) em DMF (120 ml) porções de NaH a 80% (3,9 g, 0,13 moles) durante um período de 45 minutos e agitou-se a mistura até a evolução do hidrogénio ter terminado como controlado pelo borbulhamento. Adicionou-se 4-fluorobenzonitrilo (18 g, 0,15 moles) (Aldrich), e agitou-se a solução a 90°C em atmosfera de azoto durante 3 horas. Acidificou-se a mistura reaccional com ácido acético, diluiu-se com água (500 ml), e extraiu-se com cloreto de metileno (2x500 ml). Lavaram-se os extractos combinados com água (100 ml), secou-se (MgSO₄), e concentrou-se em vazio. Aplicou-se o resíduo num pequeno volume de cloreto de metileno a uma coluna de gel de sílica e eluiu-se com acetato de etilo:hexano (1:3) para produzir a N-(4-cianofenil)-N(5,6,7,8-tetrahidro-l-naftil)acetamida (13,4 g). ^XH RMN (CDC1₃, 200 MHz) δ: 1,55-1,85 (m, 4H, CH₂'s), 1,96 (s, 3H, CH₃), 2,10-2,32 (m, 1H, 1H, ArCH₂), 2,47-2,66 (m, 1H,

ArCH₂), 2,76-2,88 (m, 2H, ArCH₂) , 7,06 (dd, J = 7, 2 Hz, 1H, Ar), 7,13-7,29 (m, 2H, Ar), 7,40 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,55(d, J = 9 Hz, 2H, Ar). Anal. Calculado para ^ci9^Hi8^N2^0: C, 77,16? H, 6,34? N, 9,47. Determinado : C, 77,08; H, 6,12? N, 9,51.

C. N-(4-Cianofenil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-l-naftil)188

2,2,2-trifluoroacetamida

Agitou-se sob refluxo durante 25 minutos uma solução de N-(4-cianofenil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-lnaftil)acetamida (13,4 g, 45,3 moles) em etanol (100 ml) e NaOH 5N (11 ml), em seguida acidificou-se com ácido acético e concentrou-se em vazio. Retomou-se o resíduo em éter dietílico (200 ml), lavou-se com água (30 ml), e secou-se com (K₂CO₃). Adicionou-se cautelosamente anidrido trifluoroacético (25 ml, 0,18 moles) (Aldrich) e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante a noite. Concentrou-se a mistura reaccional em vazio para um volume de «100 ml, adicionou-se mais anidrido triffluoroacético (20 ml, 0,14 moles), agitou-se durante 2 horas, em seguida concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica eluindo com éter dietílico:hexano (1:2)? o produto cristalizou após concentração da solução. Filtrou-se o sólido, lavou-se com hexano, e secou-se a 95 °C sob pressão reduzida para produzir a N-(4-cianofenil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-lnaftil)2,2,2-trifluoroacetamida (10,7 g,). ¹H RMN (CDC1₃, 200 MHz) δ: 1,60-1,85 (m, 4H, CH₂'s), 2,01-2,21 (m, 1H, ArCH₂), 2,55-2,73 (m, 1H, ArCH₂), 2,73-2,86 (m, 2H, ArCH₂),

7,10-7,29 (m, 3H, Ar), 7,39 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,64 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar). Anal. Calculado para C_lgH₁₅N₃O₂: C, 66,27; H, 4,39; N, 8,14. Determinado: C, 66,35; H, 4,40; N, 8,07.

189

D. N-( 4-Cianofenil)-N-( 7,8-dihidro-l-naftil1-2,2,2-trifluoroacetamida

Agitou-se sob refluxo em atmosfera de azoto durante 1 hora uma solução de N-(4-cianofenil)-N-(5,6,7,8tetrahidro-l-naftil)-2,2,2-trifluoroacetamida (10,7 g, 31,1 moles), N-bromossuccinimida (6,6 g, 37 moles), e AIBN (200 mg, 1,2 moles) em CC1₄ (300 ml). Após arrefecimento filtrou-se a solução, concentrou-se em vazio para um volume de »25 ml, e aplicou-se a uma coluna de gel de sílica. A eluição com acetato de etil:hexano (1:10) produziu uma mistura de brometo de benzilo (10,7 g). Agitou-se uma solução do brometo e Li₂co₃ (5,0 g, 68 moles) em DMF (50 ml) a 110-120°C em atmosfera de azoto durante 3 horas e em seguida à temperatura ambiente durante a noite. Concentrou-se a solução em vazio e retomou-se o resíduo em cloreto de metileno (150 ml) e lavou-se com água (50 ml). Separou-se a fase aquosa, extraiu-se com mais cloreto de metileno (100 ml), e em seguida lavaram-se as soluções orgânicas combinadas com um pequeno volume de água, secaram-se (K₂CO₃) e concentraram-se em vazio. Purificouse o resíduo por cromatografia em gel de sílica eluindo com acetato de etilo:hexano (1:13) para produzir a N-(4cianofenil)-N-(7,8-dihidro-l-naftil)-2,2,2-trifluoro acetamida e o correspondente isómero de 5,6-dihidro numa proporção de 3:1 como determinado por· RMN (4,3 g). k RMN (DMSO-dg, 200 MHZ) 5: 2,10-2,46 (m, 3H, CH₂), 2,63-2,89 (itl, 1H, CH₂), 6,03-6,22 (m, 1H, CH) , 6,41 (dt, J = 10,2 Hz,

190

0,25H, CH), 6,48 (dt, J = 10,2 Hz, 0,75H, CH) , 7,08-7,33 (m, 3H, Ar), 7,41 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,64 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar). Anal. Calculado para C_lgH₁₃F₃N₂O: C, 66,67; H, 3,83; N, 8,18. Determinado: C, 66,55; H, 3,86; N, 8,10.

Ε. N-( 4-Cianofenil)-2,2,2-trifluoro-N-f1b,2,3,7a-tetrahidronaftΓ1.2-bloxiren-4-il)acetamida

Agitou-se durante 50 minutos à temperatura ambiente uma solução de uma mistura de 3:1 de N-(4cianofenil)-N-(7,8-dihidro-l-naftil)-2,2,2-trifluoro acetamida e o correspondente isómero de 5,6-dihidro (4,3 g, 13 moles) e ácido m-cloroperoxibenzóico (80-85%, 4,0 g, 19 moles) (Aldrich) em cloreto de metileno (60 ml). Diluiuse a solução com cloreto de metileno (100 ml), lavou-se com solução saturada de NaHC0₃ (2x30 ml), secou-se (K₂CO₃), e concentrou-se em vazio. Separaram-se os isómeros epóxidos por cromatografia em gel de sílica eluindo com éter dietílico:hexano (7:13 a 9:11) e a recristalização do isómero enriquecido de éter dietílico:hexano. Combinaramse as águas mães com algumas fracções mistas por cromatografia e purificou-se pela repetição do procedimento. Secou-se o sólido combinado era alto vazio para produzir a N-(4-cianofenil)-2,2,2-trifluoro-N-(la,2,3,7b-tetrahidronaft[l,2-b]oxiren-4-il)acetamida (2,8 g). -’-Η RMN (CDCL₃,

200 MHz) 5: 1,69 (dt, J = 14,5 Hz, 1H, CH₂), 2,03-2,25 (m, 1H, CH₂), 2,31-2,69 (m, 2H, CH₂) , 3,70-3,78 (m, 1H, OCH) , 3,90 (d, J = 4 Hz, 1H, OCH), 7,29-7,42 (m, 4H, Ar), 7,50191

7,60 (m, 1H, Ar), 7,63 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar).

Calculado para C_lgH₁₃N₂O₂: C, 63,69? H, 3,66? N, Determinado: C, 63,70? H, 3,66? N, 7,76.

Anal.

7,82.

F. N-( 4-cianofenil)-2.2,2-trifluoro-N-(5,6,7.8-tetrahidro-6-oxo-l-naftil)-acetamida

Tratou-se uma solução de N-(4-cianofenil)-2,2,2trifluoro-N-(la,2,3,7b-tetrahidronaft[1,2-b]oxiren-4-il)acetamida (2,8 g, 7,8 moles) em éter dietílico (80 ml) com BF₃-Et₂O (2,0 ml, 16 moles) e agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente. Diluiu-se a suspensão com cloreto de metileno após 1 e 3 horas (80 e 40 ml) e adicionou-se mais BF₃.Et₂O (2x1,0 ml, 16 moles) a 2 e 4 horas de intervalos. Agitou-se a mistura reaccional durante a noite, em seguida adicionou-se suavemente solução saturada de NaHCO₃ (70 ml). Separou-se a fase aquosa e extraiu-se cora cloreto de metileno (40 ml). Secaram-se as soluções orgânicas (K₂ ^CO3)/ concentrou-se em vazio, e purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica com éter dietílico:hexano (2:3 a 1:1) para produzir a N-(4cianofenil)-2,2,2-trifluoro-N-(5,6,7,8-tetrahidro-6-oxo-lnaftil)acetamida (1,17 g). ¹H RMN (CDCL3, 200 MHz) 5: 2,44 (t, J = 7 HZ, 2H, CH2), 2,69 (dt, J = 16,7 Hz, 1H, CH2), 3,03 (dt, J = 16,6 Hz, 1H, CH2), 3,63 (fortemente acoplado em par AB, 2H, C⁵H2), 7,25-7,45 (m, 5H, Ar), 7,67 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar). Anal. Calculado para C_igH₁₃N₂0₂: C, 63,69? H, 3,66; N, 7,82. Determinado: C, 63,75; H, 3,72; N, 7,74.

192

G. 5-fN-(4-cianofenil)-2,2 > 2-trifluoroacetamida)-3,4diíiidro-2-hidroxi- 1-naftaleno carboxilato de metilo

Adicionou-se gota a gota durante um período de 15 minutos uma solução de N-(4-cianofenil)-2,2,2-trifluoroN-(5,6,7,8-tetrahidro-6-oxo-l-naftil)acetamida (1,17 g, 3,27 moles) em THF (15 ml) a uma suspensão agitada de NaH a 80% (0,30 g, 10 moles) (Aldrich) em cianoformato de metilo (1,5 ml, 19 moles) (Aldrich) e THF (15 ml) em azoto. Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos à temperatura ambiente e em seguida neutralizou-se com ácido acético (0,7 ml, 12 moles). Concentrou-se a solução em vazio em gel de sílica (3 g) e absorveu-se o material purificado por cromatograf ia em gel de sílica (30 g) eluindo com éter:hexano (1:4 a 1:3) para produzir o

5-(N-(4-cianofenil)-2,2,2-trifluoroacetamido)-3,4-dihidro-2-hidroxi-l-nafftaleno carboxilato de metilo (0,64 g). ¹H RMN (CDCL₃, 200 MHz) 5: 2,5-2,9 (m, 4H, CH₂CH₂), 3,93 (s, 3H, CH₃), 7,10 (d, J = 8 HZ, 1H, Ar), 7,32 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,39 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,64 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,82 (d, J = 8 HZ, 1H, Ar), 13,35 (S, 1H, OH). Anal. Calculado para C₂₁H₁₅N₂O₄: C, 60,58; H, 3,63; N, 6,73. Determinado: C, 60,66; H, 3,66; N, 6,68.

Η. N-f 7-(4-cianofenil)-1.2-dihidro-l-oxobenzo Γ f1quinazolin-3-il)-pivalamida

Adicionou-se cloridrato de guanidina (1,2 g, 12

193

moles) a uma solução de etóxido de sódio preparada pela reacção de sódio (0,28 g, 12 moles) com etanol (16 ml), e agitou-se a mistura suavemente sob refluxo. Adicionou-se uma solução de 5-(N-(4-cianofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida)-3,4-dihidro-2-hídroxi-l-naftaleno carboxilato de metilo (0,63 g, 1,5 moles) em etanol (6 ml) e agitou-se a mistura reaccional sob refluxo em atmosfera de azoto durante 18 horas. Diluiu-se a solução com água (50 ml), neutralizou-se com ácido acético, e filtrou-se o precipitado resultante e secou-se a 110°C sob pressão reduzida. Refluxou-se uma solução do sólido em anidrido piválico (10 ml) durante ~5 minutos e em seguida concentrouse sob alto vazio. Eluiu-se o resíduo em gel de sílica (30 g) com acetato de etilo:cloreto de metileno (1:9) e recristalizou-se o sólido resultante de éter dietílico, diluiu-se a suspensão com hexano, filtrou-se e secou-se o sólido a 100c sob pressão reduzida para produzir a N-(7-(4-cianoanilina)-1,2,5,6-tetrahidro-l-oxobenzo[f]quinazolin-3-il)-pivalamida (0,48 g). ·*·Η RMN (DMSO-dg, 200

MHz)	δ:	1,23 (S, 9H,	t-butil), 2,67	(s, 4H, ArCH2'sL	, 6,68
(d,	J =	9 Η, 2H, Ar),	7,10 d, J = 8	Hz, 1H, Ar), 7,26	(t, J
= 8	Hz,	1H, Ar), 7,50	(d, J = 9 Hz,	2H, Ar), 8,38 (d,	J = 8
Hz,	1H,	Ar), 8,53 (s	, 1H, C7-NH),	11,28 (br s, 1H,	n2h),

12,16 (br s, 1H, C³-NH).

Agitou-se uma solução de pivalamida (0,15 g) e paládio a 10% em carvão (70 mg) em diglima (5 ml) sob refluxo em atmosfera de azoto durante 10 horas. Adicionou194

se anidrido piválico (2x0,5 ml, 4,9 moles) a 5 e 9 horas. Diluiu-se a solução com diglima (15 ml), filtrou-se através de celite quente, e concentrou-se sob alto vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica (15 g) eluindo com acetato de etilo:cloreto de metileno (1:9) e em seguida recristalizou-se de metanol. Filtrou-se o sólido e secou-se a 90 °C sob pressão reduzida para produzir a N-(7-(4-cianoanilino)-l,2-dihidro-l-oxobenzo[f]quinazolin-3-il)pivalamida (86 mg). -’-Η RMN (DMSO-dg, 200 MHZ) δ: 1,26 (S, 9H, t-butil), 6,85 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,49-7,60 (m, 4H, Ar), 7,72 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,29 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,07 (s, 1H, C⁷-NH), 9,61 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 11,25 (br s, 1H, N²H), 12,32 (br s, 1H, C³-NH). Espectro de Massa (CI-CH₄) 412 (M+l, 100%). Anal. Calculado para C₂₄H₂₁N₅O₂·17/100H₂0: C, 69,54; H, 5,19; N, 16,89. Determinado: C, 69,56? H, 5,23; N, 16,88.

I. N-(4-f(3-amino-l,2-dihidro-l-oxobenzo Γf1quinazolin-7il)amino)-benzoil)-L-glutamato de dietilo

Agitou-se em atmosfera de azoto sob refluxo durante a noite uma suspensão de N-(7-(4-cianoanilino)-l,2dihidro-l-oxobenzo[f]quinazolin-3-il)-pivalamida (82 mg, 0,20 moles) em etanol (1 ml) e NaOH IN (4 ml). Deixou-se arrefecer a solução, acidificou-se a pH 3 com HC1 concentrado, agitou-se a suspensão resultante durante 30 minutos, em seguida filtrou-se. Lavou-se o sólido com água e secou-se a 120°C sob pressão reduzida para produzir o

195

ácido 4-( (3-amino-l, 2-dihidro-l-oxobenzeno[f]quinazolin-7il)amino)benzóico. ¹H RMN (DMSO-d6, 200 MHz) á: 6,85 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,30 (br s, 2H, NH2), 7,39 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,43 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,64 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,73 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,28 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,85 (s, 1H, C⁷-NH), 9,44 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 11,512,9 (2H, CO2H). Agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora uma solução do ácido benzóico anterior, cloridrato do éster de dietilo do ácido L-glutâmico (80 mg, 0,33 moles) (Aldrich), benzotriazol-l-iloxitris hexafluorofosfato de (dimetil- amino)-fosfónio (90 mg, 0,20 moles) (Richelieu Biotechnologies), e trietilamina (90 1, 0,64 moles) em DMF (6 ml), e em seguida concentrou-se em alto vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica (10-15 g) eluindo-se três vezes com metanol/cloreto de metileno. Adicionou-se água («5 ml) a uma solução do sólido em etanol, removeu-se o etanol em vazio, e filtrouse o sólido, lavou-se com água, e secou-se em alto vazio para produzir o N-(4-((3-amino-l,2-dihidro-l-oxobenzo[f]quinazolin-7-il)amino)benzoil)-L-glutamato de dietilo (35 mg). ¹H RMN (DMSO-dg, 200 MHz) í: 1,14 (t, 7 Hz, 3H, CH₃), 1,16 (t, J = 7 HZ, 3H, CH₃), 1,85-2,15 (m, 2H, glu

ch2)	, 2,40 (t, J = 7	Hz, 2H, glu CH2), 4,03 (q, J = 7	HZ,
2H,	éster CH2), 4,08	(q# J	= 7 Hz, 2H, éster CH2), 4,	,03-
4,45	(m, 1H, glu CH),	6,63	(br s, 2H, NH2), 6,85 (d, J	= 9
Hz,	2H, Ar), 7,29 (d,	J = 9	HZ, 1H, Ar), 7,35 (d, J = 8	Hz,
1H,	Ar), 7,56 (t, J =	8 Hz,	1H, Ar), 7,71 (d, J = 9 Hz,	2H,

196

Ar), 8,18 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,36 (d, J + 7 Hz, 1H, glu NH), 8,64 (s, 1H, C⁷-NH), 9,45 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 11,22 (br s, 1H, N²H). Espectro de Massa (CI-CH₄): 532 (M+l,

62,5%), Anal. Calculado para C₂gH_2gN₅O₆H₂0: C, 61,19? H, 5,69? N, 12,74. Determinado: C, 61,20? H, 5,44? N, 12,68.

J. N-(4-((3-amino-l,2,5,6-tetrahidro-l-oxobenzo Γ f1quinazolin-7-il)amino)benzoil)-L-glutamato de dietilo

Preparou-se da mesma maneira (0,061 g, 46%) a partir de N-(7-(4-cianoanilino)-1,2,5,6-tetrahidro-l-oxobenzo [fJquinazolin-3-il) -pivalamida (0,10 g, 0,24 moles). -’-Η RMN (DMSO-d₆, 300 MHz) 5: 1,17 (t, J = 7 HZ, 3H, CH₃), 1,19 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃), 1,90-2,16 (m, 2H, glu CH₂),

2,42 (t, J = 7 Hz, 2H, glu CH₂), 2,45-2,55 (m, 2H, ArCH₂), 2,58-2,67 (m, 2H, ArCH₂), 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H, éster CH₂), 4,09 (q, J = 7 HZ, 2H, éster CH₂), 4,34-4,44 (m, 1H, glu CH), 6,67 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 6,7 (br s, 2H, NH₂), 6,99 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,16 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,70 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,10 (S, 1H, ArNH), 8,30 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,33 (d, J = 8 Hz, 1H, glu NH), 10,92 (S, 1H, N²H). Espectro de Massa (CI-CH₄): 534 (M+l, 100%).

Anal. Calculado para C₂₈H₃₁N₅0g*17/20H₂O: C, 61,27? H, 6,00? N, 12,67. Determinado: C, 61,21; H, 5,94; N, 12,70.

K. Ácido N-(4-(f3-Amino-1,2-dihidro-l-oxobenzo[flquinazolin-7-il)amino)-benzoil)-L-glutâmico

Àgitou-se em atmosfera de azoto à temperatura

197

ambiente durante 3 horas uma solução de N-(4-((3-amino-l,2dihidro-l-oxobenzo[f]quinazolin-7-il)amino)benzoil)-L-glutamato de dietilo (31 mg, 0,056 moles) em etanol (1 ml) e NaOH 0,25 N (4 ml). Em seguida acidificou-se a solução a pH 3 com ácido clorídrico IN e deixou-se a suspensão resultante a agitar durante 15 minutos. Filtrou-se o sólido, lavou-se com água, secou-se em alto vazio para produzir o ácido N-(4-((3-amino-l,2-dihidro-l-oxobenzo[f]quinazolin-7-il)amino)benzoil)-L-glutâmico (27 mg). ^bH RMN (DMSO-dg, 200 MHZ) δ: 1,79-2,16 (m, 2H, glu CH2), 2,32 (t, J = 7 Hz, 2H, glu CH2), 4,27-4,41 (m, 1H, glu CH), 6,55 (br S, 2H, NH2), 6,85 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,27 (d, 9Hz, 1H, Ar), 7,34 (d, J = 7Hz, 1H, Ar), 7,55 (t,J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,72 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,16 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,24 (d, J = 8 Hz, 1H, glu NH), 8,62 (s, 1H, C⁷-NH), 9,45 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 11,13 (br s, 1H, N²H), 12,31 (br s, 2H, COoH's). Anal. Calculado oara ^C24^H21^N5°6·5/4H2O: C, 57,89; H, 4,76; N, 14,06. Determinado: C, 57,93; H, 4,73; N, 13,99.

L. Ácido N-(4-((3-amino-l,2,5,6-tetrahidro-l-oxobenzorf1quinazolin-7-il)amino)benzoll)-L-glutâmico

Preparou-se (27 mg, 52%) da mesma maneira a partir de N-(4-((3-amino-l,2,5,6-tetrahidro-l-oxobenzo[f]quinazolin-7-il)amino)benzoil)-L-glutamato de dietilo (56 mg, 0,10 moles).¼ RMN (DMSO-dg, 200 MHz) δ: 1,78-2,16 (rn, 2H, CH₂), 2,32 (t, J = 7 Hz, 2H, glu CH₂), 2,40-2,54

198

(m, 2H, ArCH₂), 2,54-2,67 (m, 2H, ArCH₂), 4,27-4,43 (m, 1H, glu CH), 6,65 (overlapping br s, 2H, NH₂ a d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 6,97 (dd, J = 8,1 Hz, 1H, Ar), 7,14 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,68 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,07 (s, 1H, ArNH), 8,19 (d, J = 8 HZ, 1H, glu NH), 8,27 (dd, J = 8,1 Hz, 1H, Ar), 10,90 (br s, 1H, N²H), 12,3 (br s, 2H, CO₂H's). Anal. Calculado para ^24^Η23^Ν5°6’⁸/^5H2^0: C, 56,94; H, 5,22; N, 13,83. Determinado: C, 56,96; H, 5,21; N, 13,86.

Exemplo 40

Cloridrato de 3-amino-9-cloro-5,6-dihidrobenzor flquinazolin-1f 2H)-ona

Aqueceu-se sob refluxo com HCl 6-M (400 ml) durante 2,5 horas, l,3-diamino-9-cloro-5,6-dihidroguinazolina (4,0 g, (A. Rosowsky e col., J. Heterocyclic Chem., 9, 263, (1972)). Filtrou-se a solução para remover o l-amino-3-oxo-isómero do composto do título (0,6 g), e aqueceu-se o filtrado durante um período de 1,5 horas. Recolheu-se o produto por filtração por arrefecimento da mistura reaccional, lavou-se com água e secou-se em vazio (0,508 g) ¹RMN (DMSO-d₆, 250 MHz) s: 2,82 (Hl, 4H, CH₂) , 4,0 (V br S, 1H), 7,26 (m, 2H, Ar), 8,27, br s, 2H, NH₂), 8,38 (s, 1H, Ar). Anal. Calculado para C₁₂H₁₀C1N₃O.HC1: C,

50,72; H, 3,90; N, 14,59. Determinado: C, 50,56; H, 4,04; N, 14,51.

Preparou-se também a partir das diaminas

199

correspondentes (A. Rosowsky e col., J. Heterocyclic Chem.

9, 263, (1972)) por procedimentos essencialmente semelhantes o cloridrato de 3-amino-5,6-dihidro-8metoxibenzorf1quinazolin-1(2H)-ona. (9,5% de diamina) ³ RMN (DMSO-dg, 250 MHZ) s: 2,77 (m, 4H, CH2), 3,76 (s, 3H, OCH3), 6,81 (m, 1H), 8,27 (m, 2H), 8,10 (br S, 1H). Espectro de Massa (EI): 243 (M⁺), 100%. Anal. Calculado para C13H₁₃N₃O₂.HC1.11/25H₂O: C, 54,27; H, 5,21; N, 14,61. Determinado: C, 54,55; H, 5,53; N, 14,46.

Cloridrato de 3-amino-5,6-dihidro-7-metoxibenzo Γ f1quinazolin-l(2ΗΊ-ona, (24,7% de diamino), ^RMN (DMSO-dg, 80 MHz) s: 2,75(m, 4H, CH₂), 3,80(s, 3H, OCH₃), 7,08(m, 2H, Ar), 8,00(m, 1H, Ar), 8,21 (br s, 1H, NH). Anal. Calculado para C₁₃H₁₃N₃O₂.HC1.4/5H₂O:C, 53,08; H, 5,35; N, 14,29. Determinado: C, 52,99; H, 5,36; N, 14,32 e

Cloridrato de 3-amino-5,6-dihidro-9-metoxibenzo Γ f1quinazolin-1(2H)-ona. (15,5% de diamina), ¹RMN (DMSO-dg, 80 MHz) s: 2,76(m, 4H, CH₂), 3,73(s, 3H, OCH₃), 6,76(dd, <T 8, 2,5Hz, 1H, Ar), 7,14(d, J = 8Hz, 1H, Ar), 8,00(d, J = 2,5Hz, 1H, Ar), 8,19(br s, 1H, NH). Anal. Calculado para C13H13N3O2.HCl: C, 55,82; H, 5,04; N, 15,02. Determinado: C, 55,67; H, 5,09; N, 15,03.

Exemplo 41 _f4-Diaminodibenzorf.hlquinazolina

200

Deixou-se arrefecer à temperatura ambiente uma solução de 9-aminofenatreno (1,0 g, 5,2 mmoles) (Aldrich) e dicianamida de sódio (0,90 g, 10 ml) em ácido acético aquecido (50 ml) e agitou-se durante 1 hora. Diluiu-se a solução com água (-200 ml), ajustou-se para pH 6 com NH₄OH, e extraiu-se com cloreto de metileno (200 ml). Secou-se a fase orgânica (K₂CO₃), concentrou-se em vazio, e purificouse o resíduo por cromatografia em gel de sílica eluindo com acetato de etilo:cloreto de metileno (1:1) para produzir um aducto não ciclizado (0,82 g). Agitou-se uma solução deste sólido em diglima (20 ml) sob refluxo em atmosfera de azoto durante 1 hora e em seguida concentrou-se em vazio. Suspendeu-se o sólido em cloreto de metileno, filtrou-se, e em seguida eluiu-se em gel de sílica (15 g)) com metanol:cloreto de metileno (1:9). Concentrou-se o sólido precipitado em vazio de eluente e filtrou-se e secou-se a 85°C sob pressão reduzida para produzir a 2,4diaminodibenzo[f,h]quinazolina (0,26 g). ^RMN (DMSO-d₆, 200 MHz) s: 6,24 (brs, 2H, NH₂), 6,92 (brs, 2H, NH₂), 7,42 7,80 (m, 4H, Ar), 8,57 (dd, J = 8, 2 Hz, ÍH, Ar), 8,67 (d, J = 8 Hz, 2H, Ar), 8,94 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H, Ar). Anal. Calculado para C₁₆H₁₂N₄.O.25H₂O: C, 72,57; H; 4,76, N, 21,16. Determinado: C, 72,63; H, 4,69; N, 21,14.

2-Aminodibenzorf.h1quinazolin-4r 3H)-ona

Agitou-se sob refluxo durante 24 horas uma suspensão de 2,4-diaminodibenzo[f,h]quinazolina (0,20 g,

201

0,76 mmoles) em HC1 1 N (150 ml), em seguida neutralizou-se com NH₄OH. Filtrou-se o sólido resultante, lavou-se com água e metanol, em seguida suspendeu-se em metanol aquecido (150 ml) durante 20 minutos, filtrou-se e secou-se a 90°C sob pressão reduzida. Dissolveu-se rapidamente o sólido em etanol (100 ml) e NaOH 1 N (~1,5 ml), filtrou-se e o filtrado foi neutralizado com ácido acético para se obter um precipitado que foi filtrado, lavado com etanol, e seco a 90°C a pressão reduzida. 0 sólido foi aquecido por pouco tempo sob refluxo em anidrido piválico (4 ml), a solução foi concentrada em vazio, e o resíduo foi submetido a cromatográfia em gel de sílica, eluindo com cloreto de metileno contendo uma pequena percentagem de acetato de etilo. A pivalamida (não caracterizada) foi hidrolisada numa solução de metanol (9 ml) e NaOH IN (1 ml) sob refluxo durante 1,5 horas. A solução foi neutralizada com ácido acético, e o precipitado foi filtrado, lavado com metanol e seco a 90°C a pressão reduzida para se obter 2aminodibenzo[f,h]quinazolina-4-(3H)-ona como um sólido beige (0,10 g). ^RMN (DMSO-dg, 200 MHz) s: 6,69 (br s, 2H, NH₂), 7,47-7,84 (m, 4H, Ar), 8,66-8,80 (m, 2H, Ar), 8,96 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H, Ar), 9,75-9,83 (m, 1H, Ar), 11,26 (br s, 1H, NH). Espectro de Massa (CI-CH₄) 262 (M+l, 100%).

Anal. Calculado para C₁₆H₁₁N₃O: C, 73,55; H, 4,24; N, 16,08. Determinado: c, 73,52; H, 4,27; N, 16,03.

Dados de Ensaios Biológicos

202

Os procedimentos utilizados para a avaliação dos compostos da invenção como agentes anti-tumores são a seguir descritos.

Inibição da Timidilato Sintase

Foi clonada a timidilato sintase (TS) humana de uma célula de fibroblasto humano transformada com SV40 em Escherichia coli (I. Dev e W. Dallas, comunicação pessoal) e a proteína foi purificada até à homogeneidade por cromatografia de afinidade 254, 1979, 11538.

As enzimas foram ensaiadas, e a extensão da inibição da enzima por vários compostos foi determinada pelo ensaio de libertação de trítio de Roberts (Biochemistry, 5, 1966, 3546) modificado por Dev e col. (J. Biol. Chem.. 264, 1989, 19132).

A Inibição do crescimento de células de tumor foi determinada da forma descrita anteriormente (Patil, S.D., Jones, C., Nair, M.G., Galivan, J., Maley, F., Kisliuk, R.L., Gaumont, Y., Duch, D., e Ferone, R., J. Med. Chem., 32, 1989, 1284) e modificada como é a seguir indicado.

Células e Meio

Foram utilizados adenocarcinomas do cólon SW480 e WiDr, adenocarcinoma da mama MCF-7, carcinoma do pulmão

203

Α427 e leucemia das células-T MOLT-4 para o escrutínio primário dos compostos. As células WiDr e MOLT-4 foram cultivadas em meio RPMI 1640 suplementado com leucovorina de cálcio 10 nM em vez de ácido fólico como fonte de folato, 10% de soro de vitela fetal dialisado, penicilina e estreptomicina. As células MCF-7, A427 e SW480 foram cultivados no meio anterior referido suplementado ainda com piruvato de sódio (110 g/ml).

Avaliação da citotoxicidade

Foram nucleadas células em placas de 96 furos utilizando uma Pro/pette de Perkin-Elmer. Foram nucleadas células SWW480 e A427 a 8000 células por cada furo, MCF-7 a 10000 células por furo, Widr a 7500 células por furo, e MOLT-4 a 12500 células por furo, todas em 150 1 de meio. Antes da adição dos medicamentos, as células foram incubadas durante 24 horas a 37 °C. Os compostos foram adicionados em concentrações de 2x em 150 1 de meio e cada concentração foi avaliada em triplicado. Se for utilizado sulfóxido de dimetilo ou etanol para solubilizar os compostos, os controlos adequados foram ensaiados se a concentração excedesse 0,01%. As culturas foram incubadas durante 72 horas (96 horas para SW480 e MCF-7) num incubador humidificado a 37°C e a 5% de CO₂. A inibição do crescimento das células foi medido utilizando o ensaio de redução de corante MTT.

204

Ensaio de Redução de Corante MTT

Foram preparadas diluições de células para uma curva padrão de uma cultura em fase de crescimento logarítmico de 72 horas. Foram nucleadas diluições em série em triplicado em placas de 96 furos a 37°C durante 1 hora. Foi dissolvido MTT (brometo de (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)2,5-difeniltetrazólio em PBS a 5 mg/ml e foi tratado com som durante 30 segundos. Utilizando a Pro/pette de Perkin Elmer, foram removidos 200 ul de meio e foram adicionados 100 ul de MTT aos furos das placas da curva padrão e de ensaio. As culturas em suspensão foram centrifugadas durante 5 minutos a 1000 rpm antes de se remover o meio dos furos. As placas foram incubadas durante 1 hora a 37°C num agitador de plataformas. Após esta incubação, foram removidos 100 ul de meio dos furos e foram adicionados 100 ul de sulfóxido de dimetilo a cada furo. As placas foram tratadas com som durante aproximadamente 10 segundos para solubilizar o corante de formazano precipitado. A absorvância de cada furo foi medida utilizando um leitor de placas de microtitulação de Titertek Multiscan MC a 570 nm com um comprimento de onda de referência de 750 nm. Foram recolhidos os dados utilizando um dispositivo de Mariachi Seed-2 e foram armazenadas e analisadas utilizando programas IBM-AT e Lotus 1-2-3.

Tabela A.

Dados de Inibição da Enzima de Timilato Sintase de

205

Mamíferos para os compostos da presente invenção.

Os compostos seguintes revelaram um valor de I₅₀ entre 1 e 300 uM em função das enzimas de mamíferos.

3-Amino-9-cloro-5,6-dihidrobenzo(f)quinazolin-1(2H)-ona *

3,9-Diamino-5,6-dihidrobenzo(f)quinazolin-1(2H)-ona 3-Amino-9-etoxi-5,6-dihidrobenzo(f)quinazolin-1(2H)-ona * 3-Amino-N,N-dietil-1,2,5,6-tetrahidro-l-oxobenzo(f)quinazilina-9-sulfonamida *

3-Amino-7-fluoro-5,6-dihidrobenzo(f)quinazolin-1(2H)-ona * 3-Amino-5,6-dihidro-7-iodobenzo(f)quinazolin-1(2H)-ona *

3,8-Diamino-5,6-dihidrobenzo(f)quinazolin-1(2H)-ona 3-Amino-8-cloro-5,6-dihidrobenzo(f)quinazolin-1(2H)-ona *

3-Amino-1,2,5,6-tetrahidro-l-oxobenzo(f)quinazolina-8sulfonamida

3-Amino-5,6-dihidro-6,6-dimetilbenzo(f)quinazolin-1(2H) ona *

3-Amino-9-bromo-5,6-dihidrobenzo(f)quinazolin-1(2H)-ona 3-Amino-5,6-dihidro-9-hidroxibenzo(f)quinazolin-1(2H)-ona * 3-Amino-5,6-dihidro-9-(metiltio)benzo(f)quinazolin-1(2H)ona *

3-Amino-5,6-dihidro-7-metilbenzo(f)quinazolin-1(2H)-ona 3-Amino-5,6-dihidro-8-nitro(f)quinazolin-1(2H)-ona 3-Amino-8-bromo-5,6-dihidrobenzo(f)quinazolin-1(2H)-ona 3-Amino-8,9-dicloro-5,6-dihidrobenzo(f)quinazolin-1(2H)-ona 3-Amino-9-bromo-5,6-dihidro-8-nitrobenzo(f)quinazolinl(2H)-ona *

206

3-Arnino-9-fluoro-5,6-dihidrobenzo(f) quinazolin-1 (2H) -ona * 3-Àmino-9-etinil-5,6-dihidrobenzo(f)quinazolin-1(2H)-ona * 3-Arnino-9-(etiltio) -5,6-dihidrobenzo (f) quinazolin-1 (2H) ona *

3-Arnino-5,6-dihidro-6-metilbenzo (f) quinazolin-1 (2H) -ona 3-Amino-7-bromo-5,6-dihidrobenzo(f)quinazolin-1(2H)-ona 3-Amino-8-fluoro-5,õ-dihidrobenzo(f)quinazolin-1(2H)-ona * 3-Amino-5,6-dihidro-7,9-dimetilbenzo (f) quinazolin-1 (2H) -ona

3.8- Diamino-9-bromo-5,6-dihidrobenzo(f)quinazolin-1(2H)ona *

3-Amino-8-bromo-N,N-dietil-l,2,5,6-tetrahidro-l-oxobenzo (f)quinazilina-9-sulfonamida *

3-Àmino-6-metilbenzo(f)quinazolin-1(2H)-ona 3-Amino-7-bromobenzo(f)quinazolin-1(2H)-ona * 3-Amino-9-metoxibenzo(f)quinazolina-1(2H)-ona

3.8- Diaminobenzo(f)quinazolina-1(2H)-ona *

3.10- diaminobenzo(f)quinazolina-1(2H)-ona *

3-Amino-7,9-dimetilbenzo(f)quinazolina-1(2H)-ona

3-Amino-8-bromo-9-nitrobenzo(f)quinazolina-1(2H)-ona 3-Amino-8-fluoro-10-nitrobenzo(f)quinazolina-1(2H)-ona * 3-Amino-8-bromo-7-nitrobenzo(f)quinazolina-1(2H)-ona

3.10- Diamino-8-fluorobenzo(f)quinazolina-1(2H)-ona 3-Amino-9-bromo-8-nitrobenzo(f)quinazolina-1(2H)-ona 3,7-Diaminobenzo(f)quinazolina-1(2H)-ona

3-Amino-8-fluorobenzo(f)quinazolina-1(2H)-ona *

3-Amino-7-metilbenzo(f)quinazolina-1(2H)-ona *

3-Amino-7-iodobenzo(f)quinazolina-1(2H)-ona *

207

3-Amino-6-(metoximetil)benzo(f)quinazolina-1(2H)-ona *

3.7- Diamino-8-bromobenzo(f)quinazolina-1(2H)-ona

3-Amino-8-fluoro-7-nitrobenzo(f)quinazolina-1(2H)-ona * 3-Amino-8-cloro-6-metilbenzo(f)quinazolina-1(2H)-ona *

3,8,10-Triaminobenzo(f)quinazolina-1(2H)-ona

3-Amino-8-bromo-N,N-dietil-1,2-dihidro-l-oxobenzo(f)-9sulfonamida *

3-Amino-6-(hidroximetil)benzo(f)quinazolina-1(2H)-ona 3-Amino-7-fluorobenzo(f)quinazolina-1(2H)-ona * 3-Amino-8-clorobenzo(f)quinazolina-1(2H)-ona * 3-Amino-9-etoxlbenzo(f)quinazolina-1(2H)-ona * 3-Amino-10-nitrobenzo(f)quinazolina-1(2H)-ona *

2- Aminodibenzo(f,h)quinazolina-1(2H)-ona *

3- Amino-8,10-dinitrobenzo(f)quinazolina-1(2H)-ona *

3.8- Diamino-7,9-dibromobenzo(f)quinazolina-1(2H)-ona 3-Amino-7-clorobenzo(f)quinazolina-1(2H)-ona 3-Amino-9-(etiltio)benzo(f)quinazolina-1(2H)-ona

3-Amino-N,N-dimetil-l,2-dihidro-l-oxobenzo(f)quinazolina-9 sulfonamida

9-Cloro-5,6-dihidro-3-metilbenzo(f)quinazolin-1(2H)-ona * cloreto de 1,2,5,6-Tetrahidro-3-metil-l oxobenzo(f)quinazolin-9-sulfonilo *

1,2,5,6-Tetrahidro-3-metil-l-oxobenzo(f)quinazolin-9sulfonamida *

9-Bromo-5,6-dihidro-3-metilbenzo(f)quinazolin-1(2H)-ona * N,N-Dietil-1,2,5,6-tetrahidro-3-metil-l-oxobenzo(f)quinazolin-9-sulfonamida *

208

5.6- Dihidro-7-iodo-3-metilbenzo(f)quinazolin-1(2H)-ona * 9-Fluoro-5,6-dihidro-3-metilbenzo(f)quinazolin-1(2H)-ona *

5.6- Dihidro-9-iodo-3-metilbenzo(f)quinazolin-1(2H)-ona *

1.2.5.6- Tetrahidro-N,N,3-trimetilbenzo(f)quinazolina-9sulfonamida *

7-Cloro-5,6-dihidro-3-metilbenzo(f)quinazolin-l(2H)-ona *

7-Cloro-3-metilbenzo(f)quinazolin-1(2H)-ona * 9-Fluoro-3-metilbenzo(f)quinazolin-1(2H)-ona * 7-Iodo-3-metilbenzo(f)quinazolin-1(2H)-ona *

Ácido N-(4-(Metil((l,2,5,6-tetrahidro-3-metil-l-oxobenzo (f)quinazolina-9-il)sulfonil)amino)benzoil)-L-glutámico * Ácido N-(4-((3-Amino-l,2,5,6-tetrahidrobenzo(f)quinazolin7- il)amino)benzoil)-L-glutámico *

N-(4-(((3-Amino-l,2,5,6-tetrahidro-l-oxobenzo(f)quinazolin8- il)sulfonil)

Ácido (2-propinil)amino)benzoil)-L-glutámico *

Ácido N-(4-((3-Amino-9-bromo-1,2-dihidro-l-oxobenzo(f)quinazolin-8-il)sulfonamido)benzoil)-L-glutámico *

Ácido N-(4-((l,2-Dihidro-3-metil-l-oxobenzo(f)quinazolin-7il)sulfonamido)benzoil)-L-glutámico *

Ácido N-(4-((l,2-Dihidro-3-metil-l-oxobenzo(f)quinazolin-7il)sulfonamido)benzoil)-L-glutámico *

3- Metil-9-((4-ninitroanilino)metil)benzo(f)quinazolinl(2H)-ona *

4- (((1,2-Dihidro-3-metil-l-oxobenzo(f)quinazolin-9il)metil)aminobenzonitrilo *

9- ((2-Fluoroanilino)metil)-3-metilbenzo(f)quinazolin-1(2H)209 ona *

9-((3,4-Difluoroanilino)metil)-3-metilbenzo(f)quinazolinl(2H)-ona *

4-((1,2-Dihidro-3-metil-l-oxobenzo[f]quinazolina-9il)oxi)benzonitrilo *

Ácido N-4-(((l,2-Dihidro-3-metil-l-oxobenzo[fjquinazolina9-il)carbonil)amino)benzoil)-l-glutámico *

Ácido N-(4-(((l,2-Dihidro-3-metil-l-oxobenzo[fjquinazolina8-il)metil)amino)benzoil)-L-glutámico *

Os seguintes compostos revelaram valores de I₅₀ inferiores a 1 uM

3-Amino-5,6-dihidro-9-metilbenzo(f)quinazolin-1(2H)-ona * 3-Amino-9-cloro-5,6-dihidro-6-metilbenzo(f)quinazolinl(2H)-ona *

3-Amino-5,6-dihidro-9-iodobenzo(f)quinazolin-1(2H)-ona * 3-Amino-9-clorobenzo(f)quinazolin-1(2H)-ona * 3-Amino-9-etilbenzo(f)quinazolin-1(2H)-ona *

3,10-Diamino-9-bromobenzo(f)quinazolin-1(2H)-ona * 3-Amino-9-hidroxibenzo(f)quinazolin-1(2H)-ona 3-Amino-9-((4-acetilanilino)metil)benzo(f)quinazolin-1(2H)ona *

3-Amino-9-bromobenzo(f)quinazolin-1(2H)-ona *

3-Amino-9-metilbenzo(f)quinazolin-1(2H)-ona *

3.8- Diamino-9-bromobenzo(f)quinazolin-1(2H)-ona

3-Amino-9-(metiltio)benzo(f)quinazolin-1(2H)-ona

3.9- Diaminobenzo(f)quinazolin-1(2H)-ona

210

3-Amino-9-fluorobenzo(f)quinazolin-1(2H)-ona *

3-Amino-9-iodobenzo(f)quinazolin-1(2H)-ona *

3-Amino-9-etinilbenzo(f)quinazolin-1(2H)-ona *

3-Amino-9-cloro-6-metilbenzo(f)quinazolin-1(2H)-ona *

3- Amino-8,9-diclorobenzo(f)quinazolin-1(2H)-ona * ácido 4-(((3-Amino-l,2-dihidro-l-oxobenzo(f)quinazolin-9il)amino)sulfonil)benzóico *

4'-Fluoro-1,2,5,6-tetrahidro-3-metil-l-oxobenzo(f)quinazolin-9-sulfonanilida *

1,2,5,6-Tetrahidro-3-metil-4'-nitro-l-oxobenzo(f)quinazolin-9-sulfonalida *

4- ((1,2,5,6-Tetrahidro-3-metil-l-oxobenzo(f)quinazolin-9il)sulfonamido)benzamida *

4'-Acetil-1,2,5,6-tetrahidro-3-metil-l-oxobenzo(f)quinazolin-9-sulfonanilida *

9-Cloro-3-metilbenzo(f)quinazolin-1(2H)-ona *

9-Bromo-3-metilbenzo(f)quinazolin-1(2H)-ona *

9-Iodo-3-metilbenzo(f)quinazolin-1(2H)-ona *

Ácido N-(4-((3-Amino-l,2,5,6-tetrahidro-l-oxobenzo(f)quinazolin-9-il)sulfonamido)benzoil)-L-glutámico *

Ácido N-(4-(((3-Amino-8-bromo-l,2,5,6-tetrahidro-l-oxobenzo (f)quinazolin-9-il)sulfonil)amino)benzoil)-L-glutámico *

Ácido N-(4-(((3-Amino-l,2,5,6-tetrahidro-l-oxobenzo(f)quinazolin-8-il)sulfonil)amino)benzoil)-L-glutámico * ácido N-(4-((l,2,5,6-Tetrahidro-3-metil-l-oxobenzo(f)quinazolin-9-il)sulfonamido)benzoil)-L-glutámico * ácido N-(4-(((3-Amino-l,2-dihidro-l-oxobenzo(f)quinazolin211

9-il)metil)amino)benzoil)-L-glutámico * ácido N—(4—(((l,2-Dihidro-3-metil-l-oxobenzo(f)quinazolin9-il)metil)amino)benzoil)-L-glutámico *

Ácido (S)-2-(5-(((l,2-Dihidro-3-metil-loxobenzo(f)quinazolin-9-il)metil)amino)-l-oxo-2isoindolinil)glutámico *

Ácido N-(4-((3-Amino-l,2-dihidro-l-oxobenzo(f)quinazolin-7· il)amino)benzoil)-L-glutámico *

Ácido N-(4-((1,2-Dihidro-3-metil-l-oxobenzo(f)quinazolin-9· il)metil)metilamino)benzoil)-L-glutámico *

Ácido N-(4-((1,2-Dihidro-3-metil-l-oxobenzo(f)quinazolin-9il)metoxi)benzoil)-L-glutámico *

Ácido N-(4-(((3-Amino-l,2-dihidro-l-oxobenzo(f)quinazolin9-il)amino)sulfonil)benzoil)-L-glutámico *

Ácido N-(4-((1,2-Dihidro-3-metil-l-oxobenzo(f)quinazolin-9 il)sulfonamido)benzoil)-L-glutámico *

Ácido N-(4-(((1,2-Dihidro-3-metil-l-oxobenzo(f)quinazolin9-il)metil)amino)2-fluorobenzoil)-L-glutámico *

3-Metil-9-(((l-oxo-5-indanil)amino)metil)benzo)[f]quinazolin-l(2H)-ona *

Ácido 4-(((1,2-Dihidro-3-metil-l-oxobenzo[f]quinazolin-9 il)metil)amino)benzóico *

3-Metil-9-(anilinometil)benzo(f)quinazolin-1(2H)-ona *

9-((3-Cloroanilino)metil)-3-metilbenzo(f)quinazolin-1(2H)ona *

Ácido (S)-2-(5-(((l,2-Dihidro-3-metil-l-oxobenzo[f]quina zolin-9-il)metilamino)-l-oxo-2-isoindolinil)glutárico *

212

Ácido (RS)-2-(2-(4-(((1,2-Dihidro-3-metil-l-oxobenzo[f] quinazolin-9-il)metil)amino)fenil)-2-oxoetil)glutárico * Ácido (E)-N-(4-(2(1,2-Dihidro-3-metil-l-oxobenzo[f]quinazolin-9-il)vinil)benzoil)-L-glutámico *

Ácido N-(4-(2-(1,2-Dihidro-3-metil-l-oxobenzo[f]quinazolin9-il)etil)benzoil)-L-glutámico * ácido 4-(4-(((l,2-Dihidro-3-metil-l-oxobenzo[f]quinazolin9-il)metil)amino)fenil)-4-oxobutírico *

Dodecil 4-(4-(((1,2-dihidro-3-metil-l-oxobenzo[f] quinazolin-9-il)metil)amino)fenil)-4-oxobutirato *

N-((1,2-Dihidro-3-metil-l-oxobenzo[f]quinazolin-9il)metil)amino)-N-(2-hidroxietil)benzamida * ^a Ensaio de libarteção de ³H20 de 5-³H-dUMP. Mistura reaccional 20 uM em dUMP (Km ~ 10 uM) e 40 uM em 5,10metilenotetrahidrofolato (K_m ~ 20-40 uM).

...

Valores de mamíferos determinados na enzima do timo humano (*) ou de vitela.

Tabela B.

Dados de Citotoxicidade para Cultura de Células de Tumores para Benzoquinazolinas Totalmente Aromáticas (Derivados de 3-Amino)

213

Estrutura Citotoxicidade de Culturas de Células de Tumores IC₅₀(uH)

R	SW480a	outros13
8-Fluoro	50	100 (D98)
7-Fluoro	30
7-Metil	35	53 (D98); 32 (L)
7-Bromo	10	56 (D98)? 28 (L)
7-Iodo	10
9-Fluoro	10	10 (MCF-7); 7 (A-
9-Cloro	3
9-Bromo	10	30 (D98); 2,5 (L)
9-Iodo	5
9-Metoxi	20
9-Metil	30	8 (L)
9-Etoxi	20
9-Etil	20
9-Etenil	6
9-Etinil	20	60 (D98); 18 (L)
8-Amino	100	53 (D98); 40 (L)
6-Metoximetil	50	74 (D98); 56 (L)

214

7-NH2-8-Br	20
7-NH2-8-F	30
7-NO2-8-F	30
5,6-Benzo	4
8-F-10-N02	50
õ-Metil-9-cloro	2
7-NO2-8-Br	25
8,9-Dicloro	20
8-F-10-NH2	70
8-NH2-9-Br	15
8-NO2-9-Br	2,5
8-Br-9-SO2NEt2	2,5
9-Br-10-N02	20
9-Br-10-NH2	30
7-Cloro	25
9-OH	40
9-NH2	80
9-SO2NEt2	15
9-CH2NH-4'CõH4COCH3	0,045

(D98); 14 (L) (D98); 45 (L) (D98); 46 (L)

0,03 (MCF-7) ^aSW480 é um adenocarcinoma de cólon humano; MCF-7 é um adenocarcinoma da mama humana; À-427 é um carcinoma do pulmão; D98 é uma linha de células da espinal medula humana; L é uma linha de células de fibroblasto de ratos.

Tabela C.

215

Dados de Citotoxicidade de Culturas de Células de Tumores para 5,6-Dihidrobenzoquinazolinas (Derivado de 3-Amino)

Estrutura Citotoxicidade de Culturas de Células de Tumores IC₅₀(uM)

R	SW480a	outros’3
9-Fluoro	80	90 (D98); 30 (L)
9-Cloro	25	25 (L)
9-Bromo	25	12,5 (L)
9-Iodo	15	20 (MCF-7); 10 (A-
9-Etinil	35
9-Metoxi	25	70 (D98)? 3,3 (L)
9-Etoxi	70	58 (D98); 40 (L)

216

9-Metiltio	60	46 (L)
9-Etiltio	40	54 (D98); 33 (L)
9-SO2NEt2	30
8-SO2N-(Propargi1)2	60
8-Fluoro	80
8,9-Dicloro	24	10(MCF-7);43(D98);19(L)
7,8-Benzo	30	50 (D98); 14 (L)
8-NO2-9-Br	12
8-NH2-9-Br	15
8-Bromo-9-N,N-	7,5

dietil-sulfonamido ^a SW480 é um adenocarcinoma de cólon humano ^b MCF-7 é um adenocarcinoma da mama humana; D98 é uma linha de células da espinal medula; L é uma linha de células de fibroblasto de ratos; A-427 é um carcinoma do pulmão.

Tabela D.

Dados de Citotoxicidade de Culturas de Células de Tumores para 5,6-Didrobenzoquinazolinas (Derivado de 3-Metilo)

217

Estrutura citotoxícidade de Culturas de Células de Tumores ic₅₀(um)

R	SW480a	outros5·5
9-Br	65
9-1	25	70 (D98); 80 (L)
9-SO2NH-4'-C6H4NO2	30
9-SO2NH-4'-CgH4COCH3	8
9-SO2NH-4,-C6H4F	25
9-SO2NH-4'-C6H4CONH2	80
7-Br	50
7-1	80	45 (D98)? 50 (L)
8-NO2	100	52 (D98); 52 (L)
8-Br	65

^a SW480 é um adenocarcinoma do cólon humano ^b D98 é uma linha de células da espinal medula? L é uma linha de células de fibroblastos de ratos

Tabela E,

218

Dados de Citotoxicidade de Culturas de Células de Tumores para Benzoquinazolinas Totalmente Aromáticas (Derivado de 3-Metilo)

Estrutura

Citotoxicidade de Culturas de Células de Tumores IC_5O(UM)

SW480^a outros¹⁵

9-F	100	72	(D98)i	50	(L)
9-C1	10	82	(D98);	80	(L)
9-Br	6	68	(L)
7-C1	50	50	(D98)?	84	(L)
7-Br	50
7-1	50

219

8-F

8-Br

9-CH₂NH-4'-C₆H₄NO₂ 9-CH₂NH-4’-C₆H₄CN 9-CH₂NH-C₆H₅ 9-CH₂NH-4¹-C₆H₄OMe 9-CH₂NH-3'-C₆H₄C1 9-CH₂NH-2'C₆H₄F 9-CH₂NH-3',4'-C₆H₃F₂ 9-CH₂NH-5-(1-oxoindanil) 9-CH₂NH-4'-C₆H₄CO₂H 9-0-4'-C₆H₄CN 9-CH₂NH-4'-C₆H₄C0(ch₂)₂co₂h 9-CH₂NH-4'-C₆H₄C0CH₂CH(C0₂H)(ch₂)₂co₂h 9-CH₂NH-4'-C₆H₄CO₂ ^n-C12^H25

9-CH₂NH-4¹-C₆H₄COnh(ch₂)₂oh

9-CH₂NH-2' , 5'-tienil-CONHCH(CO₂H)(CH₂)₂CO₂H

68 (D98)

0,4

0,03

7,0

n.a.

n.a.

n.a.

n.a.

0,015 0,25 (D98); 0,058 (L)

2,2 >10

0,7 13,5 (D98); 8,8 (L)

0,03

0,4

n.a.

0,1 ^a SW480 é um adenocarcinoma de cólon humano ¹³ MCF-7 é um adenocarcinoma da mama humana; D98 é uma linha de células da espinal medula; L é uma linha de células de fibroblastos de ratos

220

Tabela F.

Dados de Citotoxicidade de Culturas de Células (CCCT) para p-Aminobenzoilglutamatos de Benzoquinazolina Totalmente Aromáticos.

R	X	Outros
nh2	o-ch2nh
nh2	7-pABAglua
nh2	9-NHSO2
nh2	8-SO2NH	9-Br
ch3	7-SO2NH
ch3	9-SO2NH

CCCT (uM)

SW-480	MCF-7
0,60	0,025
b n.a.	8
> 100	n.a.
> 50	> 50
.100	50
2,4	0,07

221

ch3	9-CH2NH	0,35	0,0075
ch3	9-CH2NMe		1,5	0,018
ch3	9-CH2NH	2'-F	0,02	0,0007
ch3	9-CH2NH	2'-CH2NglUC	0,0008	0,0002
ch3	9-CH2	2'-SNglud	2,0	n.a.
ch3	9-CH2O		70	7
ch3	9-CH2NMe	2'-CH2Ngluc	0,5	n.a.
ch3	8-CH2NH		> 100
ch3	9-CH=CH		> 100
ch3	9-CH2CH2		9,0
ch3	9-CONH		n.a.

^apABAglu = É um resíduo de p-aminobenzoilglutamato ligado à posição indicada.

¹⁵ Não ensaiado.

^G Ponte de metileno entre a posição 2 'do anel aromático e do azoto de aminoácido.

Ponte de sulfureto entre a posição 2' do anel aromático e do azoto do aminoácido.

Tabela G.

Dados de Citotoxicidade de Culturas de Células (CCCT) para p-Aminobenzoilglutamatos de Hidrobenzoquinazolina

Totalmente Aromáticos

222 rraivi

X

NH'

NH'

9-SO₂NH

8-SO₂NH

NH'

NH'

NH'

8- S0₂N-propargil

9- SO₂NH S-Br

7-pABAglu^b

CH<

CH'

9-S0₂NH

9-SO₂NMe

7,9 > 50 > 50 > 50

4,0 > 50

MCF-7

0.650

n.a.^a

n.a.

n.a.

n.a.

0,650

n.a.

^a Não ensaiado.

ps . . .

^u Ponte de metileno entre a posição 2 'do anel aromático e do azoto de aminoãcido.

223

ESQUEMA 1

OH

V

£

Kr, Prt.

C Hz<X

224

ESQUEMA 2

fcÀ

225

Os exemplos seguintes ilustram composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção:

Solução injectável

Pode ser preparada uma solução para injecção intramuscular por mistura de :

Composto com a fórmula (I) 9,5 partes em peso

Sulfóxido de dimetilo 19,0 partes em peso

Monoleato de sorbitano 4,5 partes em peso

Oleo de milho 67,0 partes em peso

100,0

Solução injectável

Composto com a fórmula (I) partes em peso

N-metil-pirolidona

48,3 partes em peso

Tween 80 partes em peso

Span 80

4,7 partes em peso

Migliol 812 partes em peso

100,0

ComprimidoP

Composto com a fórmula (I)

25,0 mg

Lactose BP

48,5 mg

226

Celulose Microcristalina BP 10,0 mg (Avicel pH 101”)

Hidroxipropil substituído inferior,* 10,0 mg Celulose BP (”LHPC LH-11)

Starch Glicolato de Sódio BP 3,0 mg («Explotab”)

Providona BP (K30) 3,0 mg

Estearato de Magnésio BP 0,5 mg

100,0 mg

Suspensão oral

Composto com a fórmula

Avicel RC 591

Xarope de Sacarose

Metilhidroxibenzoato

Cor

Cherry flavour

Tween 80 Água (I) 50 mg mg

3,5 ml mg 0,01% p/v 0,01% v/v 0,2% v/v para 5 ml

Tween 80

Metilhodroxibenzoato Água para injecção

Suspensão injectável

Composto com a fórmula (I) 100 mg

Polivinil pirrolidona (PVP) 170 mg

0,2% v/v 0,1% p/v para 3 ml

227

Cápsula

Composto com a fórmula

Stach 1500

Estearato de magnésio Introduzido em cápsula (I) 100 mg

150 mg

2,5 mg de gelatina rija

Suspensão para Nebulização

Composto com a fórmula (I) Agua para injecções sterile 1,0 mg para 10,0 ml

Dispersa-se o composto com a fórmula (I) na água para injecções anteriormente esterilizada num recipiente esterilizado. Introduz-se em ampolas de vidro esterilizadas, 10 ml/ampola em condições assépticas, e sela-se cada ampola por fusão do vidro.

Formulação para Aerossóis composto com a fórmula (I), micronizado 1,0 mg Propulsão de aerosol para 5,0 ml

Suspende-se o composto micronizado com a fórmula (I) no propulsor de aerossóis. Introduz-se esta suspensão em recipientes para aerossóis préformados, 5 ml/recipiente sob pressão, através do orifício da válvula.

Pó para Inalação

228

Composto com a fórmula (I), micronizado 1,0 mg Lactose 29,0 mg

Tritura-se e mistura-se o composto micronizado com a lactose. Introduz-se a mistura em pó resultante numa cápsula de gelatina dura, contendo 30 mg por cápsula.

Gotas Nasais

Composto com a fórmula (I) 100,0 mg Metilhidroxibenzoato 10,0 mg Agua para injecções para 10,0 ml

Dispersa-se o composto com a fórmula (I) e o hidroxibenzoato de metilo na Água para Injecções. Introduzse esta suspensão em frascos convencionais de gotas, 10 ml por frasco, e fecha-se por fixação do bico do conta gotas e da tampa do frasco.

Claims (4)

1. REIVINDICAÇÕES

   - I^a Processo para a preparação de um composto com a fórmula (I)

   229 ou de um seu sal, na qual a linha a tracejado representa um ligação simples ou dupla.

   R¹ é alquilo(1-4C) ou amino opcionalmente substituído por um grupo alquilo(1-4C), alcanoilo(l-5C) ou benzilo,

   R², R³, R⁴ e R⁵ são iguais ou diferentes e cada um é escolhido de entre hidrogénio, fenilo, halogéneo, nitro, um grupo (S(O)_nR⁸ em que n é o inteiro 0, 1 ou
2. 2 e R⁸ é halogéneo ou é alquilo(1-4C) ou um grupo NR⁹R^F8 em que R⁹ e R¹⁰ são ambos hidrogénio, um grupo NR¹¹R¹² em que R¹¹ e R¹² são iguais ou diferentes e cada um é hidrogénio ou alquilo(1-4C), um grupo OR¹³ em que R¹³ é hidrogénio ou alquilo(1-4C) opcionalmente substituído por halogéneo, um grupo alifático(l-4C) opcionalmente substituído por um grupo OR¹⁴ ou NR¹⁴R¹⁵ em que R¹⁴ e R¹⁵ são iguais ou diferentes e cada um é hidrogénio ou alquilo(1-4C),

   230 ou dois de R² a R⁵ são ligados em conjunto para formarem um grupo benzo, ou um de R² a R⁵ é um grupo -X-Y-R¹⁶ em que X é CH2, NR¹⁷, C0ouS(0)memé0, lou2e R¹⁷ é hidrogénio ou um grupo alifãtico(l-4C) e Y é CH2, NR¹⁷', 0, ou S(O)m/ em que m' é 0, 1 ou 2 e R é hidrogénio ou um grupo alifático(l-4C) desde que X e Y sejam unicamente iguais quando cada um for CH₂, ou -X-Y é um grupo -0-, -NR¹⁷-, -CH=CH- ou -N=N- em que R¹⁷ é como atrás definido, R¹⁶ é um grupo alifático (14C) ou um anel om 5 ou 6 membros sendo opcionalmente substituído por um grupo R¹⁸ numa posição em que pelo menos um átomo de carbono é removido dessa ligação a Y, sendo o anel aromático com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por um átomo de halogéneo, e R¹⁸ é halogéneo, alcoxi(1-4C), nitro, nitrilo, alquilo(1-4C) opcionalmente substituído por halogéneo, halogéneo ou um grupo COR¹⁹ em que R¹⁹ é hidroxi, alcoxi(1-4C) ou alquilo(1-6C) opcionalmente substituído por um ou dois grupos carboxilo ou os seus ésteres (1-12C) ou R¹⁹ é um grupo NR²⁰R²¹ em que R²⁰ e R²¹ são iguais ou diferentes e cada um é hidrogénio ou alquilo(1-4C) opcionalmente substituído por hidroxi ou R¹⁹ é um grupo aminoácido ou um seu éster em que o primeiro átomo de azoto do grupo aminoácido pode ser ligado ao anel aromático com 5 ou 6 membros para formar um anel heterocíclico adicional com 5 ou 6 membros ou R¹⁹ é um grupo alcileno(2-3C) ligado ao anel aromático com 5 ou 6 membros para formar um anel adicional com 5 ou 6 membros,

   231

   R⁶ e R⁷ são iguais ou diferentes e cada um é alquilo(1-4C) opcionalmente substituído por hidroxi ou alcoxi(1-4C) ou formam em conjunto um grupo benzo, desde que pelo menos um de R² a R⁷ seja diferente de hidrogénio e que R⁴ não seja metoxi quando R¹ for hidroxi ou metilo, caracterizado por

   i) quando for pretendido preparar um composto com a fórmula (I) em que a linha a tracejado representa um ligação simples, efectuar-se a reacção de um composto com a fórmula (V) na qual R² a R⁵ são como atrás definidos e R³⁶ é um grupo alquilo(1-4C), com um composto _x I

   R¹ - C - HH₂ na qual R¹ é como atrás definido,

   232

   R³, R⁴ ou R⁵ no sistema de anel aromático, (iii) efectuar-se a hidrólise de um composto com a fórmula (VI) na qual R¹ a R⁷ são como atrás definidos, e em seguida opcionalmente (iv) efectuar-se a conversão de um composto com a fórmula (I) num composto com a fórmula (I)

   - 2^a Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter um composto em que a linha a tracejado é uma dupla ligação.

   - 3^S Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado por se obter um

   233 composto em que R¹ é um grupo amino opcionalmente substituído por um ou dois grupos metilo ou etilo ou R¹ é um grupo metilo ou etilo.

   - 4^â Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado por se obter um composto em que no máximo apenas dois de R² a R⁵ são diferentes de hidrogénio e cada um é independentemente escolhido de entre hidrogénio, halogéneo, hidroxi, nitro, alquilo(l-3C) opcionalmente substituído por hidroxi ou alcoxi(l-2C), alcoxi(1-3C), amino opcionalmente substituído por um ou dois grupos metilo ou etilo, ou um grupo S(O)n R²³ em que n é 0, 1 ou 2 e R²³ é um grupo alquilo(1-4C) ou um grupo amino opcionalmente substituído por um ou dois grupos metilo ou etilo, ou um de R² a R⁵ é um grupo -X-Y-R²⁴ em que R²⁴ é um grupo ou

   234

   6 c) nas quais R¹⁸, R²² e Z são como atrás definidos e H₂NR^19a é um grupo de ácido glutâmico ou poliglutâmico.

   - 5^S Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado por se obter um composto em que R⁶ e R⁷ são iguais ou diferentes e cada é hidrogénio, metilo, etilo ou metilo substituído por bromo, hidroxi ou metoxi.

   - 6- Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter um composto com a fórmula (Ia)
3. 3a

   R7a da;

   235 ou um seu sal, na qual a linha a tracejado representa um ligação simples ou dupla, R^la é alquilo(1-40) ou amino opcionalmente substituído por um grupo alquilo(1-4C), alcanoilo(l-5C) ou benzilo, R^2a, R^3a, R^4a e R^5a são iguais ou diferentes e cada é escolhido de entre hidrogénio, halogéneo, nitro, um grupo S(0)_n R^8a em que n é o inteiro 0, 1 ou 2 e R^8a é halogéneo ou é um grupo alquilo(l-4C) ou amino, um grupo NR^llaR^12a eni que R^lla e R^12a são iguais ou diferentes e cada é hidrogénio ou alquilo(1-4C), um grupo 0R^13a em que R^13a é hidrogénio ou alquilo(1-4C) opcionalmente susbtituido por halogéneo, um grupo alifático(l-4C) opcionalmente substituído por um grupo OR^14a ou NR^14aR^15a em que R^14a e R^a iguais ou diferentes e cada é hidrogénio ou alquilo(1-4C), ou um de R^2a a R^^a é um grupo -X-Y-R^16a em que X é CH2, NR^17a, CO ou S(0)m e m é 0, l ou 2 e R^17a é hidrogénio ou um grupo allfático(1-4C) e Y é CH2, NR^17/a, 0, ou S(O)m, em que m' é 0, 1 ou 2 e R¹⁷*⁹ é hidrogénio ou um grupo alifático(l-4C) desde que X e Y sejam apenas iguais quando cada for CH₂, ou -X-Y- é um grupo -NR³·⁷, -CH=CH- ou -N=N- em que R^17a é como atrás definido, R^d8a é um grupo alifático (1-4C) ou um anel aromético com 5 ou 6 membros sendo opcionalmente substituído por um grupo R^18a numa posição afastada de pelo menos um átomo de carbono dessa ligação a Y e R^18a é nitro, nitrilo, alquilo(l-4C) opcionalmente substituído por halogéneo, halogéneo ou um grupo COR¹⁹⁹ em que R^19a é

   236 alquilo(1-4C) opcionalmente substituído por um ou dois grupos carboxilo ou alcoxi(1-4C), um grupo CONR^20aR^21a em

   que R^20a 01 a ~ , e R sao iguais ou diferentes e cada um é hidrogénio ou alquilo(1-4C) ou 1 9a > R θ _um g_rUp_Q de ácido glutâmico ou poliglutâmico ou um seu éster em que o

   primeiro átomo de azoto do grupo de ácido glutâmico ou poliglutâmico pode ser ligado ao anel aromático com 5 ou 6 membros para formar um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros adicional, R^ôa e R^7a são iguais ou diferentes e cada um é alquilo(l-4C) opcionalmente substituído por hidroxi ou alcoxi(1-4C) ou formam em conjunto um grupo benzo, desde que pelo menos um de R^2a a R^7a seja diferente de hidrogénio e que R^4a não seja metoxi quando R-^^a for hidroxi ou metilo.

   _ *7 ~ —

   Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter um composto com a fórmula (II)

   237 ou de um seu sal, na qual R¹, R⁶, R⁷ e a linha a tracejado são como atrás definidos e R²⁸ a R³¹ são iguais ou diferentes e cada é escolhido de entre hidrogénio, halogéneo, nitro, um grupo S(O)_nR⁸, um grupo NR¹³-R¹², um grupo OR¹³, ou um grupo alifático(l-4C) opcionalmente substituído por um grupo OR¹⁴ ou NR¹⁴R¹⁵ em que R⁸, R¹¹,

   R¹², R¹³, R¹⁴ e R¹⁵ são como atrás definidos, desde que R²⁸ a R³¹ não sejam todos hidrogénio e que R³⁰ não seja metoxi quando R¹ for hidroxi ou metilo.

   - 8^â Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter um composto com a fórmula (III) ou um seu sal, na qual R¹, R⁸ e R⁷ são como atrás definidos e R³² a R³⁵ são iguais ou diferentes e um deles é um grupo X-Y-R¹⁶ e os outros são iguais ou diferentes e cada um é

   238 escolhido de entre hidrogénio, halogéneo, nitro, um grupo S(O)_nR⁸, um grupo NrHr¹², um grupo OR¹³, ou um grupo alifático(1-4C) opcionalmente substituído por um grupo OR¹⁴ ou NR¹⁴R¹⁵ em que X, Y, R⁸, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ e R¹⁶ são como atrás definidos.

   -9³ Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter um composto com a fórmula (IV):

   (IV) na qual R¹, R⁶, r⁷ e R³² a R³⁵ são como atrás definidos.

   - 10 ^a Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos

   3-Amino-9-bromobenzo[f]quinazolina-l(2H)-ona

   3-Amino-9-etinilbenzo[f]quinazolina-1(2H)-ona

   239

   Acido

   N-(4-((3-Amino-l,2,5,6-tetrahidro-l-oxobenzo[f] quinazolina-9-il)sulfonamido)benzoil)-L-glutâmico Acido N- (4-( (1,2,5,6-tetrahidro-3-metil-l-oxobenzo[f] quinazolina-9-il)sulfonamido)benzoil)-L-glutâmico Acido N-(4-((l,2-dihidro-3-metil-l-oxobenzo[fjquinazolina9-il)sulfonamido)benzoil)-L-glutâmico

   Acido N-(4-(((l,2-dihidro-3-metil-i-oxobenzo[f]quinazolina9-il)metil)amino)benzoil)-L-glutâmico

   Acido (S)-2-(5-(((l,2-dihidro-3-metil-l-oxobenzo[fJquinazolina-9-il)metil)amino)-l-oxo-2-isoindolinil)glutárico 9-((4-Acetilanilino)metil)-3-metilbenzo[fjquinazolinal(2H)-ona

   3-Metil 1090((4-nitroanilino)metil)benzo[f)quinazolinal(2H)-ona

   Acido N-(4-(((3-Amino-l,2-dihidro-l-oxobenzo[f]quinazolina9-il)meti)lamino)benzoil)-L-glutâmico

   3- Amino-9-((4-nitroanilino)metil)benzo[f]quinazolina-1(2H)ona

   9-((4-Acetilanilino)metil)-3-aminobenzo[f]quinazolinal(2H)-ona

   Acido (RS)-2-(2-(4-(((l,2-dihidro-3-metil-l-oxobenzo[f] quinazolina-9-il)metil)amino)fenil)-2-oxoetil) glutárico
4. 4- (4-(((l,2-dihidro-3-metil-l-oxobenzo[f]quinazolina-9il)metil)amino)fenil)-4-oxobutirato de etilo

   4-(4-(((l,2-dihidro-3-metil-l-oxobenzo[f]quinazolina-9il)metil)amino)fenil)-4-oxobutírico

   N-(4-(((l,2-dihidro-3-metil-l-oxobenzo[f]quinazolina-9240 il)metil)amino)-2-fluorobenzoil)glicina

   N— (4—(((l,2-dihidro-3-metil-l-oxobenzo[f]quinazolina-9ilmetil)amino)-20fluorobenzoil)glicinato de etilo

   -11^a Processo para a preparação de um composto com a fórmula (I) por conversão de outro composto com a fórmula (I) tal como definida na reivindicação l, caracterizado por compreender (a) a desidrogenação de um composto com a fórmula (VII):

   (VII) na qual R¹ a R⁷ são como atrás definidos e R³⁷ é alquilo(14C) ou um grupo amino primário, secundário ou terciário dentro da definição de R¹ ou quando for desejado preparar um composto com a fórmula (I) na qual R¹ é um grupo amino primário ou hidroxi, R³⁷ é um grupo amino protegido ou hidroxi, e em seguida a remoção o grupo protector quando adequado.

   241 (b) quando for desejado preparar um composto com a fórmula (I) em que um de R² a R⁵ é um grupo S(O)mYR¹⁶ em que Y e r16 sã_{O como} atrás definidos, a reacção do precursor análogo substituído pelo grupo SO₂Hal com um composto HYR¹⁶ em que Hal é halogéneo e R¹⁶ é como atrás definido, (c) quando for desejado preparar um composto com a fórmula (I) substituído por um grupo amino, a redução do correspondente composto substituído por um grupo nitro, (d) quando for desejado preparar um composto com a fórmula (I) substituído por um grupo hidroxi, a remoção de um grupo alquilo do correspondente composto alcoxi, (e) quando existir mais do que um substituinte R² a R⁵, a remoção de um dos substituintes, (f) quando um de R² a R⁵ for um grupo alquilo, a halogenação deste grupo alquilo, (g) a deslocação de um grupo substituível de um substituinte R² a R⁵ por outro grupo, ou (h) a substituição de um substituinte R² a R⁵ por outro substituinte R² a R⁵.

   - 12^a Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

   242

   A requerente reivindica a prioridade do pedido britânico apresentado em 19 de Junho de 1990, sob o N^s.