CS186391A3 - Pharmaceuticals - Google Patents

Description

1

Farmaceutické prostředky

Oblast techniky

Tento vynález se týká nových benzochinazolinovýchinhibitorů thymidylát syntetázy, způsobu jejich výrobya farmaceutických prostředků, které je obsahuji.

Dosavadní stav techniky US patent č 4 814 335 uvádí mimo jiné, že sloučeniny obecného vzorce 0

(0) ; ΑΑ3ΓΘ0Ύ ..AZdlVi.AA dh í l 6 X 7 £"šOScn S ‘ G” ve kterém R znamená atom vodíku, atom fluoru, nitroskupinu, popřípadě substitiuovanou aminoskupinu,karboxyskupinu,azidoskupinu, alkoxyskupinu, trifluorsulfonylovouskupinu, trifluormethylsulfonylovou skupinu neboalkoxykarbonylovou skupinu, mají biologický účinek zmírňující reakci organizmu, to jestmají protivirový, antibakteriální a protirakovinový účinek.Neuvádějí se však žádné zvláštní příklady sloučenin obecného 2 vzorce o.

Thymidylát syntetáza je enzym katalyzující konečnýstupeň při de novo syntéze thymidylátu vyžadovaného prosyntézu DNA. Předpokládalo se, že u inhibitorů tohoto enzymuse může očekávat protinádorový účinek a bylo popsáno (Jonesa kol., j. Med. Chem. 29, 468 /1986/), že protinádorovýúčinek in vivo kyseliny N10-propargyl-5,8-dideazolistovévzniká pouze z inhibičního účinku této sloučeniny na uvedenýenzym.

Nyní bylo nalezeno, že skupina benzochinazolinovýchderivátů je inhibitorem enzymu thymidylát syntetázy a máprotinádorový účinek.

Podstata vynálezu ~

Tento vynález se proto týká sloučenin obecného vzorce

vazbu, 3 R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku neboaminoskupinu, která je popřípadě substituovánaalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovouskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo benzylovouskupinu, R2, R3, R4 a r5 jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny zesouboru zahrnujícího atom vodíku, fenylovou skupinu,atom halogenu nebo nitroskupinu, skupinu vzorce S(O)nR8, kde n představuje celé číslo 0, 1 nebo 2 a R8 znamená atom halogenu nebo alkylovou skupinu s L. až4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce nr9r10, --------- -------kde. R9a. R10. .znamenají v.ž.dy.;..atom..vodíku,. . _______________ skupinu vzorce NR^^R^·2, kde Ri:La R12 jsou stejné nebo rozdílné a znamenajívždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku, skupinu vzorce OR13, kde R13 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovánaatomem halogenu, alifatickou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je 4 popřípadě substituována skupinou vzorce OR14 neboNR14R15, kde R14 a R1^ jsou stejné nebo rozdílné a znamenajívždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s l až 4 atomyuhlíku, nebo dva ze substituentů R2až R5 jsou spojeny dohromady za vzniku benzoskupiny, nebo jeden ze subastituentú R2 až R5 znamená skupinu vzorce -X-Y-R16, _kde X představuje skupinu vzorce CH2, NR17, CO nebo S<0)m a _ m představuje číslo 0, 1 nebo 2 a R17 znamená- atom vodíku nebo alifatickou skupinu s 1až 4 atomy uhlíku . a Y znamená skupinu vzorce CH2, NR17', 0 nebo S(0)m,, kde m znamená číslo 0, 1 nebo 2 a R17 představuje atom vodíku nebo alifatickou skupinus l až 4 atomy uhlíku, s podmínkou, že X a Y jsou stejné pouze v tom případě, kdyžkaždý z nich znamená skupinu vzorce CH2, nebo -X-Y- znamená skupinu vzorce -0-, NR17-, -CH=CH-nebo -N=N-,

Z 5 kde R17 má výše uvedený význam, R16 znamená alifatikcou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíkunebo pétičlenný nebo šestičlenný aromatický kruhpopřípadě substituovaný skupinou R18 v poloze, kteráje alespoň jeden atom uhlíku vzdálena od polohy, kdeje vázán substituent Y, přičemž pétičlenný nebošestičlenný kruh je popřípadě dále substituován atomem ) halogenu a ’ 18 . kde R znamená atom halogenu, alkoxyskupmu s 1 az 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, nitrilovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která jepopřípadě substituována atomem halogenu, atomhalogenu nebo skupinu vzorce COR19, Vr - kde R19 znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy , uhlíku,, která je popřípadě substituována jednou nebo .....- ------ - -.....—dvěma-karboxyskupinami—nebo -jejich estery- s 1 -až--12..- atomy uhlíku nebo R19 představuje skupinu vzorce kde R29 a R21 jsou stejné nebo rozdílné a znamenajívždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4atomy uhlíku, která je popřípadě substituovánahydroxyskupinou'nebo R19 znamená zbytek aminokyseliny nebo jejího esteru,kde první atom dusíku ze skupiny aminokyseliny můžebýt vázán k pétičlennému nebo šestičlennémuaromatickému kruhu za vzniku dalšího pětičlennéhonebo šestičlenného heterocyklického kruhu nebo R19znamená alkylenovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku i 6 vázanou k pětičlennému nebo šestičlennému aromatickémukruhu za vzniku dalšího pětičlenného nebošestičlenného kruhu, R®a R7 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy alkylovouskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1až 4 atomy uhlíku nebo tvoří dohromady benzoskupinu, s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R až R' májivý význam než atom vodíku a že R^ není methoxyskupina,když R1 znamená hydroxyskupinu nebo methylovou skupinu, nebo jejich solí. ___Výrazem atom halogenu se rozumí atom fluoru, atom bromu, atom chloru a atom jodu. Výraz alifatická skupina s 1 až 4 atomy uhlíku znamenáalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu nebo alkinylovouskupinu vždy s 1 až 4 atomy uhlíku. Výrazem zbytek aminokyseliny je míněn zbytekaminokyseliny, která se vyskytuje v přírodě.

Mezi výhodnéodvozené od glycinu, zbytky aminokyselin se zahrnují zbytkykyseliny glutamové a polyglutamové. nebo

Pokud zbytekšestičlennému aminokyselinykruhu, tak je vázán k pětičlennémuje přes atom uhlíku aromatického kruhu připojen k uhlíku,skupina COR19. ke kterému je vázána Výhodnou čárkovanou čárou je dvojná vazba. 7

Vhodné substituenty aromatického kruhu R16 zahrnujíatom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku aalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, z nichž každá jepopřípadě substituována jedním až pěti atomy halogenu.Účelněji jde o jeden nebo dva substituenty zvolené z atomufluoru, atomu chloru, methylové skupinu, trifluormethylovéskupiny a methoxyskupiny, výhodně o atom fluoru nebo naaromatickém kruhu není přítomen žádný subnstituent. Přivýhodném provedení substituentem -X-Y-R16- je skupina vzorce

ve kterém R18 má výše uvedený význam a výhodně jde o skupinu vzorceCOR19 definovanou výše a R22 znamená atom vodíku nebo atom fluoru. Při dalším výhodném provedení -X-Y-R16 znamenáskupinu vzorce

ve kterém H2NR19a znamená skupinu odvozenou od kyseliny glutamové nebo 8 kyseliny polyglutamové a Z představuje methylenovou skupinu, atom kyslíku nebo atom síry. Výhodně R1 znamená aminoskupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma methylovými nebo ethylovýmiskupinami nebo R3- znamená methylovou nebo ethylovou .skupinu.Zvláště výhodně R1 znamená aminoskupinu nebo methylovouskupinu. Účelně nejvýše tři a s výhodou nejvýše dva zesubstituentů R2až R^ mají jiný význam než atom vodíku a každýz nich je zvolen ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atomhalogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 nebo 2 atomy uhlíku,alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, popřípaděsubstituovanou jednou nebo dvěma methylovými nebo ethylovýmiskupinami nebo skupinu /vzorce S{O)nR23,· kde n představuječíslo 0, 1 nebo 2 a R23 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4atomy uhlíku nebo aminoskupinu, popřípadě substituovanoujednou nebo dvěma methylovými nebo ethylovými skupinaminebo jeden ze substituentů R2 až znamená skupinu vzorce-X-Y-R24-, ve kterém R24 znamená skupinu vzorce

r18, Rl9af r22 a z mají výzanm uvedený výše. Při jednom výhodném provedení R18 znamená 9 nitroskupinu nebo skupinu vzorce CONH CH COOR(chJ)2co 25 25 NH CH COOR(CH2)2C0 OR-'t 27 ve kterém R2\ R26 a R27 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku a t představuje celé číslo od 0 do 6. S výhodou Z představuje methylenovou skupinu, neboatom síry. Výhodně jeden ze substituentů R2 až R^ znamená skupinuvzorce -X-Y-R24 ve významu vymezeném výše. R2 s výhodoupředstavuje skupinu vzorce -X-Y-R24. S výhodou substituenty R6 a R7 jsou stejné neborozdílné a znamenají vždy atom vodíku, methylovou skupinu,ethylovou-skupinu nebo ' methylovou sk-up-i-nu substituovanouatomem bromu, hydroxyskupinou nebo methoxyskupinou. VýhodněR7 představuje atom vodíku a R6 znamená methylovou skupinu. S výhodou -X-Y- představuje skupinu vzorce -SC^NRl7-nebo -CH2NR17-, kde R17 má význam vymezený svrchu. Účelně R17 představuje atom vodíku nebo alkylovouskupinu nebo alkenylovou skupinu vždy s 1 až 4 atomy uhlíkua výhodně R17 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.

Jednou skupinou sloučenin podle tohoto vynálezu jsou 10 sloučeniny obecného vzorce Ia „3a

čárkovaná čára představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu,

Rl·^__znamená_alkylov_o.u_skupinu-js_l_až_4^a.tomy—uhlíku-nebo aminoskupinu, která je popřípadě substituovánaalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovouskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku nebo benzylovouskupinou, R2a, R3a, R4a a R5a jsou stejné nebo rozdílné a každýz nich je zvolen ze souboru zahrnujícího atom vodíku,atom halogenu, nitroskupinu, skupinu vzorce S(O)nR8a, kde n představuje celé číslo 0, 1 nebo 2 a R8a znamená atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4atomy uhlíku nebo aminoskupinu, skupinu vzorce NRllaR12a, kde Rlla a R12a jsou stejné nebo rozdílné a každýz nich je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomyuhlíku, 11 skupinu vzorce OR13,

kde R13a znamená atom vodíku s 1 až 4 atomy uhlíku, substituována atomem halogenu, s 1 až 4 atomy uhlíku, substituována skupinou vzorce OR nebo alkylovou skupinukterá je popřípaděalifatickou skupinuktrerá je popřípadě ^4a nebo NRl4apl5a, kde R14a a R15a jsou stejné nebo rozdílné a každýz nich představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinus 1 až 4 atomy uhlíku nebo jeden ze substitutentů R2a až R5a představuje skupinu vzorce -X-Y-R16a, kde X znamená skupinu vzorce CH2, NR^7a, CO neboS(°>m' kde m představuje číslo 0, 1 nebo 2 á ' ........" R17a znamená atom vodíku nebo alifatickou skupinu s- 1 až 4 atomy·· uhlíku a ...... ..... ..... .. . ....... Y znamená skupinu vzorce CH2, NR17,a, O nebo S(O)m,, kde m znamená číslo 0, 1 nebo 2 a R17'a znamená atom vodíku nebo alifatickou skupinu s 1až 4 atomy uhlíku a s podmínkou, že X a Y jsou stejné pouze v tompřípadě, když každý z nich znamená skupinu vzorce CH2, v ·

I 12 nebo -X-Y- znamená skupinu vzorce -NR17a, -CH=CH-nebo -N=N-, 1 7a kde R má výše uvedený význam, 1 R znamená alifatikcou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíkunebo pětičlenný nebo šestičlenný aromatický kruhpopřípadě substituovaný skupinou R^®3 v poloze, kteráje alespoň jeden atom uhlíku vzdálena od polohy, kdeje vázán substituent Y a kde R18a znamená nitroskupinu, nitrilovou skupinu,alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která jepopřípadě substituována atomem halogenu, atomhalogenu nebo skupinu vzorce GOR^93, kde R193 znamená alkylovou skupinu s l až 6 atomyuhlíku, která je popřípadě substituována jednou nebodvěma karboxyskupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 4atomy uhlíku nebo představuje skupinu vzorceNR20aR21a, kde R20a a R21a jsou stejné nebo rozdílné a znamenajívždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4atomy-· uhlíku nebo .... i ga R znamená zbytek kyseliny glutamové nebo kyselinypolyglutamové nebo je'jích esterů, kde první atomdusíku ze skupiny kyseliny glutamové nebo kyselinypolyglutamové může být vázán k pětičlennému nebošestičlennému aromatickému kruhu za vzniku dalšíhopětičlenného nebo šestičlenného heterocyklickéhokruhu , R6a a R7a jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy 13 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípaděsubstituovanou hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinous 1 až 4 atomy uhlíku nebo tvoří dohromadybenzoskupinu, s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R2a až R7a májiný význam než atom vodíku a že R4a není methoxyskupina,když R^a znamená hydroxyskupinu nebo methylovou skupinu, nebo jejich solí.

Další skupinou sloučenin podle tohoto vynálezu jsousloučeniny obecného vzorce II η2θ

. ve. kte.róm......._ . R1, R6, R7 a čárkovaná čára mají významy uvedené výše a R28 až R31 jsou stejné nebo rozdílné a každý z nich jezvolen ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom

O halogenu, nitroskupinu, skupinu vzorce S(O)nR ,skupinu vzorce NR-^R12, skupinu vzorce OR13,nebo alifatickou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kteráje popřípadě substituována skupinou vzorce OR14 neboNR14R15, 14 kde R8, R11, R12, R13, R14 a R15 mají významy uvedenévýše, s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R28 ažR31 má jiný význam než atom vodíku a že R30 nenímethoxyskupina, když R3 znamená hydroxyskupinu nebomethylovou skupinu, -? O -Ϊ Ί nViJ'- Výhodné sloučeninysloučeniny vyjádřené obecným

podle tohotovzorcem III vynálezu jsou

R.!,.R6..a R7 mají významy uvedené výše a R32 až R35 jsou stejné nebo rozdílné a jeden z nich představuje skupinu vzorce -X-Y-R16’ a ostatní jsouzvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atomhalogenu, nitroskupinu, skupinu vzorce S(O)nR8, skupinu vzorce NR-^R12, skupinu vzorce OR*1·3, neboalifatickou skupinu s l až 4 atomy uhlíku, která jepopřípadě substituována skupinou vzorce OR^4 neboNR14R15, 15

J kde X, Y, R8, R11, R12, R13, R14, R15 a R16 mají významy uvedené výše, nebo jejich soli.

Další výhodnou skupinou sloučenin podle tohotovynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce IV

R1, R6, R7, R32 až R35 mají významy uvedené výše. Výhodně R33 představuje skupinu vzorce X-Y-R16;která je vymezena svrchu.

Mezi výhodné sloučeniny obecného vzorce...I se .zahrnují: 3-amino-9-brombenzo[f]chinazolin-l(2H)-on, 3-amino-9-ethinylbenzo[f]chinazolin-l(2H)-on, kyselina N-[4-/(3-amino-l,2,5,6-tetrahydro-l-oxo- benzo[ f ]chinazolin-9-yl) sulf onamido/benzoyl ] -L-glutamová, kyselina N-[4-/(1,2,5,6-tetrahydro-3-methyl-l-oxoben-zo[f]chinazolin-9-yl)sulfonamido/benzoyl]-L-glutamová, 16 kyselina N-[4-/(l,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo[f]chi-nazolin-9-yl)sulfonamido/benzoyl]-L-glutamová, kyselina N-[4-/((l,2-dihydro-3-methyl-l- -oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino/-2-fluorbenzoyl]-L--glutamová, kyselina N-[4-/((l,2-dihydro-3-methyl-l- -oxobenzo Γ f i chinazolin-9-yl)methyl) amino/benzoyl ]-L-y luta-mová, kyselina (S)-2-(5-/((l,2-dihydro-3-methyl-l- -oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino/-l-oxo-2-isoindoli-ny1]glutarová, ________9^/(4j2acetylanilino_)inethyl/--3-methY-lbenzQ{-f-}ehinazo-- lin-1(2H)-on, 3-methyl-9-/(4-nitroani1ino)methyl/benzo[f]china-zolin-l(2H)-on, kyselina 4-[/((3-amino-l,2-dihydro-l- -oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methylJamino/benzoylJglutamová, .....3-amino-9-/(4-ni.troanilino)methyl/benzo[f ]chinazo- lin-l(2H)-on, 9-/(4-acetylanilino)methyl/-3-aminobenzo[fjchinazo-lin-l(2H)-on, kyselina (RS)-2-[2-/4-/((1,2-dihydro-3-methyl--1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino/fenyl/-2-oxoethyl]--L-glutarová, ethyl-[4-[4—/((1,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo[f]chi- 17 $ f\ nazolin-9-yl)methyl)amino/fenyl]-4-oxobutyrát], kyselina 4-[4-/((1,2-dihydro-3-methy1-1-oxobenžo[f]chi-nazolin-9-yl)methyl)amino/fenyl]-4-oxomáselná, N-[4-/((1,2-dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin--9-yl)methyl)amino/-2-fluorbenzoyl]glycin, ethyl-[N-[ 4-/((1,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo[ f ]china-zolin-9-yl)methyl)amino/-2-fluorbenzoyl]glycinát].

Určité sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovatasymetrické atomy uhlíku, a proto jsou schopny existence jakooptické isomery. Jednotlivé isomery a jejich směsi jsouzahrnuty rozsahu tohoto vynálezu.

Soli sloučenin podle tohoto vynálezu zahrnují kyseléadiční soli vzniklé na aminoskupině nebo aniontové soliodvozené od sloučeniny obecného vzorce I, například pokudtato sloučenina je substituována karboxyskupinou, a kationtu.tr solí obou’ typů z’pusóbu’jé ' terapeutický účinek Část odvozenáod sloučeniny podle vynálezu definované svrchu a jiné složkymají menší důležitost. Pro terapeutické a profylaktické účely-jsou pro. pacienta .výhodné., farmaceuticky přijatelné, soli.Příklady farmaceutických přijatelných solí s kyselinamizahrnují soli odvozené od minerálních kyselin, jako jekyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselinafosforečná, kyselina metafosforečná, kyselina dusičnáa kyselina sírová, a organických kyselin, jako je kyselinavinná, kyselina octová, kyselina trichloroctová, kyselinacitrónová, kyselina jablečná, kyselina mléčná, kyselinafumarová, kyselina benzoová, kyselina glykolová, kyselinaglukonová, kyselina jantarová a kyselina methansulfonová,a arylsulfonových kyselin, jako je například kyselinap-toluensulfonová. Příklady solí zahrnující aniontovou část 18 odvozenou od sloučeniny obecného vzorce I a kation, zahrnujíaminové soli, soli alkalických kovů, jako sodnou sůla draselnou sůl, soli alkalických zemin, jako horečnatou sůla vápenatou sůl a soli odvozené od organických bází,například aminové soli odvozené od mono-, di- nebo tri-(nižší alkyl)- nebo -(nižší alkanol)aminů, jako jetriethano lamin a diethylaminoethylamin, a solis heterocyklickými aminy, jako je piperidin, pyridin,piperazin a morfolin. Farmaceuticky přijatelné soli společněse solemi, které nejsou takto přijatelné, mají použití přiisolaci a/nebo čistění sloučenin podle vynálezu.Farmaceuticky nepřijatelné soli jsou také vhodné k převedenína farmaceuticky přijatelné soli a to technickými postupy,které jsou dobře známé v oboru. ____Estery sloučenin__obecného^—vzorce—I-,--vz-n-i-k-lé—ze- sloučenin obecného vzorce I obsahujících karboxyskupinu, jsoučasto vhodné jako meziprodukty pro výrobu základníchsloučenin.

Tento vynález se také týkáobecného vzorce I, který spočívá způsobu výroby sloučeninve způsobu dobře známém odborníkům v oboru. Například se postupuje tak, že

I) pokud, se požaduje výroba, sloučeniny obecného vzorce-I, kde čárkovaná čára představuje jednoduchou vazbu, nechá sereagovat sloučenina obecného vzorce V 19

ve kterém R2 až R5 mají význam uvedený výše a R36 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, se sloučeninou obecného vzorce

NH R1 - £ - NH2 ve kterém R1 má význam uvedený výše.

Tato reakce se účelně provádí v polárním rozpouštědle,například v alkoholu s l až 4 atomy uhlíku neboglykolu, obvykle v methanolu nebo ethanolu, běžněv přítomnosti báze, například alkoxidu kovu, kterýobvykle vznikl z kovu a rozpouštědla, napříkladmethoxidu sodného nebo ethoxidu sodného, za zvýšenéteploty, například 50 až 150 °C, obvykle 60 až 90 °C.Sloučenina obecného vzorce 20

NH 1 i* R1 -C - NH2 ve kterém 1 R má vyznám uvedeny výše, se obvykle uvolňuje in sítu ze soli, napříkladhydrochloridu nebo karboxylátu, působením báze, kteráje s výhodou přítomna v reakčni směsi, Tato reakce jevýhodným způsobem výroby sloučenin obecného vzorce I,ve kterém jeden ze substituentů R2až R5 nepředstavujeskupinu vzorce -X-YR^e. (Uf Přímo šě zavede substituent R2, R3, R4 nebo R5 do aromatického kruhového systému. To je zvláště vhodnépro zavedení atomu halogenu, nitroskupiny nebo skupinySC^hal. Přímé zavedení se provádí způsoby běžněpoužívanými k zavedeni těchto substituentů doaromatického kruhového systému a například v případěbromu jako substituentu, se nechá reagovatodpovídající sloučenina, kde R2 až R7 znamenají vždyatom vodíku, s bromem ve vhodném rozpouštědle, jako je — ledová' kyselina" ~octová, za teploty od 20 do 100 °C,obvykle za teploty od 50 do 70 °c. V případě, že substituentem je skupina SC^hál, nechá se reagovatodpovídající sloučenina, ve které R2 až R7 znamenajívždy atom vodíku s kyselinou halogensulfonovou zateploty od -5 do 100 °C, obvykle za teploty od 20 do30 °C. V případě, že jde o nitroskupinu jako substituent, provádí se reakce odpovídajícísloučeniny, kde R2 až R7 znamenají vždy atom vodíku,s kyselinou dusičnou nebo dusitanem draselným 21 v kyselině sírové za teploty od -30 do 50 °C, obvykleza teploty od -5 do 5 °C. Poloha připojenisubstituentu na aromatický kruhový systém může býtmimo jiné ovlivněna charakterem substituentu R·1·. Takpokud R1 je amínoskupina, skupina SO2 bude připojenav poloze 8, avšak pokud R1 znamená methylovou skupinu,skupina S02 se připojí do polohy 9. (III) sloučenina obecného

vzorce VI

Hydrolýzuje se

17 * ? ?ve kterém R až R* mají významy uvedené výše. •Tato* hydrolýza se -běžně provádí - působením kyseliny,,například minerální kyseliny, jako je kyselinachlorovodíková, za teploty od 20 do 120 °C, obvykle od60 do 100 °C.

Konverguje se sloučenina obecného vzorcesloučeninu obecného vzorce I například tím, I na jinouže se

a) dehydrogenuje sloučenina obecného vzorce VII (IV) 22

ve kterém R1 až R7 mají význam uvedený výše a R37 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíkunebo primární, sekundární nebo terciární aminoskupinuspadající .do rozsahu substituentů R1 nebo pokud ježádoucí vyrobit sloučeninu obecného vzorce I, vekterém R1 znamená primární aminoskupinu nebohýdroxyskupinu, R37 znamená chráněnou aminoskupinunebo hydroxyskupinu, a potom se podle potřeby odstraní chránící skupina.

Tato dehydrogenace se obvykle provádí i) bromací polohy 5 nebo 6 sloučeniny obecného vzorceVII působením reakčního činidla, jako jeŇ-břomšukcinimid, s následující dehydrobromací, ii) katalytickou dehydrogenací v inertním rozpouštědlenapříklad diglymu, iii) dehydrogenací působením DDQ.

Reakce i) se běžně provádí v přítomnosti báze,jako jepyridin, v inertním rozpouštědle, jako je napříkladbenzen, za teploty, která není mimořádná a je 23 například od 0 do 80 °C. Pokud substituentem R1 jeaminoskupina, vhodnou chránící skupinou je pivaloylováskupina.

Sloučeniny obecného vzorce VII se obvykle vyrábějíz odpovídající sloučeniny obecného vzorce V, jak je popsánou metody i) výše. b) Pokud je žádoucí vyrobit sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém jeden ze substituentů R2 až znamenáskupinu vzorce S(O)2YR16, kde Y a R16 mají významyuvedené výše, nechá se reagovat analogický prekursorsubstituovaný skupinou S02hal, kde hal znamená atomhalogenu, se sloučeninou vzorce HYR16 ve kterém R1® má význam vymezený výše. Účelné se tato reakce provádí v bázickém prostředí,například pyridinu, za zvýšené teploty, to jest od 25do 175 °C. Prekursor se vyrábí analogicky jako je metodou ii), přičemž sloučeninanebo II, kde alespoň jeden zeR5 znamená atom vodíku v poloze vhodné pro substituci, se nechá reagovat s kyselinouchlorsulfonovou za teploty od -5 do 100 °C. popsáno výše podobecného vzorce Isubstituentů R2 až c) Pokud je žádoucí vyrobit sloučeninu obecného vzorceI substituovanou aminoskupinou, redukuje seodpovídající sloučenina substituovaná nitroskupinou.Redukce se účelně provádí v přítomnosti katalyzátoruna bázi přechodného kovu, například palladia na 24 aktivním uhlí v inertním rozpouštědle, například alkoholu, jako je ethanol, za teploty nenáležející k mimořádným teplotám, jako například při 25 až 35 °C. d) Je-li žádoucí vyrobit sloučeninu obecného vzorceI substituovanou hydroxyskupinou, odstraní se alkylováskupina s odpovídající alkoxysloučeniny. Tato reakcese obvykle provádí v přítomnosti silné kyseliny, jakoje kyselina bromovodíková. .. za teploty, která neníextrémní. e) Pokud je ve sloučenině více než jeden substituent

O C R až R , odstraní se jeden ze substituentů. Napříkladatom bromu se odstraní katalytickou debromací, jakohydrogenací v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu, obvykle palladia na_aktivním-uhlí-,- v polárním rozpouštědle, jako je alkanol s l až 4atomy uhlíku, za teploty od 0 do 50 °C, obvykle zateploty od 20 do 30 °C. f) Pokud jeden ze substituentů R2 až R5 představuje alkylovou skupinu, halogenuje se tato alkylováskupina, například bromací prováděnou s N-bromsukcinimidem, v inertním rozpouštědle, jako v benzenu, za teploty od _20 ...do. 120 . °C., obvykle od. -7.0.— ·-do 90 °C. g) Odstraní se odštěpitelná skupina ze substituentů n e R až R3 jinou skupinou, například konverzíhalogenalkylové skupiny na hydroxyalkylovou nebo iřalkoxyalkyiovou skupinu, reakcí s hydroxidemalkalického kovu nebo alkoxidem alkalického kovu 1v alkanolu, za teploty od 20 do 120 °C, nebo konverzískupiny Čichal, kde hal znamená atom halogenu, naskupinu CH2YR^6, reakcí se sloučeninou vzorce HYR16, 25 přičemž Y a R16 máji významy uvedené výše, napříklads diethylesterem kyseliny N-(4-aminoben-zoyl)-L-glutamové, ethyl-/N-(4-amino-2-fluor-benzoyl)glycinátem/ nebo 4-fluoranilinem, v dipolárnímaprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, zateploty, která není mimořádná, například od 25 do 160°C, obvykle od 95 do 105 °C a podle potřeby se potépřidá slabá báze, jako uhličitan nebohydrogenuhličitan sodný nebo draselný. h) Nahradí se jeden ze substituentu R az R jinýmsubstituentem R2 až R5, například náhradou atomu bromualkinylovou skupinou, která je s výhodou chráněnatrialkylsilylovou skupinou, v přítomnosti vhodnéhokatalyzátoru, jako octanu palladia. Trialkylsilylováskupina se může potom odstranit hydrolýzoukatalyzovanou bází, například působením uhličitanudraselného. Alkinylová skupina se může redukovatkatalytickou hydrogenaci na alkenylovou skupinu neboskupinu alkylovou.

Pokud znamená aminoskupinu, je často obvyklé, aby setato konverze provedla s chráněnou aminoskupinou, napříkladse skupinou pivaloýlovou.

Sloučeniny obecného vzorce V se mohou vyrobit reakcídialkylkarbonátu se sloučeninou obecného vzorce VIII

ve kterém 26 R“ až R5 mají významy uvedené výše, v přítomnosti báze, obvykle vnatriumhydridu. Tato reakce je analogickápopsali J. Vebrel a R. Carrie (Bull. Soc/1982/). přítomnostireakci, kterouChim. Fr., 161

Sloučeniny obecného vzorce VI, vc kterém R1 znamenáaminoskupinu, se mohou vyrobit reakcí dikyandiamidu sesloučeninou obecného vzorce VIII. Tuto reakci popsalRosowsky a kol. (J. Heterocyclic Chem. 9, 263 /1972/).

Sloučeniny . obecného vzorce VIII se mohou vyrábětzpůsoby, které jsou dobře známé odborníkovi v oboru, například způsoby__analogickými_metodě.,_kterou—popsal—J-.-

Vebrel a R. Carrie (Bull. Soc. Chim. Fr., 161 /1982/) a J. H.Burkhalter a J. R. Campbell (J. Org. Chem., 26, 4332 /1961/)a které jsou znázorněny v připojených schématech 1, 2 a 3.

Tento vynález se také týká nových chemickýchmeziproduktů obecného vzorce VI. Sloučeniny obecného vzorceVI mají farmakologické vlastnosti, · a proto představujisoučást tohoto vynálezu. Tyto sloučeniny mohou být vhodné.jako_mez_iprp^ukty_k_ výrobě ..sloučenin obecného vzorce I. — ------ I když je možné sloučeniny podle tohoto vynálezu nebojejich soli podávat jako surové látky, je výhodné předkládatje ve formě farmaceutických prostředků. Proto tento vynálezse dále týká farmaceutických prostředků pro léčebné použití,které obsahují sloučeninu podle tohoto vynálezu nebo jejífarmaceuticky přijatelnou sůl, jak jsou definovány svrchu,a farmaceuticky přijatelný nosič takové látky.

Farmaceutický prostředek může popřípadě obsahovat jiné 27 terapeutické látky, které se mohou vhodně používat současněse sloučeninou nebo solí podle tohoto vynálezu, napříkladinhibitor transportu pyrimidin nukleosidu, který je schopenzamezit antineoplastické aktivitě sloučenin nebo solí podletohoto vynálezu. Výraz "farmaceuticky přijatelný", jak se zdepoužívá v souvislosti s nosičem znamená snášenlivý sesloučeninou nebo solí podle tohoto vynálezu používanouv prostředku a libovolným jiným terapeutickým přípravkem,který může být přítomen a není omezením pro příjemce. Nosičsamotný může být tvořen jedním nebo větším počtem pomocnýchprostředků, které se obvykle používají v oboru farmaciea které umožňují, aby sloučenina nebo sůl podle vynálezua libovolný jiný terapeutický prostředek, který může býtpřítomen, byly zpracovány do formy farmaceutickéhoprostředku.

Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezuzahrnují prostředky vhodné pro perorální, parenterálni(včetně subkutánního, intradermálního, intramuskulárníhoa intravenózniho) a rektální podání, ačkoliv nejvýhodnějšícesta podání bude pravděpodobně závislá na stavu-a identitěpříjemce. Prostředky mohou být obvykle přítomny ve formějednotkové dávky a mohou se vyrábět libovolným ze způsobů,které. jsou..dobře, známé v oboru .farmacie. Všechny způsobyzahrnují . stupeň uvedení do styku účinné látky, to jestsloučeniny nebo soli podle tohoto vynálezu, s nosičem.Z obecného hlediska se prostředky mohou vyrábět rovnoměrnýma důkladným uvedením do styku účinné látky s kapalným nosičemnebo jemně rozmělněným pevným nosičem, případně s oběmatěmito typy nosičů a potom, jestliže je zapotřebí zpracovánímvzniklé směsi na požadovaný prostředek.

Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu vhodnépro. perorální podání mohou být přítomny jako oddělenéjednotky, jako například kapsle, kašety, tablety nebo 28 pastilky, z nichž každá obsahuje předem stanovené množstvíúčinné látky, jako prášky nebo granule, jako roztoky nebosuspenze ve vodné kapalině nebo nevodné kapalině, jako jsousirupy, elixíry nebo jako kapalné emulze olej ve vodě nebovoda v oleji. Prostředky mohou také být ve formě sousta,lektvaru nebo pasty.

Obecně tablety jsou nejobvyklejší farmaceuticképrostředky vhodné k psrcrálnimu podávání. Tablety se mohouzhotovovat lisováni nebo odléváním účinné látkys farmaceuticky přijatelným nosičem. Lisované tablety semohou vyrábět lisováním ve vhodném přístroji z účinné látkyve volně tekoucí formě, jaké z prášků nebo granulí, která jesmíchána například s pojivém, inertním ředidlem, kluznoulátkou, látkou napomáhající rozpadu a/nebo povrchově aktivní_látkou.__Odlévané—tablety—se—mohou—vyrábět—odléváním—ve-vhodném stroji ze směsi práškové účinné látky zvlhčenéinertním kapalným ředidlem. Tablety se mohou popřípaděpovlékat nebo opatřit zářezem a mohou se připravovat tak, abyse dosáhlo pomalého nebo řízeného uvolňování účinné látky.

Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu vhodnék parenterálnímu podávání zahrnují vodné a nevodné sterilníinjekční roztoky, které mohou například obsahovat ..antioxidačni . činidla-,.....pufry, . bakteriostatické přípravky a roztoky, pomoci kterých se dosahuje isotonického stavus krví příjemce, a vodné a nevodné sterilní suspenze, kterémohou obsahovat například sušpendačni činidla a zahuštovadla.Prostředky mohou být přítomny v zásobnících pro jedinou dávkunebo jejich větší počet, například v uzavřených ampulích nebo lahvičkách, a mohou se skladovat za lyofilizovaných podmínekvyžadujících toliko přídavek sterilního kapalného nosiče, "například vody pro injekce, bezprostředně před použitím.Injekční roztoky a suspenze se mohou vyrábět ze sterilníchprášků, granuli a tablet druhů, které jsou popsány výše. -29

Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu vhodnék rektálnímu podáváni mohou být přítomny jako čípky, kterénapříklad obsahují kakaové máslo a polyethylenglykol.

Jak již bylo uvedeno svrchu, sloučeniny obecnéhovzorce I a jejich soli mají antineoplastický účinek, jak jedoloženo dále na testech cytotoxicity buněčné kultury člověkaSW480 adrenokarcinomu, při kterých reprezentativní sloučeninypodle tohoto vynálezu se ukazují jako účinné. Sloučeninyobecného vzorce I a jejich soli mají také antineoplastickýúčinek, který je doložen dále na testech cytotoxicity buněčnékultury MCF7 adrenokarcinomu člověka. Bylo také stanoveno, žesloučeniny podle tohoto vynálezu jsou schopné zabránitneoplastickému růstu. Proto sloučeniny podle tohoto vynálezua jejich soli se dají používat v lékařství a zvláště přiošetřováni neoplastického růstu, včetně ošetřováni zhoubnýchnádorů, jako melanomu, prsních a střevních nádorů u savců.Proto se tento vynález dále týká způsobu ošetřovánísusceptibilních maligních nádorů a leukemie u živočichů,například u savců, přičemž způsob " zahrnuje podávániterapeuticky účinného množství sloučeniny podle tohotovynálezu nebo její soli živočichovi. Jinak se tento vynález-také- týká-použití..sloučeniny podle tohoto, vynálezu nebo jejísoli v lékařství a zvláště použiti při ošetřováníneoplastického růstu, například maligních nádorů.

Tento vynález se také týká použití sloučenin obecnéhovzorce I nebo jejich solí pro výrobu léčiva k ošetřováníneoplastického růstu. Živočichové vyžadující ošetřování sloučeninou podletohoto vynálezu nebo její soli jsou obvykle savci, jako jenapříklad člověk. 30

Zvláštní příklady neoplastického růstu, který vyžaduje ošetřeni, zahrnuji maligní nádory.

Sloučeniny obecného vzorce I také inhibují enzymthymidylat syntézu z Escherichia coli a Candida albicans.Proto sloučeniny podle tohoto vynálezu a jejich soli se mohoupoužívat při ošetřování bakteriálních a fungálních infekcíu savců. parenterálníintramuskulární,

Cesta, kterou se sloučenina nebo sůl podle tohotovynálezu podává živočichovi, může být perorální, lokální,(včetně subkutální, intradermální, intravenózni nebo rektální). Jestliže je sloučenina nebo sůl podle tohoto vynálezu přítomna ve forměfarmaceutického prostředku, který jak již bylo uvedeno výše je výhodný,_potom skutečná___použitá—forma-bude-samozřejmé závislá na cestě podání zvolené lékařem nebo veterinárnímlékařem. Například jestliže je výhodné perorální podání,potom se použije farmaceutický prostředek, který je vhodnýpro takovou cestu.

Terapeuticky účinné množství sloučeniny nebo její solipodle tohoto vynálezu bude záviset na řadě okolností včetněnapříklad věku a hmotnosti živočicha, přesných podmínkáchvyžadující ošetření a . .je.jich. závažnosti, povaze prostředkua cestě podání a bude nakonec záviset na rozhodnutí lékařenebo veterinálniho lékaře. Avšak účinné množství sloučeninypodle tohoto vynálezu pro ošetřování neoplastického růstu,například zhoubného nádoru střeva nebo prsu bude obecněv rozmezí od 0,1 do 100 mg na kilogram tělesné hmotnostipříjemce (savce) za den a běžněji v rozmezí od 1 do 10 mg nakilogram tělesné hmotnosti za den. Tak pro dospělého savceo hmotnosti 70 kg je skutečné množství za den obvykle od 70do 700 mg a toto množství může být podáno v jediné dávce zaden nebo běžněji v řadě dílčích dávek (jako dvou, třech, 31 čtyřech, pěti nebo šesti dílčích dávkách), takže celkovádenní dávka je stejná. Účinné množství soli podle tohotovynálezu se může stanovit jako podíl z účinného množstvísloučeniny jako takové. Účinné množství sloučeniny podle tohoto vynálezu proošetřování chorob imunitního systému (například rhematoidniartritidy a zánětu tkáně) a příbuzných chorob, jako oparu,bude obecně v rozmezí od 0,07 do 10 mg na kilogram tělesnéhmotnosti, příjemce (savce) za den. Tak pro dospělého člověkao hmotnosti 70 kg bude skutečné množství sloučeniny za denobvykle v rozmezí od 5 do 700 mg za den a toto množství semůže podávat denně v jediné dávce nebo běžněji se dávkovánímůže provádět dělené, například v 12 hodinových intervalechnebo intervalech, které jsou kratší. Účinné množství solipodle tohoto vynálezu se může stanovit jako poměr z účinnéhomnožství sloučeniny jako takové. Ošetřování neoplastického růstu sloučeninou podletohoto vynálezu může vyžadovat, aby se živočichovi současněpodávalo "antidotum,' například thymidin. - Příklady provedeni vynálezu Následující příklady ilustrují způsob výroby sloučeninpodle tohoto vynálezu, jejich farmackologické vlastnostia prostředky, které tyto sloučeniny obsahuji.

Příklad A

Alkyl-[3,4-dihydro-2-hydroxy-l-naftoáty] se vyrábějíreakci natriumenolátů výchozích 2-tetralonůs dimethylkarbonátem nebo diethylkarbonátem v přítomnostispolurozpouštědla, jako je toluen. Jako příklady toho seuvádí: 32

Způsob výroby methyl-[7-brom-3,4-dihydro-2-hyd- roxy-l-naftoátu] K míchané suspenzi 5,6 g (187 mmol) natriumhydridu(80% v oleji) ve 120 ml dimethylkarbonátu, udržované za varupod zpětným chladičem, se pod dusíkovou atmosférou přikape14 g (61 mmol) 7-brom-2-tetralonu v 60 ml suchéhodimethylkarbonátu během 40 minut. Ve varu reakční směsi podzpětným chladičem se pokračuje během dalších 45 minut a potése směs ochladí na teplotu místnosti. Reakce se opatrněpřeruší působením ledové kyseliny octové, zředí se stejnýmobjemem vody a extrahuje 150 ml ethylacetátu. Organická fázese vysuší síranem hořečnatým, filtruje a odpaří za sníženéhotlaku. Dostane se odparek, který se čistí na sloupcisilikagelu__chromát ografií—při—eluováni—-směsí— ethy-laeetátu- a hexanu v poměru 39:7. Ve formě bílé látky se dostane 15,2g methyl-[7-brom-3,4-dihydro-2-hydroxy-l-naftoátu]. Výtěžekčiní 86 % teorie. Dále uvedené 3,4-dihydro-2-hydroxy-l-naftoáty sevyrobí za použití způsobu popsaného svrchu, aniž by seprovedly jeho významné úpravy: m.ethylr.ethy 1-4-methyle, methyl-5-f luor-, ethyl--5-chlor-, methyl-5-brom-, ethyl-5-jod-, ethyl-5- -methyl-,ethyl-5-fenyl-,. ethyl-6-fluor-, ethyl-6-chlor-, ethyl-6--brom-, ethyl-7-fluor-, ethyl-7-chlor-, ethyl-7-brom-,ethyl-7-jod-, ethyl-7-methyl-, ethyl-7-fenyl-,methyl-7-ethoxy-, methyl-7-methylthio-, methyl-7-ethylthio-,ethyl-8-chlor-, ethyl-4,4-dimethyl-, ethyl-5,7-dimethyl-,ethyl-6,7-dichlor-, ethyl-6,7-dimethoxy-, ethyl-6-chlor--4-methyl- a ethyl-7-chlor-3,4-dihydro-2-hydroxy-4-methyl--1-naftoát. 33 Dále uvedené 2-tetralony se získají od obchodních dodavatelů: 2-tetralon, 5-methoxy-2-tetralon, 6-nethoxy- -2-tetralon, 7-methoxy-2-tetralon a 6,7-dimethoxy-2-tetralon.

Další 2-tetralony se vyrobí jedním nebo druhýmzpůsobem A) z odpovídajících 1-tetralonů čtyřstupňovýmpřemístěním karbonylové skupiny (J. Vebrel a R. Currie, Bull.Soc. Chim. Fr. ) nebo B) z příslušně, substituovaných kyselinfenyloctových, cyklizaci odpovídajících chloridů kyselinys ethylenem nebo propylenem za podmínek Friedel-Craftsovyreakce (J. H. Burkhalter a J. R'. Campbell, J. Org. Chem. 26,4932 /1961/). Jako příklad se uvádí:

Metoda A

Způsob výroby 4,4-dimethyl-2-tetralonu K míchané suspenzi 3,5 g (93 mmol) natriumborhydriduv 50 ml absolutního methanolu ža teploty '0 °C pod dusíkovouatmosférou se přidá roztok 10 g (57,4 mmol)4,4-dimethyl-l-tetralonu ve směsi absolutního methanolua-toluenu v~ poměru. 1:3. během 45 minut. Po. této době se směsnechá ohřát na teplotu místnosti a potom se přidá dvojnásobnýobjem vody. Po jednohodinovém míchání se organická vrstvaoddělí, vysuší síranem horečnatým, filtruje a odpaří zasníženého tlaku, aby se dostal světle žlutý olej. Tento olejse čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu při eluovánísměsí ethylacetátu a hexanu v poměru 1:9. Dostane se 9,89g 1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-l-naftolu, který tvoříbezbarvý olej. Výtěžek činí 98 % teorie.

Směs 9,6 g (54,5 mmol) 1,2,3,4-tetrahydro- -4,4-dimethyl-l-naftolu ve 20% vodné kyselině oxalové se 34 míchá a zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 5 hodin. Poochlazení se reakční směs zředí jedním objemem vody a potéextrahuje jedním objemem etheru. Vodná vrstva se extrahujeopět jedním objemem ethylacetátu a spojené organické fáze sevysuší síranem horečnatým, filtrují a odpaří za sníženéhotlaku, čimž se dostane olej, který se čistí sloupcovouchromatografií na silikagelu za použití elučního činidlatvořeného směsí ethylacetátu s hexanem v poměru 0,1:49,9.Dostane se 4,76 g 1,2-dihydro-l,i-dimethyinaftalenu, jakobezbarvého oleje. Výtěžek činí 55 % teorie. K míchané směsi 5 ml 30% peroxidu vodíku a 20 ml 97%kyseliny maravenčí v baňce s kulatým dnem, vybavenépřekapávací nálevkou a teploměrem, se na ledové lázni přikape4,5 g (28 mmol) 1,2-dihydro-l,1-dimethylnaftalenu za teploty5_°C_-P-Od-dusíkovou—atmosférou-.—Když—je-přidávani ukoncéňd7reakční nádoba se výjme z chladicí lázně a reakční teplota senechá vystoupit těsné pod teplotu 35 °C a v tomto okamžiku sebaňka opět ponoří do lázně. Tímto způsobem se udržuje teplotareakční směsi mezi 30 a 35 °c po dobu 45 minut. Po této doběje exotermní fáze reakce ukončena a směs se nechá ochladit nateplotu místnosti. Ke směsi se přidává po částech v objemuněkolika mililitrů 10 % vodný roztok síranu železitého,dokud je zřejmý zákal míchané směsi a potom se všechnarozpouštědla.- odpaří-- za- - sníženého tlaku. Viskózní hnědýodparek se vaří pod zpětným chladičem s 20 ml 20% kyselinysirové po dobu 4 hodin a po ochlazení se třikrát extrahujevždy 75 ml etheru, vysuší síranem hořečnatým, filtrujea odpaří na hnědý olej. Tento olej se čisti sloupcovouchromatografií na silikagelu za eluování směsí ethylacetátus hexanem v poměru 7:93. Získá se 3,4g 4,4-dimethyl-2-tetralonu. Výtěžek činí 74 % teorie. Celkovývýtěžek reakce je 40 % teorie.

Za použití metody A se také vyrobí 4-methyl- 35 -2-tetralon a 5,7-dimethyl-2-tetralon.

Metoda B

Způsob výroby 6-brom-2-tetralonu

Směs 100 g oxalylchloridu a 25 g (11,6 mmol) kyseliny 4-bromfenyloctové se míchá pod dusíkovou atmosférou zateploty místnosti po dobu 2 hodin a poté se vaři pod zpětnýmchladičem další 4 hodiny. Po ochlazení se přebytekoxalylchloridu odpaří za sníženého tlaku a dostane se surový4-bromfenylacetylchlorid, jako světle žlutý olej, který sedále nečistí. (3-Substituované kyseliny fenyloctové vedou kesměsi 5- a 7-substituovaných 2-tetralonů, které se dajíoddělit sloupcovou chromatografií na silikagelu neborekrystáližací ze směsi etheru a hexanu nebo ethylacetátua hexanu.)

Do dvoulitrové baňky s kulatým dnem, vybavené trubicik přívodu plynu, která je připojena k vnějšímu zásobníkuethylenu, přikapávácí nálevkou obsahující roztok surového4-bromfenylacetylchloridu popsaný svrchu v 75 mlmethylenchloridu, teploměrem, adaptérem k přívodu plynupřipojeným., k..probublávačce . ,s ...kladným . průtokem . dusíkua magnetickým míchadlem uzpůsobeným pro těžké pracovnípodmínky, se přidá 1000 ml suchého methylenchloridu a 56g (0,42 mmol) chloridu hlinitého. Míchaná suspenze se ochladína teplotu -10 °C za použití lázně tvořené ledem a chloridemsodným a ethylen se zavádí trubicí pro přívod plynu, která jeumístěna nad míchadlem. Po kapkách se přidá roztokfenylacetylchloridu mírnou rychlosti a přidávání se upravítak, že reakční teplota je pod 0 °C. Zavádění ethylenupokračuje po dobu 30 minut po ukončení přídavku roztokuchloridu kyseliny a poté se reakční směs vylije na 2000 mlledu, intenzivně míchá po dobu několika minut a poté nechá 36 stát, dokud led neroztaje. Methylenchloridová vrstva seoddělí a vodná vrstva se třikrát extrahuje vždy 100 mlmethylenchloridu. Spojené methylenchloridové vrstvy sefiltrují přes krátký sloupec silikagelu a poté odpaří zasníženého tlaku, aby se získal jantarově zbarvený olej,který se čistí za použití sloupcové chromátografie nasilikagelu, při eluováni směsi ethylacetátu a hexanu v poměru35:65. Získá se 25 g 6-brom-2-tetralonu, jako jantarovězbarvené krystalické pevné látky. Výtěžek činí 95 % teorie.

Za použití metody B se vyrobí také tyto 2-tetralony: 5-fluor-2-tetralon, 5-chlor-2-tetralon, 5-brom-2-tetralon, 5- jod-2-tetralon, 5-methyl-2-tetralon, 5-fenyl-2-tetralon, 6- fluor-2-tetralon, 6-chlor-2-tetralon, 7-fluor-2-tetranol, 7- chlor-2-tetralon, 7-brom-2-tetralon, 7-jod-2-tetralon, 7- methyl-2-tetr.alo.n.,-^^-7--feny-l--2-tetraion-^"-7-ethoxy-2^ -tetralon, 7-methylthio-2-tetralon, 7-ethylthio-2-tetralon, 8- chlor-2-tetralon, 6,7-dichlor-2-tetralon, 6-chlor-4- -methyl-2-tetralon a 7-chlor-4-methyl-2-tetralon.

Kyseliny fenyloctové potřebné pro syntézu 2-tetralonůjsou obecně dostupné na trhu. Dále uvedené komerčněnedostupné kyseliny (kyselina 3-ethoxyfenyloctová, kyselina3-ethylthiofenyloctová, kyselina 3-methylthiofenyloctováa kyselina.. . 3-f.eny.lfenyloctová) by-ly vyrobeny syntéznímpostupem, který je uveden dále.

Způsob výroby kyseliny 3-etnoxyfenylocotvé A. Způsob výroby methyl-/3-ethoxyfenylacetátu/ 132,5 g (0,80 mol) methyl-/3-hydroxyfenylacetátu/ sepřikape k suspenzi 43,2 g (0,90 mol) natriumhydridu (50%)v dímethylformamidu za teploty 0 °C pod dusíkovou atmosférou.Roztok se míchá po dobu jedné hodiny za teploty místnosti, 37 ochladí na ledové lázni a přidá se 120 ml (1,6 mol)ethylbromidu. Reakční směs se míchá přes noc za teplotymístností, filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Odparek serozpustí v diethyletheru a získaný roztok se promyje zředěnýmroztokem hydroxidu sodného a nasyceným roztokem chloridusodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku.Odparek se čistí chromátografií na silikagelu za eluovánísměsí ethylacetátu s hexanem v poměru 1:39 až 1:9. Získá se94,9 g methyl-/3-ethoxyfenylacetátu/. ^•H-NMR Spektrum (DMSO-dg, 200. MHz) δ: 1,30 (t, J = 7Hz, 3H, ethyl CH3), 3,59 (s, 3H, ester CH3), 3,61 (s, 2H,ArCH2), 3,98 (q, J = 7 Hz, 2H, ethyl CH2), 6,78 - 6,81 (m,3H), 7,16 - 7,24 (m, 1H) ppm. B. Způsob výroby kyseliny 3-ethoxyfenyloctové

Roztok 92,6 g (0,4 mol) methyl-/3-ethoxyfenylacetátu/v 600 ml methanolu a 400 ml 6,25-normálniho roztoku hydroxidusodného se míchá přes noc za teploty místnosti, poté sefiltruje a odpaří za sníženého tlaku k odstranění methanolu.

Hodnota pH roztoku sechlorovodíkovou na 1 apromyje ledovou - - vodoua . se.. 74,5 g kyseliny 3-ethoxyfenyloctové,tání 89 až 90 °C. upraví koncentrovanou kyselinouvýsledná sraženina se odfiltruje,vysuší za . vysokého, vakua. Získákterá má teplotu 1H-NMR spektrum (DMSO-d6, 200 MHz) δ: 1,30 (t, J = 7Hz, 3H, CH3), 3,50 (s, 2H, ArCH2), 3,98 (q, J = 7 Hz, 2H,ethyl CH2), 6,75 - 6,80 (m, 3H, Ar), 7,14 - 7,23 (m, 1H, Ar)ppm. (Literární údaje viz J. Med. Chem. 23(4) . 437 - 444/1980/). 38

Způsob výroby kyseliny 2-(3-bifenylyl.)octové A. Způsob výroby 2-(3-bifenylylJethanolu K roztoku 18 g (77 mmol) 3-brombifenylu ve 150 mldiethyletheru se pod dusíkovou atmosférou přidá zaváděcítrubici za teploty -78 °C 100 ml (0,16 mol) 1,6-molá.rníhoroztoku terc.-butyllithia v pentanu během 15 minut. Roztok semíchá za teploty -78 °č po dobu 30 minut, poté se přidá 9g (0,2 mol) ethylenoxidu a reakční směs se nechá ohřát nateplotu místnosti během 1 hodiny. Roztok se krátce povařík odstranění přebytečného ethylenoxidu, přenese do děličinálevky, přidá se malé množství vody a provede neutralizacekoncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Organický roztok sevysuší síranem horečnatým, odpaří za sníženého tlakua-odparek-se—č-i-stí—chromatografíí-na siTikagelu za eluovánísměsí ethylacetátu a hexanu v poměru 1:4. Dostane se 10,5g 2-(3-bifenylyl)ethanolu. XH NNR spektrum (CDC13, 60 MHz) 2,81 (t, J = 7 Hz, 2H, CH2), 3,76 (t, J = 7 Hz, 2H, CH2), 6,95 - 7,70 (m, 9H,Ar) ppm. B. Způsob výroby kyseliny 2-(3-bifenylyl)octové » * — ’ -í*·'.W J - » " K míchanému roztoku 10,5 g (53,0 mmol)2-(3 -bifenylyl)ethanolu ve 100 ml acetonu se za teploty 0 °Cpo částech přidává 3-normálni roztok oxidu chromovéhov přibližně 20 ml zředěné kyseliny sírové během 30 minut,dokud oranžové zabarvení nezmizí. Směs se míchá po dobu 20minut, poté se přidá ethanol k rozkladu oxidačního činidlaa roztok se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se výjme 250ml směsi ethylacetátu s diethyletherem, promyje vodoua nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranemhorečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí 39 chromátograficky na silikagelu při eluování směsíethylacetátu s hexanem v poměru 2:3. Získá se 3,35 g kyseliny2-(3-bifenylyl)octové. 1H-NMR spektrum (CDC13, 60 MHz) 5: 3,61 (s, 2H, CH2),7,00 - 7,65 (m, 9H, Ar) ppm.

Způsob výroby kyseliny 3-ethylthiofenyloctové K roztoku 102 g (0,62 mol) methyl-/3--aminofenylacetátu/ v 1600 ml 1-normálni kyselinychlorovodíkové, ochlazené na ledové lázni, se po částechpřidá 42,7 g (0,62 mol) dusitanu sodného a roztok se míchá podobu 20 minut. Roztok ethanthiolátu draselného se připravípřikapáním 202 ml (2,73 mol) ethanthiolů během 10 minutk roztoku 159 g (2,48 mol) 87,5% roztoku hydroxidu draselnéhov 1200 ml vody za teploty 0 °C. K roztoku ethanthiolátudraselného se potom přidá zaváděcí trubicí roztok diazoniovésoli a reakčni směs se míchá po dobu 30 minut na ledovélázni. K reakčni směsi se poté přidá přibližné 1,5 litrudiethyletherú a směs se'míchá ' po dobu 90 minut za teplotymístnosti. Etherová vrstva se oddělí, vodná fáze se dáletřikrát extrahuje vždy 700 ml diethyletherú a spojenéetherové-roztoky, se odpaří.. Odparek. se. . eluu je . ze. silikagelusměsí ethylacetátu a hexanu v poměru 1:19. Dostane se směs85,9 g methyl-fenylacetátu a methyl-/3-ethylthiofenyl-acetátu/, který má 1H-NMR spektrum (DMSO-d6, 200 MHz) δ: 1,21 (t, J = 7Hz, 3H, ethyl CH3), 2,95 (CH2), 3,60 (s, 3H, OCH3), 3,65 (s,2H, ArCH2), 7,02 - 7,44 (m, Ar) ppm. 84 g esterů se hydrolýzuje v roztoku 500 ml methanolua 100 ml 6,25-normálního roztoku hydroxidu sodného přes nocza teploty místnosti. Roztok se odpaří za sníženého tlaku - 40 k odstranění methanolu a zbývající roztok se okyselíkoncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná pevnálátka se extranuje diethyletherem. Etherový roztok se třikrátpromyje vždy 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší síranemsodným a odpaří. Vakuovou destilaci za tlaku 67 Pa se přiteplotě 100 až 115 °C dostane destilát kyseliny fenyloctovéa jako odparek zbude kyselina 3-ethylthiofenyloctová. Odparekv baňce ztuhne a poskytne tak 49,8 g kyseliny3-sthylthiofenyloctové, která má teplotu tání 49 až 51 ŮC. 1H-NMR spektrum (DMSO-dg, 200 MHz) 5: 1,21 (t, J = 7HZ, 3H, CH3), 2,95 (q, J = 7 Hz, 2H, SCH2), 3,54 (s, 2H,ArCH), 7,01 - 7,28 (m, 4H, Ar), 12,33 (široký s, 1H, C02H)ppm. -------Hmotnostní- spektrum—(-C -I— eHvj'·-1'97—(Μ+"1~1ΌΌ~%~)Τ^

Způsob výroby kyseliny 3-methylthiofenyloctové Připravuje se v podstatě stejným způsobem z 111g (0,67 mol) methyl-/3-aminofenylacetátu/ a 2,68 molmethanthiolátu draselného. Získá se 21,0 g kyseliny3-methylthiofenyloctové, která má teplotu tání 76 až 77 °C. - ^H-rNMR -spektrum (DMSO-d6, 200 MHz) 8: 2,44 (š, 3H, SCH3), 3,53 (s, 2H, ArCH2), 7,02 - 7,28 (m, 4H, Ar), 12,30 (široký singlet, 1H, CO2H) ppm.

Hmotnostní spektrum (CI-CH4): 183 (M+l, 100 %). (Literární údaje: Plant Physiol., 42(11), 2596-1600 /1967/). 7-Ethinyl-2-tetralon, meziprodukt pro syntézu3-amino-5,6-dihydro-9-ethinylbenzo[f]chinolin-l(2H)-onu se 41 vyrobí jak je popsáno dále.

Způsobv výroby 7-ethinyl-2-tetralonu A. Způsob výroby 7 -brom-3 ,4 -dihydrospiro- -/1,3-dioxolan-2,2 (1 H)-naftalenu/

Roztok 1,1 g (4,9 mmol) 7-brom-2-tetralonu, 0,62g (10 mmol) ethylenglykolu a 80 mg (0,42 mmol) kyselinyp-toluensulfonové ve 20 ml benzenu se míchá pod dusíkovouatmosférou při refluxování za použití Dean-Starkova nástavcepo dobu 45 minut. Ochlazený roztok se zředí 60 mldiethyletheru, dvakrát promyje vždy 10 ml nasyceného roztokuhydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem horečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 1,2g 7 -brom-3 ,4 -dihydrospiro-/l,3-dioxolan-2,2 (1 H)-naftale-nu/, který je ve formě oleje. 1H-NMR Spektrum (CDC13, 200 MHz) δ: 1,95 (t, J = 7Hz, 2H, CH2), 2,91 (t, J = 7 Hz, 2H, CH2) , 2,95 (S, 2H, ' 'CH2)', '4)01 (s, 4H', OCH2CH2Oj, 6-,97 (-d, J = 8 Hz, 1H,-Ar-), 7,15 - 7,27 (m, 2H, Ar) ppm. .. B. Způsob.. výroby 3 ,4 -dihydro-7 -/2-(tri- methylsilyl)ethinyl/spiro-/l,3-dioxolan-2,2 (1 H)-naftalenu/

Roztok 3,40 g (12,6 mmol) 7 -brom-3 ,4 -dihydro-spiro-/l,3-dioxolan-2,2 (1 H)-naftalenu/, 7,0 ml (50 mmol)trimethylsilylacetylenu (Aldrich), 0,66 g (2,50 mmol)trifenylfosfinu a 0,28 g (1,25 mmol) octanu palladnatéhov 18 ml triethylaminu se míchá po dobu 18 hodin za teploty70 °C a potom se odpaří za sníženého tlaku, odparek seabsorbuje z diethyletherového roztoku na silikagelua částečně se vyčisti eluováním na 15 g silikagelu za použitísměsi diethyletheru a hexanu v poměru 1:9. Dalším čistěním 42 chromatografií na silikagelu za eluováni směsí ethylacetátua hexanu v poměru 1:19 se dostane 1,45g 3 ,4 -dihydro-7 -/2-(trimethylsilyl)ethinyl/spiro-/l,3- -dioxolan-2,2 (1 H)-naftalenu/. 1H-NMR spektrum (CDC13, 200 MHz) S: 0,23 (s, 9H,

Si(CH3)3), 1,93 (t, J = 7 Hz, 2 CH2) , 2,95 (t, J = 7 Hz, 2H,CH2), 4,02 (s, 4H, OCH2CH2O), 7,03 (d, J =8 Hz, 1H, Ar),7,17 (s, 1H, Ar), 7,21 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar) ppm. C. Způsob výroby 7 -ethinyl-3 ,4 -dihydrospiro- -l,3-dioxolan-2,2 (1 H)-naftalenu/

Roztok 1,45 g (5,02 mmol) 3 ,4 -dihydro-7 -/2-(tri-methylsilyl)ethinyl/spiro-/l,3-dioxolan-2,2 (1 H)-naftalenu/ a 0,50 g uhličitanu draselného____suspendovaného,—.ve—20—ml- methanolu se míchá za teploty místnosti po dobu 30 minut.Roztok se poté filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Odparekse absorbuje na 2 g silikagelu a čistí chromatograficky na11 g silikagelu při eluováni směsí diethyletheru a hexanu . v poměru- 1:9. Získá se 0,85 g 7 -ethinyl-3 ,4 --dihydro/spiro-1,3-dioxolan-2,2 (1 H)-naftalenu/, který jetvořen pevnou látkou. 1H-NMR spektrumJ_CDC_l3J__200_MHz) δι 1,54 (t, J = 7-Hz-,2H7'CH2) ~ 2,95 (s, 2H, CH2), 2,98 (t, J = 7 Hz, 2H, CH2),3,01 (s, 1H, ethinyl H), 4,02 (s, 4H, OCH2CH2O), 7,07 (d,J = 8 Hz, 1H, Ar). 7.19 (s, 1H, Ar), 7,24 (d, J = 8 Hz, 1H,Ar) ppm. D. Způsob výroby 7-ethinyl-2-tetralonu

Roztok 0,85 g (3,9mmol) 7 -ethinyl-3 ,4 -dihydrospi-ro-/l,3-dioxolan-2,2 (1 H)-naftalenu/ v 15 ml tetra-hydrofuranu a 5 ml 1-normální kyseliny chlorovodíkové se 43 míchá přes noc za teploty místnosti. Poté se přidá ve dvoustejných podílech v průběhu 2 hodin dvakrát vždy 0,5 mlkoncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po dalším dvouhodinovémmícháni se roztok zředí diethyletherem, vodná fáze se oddělí,roztok se vysuší síranem horečnatým a odpaří za sníženéhotlaku. Odparek se čistí ohromatografíčky na 15 g silikagelupři eluování směsí diethyletheru a hexanu v poměru 1:9 až1:4. Dostane se 0,31 g 7-ethinyl-2-tetralonu, který je tvořenpevnou látkou. ^H-NMR spektrum (CDC13, 200 MHz) δ: 2,54 (t, J = 7 Hz,2H, CH2), 3,05 (s, 1H, ethinyl H), 3,06 (t, J = 7 Hz, 2H, CH2), 3,56 (s, 2H,CH2), 7,18 (d, J =8 Hz, 1H, Ar), 7,26 (s,1H, Ar), 7,34 (d, J = 8 HZ, 1H, Ar) ppm. Příklad 1

Způsob výroby 3-amino-9-brom-5,6-dihydrobenzo[f]- chinazolin-l(2H)-onu j .........Roztok ethoxidu.. sodného.....se . ..připraví.. vnesením 2,72 g (118 mmol) čerstvě nařezaného sodíku do 350 ml absolutníhoethanolu. Ke vzniklému roztoku se přidá 11,3 g (118 mmol)hydrochloridu guanidinu a směs se míchá za varu pod zpětnýmreakční směsi se přikapěmmol) ethyl-/7-brom- v 75 ml absolutního chladičem v dusíkové atmosféře. Kroztok 11,72 g (39,4 -3,4-dihydro-2-hydroxy-l-naftoátu/ ethanolu během 2,5 hodiny. Ve varu reakční směsi pod zpětnýmchladičem se pokračuje 21,5 hodiny a po této době se směsochladí na teplotu místnosti a filtruje. Z filtrátu se zasníženého tlaku odpaří ethanol a dostane se žlutě zbarvenápěna, která se rozpustí ve 100 ml 0,1-normálního roztokuhydroxidu sodného. Bázický roztok se extrahuje etherema neutralizuje směsí kyseliny octové s vodou v poměru 1:9,čímž se vysráži připravovaná sloučenina. Tato sloučenina se 44 zachytí, promyje vodou a etherem a vysuší. Získá se 6,45 g 3-amino-9-brom-5,6-dihydrobenzo[f]chinazolin-1-(2H)-onu, který je tvořen práškovou pevnou látkou bělavé barvy. Výtěžek činí 53 % teorie. 1H-NMR spektrum (DMSO-dg, 80 MHz) δ: 2,45 - 2,90 (κι,4H, CH2CH2), 6,80 (široký singlet, 2H, NH2), 7,03 - 7,29 (m,2H, ArH), 8,60 - 8,75 (m, 1H, Ar), 11,0 (široký singlet, 1H,NH) ppm.

Analýza pro ci2H10BrN30,H20: vypočteno: 46,47 % C, 3,90 % H, 25,76 % Br, 13,55 % N,nalezeno: 46,58 % C, 3,85 % H, 25,87 % Br, 13,60 % N. Dále uvedené sloučeniny se vyrobí z příslušněsubstituovaných methyl-/3,4-dihydro-2-hydroxy-l-naftoátú/nebo ethyl-/3,4-dihydro-2-hydroxy-l-naftoátů/ za použitípostupu popsaného ve výše uvedeném příkladě, aniž by seprovedly významné změny v popsaném postupu. 45

X_1HNMR f200MHz)a v„ DMSQ-d^a (g) 6- CH3 b l,26(d, J = 6,8 Hz,3H,CH3); 2,62(dd, J =16,9,6,4 Ηζ,ΙΗ,Η5); 3,01(dd, J = 16,5.+6,1 Hz,H5); 3,11(m,1H,H6); 7,21-7,29(m,3H,Ar); 8,25-8,28(m,1H, Ar).. , ». * 7- F 2,48-2,63(m,2H,CH2); 2,70-2,84(m,2H, CH2); 6,72(br s,. 2H,NH2); 6,88(ddd, J = 8,8,2 Ηζ,ΙΗ,Αγ); 7,14(ddd, J = 8+8,6 $ Ηζ,ΙΗ,Αγ); 8,30(d,J = 8 Hz, lH.Ar); 10,93(br s® ΙΗ,ΝΗ). ’ 7-C1.....2,56(m,2H;CH2); 2ζ88(ιη;2Η,GH2); 6,71(s,2H,NH2); -7,14.(.d,.J. .= ........ 4 Hz,2H, Ar); 8,45(t,J = 4 Ηζ,ΙΗ,Αγ); 10,92(s, ΙΗ,ΝΗ). ..7.-.Β.Γ. . C 2,5-3,0(m,4H [ částečně zp.sTÍhérto DHSO], CHgCH^); 6,78(br s, 2H, NH2); 6,99-7,4O(iJi,2H,Ar)’; 8,46-8,'57(m,lH,-.........

Ar); II,1(br s,ΙΗ,ΝΗ). 7-1 2,50-2,58(m, 2H, CH2); 2,79-2,88(m, 2H, CH2); 6,73(br s, 2H, NH2); 6,89(t, J = 8 Hz, 1H, Ar); 7,55(dd, 8, 1 Hz, 1H, Ar); 8,49(dd, J = 8, 1 Hz, 1H, Ar); 10,96(br s, 1H, NH). 46 7- CH3 2,22(5, 3H, CH3); 2,46-2,55(m, 2H, CH2); 2,65-2,73(m, 2H, CH2); 6,60(s, 2H, NHg); 6,90(m, 1H, Ar); 7,00(t, J = 7,6Hz, 1H, Ar); 8,29(d, J = 7,5 Hz, 1H, Ar); 10,85(br s, 1H,NH). V-Cenyl 2,39-2,72(m, 4H, CH2CH2); 6,68(br s 2H, NH2); 7,Q0(dd, J= 7+8, 1 Hz, 1H, Ar); 7,2G(t, J = 7,8 Hz, 1H, Ar); 7,30-7,47(m, 5H, Ar); 8,45(d, J = 7,7 Hz, IK, Ar). 8- F 2,53(m, 2H, CH2); 2,77(m, 2Hf CH2); 6,65(br s,-2H, NH2); 6,87-7,01(01, 2H, Ar); 8,45(dd, J = 8,5^ 6,3 Hz, 1H, Ar);10,93(br s, 1H, NH). 8-C1 2,54(m, 2H, CH2); 2,77(m, 2H, CH2); 6,72(br s, 2H, NH2); 7,17(d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar); 7,19(s, 1H, Ar); 8,45(d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar ).,-^1.0.,.98 (-br-S-.—lH—NH)---'— - 8- Br 2,55(t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2); 2z79(t, J = 7,4 Hz, 2H, CH2); 6,75(br s, .2H, NH2); 7,32(dd, J = 8,4^2,3 Hz, 1H,Ar); 7,34(s, 1H, Ar); 8,40(d, J =8,4 Hz, 1H, Ar); ll,00(br s, 1H, NH). ’ 9- F 2,54-2,77(m, 4H, CH2CH2); 5,70-6,86(m, 3H, NH2 + Ar); 7,10-7,16(m, 1H, Ar); 8,21-8,27(ra, 1H, Ar). 9-1 ‘ 2,47-2,75(m, 4H [částečně zastíněno DMSO], CH2CH2); 6,74(br s, 2H, NH2); 6,93(d, J = 8,0 Hz, 1H, Ar); 7?36(dd, .J = 8,0y-1,9 Hz, 1H, Ar); 8,81(d, J = 1,9 Hz, 1H,Ar); ll,00(br s, 1H, NH). 9-CH3 2,23{s, 3H, CH'3); 2,47-2,56(m, 2H, CH2); 2,65-2,73(m, 2H, CH2); 6,61(br s, 2H, NH2); 6,82(dd, ΰ = 7,5^1,2 Hz, 1H,Ar); 6,99(d, J = 7,4 Hz, 1H, Ar); 8,23(d, J = 1,2 Hz, 1H,Ar); 10,85(br- s, 1H, NH). 47 9-ethir.Y.l 2,45-2ř63(m, 2H, CH2); 2,68-2,85(m, 2H, CH2); 4,0l(s, 1H,CH); 6?71(br s, 2H, NH2); 7,13(s, 2H, Ar); 8,57(s, 1H,

Ar); 10,99(br s, 1H, NH).

9-fenyl 2,57-2z84{m, 4H, CH2CH2); 6,70(br s, 2H, NHZ); 7,23(d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar); 7,31-7,36(m, 2H, Ar); 7,46(t, J = 7,3Hz, 2H, Ar); 7,59(d, J = 7,1 Hz, 2H, Ar); 8,79(d, J = 2Hz, 1H, Ar); 10r95(br s, 1H, NH). 9-0C2Hg l,29(t, J = 7 Hz, 3H, CH-j); 2,43-2,60(m, 2H, ArCH2); 2,6Q-2ř75(m, 2H, ArCH^); 3z93(q, J = 7Hz, 2H, 0CH2); 6,60(dd, J = 8/-3 Hz, 1H, Ar); 6z64(brs, 2H, NH2); 6,99(d, J = 8 Hz, 1H, Ar); 8,09(d, J = 3 Hz, 1H, Ar). 9-SCH3 2,42(s. 3H, CH3); 2,46-2,59(m, 2H, CH2); 2,64-2,78(m, 2H,CH2); 6,68(br s, 2H, NH^); 6,93(dd, J = 8/2 Hz, 1H, Ar); 7,07{d, J = 8 Hz, 1H, . Ar); 8,43(d, J=2 Hz, 1H, Ar); 10,91(br s, 1H, NH). . . 9- SC2H5 l,21(t, J = 7 Hz, 3H, CH3); 2,48-2,60(m, 2H, ArCH2); ...... 2,55-2,69(ιη;-2H, AfGH2); 2z88(q, J. =.- 7.Hz,. 2H.,. SCH2); 6,65(br s, 2H, NH2); 7,00(dd, J = 8/2 Hz, 1H, Ar); 7,O7(d, J = 8 Hz, 1H, Ar); 8z47(d, J = 2 Hz, 1H, Ar). 10- CTc 2,50-2,94(m, 4H [částečné zastíněm DMSÓ], CH2CH2); 6,75(br s, 2H, NH2); 7,16(m, 2H, Ar); 8,47(m, 1H, Ar);10,97(br s, 1H, NH). 6,6-(CH3)2 1,18(s, 6H, (CH3)2); 2,45(s, 2H, CH2); 6,63(br s, 2H, NH2); 7,03-7,16(m, 2H, Ar); 7,23-7,31(m, 1H, Ar); 8,47-8,54(π», 1H, Ar); 10,89(br s, 1H, NH). 6-CH3-8-Cl l,12(d, J = 7 Hz, 3H, CH3); 2,35{dd, J = 16,2/6,6 Hz, 1H,C5H); 2,72(dd, J = 16,1/5,9 Hz, 1H, C5H); 2,95(m, 1H,C6H); 6;69(br s, 2H, NH,,); 7,17(dd, J = 9/2 Hz, 1H, Ar); 48 7,19(s, 1H, Ar); 8,49(d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 10,96(br s, IH, NH). 6-CH3-9-Cl l,10(d, J = 7 Hz, 3H, CH3); 2,35(dd, J = 16ý-7 Hz, 1H, C5H); 2,72(dd, J = 16t· 6 Hz, 1H, C5H); 2,94(m, 1H, A);6t75(br s, 2H, NH2); 7,08(dd, J = 2 Hz, 1H, Ar); 7,16(d, J = 8 Hz, 1H, Ar); 8,54(d„ J = 2 Hz, 1H, Ar); II, 01(br s, 1H, NH). 7.8- benzo” 2,65(m, 2H, CH9); 3,19(m, 2H, CH9); 6,72(br s, 2H, NH9); 3«:·ΐυϊη·β, < 7,37-7,48(m, 2H, Ar); 7,69(dř J = 8,8 Hz, 1H, Ar);7y81(d, J = 8,0 Hz, 1H, Ar); 8»06(d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar);8,68(d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 10,96(br s, 1H, NH). 7.9- (CH?)? b 2,23(s, 3H, CH?); 2,25(s, 3H, CH·,); 2,77-2,91(m, 4H,_ _,_;—GH2GH-2-)-;—6799Csrl'H7^r)“7789'{š7TlCÁrr 8.9- Cl2 2,47-2,82(m, 4H [partially obscured by OMSO], CH2CH2); 6,82(br s, 2H, ΝΗ£); 7,40(s, 1H, Ar); 8,67(s, 1H, Ar);ll,09(br s, 1H, NH). 8.9- (OCH3)2 d 2,53(m, 2H, CH2); 2,71(πι, 2H, CHg); 3,71(s, 3H, CH3); 3,74(s, 3H, CH3); 6,58{br s, 2H, NH2); 6,78(s, 1H, Ar);8,21(s, 1H, Ar); 10,82(br s, 1H, NH). 49 Všechny sloučeniny mají elementární analýzu, která jev souladu s uvedenou strukturou.

Vysvětlivky: a) Kromě případů, které jsou uvedeny TFA-d, 300 MHz C} 80 MHz d> 300 MHz e) široký singlet Příklad 2

Způsob výroby 3-amino-9-brombenzo[f ]china-zolin-l( 2H)-onu, ·? A. Způsob výroby N-(9-brom-l,2,5,6-tetrahydro- -l-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)pivalamidu 5,83 g (20 mmol) 3-amino-9-brom-5,6- -dihydrobenzo[f]chinazolin-l(2H)-onu a 200 ml anhydridu kyseliny pivalové se míchá a zahřívá na teplotu 185 °C poddusíkovou atmosférou po dobu jedné hodiny. Poté se reakčnísměs ochladí a přebytek anhydridu· kyselinypivalové’ se- odpaříza sníženého tlaku. Odparek se trituruje 200 ml směsi etherua hexanů v poměru 1:1, filtruje a vysuší. Získá se 6,1g N- (9-brom-l ,2,5,6-tetrahydro-l-oxobenzo [ f ]chinazolin-3-yl) -pivalamidu,jako bélavé pevné látky. Výtěžek činí 81 % teorie. 1H NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz) 5: 1,23 (s, 9H, terč.-butyl), 2,73 - 2,85 (m, 4H, CH2CH2), 7,18 (d, J = 8,1Hz, 1H, Ar), 7,34 (dd, J = 7,8 a 2,1 Hz, 1H, Ar), 8,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H, Ar), 11,35 (široký singlet, 1H, NH) ppm. - 50 B. Způsob výroby N-(9-brora-l,2-dihydro-l- -oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)pivalamidu

Směs 1,9 g (2,9 mmol) N-(9-brom-l,2,5,6-tetrahydro--l-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)pivalamidu a 0,28 ml (3,5 mmol)pyridinu ve 100 ml vysušeného benzenu se míchá za varu podzpětným chladičem pod dusíkovou atmosférou. Poté se k reakčnisměsi najednou přidá 0,57 g (3,2 mmol) N-bromsukcinimidu,a vzniklá směs se intenzivně míchá za..varu pod zpětnýmchladičem po dobu 1,5 hodiny. Po ochlazeni se benzena přebytek pyridinu odpaří za sníženého tlaku. Zbude světležlutý odparek, který se trituruje směsí methanolus methylenchloridem v poměru 1:1, filtruje a poté vysuší.Získá se 0,4 g N-(9-brom-l,2-dihydro-l-oxobenzo[f]-chinazolin-3-yl)pivalamidu. Výtěžek činí 37 % teorie. 1H NMR spektrum (DMSO-d6, 200 MHz) 5: 1,26 (s, 9H,terc.-butyl), 7,58 (d, J= 9,0 Hz, 1H, Ar), 7,74 (dd, J=8,7 a 2,1 Hz, 1H, Ar), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar), 8,25 (d,J = 9,0 HZ, 1H, Ar), 9,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H, Ar), 11,35(široký singlet, 1H, NH), 12,35 (široký singlet, 1H, NH) ppm. C. Způsob výroby 3-amino-9-brombenzo[f]chinazolin-l(2H)-onu

Roztok 0,15 g (0,4 mmol)N-(9-brom-l,2-dihydr_o-l-_oxo-benzo[f]chinazolin-3-yl)pivalamidu v 7 ml 0,75-normálníhoroztoku hydroxidu sodného se míchá a zahřívá na teplotu 75 °Cpod dusíkovou atmosférou po dobu 10,5 hodiny. Roztok seochladí a slabě okyselí kyselinou octovou, aby se vysráželavyrobená látka. Sraženina se zachytí, postupně promyje vodou,methanolem a etherem a vysuší. Získá se 0,115g 3-amino-9-brombenzo[f]chinazolin-l(2H)-onu, jako bělavépevné látky. Výtěžek činí 99 % teorie. ΤΗ NMR spektrum (DMSO-dg, 200 MHz) δ: 6,64 (široký 51 singlet, 2H, NH2), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar), 7,57 (dd,J = 8,5 a 1,9 Hz, 1H, Ar), 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar),8,02 (d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar), 9,83 (s, 1H, Ar), 11,28 (širokýsinglet, 1H, NH) ppm. Dále uvedené sloučeniny se vyrobí z příslušněsubstituovaných 5,6-dihydrobenzo[f]chinazolin-l(2H)-onů, zapoužití stejného způsobu jako je popsán svrchu.

_?H NMR (200MHz) v DMS0-d6·($) ' nn-n .............. 6,64(br sf 2H, NH,,); 7,24(ddd, J = llt8*l Hz, 1H, Ar);7r37(d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 7,57(ddd, J - 8f 8ý. 6 Hz, 1H,

Ar); 8,16(d, J = 9 Hz, 1H, Ar).;. 9,42(d, J. = -9 Hz-,- 1H,Ar); ll,21(br s, 1H, NH). 6;64(br s, 2H, NHg); 7,44(d, J = 9,4 Hz, 1H, Ar);1,51-7,61(10,2H, Ar); 8,31(d, J = 9,4 Hz, 1H, Ar);9z67{dd, J = 6,9^2,7 Hz, 1H, Ar); ll,22(br s, 2H, NH). 52 7-Br 6,65(S, 2H, NH2); 7ř44(d, J = 9,2Hz, 1H, Ar); 7,49(t, J = 7,6 Hz, 1H, Ar); 7,77(dd, J = 7,6* 1,1 Hz, 1H, Ar);8,29(d, J = 9,3 Hz, 1H, Ar); 9,73(dd, J = 8,6*0,8 Hz, 1H,Ar); ll,25(br s, 1H, NH). 7- 1 6,65(br s, 2H, NH2); 7,31{t, J = 8,0 Hz, 1H, Ar); 7,41(d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar); 8,Q4(dd, J = 7,4*1,0 Hz, 1H, Ar);8,16(d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar); 9,76(d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar);ll,25(br s, 1H, NH). 8- F 6,54{br s, 2H, NH2); 7,35(d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 7,47(dt, J = 9,1, 2,9 Hz, 1H, Ar); 7,68(dd, J = 10,0* 2,9 Hz, 1H,Ar); 8,01((1, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 9,68(dd, J = 9,1* 6,1Hz, 1H, Ar); ll,T8(br s, 1H, NH). 8- C-l-—6761-(-6γ-3--2Η—NH2-);-77-34(-d—J-=8y8-Hz—1H—Ar)-,—7759(-dd; J = 9,2*2,2 Hz, 1H, Ar); 7,98(d, 0 = 2,2 Hz, 1H, Ar);8,00(d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 9,62(d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar);ll,23(br s, 1H, NH). 9- F 6,63(br s, 2H, NH2); 7,23-7}37(m, 2H, Ar); 7,91-8,06(m, 2H, Ar); 9,34(dd, J = 13,3*2,5 Hz, 1H, Ar); ll,21{br s,1H, NH). 9-G-l------6-,-62-(-br-s—2H—NH^);-7—30{d—0 Hz, 1HAr); 7,45(dd; J = 8,5* 2,2 Hz, 1H, Ar); 7,9O(d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar);8,04(d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar); 9,68(d, J = 1,8 Hz, 1H, Ar);ll,25(br s, 1H, NH). 9-1 6;61(br s, 2H, NH^); 7,30(d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar); 7,63-7,75(m, 2H, Ar,); 8,00(d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar); 10,05(s, 1H, Ar); Ut25(br s, 1H, NH). 6-CH3-8-Cl 2,62{s, 3H, CH3); 6,57(br s, 2H, NH2); 7,23(s, 1H, Ar); 53 7r6O(dd, J = 9,2+. 2,3 Hz, 1H, Ar); 7,96(d, J = 2,3 Hz, 1H,Ar); 9,71(d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar). 6-GH3-9-Cl 2,62(s, 3H, CH3); 6,62(br sr 2H, NH2); 7,19(s, 1H, Ar); 7,48(dd, J = 3,8+ 2,2 Hz, 1H, Ar); 7,98{d, J = 8,8 Hz, 1H,Ar); 9,76(d, J = 2,2 Hz, 1H, Ar); ll,21(br s, 1H, NH).

8,9-Cl2 6,72(br s, 2H, NH2); 7,35(d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 8,02(d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 8,20(s, 1H, Ar); 9,84(s, 1H, Ar); ll,38(br s, 1H, NH). 8-Br-9- 0C2H5 * l,44(t, J = 6,9 Hz, 3H, CH-j); 4,20(q, J = 7,0 Hz, 2H, CH2); 6,63(s, 2H, NH2); 7,17(d, J =8,9 Hz, 1H, Ar); 7,93(d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar); 8,16(s, 1H, Ar); 9,30(s, 1H,Ar); ll,19(br s, 1H, NH). 8-N02-9-Br 6,92(br s, 2H, NHg); 7,44(d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 8,20{d, J= 9 Hz, 1H, Ar); 8,72(s. 1H, Ar); 10,05(s, 1H, Ar); ...... ll,5(br s,.lH, NH). .................. 54

Vysvětlivky: a) široký singlet * Vyrobeno bromací odpovídajícího meziproduktu substituovaného v poloze 9 in šitu běhemaromatizačního stupně za použití NBS. Všechny sloučeniny mají elementární analýzu, která jev souladu s uvedenou strukturou. Příklad 3

Způsob výroby 9-brom-5,6-dihydro-3-methylbenzo- [f]čhinazolin-l(2H)-onu ' Roztok“eth'oxidu“sodnéh'o“se““vyrob'í~přidán'ím“077 3“g“("32mmol) čerstvě nařezaného sodíku do 40 ml absolutníhoethanolu. K roztoku se přidá 3,2 g (34 mmol) hydrochloriduacetamidu a směs se míchá za zahřívání na teplotu zpětnéhotoku pod dusíkovou atmosférou. Poté se rychle přidá roztok2,98 g (10,5 mmol) methyl-/7-brom-3,4- -dihydro-2-hydroxy-l-naftoátu/ v malém objemu absolutníhoethanolu. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu20 hodin, poté se ochladí a neutralizuje ledovou kyselinou ..... o-cfovouy aby s‘e~"~z působilo vysrá"ž"ení "'vyrobené' 'sloučeniny'."Sraženina se zachytí, promyje vodou a ethanolem a potévysuší. Získá se 2,21 g 9-brom-5,6-dihydro-3-methylbenzo[f]-chinazolin-l(2H)-onu, který tvoři bílá pevná látka. Výtěžekčiní 72 % teorie. NMR spektrum (DMSO-d6, 200 MHz) δ: 2,30 (s, 3H,CH3), 2,65 - 2,85 (m, 4H, CH2CH2), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H,

Ar), 7,35 (dd, J = 8,0 a 2,2 Hz, 1H, Ar), 8,76 (d, J = 2,2Hz, 1H, Ar), 12,67 (široký singlet, 1H, NH) ppm. 55 Dále uvedené sloučeniny se vyrobí z příslušněsubstituovaných methyl-/3,4-dihydro-2-hydroxy-l-naftoátů/nebo ethyl-^/3,4-dihydro-2-hydroxy-l-naftoátů/, za použitízpůsobu popsaného ve výše uvedeném příkladě, aniž by seprovedly významné úpravy způsobu.

X_1HNMR (200MHz)a v DMSO-d6 (5) ρό-π

7-C1 2,30(s, 3H, CH3); 2,71<t, J = 8,2 Hz, 2H, CH2); 2,94(t, J « 8,2 Hz, 2H, CH2); 7,23(t, J = 8 Hz, 1H, Ar); 7,31(dd, .......='87 2 Hz,’ 1H, Ar); S„57(dd, J = 8, 2 Hz, 1H, Ar); 12,61(br s° 1H, NH). 7-Br- - 2-,30(-5, 3H, GH-j); 2,71(m,- 2H, CH^); 2,94(m, 2H. CH2) ; 7,16(t, J = 8 Hz, 1H, Ar); 7,45(dd, J = 8ř 1 Hz, 1H, Ar);8f60(dd, J = 8H Hz, 1H, Ar); 12,62(br s, 1H, NH). 56 7- 1 2,30(s, 3H, CH3); 2,65-2,75(m, 2H, CH2); 2,85-2,95(m, 2H, CH2); 6,98(t, J = 8 Hz, 1H, Ar); 7,70(dd, J = 8, 1 Hz, 1H, Ar);. 8,61(dd, J = 8/1 Hz, 1H, Ar); 12,58(s, 1H, NH). 8- F 2,28(s, 3H, CH3); 2,61-2,91((11, 4H, CH2CH2); 6,96-7,12(m, 2H, Ar); 8,60(dd, J = 8,6/ 6,2 Hz, 1H, Ar); 12,56(br s, IH, NH), 8- Br b 2,31(s, 3H, CHJ; 2,70(t, 2H, CH2); 2,86(t, 2H, CH?); 7,41(66, J = 8,5/- 2 Hz, 1H, Ar); 7,45(d, J = 2 Hz, 1H,Ar); 8,53(6, J = 8,4 Hz, 1H, Ar); 12z60(br s, 1H, NH). 9- F 2,30(s, 3H, CH3); 2,63-2,85(m, 4H, CH2CH2); 6,98(dd6, J = II, 8,5, 3 Hz, 1H, Ar); 7,22(dd( J = 8,2/6,3 Hz, 1H, Ar);8;37(dd, J = 11,8, 3 Hz, 1H, Ar). 9-C1 2,30(s, 3H, CH3); 2,64-2,87(m, 4H, CH2CH2); 7,23(s, 2H,

Ar); 8,63(s, 1H, Ar); 12,66(br s, 1H, NH), 9-1 ' 2,30(s, 3H, CH3); 2,62-2,85.(m, 4H, CH2CH2); 7,02(dr J = 8

Hz, 1H, Ar); 7,51(dd, J = 8/2 Hz, 1H, Ar); 8A93(d, J = 2Hz, 1H, Ar); 12,62(br s, 1H, NH). 9-CH, b??1, m); 2,30(s, 3H, ArCHJ; 2^63-2,72(m, 2h/ch?)Í 2^72-2,82(m, 2H, CH?); 6,99(dd, J =8/1 Hz, 1H —7íl0(d(’j =~8“hF?^ÍH* Ár)';'“^,41(ď7j = ”Í Ηζ,'ΪΗ,'Ar); 12,55(br s, 1H, NH). 3 f

Vysvětlivky: a); s výjimkou případů, které jsou uvedeny 300 MHz široký singlet Všechny sloučeniny mají elementární analýzu, která jev souladu s uvedenou strukturou. Příklad 4

Způsob výroby 9-brom-3-methylbenzo[f]chinazolin-l(2H)-onu

Směs 1,0 g (3,4 mmol) 9-brom-5,6-dihydro-3--methylbenzoff)chinazolin-l(2H)-onu, 0,63 g (3,5 mmol)N-bromsukcinimidu a 0,3 ml (3,7 mmol) pyridinu v 350 mlvysušeného benzenu se nechá reagovat stejným způsobem jakoodpovídající 3-pivalamid, jak je popsáno v příkladě 2. Poochlazení se benzen a přebytek pyridinu odpaří za sníženéhotlaků . Odparek š'é’"triťúřů je "směsi měťhanolu s vodou v poměru1:1 a poté filtruje, aby se dostal surový produkt, který serekrystaluje z methanolu. Získá se 0,47g.. 9-brom-3-me.thy.lbenzo[_f ]chinazolin-1 ( 2H)-onu-,- který tvoříbělavá pevná látka. Výtěžek činí 37 % teorie. 1H NMR spektrum (DMSO-d6, 200 MHz) S: 2,57 (s, 3H, ch3; 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar), 7,86 (dd, J = 8,6 a 2,0 HZ, 1H, Ar), 8,09 (d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar), 8,41 (d, J = 8,8

Hz, 1H, Ar), 9,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H, Ar) ppm. Dále uvedené sloučeniny se vyrobí z příslušnésubstituovaných 5,6-dihydro-3-methylbenzo[f]chinazolin--l(2H)-onů, za použití stejného způsobu, jako je popsán 58

X 7-C1 NHR (200MHz)a v, DMS0-dc (f) T?p,m2,43(5, 3H, CH?); 7y70(t, J = 7,7 Hz, 1H, Ar); 7,78(d, J= 9,2 Hz, 1H, Ar);7,80(dd, J = 7,7/- 1,3 Hz, 1H, Ar); 59 8,52(0, J = 9,2 Hz, 1H, Ar); 9,87(d, J = 7,7 Hz, 1H, Ar);12,67(br s? 1H, NH). 7-Br b 2,49(s, 3H, CH3); 7z67(t, J = 8,1 Hz, 1H, Ar); .7,82(d,J = 9,2 Hz, 1H, Ar); 8,02(dd, J = 7,6+1,0 Hz, 1H, Ar);8,54(d, J = 9,1 Hz, 1H, Ar); 9,93(d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar). 7- 1 2,43(s, 3H, CH3); 7,41(t, J = 8,1Hz, 1H, Ar); 7,73{d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar); 8,23(dd, J = 7,4+ 1,1 Hz, 1H, Ar);8,35(d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar); 9,94(d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar);12,64(br s, 1H, NH). 8- F 2,41{s, 3H, CH3); 7,54-7,72(m, 2H, ArH9); 7,85(dd, J = 9,8+2,8 Hz, lH,Ar); 8,22(d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar);9,88(dd, J = 8,5+6,0 Hz, 1H, Ar); 12,6O(br s, 1H, NH).. 8- 8r b 2,43(s. 3H, CH3); 7,68(d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar); 7>86(dd, J = 9,2+ 2,3 Hz, 1H, Ar); 8,24(d, J = 9,0Hz, 1H, Ar);8,33(d, J = 2,2 Hz, 1H, Ar); 9,76(d, J = 9,1 Hz, 1H, Ar); ..........12,66{br. s,. 1H,. NH). ..................... 9- F 2,47(s, 3H, CH3); 7y63(dt, J = 8,6+ 2,8Hz, 1H, Ar); 7,68(d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar); 8,22(dd, J = 9,0+6,2 Hz, 1H,Ar); 8,4’2'(d, j = 9,0’Hz, * 1H,' Ar); 9,42(ďd, j = 3,8+ 2,8Hz, 1H, Ar).

9-C1 2,53(s, 3H, CH3); 7,69(d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar); 7,72(dd, J =8,6+ 2,3 Hz, 1H, Ar); 8,14(d, J = 8,9Hz, 1H, Ar); 8,37(d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar); 9,78(d, J = 2,3 Hz, 1H, Ar).

9-1 2,42(s, 3H, CH3); 7,63(d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar); 7,81(d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar); 7,92(dd, J = 8,7+.1,6 Hz, 1H, Ar);8,22(d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar); lQ,24(d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar);12,64(br s, 1H, NH). 60

Vysvětlivky: a) s výjimkou případů, které jsou uvedeny

b) 300 MHZ c) široký singlet Všechny sloučeniny mají elementární analýzu, která jv souladu s uvedenou strukturou. Příklad 5

Způsob výroby 3-amino-7,9-dimethylbenzo[f]chi- nazolin-l(2H)-onu ---Směs-—0725---g-(T,"0’4-ϊμιοΓ)—3=amino-576^dihydro-— -7,9-dimethylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-onu a 0,5 g 10 %palladia na uhlí v 25 ml diglymu se intenzivně míchá za varupod zpětným chladičem pod dusíkovou atmosférou po dobu 2,5hodiny a poté se za horka filtruje ložem naplněným celitem. Z filtrátu se odpaří, diglym. za sníženého tlaku a odparek setrituruje horkým methanolem, filtruje, promyje methanolema etherem a nakonec vysuší. Získá se 0,14g 3-amino-7,9-dimethylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-onu, který je ^tvořen’^bél‘avou~pevnou"“l"átkouv‘Výtěžek-‘činT'55' %-'teorie; 1H NMR spektrum (DMSO-dg, 200 MHz) δ: 2,43 (s, 3H,CH3), 2,60 (s, 3H, CH3), 6,48 (s, 2H, NH2), 7,14 (s, 1H, Ar),7,25 (d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar), 8,11 (d, J = 9,1 Hz, 1H, Ar),9,38 (s, 1H, Ar), 11,07 (s, 1H, NH) ppm. Dále uvedené sloučeniny se vyrobí z odpovídajících5,6-dihydrosloučenin stejným způsobem, jako je popsán vpříkladě uvedeném svrchu. 61

R X 2Η NMR (200MHz)a v DMSO-dc (g) ™ NH2 6-CH3 2,63(s, 3H, CH3); 6,52(s, 2H, NH2); 7,18(s, 1H, Ar); 7,46(dt, J = 8,1Ή,4 Hz, 1H, Ar); 7,59(dt, J = 8,3+· 1,4Hz, 1H, Ar); 7,97(dd, J = 8,OH,2 Hz, 1H, Ar); 9,69(d, J= 8,2 Hz, 1H, Ar); 11,06(5, 1H, NH). NH2 7-CH3 2ť64{s, 3H, CH-j); 6,5O(br s, 2H, NH2); 7,26-7,49(m, 3H,Ar); 8,17(0, J = 8,5 Hz, 1H, Ar); 9,55(d, J = 8,5 Hz, 1Ή,Ar); ll,09(br s, 1H, NH). - NH- 9-CH, b - .7(_ m); 6,48(br s, 2H, NH-); 7,15-7,29(m, 2H,

Ar); 7,75(d^ J = 8,2 Hz, 1H, Ar); 7,95(d, J = 8,2 Hz, l.H, ...... Ar); 9,44(s, 1H, Ar);' ll,O9(br s, 1H, NH). ..........;; CH3 9-CH3 c 2,42(s, 3H, pyr-CH3); 2,56(s, 3H, ArCH3); 7,48(dd, J = - - 8>2 Hz, 1H,- Ar)-; - 7,55(4, J- = 9-Hz, 1H Ar); 7?9-3(-d-, J = -8

Hz, 1H, Ar); 8,19(d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 9,55(d, J = 1 Hz,lH,Ar); 12,52(br s, 1H, NH). 62

Vysvětlivky: a) s výjimkou případů, které jsou uvedeny k). derivát N-(5,6-dihyrdro)pivalamidu se dehydrogenuje apoté se odstraní pivaloylová skupina, jako je popsánov příkladě 2

c) 300 MHZ široký singlet Všechny sloučeniny mají elementární analýzu, která jev souladu s uvedenou strukturou. Příklad 6

Způsob výroby 3-amino-9-methoxybenzo[f]chinazolin-l(2H)-onu

Směs 0,93 g (2,84 mmol) N-(l,2,5,6-tetrahydro--9-methoxy-l-oxobenzo[f ]chinazo.lin-3-yl )pivalamidu a 0,8g (3,5 mmol) 2,3-dichlor-5,6-dikyah-l,4-benzochinonu v 60 mlvysušeného benzenu se vaří pod zpětným chladičem v dusíkovéatmosféře po dobu 3 hodin. Po ochlazení se benzen odpaří zasníženého tlaku a odparek se čistí na sloupci silikagelu zaeluování chloroformem. " ” Získá še - θ— - N-( 1,2-dihydro-9-methoxy-l-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)pival-amidu. / N-Pivaloylová chránící skupina se odstraní působenímvodného roztoku hydroxidu sodného stejným způsobem jako jepopsán v příkladě 2. Získá se 0,58 g 3-amino-9--methoxybenzo[f]chinazolin-l(2H)-onu, který je tvořen bíloupevnou látkou. Výtěžek činí 85 % teorie. 63 NMR spektrum (DMSO-dg, 200 MHz) S: 3,86 (S, 3H, CH3), 6,51 (s, 2H, NH2), 7,08 (dd, J = 8,8 a 2,5 Hz, 1H, Ar), 7,12 (d, J = 8,9 HZ, 1H, Ar), 7,77 (d, J - 8,8 Hz, 1H, Ar), 7,93 (d, J = 8,8 HZ, 1H, Ar), 9,18 (d, J = 2,5 Hz, 1H, Ar), 11,03 (s, 1H, NH) ppm. Dále uvedené sloučeniny se vyrobí z odpovídajícíchN-(5,6-dihydro)pivalamidů za použití způsobu, který je popsánv příkladě uvedeném svrchu. 64

X 1H NMR (200 MHz) v DMS0-d6 (g)_ O ρτη 9-0C2Hs l,39(t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3); 4,26(q, J = 7,0 Hz, 2H, CH2); 6,51{br sf 2H, NH^); 7,Q6(dd, J = 8,3+2 Hz, 1H,Ar); 7/llCd, 0 = 8,8 Hz, 1H, Ar); 7,76(d, J = 8,8 Hz, 1H,Ar); 7,92{d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 9,18(d, J = 2 Hz,.. 1H, —---Ar ),--11703 (br-s7’lHrNH);- 9-SCH3 2,55(s, 3H, SCH3); 6,50(br s, 2H, NH2); 7,19(d, J = 9 Hz,1H, Ar); 7,32(dd, J = 8,5, 2 Hz, 1H, Ar); 7r78(d, J = 8,5Hz, 1H, Ar); 7,95(d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 9,51(d, J = 2 Hz,1H, Ar); llr04(br 5, 1H, NH). 9-SC2H5 l,31(t, J = 7 Hz, 3H, CH3); 3,07(q, J = 7 Hz, 2H, CH2);

6,64(br s, 2H, NH2); 7,21(d, J= 9 Hz, 1H Ar); 7,35(dd, J _ " M+ 2 Hz. 1H, Ar); 7>79(d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar); 7,95(d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 9,59(5, 1H, Ar); llř05(br s,1H, NH). 65

Vysvětlivky: a) široký singlet Všechny sloučeniny mají elementární analýzu, která jev souladu s uvedenou strukturou. Příklad 7

Způsob výroby 3-amino-9-hydroxybenzo[f]chinazolin-l(2H)-onu

Roztok 0,33 g (1,37 mmol) 3-amino-9-methoxy-benzo[f]chinazolin-l(2H)-onu v 8 ml 48% kyselinybromovodíkové se míchá při zahřívání na teplotu 110 °C podobu 50 hodin. Po této době se směs ochladí a neutralizujeopatrným přidáváním pevného hydroxidu sodného, aby sezpůsobilo vysráženi vyrobené sloučeniny. Sraženina seochladí, promyje vodou a vysuší.

Surová látka se převede na derivát N-pivalamidureakci s anhydridem kyseliny pivalové stejným způsobem jakov příkladě 2 a poté se čistí na sloupci silikagelu přieluování směsi chloroformu se vzrůstajícím obsahem methanoluod 0 až do 0,8 %.

Pivaloylová skupina se odstraní působením bázestejným způsobem jako v příkladě 2. Získá se 0,22g 3-amino-9-hydroxybenzo[f]chinazolin-l(2H)-onu, jako pevnélátky světle hnědé barvy. Výtěžek činí 65 % teorie. 1H NMR spektrum (DMSO-d6, 200 MHz) δ: 6,45 (širokýsinglet, 2H, NH2), 6,93 (dd, J = 8,6 a 2,2 Hz, 1H, Ar), 7,03(d, J = 8,8 HZ, 1H, Ar), 7,67 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar), 7,86(d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar), 9,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H, Ar), 9,77(s, 1H, OH), 11,02 (široký singlet, 1H, NH) ppm. 66

Stejným způsobem se z 3-amino-9- -methoxy-5,6-dibenzo[f]chinazolin-l(2H)-onu vyrobí 3-amino--9-hydroxy-5,6-dihydrobenzo[f]chinazolin-l(2H)-on ve výtěž-ku 53 % teorie. 1H NMR spektrum (DMSO-dg, 200 MHz) 5: 2,40 až 2,70 (m,4H, CH2CH2), 6,41 (dd, J = 8,2 a 2,5 Hz, 1H, Ar), 6,59(široký singlet, 2H, NH2b 6/88 (d, J =8,2 Hz, 1H, Ar),7,96 (d, J = 2,5 Hz, 1H, Ar), 8,91 (s, 1H, ArOH), 10,87 (široký singlet, 1H, NH) ppm.

Analýza pro C^H^N-jOj · 3,/10H20.5/4CH3OH: vypočteno: 57,94 % C, 6,09 % H, 15,30 % N, nalezeno : 57,97 % C, 5,95 % H, 15,34 % N. , Příklad 8

Způsob výroby 3-amino-6-(methoxymethyl)benzo(f]chinazolin--l(2H)-onu A. Způsob výroby N-/6-(brommethyl)-1,2-dihydro- -1-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)/pivalamidu K roztoku 1,76 g (5,7 mmol) N-(6-methyl- -1,2-dihydro-í-oxobenzo[f]chinazolin-3-ylJpivalamidu v 150 mlvysušeného benzenu se přidá 1,01 g (5,7 mmol)N-bromsukcinimidu a 15 mg dibenzoylperoxidu. Smés se vaří podzpětným chladičem v dusíkové atmosféře po dobu 2,5 hodiny. Poochlazení se z reakční směsi odpaří benzen za sníženého tlakua odparek se čistí na sloupci silikagelu při eluovánichloroformem. Získá se 1,4 g N-/6-(brom- methyl )-l ,2-dihydro-l-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)/pivalamidu,který je tvořen bělavou pevnou látkou. Výtěžek činí 57 %teorie. 67 ^Η NMR spektrum (DMSO-dg, 200 MHz) δ: 1,27 (s, 9H,terc.-butyl), 5,26 (s, 2H, CH2Br), 7,63 - 7,81 (m, 3H, Ar),8,26 (dd, J = 7,6 a 2,0 Hz, 1H, Ar), 9,81 (dd, J = 7,8 a 2,0Hz, 1H, Ar), 11,2.7 (s, 1H, NH) , 12,33 (s, 1H, NH) ppm.

Analýza pro C18H18BrN3O2: vypočteno: 55,68 % C, 4,67 % H, 10,82 % N,nalezeno: 55,48 % C, 4,84 % H, 10,57 % N. B. Způsob výroby 3-amino-6-(methoxymethyl)benzo[f]china- zolin-1(2H)-onu

Roztok 0,28 g (0,72 mmol) N-/6-(brommethyl)--1,2-dihydro-l-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)/pivalamidu v 25 ml0,3-molárního methoxidu sodného se míchá při zahříváni nateplotu 65 °C v dusíkové atmosféře po dobu 4 hodin. Poochlazeni se směs okyselí na hodnotu pH 6 ledovou kyselinouoctovou a poté se veškerá rozpouštědla odpaří za sníženéhotlaku. Odparek se trituruje 20 ml vody, poté filtruje,promyje vodou a acetonem a vysuší. Získá se 0,12 - g- 3-amino-6-(-methoxymethyl)benzo[ f ]chinazolin--l( 2H)-onu, jakopevné látky, která má bělavou barvu. Výtěžek činí 58 % teorie. XH NMR spektrum (DMSO-dg, 200 MHz) S: 3,39 (s, 3H, OCH3), 4,85 (s, 2H, CH2), 6,54 (široký singlet, 2H, NH2), 7,33 (s, 1H, Ar), 7,44 (dt, J = 6,9 a 1,4 Hz, 1H, Ar), 7,59(dt, J = 6,9 a 1,4 Hz, 1H, Ar), 7,96 (dd, J = 8,2 a 1,0 Hz,1H, Ar), 9,69 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 11,11 (široký singlet, 1H, NH), 11,91 (široký singlet, <1H, pyr-NH+) ppm.

Analýza pro C14H13N3O2.0,5CH3COOH.0,10H2O:vypočteno: 62,57 % C, 5,34 % H, 14,64 % N, nalezeno: 62,74 % C, 5,31 % H, 14,64 % N. 68

Podobným způsobem se vyrobí 3-amino-6-(hydroxy-methyl)benzo[f]chinazolin-l(2H)-on, pokud se methoxid sodnýnahradí 0,6-normálním roztokem hydroxidu sodného. Výtěžekčiní 32 % teorie. 1H NMR spektrum (DMSO-dg, 200 MHz) 5: 4,95 (d, J = 4,2 HZ, 2H, CH2), 5,44 (t, J = 4,2 Hz, 1H, OH), 6,52 (Širokýsinglet, 2H, NH2), 7,40 (s, 1H, Ar), 7,43 (dt, J = 7,9 a 1,5Hz, 1H, Ar), 7,57 (dt, J - 7,9 a 1,5 Hz, 1H, Ar), 7,94 (dd,J = 7,9 a 1,5 Hz, 1H, Ar), 9,70 (d, J = 7,9 Hz, 1H, Ar), 11,10 (široký singlet, 1H, NH) ppm.

Analýza pro C13H11N3O2.CH3COOH: vypočteno: 59,80 % C, 5,02 % H, 13,95 % N, nalezeno: 59,80 % C, 5,04 % H, 13,91 % N. Přiklad 9

Způsob výroby 3-amino-9-brom-10-nitrobenzo[f]chinazolin--l(2H)-onu K míchanému roztoku 3,0 g (10,3 mmol)3-amino-9-brombenzo[f]chinazolin-l(2H)-onu ve 125 ml 98%kyseliny sirové se za teploty 0 až 5 °C přidá 1,05 g (10,3mmol) jemně drceného dusitanu draselného v několika dávkách,během 20 minut. Reakční směs se míchá za teploty 0 °C další2 hodiny a poté se směs vylije na 1000 ml rozdrceného ledua ponechá se stát, dokud všechen led neroztaje. Vyniklá jemnásraženina žluté barvy se potom odfiltruje, promyje vodoua opětovně suspenduje v 2-normálnim roztoku hydroxidu sodnéhoza míchání po dobu 3 hodin. Po této době se suspenze filtrujea pevný podíl se znovu suspenduje, ve zředěné vodné kyseliněoctové za intenzivního mícháni a působení ultrazvuku. Světležlutá pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou, vysušía trituruje 500 ml vroucího ethanolu. Po vysušení se dostane 69 2,74 g 3-amino-9-brom-10-nitrobenzo[f ]chinazolin-l( 2H)-onu.Výtěžek činí 72 % teorie. 1H NMR spektrum (DMSO-d6, 200 MHz) 5: 6,91 (širokýsinglet, 2H, NH2), 7,42 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,86 (d, J =7 Hz, 1H, Ar), 8,06 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,13 (d, J = 7 Hz,1H, Ar), 11,25 (široký singlet, 1H, NH) ppm. Dále uvedené sloučeniny se vyrobí s odpovídajícíchbenzo[f]chinazolin-l(2H)-onů stejným způsobem, jako je popsánv příkladě uvedeném výše. 70

__x_1H NMR f200MHz)a Y,. DMS0-d6 (*) nnm 7- N02 b 7,16(br s, 2H?NH2); 7,51(d, J = 9,5 Hz, 1H, Ar); 7,72(t, J = 7,8 Hz, 1H, Ar); 8,03(dd, J = 7,8f 1,2 Hz, 1H, Ar);8,23(d, J = 9,5 Hz, 1H, Ar); 10,18(d, J = 7,3 Hz, 1H, Ar). 8- --N02---6,85(-br-s—2H7-NH2-);-774-3(d—J-=-879^Hz—lH7^Ar)^8730rd7 J = 8,9 Hz, 1H, Ar); 8,32(dd, J = 9,4y· 2,6 Hz, Ar);8,88{d, J = 2,6 Hz, 1H, Ar); 9,76(d, J = 9/ Hz, 1H, Ar);ll,38(br s, 1Ή, NH). 5,6-dihy- d 2,75-2,99 ^'ni^4Í/CH2CH2); 8,02-8,05(d, J = 3 Hz, 1H,dro-8-N02c Ar); 8,05-8,08(ιη, 1H, Ar); 8,40(br s, 3H, NH3+); 8,.55-8,61(d, J = 5 Hz, 1H, Ar). 10«N02-í—6r82-(-s-,~2-H—NH2)-;—7740(d-,—J-=-9 Hz; 1H; Ar); - 7,54(t; J =‘ 71 7,8 Hz, 1H, Ar); 8ř04(d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar); 8,13(d, J =9 Hz, 1H, Ar); 8,17(d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar); ll,20{br s,1H, NH). 7-N02-8-F 6,77(br s, 2H, My; 7y56(d, J = 9,3 Hz, 1H, Ar); 7,82(t, J = 9,8 Hz, 1H, Ar); 7,92(d, J = 9,3 Hz, 1H, Ar); 9,98(dd,J = 9,7f-5;6 Hz, 1H, Ar); ll,42(br s, 1H, NH). 7- N02-8-Br 6,93(br s, 2H, NH2); 7,52(d, J = 9,4 Hz, 1H, Ar); 7,73(d, J = 9,3 Hz, 1H, Ar); 7,99(d, J = 9,4 Hz, 1H, Ar); 9,76(d, J = 9,3 Hz, 1H, Ar); ll,6(br s, 1H, NH). 9-8r-5,6- 2,61{t, J = 8 Hz, 2H, CH2); 2,86(t, J = 8 Hz, 2H, CH2); dihydro-8- 7,06(br s, 2H,NH2); 7,89(s, 1H, Ar); 8,93(s, 1H, Ar); N02 ll,23(br s, 1H, NH). 8,10- 7,15(br s, 2H, NH2); 7,54(d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar); 8,41(d, (N02)2e J = 9,2 Hz, 1H, Ar); 8,65(d, J = 2,4 Hz, 1H, Ar); 9,18(d, J = 2,3 Hz, 1H, Ar); ll,47(br s, 1H, NH). 8- F- 6,85(br s, 2H, NH2); 7,44(d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar); -- - -10-N02f 8,05-8,20(m-, 3H, Ar); -ll,26(-s, 1H, NH)........... 72

Vysvětlivky: a) s výjimkou případů, které jsou uvedeny b) odděleni derivátu N-pivalamidu se provede ze směsi 7-,8- a 10-isomerů frakčni krystalizací (ze směsidiethyletheru a anhydridu kyseliny pivalové v poměru2:1 a/nebo směsi ethylacetátu a diethyletheru v poměru1:1) a potom se odstraní pivaloylová skupina, jak jepopsáno v příkladě 2 c) rekrystaluje se z 9-molární kyseliny sírové 80 MHz použijí se 2 mol dusitanu sodného na každý mol výchozísloučeniny sloučenina izolována z NaOH filtrátu neutralizací,odfiltrováním výsledné pevné látky, převedením vodoupromyté a vysušené látky na derivát N-pivalamidu jakje popsáno v příkladě 2, čistěním chromatografií nasilikagelu za použití chloroformu jako elučnihočinidla a odstraněním pivaloylové skupiny jak jepopsáno v příkladě 2 9) široký singlet

Podobným způsobem se vyrobí 5,6--dihydro-3-methyl-8-nitrobenzo[f]chinazolin-l(2H)-on z 5,6--dihydro-3-methylbenzorflchinazolin-l(2H)-onu, pokud seprovede tato úprava způsobu výroby: Roztok reakční směsi vevodě se neutralizuje na hodnotu pH 7 přídavkem pelethydroxidu sodného, aby se dosáhlo vysrážení surovéhoproduktu. Ten se odfiltruje, opět rozpustí v 1-normálním 73 roztoku hydroxidu sodného, vysráží se kyselinou octovou,filtruje, promyje vodou a vysuší. Pevná látka se triturujehorkým methanolem, filtruje a vysuší, aby se dostala čistásloučenina. XH NMR spektrum (DMSO-dg, 200 MHz) δ: 2,32 (s, 3H,CH3), 2,76 (t, J = 8,0 Hz, 2H, CH2), 2,99 (t, J = 8,0 Hz,2H, CH2), 8,05 - 8,15 (m, 2H, Ar), 8,82 (d, J = 9,4 Hz, 1H,Ar), 12,8 (široký singlet, 1H, NH) ppm.

Elementární analýza všech sloučenin je v souladus očekávanými strukturami. Příklad 10

Způsob výroby 3-amino-8-brom-9-nitrobenzo[f]china-zolin-l(2H)-onu 1,0 g (4,7 mmol) 1,3-diamino-5,6-dihydrobenzo[f]chi-nazolin-l.(2H).-onu (J. .. Vebrel a R. Carrie, Bull.-Soc.- Chim.Fr.) se suspenduje v l ml ledové kyseliny octové a k vzniklésuspenzi se za míchání přikape 1,0 ml bromu. Prvních několikkapek bromu se rychle odbarví, ale po ukončení přidávání sepevná látka úplné rozpustí a roztok zůstane sytě červený.V míchání se pokračuje za teploty místnosti další 2 hodiny,reakční směs se vylije na 50 ml vody a žlutá pevná látka seodfiltruje. Surová hromovaná látka se suší přes noc zateploty místnosti při sníženém tlaku, suspenduje v 1-molárníkyselině chlorovodíkové a suspenze se krátce zahřeje k varu.Po ochlazení se studená suspenze filtruje, pevný podíl sepromyje vodou a suší za sníženého tlaku přes noc. Získá se1,10 g sloučeniny pojmenované v nadpise, kterou tvoři krémovězbarvená pevná látka o teplotě tání vyšší než 250 °C. Výtěžekčiní 66 % teorie. 74 1H NMR spektrum (DMSO-d6, .80 MHz) δ: 2,65 - 2,90 (m,4H) ArCH2), 7,33 - 7,68 (m, 3H, Ar), 7,15 - 7,85 (široký singlet, 2H, NH2), 7,90 - 8,35 (široký singlet, 2H, NH2), 12,30 - 13,70 (široký singlet, 1H, NH) ppm.

Hmotnostní spektrum (El): 290 (M+, 100 %), 211 /(M-79)+, 12,7 %/.

Analýza pro ci2HllBrN4‘HC1,7/5H2O: vypočteno: 40,85 % C, 4,23 % H, 15,88 % N, nalezeno: 40,82 % C, 3,52 % H, 15,88 % N.

Ke směsi 7 ml dýmavé kyseliny dusičně a 6 ml kyselinysírové za teploty 0 °C se přidá 1,0 g (3,4 mmol)l,3-diamino~8-brom-5,6-dihydrobenzo[f]chinazolinu v jedinédávce. Reakčni směs se míchá za teploty 0 až 5 °C po dobu 45minut a poté se pomalu vylije na 15 g ledu. Výslednásraženina se. odfiltruje, promyje 10 ml vody a 10 ml etherua opět suspenduje ve 100 ml vroucí 1-normální kyselinyChlorovodíkové během. 1 hodiny.. Po ochlazení se. pevná látkaodfiltruje, trituruje horkým ethanolem, opět filtruje,promyje ethanolem a etherem a vysuší. Jako světle žlutá pevnálátka se dostane 0,59 g 3-amino-8-brom-9-nitrobenzo[f]-chinazolin-l(2H)-onu. Výtěžek činí 45 % teorie. 1H NMR spektrum (DMSO-d6, 80 MHz) δ: 7,62 - 7,71 (d,J = 7 Hz, 1H, Ar), 7,77 (s, 3H, NH3+), 8,23 - 8,34 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,59 (s, 1H, Ar), 10,08 (s, 1H, Ar) ppm.

Analýza pro C^2H^BrN403.0,5HN03.H20: vypočteno: 37,47 % C, 2,49 % H, 16,39 % N, nalezeno: 37,20 % C, 2,24 % H, 16,00 % N. 75 Přiklad 11

Způsob výroby 3,10-diamino-9-brombenzo[f]chinazolin-l(2H)-onu A. Způsob výroby N-(9-brom-l,2-dihydro-10-nitro-l-oxo-benzo[f]chinazolin-3-yl)pivalamidu 20 ml anhydridu kyseliny pivalové se nechá reagovats 2,44 g (7,28 mmol) 3-amino-9-brom-10-nitrobenzo[f]-chinazolin-l(2H)-onu stejným způsobem jako v příkladě 2.Získaná sloučenina se čistí triturací s horkým ethylacetátem.Ve formě světle žluté pevné látky se dostane 1,67g N-(9-brom-l,2-dihydro-10-nitro-l-oxo-benzo[f]chinazolin-3--yl)pivalamidu. Výtěžek činí 55 % teorie. NMR spektrum (DMSO-dg, 200 MHz) δ: 1,25 (š, 9H, terč.-butyl), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar), 8,02 (d, J = 8,7Hz, 1H, Ar), 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar), 8,34 (d, J = 9,0Hz, 1H, Ar), 11,45 (široký singlet, 1H, NH), 12,18 (širokýsinglet, 1H, NH) ppm. B. , Způsob výroby N-(10-amino-9-brom-l,2-dihydro-l:-oxo-benzoff]chinazolin-3-yl)pivalamidu

Směs 0,8 g (1,9 mmol) N-(9-brom-l,2-dihydro-10-ni-tro-l-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)pivalamidu a 0,44 g (7,8mmol) práškového železa ve 25 ml směsi ethanolu a ledovékyseliny octové v poměru 1:1 se míchá za varu pod zpětnýmchladičem v dusíkové atmosféře po dobu 3 hodin. Reakční směsse vylije na 150 ml směsi chloroformu a vody v poměru 2:1a neutralizuje přídavkem roztoku hydrogenuhličitanu sodného.Chloroformová vrstva se oddělí a vodná vrstva se dvakrátpromyje vždy 50 ml chloroformu. Spojené chloroformové vrstvyse vysuší síranem sodným, filtruji a odpaří za sníženéhotlaku. Surový produkt se čistí na sloupci silikagelu za 76 eluováni chloroformem. Ve formě jasně žluté pevné látky se dostane 0,66 g N-(10-amino-9-brom-l,2-dihydro-l-oxobenzo[f]- chinazolin-3-yl)- pivalamidu. Výtěžek činí 89 % teorie. *·Η NMR spektrum (DMSO-dg, 200 MHz) 5: 1,27 (s, 9H,terc.-butyl), 6,51 (s, 2H, NH2), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H,Ar), 7,51 (široký dublet, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,72 (d, J =8,4 Hz, 1H, Ar), 8,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar), 11,40 (širokýsinglet, 1H, NH), 12,45 (široký singlet, 1H, NH) ppm. C. Způsob výroby 3,10-diamino-9-brombenzo[f]-chinazolin-l(2H)-onu 0,58 g (1,5 mmol) N-(10-amino-9-brom-l,2-dihydro-l-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)pivalamidu se nechá reagovatš vodným roztokem hydroxidu sodného, jak je popsáno proanalogickou 9-bromsloučeninu v příkladě 2. Z reakční směsi sevysráží působením kyseliny octové připravovaná látka, kteráse odfitlruje a promyje vodou. Jako žlutá pevná látka sezíská 0,36 g 3,10-diamino-9-brombenzo(f]chinazolin-l(2H)--onu. Výtěžek činí 80 % teorie. 1H NMR spektrum (DMSO-d6, 200 MHz) δ: 6,49 (širokýsinglet, 2H, NH2), 6,69 (široký singlet, 2H, NH2), 7,09(d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar), 7,22 (d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar), 7,56(”ď, J~=*"8,4 Hz, ΪΗ, Ar), 7,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar), 11,47(široký singlet, 1H, NH) ppm. Následující sloučeniny se vyrobí z brómovanýchnitrosloučenin jak je popsáno v příkladě, který je popsánsvrchu, 77 -

X_!H NMR f200MHz) Y DMSQ-d(- ($) 7- NH2-8-Br 7,42(d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar); 7,68(d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar); S719(br s, 2H, NH2); 8,62(d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar); 8,73(d,J = 9,2 Hz, 1H, Ar). 8- NH2-9-Br 7,21(5, 1H, Ar); 7,4O(d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar); 7,95(br s, 2H, NH2); 8z01(d, J = 9,4 Hz, 1H, Ar); 9,63(s, 1H, Ar). 8-NH2-9- 2,42-2,68(m, 4H, CH2CH2); 5,ll(s, 2H, NH^); 6,50(s, 2H,Br-5,6-.. NH2); 6.,57.(s., 1H, Ar);. 8,46(s, 1H,. Ar).10z91(bP- s,--1H, dihydro* NH). skupina 78

Vysvětlivky: a) široký singlet Všechny sloučeniny mají elementární analýzu, která jev souladu s uvedenou strukturou. Příklad 12

Způsob výroby 3,9-diaminobenzo[f]chinazolin-1(2H)-onu* A. Způsob výroby 3-amino-8-brom-5,6-dihydřobenzo-[f]chinazolin-l(2H)-onu 6,0 g (20,2 mmol) ethyl-/6-brom-3,4-dihydřo-2--hydroxy-l-naftoátu/ se nechá reagovat s 6,9 g (72,2 mmol)hýdrócKlbridU guanidinu" stejným způsobení^-jako" je-popsánv příkladě 1. Vyrobená sloučenina se vysráži z vodnéhoroztoku hydroxidu sodného působením kyseliny octové,filtruje, promyje vodou · a vysuší. Získá se 2,75g 3-amino-8-brom-5,6-dihydrobenzo[f]chinazolin-1(2H)-onu, který tvoří pevná látka bělavé barvy. Výtěžek činí 46 %teorie. 1H NMR spektrum (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 2,55 (t, J = '775—HZ7 ‘ 2H’7“'CH2 /7 -^2779^(^ ‘ —j~ - = - 774 Hz; 2H, ’ CH2 ) ,‘6,‘75( široký singlet, 2H, NH2), 7,32 (dd, J = 8,4 a 2,3 Hz, 1H,Ar), 7,34 (S, 1H, Ar), 8,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar), 11,00(široký singlet, 1H, NH) ppm. B. Způsob výroby N-(8-brom-l,2,5,6-tetrahydro-9-nitro-l--oxobenzof f]chinazolin-3-ylJpivalamidu K míchanému roztoku 2,56 g (8,76 mmol)3-amino-8-brom-5,6-dihydrobenzo[f]chinazolin-1(2H)-onu ve 79 180 ml 98% kyseliny sírové se za teploty 0 °C přikape roztok0,89 g (8,80 mmol) dusitanu draselného ve 20 ml kyselinysírové během 40 minut. Reakční směs se vylije na 1000 mla nechá stát, dokud led neroztaje. Světlese odfiltruje, promyje vodou a opětovně suspenduje v 1-normálnim roztoku hydroxidu sodného za míchánípři teplotě 50 °C během 2 hodili. Po této době se suspenzeneutralizuje ledovou kyselinou octovou, opět filtrujea vysuší, čímž se dostane pevná látka žluté barvy. rozdrceného ledužlutá sraženina

Surový produkt se nechá reagovat s anhydridem kyselinypivalové stejným způsobem, jako je popsán v příkladě 2,a čisti se dvojnásobnou krystalizací z chloroformu. Jakosvětle žlutá pevná látka se dostane 0,68g N- (8-brom-l ,2,5,6-tetrahydro-9-nitro-l-oxobenzo[ f Jchiriazo-

”SC lin-3-yl)pivalamidu. Výtěžek činí 17 % teorie. ΧΗ NMR spektrum (DMS0-d6, 200 MHz) δ: 1,23 (s, 9H,terc.-butyl), 2,78 (m, 2H, CH2), 2,99 (m, 2H, CH2), 7,80 (s,1H, Ar), 8,30 (S, <1H, CHC13), 9,11 (s, 1H, Ar), 11,45(široký singlet, 1H, NH), 12,20 (široký-singlet,- 1H,- NH) ppm. C. Způsob výroby N-(8-brom-l,2-dihydro-9-nitro-l-oxoben- zo[f]chinazolin-3-yl)pivalamidu 0,23 g (0,5 mmol) N-(8-brom-l,2,5,6-tetrahydro--9-nitro-l-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)pivalamidu se nechá reagovat s 0,12 g (0,7 mmol) N-bromsukcinimidu a 0,06 ml(0,8 mmol) pyridinu ve 150 ml suchého benzenu stejnýmzpůsobem, jako je popsán v příkladě 2. Surový produkt sečisti trituraci směsi methanolu a vody v poměru 1:9, poté sefiltruje a promyje vodou a methanolem. Po vysušení se takdostane 0,20 g pevné látky světle žluté barvy, kterou tvořiN-(8-brom-l,2-dihydro-9-nitro-l-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl )-pivalamid. Výtěžek činí 94 % teorie. 80 1H NMR spektrum (DMSO-dg, 200 MHz) δ: 1,27 (s, 9H,terč.-butyl), 7,76 (d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar), 8,32 (d, J = 9,0Hz, 1H, Ar), 8,65 (s, 1H, Ar), 10,21 (s, 1H, Ar), 11,40 (s, 1H, NH), 12,45 (široký singlet, 1H, NH) ppm. D. Způsob výroby N-(9-brom-l,2-dihydro-l-oxobenzo-[f]chinazolin-3-yl)pivalamidu 0,18 g (0,43 mmol) N-(8-brom-l,2-dihydro-9-nitro-l--oxobenzo[fJchinazolin-3-yl)- pivalamidu se rozpustí ve 200ml ethanolu při zahřívání v 500ml Paarově hydrogenačnimpřístroji. Do nádoby se vnese 0,13 g suspenze 10% palladia nauhlí a v nádobě se zvýši přetlak vodíku na 292 kPa. Kdyžustane pohlcování vodíku (3,5 hodiny), reakční směs sefiltruje přes celit a rozpouštědlo se odstraní za sníženéhotlaku. Dostane se žlutá pevná látka, která se čistí nasloupci silikagelu při eluování směsí methanolus chloroformem v poměru 1:99. Získá se 0,09g N-(9-brom-l,2-dihydro-l-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)- pivalamidu, který tvoří pevná látka světle hnědého zbarvení.Výtěžek činí 63 % teorie. 1H NMR spektrum (DMSO-dg, 200 MHz) δ: 1,25 (s, 9H, terč.-butyl), 5,75 (široký singlet, 2H, NH2), 6,92 (dd, J =8/7 _a 2,2 Hz, 1H, Ar), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 7,64 (d, J = 8,6 HZ, 1H, Ar), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar), 8,77(d, J = 1,4 Hz, 1H, Ar), 11,10 (široký singlet, 1H, NH),12,10 (široký singlet, 1H, NH) ppm. E. Způsob výroby 3,9-diaminobenzo[f]chinazolin-l(2H)-onu 0,065 g (0,2 mmol) N-(9-brom-l,2-dihydro-l-oxobenzo- »[f]chinazolin-3-yl)pivalamidu se nechá reagovat s vodnýmroztokem hydroxidu sodného stejným způsobem, jako je popsánv příkladě 2. Sloučenina se vysráží z alkalické reakční směsi 81 .ι působením kyseliny octové, filtruje a promyje vodou. Dostane se 0,04 g 3,9-diaminobenzo[f]chinazolin-l(2H)-onu, který tvoří pevná látka světle hnědého zbarvení. Výtěžek činí 84 % teorie.

A NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz) δ: 5,54 (širokýsinglet, 2H, NH2), 6,35 (široký singlet, 2H, NH2), 6,80 (dd,J = 8,5 a 2,3 Hz, 1H, Ar), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar),7,52 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar),8,73 (s, 1H, Ar), 10,91 (široký singlet, 1H, NH) ppm. Dále uvedené sloučeniny se vyrobí katalytickouredukcí derivátů N-pivalamidu z odpovídajícíchnitrosubstituovaných sloučenin, jak je popsáno ve výšeuvedeném příkladu. : ••ut► 82 *»

X_*H NMR f200MHz)' v. DMSO-d^ fg)

7-NH2 6,59(br s, 4H, 2NH2); 6,65(d, ύ=7Ύ6 Hz, 1H, Ar); 7,12{d, J

= 9,2 Hz, 1H, Ar); 7,25(t, J = 8,0 Hz, 1H, Ar); 8,23(d, J ' = 9,2 Hz, 1H, Ar); 8,86(d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar). -8^NH2-5y26’(br-s—2H—ΝΗ2)·;—6725(s—ΣΗ—ΝΗ^·);—6785(d—3—

Hz, 1H, Ar); 6,96(dd, J = 9,0^2,3 Hz, 1H, Ar); 7,13(d, J= 8,8 Hz, 1H, Ar); 7,69(d, J=8,8 Hz, 1H, Ar); 9,31(d, J=9,0 Hz, 1H, Ar); 10,9(br s, 1H, NH). 9-NH2-5,6- 2,40-2,64(m, 4H, CH2CH2); 4,71(br s, 2H, NH2); 6,25(dd, Jdihydro- = 7,8f 2T2 Hz, 1H, Ar); 6,53(br s, 2H, NH2); 6,75{d, J =skupina 7,75(^ j = 2,4 Hz, 1H, Ar); 10;84(br s, 1H, NH). 10-NH2 6,25(br s, 2H, NH2)'; 6,55(s, 2H, NH2); 6,88{dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H, Ar); 7,07-7·,25(m, 3H, Ar); 7>86{d, J = 8,9Hz, 1Ή, Ar); ll,28(br s, 1H, NH). 7-NH2-8-Fb 5,63(br s, 2H, NH?); 6,47(br s, 2H, NH?); 7,18(d, J = 9,3 83

Hz, 1H, Ar); 7,29(t, J = 10,3 Hz, 1H, Ar); 8,28(d, J = 9,3 Hz, 1H, Ar); 8,92(dd, J= 9,3+ 5,4 Hz, 1H, Ar);ll,06(br s, 1H, NH). 8-F-10- 7,18(dd, J = 11,4+3,0 Hz, 1H, Ar); 7,38(dd, J = 8,8-+2,3 NH2b Hz, 1H Ar); 7,52(d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 8,14(br s, 2H, NH2); 8,19.(d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar). 8,10-(NH2)2b 7,15(d, J = 2,1 Hz, 1H, Ar); 7,18(d, J = 2,6 Hz, 1H, Ar); 7t44(d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar); 7,98(br s, 2H, NH£); 8,10(d,J = 9,2 Hz, 1H, Ar). 84

Vysvětlivky: a) výchozí sloučeninou je N-(8-brom-l,2,5,6-tetrahydro-9- -1-oxobenzo[f]chinazolin-3-ylJpivalamid k) vyrobená sloučenina se vyrobí jako hydrochloridová sůlzpracováním roztoku sloučeniny v methanolu s přebytkemkoncentrované kyseliny chlorovodíkové a poté odpařenímrozpouštědla f*’ \ v « » ' široký singlet

Elementární analýza všech sloučenin je v souladus očekávanými strukturami. Příklad 13

Způsob výroby 3,8-diamino-5>6-dihydrobenzo(f]- chinazolin-l(2H)-onu

Suspenze 2,0 g (5,3 mmol) monohydrátu sulfátu3-amino-5,6-dihydro-8-nitrobenzo[f]chinazolin-l(2H)-onu v přítomnosti 10 mg 5% palladia na uhlí ve 20 ml 1-normálníkyseliny chlorovodíkové se nechá reagovat s vodíkem zapoužiti Parrova hydrogenačního přístroje. Když je pohlcovánívodíku "ukončeno, šiňés*“ se filtruje a filtrát se odpaří,přičemž, jako odparek zbude bílá látka, která se opětsuspenduje ve 20 ml vody za míchání a poté filtruje. Surovýprodukt se rekrystaluje z 2-molární kyseliny sírové. Povysušení se jako bílá látka dostane 1,1g 3,8-díamino-5.6-dihydrobenzo[f]chinazolin-i{2H)-onu. Vý-těžek činí 61 % teorie. ΧΗ NMR spektrum (DMSO-dg, 80 MHz) δ: 2,60 - 2,65 (m, 4H, CH2CH2), 4,99 - 5,69 (široký singlet, 2H, NH2), 6,75 85 - 6,79 (m, 4H, NH2 + Ar), 8,24 - 8,35 (d, J = 9 a 1 Hz, 1H,

Ar) ppm.

Analýza pro ci2H12N40,H2S04,0,5ÍÍ2O; vypočteno: 42,98 % C, 4,51 % H, 16,71 % N, 9,56 % S,nalezeno: 42,95 % C, 4,54 % H, 16.66 % N, 9,57 % S. Příklad 14

Způsob výroby 3-amino-8-brombenzo[f]chinazolin-l(2H)-onu K míchané suspenzi 0,56 g (2,65 mmol)3-aminobenzo[f]chinazolin-l(2H)-onu v ledové kyselině octovése za teploty 60 °C přikape roztok 0,85 g (5,3 mmol) bromuv 1,1 ml ledové kyseliny octové během 20 minut. Když jepřidávání ukončeno, směs se vaří pod zpětným chladičem podobu 4 hodin, poté se nechá vychladnout a filtruje se. Pevnálátka se rozpustí v 1-normálním roztoku hydroxidu sodnéhoa opětovně vysráží působením kyseliny octové, filtruje se,promyje vodou a methanolem a nakonec vysuší.

Surový produkt se převede na požadovanýderivát reakcí s anhydridem kyseliny pivalové stejnýmzpůsobem, jako je popsán v příkladě 2. Výsledný N-pivalamidse čistí" řekryštalizaci z etheru a potom se nechá reagovats bází, jak je popsáno svrchu. Sloučenina se vysrážíz prostředí vodné báze působenmím kyseliny octové, filtruje,promyje vodou a vysuší. Získá se 0,25g 3-amino-8-brombenzo[f]chinazolin-l(2H)-onu, který tvořípevná látka světle hnědé barvy. Výtěžek činí 32 % teorie. ’-Η NMR spektrum (DMSO-dg, 200 MHz) 5: 6,60 (s, 2H,NH2), 7,3 (d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar), 7,70 (dd, J = 9,2 a 2,2HZ, 1H, Ar), 8,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar), 8,13 (d, J = 2,2Hz, 1H, Ar), 9,55 (d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar), 11,22 (s, 1H, NH) 86 ppm.

Analýza pro C12ii8BrN3o,0'5Ii2°: vypočteno: 48,18 % C, 3,03 % H, 14,05 % N,nalezeno: 48,22 % C, 3,04 % H, 14,07 % N. Přiklad 15

Způsob výroby 3,8-diamino-7,9-dibrombenzo[f]chinazolin-l(2H)-onu K míchané suspenzi 0,5 g (1,5 mmol) hemihydrátusulfátu 3,8-diamino-5,6-dihydrobenzo[f]chinazolin-l(2H)-onuv 15 ml kyseliny octové se za teploty 60 °C pod dusíkovouatmosférou přidá najednou 1 ml bromu. Teplota se zvýši na 90°C na jednu hodinu, poté se nechá vychladnout a nato se stát po dobu 10 minut,vodou a rekrystalijeZíská se 0,2 vylije na 40 g ledu. Směs se nechásraženina se filtruje, promyjez 2-morální kyseliny sirové,g 3,8-diamino-7,9-dibrombenzo[f]chinazolin-l(2H)-onu, kterýtvoří pevná látka bělavé barvy. Výtěžek činí 27 % teorie. ^-H NMR spektrum (DMSO-dg, 80 MHz) δ: .5,0-6,5(široký singlet, 2H, NH2), 7,53 - 7,65 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar),8,23 - 8,27 (široký singlet_, 3H, NH3+), 8,30 - 8,42 (d, ,J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,78 (s, 1H, Ar) ppm. Příklad 16

Způsob výroby chinazelin-l(2H)“onu 3-(benzylamino)-7-brombenzo[f]- A. Způsob výroby N-(7-brom-l,2-dihydro-l-oxobenzo-[f]chinazolin-3-yl)pivalamidu 87

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se vyrobí ve třechstupních 2 5-brom-3,4-dihydro-2-hydroxy-l-naftoátu za použitístejného výrobního způsobu, jako je popsán pro analogickou9-bromsloučeninu, aniž by se provedly významné změnypracovního postupu. Konečná sloučenina se čisti trituracívodou, poté se filtruje a vysuší. Získá seN- (7-brom-l, 2-dihydro-l-oxobenzo [ f ] chinazolin-3-y 1) pivalamid,kterou tvoří světle žlutá pevná látka. Celkový výtěžekodpovídá 49 % teorie. 1H NMR spektrum (DMSO-d6, 200 MHz) δ: 1,27 (s, 9H,terč.-butyl), 7,62 (t, J = 8,1 Hz, 1H, Ar), 7,71 (d, J = 9,2Hz, 1H, Ar), 7,95 (dd, J = 7,6 a 1,0 Hz, 1H, Ar), 8,48 (d, J = 9,3 Hz, 1H, Ar), 9,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar), 11,29 "<ř (široký singlet, 1H, NH), 12,3 (široký singlet, 1H, NH) ppm. B. Způsob výroby 3-(benzylamino)-7-brombenzo(f]- chinazolin-1(2H)-onu

Směs 0,3 g (0,8 mmol) N-(7-brom-l,2-dihydro-l-- -oxobenzoff ]chinážoIin-3-yl)'pivalamidu a 10 ml benzylaminu semíchá za varu pod zpětným chladičem v dusíkové stmosféře podobu 18 hodin. Ochlazená reakční směs se poté smíchá se 4objemy etheru, . . aby . .se. .způsobilo .. -vysrážení -sloučeniny-.Sraženina se odfiltuje a rekrystaluje z methanolu. Dostane se0,11 g 3-(benzylamino)-7-brombenzo[f ]chinazolin-l( 2H)-onu,který tvoří pevná látka bělavé barvy. Výtěžek činí 37 % teorie. 1H NMR spektrum (DMSO-d6, 200 MHz) S: 4,62 (d, J = 5,7 Hz, 2H, Ar), 7,02 (m, 1H, benzyl-NH), 7,20 - 7,55 (m, 7H, Ar), 7,79 (dd, J = 7,5 a 1,1 Hz, 1H, Ar), 8,30 (d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar), 9,74 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar), 11,2 (širokýsinglet, 1H, pyr-NH) ppm. ~ 88

Podobným způsobem se z uvedených výchozích látek vyrobí dále charakterizované sloučeniny. X 1H NMR (200 MHz) v DMSO-d^ (&amp;) ppm

7-Fa) 4,61 (d, J = 6 Hz, 2H, CH2), 6,96 (široký triplet, J = 6 Hz, 1H, pyr-NH-benzyl), 7,20 - 7,48 (m, 7H, Ar), 7,58 (ddd, J = 8, 8 a 6 Hz, 1H, Ar), 8,17 (d, J = 9Hz, 1H, Ar), 9,43 (d, J = 10 Hz, 1H, Ar), 11,20(široký singlet, 1H, Ar) 9-Clb) 4,61 (d, J = 6 Hz, 2H, CH2), 6,95 (široký triplet, J =6 Hz, 1H, pyr-NH-benzyl), 7,18 - 7,43 (m, 6H, Ar), 7,46 (dd, J = 9 a 2 Hz, 1H, Ar), 7,92 (d, J =9 Hz,1H, Ar), 8,05 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,68 (d, J =2 --Hz—ΙΉ7—Ar-)-/—1-1-/24-(-široký~singlet~l'H~NH) ""

Vysvětlivky: a) vyrobeno z odpovídajícího N-pivalamidu b) vyrobeno z odpovídájíécí 3-aminosloučeniny Následující dodatečné příklady sloučenin obsahujících* - mod-i-f-i-kované- · -3 -aminoskupiny......se_< "vyrobí způsobem", ' kteřy 'se popisuje.

Způsob výroby N-(9-brom-l,2-dihydro-l-oxobenzo[f]- chinazolin-3-yl)formamidu K roztoku smíšeného anhydridu, vyrobeného přídavkem 10 ml 96% kyseliny mravenči k 20 ml anhydridu kyseliny octovéza míchání po dobu 45 minut, se přidá 0,20 g (0,69 mmol)2-amino-9-brombenzo[f]chinazolin-l(2H)-onu. Suspenze se . zahřívá dokud se nestane homogenní a získaný roztok se míchá •ί - 89 po dobu 45 minut bez dodatečného zavádění tepla a poté se 15minut zahřívá,.až chromátografie na tenké vrstvě, za použitisměsi methanolu a methylenchloridu v poměru 1:9, ukáže, že jereakce úplná. Roztok se prudce ochladí na ledové lázni a poténechá stát za teploty místnosti po dobu 45 minut. Výslednékrystaly se odfiltruji, promyji vodou a vysuší za teploty 95°C při sníženém tlaku. Získá se 0,135 gN- (9-brom-l, 2-dihydro-l-oxobenzo[f ] chinazolin-3-yl) f ormamidu,který tvoři bílá pevná látka. 1H NMR spektrum (DMSO-dg, 200 MHz) δ: 7,55 (d, J = 9Hz, 1H, Ar), 7,73 (dd, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,97 (d, J = 9 Hz,1H, Ar), 8,22 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,97 (široký singlet,1H, CHO), 9,89 (s, 1H, Ar), 10,75 (široký singlet, 1H, NH)ppm.

Způsob výroby 5,6-dihydro-3-(methylamino)benzo(f]-chinazolin-l(2H)-onu

Methyl-/3,4-dihydro-2-hydroxy-l-naftoát/ se necháreagovat s methylguaniďinem stejným’ způsobem, jako’ se použilpro analogickou reakci s guanidinem, popsanou v příkladě 1.Získá se 5,6-dihydro-3(methylamino)benzo[f]chinazolin--l(2H)-on. ........... ....... .................... 1H NMR spektrum (DMSO-dg, 200 MHz) δ: 2,52 - 2,64 (m,2H, CH2), 2,68 - 2,82 (m, 2H, CH2), 2,81 (d, J = 5 Hz, 3H,NCH3), 6,54 (široký singlet, 1H, C3NH), 7,02 (ddd, J = 8,8 a 2 Hz, 1H, Ar), 7,07 - 7,18 (m, 2H, Ar), 8,42 (dd, J =8,2 a 1H, Ar), 10,98 (široký singlet, 1H, N2H) ppm. Všechny sloučeniny mají elementární analýzu,která je v souladu s uvedenou strukturou. 90 Příklad 17

Způsob výroby 3-amino-9-ethinylbenzo[f]chinazolin-l(2H)-onu A. Způsob výroby N-[l,2-dihydro-l-oxo-9-(2-trimethyl-silyl)ethinyl/benzo[f]chinazolin-3-yl]pivalamidu

Suspenze 0,99 g (3,4 mmol) 3-amino-9-brom-benzoff]chinazolin-l(2H)-onu v 10 ml anhydridu kyselinypivalově se vaří pod zpětným chladičem. Výsledný roztok semíchá za této teploty po dobu 10 minut a poté se odpaří zasníženého tlaku. Pevná látka se opětovně suspenduje v 80 mlsměsi triethylaminu a acetnitrilu v poměru 1:3 a poté sepřidá 0,53 g (2,0 mmol) trifenylfosfinu, 3,0 ml (21 mmol)trimethylsilylacetylenu (Aldrich) a 0,23 g (1,0 mmol) octanupalladnatého a reakční směs se míchá za teploty 65 °C po dobu'25 hodin. Pó ochlazení se výsledná pevná látka odfiltrujea promyje diethyletherem. Dostane se 0,84 g surovéhoproduktu, který se smíchá s 0,83 g materiálu z podobné reakcea čistí se chromátograficky na silikagelu za použití směsiethylacetátu s methylenchloridem v poměru 1:99. Získá se0,25 g N-[l,2-dihydro-l-oxo-9-/2-(trimethylsilyl)- ethinyl/benzo[f]chinazolin-3-yl]pivalamidu. 1H NMR spektrum (DMSO-dg, 200 MHz) 5: 0,28 (s, 9H, sr(‘CHp^T’T72'7-7š7"9fl7^e^č.^huťyi')7"7';56‘ ‘('ď; j = 9 'hž7“iíT;Ar), 7,60 (dd, J = 8,1 Hz, 1H, Ar), 8,00 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar),8,22 (d, J =9 Hz, 1H, Ar), 9,81 (s, 1H, Ar), 11,27 (široký singlet, 1H, N2N), 12,44 (široký singlet, 1H, C3-NH) ppm.

Analýza pro C09H-,rNt0oSí: vypočteno: 67,49 % C, 6,44 % H, 10,73 % N, nalezeno: 67,35 % C, 6,48 % H, 10,65 % N. 91 > · B. Způsob výroby 3-amino-9-ethinylbenzo[f]china- í zolin-1(2H)-onu i

Roztok 0,24 g (0,61 mmol) N-[1,2-dihydro-l--oxo-9- (trimethylsilylethinyl) benzo [ f ] chinazolin-3-yl ] pival-amidu a 0,50 g (3,6 mmol) uhličitanu draselného v přibližné50 ml methanolu se se míchá za varu pod zpětným chladičem podobu 2,5 hodiny. Roztok se poté zředí zhruba 20 ml vody,okyselí kyselinou octovou a výsledná pevná látka seodfiltruje a vysuší za teploty 90 °C při sníženém tlaku.Pevná látka se opětovně suspenduje v asi 20 ml ethanolu,filtruje a vysuší. Získá se 0,084 g 3-amino-9-ethinylbenzo[f]chinazolin-l(2H)-onu, jako pevnélátky světle hnědého zabarvení. ΧΗ NMR spektrum (DMS0-d6, 200 MHz) 5: 4,26 (s/lH,ethinyl CH), 6,63 (široký singlet, 2H, NH2), 7,32 (d, J-’= 9Hz, 1H, Ar), 7,47 (dd, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 7,87 (d, J’= 8Hz, 1H, Ar), 8,02 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,78 (s, 1H, Ar), 11,34 (široký singlet, 1H, NH) ppm.

Hmotnostní spektrum (CI-CH4): 236 (M + 1, 100 %).’*

Analýza pro C14HgN3O: vypočteno: 71,48 % C, 3,86 % H, 17,86 % N, nalezeno: 71,30 % C, 3,92 % H, 17,68 % N. Přiklad 18

Způsob výroby 3-amino-9-vinylbenzo[f]chinazolin-l(2H)-onu

Roztok 0,19 g (0,18 mmol) 3-amino-9-ethinyl-benzo[f]chinazolin-l(2H)-onu ve 4 ml anhydridu kyselinypivalóvé se míchá za varu pod zpětným chladičem po dobu 10minut a poté se odpaří za sníženého tlaku. Roztok zbývající 92 pevné látky a 50 mg Lindlarova katalyzátoru v 50 ml ethanolu 5'

sé třepe za tlaku vodíku přibližně 69 kPa po dobu 30 minut, L ř poté filtruje přes celit a odpaří za sníženého tlaku. Odparek 1,1se čistí chromátografií na silikagelu za eluování směsíethylacetátu a hexanu v poměru 1:4. Získá se takN- (1,2-dihydro-l-oxo-9-vinylbenzo[f]chinazolin-3-yl)pival-amid. Roztok této sloučeniny v 9 ml methanolu a 1 ml1-normálního roztoku hydroxidu sodného se míchá za varu podzpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Tento roztok se poochlazení neutralizuje kyselinou octovou. Výsledná sraženinase filtruje a vysuší za tepkloty 85 °C za sníženého tlaku.

Jako bílá pevná látka se dostane 0,067g 3-amino-9-vinylbenzo[f]chinazolin-l(2H)-onu, * 1H NMR spektrum (DMSO-dg, 200 MHz) δ: 5,36 (d, J = _1.2_Hz_,___lH.,__v_Íny_l_CH.)_,_5.,.9_4_(.d.,_J_^18_Hz_,_1H, vinyl CH) , 6,54 (široký singlet,2H, NH2), 6,89 (dd, J = 18 a 12 Hz, 1H,

Vinyl CH), 7,26 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 7,83 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,98 (d, J = 9 Hz, 1H,

Ar), 9,63 (s, 1H, Ar), 11,13 (široký singlet, 1H, NH) ppm.

Hmotnostní spektrum (Cl - CH4): 238 (M + 1, 100 %). A'

Analýza pro C^H^N^O: ___vypočteno..:„„70., 87_%_C.,_ .4.,.67_%...H,...1.7.,.71 N,.......................... nalezeno: 70,77 '% C, 4,73 % H, 17,66 % N. ťíiKicta x»

Způsob výroby 3-amino-9-ethylbenzo[f]chinazolin-l(2H)-onu j

Roztok 0,060 g (25 mmol) 3-amino-9-vinyl-benzo[f]china-zolin-l(2H)“0nu a 0,10 g 10% palladia na uhlí(Aldrich) ve 200 ml ethanolu se třepe pod vodíkovouatmosférou za tlaku 275 kPa po dobu 1 hodiny, poté se 93 filtruje přes celit a odpaří za sníženého tlaku. Odparek sesuspenduje v ethanolu, filtruje a vysuší za teploty 85 °C zasníženého tlaku. Dostane se 0,039 g 3-amino-9-ethylbenzo[f]chinazolin-l(2H)-onu, kterou tvořípevná látka bílé barvy. ^H NMR spektrum (DMSO-dg, 200 MHz) S: 1,26 (t,J = 7 Hz, 3H, CH3), 2,76 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2), 6,49 (širokýsinglet, 2H, NH2), 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, Ár), 7,31 (dd,J = . 8 a 2 Hz, 1H, Ar), 7,77 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,96(d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,47 (s, 1H, Ar), 11,08 (širokýsinglet, 1H, NH) ppm.

Hmotnostní spektrum (Cl - CH^): 240 (M + 1, 100 %).

Analýza pro C14H13N30.0,1H2O: vypočteno: 69,75 % C, 5,52 % H, 17,43 % N, nalezeno: 69,79 % C, 5,53 % H, 17,37 % N. Příklad 20

Způsob výroby 3-amino-l,2,5,6-tetrahydro-l-oxo- benzo [. f ] chinazolin-8-sulfonamidu A. Způsob výroby 3-amino-l,2,5,6-tetrahydro--l-oxobenzo[f]chinazolin-8-sulfonylchloridu 25 ml kyseliny chlorsulfonové (Aldrich), ochlazené nateplotu 5 °C na ledové lázni, se míchá během přidávání 5g (0,025 mol) 3-amino-l,2,5,6-tetrahydro-l-oxo-benzo[f]chinazolinu, který je obsažen v nádobě s dnemzobákovitého tvaru, a ta je ponořena do ledové lázně. Roztokse výjme z lázně, míchá během dalších 20 minut a poté vylijena 1000 g ledu. Pevný produkt se odstraní filtrací, promyjese vodou a vysuší za vysokého vakua při teplotě místnosti. 94

Sulfonylchlorid se použije bez dalšího čistění. B. Způsob výroby 3-amino-l,2,5,6-tetrahydro-l-oxobenzo- [f]chinazolin-8-sulfonamidu 1 g 3-amino-l,2,5,6-tetrahydro-l-oxobenzo[f]- chinazolin-8-sulfonylchloridu se vaří pod zpětným chladičems 10 ml koncentrovaného vodného amoniaku o specifickéhmotnosti 0,9 g/cm^ po dobu 10 minut= Roztok se nechávychladnout na teplotu místnosti, přidá se 10 ml vody a zlatězbarvená pevná látka se odfiltruje, dobře promyje vodoua malým množstvím ethylalkoholu a poté vysuší za teploty 60°C při sníženém tlaku. Získá se 0,703 g sulfonamidu, coOdpovídá výtěžku 76 % teorie. - __________1H NMR spektrum (DMSO-dc, 200 MHz) &amp;: 2,55 - 2,62 .(m, 2H, ArCH2), 2,80 - 2,87 (m, 2H, ArCH2), 6,80 (široký singlet,2H, NH2), 7,16 (S, 2H, NH2),7,54 - 7,59 (m, 2H, Ar), 8,56 (d,J = 9 Hz, 1H, Ar), 11,02 (široký singlet, 1H, NH) ppm.

Hmotnostní spektrum (Cl): 293 (M + i, 100 %).

Podobným způsobem se vyrobí sloučeniny, které jsouuvedeny dále.

Způsob výroby 3-amino-N,N-diethyl-l,2,5,6-tetrahydro-l--oxobenzo[f)chinazolin-8-sulfonamidu - r Při výrobě se zahřívá 0,15 g chloridu kyseliny s 3 ml25% vodného roztoku diethylaminu. Získá se 0,118g sloučeniny, co odpovídá výtěžku 70,7 % teorie. *H NMR spektrum (DMSO-d6, 200 MHz) δ: 1,04 (t, J =7,1 HZ, 6H, CH2CH3), 2,53 - 2,62 (m, 2H, ArCH2), 2,80 - 2,90(m, 2H, ArCH2), 3,12 (q, J = 7,1 Hz, 4H, CH2CH3), 6,85 95 (široký singlet, 2H, NH2), 7,49 - 7,55 (m, 2H, Ar), 8,59 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 10,8 - 11,3 (velmi široký singlet, 1H, NH)

I ppm* t *

Hmotnostní spektrum (Cl): 349 (M+ l, 4,29 %).

Způsob výroby 3-amino-l,2,5,6-tetrahydro-l-oxo-N-(2- -propinyl)benzo[f]chinazolin-8-sulfonamidu Při výrobě se zahřívá 0,4 g chloridu kyseliny s 5 mlpropargylaminu a získaná směs se odpaří dosucha, odparek setrituruje se 3 ml vody a pevná látka se rekrystalujez ethanolu. Získá se 0,105 g sloučeniny, co odpovídá 23,3 %teorie. 1H NMR spektrum (DMSO-d6, 200 MHz) δ: 2,50 - 2,62,; (m,2H, ArCH2), 2,80 - 2,88 (ro, 2H, ArCH2) , 3,07 (t, J = 2,5VHz,propargyl CH), 3,62 - 3,66 (m, 2H, propargyl CH2), 6,79 - 6,85 (široký singlet, 2H, NH2), 7,52-7,57 (m, 2H, Ar), 7,93 (t, J = 5,86 HZ, 1H, SO2NH), 8,59 (d, J = 8,94 Hz, 1H, ------- — ·* - - Ar),- -1-1,02 - 11,04 (široký singlet, 1H,- NH) ppm-........- -

Hmotnostní spektrum (Cl): 331 (M + 1, 100 %).

Způsob výroby 3-amino-l,2,5,6-tetrahydro-l-oxo-N,N-bis-(2--propinyl)benzo[f]chinazolin-8-sulfonamidu

Vychází se z 0,4 g chloridu kyseliny a 5 mldipropargylamiňu a postupuje, jak je uvedeno výše. Získá se0,08 g sloučeniny, co odpovídá 15,5 % teorie. XH NMR spektrum (DMSO-d6, 200 MHz) δ: 2,59 - 2,66 (m,2H, ArCH2), 2,83 - 2,91 (m, 2H, ArCH2), 3,24 (t, J = 2,3 Hz,2H, propargyl CH), 4,06 (d, J = 2,3 Hz, 4H, propargyl CH2),7,09 - 7,14 (široký singlet, 2H, NH2), 7,56 - 7,60 (m, 2H, 96

Ar), 8,60 (d, J = 9,14 Hz, 1H, Ar) ppm.

Hmotnostnmí spektrum (Cl): 369 {M + 1, 72 %). Všechny sloučeniny poskytují elementární analýzu,která je v souladu s uvednou strukturou. Přiklad 21

Způsob výroby l,2,5,6-tetrahydro-3-methyl-l-oxobenzo[f]-chinazolin-9-sulfonamidu A. Způsob výroby 1,2,5,6-tetrahydro-3-methyl-l-oxobenzo-[f]chinazolin-9-sulfonylchloridu __,_____5____g___(0,024 mol)_1,2,5,6-tetrahydro-3-methyl·- -l-oxobenzo[f]chinazolinu se přidá k 50 ml kyseliny chlorsulfonové (Aldrich) a míchá za teploty místnosti po dobu12 hodin. Reakční směs se vylije na 750 g ledu a tmavě hnědápevná látka se zachytí filtrací. Pevná látka se promyjevodou, poté suspenduje v 500 ml vody aJ hodnota pH suspenze seupraví na 5,00 přídavkem hydrogenuhličitanu sodného. Suspenzese filtruje, získaná látka se promyje vodou a vysuší zavysokého vakua při teplotě místnosti. Dostane se 3,054vět, 1 e_hnědé__pevné_____1 á t ky,. _ k te rou. . . tvoří 1,2,5,6-tetrahydro”3-methyl-l-oxobenzo[f]chinazolin-9-sulfo-nylchlorid. Výtěžek činí 41 % teorie. 1H NMR spektrum (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 2,60 (s, 3H, CH3), 2,90 (S, 4H, ArCH2), 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,53(d, J = 9 Hz, Ar), 8,75 (s, 1H, Ar) ppm. B. Způsob výroby 1,2,5,6-tetrahydro-3-methyl-l-oxo- benzo[f]chinazolin-9-sulfonamidu 97 "i 0,48 g sloučeniny pojmenované v nadpise se vyrobíreakci koncentrovaného vodného amoniaku s 1,0 g chloridukyseliny, který je uveden svrchu, v podstatě stejnýmzpůsobem, jako je popsán pro odpovídající 3-aminosloučeninu.Vyrobená látka má teplotu tání vyšší než 240 °C. Výtěžek činí51 % teorie. 1H NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz) S: 2,33 (s, 3H,CH3), 2,74 (t, J =8 Hz, ArCH2), 2,92 (t, J =8 Hz, ArCH2),7,29 (s, 2H, NH2), 7,41 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,64 (dd, J = 8 a 2 Hz, 1H, Ar), 9,10 (d,(široký singlet, 1H, NH) ppm. J = 2 HZ, 1H, Ar), 12, 71 Analýza pro C33H^3N3O3S.3/20H2O: vypočteno: 53,11 % C, 4,56 % H, 14,29 % N, 10,90 % S i nalezeno: 53,04 % C, 4,53 % H, 14,28 % N, 10,90 % S Dále uvedené sloučeniny se také vyrobí z 1,2,5,6-tetrahydro-3-methyl-l-oxobenzo[ f ]chinazolin-9-sulfo-nylchloridu způsobem, který je v podstatě stejný , jakozpůsob popsaný 'svrchu pro odpovída jící' 3-aminosloučeninu.'-; -

Způsob výroby N,N-diethyl-l,2,5,6-tetrahydro-3-methyl-l--oxobenzp[f]chinazolin-9-sulfonamidu

Sloučenina se vyrobí ve výtěžku 50 % teorie.Teplota tání činí 249 až 251 °C. NMR spektrum (DMSO-dg, 200 MHz) S: 1,05 (t, J = 7HZ, 6H, amid CH3), 2,32 (s, 3H, C3-CH3), 2,69 - 2,77 (m, 2H,ArCH2), 2,88 - 2,96 (m, 2H, ArCH2), 3,15 (q, J = 7 Hz, 2H,amid CH2), 7,40 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,57 (dd, J = 8 a 2Hz, 1H, Ar), 9,05 (d, J = 2Hz, 1H, Ar), 12,61 (širokýsinglet, 1H, NH) ppm. 98

Hmotnostní spektrum (CI-CH4): 348 (M + 1, 100 %).

Analýza pro C17H21N3O3S: vypočteno: 58,77 % C, 6,09 % H, 12,09 % N, 9,23 %S, nalezeno: 58,59 % C, 6,15 % H, 12,03 % N, 9,16 % S.

Způsob výroby l,2,5,6-tetrahydro-N,N,3-trimethylbenzo-[f]chinazolin-9-sulfonamidu

Sloučenina se vyrobí ve výtěžku 45 % teorie. ^H NMR spektrum (DMSO-dg, 200 MHz) δ: 2,30 (s, 3H,C3-CH3), 2,60 (S, 6H, N(CH3)2), 2,70 - 2,79 (m, 2H, ArCH2), 2,90 - 2,98 (m, 2H, ArCH2), 7,46 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,53 (dd, J = 8 a 1,5 Hz, 1H, Ar), 9,00 (d, J = 1,5 Hz, 1H,Ar), 12,62 (široký singlet, 1H, NH) ppm.

Hmotnostní spektrum (CI-CH4): 320 (M + 1, 100 %).

Analýza pro C15H17N3O3S·: vypočteno: 56,41 % C, 5,36 .% H,. 13,16 % N, 10,04 % S,nalezeno:. 56,35 % C, 5,38 % H, 13,09 % N, 10,03 % S. Příklad 22

Způsob výroby 3-amino-N,N-diethyl-l,2-dihydro-l-oxobenzo-[f]chinazolin-9-sulfonamidu A. Způsob výroby 3-amino-8-brom-5,6-dihydrobenzo- [f]chinazolin-l(2H)-on-9-sulfonylchloridu K 5,20 g (17,8 mmol) 3-amino-8-brom-5,6-di- ‘ hydrobenzoff]chinazolin-l(2H)-onu se přidá 100 g kyselinychlorsulfonové a roztok se míchá za teploty místnosti přesnoc. Poté se reakční smés vylije na led, pevná látka se 99 zachytí a promyje vodou a potom vysuší za vysokého vakua.Dostane se 7,25 g 3-amino-8-brom-5,6-dihydrobenzo[f]china-zolin-l(2H)-on-9-sulfonylchloridu. Výtěžek činí 90 % teorie. 1H NMR spektrum (DMSO-dg, 200 MHz) S: 2,67 - 2,75 (m,2H, ArCH2), 2,81 - 2,88 (m, 2H, ArCH2) , 7,43 (s, 1H, Ar),8,23 (široký singlet, 2H, NH2), 8,91 (s, 1H, Ar), 9,90- 10,50 (velmi široký singlet, 1H, NH) ppm.

Analýza pro C12HgBrClN3O3S.0,5H2O.9/20H2SO4:vypočteno: 32,48 % C, 2,48 % H, 9,47 % N, 10,46 % S, nalezeno: 32,68 % C, 2,37 % H, 9,20 % N, 10,40 % S. i B. Způsob výroby 3-amino-8-brom-N,N-diethyl-5,6-dihydro- benzo[f]chinazolin-1(2H)-on-9-sulfonamidu 1,10 g (2,8 mmol) . 3-amino-8-brom-5,6-dihydrobenzo-[f]chinazolin-l(2H)-on-9-sulfonylchloridu a 5 ml diethylaminuse rozpustí v 15 ml vody a vaří pod zpětným chladičem po dobu30 minut. Reakční směs se ochladí na teplotu místnostiá neutralizuje" ' zředěnou kyselinou octovou.' Zachycená « sraženina se suspenduje ve vroucím methanolu a suspenze se nechá ochladit. Pevný podíl se odfiltruje a vysuší za ....... vysokého . ...vakua. .. ..Dostane . se. .0.., 70.8. .. g. . 3-amino- -8-brom-N, N-diethyl-5,6-dihydrobenzo[f ] chinazolin-1 (2H)-on-9--sulfonamidu. Výtěžek činí 59 % teorie. NMR spektrum (DMSO-dg, 200 MHz) S: 1,07 (t, J = 7 HZ, 6H, ethyl CH3), 2,54 - 2,62 (m, 2H, ArCH2), 2,81 - 2,88 (m, 2H, ArCH2), 3,26 (q, J = 7 Hz, 4H, ethyl CH2), 6,83 (široký singlet, 2H, NH9), 7,60 (s, 1H, Ar), 9,13 (s, 1H,♦ '*· 4

Ar), 10,95 (široký singlet, 1H, NH) ppm.

Analýza pro ClgHigBrN4O3S: vypočteno: 44,97 % C, 4,48 % H, 18,70 % Br, 13,11 % N, 100 7,50 % S, nalezeno: 44,90 % C, 4,49 % H, 18,65 % Br, 13,03 % N, 7,57 % S. C. Způsob výroby 3-amino-8-brom-N,N-diethyl-1,2-dihydro- -1-oxobenzo[f]chinazolin-9-sulfonamidu 0,165 g (0,39 mmol) 3-amino-8-brom-N,N~diethyl--5,6-dihydrobenzo[fjehinazolin-l{2H)~cn-9-sulfonamidu $e supenduje v 5 ml anhydridu kyseliny pivalové (Aldrich) zavaru pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře, pokud selátky nerozpustí. Potě se roztok vaří pod zpětným chladičempo dobu 10 minut, roztok se ochladí a zbývající anhydridkyseliny pivalové se odpaří za sníženého tlaku. Pevný odparekse rozpustí v 20 ml benzenu, k roztoku se přidá 0,05 ml-pyridin u - a —v zn-i-k-lý-ro z-tok- - s e- - va ř-í— pod -dus i ko vo.u_atmo.s.férou

Do roztoku.se vnese 0,07 g (0,47 mmol) N-bromsukcinimidua směs se vaří pod zpětným chladičem dalších 6 hodin. Reakčnísměs se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odpaříza sníženého tlaku a pevný odparek se rekrystalujez methanolu. 0,105 g pivalamidu se rozpustí ve 2 ml *methanolu, k roztoku se přidají 4 ml 1-normálního roztoku ýhydroxidu sodného a roztok se vaří pod zpětným chladičemv dusíkové atmosféře po dobu jedné hodiny. Ochlazená reakční -------směs--se- neut-ra-l-i-z-u je—zředěnou- -kyšelinou octovou,. krystaly..se zachytí filtrací a suspenduji v methanolu. Zachycené krystalyse vysuší za sníženého tlaku a tak se dostane 0,055g 3-amino-8-brom-N,N-diethyl-1,2-dinydro-l-oxobenzo[f]chi-nazolin-9-sulfonamidu, který má teplotu táni vyšší než 250°C. Výtěžek činí 33 % teorie. 1H NMR spektrum (DMSO-dg, 200 MHz) δ: 1,10 (t, J = 7Hz, 6H, ethyl CH3), 3,38 (q, J = 7 Hz, 4H, ethyl CH2), 6,78(široký singlet, 2H, NH2), 7,47 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,09(d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,40 (s, 1H, Ar), 10,30 (s, 1H, Ar), 101 11,32 (široký singlet, 1H, Ar) ppm.

Analýza pro C13H17BrN4O3S: vypočteno: 45,19 % C, 4,03 % H, 18,79 % Br, 13,17 % N, 7,54 % S, nalezeno: 45,10 % C, 4,03 % H, 18,74 % Br, 13,07 % N, 7,56 % S. Příklad 23

Způsob výroby 3-amino-N,N-diethyl-l,2-dihydro-l-oxobenzo-[f]chinazolin-9-sulfonamidu A. Způsob výroby N-/9-((diethylamino)sulfonyl)-1,2- -dihydro-l-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl/pivalamidua N-/9-(diethylaminosuífonyl)-l,2,5,6-tetrahydro-l-oxo- benzo(f]chinazolin-3-yl/pivalamidu 0,43 g (1 mmol) 3-amino-8-brom-N,N-diethyl-5,6--dihydrobenzo[f]chinazolin-l(2H)-on-9-sulfonamidu se suspenduje ve-200 ml methanolu-.- K suspenzi se přidá 0,60g 10% palladia na uhlí a směs se třepe ve vodíkové atmosféřeza tlaku 158 kPa po dobu 3 hodin. Poté se ke směsi přidá 750ml methanolu a směs se vaří pod zpětným chladičem dokud sepevná látka nerozpustí. Horký roztok se filtruje přes celit.Celit a katalyzátor se promyjí při varu pod zpětným chladičem500 ml methanolu a suspenze se přefiltruje, přes novou vrstvucelitu. Ze spojených filtrátů se odpaří methanol a pevnálátka se nechá vařit pod zpětným chladičem s 8 ml anhydridukyseliny pivalové (Adrich) v dusíkové atmosféře po dobu 30minut. Reakční směs se odpaří dosucha a odparek se vnese nasloupec silikagelu a eluuje směsi methanolus methylenchloridem v poměru 1:199. Hlavní frakce obsahujesloučeniny pojmenované v nadpise a to 0,073g N-/9-((diethylamino)sulfonyl)-1,2-dihydro-l-oxobenzo [ f ] - 102 chinazolin-3-yl/pivalamidu, který je získán ve výtěžku 17 % teorie: 1H NMR spektrum (DMSO-dg, 200 MHz) δ: 1,06 (t, J = 7Hz, 6H, ethyl CH3), 1,27 (s, 9H, terč.-butyl), 3,23 (q, J =7 Hz, 4H, ethyl CH2), 7,70 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,91 (dd,J = 8a 2 Hz, 1H, Ar), 8,22 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,35(d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 10,22 (d, J =2 Hz, 1H, Ar), 11,31(široký singlet, 1K, NK), 12,41 (široký singlet, 1H, NH) ppm a 0,074 g N-/9-(diethylaminosulfonyl)-l,2,5,6-tetrahydro-l--oxobenzo[f]chinazolin-3-yl/pivalamidu, co odpovídá výtěžku17 % teorie: ^H NMR spektrum (DMS0-d6, 200 MHz) S: 1,05 (t, J = 7 HZ, 6H, ethyl CH3) , 1,24 (s, 9H, terč.-butyl), 2,73 - 2,80 (π, 2H, ArCH2), 2, 91 - 2, 99 (m, 2H, ArCH2), 3,14 (q, J = 7 Hz, 4H, ethyl CH2) , 7,41 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar) , 7,56 (dd, J = 8 a 2 Hz, 1H, Ar), 8 ,98 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar), 11,32 (široký singlet, 1H, NH), 12,19 (široký singlet, 1H, NH) ppm. B. Způsob výroby 3-amino-N,N-diethyl-5,6-dihydrobenzo- * "" ‘“[-f”] ch-i-nazo-l-i-n--l-(-2H-)-=onr.9-s.ulf.o.namidu 0,074 g (0,17 mmol) N-/9-(diethylaminosulfonyl)-1,2, 5,6-tětrahydro-l-oxobenzo[fjchinazolin-3-yl/pivalamidu serozpustí ve směsi 2 ml methanolu a 4 ml 1-normálního roztokuhydroxidu sodného a vaří pod zpětným chladičem v dusíkové *atmosféře po dobu 30 minut. Reakční směs se po vystydnutíneutralizuje zředěnou kyselinou octovou, sraženina se zachytífiltrací, promyje methanolem a vysuší za sníženého tlaku přiteplotě 95 °C. Získá se 0,031 g volného aminu o teplotě tánivyšší než 250 °C. Výtěžek odpovídá 52 % teorie. 103 1H NMR spektrum (DMSO-dg, 200 MHz) 5: 1,05 (t, J = 7

Hz, 6H, ethyl CH3), 2,53 - 2,62 (m, 2H, ArCH2), 2,79 - 2,89(m, 2H, ArCH2), 3,13 (q, J = 7 Hz, 4H, ethyl CH-j), 6,79(široký singlet, 2H, NH2), 7,32 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,41(dd, J = 2 a 8 Hz, 1H, Ar), 8,93 (s, 1H, Ar), 10,93 (široký singlet, 1H, NH) ppm.

Analýza pro C16H20N4O3S: vypočteno: 55,16 % C, 5,79 % H, 16„08 % N, nalezeno: 55,10 % c, 5,83 % H, 16,00 % N. C. Způsob výroby 3-amino-N,N-diethyl-l,2-dihydro-l--oxobenzo[f]chinazolin-9-sulfonamidu

Podobné se vyrobí z odpovídajícího pivalamidu· 0,045g sloučeniny pojmenované v nadpise, která má teplotu tánívyšší než 250 °C. Výtěžek činí 76 % teorie. ΤΗ NMR spektrum (DMSO-dg, 200 MHz) δ: 1,05 (t, J = 7

Hz, 6H,' ethyl ' CH3), 3,21 (q, J "= '7" H'z', 4H,' ethyl CH2) , ”6,69(široký singlet, 2H, NH2), 7,44 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,74 (dd, J = 8 a 2 Hz, 1H, Ar), 8,07 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,13(d, J..-. .9. Hz.,.. 1H,_ Ar) ,.,. .1.0,1.4 (s.,_ 1H ,.. Ar.) , 11,24 (široký singlet, 1H, NH) ppm.

Analýza pro C16HlgN4O3S.0,25H2O: vypočteno: 54,77 % C, 5,31 % H, 15,97 % N, nalezeno: 54,75 % C, 5,16 % H, 15,93 % N. Příklad 24

Způsob výroby kyseliny N-[4-/(3-amino-l,2,5,6- -tetrahydro-l-oxobenzo[f]chinazolin-8-yl)sulfonamido/benzoyl] ·-L-glutamové 104 A. Způsob výroby diethyl-[N-[4-/(3-amino- -1,2,5,6-tetrahydro-l-oxobenzo[f]chinazolin-8-yl)sulfonamido/benzoyl]-L-glutamátu] 3,2 g (0,01 mol) diethylesteru kyselinyN-(4-aminobenzoyl)-L-glutamové a 0,62 g (0,002 mol)3-amino-l,2,5,6-tetrahydro-l-oxobenzo[f]chinazolin-8-sulfo-nylchloridu se nechá reagovat za teploty 150 °C, dokud se nedostane čirá tavenina, co trvá přibližně 10 minut. Roztoksurového meziproduktu, získaný rozpuštěním taveninyv methylenchloridu, se podrobí chromatografii na silikagelu,při eluování směsí methanolu s methylenchloridem v poměru1:4. Frakce obsahující' požadovanou sloučeninu se odpařía odparek se rekrystaluje z ethanolu a poté vysuší zavysokého-vakua~—ZískáJ-se-0>48—q-diethylesteru, co odpovídá40,2 % teorie, vztaženo na sulfonylchlorid. τΗ NMR spektrum (DMSO-dg, 200 MHz) 6: 1,00 - 1,02(překryté triplety, 6H, CH-^CHo) . 1,88. - 2,15 (m, 2H, gluCH2), 2,32 - 2,45 (m, 2H, glu CH2), 2,45 - 2,60 (m, 2H,

ArCH2), 2,72 - 2,86 (m, 2H, ArCH2), 3,92 - 4,12 (překryté kvadrety, 4H, CH2CH3), 4,26 - 4,11 (m, 1H, glu CH), 6,66 - 7,00 (široký singlet, 2H, NH2), 7,16 (d, J = 8,6 Hz, 2H,

Ar )T'7 752--^776-3---(^-2H-,- -Ar-)-,-7-,7.1^ (d.,..J. = . .8,6 Hz, 1H, Ar), 8,54 (d, J = 7,2 Hz, 1H, glu NH), 8,54 (d, J = 9Hz, 1H, Ar),10,55 (široký singlet, 1H, SO2NH), 11,03 (široký singlet,1H, N2H) ppm.

Analýza pro C2gH3lN5OgS: vypočteno: 56,27 % C, 5,23 % H, 11,72 % N, 5,36 % S,nalezeno: 56,19 % C, 5,24 % H, 11,63 % N, 5,41 % S. B. Způsob výroby kyseliny N-[4-/(3-amino- -1,2,5,6-tetrahydro-l-oxobenzo[f]chinazolin-8-yl)sulfonamido/ 105 benzoyl]-L-glutamové 0,15 g (7,6 mmol) diethyl-[N-[4-/(3-amino--1,2,5,6-tetrahydro-l-oxobenzo [ f ] chinazolin-8-yl) sulf onamido/benzoyl]-L-glutamátu] se rozpustí ve směsi 3 ml 2-normálníhoroztoku hydroxidu sodného a 6 ml ethanolu a vzniklý roztok senechá stát za teploty místnosti po dobu 14 hodin. Ethanol seodpaří a hodnota pH roztoku se upraví na 2 přídavkem1-normální kyseliny chlorovodíkové. Pevná látka se zachytífiltraci, promyje vodou a vysuší za teploty 60 °C zasníženého tlaku. Získané sloučenina se jednou krystalujez ethanolu. Dostane se bílá pevná látka o hmotnosti 0,12 g.Výtěžek odpovídá 85 % teorie. 1H NMR spektrum (DMSO-dg, 200 MHz) S: 1,75 - 2,18 (m,2H, glu CH2), 2,20 - 2,40 (m, 2H, glu CH2), 2,54 - 2,,64 (m,2H, ArCH2), 2,70 - 2,89 (m, 2H, ArCH2), 4,23 - 4,40 (.m, 1H,glu CH), 6,70 - 7,08 (široký singlet, 2H, NH2), 7,16 (d, J = 8,64 Hz, 2H, Ar), 7,56 - 7,61 (m, 2H, Ar), 7,72 (d, J =8,63 Hz, 2H, Ar), 8,42 (ď, J = 7,81 Hz, 1H, glu NH), 8,54 (d,J - 8,99 HZ', ÍH/ Ar) ," 10 ,'55" (Ξ , 1H, SO2NH) , 10,91 - 11,24 (široký singlet, 1H, N2H), 11,98 - 12,63 (velmi široký singlet, 2H, CO2H) ppm, co ukazuje na přítomnost vodya ethanolu.,....., ...... ........ ............... . .

Analýza pro C24H23N5°8S’3/5H2O.1/5C2H5OH: vypočteno: 52,19 % C, 4,56 % H, 12,47 % N, 5,71 % S,nalezeno: 52,24 % C, 4,61 % H, 12,51 % N, 5,76 % S.

Podobnou reakcí diethylesteru kyseliny N-/4-(2-propinyl)aminobenzoyl/-L-glutamové (T. R. Jonesa kol., US patent č. 4 564 616 /1986/) s 3-amino- -1,2,5,6-tetrahydro-l-oxobenzo[f]chinazolin-8-sulfonylchlori-dem s následující hydrolýzou diesteru vzniklého jakomeziprodukt se dostane kyselina N-[4-/(3-amino-l,2,5,6- 106 -tetrahydro-l-oxobenzo[f]chinazolin-8-yl)sulfónyl-(2-propinyl)- amino/benzoyl]-L-glutamová. Výtěžek činí 8,3 % teorie, vztaženo na sulfonylchlorid. XH NMR spektrum (DMSO-dg, 200 MHz) 6: 1,82 - 2,20 (m,2H, glu CH2), 2,30 - 2,38 (m, 2H, glu CH2), 2,56 - 2,65 (m,2H, ArCH2), 2,83 - 2,87 (m, 2H, ArCH2), 3,23 (t, J = 2 Hz, 1H, propinyl CH), 4,34 - 4,40 (m, 1H, glu CH), 4,53 (d, J = 2 Hz, 2H, propinyl CH2), 7,03 (široký singlet, 2H, NH2) , '7,29 (d, J = 8,6 Hz, 2H, Ar), 7,37 (dd, J = 2,5 a 8,6 Hz, 1H, Ar), 7,45 (d, J = 2,5 Hz, 1H, Ar), 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H, Ar), 8,56 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar), 8,64 (d, J =7,8 Hz, IH, glu NH), 10,94 - 11,56 (velmi široký singlet, 1H, N2H), II, 80 - 12,90 (velmi široký singlet, 1H, CO2H) ppm, co ukazuje na přítomnost vody.

Analýza pro C27H25N5O8S· 23//10Ii20: vypočteno: 52,22 % C, 4,80 % H, 11,28 % N, nalezeno: 52,30 % C, 4,61 % H, 11,14 % N. tln Příklad 25

Způsob výroby kyseliny N-[4-/(3-amino-9-brom- -1,2-dihydro-l-oxabenzo[f]chinazolin-8-ylJsulfonamido/benzoyl]--L"^gluťamové ----------------- .. .. ,

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se vyrobí z 6g 3-smino-9-brom-1,2-dihydro-l-oxobenzochinazolinu jak je popsáno svrchu. Výtěžek a analytické hodnoty pro sloučeninui meziprodukty jsou uvedeny dále. * A. 3-Amino-9-brom-l,2-dihydro-l-oxobenzo[f]chinazolin-8- , -sulfonylchloridu Výtěžek sloučeniny je 3 g, co odpovídá 36 % teorie. 107 1H NMR spektrum (DMSO-dg, 200 MHz) 5: 7,59 (d, J = 9Hz, 1H, Ar), 8,44 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,54 (s, 1H, Ar),9,75 (s, 1H, Ar), 11,30 (velmi široký singlet, H20 +vyměnitelné H) ppm. B. Diethyl-N-[4-/(3-amino-9-brom-l,2-dihydro-l-oxobenzo-[f]chinazolin-8-yl)sulfonamido/benzoyl]-L-glutamát] Výtěžek sloučeniny je 0,91 g, co odpovídá 17 % teorie,Sloučenina má teplotu tání vyšší než 240 °C. XH NMR spektrum (DMSO-dg, 200 MHz) δ: 1,08 (t, J = 7

Hz, 3H, ester CH3), 1,11 (t, J- 2,12 (m, 2H, glu CH2), 2,34(q, J = 7 Hz, 2H, ester CH2), = 7 Hz, 3H, ester CH^), 1,72(t, J = 7 Hz, glu CH2b 3,974,02 (q, J = 7 Hz, 2H, ester CH2), 4,24 - 4,36 (m, 1H, glu CH), 6,84 (široký singlet, 2H,NH2), 7,17 (d, J = 9 HZ, 2H, Ar), 7,39 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar),7,66 (d, J = 8 Hz, 2H, Ar), 8,26 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,47(d, J = 7 Hz, 1H, NH), 8,76 (s, 1H, Ar), 9,95 (s, 1H, Ar),11,01 (s, 1H, NH)’, "11,39 (θ,ΊΉ, 'ΝΗ) ppm.'................."

Analýza pro C28H28BrN5°8S-0'5H2O: vypočteno:.. 49.,..20.. % C.,. 4,28. %. H, ..11.,.69. %. Br, 1.0,25. %. N.,4,69 % S, nalezeno: 49,19 % C, 4,23 % H, 11,66 % Br, 10,30 % N, 4,71 % S. C. Kyselina N-[4-/(3-amino-9-brom-l,2-dihydro-l-oxobenzo- [f]chinazolin-8-yl)sulfonamido/benzoyl]-L-glutamová Výtěžek sloučeniny je 0,68 g, co odpovídá 79 % teorie.Sloučenina má teplotu tání 238 až 242 °C. 1H NMR Spektrum (DMSO-dg, 200 MHz) δ: 1,72 - 2,07 (m, 108 2H, glu CH2b 2,25 (t, J = 7 Hz, glu CH2), 4,24 - 4,29 (m, IH, glu CH), 6,65 (široký singlet, 2H, NH2), 7,17 (d, J = 9

Hz, 2H, Ar), 7,39 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,67 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,26 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,36 (d, J = 8 Hz, 1H, NH), 8,78 (S, 1H, Ar), 9,95 (s, 1H, Ar), 11,00 (s, 1H, NH) , II, 41 (velmi široký singlet, 1H, NH), 12,30 (velmi širokýsinglet, 2H, OH) ppm.

Analýza pro c24H20BrN5OgS.7/5H2O: vypočteno: 44,79 % C, 3,57 % H, 10,88 % N, nalezeno: 44,88 % C, 3,54 % H, 10,75,% N. Příklad 26

Způsob, výroby kyseliny N-[4-/(3-amino-1,2,5,6-tetrahydro--!=pxóben z o[f -] chi-na-z o-l-i-n—9=yl -).su lf onamido/benzoyl ] -L-g^1 utamo vé A. Způsob výroby diethyl-[N-[4-/((3-amino-8-brom- -1,2,5,6-tetrahydro-l-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)sulfonyl)ami-no/benzoyl]-L-glutamátu] -jll 2,00 g (4,50 mmol) 3-amino-8-brom-5,6-dihydro- .y benzo[f]chinázolin-l(2H)-on-9-sulfonylchloridu a 7,26g (22,5 mmol) diesteru kyseliny N-("4'-aminobenzoy-l-)-L-glutamo.v.é..„..s.e.., umísti dohromady dotestovací trubice a roztaví při teplotě 175 °C. Směs sezahřívá po dobu 80 minut. Po ochlazení se získaná látkasuspenduje v- methylenchloridu a-filtruje, aby se odstranilynerozpustné podíly pevné látky. Filtrát se odpaří dosuchaa odparek se podrobí chromátografii na sloupci silikagelu ‘(Waters Prep 500 instrument), při eluování směsí methanolua methylenchloridu v poměru 1:24. Spojené frakce obsahujícíprodukt se odpaří a odparek se vysuší za vysokého vakua.Pevná látka se suspenduje v 900 ml vroucího ethanolu,suspenze se ochladí na teplotu místnosti a filtruje. Získá se 109 0,794 g diethyl-[N-[4-/((3-amino-8-brom-l,2,5,6- -tetrahydro-l-oxobenzo[f ] chinazolin-9-yl) sul f ony 1) amino/benzo-yl]-L-glutamátu], co odpovídá 26 % teorie. Sloučenina má teplotu tání vyšší než 250 °C. 1H NMR spektrum (DMSO-dg, 200 MHz) δ: 1,12 (t, J = 7

Hz, 3H, ester CH3), 1,14 (t, J = 7 Hz, 3H, ester CH3), 1,89- 2,09 (m, 2H, glu CH2), 2,37 (t, J = 7 Hz, 2H, glu CH2), 2,48 - 2,59 (m, 2H, ArCH2), 2,77 - 2,85 (m, 2H, ArCH2), 3,99 (q, J = 7 Hz, 2H, ester CH2), 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H, ester CH2), 4,29 - 4,40 (m, 1H, glu CH), 6,84 (široký singlet, 2H,NH2), 7,14 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,54 (s, 1H, Ar), 7,69 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,48 (d, J = 8 Hz, 1H, NH), 9,37 (s, 1H,Ar), 10,87 (široký singlet, 1H, NH), 11,04 (široký singlet, 1H, NH) ppm.

Analýza pro C2gH30BrN5O8S.0,25H2O: vypočteno: 49,38 % C, 4,51 % H, 11,73 % Br, 10,20 % N, 4,71 % S, nalezeno: 49,33 % C, 4,40 % H, 11,79 % Br, 10,20 % N, ’ "....." ' ' 4,74' %"S........... B.... . Způsob........ výroby.....diethyl-[N-[ 4-/ (- (-3-am-ino-l , 2,5,6- -tetrahydro-l-oxobenzo[f ] china zolin-9-yl) sulf onyl )amino/benzo-yl]-L-glutamátu] 0,3 g (0,44 mmol) diethyl-[N~[4-/((3-amino-8-brom--1,2,5,6-tetrahydro-l-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)sulfonyl)a-mino/benzoyl]-L-glutamátu] se rozpustí v 250 ml vroucíhoethanolu, roztok se ochladí na teplotu místnosti a přidá sek němu 0,20 g 10% palladia na uhlí. Směs se třepe ve vodíkovéatmosféře po dobu 3 5 hodin. Poté se k reakčni směsi přidádalších 0,20 g 10% palladia na.uhlí a v protřepávání vevodíkové atmosféře se pokračuje po dobu 15 hodin. K reakčni 110 směsi se přidá 750 ml ethanolu a vše se vaří pod zpětnýmchladičem. Poté se provede filtrace horké reakční směsi přescelit. K filtrátu se přidá 33 ml vody a roztok seneutralizuje hydroxidem amonným. Rozpouštědlo se odpaří zasníženého tlaku, pevný podíl se suspenduje ve vodě a vzniklásměs se neutralizuje zředěným hydroxidem amonným a zředěnoukyselinou octovou. Výsledná pevná látka se zachytí filtracía vysuší na vzduchu. Surový produkt se vnese na silikagela eluuje směsi methanolu. s methylenchloridem. Spojené frakceobsahující produkt se odpaří a pevný odparek se suspendujev malém množství methanolu, filtruje a suší za vysokéhovakua. Získá se 0,095 g diesteru. ^•“NMR spektrum (DMSO-d6, 200 MHz) 6: 1,12 > (t, J = 7Hz, 3H, CH3), 1,14 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3), 1,85 - 2,15 (m, ’2H—glu-CHy)v—2-,-38-Gt,-J-=—7_Hz.._2H, glu CH2 ) , 2,48 - 2,61 (m, 2H, ArCH2), 2,75 - 2,87 (m, 2H, ArCH2), 4,00 (q, J = 7

Hz, 2H, ester CH2), 4,06 (q, J = 7 Hz, 2H, ester CH2), 4,28- 4,42 (m, 1H, glu CH), 6,78 (široký singlet, 2H, NH2), 7,16(d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,27 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,46 (dd,J = 8a 2 Hz, 1H, Ar), 7,70 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,52(d, J = 7 Hz, 1H, glu NH), 9,06 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar), 10,66 (široký singlet, 1H, SO2NH), 11,03 (široký singlet, 1H, N2H) ppm.

Analýza pro C23^31N5°8S: vypočteno: 56,27 % C, 5,23 % H, 11,72 % N, nalezeno: 56,35 % C, 5,27 % H, 11,62 % N. C. Způsob výroby kyseliny. N-[4-/(3-amino-l,2,5,6-tetra-hydro-l-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)sulfonamido/benzoylj-L-glutamové 0,043 g sloučeniny se získá hydrolýzou 0,088 g (0,15mmol) svrchu uvedeného diesteru, která se provádí působením 111 hydroxidu sodného, jak je uvedeno výše. Výtěžek připravované sloučeniny odpovídá 52 % teorie. 1H NMR spektrum (DMSO-dg, 200 MHz) S: 1,74 - 2,16 (m,2H, glu CH2), 2,29 (t, J = 7 Hz, 2H, glu CH2), 2,48 - 2,60 (m, 2H, ArCH2), 2,72 - 2,86 (m, 2H, ArCH2), 4,23 - 4,38 (m,1H, glu CH), 6,78 (široký singlet, 2H, NH2), 7,16 (d, J = 9Hz, 2H, Ar), 7,26 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,45 (dd,J - 8a 2 Hz, 1H, Ar), 7,70 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,42(široký dublet, J = 8 Hz, 1H, glu NH), 9,06 (d, J = 2 Hz,1H, Ar), 10,65 (široký singlet, 1H, SO2NH), 11,05 (široký singlet, 1H, N2H), 12,33 (široký singlet, 2H, CO2H) ppm.

Analýza pro C24H23N5OQS.H20:vypočteno: 51,52 % C, 4,50 % H, nalezeno: 51,47 % C, 4,51 % H, 12,52 % N,12,52 % N. Příklad 27

Způsob výroby kyseliny N-[4-/((3-amino-l,2-dihydro-l--oxobenzo [ f ] čhinážólin-9-yl) amiňó) šiilfoňyl/benzoyi ] -L-gluta-mové A... . Způsob.výroby . . methyl-[4-r[./(. 3-amino-l, 2-dihydro-l--oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)amino/sulfonyl]benzoátu] K roztoku 1,38 g (4,5 mmol) N-(9-amino-l,2-dihydro-l--oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)pivalamidu v 10 ml vysušenéhopyridinu se přidá 5,0 g (22,6 mmol) kyseliny4-(chlorsulfonyl)benzoové za teploty místnosti pod dusíkovouatmosférou. Po třídenním míchání se pyridin odpaří zasníženého tlaku a zůstane hnědý odparek gumovitéhocharakteru, který se suspenduje ve 30 ml vody, filtruje,promyje vodou a vysuší. Získá se 1,65 g kyseliny4-[/N-(1,2-dihydro-l-oxobenzo[f]chinazolin-3-ylpivalamido) -9- 112 ylamino/sulfonyl]benzoové.

Svrchu pojmenovaná sloučenina se rozpustí v 30 mlbezvodé směsi 5 % chlorovodíku v methanolu a vzniklý roztokse zahřívá na teplotu 50 °C za míchání pod dusíkovouatmosférou po dobu 27 hodin. Po ochlazení vznikne jemnásraženina, která se odfiltruje, promyje methanolem a vysuší.Získá se 0,41 g methyl-N-(4-[/(3-amino-l,2- -dihydro-l-oxobenzo[fjchinazolin-9-ylJamino/sulfonylJbenzoá-tu], který je tvořen bělavou pevnou látkou. Výtěžek odpovídá27 % teorie. 1H NMR spektrum (DMSO-dg, 200 MHz) δ: 3,82 (s, 3H,OCH3), 7,36 (dd, J = 8,8 a 2 Hz, 1H, Ar), 7,39 (d, J = 8,8Hz, 1H, Ar), 7,90 (d, J - 8,8 Hz, 1H, Ar), 7,98 - 8,11 (m, '6H~Ařf,-871-7“(d7-J-=—9-,-l-Hz7^lH,_Ar.)_,_9,33 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar), 11,00 (široký singlet, 1H, NH) ppm.

Analýza pro C2qH16C1N4O5S.3/5CH3OH: vypočteno: 51,53 % C, 4,07 % H, 7,38 % Cl, 11,67 % N, 6,68 % S, nalezeno: 51,28 % C, 3,80 % H, 7,65 % Cl, 11,90 % N, ; 6,75 % S. 1 B'; ' '“Způsob" -výroby— -kyseliny____,4r[ /_(3-amino-l, 2-dihydro- -1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)amino/sulfony1]benzoové

Roztok 0,54 g (1,2 mmol) methyl-[4-[/(3-amino-l,2--dihydro-l-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)amino/sulfonyljbenzoátu]v 30 ml o,l-normálního roztoku hydroxidu sodného se míchá zateploty místnosti pod dusíkovou atmosférou po dobu 13 hodin.

Po této dobé se roztok, okyselí na hodnotu pH 4 pomoci1-normálni kyseliny chlorovodíkové, co způsobí vysráženivyráběné látky. Tato sloučenina se odfiltruje a vysuší, čímžse ' dostane 0,46 g kyseliny 4-[/(3-amino-l,2- 113 -dihydro-l-oxobenzo [ f]chinazolin-9-yl) amino/sulfony1 ] benzoové,kterou tvoří světle hnědá pevná látka. Výtěžek činí 86 % teorie. 1H NMR spektrum (DMSO-dg, 200 MHz) δ: 7,28 (d, J =8,9 Hz, 1H, Ar), 7,30 (dd, J = 8,3 a 2 Hz, 1H, Ar), 7,37(široký singlet, 2H, NH2), 7,82 (d, J =8,6 Hz, 1H, Ar),7,95 - 8,06 (m, 5H, Ar), 9,38 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar), 10,85 (s, 1H, NH) ppm.

Analýza pro C19H14N4O5.4/5HC1.ll/10H2O: vypočteno: 49,68 % C, 3,73 % H, 12,20 % N, nalezeno: 49,61 % C, 3,78 % H, 12,30 % N. C. Způsob výroby diethyl-[4-[/(3-amino-l,2- -dihydro-l-oxobenzo [ f ] chinazolin-9-yl) amino) šulfonyl/benzoyl ] --L-glutamátu) K roztoku 0,81 g (4,0 mmol) diethylesteru kyselinyL-glutamové a 0,43 g (0,9 mmol) kyseliny 4-[/(3- -amino-1", 2-dihydřó-l-dxóběnzó'[ f ] čhinázorin-9-ýl )’amino/sulf o-nyl]benzoové ve 20 ml suchého dimethylformamidu se přidá0,43 g (3,2 mmol) monohydrátu l-hydroxybenzotriazolu a 0,66..g (3,2. mmol). .dic.yklohexylkarbodiimidu. Roztok. ..se míchá zateploty místnosti pod dusíkovou atmosférou po dobu 20 hodina po této době se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku.Odparek se postupně rekrystaluje ze směsi methylenchloridua methanolu v poměru 9:1 a z methanolu. Jako bílá pevná látkase dostane 0,215 g diethyl-[N-[4-[/(3-amino-l,2~-dihydro-l-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)amino/sulfonylJbenzoyl ]--L-glutamátu]. Výtěžek činí 36 % teorie. 1H NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz) δ: 1,12 (t, J = 7

Hz, 3H, ester CH3), 1,15 (t, J = 7 Hz, 3H, ester CH3), 1,89 - 2,13 (m, 2H, glu CH2), 2,40 (t, J = 7,6 Hz, 2H, glu CH2), 114 4,00 (q, J - 7 Hz, 2H, ester CH2), 4,08 (g, J = 7 Hz, 2H, ester CH2), 6,55 (široký singlet, 2H, NH2), 7,16 (d, J = 8,9 HZ, 1H, Ar) , 7,23 (dd, J = 8,7 a 2 Hz, 1H, Ar), 7,73 (d, J = 8,7 . Hz, 1H, Ar), -7,89 (d, J= = 8,9 Hz, 1H, Ar), 7,96 (m, 4H, Ar), 8,89 (d, J = 7,4 Hz, 1H, glu NH), 9,48 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar), 10,67 (s, 1H, NH) ppm.

Analýza pro C28H29N50gS: vypočteno: 56,46 % C, 4,91 % H, 11,76 % N, 5,38 % S, nalezeno: 56,45 % C, 4,94 % H, 11,75 % N, 5,43 % S. D. Způsob výroby kyseliny N-[4-/((3-amino-l,2- -dihydro-l-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)sulfonyl)amino)sulfonyl/-benzoylj-L-glutamové ——"Roztok-—0-,-1-7-5---g__(-0_,_3_mmol) diethyl-[N- £4-(/(3-amino-l,2-dihydro-l-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)amino/-sulfonyljbenzoyl]-L-glutamátu] ve 12 ml 1-normálního roztokuhydroxidu sodného se míchá při zahřívání na teplotu 50 °C poddusíkovou atmosférou po dobu 24 hodin. Po ochlazeni se roztokokyselí na hodnotu pH 3 koncentrovanou kyselinouchlorovodíkovou, co způsobí vysrážení připravovanésloučeniny. Produkt se odfiltruje, promyje vodou a vysuší.Dostane se 0,18 g bělavé sloučeniny, kterou tvoří kyselina'N-[‘4-/(‘(-3-ami-n0-”l-,-2-d-ihydro=l-oxobenzo.[fJ chinazolin-9-yl) ami-no) sulf onyl/benzoyl]-L-glutamové. Výtěžek činí 99 % teorie. 1H NMR spektrum (DMSO-d6, 300 MHz) S: 1,81 - 2,13 (m,2H, glu CH2), 2,32 (t, J = 7,6 Hz, 2H, glu CH2), 4,34 (m,1H, glu CH), 6/58 (široký singlet, 2H, NH2), 7,16 (d, J =8,9 Hz, 1H, Ar), 7,22 (dd, J = 8,6 a 2 HZ, 1H, Ar), 7,74 (d,J = 8,7 Hz, 1H, Ar), 7,89 (d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar), 7,96 (m,4H, Ar), 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H, glu NH), 9,49 (d, J = 2 Hz,1H, Ar), 10,68 (s, 1H., NH) , 11,1 (široký singlet, 1H, NH),12,3 (široký singlet, 2H, (CO2H)2) ppm. 115

Analýza pro C25H21N5OgS.3H2O: vypočteno: 48,56 % C, 4,58 % H, 11,80 % N, 5,40 % S,nalezeno: 48,38 % C, 4,30 % H, 11,69 % N, 5,34 % S. 116 Přiklad 28

Způsob výroby kyseliny N-[4-/(l,2,5,6-tetrahydro-3--methyl-l-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)sulfonamido/benzoyl]-L--glutamové A. Způsob výroby diethyl-[N-[4-/(l,2,5,6-

-tetrahydro-3-methyl-l-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)sulfonamido/oenzoy 1 j ~I_i^giut3mátu J 6,06 g (0,0188 mol) diethylesteru kyselinyN-(4-aminobenzoyl)-L-glutamové (Aldrich) a 5,84 g (0,0188mol) 1,2,5,6-tetrahydro-3-methyl-l-oxobenzo[f jchinazolin- -9-sulfonylchloridu se rozpustí v 55 ml pyridinu a reakčnísměs se míchá za teploty místnosti po dobu 3,5 hodiny. pyridin—se-odpaří—za—sníženého_tlaku, odparek se promyje vodou a pevná látka růžové barvy se zachytí filtrací. Surovýprodukt se vysuší za vysokého vakua a poté podrobíchromatografii na silikagelové patroně (Waters Prep 500instrument), při eluováni směsi methanolu s methylenchloridemv poměru 1:4. Získaná látka se rekrystaluje z ethanolua vyšusí za vysokého vakua. Získá se 5,68 g diethyletheru, co-odpovídá 51 % teorie. --------l.H-NMR-spektr.um... ..(.DMSOrdg.,. J.0.0 MHz) δ: 1,14 (t, J = 7

Hz, 3H, CH2CH3), 1,16 (t, J = 7 Hz, 3H, CH2CH3), 1,88 - 2,13(m, 2H, glu CH2), 2,32 (s, 3H, CH3), 2,40 (t, J =8 Hz, 2H,glu CH2), 2,71 (m, 2H, ArCH2), 2,89 (m, 2H, ArCH2), 4,02 (g, J = 7 Hz, 2H, CH2CH3), 4,08 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2CH3), 4,33- 4,41 (m, 1H, CH), 7,20 (d, J =9 Hz, 2H, Ar), 7,39 (d, 1H, J = 8 Hz, Ár), 7,62 (dd, J = 8 a 2 Hz, Ar), 7,73 (d, J = 9Hz, 2H, Ar), 8,55 (d, J = 8 Hz, 1H, glu NH), 9,21 (d, J = 2Hz, 1H, Ar), 10,74 (s, 1H, NH), 12,72 (s, 1H, NH) ppm.

Analýza pro C2gH32N4OgS.l/10C2HgOH.3/4H2O: 117 vypočteno: nalezeno: 57,05 % C,57,08 % C, 5,59 % H, 9,11 % N, 5,22 % S,5,58 % H, 9,15 % N, 5,17 % S. B. Způsob výroby kyseliny N-[4-/(l,2,5,6-tetrahydro--3-methyl-l-oxobenzo [ f ] chinazolin-9-yl) sulfonamido/benzoyl ] -L--glutamové 4,53 g (7,6 mmol) diethyl-[N-[4-/(l,2,5,6--tetrahydro-3-methyl-l-oxobenzo [ f]chihazolin-9-yl) sulfonami-do/benzoyl ]-L-glutamá tu] se rozpustí v 64 ml 1-normálního roztoku hydroxidu sodnéhomístnosti po dobu 4 hodin.3,00 přídavkem l-normálni a roztok se míchá za teplotyHodnota pH roztoku se upraví nakyseliny chlorovodíkové, pevnálátka se odfiltruje, promýje vodou a vysuší za vysokéhovakua. Získá se 3,94 g připravované sloučeniny, kterou tvoříbělavá látka. Výtěžek činí 96 % teorie. ri XH NMR spektrum (DMSO-d6, 300 MHz) S: 1,84 - 1,96 (m,1H, glu CH), 2,00 - 2,10 (m, 1H, glu CH), 2,32 (s, 3H, CH3,překrývající se triplet, 2H, gluCH2), 2,71 (m, 2H, _ArCH2),2,89 (m, 2H, ArCH2), 4,28 - 4,36 (m, 1H, glu CH), 7,20 (d,J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,39 (d, J =8 Hz, 1H, Ar), 7,62 (dd,J = 8a 2 Hz, 1H, Ar), 7,74 (d, J * 9 Hz, 2H, Ar), 8,44(d, J. =-8 Ηζ-, 1H-, glu-;NHj-; 9,21 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar), 10,73(s, 1H, S02NH), 12,36 (široký singlet, 2H, CO2H), 12,72(široký singlet, 1H, NH) ppm.

Analýza pro C25H24N4°8S’3/2H2O: vypočteno: 52,91 % C, 4,79 % H, 9,87 % N, 5,65 % S,nalezeno: 52,98 % C, 4,78 % H, 9,87 % N, 5,58 % S. V podstatě podobný sled reakcí, za použití 2,0g (6,0 mmol) diethyl-[4-(methylamino)benzoylglutamátu] (T. R.Jones a kol., britská patentová přihláška č. 2 175 903A)a 2,0 g (6,4 mmol) sulfonylchloridu, poskytne odpovídající 118 sloučeninu, která obsahuje methylový substituent na atomudusíku sulfonamidoskupiny. charakteristické vlastnostipřipravované sloučeniny a meziproduktu jsou uvedeny dále.

Diethyl-[N-[4-/methyl-((1,2,5,6-tetrahydro-3-methyl-l-oxoben-zo [ f ]chinazolin-9-yl)sulfonyl)amino/benzoyl]-L-glutamát]

Vyrobí se 1,47 g sloučeniny o·teplotě táni 168 až170,5 °C. Výtěžek činí 40 % teorie. NMR spektrum (DMSOdg, 200 MHz) S: 1,14 (t,J = 7 Hz, 3H, ester CH3), 1,16 (t, J = 7 Hz, 3H, ester CH3), 1,82 - 2,20 (m, 2H, glu CH2), 2,30 (s, 3H, C3-CH3), 2,42 (t,J = 7 Hz, 2H, glu CH2), 2,67 - 2,80 (m, 2H, ArCH2), 2,85 - 2,99 (m, 2H, ArCH2), 3,17 (s, 3H, NCH3), 4,02 (q, J = 7 Hz, '2H7—ěstěř-CH2)7 4708-(q7 7_H'z’^2H7_esťér~^CH2 )7^73 2 - 4,48 (m, 1H, glu CH), 7,22 (dd, J = 8 a 2 Hz, 1H, Ar), 7,28 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,38 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,82(d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,73 (d, J = 7 Hz, 1H, glu NH), 9,00(d, J = 2 Hz, 1H, Ar), 12,68 (široký singlet, 1H, N2H) ppm.

Analýza pro C30H34N4OgS.1/3H2O: vypočteno: 58,44 % C, 5,67 % H, 9,09 % N, 5,20 % S,nalezeno: 58,46 % C, 5,65 % H, 9,09 % N, 5,19 % S.

Kyselina N-[4-/methyl-((1,2,5,6-tetrahydro-3-methyl-l- -oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)sulfonyl)amino/benzoyl]-L-gluta-mová Z 1,0 g (1,6 mmol) diesteru se vyrobí 0,89g sloučeniny, co odpovídá 99 % teorie. ^H NMR spektrum (DMSO-dg, 200 MHz) S: 1,80 - 2,20 (m,2H, glu CH2), 2,31 (s, 3H, C3-CH3), 2,34 (t, J =7 Hz, 2H,glu CH2), 2,67 - 2,80 (m, 2H, ArCH2), 2,85 - 2,98 (m, 2H, 119

ArCH2), 3,17 (S, 3H, NCH3), 4,30 - 4,43 (m, 1H, glu CH), 7,22 (dd, J = 8 a 2 Hz, 1H, Ar), 7,28 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar),7,38 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,83 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,62(d, J = 8 Hz, 1H, glu NH), 9,00 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar), 12,39 (široký singlet, 2H, CO2H), 12,69 (široký singlet, 1H, N2H)ppm.

Analýza pro C26H26N4°8S*3/2H2O: vypočteno: 56,04 % C, 4,76 % H, 10,05 % N, 5,75 % S,nalezeno: 56,04 % C, 4,66 % H, 10,03 % N 5,68 % S. Příklad 29

Způsob výroby l,2,5,6-tetrahydro-3-methyl-:4 - -nitro-l-oxobenzo[f]chinazolin-9-sulfonanilidu 4. 0,53 g (1,7 mmol) 1,2,5,6-tetrahydro- -3-methyl-l-oxobenzo[f]chinazolin-9-sulfonylchloridu a 0,25g (1,8 mmol) p-nitroanilinu (Eastman) se rozpustí v 5 mlpyridinu a reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu48 hodin. Pyridin se odpaří za sníženého tlaku a odparek sepromyje vodou. Získaná látka se vysuší a vysušená pevná látkase podrobí chromátografii na 80 g silikagelu, při eluovánísměsí methanolu - a methylenchloridu v - poměru 1:19. Frakceobsahující produkt se odpaří dosucha a odparek se vystavípůsdobení ultrazvuku v 75 ml etheru a poté filtruje. Béžovápevná látka se promyje etherem a vysuší za vysokého vakua.Získá se 0,18 g 1,2,5,6-tetrahydro-3-methyl-4 --nitro-l-oxobenzo(f]chinazolin-9-sulfonanilidu, který má teplotu táni vyšší než 240 °C. Výtěžek odpovídá 26 % teorie. XH NMR spektrum (DMSO-d6, 300 MHz) 5: 2,32 (s, 3H, CH3), 2,72 (m, 2H, ArCH2), 2,91 (m, 2H, ArCH2), 7,3 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,43 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,69 (dd, J = 2 a 8 Hz, Ar), 8,13 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 9,23 (d, J = 120 2 Hz, 1H, Ar), 11,13 (s, 1H, NH), 12,73 (s, 1H, NH) ppm.

Analýza pro C19H16N40gS.13/25H2O: vypočteno: 54,10 % C, 4,07 % H, 13,28 % N, 7,60 % S,nalezeno: 54,07 % C, 3,98 % H, 13,19 % N, 7,66 % S.

Podobně se vyrobí dále uvedené sloučeniny a to reakcípříslušného aromatického aminu se svrchu uvedenýmbenzochinazolin-9-sulfonylchloridem. 4 -Aacetyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-methyl-l-oxobenzo[f]chinazo-lin-9-sulfonanílid

Vyrobí se 0,172 g sloučeniny, která má teplotu táninad 240 °C. Výtěžek činí 25 % teorie. 1-H NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz) δ: 2,32 (s, 3H,CH3), 2,46 (s, 3H, CH3), 2,71 (t, J = 8 Hz, 2H, ArCH2), 2,90(t, J = 8 Hz, 2H, ArCH2), 7,24 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,41(d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,65 (dd, J = 8 a 2 Hz, Ar), 7,83 (d,J = 9 Hz, 2H, Ar), 9,21 (d, J =2 Hz, 1H, Ar)) 10,93 (s, 1H,NH), 12,73 (S, 1H, NH) ppm.

Analýza pro C21H19N3O4S.8/25C2H5OH.3/20H2O: výpo"cterio: 6O',"8 8"'%—C ,''S /OT‘%-H7 '9,84‘ % "N, 7‘,'51‘%'S', “ ' ’ ' nalezeno: 60,96 % C, 4,85 % H, 9,69 % N, 7,45 % S. 4 -Fluor-1,2,5,6-tetrahydro-3-methyl-l-oxobenzo[f]chinazólin--9-sulfonanilid

Vyrobí se 0,07 g sloučeniny, která má teplotu tání nad260 °C. Výtěžek činí 11 % teorie. ΧΗ NMR spektrum (DMSO-dg, 200 MHz) δ: 2,30 (s, 3H,CH3), 2,65 - 2,73 (m> 2H, ArCH2), 2,83 - 2,92 (m, 2H, 121

ArCH2), 7,00 - 7,15 (m, 4H, Ar), 7,34 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar),7,49 (dd, J = 2 a 8 Hz, 1H, Ar), 9,08 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar),10,25 (s, 1H, NH), 12,68 (široký singlet, 1H, NH) ppm.

Analýza pro Ci9Hi6FN3O3S.H2O: vypočteno: 56,57 % C, 4,50 % H, 10,42 % N, 4,71 % F, 7,95 % S, nalezeno: 56,17 % C, 4,12 % H, 10,26 % N, 5,00 % F, 8,13 % S. 4-/(1,2,5,6-Tetrahydro-3-methyl-l-oxobenzo[f]chinazólin-9--yl)sulfonamido/benzamidu

Vyrobí se 0,084 g sloučeniny, která slinuje přiteplotě 190 °C. Výtěžek činí 6 % teorie. t 1H NMR spektrum (DMS0-d6, 300 MHz) S: 2,32 (s, 3H,CH3), 2,71 (t, J = 8 Hz, ArCH2), 2,89 (t, J = 8 Hz, 2H,

ArCH2), 7,16 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,22 (široký singlet, 1H,NH), 7,39 (d, J =8 Hz, 1H, Ar), 7,62 (dd, J = 8 a 2.Hz,lH,Ar), 7,72 (d, j = 8 Hz, 1H, Ar), 7,80 (široký singlet, 1H,NH), 9,19 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar), 10,70 (s, 1H, NH), 12,72 (široký singlet, 1H, NH) ppm.

Analýza pro C20H18N4O4S.H2O: vypočteno: 56,07 % C, 4,70 % H, 13,08 % N, 7,48 % S,nalezeno: 56,11 % C, 4,75 % H, 12,99 % N, 7,43 % S. Přiklad 30

Způsob výroby kyseliny N-[4-/((l,2-dihydro-3-methyl-l--oxobenzo [ f ]chinazolin-9-yl )sulf on )amido/benzoyl ] -L-glutamové A. Způsob výroby diethyl-[N-[4-/(1,2-dihydro-3-methyl- -l-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl) sulf onamido/benzoyl ] -L-gluta- 122 mátu]

Roztok 0,50 g (0,84 mmol) diethyl-[N-[4-/(l,2,5,6--tetrahydro-3-methyl-l-oxobenzo[f)chinazolin-9-yl)sulfonami-do/benzoyl ]-L-glutamátu] v 10 ml diglymu se míchá s 0,25g 10% palladia na uhlí (Aldrich) pod dusíkovou atmosférou zavaru pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Roztok se zředí20 ml diglymu, filtruje za horka přes celit a odpaří zavysokého vakua. Výsledná pevná látka se suspenduje v 50 mlhorkého methanolu, míchá přes noc za teploty místnosti,filtruje a vysuší za vysokého vakua.· Jako bílá pevná látka seodstáné 0,25 g diethyl-[N-[4-/(1,2-dihydro-3-methyl--l-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)sulfonamido/benzoyl]-L-glutamá-tu]. - · ---1H~NMR-spektrum—(-DMS0-d6-,—200-MHZ-)_SJ-_1.,1<L_(t, J .= 7

Hz, 3H, ester CH3), 1,12 (t, J = 7 Hz, 3H, ester CH3), 1,78- 2,15 (m, 2H, glu CH2), 2,35 (t, J = 7 -Hz, 2H, glu CH2), 2,43 (s, 3H, C3-CH3), 3,98 (q, J =7 Hz, 2H , ester ch2), 4,04 (q. J = 7 Hz, 2H, ester CH2), 2,35 - 4,39 (m, 1H , glu CH), 7,21 . (d, J = 9H, 2H,. Ar) , 7,69. (d, J = 9 HZ, 2H, Ar), 7,76 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,91 (dd, J = = 9 a 2 Hz, 1H, Ar), 8,19 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,29 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,51 (d, J = 7 Hz, 1H, glu NH), 10,44 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar), lO583--'Tši-roký~s-ingl-et·,·· 1H·, S02NH), 1.2,75 .(.široký singlet,1H, N2H) ppm.

Hmotnostní spektrum (CI-CH4): 595 (M + 1, 24,1 %).

Analýza pro C29H30N4O8S: vypočteno: 58,58 % C, 5,08 % H, 9,42 % N, 5,39 % S,nalezeno: 58,46 % C, 5,10 % H, 9,34 % N, 5,41 % S. B. Způsob, výroby kyseliny N-[4-/(1,2-dihydro-3- 123 -methyl-l-oxobenzo[f ] chinazolin-9-yl) sulf onamido/benzoyl ] -L-glu tamové

Roztok 0,22 g (0,37 mmol) diethyl-[N--[4-/(1,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)sul-fonamido/benzoyl]-L-glutamátu] ve 3 ml ethanolu a 12 ml0,25-molárního roztoku hydroxidu sodného se míchá za teplotymístnosti po dobu 3 hodin. Poté se roztok pomalu okyselí nahodnotu pH 3 pomocí 1-normálni kyseliny chlorovodíkovéa výsledná sraženina se odfitruje, promyje vodou a vysuší zavysokého vakua. Získá se 0,20 g kyselinyN-[4-/(1,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)sul-fonamido/benzoyl]-L-glutamové, kterou tvoří bílá pevná látka. 1H NMR spektrum (DMSO-d6, 200 MHz) 5: 1,73 - 2,15 (m,2H, glu CH2), 2,27 (t, J = 7 Hz, 2H, glu CH2), 2,43 (s, 3H,CH3), 4,22 - 4,36 (m, 1H, glu CH), 7,20 (d, J =9 Hz, 2H,

Ar), 7,69 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,76 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,90 (dd, J = 9 a 2 Hz, 1H, Ar), 8,18 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,28 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,39 (d, J = 8 Hz, 1H, glu NH), -----------10,44' (d, J = 2 Hž, ÍH, Ar), 10,86 (široký singlet, 1H, SO2NH), 12,32 (široký singlet, 2H, CO2H), 12,75 (širokýsinglet, 1H, N2H) ppm.

Analýza pro C25H22N4°8S*4/5H2O: vypočteno: 54,30 % C, 4,30 % H, 10,13 % N, 5,80 % S,nalezeno: 54,29 % C, 4,25 % H, 10,13 % N, 5,72 % S. Přiklad 31

Způsob výroby kyseliny N-[4-/(l,2-dihydro-3-methyl-l--oxobenzo[f ]chinazolin-7-yl)sulfonamido/benzoyl ]-L-glutamové A. Způsob výroby diethyl-[N-[4-/(1,2-dihydro- -3-methyl-l-oxobenzo[f]chinazolin-7-yl)sulfonamido/benzoyl)-L- 124 -glutamátu] 15 ml kyseliny chlorsulfonové se nechá reagovat s 2,6g (12,4 mmol) 3-methylbenzo[f]chinazolin-l(2H)-onu stejnýmzpůsobem, jako je popsáno pro analogickou 3-amino-5,6-dihydrosloučeninu v příkladě 20, čímž se získásměs 1,2-dihydro-3-methyl—l-oxobenzo[f]chinazolin-7-, -8-a -9-sulfonylchloridů o hmotnosti 2,91 g.

Směs sulfonylchloridů uvedená výše se přidá k roztoku3,85 g (11,9 mmol) diethylesteru kyseliny N-(4-aminobenzoyl)-L-glutamové v 30 ml vysušeného pyridinua míchá pod dusíkovou atmosférou za teploty místnosti po dobu19 hodin. Po této době se rozpouštědlo odpaří za sníženéhotlaku a dostane-se odparek gumovitého charakteru, který se"suspenduj e-ve —10 0 -ml—vody—z a—i n ten z iv.niho_michání a působeníultrazvuku a poté se filtruje a vysuší. Surová směsvyprodukovaných sloučenin se podrobí postupně šestinásobnémudělení na sloupci silikagelu za použití směsi methanolua methylenchloridu v poměru 1:24 až 3:47. Ve formě pevnélátky bělavé barvy se dostane 0,22 g diethyl--[N-[4-/(1,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo[f]chinazolin-7-yl)sul-fonamido/benzoyl]-L-glutamátu]. Výtěžek činí 3 % teorie. ------'-------1H“NMR^spektrum“-(DMSO-dg ,- 200 MHz) 5: 1,10 (t,.J = 7

Hz, 3H, ester CH3), 1,12 (t, J = 7 Hz, 3H, ester CH3), 1,80- 2,15 (m, 2H, glu CH2), 2,35 (t, J = 7,6 Hz, 2H, glu CH2), 2,43 (s, 3H, pyr CH3), 3,98 (q, J = 7 Hz, 2H, ester CH2),4,03 (q, J = 7 Hz, 2H, ester CH2), 4,32 (m, 1H, glu CH),7,08 (d, J = 8,6 Hz, 2H, Ar), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H, Ar), 7,83 (t, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar), 8,33 (d, J. = 7,5 Hz, 1H, glu NH), 8,48 (d, J = 7,3 Hz, 1H,

Ar), 9,06 (d, J « 9,3 Hz, 1H, Ar), 10,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H,

Ar), 11,15 (široký singlet, 1H, NH), 12,73 (široký singlet,1H, NH) ppm. 125

Analýza pro C29H30N4°8S·1/4H20: vypočteno: 58,14 % C, 5,13 % H, 9,35 % N, 5,35 % S, nalezeno: 58,12 % C, 5,16 % H, 9,27 % N, 5,42 % S. B. Způsob výroby kyseliny N-[4-/(1,2-dihydro-3-methyl--1-oxobenzo[ f ] chinazolin-7-yl) sulfonamido/benzoyl ] -L-glutamové

Roztok 0,16 g (0,3 mmol) diethyl-[N- -[4-/(1,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo[f]chinazolin-7-yl)sul-fonamido/benzoyl]-L-glutamátu] v 10 ml 0,1-normálniho roztokuhydroxidu sodného se míchá za teploty místnosti pod dusíkovouatmosférou po dobu 48 hodin a po této době se roztok okyselíkyselinou octovou na hodnotu pH 3,5. Sraženina se zachytí,promyje vodou a vysuší. Jako pevná látka bělavé barvy sedostane 0,12 g kyseliny N-[4-/(1,2-dihydro-3-methyl--l-oxobenzo[ f ] chinazolin-7-y1) sulf onamido/benzoy1 ] -L-gluta-mové. Výtěžek obnáší 86 % teorie. 1H NMR spektrum (DMSO-dg, 200 MHz) &amp;: 1,72 - 2,08 (m,2H, glu’CH2), 2;26'(t, 2H, gluCH2), 2,43 (s, 3H, CH3) , 4,18- 4,35 (m, 1H, glu CH), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H, Ar), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 2H, Ar), 7,82 (t, J = 7,3 Hz, 1H, Ar), 7,84(d, J = .8 ,.9 .Hz., ...1H-, -Ar), 8,32 - (m,- 2H, glu ΝΉ-+ Ar)’, 9,07 (d, J = 9,3 Hz, 1H, Ar), 10,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar), 12,71(široký singlet, 1H, NH) ppm.

Analýza pro C25H22N4°8S,7/4H2O: vypočteno: 52,67 % C, 4,51 % H, 9,83 I N, nalezeno: 52,52 % C, 4,36 % H, 9,70 % N. Přiklad 32

Způsob výroby kyseliny N-[ 4-/((1,2-dihydro-3-methyl- -1-oxobenzo[f]chinazolin-9-ylJmethyl)amino/-2-fluorbenzoyl ] -L- 126 -glutamové A, Způsob výroby díethyl-[N-[4-/((1,2-dihydro--3-methyl-l-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino/-2-fluor-benzoyl]-L-glutamátu] K horkému roztoku 2,0 g (8,9 mmol)3,9-dimethylbenzo[f]chinazolin-l(2H)-onu v 1000 ml benzenu sepod dusíkovou atmosférou přidají 2,0 g (11 mmol)N-bromsukcinimidu (NBS). Roztok se míchá za varu pod zpětnýmchladičem po dobu jedné hodiny a potom se odpaří za sníženéhotlaku. Tak se dostane surový 9-brommethyl-3-methylbenzo[f]chinazolin-l(2H)-on, který sesuspenduje ' ‘ s 6,0 - -g (18 - mmol) diethýl-[N-(4-amino-2-fluorbenzoyl)-L-glutamátu] (T. R. Jones á— KblT,britský-^-patent—ě-.-—2^-1-7-5^903A_/19.8.6../) ve 20 ml dimethylformamidu a míchá pod dusíkovou atmosférou za teploty100 °C po dobu 30 minut. Reakčni směs se nechá ochladit, potése přidá 1,0 ml (9,1 mmol) N-methylmorfolinu (Aldrich)a roztok se odpaří za vysokého vakua. Odparek se čistíchromatografií na silikagelu za použití směsimethylenchloridu a tetrahydrofuranu v poměru 5:1. Frakceobsahující připravovanou sloučeninu se odpaří za sníženéhotlaku na hustou pastu a tato látka se suspenduje v malém "objemu' —dtethyletheru-,.....filtruje — pod ..dusíkovou , atmosférou a vysuší za vysokého vakua. Jako bílá pevná látka se dostane2,3 g diethyl-[N-[4-/((l,2-dihydro-3-methyl-l- -oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino/-2-fluorbenzoyl]-L--glutamátu]. -1H NMR spektrum (DMSO-d6, 300 MHz) S: 1,15 (t, J = 7Hz, 3H, ester CH3), 1,18 (t, J = 7 Hz, 3H,. ester CH3), 1,87- 2,13 (m, 2H, glu CH2), 2,38 (t, J = 7 Hz, 2H, ester CH2), 2,43 (s, 3H,' C3-CH3), 4,02 (q, J =7 Hz, 2H, ester CH2),4,09 (q, J =7 Hz, 2H, ester CH2), 4,34 - 4,44 (m, 1H, glu 127 CH), 4,57 (d, J = 6 Hz, 2H, C9-CH2), 6,39 (dd, J = 15 a 2 Hz,1H, Ar), 6,53 (dd, J = 9 a 2 Hz, 1H , Ar), 7,30 (t, J = 6 Hz,1H, ArNH), 7,44 (dd, J = 9 a 9 Hz, 1H, Ar), 7,60 (d, J = 9

Hz, 1H, Ar), 7,61 (dd, J = 8 a 2 Hz, 1H, Ar), 7,88 (dd, J =7a 5 Hz, 1H, glu NH), 8,01 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,22(d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,85 (s, 1H, Ar), 12,53 (s, 1H, N2H)ppm.

Hmotnostní spektrum (CI-CH4): 563 (M + l, 100 %).

Analýza pro C30H31FN4O6: vypočteno: 64,05 % C, 5,55 % H, 9,96 % N, nalezeno: 64,14 % C, 5,59 % H, 9,94 % N. B. Způsob výroby kyseliny N-[4-/((1,2-dihydro-3- -methyl-l-oxobenzo[ f ]chinazolin-9-yl )methyl )amino/-2-f luorben-zoyl]-L-glutamové

Roztok 2,3 g (4,1 mmol) diethyl-[N-[4-/((l,2-dihydro--3-methyl-l-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino/-2-fluor-benzoyl]-L-glutamátu] v 25 ml ethanolu a 100 ml 0,2-normálnxho roztoku, hydroxidu sodného se míchá po dusíkovou atmosférou za teploty místnosti po dobu 3 hodin.Roztok se- upraví- - -na - hodnotu pH - 7 přídavkem- l-normálníkyseliny chlorovodíkové a za sníženého tlaku se zmenší objemroztoku odpařením ethanolu. Připravovaná sloučenina seroztoku na hodnotu pH 3 působenímchlorovodíkové za míchání pod dusíkovou atmosférou. Suspenze se míchá po dobu 15 minut, filtruje poddusíkovou atmosférou, promyje vodou, lisuje přes vrstvulatexu k odstraněni přebytku vody a vysuší za vysokého vakua.Získá se 2,1 g kyseliny N-[4-/((l,2-dihydro-3--methyl-l-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino/-2-fluorben-zoyl]-L-glutamové, kterou tvoří bílá pevná látka. vysráží okyselením1-normálni kyseliny

I 128 1H NMR spektrum (DMSO-d6, 300 MHz) S: 1,82 - 2,12 (m, 2H, glu CH2), 2,29 (m, J = 7 Hz, 2H, glu CH2) , 2,43 (S, 3H, c3-ch3), 4,32 - 4, 42 (m, 1H , glu CH) . 4,57 (d, J = 6 HZ, 2H, C9-CH2), 6,39 (d« d, J = 15 a 2 HZ, 1H, Ar), 6,53 (dd, J = 9 a 2 Hz, 1H, Ar), 7, 30 (t, J = 6 HZ, 1H , ArNH), 7,47 (dd, J = 9 a 9 Hz, 1H, Ar), 7,59 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,61 (dd, J = 8 a 2 Hz , 1H, Ar) , 7,73 (t, J = 7 Hz , 1H, glu NH), 8,01 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,22 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,85 (s, 1H, Ar), 12,42 (široký singlet, 2H, CO2H), 12,53 (S, 1H, N2H) ppm.

Analýza pro c2gH23FN4o6.3/2H20.1/3NaCl: vypočteno: 56,49 % C, 4,74 % H, 10,14 % N, 2,12 % Cl, 1,37 % Na, nalezeno: 56,48 % C, 4,64 % H, 10,20 % N, 2,01 % Cl, — ^r730_%_NaT--------'-—— " V podstatě stejnými reakčními kroky se reakci 2,8 g (8,7 mmol) diethyl-/4-aminobenzoyl-L-glutamátu/ a 1,4 g (4,2 mmol) diethyl-/4-methylamino(benzoyl)-L-glutamátu/ získá, po sloučení každé z těchto sloučenin, s 0,5 g (2,2 mmol) 3,9-dimethylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-onu přes ; a brommethylový derivát i“)“''.......“kyseTina-'' N-[4-/((1,2-dihydro-3-methyl-l- - -oxobenzo{f]chinazolin-9-yl)methyl)amino/benzoyl]-L- -glutamová a ii) kyselina N-[4-/((1,2-dihydro-3-methyl-l- -oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)methylamino/benzoy1]- -L-glutamová, jejichž parametry, stejně jáko parametry jejich diesterů jako meziproduktů, jsou uvedeny dále. 129 i) A. Diethyl-(N-[4-/( (1,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo- [ f ] chinazolin-9-yl) methyl) amino/benzoyl ] -L-glutát ] Získá se 0,57 g sloučeniny, co odpovídá výtěžku 47 % teorie. XH NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz) 5: 1,15 (t, J = 7Hz, 3H, ester -CH3)..,. 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H, ester CH3), 1,87- 2,13 (m, 2H, glu CH2), 2,39 (t, J =7 Hz, 2H, glú CH2), 2,43 (s, 3H, C3-CH3), 4,03 (q, J =7 Hz, 2H, ester CH2),4,07 (q, J = 7 Hz, 2H, ester CH2), 4,31 - 4,41 (m, 1H, gluCH), 4,57 (d, J =6 HZ, 2H, C9-CH2), 6,64 (d, J = 9 Hz, 2H,Ar), 7,02 (t, J =6 Hz, 1H, ArNH) , 7,57 - 7,67 (m, 4H, Ar),8,00 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,21 (překrytý dublet, J = 8 Hz,2H, Ar, glu NH), 9,85 (s, 1H, Ar), 12,53 (s, 1H, N2H) ppm.

Hmotnostní spektrum (CI-CH4): 545 (M +1, 94,8 %), 342 (100 %).

Analýza pro c3o^3 2^4°6 ' 1Η2° · —J— <? vypočteno: 65,95 % C, 5,94 % H, 10,25 % N, nalezeno: 65,99 % C, 5,94 % H, 10,21 % N. i) B. Kyselina N-[4~/((1,2-dihydro-3- -methyl-l-oxobenzo[ f ]chinazolin-9-yl )methyl )amino/-benzoy1]-L-glutamová

Vychází se z 0,56 g (1,02 mmol) diesteru a získá se0,48 g sloučeniny, co odpovídá výtěžku 93 % teorie. XH NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz) S: 1,82 - 2,12 (m, 2H, glu CH2), 2,31 (t, J = 7 Hz,, 2H , glu CH2), 2,43 (s, 3H, CH3), 4,28 - 4,38 (m, 1H, glu CH), 4,57 (d, J =6 Hz, 2H, C9-CH2), 6,64 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,00 (t, J = 6 Hz, 1H, 130

ArNH), 7,59 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,63 (dd, J = 8 a 2 Hz, 1H, Ar), 7,63 (d J = 9 Hz,, 2H, Ar), 8,00 (d, J = 8 Hz, 1H,

Ar), 8,09 (d, J =8 HZ, 1H, glu NH), 8,21 (d, J = 9 Hz, 1H,

Ar), 9,85 (s, 1H, Ar), 12,33 (široký singlet, 2H, C02H), 12,53 (s, 1H, N2H) ppm.

Analýza pro C26H24N4°6'H20: vypočteno: 61,65 % C, 5,17 % H, 11,06 % N, nalezeno: 61,51 % C, 5,01% H, 11,05 % N. ii) A. Diethyl-[N-[4-/((1,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo-[ f]china zolin-9-yl)methyl)methylamino/benzoylj-L-glu-tamát] Získá se 0,66 g sloučeniny, co odpovídá výtěžku 53 % teorie. XH NMR spektrum .(DMSO-dg, 300 MHz) S: 1,15 (t, J = 7

Hz, 3H, ester CH3), 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H, ester CH3), 1,88 - 2,13 (m, 2H, glu CH2), 2,40 (t J = 8 Hz, 2H, glu CH2),2,42 (S, 3H, C3-CH3), 3,19 (s, 3H, NCH3), 4,03 (q, J = 7 Hz,2H, ester· CH2·), 4,08 (q, j = 7 Hz, 2H, ester CH2), 4,33 - 4,43 (m, 1H, glu CH), 4,91 (s, 2H, C* 8 9-CH2), 6,81 (d,J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,44 (dd, J = 8 a 2 Hz, 1H, Ar), 7,58 (d, J = 9_HZ.,_1H.,—Ar.).,_7-,-7-2-(-d-,-J-=-9-Hz-,—2H-;—Ar )7-7798-(^7-7-^ 8 Hz, 1H, Ar), 8,20 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,29 (d, J = 7 Hz,1H, glu NH), 9,76 (s, 1H, Ar), 12,48 (s, 1H, N2H) ppm.

Hmotnostní spektrum (CX-CH4): 559 (M + 1, 100 %).

Analýza pro C31H34N406: vypočteno: 66,65 % C, 6,13 % H, 10,03 % N, nalezeno: 66,46% C, 6,18% H, 9,98 % N. ϋ) B. Kyselina N-[ 4-/( (1,2-dihydro-3-methyl- 131 -l-oxobenzo[ f )chinazolin-9-yl )methyl )methylamino/benzo- y1]-L-glutamová

Vychází se z 0,65 g (1,2 mmol) diesteru a získá se0,58 g sloučeniny, co odpovídá výtěžku 94 % teorie. 1H NMR2H, glu CH2), spektrum (DMSO-dg, 300 MHZ) 5: 1,83 - 2,14 (m,2,32 (t, J = 7 Hz,, 2H, glu CH2), 2,42 (s, 3H, C3-CH3), 3,18 (s, 3H,d NCH3), 4,30 4,91 (S, 2H, C9-CH2), 6,81 (d, J = J = 8a 2 Hz, 1H, Ar), 7,58 (d,(d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,98 (d,(d, J = 8 HZ, 1H, glu NH), 8,19 (d,(s, 1H, Ar), 12,32 (široký singlet,singlet, 2H, N2H) ppm. 4,42 (m, 1H, glu CH), 9 Hz, 2H, Ar), 7,44 (dd, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,73 J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,18 J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,76 2H, CO2H), 12,50 (široký

Analýza pro C27H26N4°6 · 7/5íi2O: vypočteno: 61,45 % C, 5,50 % H, 10,62 % N,nalezeno: 61,46 % C, 5,45 % H, 10,59 % N. í; Příklad 33 ' -------------------„--------

Způsob výroby kyseliny (S)-2-[5-/((l,2-dihydro-3--methyl—l-oxobenzo-[f.]chinaz.olin-9-yl)methyl )amino/-l-oxo-2--isoindolinyl]glutarové A. Způsob výroby diethyl-/(S)-2-(4-nitroftalimido)gluta-rátu/ 24 ml (0,138 mol) diisopropylethylaminu (Aldrich) sepřidá k suspenzi 25 g (0,13 mol) anhydridu kyseliny4-nitroftalové (Tokyo Kasei) a 35 g (0,146 mol) hydrochloridudiethylesteru kyseliny L-glutamové (Aldrich) .ve 130 mltoluenu. Reakčni směs se míchá za varu pod zpětným chladičemza použití Dean-Starkova nástavce po dobu 2,5 hodiny. Po 132 ochlazení se roztok zředí 300 ml diethyletheru, promyje 75 ml vody, 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem horečnatým a odpaří za teploty 70 °C při sníženém tlaku. Získá se diethyl-/(S}- -2-(4-nitroftalimido)glutarát/, který tvoří olej tuhnoucístáním na bílou pevnou látku. Hmotnost vyrobené sloučeninyčiní 35,8 g. Teplota tání je 65,5 až 66,5 °C. 1H NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz) δ: 1,12 (t, J = 7

Hz, 3H, ester CH3), 1,14 (t, J = 7 Hz, 3H, ester CH3), 2,2- 2,5 (m, 4H, glu CH2CH2), 3,96 (q, J = 7 Hz, 2H, esterCH2), 4,08 -4,19 (m, 2H, ester CH2), 4,97 - 5,04 (m, 1H, gluCH), 8,19 (dd, J = 8a 0,5 Hz, 1H, Ar), 8,56 (dd, J = 2a 0,5 Hz, 1H, Ar), 8,68 (dd, J = 8 a 2 Hz, 1H, Ár), ppm. ;________Hmotnostní —spektrum—(-GI-CH^_)“:~"379”28,’8~’’%j , 333 (71,6 %) , 305 (100 %) .

Analýza pr-o ^ΐ7Η18Ν20θ: vypočteno: 53,97' % C, 4,80 % H, 7,40 % N, nalezeno: 53,89 % C, 4,82 % H, 7,42 % N. B. Způsob výroby diethyl-/(S)-2-(4-aminoftalimido)gluta- rátu/

Suspenze 35,6 g (94,1 mmol) diethyl-/(S)--2-(4-nitroftalimidoJglutarátu/ a 0,5 g 10% palladia na uhlí(Aldrich) ve 200 ml ethanolu se třepe ve vodíkové atmosféřeza tlaku 275 áž 344 kPa po dobu 26 hodin. Roztok se filtrujepřes celit a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistíchromatografií na 250 g silikagelu při eluování směsidiethyletheru a hexanu v poměru 4:1. Ve žlutého oleje se dostane 29,1 g-(4-aminoftalimido)glutarátu/. formě vizkózního diethyl-/(S)-2- 133 1H NMR spektrum (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 1,10 (t, J = 7 Hz, 3H, ester CH3), 1,12 (t, J = 7 Hz, 3H, ester CH3), 2,17 - 2,39 (m, 4H, glu CH2CH2), 3,87 - 3,98 (ro, 2H, ester CH2), 4,05 - 4,18 (m, 2H, ester CH2), 4,75 - 4,82 (m, 1H, glu CH), 6,57 (široký singlet, 2H, NH2), 6,82 (dd, J = 8 a 2 Hz, 1H, Ar), 6,93 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar), 7,51 (d, J = 8 HZ, 1H,

Ar) ppm. • Hmotnostní . spektrum.(CI-CH4): 349 (M + 1, 40,8 %), 303 (60,1 %), 275 (100 %) ,

Analýza pro C17H20N2°6: vypočteno: 58,62 % C, 5,79 % H, 8,04 % N, nalezeno: 58,62 % C, 5,80 % H, 8,00 % N. C. 2působ výroby diethyl-/(S)-2-(5-amino-l-oxo-2-isoindoli- ,nyl)glutarátu/

Roztok 10,5 g (30,2 mmol) diethyl-/(S)-2--(4-aminoftalimidú)glutarátu/ ve 150 ml ethanolu se qchladína acetonitrilové lázní~o'xi'du~ "uhličitého—K—roztoku.-se'_přidá__25 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a poté 10,5g (0,161 mol) granulovaného zinku velikosti odpovídající okůmo, 5‘4 mm (Fischer ) ·, přičemž, .vnitřní . teplota vystoupí na -40°C. Reakční směs se míchá při této teplotě po dobu 90 minuta potom další 1 hodinu za teploty -10 °C. Z roztoku se odfiltruje přebytek zinku, přidá se 1,0 g 10% palladia nauhlí a roztok se třepe ve vodíkové atmosféře za tlaku 206 až344 kPa přes noc. Katalyzátor se odfiltruje přes celita filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Odparek sezalkalizuje přídavkem přibližně 300 ml nasyceného roztokuhydrogenuhličitanu sodného, třikrát extrahuje vždy 100 mldiethyletheru a etherové extrakty se vysuší uhličitanemdraselným a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se absorbujena 15 g silikagelu a poté čistí chromatograficky na 400 134 g silikagelu, při eluováni směsí ethylacetátu s methylenchloridem v poměru 1:4. získá se 4,14 g diethyl- -/(S)-2-(5-amino-i-oxo-2-isoindolinyl)glutarátu/, který je tvořen viskózním olejem. 1H NMR spektrum (DMSO-d6, 300 MHz) 5: 1,12 (t, J = 7 H2, 3H, 3H, ester CH3), 1,17 (t, J = 7Hz, 3H, ester CH3),

1,98 - 2,33 (m, 4H, glu CH2CH2), 3,92 - 4,03 (m, 2H, ester I CH2), 4,11 (q, J = 7 Kz, 2H, ester Ch2), 4,26 (velmi silněspojený AB pár, 2H, ArCH2N) , 4,77 - 4,84 (m, 1H, glu CH),5,83 (široký singlet, 2H, NH2), 6,58 - 6,65 (m, 2H, Ar), 7,32 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar) ppm.

Hmotnostní spektrum (CI-CH4): 335 (M + 1, 100 %).

Analýza_pr.o„C1-7H22N205-: —.---------------------------- vypočteno: 61,07 % C, 6,63 % H, 8,38 % N,nalezeno: 60,93 % C, 6,71 % H, 8,30 % N. D. Způsob výroby 9-brommethyl-3-methylbenzo- [f]chinazolin-l(2H)-onu K horkému roztoku 4,00 g (17,9 mmol) 3,9-dimethylbenzo[f]chinazolin-l(2H)-onu ve 2000 ml benzenuse pod -_dusiko.vou—atmosférou—přidají—-4-7ΟΟ—g—('2275“WoT)N-bromsukcinimidu. Reakční směs se míchá při zpětném toku podobu 30 minut a poté se opatrné vaří pod zpětným chladičemopět po dobu 30 minut. Výsledná suspenze se nechá ochladitběhem 2 hodin, pevný podíl se odfiltruje a vysuší za teploty70 °c za sníženého tlaku. Získá se 4,32*·'g 9-brommethyl-3-methylbenzo[f]chinazolin-l(2H)-onu, kterýmačistotu 83 %, stanoveno NMR spektrální analýzou. NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz) δ: 2,45 (s, 3H, CH3), 4,96 (s, 2H, CH2), 7,65 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 135 -

I 7,70 (dd, J = 8 a 2 Hz, 1H, Ar), 8,05 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,16 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,89 (s, 1H, Ar), 12,7 (širokýsinglet, 1H, NH) ppm. E. Způsob výroby diethyl-[(S)-2-[5-/((l,2- -dihydro-3-methyl-l-oxobenzo[f ]chinazolin-9-yl) methyl )amino/--l-oxo-2-isoindolinyljglutarátu] 1 jr' ‘ Roztok- 4,32 g surového 9-brommethy1-3-methyl- - benzo[f]chinazolin-l(2H)-onu, 4,0 g (12 mmol) diethyl- -/(S)-2-(5-amino-l-oxo-2-isoindolinyl)glutarátu/ a 2,0 g (24mmol) hydrogenuhličitanu sodného ve 30 ml dimethylformamiduse míchá pod dusíkovou atmosférou za teploty 105 °C po dobu90 minut. Po ochlazení se k reakční směsí přidá 1 ml (17mmol) kyseliny octové a směs se přenese ethanolem do širšíbaňky s kulatým dnem a poté odpaří za sníženého tlaku na 30 * v g silikagelu. Absorbovaná látka se čisti chromatografií na . Ϊ · silikagelu při eluování směsí methanolu a methylenchloriduv poměru 1:24 a poté se vysráží pevná látka z přibližné 20 ml __________ methylenchloridu přidáním zhruba 45 ml ethylacetátu a asi 5 ml methanolu. Bílá pěvná"’Iá"tka_“S'e~odfi'ltruje-pod - -dusíkovou^. ,·<£atmosférou a vysuší za vysokého vakua. Získá se 3,27 .g diethyl-[(S)-2-[5-/((1,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo[f]chi- .............nazoTin-9-yl )methyl )amino/-l-oxo-2-isoindolinyl Jglutarátu]. F. Způsob výroby kyseliny (S)-2-[5-/((1,2— -dihydro-3-methyl-l-oxobenzo[f ]chinazolin-9-yl) methyl )amino/--l-oxo-2-isoindolinyl]glutarové fit Roztok 3,20 g (5,75 mmol) díethyl-[(S)-2-[5-/((1,2- -dihydro-3-methyl-l-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino/- -l-oxó-2-isoindolinyl]glutarátu] ve 140 ml 0,2-normálního roztoku hydroxidu sodného se míchá pod dusíkovou atmosférou za teploty místnosti po dobu 3 hodin. Pomocí 1-normální

kyseliny chlorovodíkové se potom pomalu upraví hodnota pH 136 roztoku na 3 a výsledná suspenze se krátce nechá míchat. Bílá pevná látka se odfiltruje pod dusíkovou atmosférou, promyje vodou a vysuší za vysokého vakua, získá se 2,85 g kyseliny (S) -2- [ 5-/((1,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl) methyl)amino/-l-oxo-2-isoindolinyl]glutarové. XH NMR spektrum (DMSO-d6/D2O, 300 MHz) &amp;:1,86 - 2,34 (m, 4H, glu CH2CH2), 2,44 (s, 3H, CH3), 4,25(velmi silně vázaný pár ΑΒ, 2H, ylu NCHjAr), 4,58 (s, 2H,C9-CH2), 4,67 - 4,75 (m, 1H, glu CH), 6,69 - 6,77 (m, 2H,Ar), 7,37 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,59 (d, J « 9 Hz, 1H, Ar),7,64 (dd, J = δ a 2 Hz, 1H, Ar), 8,01 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar),8,22 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,85 (s, 1H, Ar) ppm.

Analýza pro C27H24N405.1,6H2O: vypočteno: _;_61,.2.7.._%_c:,^.5-,-18 -%-H,-1-0-,-5 8-%-N-,--------- nalezeno: 61,29 % C, 5,18 % H, 10,57 % N.

Podobnými reakčními kroky se N-methylové deriváty svrchu uvedené sloučeniny brommethylbenzochinazolinu . s - (methylamino) -l-oxo-2-isoindolinyl/glutarátem/. Způsob výroby posledně uvedené sloučeniny a fyzikální parametrykonečné benzochinazolinové sloučeniny stejně jakomeziproduktu, to jes_t_dies.ter.u—jsou-uvedeny-dá-l-e;------- vyrobí kondenzacídiethyl-/(S)-2-/5-

Způsob výroby diethyl-[(S)-2-/5-(methylamíno)-l--oxo-2-isoindolinyl/glutarátu] K roztoku 3,1 g (9,3 mmol) diethyl-[(5)-2-(5--amino-i-oxo-2-isoindolinyl)glutarátu), 0,81 g (10 mmol) 37%vodného formaldehydu a 0,5 ml kyseliny octové ve 30 mlethanolu se přidá 0,63 g (10 mmol) natriumkyanborhydridu.Reakčni směs se míchá po dobu 45 minut a poté se přidádalších 0,5 ml kyseliny octové a 0,3 2 g (5 mmol) 137

I natriumborhydridu a po dalších 15 minutách se opět přidádalších 0,30 g (3,7 mmol) 37 % vodného formaldehydu. Reakčnísměs se míchá po dobu 1 hodiny, poté se vnese 1 ml vodya nato se reakční směs odpaří za sníženého tlaku. čištění se provádí chromátograficky na silikagelu, přieluování směsí ethylacetátu a methylenchloridu v poměru 1:6. Získá se 1,8 g diethyl-[(S)-2-/5-(methylamino)-l--oxo-2-isoindolinyl/glutárátu]. 2Η NMR spektrum (DMSO-άθ, 30.0 MHz) 5: 1,12 (t, J = 7

Hz, 3H, ester CH3), 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H, ester CH3), 1,95 - 2,35 (m, 4H, glu CH2), 2,74 (d, J = 5 Hz, 3H, NCH3), 3,90 - 4,03 (m, 2H, ester CH2), 4,11 (q, J - 7 Hz, 2H, esterCH2), 4,30 (velmi silně vázaný pár AB, 2H, ArCH2), 4,77 - 4,84 (m, 1H, glu CH), 6,43 (široký kvartet, J = 5 Hz, 1H, •r. NH), 6,58 - 6,64 (m, 2H, Ar), 7,38 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar.) ppm. .

Analýza pro C18H24N205.3/10H20: vypočteno: '61,11 % C, 7,01 % H, 7,92 % N, nalezeno": 6T,"0~9'"%' "C~7’,O3“ VH;· -7-/94-%—N------------------------

Diethyl-[(S)-2-[5-/((l,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo[f]chi-•nazo-li-n-9-yl-) methyl.).methy.lamino/-l-oxo-2-isoíndolínyl ]gluta-rát ] ^H NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz) S: 1,10 (t, J = 7 Hz, 3H, ester CH3}, 1,15 (t, J = 7 Hz, 3H, ester CH3), 1,97 - 2,35 (m, 4H, glu CH2), 2,42 (s, 3H, C3-CH3), 3,23 (s, 3H, NCH3), 3,89 - 4,02 (m, 2H, ester CH2), 4,10 (q, J = 7 Hz, 2H, ester CH2), 4,30 (velmi silně vázaný pár AB, 2H, glu NCH2Ar), 4,77 - 4,84 (ra, 1H, glu CH) , 4,94 (s, 2H, C9-CH2), 6,84 - 6,12 (m, 2H, Ar), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 2H, Ar), 7,58 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 8,20 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,77 (s, 1H, Ar), 12,49 (s, 1H, N2H) ppm. 138 i

Analýza pro C32H34N4Og.0,25H2O: 66,83 % C, 6,05 % H, 9,74 % N, 66,81 % C, 5,97 % H, 9,74 % N. (S)-2-[5-/((l,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo[f]chi- nazolin-9-yl)methyl)methylamino/-l-oxo-2-isoindolinyl]gluta-rová vypočteno:nalezeno:

Kyselina 1H NMR spektrum (DMSO*-d5, 300 MHz) S: 1,88 - 2,35 (m, 4H, glu ch2.) , , 2,43 (s, 3H, C3-CH3) , 3, 22 (s, 3H, NCH3), i 1,31 (s, 2H, glu NCH2Ar), 4,67 - 4,76 (m, 1H, glu CH), 4,93 (s, 2H, c9-ch2), 6,87 (dd, J = 8,5 a 2 Hz, 1H , Ar ), 6,91 (s, 1H, Ar) ,•7,44 (d, , J = 8,5 HZ," 1H, Ař) , 7, 46 (dd, J = 8,5a 1,5 Hz, 1H, Ar), 7,58 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar) , 7 ,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H, --AF-)-,-8,-20(-d—· -J-=- 9-Hz-,- -lHT“ Ar )-,'“9776^"(š;~ÍHr'Ar), " 11,8- 13,0 (široký siriglet, 2H, CO2H), 12,52 (široký singlet,1H, N2H) ppm.

Analýza pro C28H26N4°6*2H2O: vypočteno: 61,08 % C, 5,49 % H, 10,18 % N,nalezeno: 61,14 % C, 5,22 % H, 10,18 % N. Přiklad 34

Způsob výroby kyseliny (S)-2-[2,3-dihydro-6-/((1,2--dihydro-3-methyl-l-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino/--3-oxo-l,2-benzisothiazol-2-yl]glutarové A. Způsob výroby kyseliny 2,2 -dithiobis-(4-nitro- í benzoové)

Použitý způsob představuje uzpůsobený postup, který je popsán v Organič Syntheses Coll., sv. 2, str. 580. 139 ϊ

Suspenze 32,7 g (180 mmol) kyseliny4-nitroantranilové (Aldrich) ve 100 ml vody a 35 mlkoncentrované kyseliny chlorovodíkové se míchá za teplotymístnosti po dobu 30 minut a poté se rychle ochladí na ledovélázni. K reakční směsi se přidá roztok 12,4 g (180 mmol)dusitanu sodného v 25 ml vody po malých částech, přičemžtento roztok se zavádí pipetou pod povrch suspenze. Běhempřidávání se udržuje vnitřní teplota pod 5 °C přidávánímdrceného ledu. Reakční směs se poté míchá za teploty 0 °C podobu 1 hodiny. V jednolitrové baňce se rozpustí ve 100 ml horké vody6,4 g (0,20 mol) síry a 48 g (0,20 mol) nonahydrátu sulfidusodného. K roztoku se přidá 7,2 g (0,18 mol) hydroxidusodného ve 40 ml vody a výsledný roztok se ochladí na ledové JJ. lázni. Poté se přidává roztok diazoniové soli v podílech o objemu 15 až 25 ml a to společně s drceným ledem k udrženi , ·*» vnitřní teploty pod 5 °C. Reakční směs se míchá za teplotymístnosti 2 hodiny, filtruje a filtrát se upraví na neutrálníhodnotu pH pomocí kyseliny octové. Roztok se zpracuje s 5 g aktivního uhlí, filtruje, upraví-na hodnotu—pH~2>5-až—3,-0----- koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, a výslednásraženina se odfiltruje a poté promyje vodou. Pevná látka setéměř ro"zpusti ve 200- ml- - horkého, ethanolu, zpracuje s 5g aktivního uhlí, filtruje a odpaří dosucha. Odparek se potéopětovně suspenduje přibližně v 80 ml methanolu, filtrujea vysuší za sníženého tlaku za teploty 110 °C. Získá sesurová kyselina 2,2 -dithiobis-(4-nitrobenzoová) o hmotnosti9,9 g. Analytický vzorek se vyrobí rekrystalizací z methanolua vysušením při teplotě 120 °C za sníženého tlaku. 1H NMR spektrum (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 8,15 (dd, J = 9 a 2 Hz, 1H, Ar), 8,27 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,39 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar) ppm. <5 140

Analýza pro C14H8N2°8S2; vypočteno: 42,43 % C, 2,03 % H, 7,07 % N, 16,18 % S,nalezeno: 42,48 % C, 2,04 % H, 7,12 % N, 16,25 % S. B. Způsob výroby diethyl-/(S)-2-(2,3-dihydro-6- -nitro-3-oxo-l,2-benzisothiazol-2-ylJglutarátu/

Roztok 8,35 g (asi 21 mmol) surové kyseliny2,2 -dithiobis-(4-nitrúbenzoové) v 50 ml sulfonylchloridu semíchá za varu pod zpětným chladičem po dobu 90 minut a potéodpaří za -sníženého tlaku. Pevný odparek se suspenduje v 50ml methylenchloridu, reakční směsi se nechá probublat 3,3g (47 mmol) plynného chloru a roztok se míchá za teplotymístnosti po dobu *90 minut. Poté se roztokem přóbubíáváplynný dusík, dokud vlhký jodoškrobový papírek neukazuje nanepřítomnost-chloru-. -K-r-oztoku-se—poté^přidá^6",^_g“('27'_mmor)_hydrochloridu. diethyletheru kyseliny L-glutamové (Aldrich),poté se přikape - asi 10 ml (zhruba 57 mmol)diisopropylethylaminu (Aldrich) a reakční směs dusíkovou atmosférou po dobu 45 minut. Poté další diisopropylethylamin, dokud se nad roztokem tvoří bílámlha hydrochloridu aminu. Po dalších 30 minutách míchání sereakční směs odpaří za sníženého tlaku na 40 ml silikagelua zpracuje chromátograficky na 200 g silikagelu, při eluování_smě s í—ethyl a c e t á-tu-—a—hexanu—v —poměru—1_:_2t—z í'ská_~sě“ trpo“g diethyl-/(S)-2-(2,3-dihydro-6-nitro-3-oxo-l,2-benzisothia-zol-2-ylJglutarátu/, který tvoří olej. se míchá podse přikapává 1H NMR spektrum (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 1,14 (t, J = 7

Hz, 3H, ester CH3), 1,18 (t, J = 7 Hz, 3H, ester CH^), 2,12 i- 2,46 (m, 4H, glu CH2CH2), 4,01 (q, J = 7 Hz, 2H, esterCH2), 4,17 (q, J = 7 Hz, 2H, ester CH2), 5,22 - 5,29 (m, 1H, glu CH), 8,11 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,21 (dd, J = 9 a 2 Hz,1H, Ar), 9,03 (ď, J = 2 Hz, 1H, Ar) ppm. 141

Analýza pro Ci6Ií18N2°7S: vypočteno: 50,26 % C, 4,74 % H, 7,33 % N, 8,38 % S,nalezeno: 50,35 % C, 4,76 % H, 7,33 % N, 8,28 % S. C. Způsob výroby diethyl-/(S)-2-(6-amino-2,3- dihydro-3-oxo-1,2-benzisothiazol-2-yl)glutarátu/

Roztok 4,0 g (10 mmol) diethyl-/(S)-2-(2,3--dihydro-6-nitro-3-oxo-l, 2-benzisothiazol-2-yl)glutarátu/ a1,0 g (18 mmol) železa suspendovaného ve 100 ml kyselinyoctové se míchá za teploty 55 °C pod dusíkovou atmosférou podobu 1 hodiny. K reakčni směsi se třikrát přidá vždy 0,25g (13 mmol) železa v intervalech 1, 1,25 s 1,75 hodiny. Poposledním přidávání se reakčni směs míchá dalších 30 minut,filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustív methylenchloridu a z methylenchloridového roztoku sepřipravovaná sloučenina absorbuje na 20 g silikagelu. Čistěníse provede chromatograficky na 150 g silikagelu, při eluovánísměsí ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1 až 2:1. Ve forměoleje se získá 3,3 g diethyl-/(S)-2-(6-amino-2,3-dihydro-3-oxo-l, 2-benzisothiazol-2-y"Í”)grůtařáťu7'; ~----’---

-'V 1H NHR spektrum (DMS0-d6, 300 J = 7' Hz, 3H, ester Ctf3 ) 1,1-7.....(t,. -J. = 7. 1,95 - 2,38 (m, 4H, glu CH2CH2), 4,02 (q,CH2), 4,13 (q, J = 7 Hz, 2H, ester CH2),glu CH), 6,09 (široký singlet, 2H, J = 9a 2 Hz, 1H, Ar), 6,84 (d, J =(d, J = 9 Hz, 1H, Ar) ppm. MHz) δ: 1,15 (t,Hz,. 3H, ester CHj),J = 7 Hz, 2H, ester5,08 - 5,15 (m, 1H,NH2), 6,62 (dd, 2 Hz, 1H, Ar), 7,50 9/10 % S,9,00 % S.

Hmotnostní spektrum (CI-CH4): 353 (M + 1, 100 %).

Analýza pro ci6H20N2OsS: vypočteno: 54,53 % C, 5,72 % H, 7,95 % N, nalezeno: 54,34 % C, 5,73 % H, 7,87 % N, 142 D. Způsob výroby diethyl-/(S)-2-(2,3- dihydro-6-/((1,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo[f]chinazolin-9--ylJmethyl)amino/-3-oxo-l,2-benzthiazol-2-ylJglutarátu/ 0,34 g jmenované sloučeniny se vyrobí kondenzaci 3,2g (9,1 mmol) svrchu uvedeného esteru s 2,3g 9-brommethyl-3-methylbenzo- [f]chinazolin-l(2H)-onu, jak jepopsáno v předcházejícím příkladě. 1H NMR spektrum (DMS0-d6, 300 MHz) 5: 1,12 (t, J = 7

Hz, 3H, ester CH3), 1,14 (t, J = 7 Hz, 3H, ester CH3), 1,93- 2,34 (m, 4H, glu CH2CH2), 2,42 (s, 3H, C3-CH3), 4,00 (q, J = 7 Hz, 2H, ester CH2), 4,11 (q, J7 Hz, 2H, ester CH2), 4.59 (d, J = 6 Hz, 2H, C9-CH2), 5,06 - 5,14 (m, 1H, glu CH), ____6,79. (dd-, -J- = -:..9-a-2—Hz,--1H-, - -Ar)-,- 6y92-{ d~ J = 2“ Hz?” TH;~ Ar)", 7,44 (t, J =6 HZ, 1H, ArNH), 7,53 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7.59 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,63 (dd, J = 8 a 2 Hz, 1H, Ar),8,01 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,21 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,86(s, 1H, Ar), 12,54 (s, 1H, N2H) ppm.

Hmotnostní spektrum (CI-CH4): 575 (M +1, 36,5 %).

Analýza pro C3OH3QN4O6S: ___vypočteno.:--62-,-7.0~%-C-,~5-,-26-%-H--9775- % NySySS ------ nalezeno: 62,62 % C, 5,28 % H, 9,73 % N, 5,48 % S. E. Způsob výroby kyseliny (S)-2-(2,3- dihydro-6-/((l,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo[f]chinazolin-9--ylJmethyl)amino/-3-oxo-l,2-benzthiazol-2-yl)glutarové

Sloučenina se vyrobí hydrolýzou svrchu uvedenéhodiesteru. Přitom se v podstatě postupuje jak je popsánov předcházejícím příkladě. 143 ςΗ NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz) δ: 1,88 - 2,38 (m,4H, glu CH2CH2), 2,43 (s, 3H, CH3), 4,60 (široký dublet,J = 5 Hz, 2H, C9-CH2), 4,98 - 5,08 (m, 1H, glu CH), 6,78 (dd,Je 9a 2 Hz, 1H, Ar), 6,92 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar), 7,41(široký triplet, J = 6 Hz, 1H, ArNH), 7,53 (d, J = 9 Hz, 1H,Ar), 7,59 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,63 (dd, J = 8 a 2 Hz, 1H,Ar), 8,02 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,22 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,86 (s, 1H, Ar), 11,8 - 13,3 (3H, CO2H a N2H) ppm. Analýza pro C26H22N4°6S ,2H2.O: vypočteno: 56,31 % C, 4,73 % H, 10,10 % N, nalezeno: 56,28 % C, 4,65 % H, 10,13 % N. Dále uvedené sloučeniny. se vyrobí . analogicky z kyseliny N-[4-/((1,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo-[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino/benzoyl]-L-glutamové (přiklad32) tím, že se opakovaně sloučí příslušně chráněnýp-aminobenzoylglutamát s 9-broromethyl-3-methylbenzo[f]-chinazolin-1(2H)-onem a poté se provede hydrolýzaglutamátového diesteru.

Analogicky jako svrchu uvedené sloučeniny, kdebenzenový kruh kyseliny p-aminobenzoové byl nahrazenthiófěnóVým kruhem,- se vyrobí dále .-popsané s.louceniny a tokondenzaci diethyl-/5-amino-2-thenoyl-L-glutamátu/ (L. R.Hughes, britský patent č. 2 188 319A) s potřebným9-brommethylbenzochinazolinem v podstatě, jako je popsánovýše.

Diethyl-[N-[[5-/((1,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo[f]chinazo-lin-9-yl)methyl)aroino/-2-thienyl]karbony1]-L-glutamát] XH NMR spektrum (DMSO-d6, 300 MHz) S: 1,15 (t, J = 7Hz, 3H, ester CH3), 1,17.(t, J = 7 Hz, 3H, ester CH3), 1,82- 2,10 (m, 4H, glu CH2), 2,38 (t, J = 7,5 Hz, 2H, glu CH2), 144 2,43 (s, 3H, C3-CH3), 4,03 (q, J =7 HZ, 2H, ester CH2), 4,08 (q, J =7 Hz, 2H, ester CH2), 4,26 - 4,36 (m, 1H, glu CH), 4,51 (d, J = 5,5 Hz, 2H, C9-CH2), 5,90 (d, J = 4 Hz, 1H, Ar), 7,46 (d, J = 4 Hz, 1H, Ar), 7,60 (d, J = 9 Hz, 1H,

Ar), 7,63 (dd, J = 8 a 1,5 Hz, 1H, Ar), 7,70 (t, J = 5,5 Hz, 1H, ArNH), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 8,14 (d, J = 7,5 Hz, 1H, glu NH), 8,22 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,84 (s, 1H, Ar), 12,54 (s, 1H, N2H) ppm.

Hmotnostní spektrum (CI-CH4): 551 (M + 1, 90,3 %), 329(100 %).

Analýza pro C28H30N4O6S.4/3H2O: vypočteno: 58,53 % C, 5,73 % H, 9,75 % N, 5,58 % S,nalezeno: 58,48 % C, 5,61 % H, 9,71 % N, 5,65 % S.

Kyselina N-[[5-/((l,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo[f]chinazo-lin-9-yl)methyl)amino/-2-thienyl]karbonyl]-L-glutamová 1H NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz) S: 1,77 - 2,10 (m,4H, glu CH2), 2,30 (t, J = 7,5 Hz, glu CH2), 2,43 (s, 3H, CH3), 4,22 - 4,32 (m, 1H, glu CH), 4,51 (d, J = 5,5 Hz, 2H, C9-CH2), 5,89 (d, J =4 Hz, 1H, Ar), 7,46 (d, J = 4 Hz, 1H,

Ar), 7,58 - 7,70 (m,3H, 2 Ar +. ArNH), 8,01 (d, J = 8 Hz, 1H,

Ar-)—87-Ο-3--(-dy-<r-=-775—Hz—1Ή'—glU'NH)·;—8722_'(ď, "J = ”9" ΗΓ,' 1H, Ar), 9,84 (s, 1H, Ar), 12,34 (široký singlet, 2H, CO2H) ppm.

Analýza pro C24H22N4O6S.4/3H2O: vypočteno: 55,60 % C, 4,79 % H, 10,81 % N, 6,18 % S, > nalezeno: 55,60 % C, 4,69 % H, 10,73 % N, 6,16 % S. Analogické sloučeniny, ve kterých je nahrazena NH-skupina z glutamátové části methylenovou skupinou, sevyrobí podobnými reakčnimi kroky. Příprava části tvořící 145 potřebný boční řetězec a analytické hodnoty konečnýchsloučenin jsou uvedeny dále.

Způsob výroby kyseliny (RS)-2-[2-[4-/( (1,2-dihydro-3-methyl--l-oxobenzo[f]-chinazolin-9-yl)methyl)amino/fenyl]-2-oxo-ethyl]-L-glutarové A. Způsob výroby diethyl-/2-ethoxykarbonyl-2-(2-(4-nit- rof enyl ) -2-oxoethyl Jglutarátu/ K roztoku 11-/2-ethoxykarbonyluglutarátu/a dimethylformamidu v poměru g (42 mmol) diethyl-v 90 ml směsi diethyletheru1:1 se za teploty 0 °C přidá 2,16 g (40 mmol) methoxidu sodného. Směs se míchá 15 minut minut přikape roztokml směsi diethyletheru a poté se k ni během 52-brom-4 r-nitroacetofenonu ve 30a dimethylformamidu v poměru 1:1. Reakčni směs se odstraníz ledové lázně, míchá po dobu 30 minut, zředí 200 ml vodya dvakrát extrahuje vždy 75 ml diethyletheru. Organický.ro.ztok...se promyje 4_0jnl 10% roztoku chloridu 1ithného,zvysušísíranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Čistění ' ~se~opakuje chromatograficky na silikagelu při eluování směsíethylacetátu a hexanu v poměru 1:4 a dále směsí ethylacetátu,methyienchiořidu ‘ á‘ hexanu' v poměru 1:1: 8 . -Získá.. se. 2,8g diethyl-/2-ethoxykarbonyl-2-(2-(4-nitrofenyl) - 2-oxoethyl)-glutarátu/, který je tvořen olejem. 1H NMR spektrum (DMSO-dg, 200 MHz) 5: 1,12 (t, J = 7

Hz, 6H, CH3, s), 1,13 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3), 2,18 - 2,42 (m,4H, CH2CH2), 3,75 (s, 2H, CH, CH2), 3,99 (q, J = 7 Hz, 2H,ester CH2), 4,11 (q, J = 7 Hz, 4H, ester CH2), 8,20 (d, J =9 Hz, 2H, Ar), 8,33 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar) ppm.

Analýza pro c20H25NO9: vypočteno: 56,73 % C, 5,95 % H, 3,31 % N, 146 nalezeno: 56,66 % C, 5,83 % H, 3,36 % N. *< B. Způsob výroby diethyl-((RS)-2-/2-(4-nitrofenyl)- -2-oxoethyl/glutarátu]

Roztok 2,5 g (5,9 mmol) diethyl-[2-ethoxykarbonyl--2-/2-(4-nitrofenyl)-2-oxoethyl/glutarátu] ve směsi 105 mlethanolu a 1-normálniho hydroxidu sodného v poměru 2:1 se "míchá za teploty místnosti po dobu 20 hodin, poté se okyselíkoncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 1,5a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v 50 mldiglymu, roztok se míchá za varu pod zpětným chladičem během20 minut a potom se odpaří za sníženého tlaku. Odparek serozpustí v 50 ml ethanolu. Roztokem se po dobu 30 sekundprofukuje plynný chlorovodík a poté se roztok míchá zateploty“"místnosti pres víkend a potom odpaří za sníženého 'tlaku. Získaná látka se výjmě 100 ml diethyletheru, promyjese 35 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného,vysuší síranem horečnatým a odpaří za sníženého tlaku.Čistění se provede chromatograficky na silikagelu za eluovánísměsí ethylacetátu a hexanu v poměru 1:4. Získá se 1,49g diethyl-[(RS)-2-/2-(4-nitrofenyl)-2-oxoethyl/glutarátu], í, který je tvořen olejem. ΧΉ NMR spektrum (DMSO-d6, 200 MHz) δ: 1,13 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3), 1,19 (t, J =7 Hz, 3H, CH3), 1,74 - 1,93(m, 2H, CH2), 2,35 - 2,45 (m, 2H, CH2CO2), 2,82 - 3,00 (m, 1H, CH), 3,24 - 3,67 (m, 2H, COCH2), 4,03 (q, J =7 Hz, 2H,ester CH2), 4,04 (q, J = 7 Hz, 2H, ester CH2), 8,20 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,33 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar) ppm.

Analýza pro C17H21NO7.l/4H2O: * vypočteno: 57,38 % C, 6,09 % H, 3,94 % N, nalezeno: 57,35 % C, 6,11 % H, 3,89 % N. 147 '0 f j. C. Způsob výroby diethyl-[(RSJ-2-/2- -(4-aminofenyl)-2-oxoethyl/glutarátu]

Roztok 1,48 g (4,2 mmol.) diethyl-[(RS)-2--/2-(4-nitrofenyl)-2-oxoethyl/glutarátu] a 0,23 g 10% palladia na uhlí ve 100 ml ethanolu se třepe ve vodíkovéatmosféře za tlaku 206 až 240 kPa po dobu 40 minut. Poté sekatalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří za sníženého tlaku.Čistění se provádí chromátograficky na silikagelu za eluovánísměsí ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1. Získá se 1,07g diethyl-[ (RS)-2-/2-(4-aminofenyl)-2-oxoethyl/glutarátu],který tvoří olej tuhnoucí stáním. Teplota tání je 58 až 61°C. 1H NMR spektrum (DMSO-d6, 200 MHz) δ: 1,13 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3), 1,16 (t, J = 7 Hz, 3H, CHg) , 1,67.,.- 1,87(m, 2H, GH2), 2,28 - 2,40 (m, 2H, CH2CO2), 2,72 - 2,88 (m, 1H, CH), 2,99 (ABX, zdánlivé JAB = 17,5 Hz, JAX = 4,5 Hz, 1H, COČH-H), 3,19 (ABX, zdánlivé JAB = 17,5 Hz, JBX = 9,5 Hz, _____1H,._COCH-H)_,_4,00___(q,_j =7 Hz, 2H, ester CH2), 4,03 (q, J = 7 Hz, 2H, .ester CH2), 6,04 (široký sing’Íeť7~2'H7'NH'2j 7 ' 6,53 (d,.J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,66 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar) ppm. 'Hmotňostrií"'spektrum' ( CI-CH-4)-: 322 (-M +- 1-,.- .9.4.,.4. .%.),.. 276 (100 %).

Analýza pro C17H23NO5-°'15H2O: vypočteno: 63,01 % C, 7,25 % H, 4,32% N, nalezeno: 62,98 % C, 7,24 % H, 4,28 % N. D. Diethyl-[ (RS)-2-/2-(4-( ((1,2-dihydro-3-methyl-l-oxo-benzo(f]chinazolin-9-yl) methyl )amino)f enyl)-2-óxoethyl/glu- 5tarát]

Sloučenina má teplotu táni 189 až 190 °C. 148 ^H NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz) δ: 1,13 (t, J = 7 HZ, 3H, CH3), 1,17 (t, J =7 Hz, 3H, CH3), 1,67 - 1,88 (m, 2H, CH2), 2,30 - 2,40 (m, 2H, CH2CO2), 2,43 (s, 3H, C3-CH3), 2,73 - 2,89 (m, 1H, CH), 3,00 (ABX, zdánlivé JAB =

17,5 Hz, JAX = 4,5 Hz, 1H, COCH-H), 3,22 (ABX, zdánlivé J,AB = 17,5 HZ, JBX = 9,5 Hz, 1H, COCH-H), 4,01 (q, J = 7 Hz, 2H,ester CH2), 4,04 (q, J = 7 Hz, 2H, ester CH2), 4,60 (širokýdublet, J = 5,5 Hz, 2H, C9-CH2), 6,66 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar),7,39 (široký triplet, J = 5,5 Hz, 1H, ArNH), 7,60 (d, J = 9Hz, 2H, Ar), 7,62 (d,. J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,62 (dd, J = 8a 1,5 Hz, 1H, Ar), 7,71 (d, 2H, Ar), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 8,22 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,85 (s, 1H, Ar), 12,53(s, 1H, N2-H) ppm. ----„-----Hmotnostní—-spektrum-fCI-CHp':—54'4~(M +”'l“-l"0'0-'%")'.—'

Analýza pro C31H33N3O6: vypočteno: 68,49 % C, 6,12 % H, 7,73 % N, nalezeno: 68,43 % C, 6,15 % H, 7,72 % N. E. Kyselina (RS)-2-/2-(4-(((l,2-dihydro-3~methyl-l-oxo-benzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino)fenyl)-2-oxoethyl/glu--ta-rová--------:---------- 1H NMR spektrum (DMSO-d6/D2O, 300 MHz) δ: 1,63 - 1,85(m, 2H, CH2), 2,17 - 2,37 (m, 2H, CH2CO2), 2,43 (s, 3H,C3-CH3), 2,70 - 2,82 (m, 1H, CH), 2,91 (ABX, zdánlivé JAB =17,5 Hz, JAX = 4,5 Hz, ÍH, COCH-H), 3,17 (ABX, zdánlivé JAB= 17,5 Hz, JBX = 9,5 Hz, 1H, COCH-H), 4,59 (s, 2H, C9-CH2),6,65 (d, J = 9 HZ, 2H, Ar), 7,59 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,61(dd, J = 8,5 a 1,5 Hz, 2H, Ar), 7,70 (d, J =9 Hz, 2H, Ar),8,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 8,21 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar),9,83 (s, ÍH, Ar) ppm. 149

Analýza pro C27H25N3°6’7/4H2O: vypočteno: 62,48 % C, 5,53 % H, 8,10 % N, nalezeno: 62,46 % C, 5,42 % H, 8,06 % N,

Analogickým způsobem se vyrobí také obdobnésloučeniny, ve kterých je aminomethylenová část můstkunahrazena dvěma uhlíkatými částmi.

Způsob výroby kyseliny (E)-N-/4-(2-(l,2-dihydro-3-methyl-l--oxobenzof f]chinazolin-9-yl)vinyl)benzoyl/-L-glutamové A. Způsob výroby diethyl-[(EJ-N-/4-(2-(1,2-dihydro-3--methyl-l-oxo-benzo[f Jchinazolin-9-yl) vinyl )behzoyl/-L-gl.u- ’ tamátu] i

Roztok 0,87 g (3,0 mmol) 9-brom-3-methylbenzo[f]chinazolin-l(2H)-onu, 0,87 g (5,9 -----------------mmol.).___kyseliny ^4-vinylbenzoové, 0,45 g (2,0 mmol) octanu palladnatého a 1,2 g (3,9 mmol) tri-(2-tolyl)fošfΓηύ'ΊΓ’δΓΟΓΤίΙ''ř N-methylmorfolinu se míchá pod dusíkovou atmosférou za varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. K reakční směsi sepřidá dalších 0',’45' g'C2, o - mmol) octanu - palladnatého a .1,2g (3,9 mmol) tri-(2-tolyl)fosfinu a ve varu pod zpětnýmchladičem se pokračuje další 4 hodiny. Výsledná suspenze senechá vystydnout, pevný podíl se odfiltruje a promyjediethyletherem. Pevná látka se opětovně suspenduje v malémobjemu vroucího ethanolu, filtruje za horka, promyjediethyletherem a vysuší za teploty 80 °C při sníženém tlaku.Získá se tak kyselina 4-(2-(1,2-dihydro-3-

F -methy1-1-oxo-benzo[f]china zolin-9-yl)vinyl)benzoová, kterápodle NMR spektrální analýzy obsahuje 6,7 % 9-brom-3-methyl-benzo[f]chinazolin-l(2H)-onu (0,80 g). 150 ^H NMR spektrum (DMSO-d6, 3H, ch3) , 7,50 (d , J - 16,5 HZ, 1H J = 8 Hz , 1H, Ar), 7,65 ' (d, J = 16 Hz (d, J = 8 HZ, 2H, Ar), 7,96 (d, J = 8 2H, Ar), 8,23 (s, J = 9 Hz, 1H, Ar), - 13 1,2 (velmi široký singlet, 1H, singlet, 1H, N2H) ppm. 300 MHz) fi: 2,44 (s,, vinyl CH), 7,61 (d,, 1H, vinyl CH), 7,83Hz, 2H, Ar), 8,05 (s,9,96 (s, 1H, Ar), 12 CO2H), 12,6 (široký

1’ϋϋ LUKU lj,0 mmo±) hydrochloridu diethyletheru kyseliny L-glutamové a 0,42 ml(3,0 mmol) , triethylaminu v 50 ml dimethylformamidu se přidá0,48 g (2,5 mmol) hydrochloridu l-(3-dimethyl-aminopropyl) -3 -ethylkarbodiimidu. Reakčni směs se míchá 4-hodiny, poté se přidá 50 ml dimethylformamidu a získanásuspenze se míchá přes noc. Reakčni směs se zahřeje na 65 °C, -mmo-l-j----hydrochior idu~ -g--------(-1-,-7- .přidá__________0-,.32------ l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu a suspenze semíchá dalších 6 hodin, aby se dosáhl homogenní roztok.Vzniklý roztok se míchá za teploty místnosti po dobu 60 hodina poté odpaří za sníženého tlaku na 10 g silikagelu. Čistěníse provádí chromatograficky na 450 g silikagelu za eluovánísměsí methanolu a methylenchloridu v poměru 1:39 až 1:24.Eluát se odpaří, rozpustí v malém objemu methanolu, pevnálátka se odfiltruje a vysuší za vysokého vakua. Získá se tak -0-,.2.2_;-diethyl=-[-(-E-)-=-N-/4-(-2—(-1—2-d-i-hydro-3-methyl—1-- -oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)vinyl)benzoyl/-L-glutamátu]. -*-Η NMR spektrum (DMS0-d6, 300 MHz) S: 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H, ester CH3), 1,20 (t, J =7 Hz, 3H, ester CH3), 1,95 - 2,20 (m, 2H, glu CH2), 2,44 (s, 3H, C3-CH3), 2,47 (t, hJ = 7 Hz, 2H, glu CH2), 4,06 (q, J = 7 Hz, 2H, ester CH2),4,12 (q, J =7 Hz, 2H, ester CH2), 4,41 - 4,51 (m, 1H, glu”· CH), 7,50 (d , J = 16,5 Hz, 1H, vinyl CH), 7,61 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,64 (d, J = 16,5 Hz, 1H, vinyl CH), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H, Ar), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H, Ar), 8,05 (s, 2H, 151

Ar), 8,24 (s, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H, gluNH), 9,96 (s, 1H, Ar), 12,58 (široký singlet, 1H, N2H) ppm.

Hmotnostní spektrum (CI-CH4): 542 (M + 1, 100 %).

Analýza pro C31H31N306.0,55H20:vypočteno: 67,51 % C, 5,87 % H, 7,62 % N, nalezeno: 67,40 % C, 5,72 % H, 7,67 % N. B. Způsob výroby kyseliny (E)-N-/4-(2-(l,2-dihydro-3--methyl-l-oxobenzo[f ]chinazoliri-9-yl) vinyl )benzoyl/-L-gluta-mové

Tato kyselina se získá hydrolýzou prováděnou zabazických podmínek z diesteru kyseliny glutamové uvedenéhovýše. Přitom se postupuje svrchu popsaným způsobem. · XH NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz) S: 1,91 - 2,20 (m, 2H, glu CH2), 2,39 (t, J = 7,5 Hz, 2H, glu CH2), 2,45 (s, -------------------3H,...C.3^<qH3.)„,._4t38_2 4,£8 glu CH), 7,51 (d , JŠ= 16,5 .¾

Hz, 1H, vinyl CH), 7,62 (ď, J .= 8,5 Hz, lH,“~Ář)7’’ŤŤ65~('d7J = 16,5 Hz, 1H, vinyl CH), 7,84 (d, J ~ 8,5 Hz, 2H, Ar), 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 2H, Ar), 8,06 (s, 2H, Ar), 8,25 (d, J = 9 HŽ, 1H, Ář) , 8,66"'('d, J = 6 Hz, - 1-H>· g-lu- NH) , . 9., 9.6 (s,. 1H, Ar), 12,0 - 12,8 (široký singlet, 1H, CO2H), 12,61(široký singlet, N2H) ppm.

Analýza pro C27H23N3Og.H20: vypočteno: 64,41 % C, 5,00 % H, 8,35 % N, nalezeno: 64,60 % C, 4,90 % H, 8,29 % N.

Způsob výroby kyseliny N-/4-(2-(l,2-dihydro-3-methyl-l-oxo-benzo[f]chinazolin-9-y1)ethyl)benzoy1/-L-glutamové A. Způsob výroby diethyl-/N-/4-(2-(1,2-dihydro-3-methyl- 152 -l-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)ethyl)benzoyl/-L-glutamátu/

Suspenze 0,16 g (0,29 mmol) diethyl-/N-/4-(2-(1,2--dihydro-3-methyl-l-oxobenzo(f]-chinazolin-9-yl)vinyl)benzo-yl/-L-glutamátu/ a 0,10 g 10¾ palladia na uhlí ve 100 mlethanolu se třepe ve vodíkové atmosféře za tlaku 275 kPa přesnoc. K reakční směsi se přidá 80 ml ethanolu a 20 ml kyselinyoctové a reakční směs se hydrogenuje za tlaku vodíku 275 kPadalší 1 den. Roztok se filtruje, odpaří za sníženého tlakua odparek s katalyzátorem se uvedou do styku se 40 mlkyseliny octové a hydrogenují přes víkend. Roztok sefiltruje, odpaří za sníženého tlaku a odparek se dvakrátfiltruje z malého objemu methanolu. Získá se 0,10g diethyl-/N-/4-(2-(1,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo[f]china-zolin-9-ylJethyl)benzoyl/-L-glutamátu/. 1H NMR spektrum (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 1,16 (t, J = 7

Hz, 3H, ester CH3), 1,19 (t, J = 7 Hz, 3H, ester CH3), 1,90- 2,18 (m, 2H, glu CH2), 2,43 (s, 3H, C3-CH2), 2,44 (t, J = 7,5 Hz, 2H, glu CH2), 3,03 - 3,22 (m, 4H, ArCH2), 4,04 (g, J = 7 Hz, 2H, ester CH2), 4,10 (q, J = 7 Hz, 2H, ester CH2), 4,37 - 4,47 (m, 1H, glu CH), 7,40 (d , J = 8 Hz, 2H, Ar), 7,54 (dd, J = 8 a 1,5 Hz, 1H, Ar), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H,

Ar), 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H, Ar), 7,95 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar),_8_, 2J_=_9_Hz.,,_lH ,_Ar-)-,-8-,-65-(-d-,-=~7- ,-5-Hz-,- -1-H-·-g-l-u-NH-)-9,72 (s, 1H, Ar), 12,51 (široký singlet, 1H, N2H) ppm.

Hmotnostní spektrum (CI-CH4): 544 (M+ 1, 4,2 %).

Analýza pro C3A3N3O6-°'1H2O: vypočteno: 68,27 % C, 6,14 % H, 7,70 % N, nalezeno: 68,34 % C, 6,10 % H, 7,68 % N. B. Kyselina N-/4-(2-(l,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo[f]-chinazolin-9-yl)ethyl)benzoyl/-L-glutamová 153 1H NMR spe ktrum (DMSO-dg, 300 MHz) S: 1,86 - 2,16 (m, 2H, glu CH2), 2, 35 (t, J = 7,5 Hz, 2H, glu CH2), 2,43 (s, 3H, C3-CH3), 3,03 - 3,22 (m, 4H, ArC H2), 4,34 - 4, 44 (m, 1H, glu CH), 7,40 (d , J = 8 Hz, 2H, Ar) , 7,54 (dd, J = 8 a 1,5 Hz, 1H, Ar), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 7,81 (d, J = 8 Hz, 2H, Ar), 7,95 (d, J = 8 HZ, 1H, Ar), 8,20 (d, J = 9 HZ, 1H,

Ar), 8,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H, glu NH), 9,72 (s, 1H, Ar), 12,15 - 12,6 (široký singlet, 2H, CO2H), 12,51 (s, 1H, N2H) ppm.

Analýza pro C27H25N.jO6.1/3H2O: vypočteno: 65,72 % C, 5,24 % H, 8,52 % N, nalezeno: 65,74 % C, 5,22 % H, 8,51 % N.

Analogická sloučenina, ve které vazba aminomethylenovéskupiny bočního řetězce je nahrazena karbamidoskupiunou sevyrobí způsobem, který se popisuje dále.

Způsob .výroby. kyseliny_N-/£-/_(_( 1,2-dihydro-3-methyl-l-oxo-benzo[f Jchinazolin-9-yl)karbonyl)amino)benzoyl/-L-glutamové A. Způsob výroby diethyl-[N-/4-/((l,2-dihydro-3-methyl- -l-oxobenzo[f ]chinažóliň-9-ýl) karbony! )-aminoj-benzoyl/-L-glu-tamátu]

Roztok 0,50 g (1,7 mmol) 9-brom-3-methyl-benzo[f]chinazolin-l(2H)-onu a 0,46 g (5,1 mmol) kyanidumódného v 10 ml dimethylacetamidu se vaří pod zpětnýmchladičem v dusíkové atmosféře po dobu 2 hodin, poté se přidá0,16 g (1,8 mmol) kyanidu módného a ve varu pod zpětnýmchladičem se pokračuje po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo seodpaří za vysokého vakua, čímž se 9-kyan-3-methylbenzo[f]chinazolin-l(2H)-on. dostane surovýPevná látka se suspenduje ve 300 ml 2-molární kyseliny sírové, suspenze se 154 míchá za varu pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře podobu 40 hodin, ochladí a hodnota pH roztoku se upraví na 8,5přídavkem 21 g hydroxidu sodného a nasyceného roztokuhydrogenuhličitanu sodného. Výsledná suspenze se filtrujea tak se dostane částečně přečištěný nitril, který se nechávařit pod zpětným chladičemn s 2-normální kyselinouchlorovodíkovou v 95% ethanolu po dobu 24 hodin. Roztok sezalkalizuje hydroxidem sodným, filtruje a filtrát upraví naneutrální hodnotu pH a opět filtruje. Hodnota pH výslednéhofiltrátu se nastaví na 1,5, sraženina se odfiltruje a vysušíza vysokého vakua. Získá se 225 mg směsi karboxylové kyselinya nitrilu, které jsou obsaženy v poměru 2:1. Roztok 0,22g uvedené směsi, 0,32 g (1,0 mmol) diethylesteru kyselinyN-(4-aminobenzoyl)-L-glutamové a 0,19 g (1,0 mmol)hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu'v”2'5“mTlfimethyifórmamidu se míchá přes noc, dále přidá 0,19g (1,0 mmol) hydrochloridu l-(3-dimethyl-aminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, reakční směs se míchá podobu dalších 4 hodin a poté odpaří za sníženého tlaku na2 g silikagelu. Čistění se provádí chromatograficky na 150g silikagelu při eluování směsí methanolu a methylenchloriduv poměru 3:97 až 1:19. Výsledná pevná o látka se odfiltrujez methanolu a po vysušení za vysokého vakua poskytne 0,027g diethyl-[N-/4-/((1,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo[f]chinazo-'l"inF9^yr)'kařbonyr) amino)benzoyl/-L-glutamátu]. 1H NMR spektrum (DMSO-άθ, 300 MHz) δ: 1,18 (t, J = 7Hz, ester CH3), l,20(t, J = 7 Hz, ester CH3), 1,95 - 2,20 (m,2H, glu CH2), 2,46 (s, 3H, 3-CH3 a t, J = 7Hz , 2H, glu CH2), 4,06 (q, J = 7 Hz, 2H, ester CH,), 4,12 fn .7 \ t. r ν ' = A Rw t U>7 , 2H, ester CH2) , 4 ,39 - 4,49 (m, 1H, glu CH) , 7,75 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7 ,93 (s, 4H, Ar), 8,12 (dd, J = 8,5 a 1,5 Hz , 1H, Ar), 8,19 (d , J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 8,35 (d, J = 9 Hz , 1H, Ar), 8,67 (d , J = 7,5 Hz, 1H, glu NH), 10,37 (s, 1H, Ar), 10,76 (s, 1H, CONHAr), 12,72 (s, 1H, N2H) ppm. 155

Hmotnostní spektrum pro c3oH3oN4°7+: vypočteno: 559,2193 nalezeno: 559,2191 B. Kyselina N-/4-/({1,2-dihydro-3-methyl--1-oxobenzo [ f ] chinazolin-9-yl) karbony 1) amino) benzoyl/-L-glu-tamová !H NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz) δ: 1, ,90 - 2,18 (m, 2H, glu CH2), 2,39 (t , J = 7,5 Hz, 2H, glu CH2), 2,47 (s, 3H, 3-CH- }), 4,37 - 4, 47 (m, 1H, glu CH), 7,76 (d, J = 7 HZ, 1H, Ar), 7,94 (s, 4H, Ar), 8,13 (dd, J = = 8,5 a 1,5 Hz, 1H,

Ar), 8,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 8,35 (d, J = 9 Hz, 1H,

Ar), 8,56 (d, J = 8 Hz, 1H, glu NH), 10,38 (d, J = 1 Hz, 1H,Ar), 10,76 (s, 1H, CONHAr), 12,1 - 12,7 (velmi"široký singlet, 2H, CO2H), 12,72 (s, 1H, N2H) ppm.

Analýza pro C26H22N4O7.3/4H2O: vypočteno: 60,52 % C, 4,59 % H, 10,86 % N, nalezen?: 6Ó?5? ’ %~Č ~1',54" T"H~ÍO78' 5?.

Další změny struktury bočního řetězce se dosáhnou kondenzací · potřebného .....p-aminobenzoáto.vého derivátu s 3-methyl-9-brommethylbenzo[f]chinazolin-l(2H)-onem. Způsobvýroby aminových bočních řetězců a hodnoty pro konečnésloučeniny jsou uvedeny dále.

Způsob výroby kyseliny 4-/4-/((l,2-dihydro-3-methyl-l-oxo-benzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino)fenyl/-4-oxomáselné A. Způsob výroby ethyl-2-ethoxykarbonyl)-4-(4-nitrofe-nyl)-4-oxobutyrátu K roztoku 25 ml (0,16 mol) diethylmalonátu ve 300 ml 156 dimethylformamidu se přidá 8,6 g (0,16 mol) methoxidu sodnéhoa roztok se rychle ochladí na ledové lázni. Když teplotaroztoku dosáhne 10 °C, přidá se 41 g (0,16 mol)2-brom-4 -nitroacetofenonu. Po několika minutách se reakčnísměs odstraní z ledové lázně a míchá po dobu 2 hodin. Roztokse odpaří za sníženého tlaku, přidá se 500 ml vody a získanásměs se extrahuje diethyletherem, nejprve o objemu 250a potom 150 ml. Spojené etherové extrakty se promyjí 100 mlnasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranemhorečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Čistění se provádíchromatograficky na silikagelu, při eluování směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 1:4. Jako olej se dostane21,1 g ethyl-/2-ethoxykarbonyl-4-(4-nitrofenyl)-4-oxobuty-ráťu/. —:----------^-H^NMR^spektrdm (DMSO-dgV/ocT^MHz) 5: 1,20 (t, J = 7

Hz, 6H, CH3), 3,70 (d, J = 7 Hz, 2H, C0CH2), 3,96 (t, J = 7Hz, 1H, CH), 4,08 - 4,23 (m, 4H, ester CH2), 8,24 (d, J = 9Hz, 2H, Ar), 8,36 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar) ppm.

Analýza pro C15H17N07.0,1H20: vypočteno: 55,42 % C, 5,33 % H, 4,31 % N, nalezeno: 55,44 % C, 5,23 % H, 4,27 % N. ----B“ Způsob” vyřobý^ťhyl-V^T^ňitrofenyi) -4-oxobutyrátu/

Roztok 7,0 g (22 mmol) 2-ethyl-/2-ethoxykarbonyl--4-(4-nitrofenyl)-4-oxobutyrátu/ a 1,5 g kyseliny sírové ve42 ml směsi kyseliny octové a vody v poměru 20:1 se míchá zavaru pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin a potom se nechástát za teploty místnosti po dobu 60 hodin. Suspenze se zředí5 ml vody a pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a vysušína vzduchu. Pevná látka se rozpustí v 50 ml ethanolua vzniklý roztok s obsahem několika kapiček kyseliny sírovése míchá přes noc a poté odpaří za sníženého tlaku. Odparek 157 se vyjme 75 ml diethyletheru, promyje 40 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vysuší síranem horečnatým a silikagelem. Odpařením roztoku za sníženého tlaku se dostane 1,4 g ethyl-/4-(4-nitrofenyl)-4- -oxobutyrátu/, který je tvořen olejem. 1H NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz) S: 1,18 (t, J = 7

Hz, 3H, CH3), 2,68 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2), 3,39 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2), 4,07 (q, J = 7 Hz, 2H, ester CH2), 8,22 (d, J = 9

Hz, 2H, Ar), 8,36 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar) ppm.

Analýza pro G22Hi3NO5: vypočteno: 57,37 % C, 5,22 % H, 5,58 % N, nalezeno: 57,44 % C, 5,24 % H, 5,53 % N. C. Způsob výroby ethyl-/4-(4-aminofenyl)-4-oxobutyrátu/

Roztok 1,4 g (5,6 mmol) ethyl-/4-(4- -nitrofenyl).T4r.oxobutyrátu/ a 0,18 g 10% palladia na uhlí v 50 ml ethanolu se třepe ve vodíkové atmosféře za tlaku 343kPa po dobu 2 hodin, poté se filtruje a odpaří za sníženéhotlaku. Odparek se absorbuje na 5 g silikagelu z ethylacetátového roztoku’......'Čištění se provede chromatograficky na 100 g silikagelu, při eluování směsíethylacetátu a hexanu v poměru 1:2. g ethyl-/4-(4-aminofenyl)-4-oxobutyrátu/,pevná látka.

Dostane sekterý tvoři 0,38 bílá XH NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz) δ: 1,17 (t, J = 7Hz, 3H, CH3), 2,56 (t, J = 6,5 Hz, 2H, CH2), 3,10 (t, J =6,5 Hz, 2H, CH2), 4,04 (q, J = 7 Hz, 2H, ester CH2), 6,04(široký singlet, 2H, NH2), 6,57 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,69(d, J = 9 Hz, 2H, Ar) ppm. 158

Analýza pro C12H15NO3: vypočteno: 65,14 % C, 6,83 % H, 6,33 % N, nalezeno: 65,23 % C, 6,85 % H, 6,32 % N. D. Ethyl-[4-/4-(((l,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo[fjchinazolin-9-ylJmethyl)amino/fenyl-4-oxobutyrátu XH NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz) δ: 1 ,17 (t, J = 7 Hz, 3H [, CH3), 2,43 (s, 3H, C3-CH3), 2,55 (t, J - 6 ,5 Hz, 2H, ch2 ), '3,09 (t, J = 6,5 Hz, 2H, CH2) , 4,02 (q, J = 7 Hz, 2H, est' er CH2), 4,60 (d, J = 5,5 Hz, 2H, C9-CH2), 6,66 Cd, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,34 (t, J = 5,5 Hz,1H , Ar, NH) , 7,59 (d, J = 8, 5 Hz, ΪΗ, Ar), 7,61 (dd, J = 8 a 1, 5 Hz, 1H) , 7,71 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar) ,8,21 (d, j-= a; -5—Hž“ ih’/ Ar), 9,85 (s, 1H, Ar), 12,53 (s, 1H, ] N2H) ppm.

Hmotnostní spektrum (CI-CH4): 444 (M +1, 82,1 %), 225 (100 %).

Analýza pro C26H25N3O4.3/10H2O: vypočteno: 69,57 % C, 5,75 % H, 9,36 % N, nalezeno: 69,61 % C, 5,75 % H, 9,28 % N. E. Kyselina 4-/4-/({1,2-dihydro-3-methyl-l-oxo-benzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino)feny1/-4-oxomáselná XH NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz) S: 2,43 (s, 3H,C3-CH3), 2,50 (t, J = 6,5 Hz, 2H, CH-), 3,04 (t, J - 6,5 Hz,2H, CH2), 4,60 (d, J = 6 Hz, 2H, C9-CH2), 6,66 (d, J = 9 Hz,2H, Ar), 7,37 (t, J = 6 Hz, 1H, Ar NH), 7,59 (d, J = 8,5 Hz,1H, Ar), 7,61 (dd, J = 8,5 a 1,5 Hz, 1H, Ar), 7,71 (d,J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 8,21 (d,J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,85 (s, 1H, Ar), 12,02 (s, 1H, CO2H), 159 12,53 (s, 1H, N2H) ppm.

Analýza pro C24H21ÍÍ3°4 ‘ 3/10^2θ: vypočteno: 67,20 % C, 5,29 I H, 9,80 % N, nalezeno: 67,19 % C, 5,24 % H, 9,82 % N.

Způsob výroby dodecyl-[4-/4-/((1,2-dihydro-3-methyl-1-oxo-benzo[ f]chinazolin-9-yl)methyl)amino) fenyl/-4-oxobutyrátu] A. Způsob výroby kyseliny 4-(4-nitrofenyl)-4-oxomáselné

Roztok 6,2 g (19 mmol) ethyl-/2-ethoxy-karbonyl-4-(4-nitrofenyl)-4-oxobutyrátu/ a 1,0 g kyselinysírové v 50 ml směsi kyseliny octové a vody v poměru 4:1 semíchá za varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin a poté seodpaří za sníženého tlaku na malý objem. Reakční směs sepotom zředí 100 ml vody a odstáné se sraženina, která sefiltruje a vysuší při teplotě 50 °C za sníženého tlaku.Čistění se provádí chromatograficky na silikagelu za použitísměsi methanolu a methylenchloridu v poměru 3:97 jakoelučního činidla. Výsledná pevná látka se filtruje z maléhomnožství diethyletheru, který obsahuje několik procentmethanolu. Po vysušení za vysokého vakua se dostane 2,1g kýselihý 4-'(4-hi"tfofenyl )-4-oxomásel-né-; ..... t 1H NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz) δ: 2, 62 (t, J=6

Hz, 2H, CH2), 3,33 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2), 8,22 (d, J = 8,5Hz, 2H, Ar), 8,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H, Ar), 12,22 (s, 1H,CO2H), ppm.

Analýza pro C1QHgN05: vypočteno: 53,82 % C, 4,06 % H, 6,28 % N, nalezeno: 53,65 % C, 4,02 % H, 6,21 % N. B. Způsob výroby dodecyl-[4-(4-nitrofenyl)-4-oxobutyrátu] 160

Roztok 0,50 mg (2,2 mmol) kyseliny 4-(4-nitrofenyl)-4-oxomáselné, 5,0 ml (22 mmol) 1-dodekanolua 50 mg kyseliny p-toluensulfonové ve 2,5 ml tetrahydrofuranuse míchá za teploty místnosti po dobu 60 hodin a poté se vařípod zpětným chladičem po dobu 90 minut. Odpařením reakčnísměsi za sníženého tlaku a chromátografickým čistěním na 200g silikagelu při eluování směsí methylenchloridu a hexanuv poměru 1:1 až 2:1 s následující filtrací pevné látkyz malého objemu hexanu se po vysušení za vysokého vakuadostane 0,43 g dodecyl-[4-(4-nitrofenyl)-4-oxobutyrátu], jakopevné látky bílé barvy. ^H NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz) 5: 0,86 (t, J = 6,5 Hz, 3H, ester CH3), 1,07 - 1,35 (m, 18H, ester CH2), -1/47 - --1-/60-(my '2H~estěr“CH2)7 (ťy-J-=-6-Hz^-ŽH^^ČH^T? 3,39 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2), 4,00 (t, J = 6,5 Hz, 2H, esterCH2), 8,22 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,36 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar)ppm.

Analýza pro C22H33NO5: vypočteno: 67,49 % C, 8,50 % H, 3,58 % N, nalezeno: 67,36 % C, 8,54 % H, 3,55 % N. C·;-Způsob "—výroby db71ěčyl-'p'^<4^mlnof enyl )”-4-oxobu- tyrátu]

Roztok 0,42 g (1,1 mmol) dodecyl-[4-(4-nitro-fenyl)-4-oxobutyrátu] v 50 ml ethylacetátu a 0,10 g 10%palladia na uhlí se třepe ve vodíkové atmosféře za tlaku 206až 275 kPa po dobu 10 minut. Směs se filtruje a filtrátodpaří za sníženého tlaku, čímž se dojde k 0,38g dodecyl-[4-(4-aminofenyl)-4-oxobutyrátu], který tvoří pevnálátka bílé barvy. 161 ΧΗ NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz) 5: 0,86 (t, J = 6,5 Hz, 3H, ester CH3), 1,10-1,37 (m, 18H, ester CH2), 1,47 - 1,60 (m, 2H, ester CH2), 2,57 (t, J = 6,5 Hz, 2H, CH2), 3,10 (t, J = 6,5 Hz, 2H, CH2), 3,98 (t, J = 6,5 Hz, 2H, ester CH2), 6,04 (široký singlet, 2H, NH2), 6,56 (d, J = 8,5 Hz, 2H, Ar), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H, Ar) ppm.

Analýza pro C22H35NO3-1/2OH2°: vypočteno: 72,91 % C, 9,76 % H, 3,86 % N, nalezeno: 72,86 % C, 9,83 % H, 3,82 % N. D. Dodecyl-[4-/((l,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo[fJchina- zolin-9-yl)methyl)amino/fenyl)-4-oxobutyrátu]

Sloučenina má teplotu tání 213 až 214 °C. ... 1H NMR spektrum (DMSO-άθ, 300 MHz) 5: 0,84 (t, J = 6,5 Hz, 3H, ester CH3), 1,07 - 1,33 (m, 18H, ester CH2), 1,46 - 1,58 (m, 2H, ester CH2), 2,43 (s, 3H, C3-CH3), 2,55 lt,_J=_6_Hz,_2HLJ3H22 , 3,09 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2), 3,96 (t,J = 6,5 Hz, 2H, ester CH2), 4,60 (d, J .= 6 Hz, 2H, C9-CH2), 6,66 (d,J = 9 HZ, 2H, Ar), 7,38 (t, J =6 Hz, 1H, Ar NH), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 7,61 (dd, J = 8 a 1,5 Hz, 1H,

Ar),'7,71 (ď; J = 8,5 Hz, 2H, Ar),’ 8,00- (d; J =-8,5 Hz,- 1H-,

Ar), 8,21 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,85 (s, 1H, Ar), 12,53 (s,1H, N2H) ppm.

Hmotnostní spektrum (CI-CH4): 584 (M + l, 1,2 %).

Analýza pro C36H45N3°4: vypočteno: 74,07 % C, 7,77 % H, 7,20 % N, nalezeno: 74,11 % C, 7,76 % H, 7,25 % N.

Způsob výroby ethyl-[N-/4-/((1,2-dihydro-3-methyl-l-oxo- benzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino)-2-fluorbenzoyl/glyci- 162 nátu] A. Způsob výroby ethyl-/N-(2-fluor-4-nitrobenzoyl)-glycinátu/ 0,85 ml (6,1 mmol) triethylaminu se přidá k roztoku1,0 g (5,4 mmol) kyseliny 2-fluor-4-nitrobenzoové (T. R.Jones a kol., britský patent č. 2 175 903A /1986/), 0,85 g (6,1 mmol) hydrochloridu ethylesteru glycinu a 1,1 g (5,7mmol) hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)- -3-ethylkarbodiimidu v 30 ml methylenchloridu. Pojednohodinovém mícháni za teploty místnosti se roztok vedepřes krátkou vložku ze silikagel a eluuje směsí ethylacetátua methylenchloridu v poměru 1:3. Výsledná pevná látka bílébarvy s,e odfiltruje z hexanu a vysuší za vysokého vakua.Získá s_e l.,_04_.__g_ N~.(. 2-f luor“4~nitrobenzoyl-) glycinátu-.------------ - 1H NMR spektrum (DMSO-d6, 300 MHz) S: 1,22 (t, J = 7Hz, 3H, CH3), 4,05 (d, J = 6 Hz, 2H, gly CH2j, 4,15 (q, J =7 Hz, 2H, ester CH2), 7,88 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,17 (dd,J = 8,5 a 1,5 Hz, 1H, Ar), 8,25 (dd, J = 10 Hz, 2H, Ar), 9,09 (široký triplet, J = 5,5 Hz, 1H, CONH) ppm.

Analýza pro ClAlFN2°5: vypočteno:.___.4.,10-% -H-,-10-,37 -% N, - ................... nalezeno: 49,00 % C, 4,11 % H, 10,43 % N. B. Způsob výroby et'nyl-/N-( 4-amino-2-f luorbenzoyl)-glycinátu/

Roztok 0,40 g (1,5 mmol) ethyl-[N-(2-fluor--4-nitrobenzoyl)glycinátu] a 0,10 g 10% palladia na uhlív 25 ml ethanolu se třepe ve vodíkové atmosféře za tlaku 206až 275 kPa po dobu 90 minut. Roztok se filtruje a odpaří zasníženého tlaku. Jako pevná látka se dostane 0,34 - 163 g ethyl-/N-(4-amino-2-fluorbenzoyl)glycinátu/. 1H NMR spektrum (DMSO-d6, 300 MHz) S: 1,20 (t, J = 7,1Hz, 3H, CH3), 3,95 (d, J = 5,7 Hz, 2H, gly CH2), 4,11 (q, J =7,1 Hz, 2H, ester CH2), 6,03 (široký singlet, 2H, NH2), 6,32(dd, J = 14,6 a 2,0 Hz, 1H, Ar), 6,41 (dd, J = 8,6 a 2,0 Hz,1H, Ar), 7,50 (t, J = 8,8 Hz, 1H, Ar), 7,92 (dd, J = 6,5 a 5,9 Hz, 1H, CONH) ppra.

Analýza pro C11H13FN2°3: vypočteno: 55,00 % C, 5,45 % H, 11,66 % N, nalezeno: 55,08 % C, 5,45 % H, 11,63 % N. i

Ethyl-[N-/4-/((1,2-dihydro-3-methyl-1-oxobenzo(f]chinazolin--9-yl)methyl)amino/-2-fluorbenzoy1]glycinát] s 1H NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz) S: 1,19 (t, J - 7,1 HZ, 3H, CH3), 2,43 (S, 3H, C3-CH3), 3,93 (d, J = 5,6Hz, 2H, gly CH2), 4,09 (q, J = 7,1 Hz, 2H, ester CH2), 4,57___(.d.,_J__Ž_5,_6 Hz2H, C9-CH?) , 6,40 (dd, J = 14,9 a 1,6 Hz, 1H, Ar), 6,54 (dd, J = 8,7 a ΐ, 9 Hzf^H^-'t~-^J-=^5,7 Hz, 1H, ArNH), 7,52 (t, J = 8,9 Hz, 1H, Ar), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar), 7,62 (t, J = 8,9 Hz, 1H, Ar), 7,95 (dt, J = 6,5 a 5,8 Ήζ, "1H, CONH), 8,02' (d, J - 8,3 Hz, 1H., . Ar).,8,22 (d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar), 9,85 (s, 1H, Ar), 12,55 (s,1H, N2H) ppm.

Hmotnostní spektrum (CI-CH4 463 (M + 1, 100 %).

Analýza provypočteno: 25H23FN4°463,93 % C, 2/5H20: 5,11 % H, 11,93 % N, nalezeno: 63,89 % C, 5,08 % H, 11,93 N.

Způsob výroby N-/((1,2-dihydro-3-methyl-l-oxo- benzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino/-N-(2-hydroxyethyl)benz- 164 amidu A. Způsob výroby 4-amino-N-(2-hydroxyethyl)benzamidu

Roztok 2,7 g (20 mmol) kyseliny 4-aminobenzoové, 1,4g (23 mmol) ethanolaminu a 4,1 g (21 mmol) hydrochloridul-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu v 60 mldimethylformamidu se míchá za teploty místnosti přes noc.K reakčni směsi se přidá 0,3 g (2 mmol) dalšího karbodiimidua po jednohodinovém míchání se reakčni směs odpaří zasníženého tlaku na 15 g silikagelu. čistění se provedechromátograficky na 125 g silikagelu, při eluování směsímethanolu a methylenchloridu v poměru 3:97 až 1:19.Rekrystalizací ze směsi methanolu a ethylacetátu se povysušení za vysokého vakua dostane 1,65 g ”4-amino-N-'("2-Hydřbxyeťhýl )bénzamiďu, který tvoří pevnálátka bílé barvy. NMR spektrum (DMSO-d6, 300 MHz) S: 3,26 (q, J =6Hz, 2H, NCH2), 3,46 (q, J = 6 Hz, 2H, 0CH2), 4,68 (t, J = 5,5 Hz, 1H, OH), 5,58 (široký singlet, 2H, NH2), 6,51 (d,J = 8,5 Hz, 2H, Ar), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 2H, Ar), 7,94(široký triplet, J = 5,4 Hz, 1H, CONH) ppm. —— --HmotnOstní spektrum (ΪΊ^Η4) 100 %).

Analýza pro CgH12N2O2: vypočteno: 59,99 % C, 6,71 % H, 15,55 % N, nalezeno: 60,05 % C, 6,72 % H, 15,55 % N. B. N-/((1,2-Dihydro-3-methyl-l-oxobenzo[f]chinazolin-9--y1)methyl)amino/-N-(2-hydroxyethy1)benzamid -1Η ŇMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz) S: 2,43 (s, 3H,C3-CH3), 3,21 - 3,30 (m, 2H, NCH2), 3,41 - 3,49 (m, 2H, 165 0CH 2), 4,55 Cd, J = 6 HZ, 2H, C9-CH2), 4,68 (t, J = 5,5 Hz, 1H, OH), 6, 62 (d, J = 8,5 Hz, 2H, Ar), 6, 94 (t, J = 6 Hz, 1H, Ar NH), Ί, 55 - 7, ,64 (m, 4H, Ar), 7,96 (t, J = 5,5 Hz, 1H, CONH), 7 ,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar) , 8, 21 i (d, J = 9 HZ, 1H, Ar), 9,84 (s, 1H, Ar), 12,53 (S, 1H, N2H) ppm.

Hmotnostní spektrum (CI-CH4): 403 (M + l, 71,6%), 342 (100 %).

Analýza pro C23H22N4O34/3H2O: vypočteno: 64,79 % C, 5,83 % H, 13,14 % N, nalezeno: 64,82 % C, 5,71 % H, 13,12 % N.

Způsob výroby kyseliny N-[4-/((1,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo[f]chinazolin-8-yl)methyl)amino/benzoyl]-L-glutamové

Tato analogická sloučenina, ve které je boční řetězecpřipojen v poloze 8 benzochinazolinového jádra, se vyrobíreakčnimi kroky, které jsou v podstatě podobné, jako krokypopsané výše.___ A. Způsob výroby 5,6-dihydro-3,8-dimethylbenzo[f]china-zolin-l(2H)-onu

Sloučenina se vyrobí z kyseliny 4—methylfenyloctovézpůsobem, který je popsán v příkladě A (metoda B). 1H NMR spektrum (DMSO-d6, 200 MHz) S: 2,26 (s, 3H,CH3), 2,27 (s, 3H, CH3), 2,60 - 2,84 (m, 4H, ArCH2), 6,95- 7,05 (m, 2H, Ar), 8,43 (d, J - 8,4 Hz, 1H, Ar), 12,49 (široký singlet, 1H, N1 2H) ppm.

Analýza pro C14H^4N2O: vypočteno: 74,31 % C, 6,24 % H, 12,38 % N, nalezeno: 74,25 % C, 6,27 % H, 12,31 % N. 166 B. Způsob výroby 3,8-dimethylbenzo[f]chinazolin--l(2H)-onu

Sloučenina se vyrobí z dihydroderivátu, který jeuveden v předcházející části. Postupuje se způsobem popsanýmv příkladě 5. ^H NMR spektrum (DMSO-dg, 200 MHz) S: 2,40 (s, 3H,CH3), 2,49 (s, 3H, CH3), 7,54, (dd, J = 8,7 a 1,8 Hz, 1H,Ar), 7," 57' (d, J = 8,8 Hz, 1H,‘ Ar), 7,79 (s, 1H, Ar), 8,13(d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar), 9,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar), 12,49(široký singlet, 1H, 2-NH) ppm.

Analýza pro C14H12N2O: vypočteno: 74", 98"”%“C7“5;3'9“ %_Η”“Γ2“'49Ν’, nalezeno: 74,85 % C, 5,44 % H, 12,41 % N. C. ' Způsob výroby kyseliny.N-[4-/((l,2-dihydro-3--methyl-l-oxobenzo[f]chinazolin-8-yl)methyl)amino/benzoyl]-L--glutamové

Sloučenina se vyrobí z dimethylbenzochinazolinuuvedeného výše v podstatě způsobem, který je popsán prosvrchu-uvedený~9='isomer'7"Fýž"Íka'l'ňí—á“ analytické’ hoďňorty’ té tosloučeniny a meziprodukováného diester-glutamátu se uvádějídále.

Diethyl-[N-[4-/((1,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo[f Jchinazo-lin-8-yl)methyl)amino/benzoy1]-L-glutát] 1H NMR spektrum (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 1,15 (t, J = 7Hz, 3H, ester CH3), 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H, ester CH3), 1,86- 2,14 (m, 2H, glu CH2), 2,39 (t, J =7 Hz, 2H, glu CH2),2,43 (s, 3H, C3-CH3), 4,03 (q, J =7 Hz, 2H, ester CH2), 167 4,07 (m, 2H, glu CH2), 4,31 - 4,40 (m, 1H, glu CH), 4,55 (d, J = 6 Hz, 1H, C8-CH2), 6,64 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 6,99 (t, J = 6 Hz, 1H, Ar NH), 7,60 (m, J = 8,7 Hz, 1H, Ar), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H, Ar), 7,73 (dd, J = 8,8 a 2 Hz, 1H, Ar), 7,97 (S, 1H, Ar), 8,19 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,21 (d, J = 7,5 HZ, 1H, glu NH), 9,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar), 12,53(široký singlet, 1H, N2H) ppm.

Analýza pro C30H32N4°6*17/2OH2O: vypočteno: 64,35 % C, 6,07 % H, 10,01 % N, nalezeno: 64,38 % C, 6,08 % H, 10,04 % N.

Kyselina N-[4-/((1,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo[f]- chinazolin-8-y1)methyl)amino/benzoy1]-L-glutamové · NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHZ) δ: 1,82 - 2,10 (m, 2H, glu CH2), 2,31 (t, J = 7,3 Hz, 2H, glu CH2) , 2,44 (s, 3H, C3-i CH3), 4,28 - 4,38 (m, 1H, glu CH), 4, 55 (široký singlet, 2H, C8-CH2), 6,65 (d, J = 8,7 Hz, 2H, Ar), 6,98 .(-široký singlet, 1H, Ar NH), 7,61 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,64 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,74 (dd"~ J = 8,8 a 2“HŽ~1H7Ar), 7,97 (d, J = 1 Hz, 1H, Ar), 8,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H, gluNH), 8,21 (d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar), 9,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H,Ar), 12,30 (široký singlet,; 2H-, -GO2-H)-, -12,55.. (široký singlet,1H, N2H) ppm.

Analýza pro C26H24N4°6·Η20: vypočteno: 61,65 % C, 5,17 % H, 11,06 % N, nalezeno: 61,65 % C, 5,19 % H, 11,00 % N. Přiklad 35

Způsob výroby 9-/(4-acetYlanilÍn°)metíiyV-3-methyl- benzo[f]chinazolin-l(2H)-onu 168 1 g (3,3 mmol) 9-brommethyl-3-methylbenzo[f]-chinazolin-l(2H)-onu a 0,89 g (6,6 mmol) 4-aminoacetofenonu(Aldrich) se rozpustí v 15 ml dimethylformamidu. Roztok semíchá pod dusíkovou atmosférou za teploty 100 °C po dobu 30minut. Poté se přidá 0,55 g (6,6 mmol) hydrogenuhličitanusodného a v míchání se pokračuje dalších 30 minut.Dimethylformamid se odpaří za sníženého tlaku, odparek setrituruje vodou a pevné podíly se zachytí filtrací, vysušenápevná látka se podrobí chromátografii na silikagelu přieluování směsí methanolu amethylenchloridu v poměru 1:19.Frakce obsahující připravovanou sloučeninu <se odpařují dokudse nezačne srážet pevná látka. Roztok se chladí na teplotu5 °C na dobu 12 hodin, poté se pevná látka odfiltrujea vysuší *za‘ vysokého vakua. Získá se 0,48 g sloučeninypojmenované v nadpise, která má teplotu tání vyšší než 235-°e-.—Výtěžek“činí"”41 % teorie’; *H NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz) δ: 2,37 (s, 3H,CH3), 2,43 (s, 3H, CH3), 4,59 (d, J =. 6 Hz, 2H, CH2), 6,65(d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,37 (t, J = 6 Hz, 1H, Ar NH), 7,59(d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,61 (dd, J = 8 a 2 Hz, Ar), 7,69 (d,J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,00 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,21 (d, J =9 Hz, 1H, Ar), 9,85 (s, 1H, Ar), 12,52 (s, 1H, NH) ppm.

Anaiýza-pro-C^H^N3Oyr075H20"ž " ...... vypočteno: 72,11 % C, 5,50 % H, 11,47 % N,nalezeno: 72,26 % C, 5,46 % H, 11,35 % N.

Způsob výroby 3-methyl-9-[/4-(trifluormethyl)- anilino/methyl]benzo[f]chinazolin-l(2H)-onu

Sloučenina se vyrobí podobným způsobem z4-trifluormethylanininu. XH NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz) S: 2,43 (s, 3H, 169 CH3), 4,56 (d, J * 6 Hz, 2H, ArCH2), 6,72 (d, J = 9 Hz, 2H,

Ar), 7,17 (t, J = 6 Hz, 1H, ArNH), 7,35 (d, J = 9 HZ, 2H,

Ar), 7,59 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,62 (dd, J = 8 a 2 Hz, 1H,

Ar), 8,00 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,21 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,85 (s, 1H, Ar), 12,54 (široký singlet, 1H, N2H) ppm.

Hmotnostní spektrum (CI-CH4): 384 (M + 1, 13,9 %), 364 (100 %).

Analýza pro C2iHi6F3N3O: vypočteno: 65,79 % C, 4,21 % H, 10,96 % N, nalezeno: 65,71 % C, 4,22 % H, 10,90 % N.

Způsob výroby 3-methyl-9-[(4-nitroanilino)methyl]benzo-[f]chinazolin-l(2H)-onu

Sloučenina se vyrobí podobným způsobem z 4-nitroanininu. } ____^H NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz) δ: 2,43 (s, 3H, CH3), 4,66 (d, J = 6 Hz, 2H, ArČH^y~6,72 fd’, Ί_Ξ_9~Ηζ^Γ2Η7Ar), 7,60 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,58 - 7,61 (m, 1H, Ar),7,97 - 8,03 (m, 1H, Ar), 7,98 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,22 (d,J = 9 Hž, 1H, Ar), 9-,84-(s·, 1-H, Ar)-, 12,53- (s,..lH, NH.) .ppm....

Hmotnostní spektrum (CI-CH4): 361 (M + 1, 100 %).

Analýza pro c20H16N4o3*0'25H20: vypočteno: 66,21 % C, 4,74 % H, 15,07 % N, nalezeno: 66,24 % C, 4,63 % H, 14,95 % N.

Způsob výroby 4-[/(l,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo- [f]chinazolin-9-yl)methyl/amino]benzonitrilu

Sloučenina se vyrobí podobným způsobem 170 z 4-aminobenzonitrilu. 1H NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz) δ: 2,43 (s, 3H, CH3), 4,57 (d, J =6 Hz, 2H, ArCH2), 6,70 (d, J = 9 Hz, 2H,Ar), 7,43 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,42 - 7,46 (m, 1H, Ar),7,59 (m, 1H, Ar), 8,00 (d, J =8 Hz, 1H, Ar), 8,21 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,84 (s, 1H, Ar), 12,53 (s, 1H, NH) ppm.

Hmotnostní spektrum (CI-CH4): 341 (M + 1, 29,84 %), 74 (100 %).

Analýza pro C21H16N4O: vypočteno: 74,10 % C, 4,74 % H, 16,46 % N, nalezeno: 74,03 % C, 4,77 % H, 16,40 % N. -

Způsob výroby S^eťKýl'-^ aňlTiňomeťhýl) benzo- [f]chinazolin-l(2H)-onu

Sloučenina se vyrobí podobným způsobem z anilinu. 1H NMR spektrum (DMSO-άθ, 300 MHz) δ: 2,43 (s, 3H, CH3),· 4,49 (d, J = 5,9 Hz, 2H, ArCH2), 6,39 (t, J = 5,9 Hz, 1H, NH), 6,50 (t, J = 7,3 Hz, 1H, Ar), 6,61 (dd,. = 1 Hz, J2 = 8,6 Hz, 2H, Ar), 7,03 (dd, J3 = 8,5 Hz, J2 = 7,3 Hz,-2H—Ar-)—7T58-(-d-rtr-=“877-Hz5—lH~Ar )-,-776^1^/^^=176 Tíž",'”J2 = 8,3 Hz, 1H, Ar), 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 8,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar), 9,85 (s, 1H, Ar), 12,52 (široký singlet, J = 8,2 Hz, 1H, NH) ppm.

Hmotnostní spektrum (CI-CH4): 316 (M +1, 52,80 %), - 223 (100 %). i

Analýza pro C20H17N3O: vypočteno: 76,17 % C, 5,43 % H, 13,22 % N, nalezeno: 76,15 % C, 5,48 % H, 13,24 % N. 171

Způsob výroby 9-/( 4-methoxyanilino)methyl/-3-methylbenzo-[f]chinazolin-l(2H)-onu

Sloučenina se vyrobí podobným způsobem zp-anisidinu. TH NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz) S: 2,43 (s, 3H,CH3), 3,60 (s, 3H, CH3), 4,43 (d, J = 6 Hz, 2H, ArCH2), 5,97(t, J = 6 Hz, 1H, NH), 6,57 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 6,68 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,58 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,64 (dd,J-L = 1 Hz, J2 = 8 Hz, 1H, Ar), 7,99 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar),8,20 fd, J =9 Hz, 1H, Ar), 9,84 (s, 1H, Ar), 12,52 (široký singlet, J = 8,2 Hz, 1H, NH) ppm.

Hmotnostní spektrum (CI-CH4): 346 (M + 1, 100 %).

Analýza pro C21HigN302.3/10H20: vypočteno: 71,90 % C, 5,63 % H, 11,98 % N, nalezeno:__71,92 % C, 5,55 % H, 11,97 % N.

Způsob výroby 9-/(3-chloranilino)methyl/-3-methyl- benzo[f]chinazolin-1(2H)-onu

Sloučenina se vyrobí podobným způsobemz 3-chloranilinu. ^H NMR spektrum (DMSO-dg, 200 MHz) S: 2,40 (s, 3H,CH3), 4,47 (d, J = 5,7 Hz, 2H, ArCH2), 6,46 - 6,60 (m, 3H,Ar), 6,74 (t, J = 5,7 Hz, 1H, NH), 7,01 (t, J = 8 Hz, 1H,

Ar), 7,54 - 7,62 (m, 2H, Ar), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar),8,19 (d, J = 8,9 HZ, 1H, Ar), 9,82 (s, 1H, Ar), 13,40 (s,1H, NH) ppm.

Hmotnostní spektrum (CI-CH4): 350 (M + 1, 17,93 %), 172 223 (100 %).

Analýza pro C20H16ClN3O: vypočteno: 68,67 % C, 4,61 % H, 12,01 % N, 10,13 % Cl,nalezeno: · 68,51 % C, 4,65 % H, 11,93 % N, 10,01 % Cl.

Způsob výroby 9-/(2-fluoranilino)methyl/-3-methylbenzo-(f]chinazolin-1(2H)-onu

Sloučenina se vyrobí podobným způsobemz 2-fluoranilinu. ‘ -XH NMR spektrum (DMSO-dg, 200 MHz)· 5: 2,40 (s, 3H,CH3), 4,54 (d, J = 5,9 HZ, 2H, ArCHj), 6,31 (t, J = 4,2 Hz,1H, NH), 6,41 - 6,59 (m, 2H, Ar), 6,80 (t, J = 7,8 Hz, 1H, -Ar )-- 6; 99 -(ddd7’”J^= T272' HŽ7^7/8-Hz7’“j7 1<3 ΗΖΓ’ΐΗ?

Ar), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar), 7,60 (dd, J1 = 8,2 Hz, J2= 1,3 Hz, 1H, Ar), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar), 8,15 (d,J = 8,8 Hz, 1H, Ar), 9,82 (s, 1H, Ar), 12,48 (široký singlet,1H, NH) ppm.

Hmotnostní spektrum (CI-CH4): 334 (M + l, 54,42 %), 223 (100 %). -Ana-l-ýza—pro-C^H^gFN^OTC^H/op vypočteno: 67,17 % C, 5,12 % H, 10,68 % N, nalezeno: 67,17 % C, 5,31 % H, 10,64 % N.

Způsob výroby 9-/(3,4-difluoranilino)methyl/- -3-methylbenzo[f]chinazolin-l(2H)-onu

Sloučenina se vyrobí podobným způsobemz 3,4-difluoranilinu, XH NMR spektrum (DMSO-dg, 200 MHz) S: 2,40 (s, 3H, 173 CH3), 4,44 (d, J = 6 Hz, 2H, ArCH2), 6,32 - 6,40 (m, 1H, NH), 6.48 - 6,61 (m, 2H, Ar), 7,05 (ddd, Jx = 19,2 Hz, J2 = 9,9

Hz, J3 = 1,4 Hz, 1H, Ar), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar), 7,59(dd, J3 = 8,3 Hz, J2 = 1,6 Hz, 1H, Ar), 7,98 (d, J = 8,3 Hz,1H, Ar), 8,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar), 9,81 (s, 1H, Ar), 12.48 (široký singlet, 1H, NH) ppm.

Hmotnostní spektrum (CI-CH^): 352 (M +1, 28,42 %), 223 (100 %).

Analýza pro C20H15F5N3O.C2H4O2: vypočteno: 68,37 % C, 4,30 % H, 11,96 % N, nalezeno: 68,26 % C, 4,35 % H, 11,90 % N.

Způsob výroby 3-methyl-9-/((l-oxo-5-indanyl)amino)methyl/-benzoff]chinazolin-l(2H)-onu

Sloučenina se vyrobí podobným způsobemz 5-amino-l-indanonu (J. Org. Chem., 27, 70 /1962/). 1H-Ňim_špěktřim (DMŠO-ďg, 300 MHz )~δ~2737^^27-48—( s-^ 2H, ch3), 2,43 (s, 3H, CH3), 2,82 - 2,92 (m, 2H, CH2), 4,61 (d, J = 5,5 Hz, 2H, ArCH2N), 6 ,60 (s, 1H, Ar), 6,69 (dd, J = 8-/5 - a 1,5 HZ; -1H-,· Ar) ,· 7,33. 4d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 7,51 (t, J = 6 Hz, 1H , ArNH), 7, 60 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,62 (dd, J = 8,5 a 1,5 Hz, 1H, Ar), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 8,22 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,86 (s, 1H, Ar), 12,54(s, 1H, N2H). ppm.

Hmotnostní spektrum (CI-CH4): 370 (M + 1, 100 %).

Analýza pro C23H19N3O3.3/10H20: vypočteno: 73,70 % C, 5,27 % H, 11,21 % N, nalezeno: 73,78 % C, 5,28 % H, 11,21 % N. 174

Způsob výroby ethyl-[4-/((1,2-dihydro-3-methyl-l- -oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino/benzoátu]

Sloučenina se vyrobí podobným způsobemz ethyl-4-aminobenzoátu. 1H NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz) δ: 1,25 (t, J = 7

Hz, 3H, ester CH3), 2,43 (s, 3H, C3-CH3), 4,19 (q, J = 7 Hz, 2K, estei" CK2), 4,58 (široký dublet, J = 6 Hz, 2H, C5-CH2), 6,66 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,28 (široký triplet, J = 6 Hz, 1H, Ar), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 7,61 (dd, J = 8 a 1,5

Hz, 1H, Ar), 7,66 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,00 (d, J = 8,5 Hz,1H, Ar), 8,21 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,84 (s, 1H, Ar), 12,53(s, 1H, N2H) ppm. ----------Hmotnostní- - spektrum-(CI-CH4)-:—388” (Μ --+-17 44','2 %)7 387 (M, 24,2 %), 342 (100 %).

Analýza pro C23H21N3O3.0,20H2O: vypočteno: 70,65 % C, 5,52 % H, 10,75 % N, nalezeno: 70,65 % C, 5,49 % H, 10,77 % N.

Způsob výroby kyseliny 4-/((l,.2-dihydro-3-methyl-l--oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino/benzoové

Sloučenina se vyrobí hydrolýzou esteru uvedenéhosvrchu za podmínek, které jsou v podstatě stejné jakopodmínky popsané pro výrobu esterů kyselinyp-aminobenzoylglutamové. 1H NMR spektrum (DMSO-d6/D2O, 300 MHz) δ: 2,43 (s,3H, C3-CH3), 4,56 (s, 2H, C9-CH2), 6,64 (d, J = 9 Hz, 2H,Ar), 7,55 - 7,67 (m, 4H, Ar), 8,00 (d, 1H, Ar), 8,22 (d,J =9 Hz, 1H, Ar), 9,83 (s, 1H, Ar) ppm. 175

Hmotnostní spektrum (CI-CH4): 359 (M, 25,9 %).

Analýza pro C21H17n3°3,7/6H2O: vypočteno: 66,31 % C, 5,12 % H, 11,05 % N, nalezeno: 66,24 % C, 5,13 % H, 11,06 % N.

Způsob výroby 4-/(l,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo- [f]chinazolin-9-yl)oxy/benzonitrilu A. Způsob výroby ethyl-[3-(4-kyanfenoxy)fenylacetátu]

Roztok 28 g (0,15 mol) ethyl-/3-hydroxyfenylacetátu/a 25 g (0,21 mol) 4-fluorbenzonitrilu ve 150 mldimethylsulfoxidu se míchá s 10 g (0,15 mol) 87% roztokuhydroxidu draselného za teploty 75 až 80 °C pod dusíkovouatmosférou po dobu 80 minut. Výsledná směs se nechávystydnout, zředí se 100 ml vody a dvakrát se extrahuje vždy50 ml diethyletheru. Organický roztok se promyje 100 ml vody,vysuší se síranem horečnatým, odpaří za sníženého tlakua odparek se eluuje na 500 g silikagelu směsí ethylacetátus hexanem v poměru 0 až 1:6. Roztok ’př'ipravováhe~sloučeninyve 125 ml diethyletheru se promyje 15 ml 1-normálního roztokuhydroxidu sodného, aby se odstranily zbytky, fenolu, poté sevysuší uhličitanem-draselným a síranem, horečnatým a odpaří zasníženého tlaku. Dostane se 20,8 g ethyl-[3-(4-kyanfenoxy)-fenylácetátu]. NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz) δ: 1,18 (t, J = 7

Hz, 3H, CH3), 3,71 (S, 2H, ArCH2), 4,08 (q, J = 7 Hz, 2H, ester CH2), 7,02 - 7,13 (m, 4H, Ar), 7,18 (d, J =8 Hz, 1H,

Ar), 7,42 (t, J =8 Hz, 1H, Ar), 7,58 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar) ppm.

Analýza pro C17H15NO3: vypočteno: 72,58 % C, 5,37 % H, 4,98 % N, 176 nalezeno: 72,67 % C, 5,43 % H, 4,94 % N. · B. Způsob výroby kyseliny 3-(4-kyanfenoxy)fenyloctové

Roztok 20,8 g (74 mmol). ethyl-[3- -(4-kyanfenoxy)fenylacetátu] ve 160 ml směsi methanolus 1-normálním roztokem hydroxidu sodného v poměru 1:1 semíchá za varu pod zpětným chladičem po dobu 90 minut, poté sepřidá 5 ml 1-normálního roztoku hydroxidu sodného a ve varupod zpětným chladičem se pokračuje další 1 hodinu. Roztok seochladí a okyselí 45 ml 2-normálni kyseliny chlorovodíkové.Výsledná suspenze se rychle ochladí na ledové láznia připravovaná sloučenina se odfiltruje, promyje vodoua vysuší za teploty 70 °C při sníženém tlaku/ Získá se 17,1g kyseliny 3-(4-kyanfenoxy)fenyloctové. XH NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz) 5: 3,62 (s, 2H, CH2), 7,00 - 7,14 (m, 4H, Ar), 7,17 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar),7,41 (t, J =8 Hz, 1H, Ar), 7,58 (d, J =9 Hz, 2H, Ar),12,39 (široký singlet, 1H, CO2H) ppm.

Analýza pro C15H1;LN03.0,25H20: vypočteno: 70,94 % C, 4,40 % H, 5,51 % N, nalezeno: 71,01 % C, 4,40 % H, 5,45 % N. C. Způsob výroby 4-/(1,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo-[f]chinazolin-9-yl)oxy/benzonitrilu

Sloučenina se vyrobí z kyseliny 3-(4-kyan-fenoxy)fenyloctové kroky, které jsou v podstatě popsányv příkladech A, 3 a 5. 1NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz) S: 2,44 (s, 3H,CH3), 7,21 (AA BB , 2H, Ar),7,48 (dd, J = 9 a 3 Hz, 1H, Ar),7,63 (d, J =9 HZ, 1H, Ar), 7,88 (AA BB , 2H, Ar), 8,17 177 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,31 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9, 55 (d,J = 3 Hz, 1H, Ar), 12,58 (široký singlet, 1H, N2H) ppm.

Analýza pro ^20Η13Ν3Ο2: vypočteno: 73,39 % C, 4,00 % H, 12,84 % N, nalezeno: 73,27 % C, 4,05 % H, 12,75 % N. Příklad 36

Způsob výroby kyseliny N-[4-/(l,2-dihydro-3’-methyl-l-oxo-benzo[f]chinazolin-9-yl)methoxy/benzoyl]-L-glutamové A. Způsob výroby 3,9-dimethyl-2-methoxy- methylbenzo[f]chinazolin-1{2H)-onu K suspenzi 1,0 g (4,5 mmol) 3,9-di-methylbenzo [ f ]chinazolin-l( 2H)-onu v 25 ml dimethylformamiduse po částech přidá 0,15 g (5,0 mmol) 80% natriumhydridu(Aldrich) a směs se míchá po dobu 35 minut. Poté se najednoupřidá 0,39 ml (4,8 mmol) brommethyl-methyletheru (Aldrich)a roztok se nechá míchat za teploty Kíšťňbsti—přes^nocTRoztok se potom zředí 100 ml vody a dvakrát extrahujemethylenchloridem, nejprve 100 ml a potom 40 ml tohotoextrakčniho činidla i Spo jené me.thylenchloridové extrakty sepromyji malým objemem vody, vysuší uhličitanem draselnýma odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistichromatograficky na 40 g silikagelu za eluování směsíethylacetátu a methylenchloridu v poměru 0 až 1:19. Získá se3,9-dimethyl-2-methoxymethylbenzo[f]chinazolin-l(2H)-on aodpovídající O-alkylovaná sloučenina v poměru 4:1, podlestanovení NMR spektrální analýzou. Výtěžek činí 0,79 g. XH NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz, pro hlavni isomer)S: 2,57 (s, 3H, C3-CH3), 2,68 (s, 3H, C3-CH3), 3,38 (s, 3H, OCH3), 5,62 (s, 2H, NCHjO), 7,51 (dd, J = 8 a 2 Hz, 1H, Ar), 178 7,56 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,96 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,24(d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,63 (s, 1H, Ar) ppm.

Analýza pro C16H16N2°2: vypočteno: 71,62 % C, 6,01 % H, 10,44 % N, nalezeno: 71,55 % C, 6,03 % H, 10,43 % N. B. Způsob výroby ethyl-[4-/(l,2-dihydro-2-methoxy-methy1-3-methyl-l-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methoxy/benzoátu] 0,50 g (2,8 mmol) N-bromsukcinimidu (Kodak) se přidák horkému roztoku 0,75 g (2,8 mmol) chráněného3,9-dimethylbenzo[fjchinazolinu ve 100 ml benzenu poddusíkovou atmosférou. Roztok se míchá za varu pod zpětnýmchladičem po dobu 45 minut a poté se odpaří za sníženéhotlaku'. Jako hlavni produkovaná látka se získá9-brommethyl-2-methoxymethyl-3-methylbenzo[f]chinazolin-l(2H)-oni 0,25 g (8,3 mmol) 80% natriumhydridu se po částech přidák roztoku 1,4 g (8,4 mmol) ethyl-/p-hydroxybenzoátu/(Eastman) v 10 ml dimethylformamidu a míchá po dobu 30 minut.Potom se přidá surový 9-brommethyl-2-methoxymethyl--3-methylbenzo[f]chinazolin-l(2H)-on ve větším množství dimethylformamidu (10 ml) a reakční směs se míchá po dobu2,5 hodiny za teploty 35 °C a poté se krátce zahřeje na'teplOtú 9Ό“Θ0Ί Po ochlazení se roztok zředí 100 ml vodya dvakrát extrahuje vždy 150 ml směsi methylenchloridus ethylacetátem v poměru 2:1. Extrakty se promyjí 100 mlvody, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří za sníženéhotlaku. Odparek se čistí chromátograficky na 100 g silikageluza eluování směsí ethylacetátu a methylenchloridu v poměru0 až 3:17. Pevná látka se rekrystaluje z malého objemuethanolu a vysuší za vysokého vakua. Získá se 0,235 4. g ethyl-[4-/(1,2-dihydro-2-methoxymethyl-3-methyl-l-oxo- benzo[f]chinazolin-9-yl)methoxy/benzoátu]. 179 NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz) S: 1,31 (t, J = 7

Hz, 3H, ester CH3), 2,70 (s, 3H, C3-CH3), 3,39 (s, 3H, OCH3), 4,28 (q, J = 7 Hz, 2H, ester CH2), 5,45 (s, 2H, C9-CH2O), 5,63 (S, 2H, NCH2O), 7,20 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,66 (d, J = 9 HZ,' 1H, Ar), 7,76 (d, J = 8,2 Hz, 1H,Ar), 7,94 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,11 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar),8,32 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,92 (s, 1H, Ar) ppm.

Analýza pro C25H24N2°5: vypočteno: 69,43 % C, 5,59 % H, 6,48 % N, nalezeno: 69,32 % C, 5,61 % H, 6,41 % N. C. Způsob výroby kyseliny 4-/(l,2-dihydro-3- -methyl-l-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methoxy/benzové

Roztok 26 ml ethyl-[4-/(l,2-dihydro-2-methoxy-methyl-3-methyl-l-oxobenzo[f }chinazolin-9-yl )methoxy/benzo-átu] v 26 ml směsi tetrahydrofuranu, l-normálni kyselinychlorovodíkové a koncentrované kyseliny chlorovodíkovév poměru 15:10:1 se míchá za teploty 60 °C přes noc. Výsledná suspenze_ se zředí vodou, odpaří za sníženého tlaku k odstranění tetrahydrofuranu a rychle se ochladí na ledovélázni. Pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a vysuší zasníženého tlaku při teplotě 100 °C. Výsledný ester se rozpustí v 10 ml 1-nořmálního roztoku hydroxidu sodného a -asi3 ml ethanolu a míchá za teploty 60 °C po dobu 4 hodin.Roztok se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou nahodnotu pH 1,5 a výsledná sraženina se odfiltruje a vysuší zasníženého tlaku při teplotě 110 °C. Získá se 0,195 g kyseliny4-/(1,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo[£]chinazolin-9-yl)metho-xy/benzové. 1H NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz) S: 2,59 (s, 3H,CH3), 5,46 (s, 2H, CH2O), 7,17 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,80 (překrytý dublet, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H, 180

Ar), 8,16 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 9,85 (s, 1H, Ar) ppm. D. Způsob výroby diethyl-[N-[4-/(l,2-dihydro- -3-methyl-1-oxobenzo[f ]chinazolin-9-yl.) methoxy/benzoyl]-L-glu-tamátu] K míchané suspenzi 0,19 g (0,53 mmol) kyseliny4-/(1,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)metho-xy/benzoové a 0,14 g (0,58 mmol) hydrochloridu diethylesterukyseliny L-glutamové (Aldrich) ve 3 ml dimethylformamidu sepřidá 0,09 ml (0,6 mmol) diethyl-kyanfosfonátu (Aldrich)a 0,15 ml (1,1 mmol) triethylaminu. I když se přidá dalších7 ml dimethylformamidu, nedostane se homogenní roztok.Reakčni směs se míchá za teploty místnosti po dobu 45 minut.Chromatografikcá analýza na tentké vrstvě ukazuje nazbývající kyselinu benzoovou. Ke směsi se přidají 2 kapkydiethyl-kyanfosfonátu a míchá se 45 minut. Potom se reakčnisměs odpaří zá sníženého tlaku a odparek se čistí chromatografií na 50 g silikagelu za eluování směsi ethanolua méthylenchloridu v poměru 1:9. Pevná látka se rozpustív malém, množství ethanolu, filtruje a vysuší za sníženéhotlaku. Získá se 0,187 g diethyl-[N-[4- -/(1,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo[f]chinazolin-9-ylJmethoxy/-benzoyl]-L-glutamátu]. NMR spektrum (DMSO-dg, 3oF MHz) δ: 1,16 ("t, J - 7

Hz, 3H, ester CH3), 1,18 (t, J = 7 Hz, 3H, ester CH3), 1,90- 2,18 (m, 2H, glu CH0), 2,43 (t, J =7 Hz, 2H, glu CH-J. 2,44 ' (s, 3H, C3-CH3), 4,05 4,10 (q, J 6 Hz, 2H, ester CH), 5.43 ( S 1 2H, CH2O), 7,17 J = 9 HZ, 1H, Ar), 7,74 (dd, , J = 9 HZ, 2H, Ar), 8,08 (d, , 9 Hz, 1H, Ar) , 8,58 (d, J = Ar), 12,59 (s , 1H, N2H) ppm. (q, J =7 Hz, 2H, ester CH2), CH2), 4,36 - 4,46 (m, 1H, glu fd t = Q Wt 7 65 /d = 8 a 2 Hz, 1H, Ar), 7,88 (d, = 8 Hz, 1H, Ar), 8,26 (d, J =Hz, 1H, glu NH), 9,94 (s, 1H, 181

Analýza pro C30H31N3°7·0'25H2O: vypočteno: 65,50 % C, 5,77 % H, 7,64 % N, nalezeno: 65,54 % C, 5,77 % H, 7,61 % N. E. Způsob výroby kyseliny N-[4-/(l,2-dihydro-3- -methyl-l-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methoxy/benzoyl j -L-glu-tamové 0,18 g (0,33 mmol) diethyl-[N-[4-/(l,2--dihydro-3-methyl-l-oxobenzo[ f ]chinazolin-9-yl )methoxy/benzo-yl]-L-glutamátu] se suspenduje ve 2 ml ethanolu a 8 ml0,25-normálního roztoku hydroxidu sodného a míchá se zateploty místnosti po dobu 90 minut s občasným obdobím, běhemkterého se působí ultrazvukem. Poté se přidají 4 ml ethanolua podle potřeby se reakční smés vaří, aby se dosáhlo homogenního roztoku. Roztok se poté míchá za teploty tmístnosti po dobu 3 hodin a nakonec upraví na hodnotu pH 3působením 1-normálni kyseliny chlorovodíkové. Výslednásuspenze se filtruje a pevná látka bílé barvy se promyje-vodou-a—vysuší___za. vysokého vakua. Získá se 0,158 g kyselinyN-[4-/(1,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)me-thoxy/benzoyl]-L-glutamové. "^H NMŘ spektrum (DMSO-dg, 300 MHz) δ: 1,8-7- - 2,16(m, 2H, glu CH2), 2,35 (t, J = 7 Hz, 2H, glu CH2), 2,44 (s,3H, CH3), 4,33 - 4,43 (m, 1H, glu CH), 5,43 (s, 2H, CH20),7,16 (d, J = 9 HZ, 2H, Ar), 7,64 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,74 (dd, J = 8 a 2 Hz, 1H, Ar), 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,08 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,26 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,47 (d, J = 8 Hz, 1H, glu NH), 9,94 (s, 1H, Ar), 12,36 (široký

singlet, 2H, CO2H), 12,59 (s, 1H, N2H) ppm. T

Analýza pro c26H23N3°7,0,25H2O: vypočteno: 63,22 % C, 4,79 % H, 8,51 % N, 182 nalezeno: . 63,23 % C, 4,80 % H, 8,48 % N. Příklad, 37

Způsob výroby kyseliny N-[4-/((3-amino-l,2-dihydro-l--oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino/benzoyl]-L-glutamové A. Způsob výroby diethyl-[N-[4-/((l,2-dihydro-l- -oxo-3-pivalamidobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino/benzo-yl ]-L-glutamátu] K horkému roztoku 0,94 g (3,0 mmol) N-(1,2-dihydro-9-methyl-l-oxobenzo[f Jchinazolin-3-yl)pivala-midu v 250 ml benzenu se pod dusíkovou atmosférou přidá 0,57g (3,2 mmol) N-bromsukcinimidu (Kodak) a 35 mg (0,21mmol) 2,2 -azobisisobutyronitrilu (AIBN) (Kodak). Roztok semícha za varu pod zpětným chladičem po dobu 90 minut a potomse odpaří za sníženého tlaku. Získá se tak surovýN-(9-brommethyl-l,2-dihydro-l-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)pi-valamid. Pivalamid a 2,5 g (7,8 mmol) diethylesteru kyselinyN-(4-aminobenzoyl)-L-glutamové (Aldrich) v 10 mldimethylformamidu se míchá pod dusíkovou atmosférou zateploty 105 až 110 °C po dobu 5 minut a poté se roztok nechávychladnout. K roztoku se přidá 0,5 ml (3,6 mmol)triethylaminu a reakčni směs se odpaří za sníženého tlaku."Odparek šě čisti chromatografií na 130 g silikagelu zaeluování směsí ethylacetátu a methylenchloridu v poměru 1:19až 2:3. Získaná pevná látka se rekrystaluje ze směsi ethanolua diethyletheru. Získané krystaly se odfiltrují a vysuší zavysokého vakua. Dostane se tak 0,32 g diethyl-[N-[4-/((i,2-dihydro-l-oxo-3-pivalamidobenzo[f jchinazo“lin-9-yl)methyl)amino/benzoyl]-L-glutamátu], jako pevné látkybílé barvy. Filtrát se odpaří a odparek se čistíchromafografií a krystalizací. Dostane se dalších 0,243g požadované sloučeniny. 183 1H NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz) S: 1,15 (t,J = 7 Hz, 3H, ester CH3), 1,16 (t, J = 7 Hz, 3H, ester CH3), 1,28 (s, 9H, terc.-butyl), 1,87 - 2,13 (m, 2H, glu CH2), 2,39 (t, J = 7 Hz, 2H, glu CH2), 4,03 (q, J = 7 Hz, 2H, esterCH2), 4,07 (q, J = 7 Hz, 2H, ester CH2), 4,30 - 4,40 (m, 1H,glu CH), 4,57 (d, J = 6 Hz, 2H, C9-CH2), 6,63 (d, J = 9 Hz,2H, Ar), 7,04 (t, J = 6 Hz, 1H, ArNH), 7,53 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,61 (dd, J = 8 a 2 Hz, 1H, Ar), 7,62 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,99 (d, J - 8 Hz, 1H, Ar), 8,21 (d, J = 8 Hz, IR, glu NH), 8,22 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,75 (s, 1H, Ar), 11,25 (s, 1H, N2H), 12,30 (široký singlet, 1H, NH) ppm.

Hmotnostní spektrum (CI-CH4): 630 (M + 1, 6,5 %),243 (100 %).

V

Analýza pro C34H39N5°7: vypočteno: 64,85 % C, 6,24 % H, 11,12 % N, nalezeno: 64,74 % C, 6,25 % H, 11,10 % N. B.--—Způsob. výroby kyseliny N-[4-/( (3-amino-l,2-dihydro- -l-oxobenzo[f ]chinazolin-9-ylJmethyl) amino/benzoyl ] -L-gluta-mové

Roztok 0,31 g ’ (0,49 mmol)’ diethyl-[N-(4--/((1,2-dihydro-l-oxo-3-pivalamidobenzo[f ]chinazolin-9-yl ) me-thyl )amino/benzoyl]-L-glutamátu] v 15 ml methanolu a 5 ml1-normálního roztoku hydroxidu sodného se míchá za varu podzpoétným chladičem v dusíkové atmosféře po dobu 90 minuta potom se nechá ochladit. Hodnota pH roztoku se upraví na3 pomoci l-normální kyseliny chlorovodíkové pod dusíkovouatmosférou a výsledná sraženina se opět pod dusíkovouatmosférou odfiltruje, promyje vodou a vysuší za vysokéhovakua. Získá se 0,22 g kyseliny N-(4--/((3-amino-l,2-dihydro-l-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl) methyl)- 184 amino/benzoyl]-L-glutamové, kterou tvoří pevná látka bílébarvy. 1H NMR spektrum (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 1,82 - 2,12 (m, 2H, glu CH2), 2,31 (t, J = 7 Hz, 2H, glu CH2), 4,27 - 4,38(m, 1H, glu CH), 4,50 (d, J = 6 Hz, 2H, C9-CH2), 6,55 (širokýsinglet, 2H, NH2), 6,62 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 6,96 (t, J = 6 Hz, 1H, ArNH), 7,26 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,44 (dd, J = 8a 2 Hz, 1H, Ar), 7,63 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,84 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,99 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,09 (d, J = 8 Hz, 1H, glu NH), 9,67 (s, 1H, Ar), 11,14 (široký singlet, 1H, N2H), 12,32 (široký singlet, 2H, CO2H) ppm.

Analýza pro C25H23N5°6*H20: vypočteno: 59,17 % C, 4,97 % H, 13,80 % N, nalezeno: 59,31 % C, 4,90 % H, 13,72 % N. ___ Příklad 38

Způsob výroby 3-amino-9-/(4-fluoranilino)methyl/- benzoff]chinazolin-l(2H)-onu A, Způsob výroby N-(9-methyl-l,2-dihydro-l- -oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)pivalamidu 6,58 g (0,02 mmol) N-(9-methyl-l,2-dihydro--l-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)pivalamidu se rozpustí za varupod zpětným chladičem v 1650 ml benzenu. Z reakční SIH.GSl SSodvádí teplo a přidá 4,54 g (0,026 mol) N-bromsukcinimidu(Kodak). Roztok se poté vaří pod zpětným chladičem po dobu.90 minut, potom se odpaří benzen za sníženého tlaku a odparekse, vysuší za vysokého vakua. Získá se tak brommethylovýderivát. NMR spektrum (DMSO-dg, 200 MHz) 5: 1,29 (s, 9H, 185 terc.-butyl), 4,94 (s, 2H, CH2Br), 7,58 (d, J = 9 Hz, 1H,Ar), 7,67 (dd, J = 8 a 2 Hz, Ar), 8,03 (d, J = 8 Hz, 1H, NH), 8,24 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,80 (s, 1H, Ar) ppm. B. Způsob výroby N-/9-(4-fluoranilino)-l,2-dihydro--l-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl/pivalamidu 0,97 g (2,5 mmol) N-(9-brommethyl-l, 2-dihydro-l--oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)pivalamidu a 0,56 g (5 mmol)4-fluoranilinu (Aldrich) se rozpustí v 15 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá za teploty 100 °C podobu 30 minut, potom se přidá 0,42 g (5 mmol) sodného a vzniklá suspenze se míchá

Dimethylformamid se odpaří za sníženéhozpracuje s methylenchloridem a filtruje,a odparek se podrobí chromátografii na silikagelové patrone (Waters Prep 500 instrument) přieluování směsí ethylacetátu a methylenchloridu v poměru1:19. Frakce obsahující vyráběnou sloučeninu se odpaří zasníženého tlaku, odparek se rozpustí v minimálním množstvíethylacetátu a roztok se ředí hexanem dokud se tvoří hydrogenuhliéitanudalších 30 minut,tlaku, odparek seFiltrát se odpaří sraženina. Pevná látka se zachytí filtrací a vysuší zavysokého vakua. Získá se tak 0,305 g sloučeniny pojmenovanév nadpise, kterou tvoři pevná látka béžové barvy. Výtěžekčiní 29 % teorie. XH NMR Spektrum (DMSO-dg, 200 MHz) δ: 1,25 (s, 9H,terc.-butyl), 4,42 (d, J = 6 Hz, 2H, CH2), 6,33 (t, J = 6 Hz,1H, NH), 6,53 - 6,60 (m, 2H, Ar), 6,85 (t, J = 8 Hz, 2H, Ar),7,50 (d, J = 10 Hz, 1H, Ar), 7,60 (dd, J = 8 a 2 Hz, 1H, Ar),.7,96..(d, J =,8.Hz,.. 1H, NH)., _ 8,19^(d,_J =_8 Hz, 1H, Ar), 9,72(s, 1H, Ar) 11,23 (s, 1H, NH), 12,28 (s, 1H/ NH) ppm. C. Způsob výroby 3-amino-9-/(4-fluoranilino)methyl/- benzo[f]chinazolin-l(2H)-onu 186

Snes 8,75 ml methanolu a 5,8 ml 0,5-normálního roztokuhydroxidu sodného se vaří pod zpětným chladičem v dusíkovéatmosféře po dobu 15 minut. Poté se přidá 0,305 g (0,73 mol)N-/9-(4-fluoranilino)-1,2-dihydro-l-oxobenzo[f]chinazolin-3--yl/pivalamidu a roztok se dále vaří pod zpětným chladičem podobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnostia její hodnota pH se upraví na 7 přídavkem 1-normálníkyseliny chlorovodíkové. Zachytí se bílá sraženina, která sepromyje vodou a poté suspenduje ve 100 ml vroucího ethanolu.Ochlazený roztok se filtruje a pevná látka, zachycená přifiltraci se vysuší za vysokého vakua. Získá se 0,161g 3-amino-9-/(4-fluoranilino)methyl/benzo[f]chinazolin-1(2H)--onu, který má teplotu táni vyšší než 230 °C. Výtěžek činí 66% teorie. ....... ^H ŇMŘ spektrum ~(DMSÓ-ďg, “200 ’ MHz")” δϊ ” 4,38'"(s'," 2H? CH2), 6,25 (široký Singlet, 1H, NH), 6,52 - 6,59 (m, 2H, Ar), 6,68 (široký singlet, 2H, NH2), 6,85 (t, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,25 (d, J = 9 HZ, 1H, Ar), 7,45 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,83 (d, J = 8 Hz, 1H, NH), 8,00 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,62 (s, 1H, Ar), 11,35 (široký singlet, 1H, NH) ppm.

Analýza pro C19H15FN4O.17/50H20: vypočteno: 67,03 % C, 4,64 % H, 16,46 % N, nalezeno: 66,94 % C, 4,51 h7^-6,4T"% N.......... ............... Dále popsané sloučeniny se vyrobí podobně, reakcípříslušného aromatického aminu s vhodným (benzochinazolin--3-yl)pivalamidem.

Způsob výroby 3-amino-9-/(4-nitroanilino)methyl/- benzo[f]chinazolin-l(2H)-onu

Vyrobí se 0,095 g sloučeniny, co odpovídá 95 % teorie. 187

Teplota tání sloučeniny je vyšší než 230 °C. ΣΗ NMR spektrum (DMSO-d6, 200 MHz) δ: 4,58 (d, J = 6Hz, 2H, CH2), 6,54 (š, 2H, NH2), 6,69 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,26 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,41 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,84(d, J = 8 HZ, 1H, Ar), 7,94 - 8,01 (m, 4H, Ar + NH), 9,63 (s,1H, Ar), 11,12 (s, 1H, NH) ppm.

Analýza pro vypočteno: nalezeno: C19H15N5°3 •1/4íí2O: 62,38 % C, 4,27 % H, 19,14 % N,62,44 % C, 4,28 % H, 19,06 % N.

Způsob výroby 3-amino-9-/(4-acetylanilino Jmethyl/- benzof f]chinazolin-1(2H)-onu

Vyrobí se 0,245 g sloučeniny, co odpovídá 98 % teorie. *·Η NMR spektrum (ĎMSO-d6, 300 MHz) S: 2,37 (s, 3H,CH3) , 4,53 (d, J = 6 Hz, CH2), 6,56 (široký singlet, 2H,NH2), 6,64 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,27 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar),7,-34 (-t-, - J- —-6-Hz 1H-,.-NH )-,--7,43. -(.dd.,_J... = .8..a__2_ _Hz_, _lHAr.)_,... 7,68 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,84 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,00_(_d.,_. _J .= 9_..Hz.,_. _.1H,___ Ar).., , 6_6..(lH,.„.Ar), . li ,_14__(široký_ singlet, 1H, NH) ppm.

Analýza pro C21H17řI402* h2°: vypočteno: 67,19 % C, 5,10 % H, 14,92 % N, nalezeno: 67,16 % C, 5,18 % H, 14,90 % N. Způsob výroby 3-amino-9-/(3-fluoranilino)methyl/- benzo[f ]chinazolin-1(2H)-onu ...............................................

Vyrobí se 0,19 g sloučeniny, co odpovídá 95 % teorie. 1H NMR spektrum (DMSO-d6, 200 MHz) δ: 4,41 (d, J = 6 188

Hz, 2H, CH2), 6,24 - 6,44 (m, 3H, Ar), 6,55 (s, 2H, NH2), 6,68 (t, J = 5 Hz, 1H, NH), 7,01 (q, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,25(d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,43 (d, J = 8 Hz, 1H, NH), 7,82(d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,98 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,64 (s,1H, Ar), 11,15 (široký singlet, 1H, NH) ppm.

Analýza pro CigH15FN4O.3/4H2O: vypočteno: 65,60 % C, 4,78 % H, 16,11 % N, nalezeno: 65,52 % C, 4,76 % H, 16,08 % N. Příklad 39

Způsob výroby kyseliny N-[4-/(3-amino-l,2,5,6-tetrahydro--l-oxobenzo[f]chinazolin-7-yl)amino/benzoyl]-L-glutamové a kyseliny N-[4-/(3-amino-l,2-dihydro-l-oxobenzo[f]- chinazolin-7-yl)amino/benzoyl]-L-glutamové A. Způsob výroby N-(5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)acetamidu 100 ml (1,06 mol) anhydridu kyseliny octové se rychlepřidá za míchání k 25 g (0,17 mol) čistéhol-amino-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu (Aldrich), Směs rychleztuhne a nechá se stát· přes noc. Rozdrobená hmota sesuspenduje ve 200 ml hexanu, filtruje a filtrační koláč sepoté opětovně suspenduje ve 150 ml methylenchloridu. Suspenzese míchá 10 minut a poté se zředí stejným objemem hexanu,filtruje a pevná látka se vysuší za teploty 95 °C přisníženém tlaku. Získá se tak 23 g N--(5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)acetamidu. 1H NMR spektrum (CDCl3, 200 MHz) S: 1,68 - 1,90 (m, 4H, CH2), 2,20 (S, 3H, CH-j) , 2,52 - 2,68 (m, 2H, ArCH2), 2,70 - 2,84 (m, 2H, ArCH2), 3,94 (široký singlet, 1H, NH), 6,92 (d, J = 8 Hz, 1H, NH), 7,10 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,53 189 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar) ppm.

Analýza pro C12H15N°: vypočteno: 76,16 % C, 7,99 % H, 7,40 % N,nalezeno: 76,13 % C, 8,04 % H, 7,40 % N. B. Způsob výroby N-(4-kyanfenyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro- -1-naftyl)acetamidu K roztoku 23 g (0,12 mol) N-(5,6,7,8--tetrahydro-l-naftýl)acetamidu ve 120 ml dimethylformamidu sepřidá po částech během 45 minut 3,9 g (0,13 mol) 80%natriumhydridu a směs se míchá dokud neustane vyvíjenivodíku, co se sleduje v promývačce. Poté se k reakční směsipřidá 18 g (0,15 mol) 4-fluorbenžonitrilu (Aldrich) a roztokse míchá za teploty 90 °C pod dusíkovou atraosféroou pó dobu3 hodin. Reakční směs se okyselí kyselinou octovou, zředí500 ml vody a dvakrát extrahuje vždy 500 ml methylenchloridu.Spojené extrakty se promyjí 100 ml vody, vysuší síranem :horečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Odparek v malém ....... .....- Objemu' methylenchloridu· se nanese - na.....sloupec- si-l-ikagelu a eluuje směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 1:3. Získá se Sfc ------------------„tak---------1-3-,-4-------g-------N-(-4-kyanfeny 1)^N-(5-,.6-,-7-,.8-te.trahydro-_._ __ -1-naftyl)acetamidu. ΧΗ NMR spektrum (CDC13, 200 MHz) δ: 1,55 - 1,85(m, 4H, CH2), 1,96 (s, 3H, CH3), 2,10 - 2,32 (m, 1H, ArCH2), 2,47 - 2,66 (m, 1H, ArCH2), 2,76 - 2,88 (m, 2H, ArCH2), 7,06(dd, J = 7 a 2 Hz, 1H, Ar), 7,13 - 7,29 (m, 2H, Ar), 7,40 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,55 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar) ppm.

Analýza pro C19H18N2O: vypočteno: 77,16 % C, 6,34 % H, 9,47 % N,nalezeno: 77,08 % C, 6,12 % H, 9,51 % N. 190 C. Způsob výroby N-(4-kyanfenyl)-N-(5,6,7, 8-tetrahydro--1-naftyl)-2,2,2-trifluoracetamidu

Roztok 13,4 g (45,3 mmol) N-(4-kyanfenyl)-N--(5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)acetamidu ve 100 ml ethanolua 11 ml 5-normálního roztoku hydroxidu sodného se míchá zavaru pod zpětným chladičem po dobu 25 minut, poté se okyselíkyselinou octovou a odpaří za sníženého tlaku. Odparek sevyjme 200 diethyletheru, promyje 30 ml vody a vysušíuhličitanem draselným. Poté se opatrně přidá 25 ml (0,18 mol)anhydridu kyseliny trifluoroctové (Aldrich) a roztok se mícháza teploty místnosti přes noc. Reakční směs se odpaří zesníženého tlaku na’objem zhruba odpovídající 100 ml, přidá sedalších 20 ml (0,14 mol) anhydridu kyseliny trifluoroctové,míchá se 2 hodiny a potom odpaří za sníženého tlaku. Odparekse čistí chromátograficky. na silikagelu při eluování.směsídiethyletheru a hexanu v poměru.. 1:2. Po. odpaření roztokuvykrystaluje produkovaná látka. Tato pevná látka seodfiltruje, promyje hexanem a vysuší za teploty 95 °C přisníženém tlaku. Získá se 10,7 . g N-(4-kyan-f enyl.) -N- (5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl )-2,2,2-trif luoracetami-du. NMR spektrum (CDC13, 200 MHz) δ: 1,60 - 1,85 (m,4H, CHg) , 2,01 - 2,21 (m, 1H, ArCH?) , _ 2,55 - 2,73 (m_, 1H,ArCH2), 2,73 - 2,86 (m, 2H, ArCH2), 7,10 - 7,29 (m, 3H, Ar),7,39 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,64 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar) ppm.

Analýza pro C19H15FN2°= vypočteno: 66,27 % C, 4,39 % H, 8,14 % N, nalezeno: 66,35 % C, 4,40 % H, 6,07 % N. D. Způsob výroby N-(4-kyanfenyl)-N-(7,8-dihydro- -1-naftyl)-2,2,2-trifluoracetamidu 191

Eluování se provádí směsí1:10 a poskytne směs 10,7

Roztok 10,7 g (31,1 mmol) N-(4-kyan- f enyl) -N- (5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl )-2,2,2-trifluoracetami-du, 6,6 g (37 mmol) N-bromsukcinimidu a 200 mg (1,2 mmol)AIBN ve 300 ml chloridu uhličitého se míchá za varu podzpětným chladičem v dusíkové atmosféře po dobu 1 hodiny. Poochlazeni se roztok filtruje, odpaří za sníženého tlaku naobjem přibližně 25 ml a nanese na sloupec silikagelu. ethylacetátu a hexanu v poměrug benzylbromidů. Roztok bromidů a 5,0 g (68 mmol) uhličitanu lithného v 50 mldimethylformamidu se míchá za teploty 110 až 120 °C poddusíkovou atmosférou po dobu 3 hodin a potom za teplotymístnosti přes noc. Roztok se odpaří za sníženého tlaku,odparek se vyjme 150 ml methylenchloridu a promyje 50 mlvody. Vodná fáze se oddělí, extrahuje se několikrát. 100 mlmethylenchloridu a spojené organické roztoky se. poté „promyjimalým objemem vody, vysuší uhličitanem draselným a odpaří zasníženého tlaku. Odparek se čistí chromatograficky na slilikagelu při eluování směsí ethylacetátu a hexanu v poměru1:13. Získá se 4,3 g N-(4-kyanfenyl)-N-(7,8-dihydro- .r.lrnafty 1).- 2,2,2-trifluoracetamidu_____a ;__________„odpovídajícího 5,6-dihydroisomeru v poměru 3:1, podle stanoveni NMRspektrální analýzou. XH NMR spektrum (DMSO-d6, 200 MHz) δ: 2,10 - 2,46 (m,3H, CH2), 2,63 - 2,89 (m, 1H, CH2), 6,03 - 6,22 (m, 1H, CH) , 6,41 (dt, J - 10,2 HZ, 0,25H, CH), 6,48 (dt, J = 10,2 Hz,0,75H, CH), 7;08 - 7,33 (m, 3H, Ar), 7,41 (d, J =9 Hz, 2H,Ar), 7,64 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar) ppm.

Analýza pro C19H13F3N2O: vypočteno: 66,67 % C, 3,83 % H, 8,18 % N, nalezeno: 66,55 % C, 3,86 % H, 8,10 % N. E.

Způsob výroby N-(4-kyanfenyl)-2,2,2-trifluor-N- 192 - (lb,2,3,7a-tetrahydronaftyl[1,2-b]oxiren-4-yl) acetamidu

Roztok 4,3 g (13 ramol) směsi N-(4-kyanfenyl)--N-(7,8-dihydro-l-naftyl)-2,2,2-trifluoracetamidu a odpovídajícího 5,6-dihydroisomeru v poměru 3:1 a 4,0 g (19mmol) 80 až 85% kyseliny m-chlorperoxybenzoové (Aldrich)v 60 ml methylenchloridu se míchá za teploty místnosti podobu 50 minut. Roztok se zředí 100 ml methylenchloridu,dvakrát promyje vždy 30 ml nasyceného roztokuhydrogenuhličitanu sodného, vysuší uhličitanem draselnýma odpaří ža sníženého tlaku. Epoxidové isomery se dělíchromatografií na silikagelu za eluování směsí diethyletherua hexanu v poměru 7:13 až 9:11. Obohacený isomer serekrystaluje ze směsi diethyletheru a hexanu. Matečné louhyse spojí s frakcemi z chromatografie, které obsahují sméslátek a čistí se opakováním popsaného postupu. Spojené pevnélátky se vysuší za vysokého vakua a získá se 2,8g N-(4-kyanfenyl)-,2,2,2-trifluor-N-(lb,2,3,7a-tetrahydronaf-tyl[l, 2-b]oxiren-4.-yl) acetamidu. ^H NMR spektrum (DMSO-d6, 200 MHz) δ: 1,69 (dt,. J = 14,5 Hz, 1H, CH2), 2,03 - 2,25 (m, 1H, CH2), 2,31 - 2,69 (m, 2H, CH2), 3,70 - 3,78 (m, 1H, OCH), 3,90 (d, J = 4 Hz, 1H, _OCH), 7,29 - 7,42 (m, 4H, Ar), 7,50 - 7,60_(m, 1H, Ar), 7,63 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar) ppm.

Analýza pro cí9hí3f3N2°2; vypočteno: 63,69 % C, 3,66 % H, 7,82 % N, nalezeno: 63,70 % C, 3,66 % H, 7,76 % N. F. Způsob výroby N-(4-kyanfenyl)-2,2,2-trifluor-N- -(5,6,7,8-tetrahydro-6-oxo-l-naftyl)acetamidu

Roztok 2,8 (7,8 mmol) N-(4-kyanfenyl) 193 -2,2,2-trif luor-N- (lb, 2,3,7a-tetrahydronaf tyl [ 1,2-b]oxiren-4--yl)acetamidu v 80 ml diethyletheru se uvede do styku se 2,0 ml (16 mmol) komplexu fluoridu boritého s diethyletheremvýsledná suspenze se míchá za teploty místnosti. Suspenze sezředí methylenchloridem po 1 a 3 hodinách, kdy se přidáváobjem 80 a 40 ml této látky a ve 2 a 4 hodinových intervalechse dvakrát přidá vždy 1,0 ml (16 mmol) komplexu fluoriduboritého s diethyletherem. Réakční směs se míchá přes noca poté se pomalu přidá 70 ml nasyceného roztokuhydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se oddělí a extrahuje40 ml methylenchloridu. Organické roztoky, se vysušíuhličitanem draselným, odpaří za sníženého tlaku a odparek sečistí chromátografií na silikagelu za eluování směsi diethyletheru a hexanu v poměru 2:3 až 1:1. Získá se 1,17g N- (4-kyanf enyl )-2,2,2-trif luor-N-(5,6,7,8-tetrahydro-6-oxo--l-naftyl)acetamidu. * , * 2 Λ XH NMR spektrum (CDC13, 200 MHz) δ: 2,44 (t, J = 7 Hz, ..a2H, CH2), 2,69 (dt, J = 16,7 Hz, 1H, CH2), 3,03 (dt, J = 16,6 Hz, 1H, CH2), 3,63 (silné vázaný AB pár, 2H, ..C5H2), . _________7,2.5 r. 7,4.5. .(.m.,. 5H.,_ Ar.}., 7.,.67. (d,. .7..= .9.. Hz.,...2H,...Ar.)._ppm___________ .. z tl|. _____Analýza pro^ ε^θΗ^Ρ^ί^Ο-^- __________ _________ vypočteno: 63,69 % C, 3,66 % H, 7,82 % N,nalezeno: 63,75 % C, 3,72 % H, 7,74 % N. G. Způsob výroby methyl-[5-/N-(4-kyanfenyl)-2,2,2-tri- f luoracetamido/-3,4-dihydro-2-hydroxy-l-naftalenkarboxylátu]

Roztok 1,17 g (3,27 mmol) N-(4-kyanfenyl)--2,2,2-trifluor-N-(5,6,7,8-tetrahydro-6-oxo-l-naftyl)acetami-du v 15 ml tetrahydrofuranu se přikape během 15 minutk míchané suspenzi 0,30< g (10 mmol) 80% natriumhydridu(Aldrich) 1,5 ml (19 mmol) methyl-kyanformiátu (Aldrich)a 15 ml tetrahydrofuranu pod dusíkovou atmosférou. Reakčni 194 směs se míchá za teploty místnosti po dobu 30 minut a potézpracuje s 0,7 ml (12 mmol) kyseliny octové. Roztok se odpaříza sníženého tlaku na 3 g silikagelu a absorbovaný materiálse chromatograficky čistí na 30 g silikagelu při eluovánisměsí etheru s hexanem v poměru 1:4 až 1:3. Získá se 0,64g methyl-[5-/N-(4-kyanfenyl)-2,2,2-trifluoracetamido/-3,4-di-hydro-2-hydroxy-l-naftalenkarboxylátu]. ^•H NMR spektrum (CDC13, 200 MHz) S: 2,5 - 2,9 (m, 4H, CH2CH2), 3,93 (s, 3H, CH3), 7,10 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,32(t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,39 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,64(d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,82 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 13,35 (s,1H, OH) ppm.

Analýza pro C21H15F3N2°4: vypočteno: 60,58 % C, 3,63 % H, 6,73 % N, nalezeno: 60,66 % C, 3,66 % H, 6,68 % Ň. H. Způsob výroby N-/7-(4-kyananilino)-l,2-dihydro-l-oxo- benzo [ f ] chinazolin-.3-yl/pivalamidu K roztoku ethoxidu sodného, vyrobeného reakcí 0,28g (12 mmol) sodíku s 6 ml ethanolu, se přidá 1,2 g (12 mmol)hydrochloridu guanidinu a směs se občas míchá při varu zateploty zpětného toku. Poté se přidá roztok 0,63 g (1,5 mmol)methyl- [ 5-/N- (4-kyanfenyl )-2,2,2-trifluoracetamido/-3,4-*di- ““hydro-2-hydroxy-l-naftalenkarboxylátu] v 6 ml ethanolua reakční směs se míchá za varu pod zpětným chladičemv dusíkové atmosféře po dobu 18 hodin. Roztok se zředí 50 mlvody, neutralizuje kyselinou octovou a výsledná sraženina seodfiltruje a vysuší za teploty 110 °C při sníženém tlaku.Pevná látka se rozpustí v 10 ml anhydridu kyseliny pivalovéa získaný roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobupřibližně 5 minut a poté odpaří za vysokého vakua. Odparek seeluuje na 30 g silikagelu směsi ethylacetátu 195 a methylenchloridu v poměru 1:9. Výsledná pevná látka serekrystaluje z diethyletheru, suspenze se zředí hexanem,filtruje a pevný podíl se vysuší za teploty 100 °c přisníženém tlaku. Dostane se tak 0,48 g N-/7-(4-kyananilino)-1,2,5,6-tetrahydro-l-oxobenzo[ f ]china-zolin-3-yl/pivalamidu. XH NMR spektrum (DMS0-d6, 200 MHz) S: 1,23 (s, 9H,terc.-butyl), 2,67 (s, 4H, ArCH2), 6,68 (d, J = 9 Hz, 2H,Ar), 7,10 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,26 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar),7,50 (d, J = 9 HZ, 2H, Ar), 8,38 (d, J = 8 HZ, 1H, Ar), 8,53(s, 1H, C7-NH), 11,28 (široký singlet, 1H, N2H), 12,16 (široký singlet, 1H, C3-NH) ppm.

Roztok 0,15 g pivalamidu a 70 mg 10% palladia na uhlív 5 ml diglymu se míchá za varu pod zpětným chladičemv dusíkové atmosféře po dobu 10 hodin. K reakční směsi sedvakrát přidá vždy 0,5 ml (4,9 mmol) anhydridu kyselinypivalové a to v páté a deváté hodině. Roztok se potom zředí15 ml diglymu, filtruje za horka přes celit a odpaří za , -----vysokého-- vakua.- - Odparek- se -čisti--chromatografií- -na--15 g silikagelu při eluování směsí ethylácetátu ____a. methylenchloridu v_ .„pomě.ru.- 1.:.9._____a__ poté_..._rekrysLtaluje z methanolu. Pevný podíl se odfiltruje a vysuší za teploty90 °C při sníženém tlaku. Získá se 86 mgN-/7-(4-kyananilino)-1,2-dihydro-l-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl/pivalamidu. 1H NMR spektrum (DMSO-d6, 200 MHz) 8: 1,26 (s, 9H, terc.-butyl), 6,85 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,49 - 7,60 (m, 4H, Ar), 7,72 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,29 (d, J = 9 Hz, 1H,Ar), 9,07 (s, 1H, C7-NH), 9,61 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 11,25 (široký singlet, 1H, N2H), 12,32 (široký singlet, 1H, C3-NH) ppm. 196

Hmotnostní spektrum (CI-CH4): 412 (M + 1, 100 %).

Analýza pro C24H21N5°2 ’ 17//,100H2°: vypočteno: 69,54 % C, 5,19 % H, 16,89 % N, nalezeno: 69,56 % C, 5,23 % H, 16,88 % N. I. Způsob výroby diethyl-[N-/4-((3-amino-l,2-dihydro-l- oxobenzo[f]chinazolin-7-yl)amino)benzoyl/-L-glutamátu]

Suspenze 82 mg (0,20 mmol) N-/7-(4-kyan-anilino) -1,2-dihydro-l-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl/pivalamidu v 1 ml ethanolu a 4 ml 1-normálního roztoku hydroxidusodného se míchá pod dusíkovou atmosférou za varu pod zpětnýmchladičem přes noc. Roztok se nechá ochladit, okyselí nahodnotu pH 3 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovoua výsledná suspenze se. míchá po dobu 30 minut a potéfiltruje. Pevná látka se promyje vodou a vysuší za teploty120 °c při sníženém tlaku. Tak se získá kyselina4-/(3-amino-l,2-dihydro-l-oxobenzo[f]chinazolin-7-yl)amino/-benzoová. 1H NMR spektrum (DMSO-dg, 200 MHz) δ: 6,85 (d, J = 9

Hz, 2H, Ar), 7,30 (široký singlet, 2H, NH2), 7,39 (d, J = 9

Hz, 1H, Ar), 7,43 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,64 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,73 (d, J - 9 H2, 2H, Ar), 8,28 (d, J = 9 Hz, 1H,

Ar), 8,85 (s, 1H, C7-NH), 9,44 (ďTT~9 Hz?’ Ϊη',' AřjVllTŠ - 12,9 (2H, CO2H a N2H) ppm.

Roztok svrchu charakterizované kyseliny benzoové, 80mg (0,33 mmol) hydrochloridu diethylesteru kyselinyL-glutamové (Aldrich), 90 mg (0,20 mmol) benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfos-fátu (Richelieu Biotechnologies) a 90 ml (0,64 mmol)triethylaminu v 6 ml dimethylformamidu se míchá za teplotymístnosti po dobu 1 hodiny a poté odpaří za vysokého vakua. 197

Odparek se čistí chromatografii na 10 až 15 g silikagelu přitrojím eluování směsí methanolu a methylenchloridu. K roztokupevné látky v ethanolu se přidá přibližně 5 ml vody, ethanolse odpaří za sníženého tlaku. Pevný podíl, který se získáfiltrací, se promyje vodou a vysuší za vysokého vakua.Dostane se 35 mg diethyl-[N-/4-((3-amino-l,2-dihydro-l-oxo-benzo[f]chinazolin-7-yl)amino)benzoyl/-L-glutamátu]. 1H NMR spektrum (DMSO-d6, 200 MHz) δ: 1,14 (t, J = 7

Hz, 3H, CH3), 1,16 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3), 1,85 - 2,15 (m,2H, glu CH2), 2,40 (t, J = 7 Hz, 2H, glu CH2), 4,03 (q, J = 7 Hz, 2H, ester CH2), 4,08 (q, J = 7 Hz, 2H, ester CH2), 4,30 - 4,45 (m, 1H, glu CH), 6,63 (široký singlet, 2H, NH2), 6,85 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,29 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,35 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,56 (t, J. = 8 Hz, 1H, Ar), 7,71 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,18 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar^) , 8,36 . (d, J =7 HZ, 1H, glu NH), 8,64 (s, 1H, C7-NH), 9,45 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 11,22 (široký singlet, 1H, N2H) ppm.

Hmotnostní spektrum (CI-CH4): 532 (M + 1, 62,5 %).

Analýza pro C28H29N5°6*H2O: vypočteno: 61,19 % C, 5,69 % H, 12,74 % N, nalezeno: 61,20 % C, 5,44 % H, 12,68 % N. J. Způsob výroby diethyl-[N-/4-((3-amino-l,2,5,6--tetrahydro-l-oxobenzo[f]chinazolin-7-y1)amino)benzoyl/-L--glutamátu] Z 0,10 g (0,24 mmol) N-/7-(4-kyananilino)-l,2,5,6--tetrahydro-l-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl/pivalamidu se podobným způsobem vyrobí 0,061 g sloučeniny pojmenovanév nadpise, co odpovídá výtěžku 46 % teorie. NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz) S: 1,17 (t, J = 7 198

Hz, 3H, CH3), 1,19 (t, J = 7 Hz, 3H, CH-j) , 1,90 - 2,16 (m, 2H, glu CH2), 2,42 (t, J = 7 Hz, 2H, glu CH2) , 2,45 - 2,55 (m, 2H, ArCH2), 2,58 - 2,67 (m, 2H, ArCH2), 4,05 (q, J = 7

Hz, 2H, ester CH2), 4,09 (q, J = 7 Hz, 2H, ester CH2), 4,34 - 4,44 (m, 1H, glu CH), 6,67 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 6,7 (široký singlet, 2H, NH2), 6,99 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,16 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,70 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,10 (s,1H, Ar), 8,30 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,33 (d, J = 8 Hz, 1H,glu NH ), 10,92 (s, 1H, N1 2H) ppm.

Hmotnostní spektrum (CI-CH^): 534 (M + 1, 100 %).

Analýza pro c2gH31N5Q6.17/20H20: vypočteno: 61,27 % C, 6,00 % H, 12,76 % N, nalezeno: 61,21 % C, 5,94 % H, 12,70 % N. K. Způsob výroby kyseliny N-/4-((3-amino-l,2- -dihydro-l-oxobenzo[f]chinazolin-7-yl)amino)benzoyl/-L-glu-tamové

Roztok 31 mg (0,056 mmol) diethyl-[N-/4-((3--amino-1,2-dihydro-l-oxobenzo[f]chinazolin-7-yl)amino)benzo-yl/-L-glutamátu] v 1 ml ethanolu a 4 ml 0,25-normálníhoroztoku hydroxidu sodného se míchá za teploty místnosti poddusíkovou atmosférou po dobu 3 hodin. Poté se roztok okyselína hodnotu pH 3 pomoci 1-normální kyseliny chlorovodíkovéa výsledná suspenze se mícha pro dobu 15 minut. Pevná látkase odfiltruje, promyje vodou a vysuší za vysokého vakua.Získá se 27 mg kyseliny N-/4-((3-amino-l,2--dihydro-l-oxobenzo[f]chinazolin-7-yl)amino)benzoyl/-L-glu-tamové. 1H NMR spektrum (DMSO-d6, 200 MHz) S: 1,79 - 2,16 (m, 2H, glu CH2), 2,32 (t, J = 7 Hz, 2H, glu CH2), 4,27 - 4,41 (m, 1H, glu CH), 6,55 (široký singlet, 2H, NH2), 6,85 (d, 199 J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,27 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,34 (d, J =7 Hz, 1H, Ar), 7,55 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,72 (d, J = 9 Hz,2H, Ar), 8,16 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,24 (d, J = 8 Hz, 1H,glu NH), 8,62 (s, 1H, C7-NH), 9,45 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar),11,13 (široký singlet, 1H, N2H), 12,31 (široký singlet, 2H,CO2H) ppm.

Analýza pro ^24^21^5^6^^^^2^1 vypočteno: 57,89 % C, 4,76 % H, 14,06 % N, nalezeno: 57,93 % C, 4,73 % H, 13,99 % N. L. Způsob výroby kyseliny N-/4-((3-amino-l,2,5,6--tetrahydro-l-oxobenzo[f ]chinazolin-7-yl) amino )ben2oyl/-L-glu-tamové Z 56 mg (0,10 mmol) diethyl-[N-/4-((J-amino- -1,2,5,6-tetráhydro-l-oxobenzo [ f ] chinazolin-7-yl) amino.) benzo-yl/-L-glutamátu] se podobným způsobem vyrobí 27 mg sloučeninypojmenované v nadpise, co odpovídá 52 % teorie. \ _______XH NMR spektrum (DMSO-d6,. .200 .. MHz)._ 6:..1 ,_7_8 . -_2,16 . (m 2H, glu CH2), 2,32 (t, J = 7 Hz, 2H, glu CH2), 2,40 2,54 (m, 2H, ArCH2), 2,54 - 2,67 (m, 2H± ArCH?), 4,27 - 4,43 (m,1H, glu CH), 6,65 (překrytý široký singlet, 2H, NH2 a d,J = 9 Hz, 2H, Ar), 6,97 (dd, J = 8 a 1 Hz, 1H, Ar), 7,14 (t,J = 8 Ηζ,.ΙΗ, Ar), 7,68 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,07 (s, 1H,ArŇH), 8,19 (d, J = 8 Hz, 1H, glu NH), 8,27 (dd, J = 8 a 1Hz, 1H, Ar), 11,90 (široký singlet, 1H, N2H) , 12,30 (širokýsinglet, 2H, C02H) ppm.

Analýza pro C24H23N5°6·8/5H2O: vypočteno: 56,94 % C, 5,22 % H, 13,83 % N, nalezeno: 56,96 % C, 5,21 % H, 13,86 % N. Příklad 40 200

Způsob výroby hydrochloridu 3-amino-9-chlor"5,6-dihydrobenzo- [f]chinazolin-l(2H)-onu 4,0 g l,3-diamino-9-chlor-5,6-dihydrochinazolinu (A.Rosowsky a kol., J. Heterocyclic Chem., 9, 263 /1972/) se vaří pod zpětným chladičem se 400 ml 6-molární kyselinychlorovodíkové po dobu 2,5 hodiny. Roztok se filtruje, aby seodstranilo 0,6 g l-amino-3-oxoisomeru sloučenin pojmenovanév nadpise a filtrát se dále zahřívá po dobu 90 minut.Vyrobená sloučenina se zachytí filtrací ochlazené reakčnísměsí, promyje vodou a vysuší za sníženého tlaku. Získá se0,508 g sloučeniny pojmenované v nadpise. ΧΗ NMR spektrum (DMSO-dg, 250 MHz) S: 2,82 (i, 4H,CH2), 4,0 (velmi široký singlet, 1H), 7,26 (m, 2H, Ar), 8,27(široký singlet, 2H, ŇH2), 8,38 (š, ΪΗ, Ar)'“ppm. ' “ ......“ ’

Analýza pro C12H10C1N3O.HC1: vypočteno: 50,72 % C, 3,90 % H, 14,59 % N, nalezeno: 50,56 % C, 4,04 % H, 14,51 % N.

Způsob výroby dále uvedených sloučenin je v podstatěstejný. Přitom se vychází z odpovídajících diaminů (A.Rosowsky a kol., J. Heterocyclic Chem., 9, 263 /1972/).

Hydrochlorid 3-amino-5,6-dihydro-8-methoxybenzo[f jchinazo-lin-l(2H)-onu Výtěžek činí 9,5 %, vztaženo na diamin. 1H NMR spektrum (DMSO-d6, 250 MHz) S: .2,77 (m, 4H, CH2), 3,76 (s, 3H, OCH3), 6,81 (m, 1H), 8,27 (m, 2H), 8,10 (široký singlet, 1H) ppm. 201

Hmotnostní spektrum (El): 243, (M+), 100 %.

Analýza pro C13H13N3O2.HC1.11/25H2O: vypočteno: 54,27 % C, 5,21 % H, 14,61 % N, nalezeno: 54,55 % C, 5,53 % H, 14,46 % N.

Hydrochlorid 3-amino-5,6-dihydro-7-methoxybenzo[f]chinazo-lin-l(2H)-onu Výtěžek činí 24,7 %, vztaženo ná diamin. ςΗ NMR spektrum (DMSO-dg, 80 MHz) S: 2,75 (m, 4HCH2), 3,80 (s, 3H, OCH3), 7,08 (m, 2H, Ar), 8,00 (m, 1H, Ar)8,21 (široký singlet, 1H, NH) ppm.

Analýza pro C13H13N3O2.HC1.5/4H2O: Φ vypočteno: 53,08 % C, 5,35 % H, 14,29 % N, nalezeno: 52,99 % C, 5,36 % H, 14,32 % N.

Hydrochlorid 3-amino-5,6-dihydro-9-methoxybenzo[f]chinazo-lin-l(2H)-onu _ Výtěžek činí 15,6 %, vztaženo na diamin. 1H NMR spektrum (DMSO-dg, 80 MHz) 5: 2,76 (m, 4HCH2), 3,73 (s, 3H, OCH3), 6,76 (d, J = 8 a 2,5 Hz, 1H, Ar)7,14 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,00 (d, J = 2,5 Hz, 1H, Ar)8,19 (široký singlet, 1H, NH) ppm.

Analýza pro C13H13N3O2.HC1: vypočteno: 55,82 % C, 5,04 % H, 15,02 % N, nalezeno: 55,67 % C, 5,09 % H, 15,03 % N. Příklad 41 202

Způsob výroby 2,4-diaminodibenzo[f,h]chinazolínu

Roztok 1,0 g (5,2 mmol) 9-aminofenantrenu (Aldrich) a0,90 g (10 mmol) natriumdikyanamidu v 50 ml horké kyselinyoctové se nechá ochladit na teplotu místnosti a míchá podobu 1 hodiny* Roztok se zředí přibližně 200 ml vody,hodnota pH se upraví na 6 hydoxidem amonným a reakční směs seextrahuje 200 ml methylenchloridu. Organická fáze se vysušíuhličitanem draselným, odpaří za sníženého tlaku a odparekčistí chromatograficky na silikagelu za eluování směsíethylacetátu a methylenchloridu v poměru 1:1. Tak se dostane0,82 g necyklizovaného aduktu. Roztok této pevné látky ve 20ml diglymu se míchá za varu pod zpětným chladičem v dusíkovéatmosféře po dobu 1 hodiny a poté se odpaří za sníženéhotlaku. Pevná látka se suspenduje v methylenchloridu, suspenzefiltruje a poté eluuje na 15 g silikagelu směsí methanolu smethylenchloridem v poměru 1:9. Pevná látka, která se vysrážípo odpaření eluentu za sníženého tlaku, se odfiltruje avysuší za teploty 85 °c při sníženém tlaku. Získá se 0,26 g2,4-diaminodibenzo[f,h]chinazolinu. NMR spektrum (DMS0-d6, 200 MHz) δ: 6,24 (širokýsinglet, 2H, NH2), 6,92 (široký singlet, 2H, NH2), 7,42- 7,80 (m, 4H, Ar), 8,57 (dd, J = 8 a 2 Hz, 1H, Ar), 8,67 (d, _J = 8 Hz, 2H, Ar), 8,94 (dd, J = 8 a 2 Hz, 1H, Ar) ppm.

Analýza pro C16H12N4O.O,25H2O: vypočteno: 72,57 % C, 4,76 % H, 21,16 % N, nalezeno: 72,63 % C, 4,69 % H, 21,14 % N.

Způsob výroby 2-aminodibenzc[f,h]chinazolin-4(3H)-onu

Suspenze 0,20 g (0,76 mmol) 2,4-diaminodi- benzoff,h]chinazolinu v 150 ml 1-normální kyseliny chlorovodíkové se míchá za varu pod zpětným chladičem po dobu 203 24 hodin a poté se neutralizuje hydroxidem amonným. Výslednápevná látka se odfiltruje, promyje vodou a methanolem, potomsuspenduje v 50 ml horkého methanolu během 20 minut, filtrujea vysuší za teploty 90 °C při sníženém tlaku. Pevná látka serozpustí ve 100 ml ethanolu a asi 1,5 ml 1-normálního roztokuhydroxidu sodného, filtruje a filtrát neutralizuje kyselinouoctovou. Dostane se sraženina, která se odfiltruje, promyjeethanolem a vysuší za teploty 90 °C při sníženém tlaku. Pevnálátka se krátce povaři pod zpětným chladičem se 4 mlanhydridu kyseliny pivalové a roztok se odpaří za sníženéhotlaku. Odparek se podrobí chromatografií na silikágelu přieluování methylenchloridem, který má malý procentuální obsahethylacetátu. Pivalamid, který není charakterizován svýmivlastnostmi, se hydrolýzuje v roztoku 9 ml methanolu a 1 ml1-normálního roztoku hydroxidu sodného za varu pod zpětnýmchladičem během 90 minut. Roztok se neutralizuje kyselinouoctovou, sraženina se odfiltruje, promyje methanolem aTvysuší , - za teploty 90 °C při sníženém tlaku. Získá se 0,10 g 2,4-diaminodibenzo[f,h]chinazolinu, který je tvořen pevnoulátkou béžového zabarvení. 1H NMR spektrum (DMSO-d6, 200 MHz) fi: 6,69 (širokýsinglet, 2H, NH2), 7,47 - 7,84 (m, 4H, Ar), 8,66 - 8,80 (m, 2H7'Ar)","8796’7’ďď?""j'^ 87Í Hz7 1H, Ar), 9,75 - 9,83 (m, 1H,

Ar), 11,26 (široký singlet, 1H, NH) ppm.

Hmotnostní spektrum (CI-CH4): 262 (M + 1, 100 %).

Analýza pro CigH^NjO: vypočteno: 73,55 % C, 4,24 % H, 16,08 % N, nalezeno: 73,52 % C, 4,27 % H, 16,03 % N.

Biologické testy

Postupy, kterých se použilo pro ohodnocení sloučenin 204 podle tohoto vynálezu jako prostředků působících protinádorům, jsou popsány v detailech dále.

Inhibice thymidilát syntetázy

Thymidylát syntetáza člověka (TS) z SV40transformovaných fibroblastových lidských buněk se podrobíklonování v Escherichia coli (I. Dev a W. Dallas, osobnísdělení) a protein se přečistí k dosažení homogenity afinitnichromatografii (W. Rode, K. J. Scanlon, J. B. Hyneš a J. R.Bertino, J. Biol. Chem. 254, 11538 /1979/).

Enzymy se podrobí zkoušce a rozsah inhibice enzymudosažený s různými sloučeninami se stanovuje zkouškouuvolňování tritia, jak popsal Roberts (Biochemistry 5, 3546/1966/) a upravil Dev s kolektivem (J. Biol. Chem 264, 19132/1989/). ' " ' " ........... .....

Inhibice růstu nádorových buněk

Toto stanovení se provádí metodou, která již bylapopsána (S. D. Patil, C. Jones, M. G. Nair, J. Galivan, F.Maley, R. L. Kisluik, Y. Gaumont, D. Duch a R. Perone, J.Med. Chem. 32, 1284 /1989/) a upravena způsobem, který sepopisuje dále.

Buňky a prostředí

Pro prvotní hodnocení sloučenin se použijí buňkya prostředí SW480 a adenokarcinom tračníku WiDr,adenokarcinom prsu MCF-5. karcinom plic A427 a leukomieT-buněk MOLT-4. WiDr a MOLT-4 se nechají růst v prostředíRPMI 1640 doplněném 10 nmol kalciumleucovorinu na místokysliny listové jako zdroje folátu, 10% dialýzovaným fetálnimšerem telat, penicilinem a streptomycinem. MCF-7, A427 205 a SW480 se nechají růst v .prostředí uvedeném svrchu a dáledoplněném 2-oxopropanoátem sodným (110 g/ml).

Zkouška cytotoxicity

Buňky se umístí na desku s 96 jamkami (použije sePerkin-Elmer Pro/pette). SW480 a A427 se naočkují v počtu8000 buněk na jamku, MCF-4 v počtu 10 000, WiDr v počtu 7500a MOLT-4 v počtu 12 500 vždy do 150 litrů prostředí. Předpřidáním testované sloučeniny se buňky inkubují za teploty37 °C po dobu 24 hodin. Sloučeniny se přidávají v dvojnásobnékoncentraci do 150 litrů prostředí a každá koncentrace sezkouši třikrát. Jestliže se k rozpuštění sloučenin použijedimethylsulfoxidu nebo ethanolu, provedou se příslušnákontrolní stanoveni, pokud koncentrace těchto sloučeninpřekračuje 0,01 %. Kultury se inkubují za teploty 37 °C po dobu 72 hodin nebo 96 hodin v případě SW480 a MCF-7, vezvlhčovaném inkubátoru s obsahem 5 % oxidu uhličitého.

Inhibice růstu buněk se měří za použití redukční zkouškys barvivém MTT (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5- -difenyltetrazoliumbromi.d)............... . .......................

Redukční zkouška s barvivém MTT

Naředěni buněk pro sestrojení standardní křivky seprovede z log-fáze kultury po 72 hodinách. Naředěné řady sevnesou trojmo na desku s 96 jamkami a inkubují za teploty 37°C po dobu jedné hodiny. 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)--2,5-difenyltetrazoliumbromid (MTT) se rozpustí v PBS nakoncentraci 5 mg/ml a podrobí účinku ultrazvuku na dobu 30sekund. Za použiti Perkin-Elmer Pro/pette se odebere 200 μΐprostředí a přidá 100 μΐ MTT do jamky, ke stanovenístandardní křivky a testovaných desek. Suspenze kultur sepodrobí odstřelování při frekvenci otáček 1000 za minutu podobu 5 minut, předtím než se odstraní prostředí z jamek. 206

Desky se inkubují za teploty 37 °C po dobu jedné hodiny natřepačce desek. Po této inkubaci se z každé jamky odstraní100 μΐ prostředí a do každé baňky se vnese 100 μΐdimethylsulfoxidu. Desky se vystaví působení ultrazvuku nadobu přibližně 10 sekund, přičemž se solubilizuje vysráženéformazanové barvivo. Absorbance v každé baňce se měří zapoužití přístroje Titertek Multiscan MC Microtiter PlateReader při vlnové délce 570 nm s referenční vlnovou délkou750 nm. Hodnoty se shromáždi za použití Mariachi Seed-2,uloží a analyzují za použiti počítače IBM-ΑΤ a softwareLotus 1--2-3 . 207

Tabulka A

Hodnoty inhibice enzymu thymidylát syntetázy u savců prosloučeniny podle tohoto vynálezu Dále uvedené sloučeniny mají hodnotu Ιξθ mezi 1 a 300μιηοΐ proti enzymům savců: 3-amino-9-chlor-5,6-dihydobenzo[f]chinazolin-1(2H)-on* 3,9-diamino-5,6-dihydobenzo[f]chinazolin-l(2H)-on3-amino-9-ethoxy-5,6-dihydobenzo[f]chinazolin-l(2H) -on*3-amino-N, N-diethyl-1,2,5,6-tetrahydro-l-oxobenzo [ f ] chinazo- lin-9-sulfonamid* 3-amino-7-fluor-5,6-dihydrobenzo[f]chinazolin-1(2H)-on*3-amino-5,6-dihydro-7-jodbenzo[f]chinazolin-l(2H)-on* 3,8-diamino-5,6-dihydrobenzo[f]chinazolin-l(2H)-on3-amino-8-chlor-5,6-dihydrobenzo[f]chinazolin-l(2H) -on*3-amino-l,2,5,6-tetrahydro-l-oxobenzo[f]chinazolin-8-sul- fonamid 3-amino-5,6-dihydro-6,6-dimethylbenzo[f]chinazolin-1(2H) -on*3_-amino-8-chl_or-5,6-d.ihydro-6-methylbenzo.[ f J.chinazo.linr.l (_2H.)-.. -on* 3-amino-9-brom-5,6-dihydrobenzo[f]chinazolin-l(2H)-on . 3-amino-5,6-dihydro-9-hydroxybenzo[f]chinazolin-l(2H)-on*3-amino-5,6-dihydro-9-(methylthio)benzo[f]chinazolin-1(2H) - -on* 3-amino-5,6-dihydro-7-methylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on3-amino-5,6-dihydro-8-nitrobenzo(f]chinazolin-1(2H)-on3-amino-8-brom-5,6-dihydrobenzo[f]chinazolin-l{2H)-on3-amino-8,9-dichlor-5,6-dihydrobenzo[f]chinazolin-l(2H)-on3-amino-9-brom-5,6-dihydro-8-nitrobenzo[f]chinazolin-1(2H) - -on* 3-amino-9-fluor-5,6-dihydrobenzo[f]chinazolin-1(2H)-on*3-amino-9-ethinyl-5,6-dihydrobenzo[f]chinazolin-1(2H) -on*3-amino-9-(ethylthio)-5,6-dihydrobenzo[f]chinazolin-1(2H)- 203 -on* 3-amino-5,6-dihydro-6-methylbenzo[f ]chinazolin-l(2H)-on3-amino-7-broin-5,6-dihydrobenzo [ f ] chinazolin-1(2H)-on3-amino-8-fluor-5,6-dihydrobenzo[f]chinazolin-1(2H)-on*3-amino-5,6-dihydro-7,9-dimethylbenzo[f]chinazolin-l(2H)-on 3.8- diamino-9-brora-5,6-dihydrobenzo[f]chinazolin-l(2H)-on*3-amino-8-brom-N,N-diethyl-1,2,5,6-tetrahydro-l-oxobenzo[f] chinazolin-9-sulfonamid* 3-amino-6-methylbenzo[f]chinazolin-l (2H)-on3-amino-7-brombenzo[f]chinazolin-l(2H)-on*3-amino-9-methoxybenzo[f]chinazolin-l(2H)-on 3.8- diaminobenzo[f]chinazolin-l(2H)-on* 3.10- dianinobenzo[f]chinazolin-l(2H)-on* 3-antino-7,9-dimethylbenzo [ f ] chinazolin-1 (2H) -on 3-anino-8-brom-9-nitrobenzo[f]chinazolin-1(2H)-on 3-amino-8-fluor-10-nitrobenzo[f]chinazolin-1(2H)-on*3-amino-8-brom-7-nitrobenzo[f.] chinazolin-1 (2H)-on 3.10- diamino-8-fluorbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on 3-amino-9-brom-8-nitrobenzo[f]chinazolin-l(2H)-on 3.7- diaminobenzo[f]chinazolin-l(2H)-on 3-amino-8-fluorbenzoff]chinazolin-l(2H)-on* 3-aroino-7-methylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on* 3-amino-7-jodbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on* 3-amino-6-(methoxymethyl)benzo[f]chinazolin-1(2H)-on* 3.7- diamino-8-brombenzo[f]chinazolin-l(2H)-on 3-amino-8-f luor-7-nitrobenzo[ f ]china,zolin-l( 2H)-on*3-amino-8-chlor-6-methylbenzo[f]chinazolin-l(2H)-on* 3.3.10- triaminobenzo[f]chinazolin-1(2H)-on 3-amino-8-brom-N,N-diethyl-1,2-dihydro-l-oxobenzo[f]chinazo lin-9-sulfonamid* · 3-amino-6-(hydroxymethy1}benzo[f]chinazolin-1(2H}-on3-amino-7-fluorbenzo[f]chinazolin-l(2H)-on*3-amino-8-chlorbenzo[f]chinazolin-l(2H)-on*3-amino-9-ethoxybenzo.[f ] chinazolin-l (2H)-on*3-amino-lO-nitrobenzo[f]chinazolin-1(2H)-on* 209 2- aminodibenzo[f,h]chinazolin-4(3H)-on* 3- amino-8,10-dinitrobenzo[f]chinazolin-l(2H)-on* . 3,8-diamino-7,9-dibrombenzo[f]chinazolin-1(2H)-on 3-amino-7-chlorbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on 3-amino-9-(ethylthio)benzo[f]chinazolin-l(2H)-on 3-amino-N, N-dimethyl-1,2-dihydro-l-oxobenzo [ f ] chinazolin-9- -sulfonamid 9-chlor-5,6-dihydro-3-methylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on* 1.2.5.6- tetrahydro-3-methyl-l-oxobenzo[f]chinazolin-9-sulfo-nylchlorid* 1.2.5.6- tetrahydro-3-methyl-l-oxobenzo[f]chinazolin-9-sul-fonamid* 9-brom-5,6-dihydro-3-methylbenzo[f]chinazolin-l(2H)-on* N,N-diethyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-methyl-l-oxobenzo[f ]chinazo lin-9-sulfonamid* 5.6- dihydro-7-jod-3-methylbenzo[f ] chinazolin-1 (2H) -on*? 9-fluor-5,6-dihydro-3-methylbenzo[f]chinazolin-l(2H) -on* 5.6- dihydro-9-jod-3-methylbenzo[f]chinazolin-l(2H)-on* 1 i 2,5,6-tetrahydro-N, N, 3-tr imethylbenzo[ f ]chinazolin-9-sul-fonamid* ____7-:chlor-5,6-dihydro-3-methylbenzo.[.f ]chinazolin-l( 2H)-on* - 7-chlor-3-methylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on* f32_Kiethylbenzo [f j ch_inaz.ol_in.-l.C2H)-on* __ 7-jod-3-methylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on* kyselina N-/4-/methyl-((1,2,5,6-tetrahydro-3-methyl-l-oxo- benzo[f]chinazolin-9-y1)sulfonyl)amino/benzoyl/-L-glu-tamová* kyselina N-/4-((3-amino-l,2,5,6-tetrahydrobenzo[f Jchinazo-lin-7-yl)amino)benzoyl/-L-glutamová* kyselina N-/4-/((3-amino-l,2,5,6-tetrahydro-l-oxobenzo[f]chinazolin-8-yl) sulf onyl) - (2-propinyl) amino/benzoyl/-L--glutamová* kyselina N-/4-((3-amino-9-brom-l,2-dihydro-l-oxobenzo[f ] - chínazolin-8-yl)sulfonamido)benzoyl/-L-glutamová* kyselina N-/4-((1,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo[f]china- 210 zolin-7-yl)sulfonamido)benzoyl/-L-glutamová* 3- methyl-9-/(4-nitroanilino)methyl/benzo[f]chínazolin-1(2H) — -on* 4- /((1,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)me- thyl )amino/benzonitril* 9-/(2-fluoranilino)methyl/-3-methylbenzo[f]chinazolin-1(2H)--on* 9-/(3,4-difluoranilino)methyl/-3-methylbenzo[f]chinazolin--1(2H)-on* 4-/(1,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)oxy/-benzonitril* kyselina N-/4-/((1,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo[f]chinazo-1in-9-y1)karbony1)amino/ben zoy1/-l-glutamová* kyselina N-/4-/((l,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo[f]chinazo-lin-8-yl)methyl)amino/benzoyl/-l-glutamová*. Dále uvedené sloučeniny mají hodnotu IC5Q menši než 1 μιηοΐ: 3-amino-5,6-dihydro-9-methylbenzo[f]chinazolin-l(2H)-on*3-amino-9-chlor-5,6-dihydro-6-methylbenzo[f.]chinazolin- -l(2H)-on* 3-amino-5,6-dihydro-9-jodbenzo[f]chinazolin-l(2H)-on*3-amino-9-chlorbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on*3-amino-9-ethylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on* 3,10-diaroino-9-brombenzo[f]chinazolin-1(2H)-on* 3-amino-9-hydroxybenzo[f]chinazolín-1(2H)-on 3-amino-9-/(4-acetylanilino)methyl/benzo[f]chinazolin-l(2H)- -on* 3-amino-9-brombenzo[f]chinazolin-1(2H)-on* 3-amino-9-methyibenzo[fjchinazolin-1(2K)-on* 3.8- diamino-9-brombenzo[f]chinazolin-1(2H)-on 3-amino-9-(methylthio)benzo[f]chinazolin-1(2H)-on. 3.9- diaminobenzo[f]chinazolin-l(2H)-on 3-amino-9-fluorbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on* 211 3-amino-9-jodbenzo[f]chinazolin-l(2H)-on*3-amino-9-ethinylbenzo[f]chinazolin-l(2H)-on*3-amino-9-chlor-6-methylbenzo[f]chinazolin-l(2H)-on* 3-amino-8,9-dichlorbenzo[f]chinazolin-l(2H)-on* 3- amino-9-brom-10-nitrobenzo[f]chinazolin-1(2H)-on*kyselina 4-/((3-amino-l,2-dihydro-l-oxobenzo[f]chinazolin- -9-yl)amino)sulfonyl/benzoová* 4 -fluor-l,2,5,6-tetrahydro-3-methyl-l-oxobenzo[fJchinazolin--9-sulfonanilid* t 1,2,5,6-tetrahydro-3-methyl-4 -nitro-l-oxobenzo[fjchinazo- lin-9-sulfonanilid* 4- /(1,2,5,6-tetrahydro-3-methyl-l-oxobenzo[f]chinazolin-9- -yl)sulfonamido/benzamid* 4 -acetyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-methyl-l-oxobenzo[f Jchinazo-lin-9-sulfonanilid* 9-chlor-3-methylbenzo[f]chinazolin-l(2H)-on*9-brom-3-methylbenzo[f]chinazolin-l(2H)-on* 9-jod-3-methylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on* kyselina N-/4-((3-amino-l,2,5,6-tetrahydro-l-oxobenzo[f]-chinazolin-9-yl)sulfonamido)benzoyl/-L-glutamová* _ __________________kyselina. ... Nr/.4-:/( (3.-amino-8-br.om-l, 2,5 ,..6.-tetrahydro-l-oxor. t benzof f]chinazolin-9-yl)sulfonyl)amino/benzoyl/-L-glu- _______________tamová* ________________ ___ kyselina N-/4-/((3-amino-l,2,5,6-tetrahydro-l-oxobenzo- [f]chinazolin-8-yl)sulfonyl)amino/benzoyl/-L-glutamová*kyselina N-/4-((1,2,5,6-tetrahydro-3-methyl-l-oxobenzo[ f ] - chinazolin-9-yl)sulfonamido)benzoyl/-L-glutamová*kyselina N-/4-/( (3-amino-l,2-dihydro-l-oxobenzo[f Jchinazo- lin-9-yl)methyl)amino/benzoyl/-L-glutamová*kyselina N-/4-/((1,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo[f]chinazo- lin-9-yl)methyl)amino/benzoyl/-L-glutamová*kyselina (3)-2-/5-/((1,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo[f]chi- nazolin-9-yl)methyl)amino/-l-oxo-2-isoindolinyl/-L-glu- tarová* kyselina N-/4-((3-amino-l,2-dihydro-l-oxobenzo[f]chinazo- 212 lin-7-yl)amino)benzoyl/-L-glutamová*kyselina N-/4-((1,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo[fJchinazo- lin-9-yl)methyl}methylamino/benzoyl/-L-glutamová*kyselina N-/4-((1,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo[f]chinazo- lin-9-yl)methoxy)benzoyl/-L-glutamová*kyselina N-/4-/Í(3-amino-l,2-dihydro-l-oxobenzo[f]chinazo- lin-9-yl)amino)sulfonyl/benzoyl/-L-glutamová*kyselina N-/4-((l,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo[f]chinazo- lin-9-yl)sulfonamido)benzoyl/-L-glutamová*kyselina N-/4-/((1,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo[f]china- zolin-9-yl)methyl)amino/-2-fluorbenzoyl/-L-glutamová* 3-methyl-9-/((l-oxo-5-indanyl)amino)methyl/benzo[f]chinazo-lin-l(2H)-on* kyselina 4-/((l,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo[f]chinazo-lin-9-yl)methyl)amino/benzoová* 3-methyl-9-(anilinomethyl)benzo[f]chinazolin-l(2H)-on* 9-/(3-chloranilino)methyl/-3-methylbenzo[f]chiriázolin-1(2H)- ' -on* kyselina (S)-2-/5-/((1,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo[f]chi-nazolin-9-yl)methyl)methylamino/-l-oxo-2-isoindolinyl/-glutarová* kyselina (RS)-2-[2-/4-/((1,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo- [f]chinazolin-9-yl)methyl)amino/fenyl/-2-oxoethyl]glu-tarová* _kyselina (E)-N-/4-(2-(1,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo[ f ]- chinazolin-9-yl)vinyl)benzoyl/-L-glutamová* ' kyselina N-/4-(2-(l,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo[f]china- zolin-9-yl}ethyl)benzoyl/-L-glutamová* kyselina 4-/4-/((l,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo[f]china- zolin-9-yl)methyl)amino/fenyl/-4-oxomáselná* dodecyl-[4-/4=/((1,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo[f]chinazo-lin-9-yl)methyl)amino/fenyl/-4-oxobutyrát]* N-/( (1,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)me-thyl)amino/-N-(2-hydroxyethylJbenzamid* 213

Vysvětlivky: a) Zkoušeno na základě uvolňování 3H2O z 5-^H-dUMP.

Reakční směs 20 μιηοΐ v dUMP (1^ ' 10 μηιοί) a 40 μιηοΐ 5,10-methylentetrahydrofoliátu (1^ “ 20 až 40 μπιοί). k) Hodnoty pro savce stanoveny na enzymu získaném z enzymu, který byl izolován u člověka (označeno *) nebotelete. 214

Tabulka B

Hodnoty cytotoxicity pro nádorovou buněčnou kulturu u plněaromatických benzochinazolinů (3-aminoderivátú) obecnéhovzorce

Struktura Cytotoxicita pro nádorovou buněčnou kulturu IC50 (μπιοί) R SW480a ostatní13 —.......-..... - ...... · - ........- ....... 8-fluor 50 100 (D98) 7-fluor 30 7-methyl 35 53 (D 98) 32 (L) 7-brom 10 56 (D 98) 28 (L) 7-jod 10 9-fluor 10 10 (MCF-7) 7 (A427) 9-chlor 3 9-brom 10 30 (D 98) 2,5 (L) 9-jod 5 9-methoxyskupina 20 9-methyl 30 8 (L) 9-ethoxyskupina 20 9-ethyl 20 9-ethenyl 6 215 pro nádorovou buněčnou kulturu IC50 (μπιοί) ostatní13

Tabulka B - pokračování

Struktura Cytotoxicita R SW480a 9-ethinyl 20 8-aminoskupina 100 6-methoxymethy1 60 7-NH2-8-Br 20 7-NH2-8-F 30 7-NO2-8-F 30 5,6-benzoskupina 4 8-F-10-NO2 50 6-methyl-9-chlor 2 7-NO2-8-Br 25 8,9-dichlor 20 8-F-10~NH2 70 8-NH2-9-Br 15 8-NO2-9-Br 2,5 8-Br-9-SO2N(C2H5)2 2,5 9-Br-10-N02 20 9-Br-10-NH2 30 7-chlor 25 9-hydroxyskupina 40 9-aminoskupina 80 9-SO2N(C2H5)2 15 9-CH2NH-4 -C6H4COCH3 0,045 60 (D 98)18 (L) 53 (D 98)40 (L) 74 (D 98)56 (L) 20 (D 98)14 (L) 50 (D 98).45 (L) 60 (D 98)46 (L) 0,03 (MCF-7) 216

Vysvětlivky: a) SW480 = adrenokarcinom tračníku člověka k) MCF-7 = adrenokarcinom prsu člověka A427 = karcinom plic D 98 = buněčná linie kostní dřeně člověka L = buněčná linie fibroblastu myši 217

Tabulka c (3-aminoderivátů]

Hodnoty cytotoxicity pro nádorovou buněčnou kulturuobecného u 5,6-dihydrobenzochinazolinů vzorce

Struktura Cytotoxicita pro nádorovou buněčnou kulturu IC50 (μιηοΐ) R SW480a ostatní*5 9-fluor 80 90 (D 98) 30 (L) 9-chlor 25 25 (L) 9-brom 25 12,5 (L) 9-jod 15 20 (MCF-7) 10 (A427) 9-ethinyl 35 9-methoxyskupina 25 70 (D 98) 3,3 (L) 9-ethoxyskupina 70 58 (D 98) 40 (L) 9-methylthioskupina 60 46 (L) 9-ethylthioskupina 40 54 (D 98) 33 (L) 9-SO2N(C2H5)2 30 8-SO2N-(propargyl)2 60 ' 8-fluor 80 218

Tabulka C - pokračování

Struktura Cytotoxicita pro nádorovou buněčnou kulturu IC50 (μ,πιοί) r SW480a ostatníb 8,9-dichlor 24 10 (MCF-7) 43(D 98), 19 (L) 7,8-benzoskupina 30 50 (D 98) Ί / Z T \ 8-NO2-9-Br 12 x-í \ XJ / 8-NH2-9-Br 15 8-Br-9-N,N-diethylsul- fonamidoskupina 7,5

Vysvětlivky: a-)-SW4-80-=-adrenok-a-re-i-n©m-tračn-řku-člověka—--- b) MCF-7 ss adrenokarcinom prsu člověka D 98 = buněčná linie kostní dřeně člověka L = buněčná linie fibroblastu myšiA427 = karcinom plic 219

Hodnoty cytotoxicity pro nádorovou buněčnou kulturu u 5,6-dihydrobenzochinazolinů (3-methylderivátu) obecného vzorce

Tabulka D

Struktura

kulturu IC50 (μ,τηοΐ) SW480a ostatní*3 9-brom 65 9- jod 25 70 (D 98) 80 (L) 9-SO2NH-4 -C6H4NO-2- 30 9-SO2NH-4 -CgH4COCH3 8 9-SO2NH-4 -C6H4CONH2 80 7-brom 50 7-jod 80 45 (D 98) 50 (L) 8-nitroskupina 100 52 (D 98) 52 (L) 8-brom 65 220

Vysvětlivky: a) SW480 = adrenokarcinom tračníku člověka D 98 = buněčná linie kostní dřeně člověka L = buněčná linie fibroblastu myši 221

Tabulka E

Hodnoty cytotoxicity pro nádorovou buněčnou kulturu u plněaromatických benzochinazolinů (3-methylderivátů) obecného 'vzorce n

Struktura Cytotoxicita pro nádorovou buněčnou kulturu IC50 (μιηοΐ) R SW480a ostatní13 •9-fluor 100 72 (D 98) 50 (L) 9-chlor 10 82 (D98) 80 (L) 9-brom'........... 6 68 (L) 7-chlor 50 50 (D 98) 84 (L) 7-brom 50 7-jod 50 8-fluor 15 68 (D 98) 8-brom 30 9-CH2NH-4 -C6H4NO2 0,4 9-CH2NH-4 -C6H4CN 0,03 9-CH2NH-C6H5 7,0 9-CH2NH-4 -C6H4COCH3 n 9-CH2NH-3 -C6H4C1 n 9-CH2NH-2 -C6H4F n 9-CH2NH-3 ,4 -C6H3F2 n 222

Tabulka E - pokračování

Struktura Cytotoxicita pro nádorovou buněčnou kulturu IC50 (μπιοί) R SW480a ostatní*5 9-CH2NH-5-(l-oxoindanyl) 0,015 0,25 (D 98)0,058 (L) 9-CH2NH-4 -C6H4CO2H 2,2 9-0-4 -C6H4CN >10 9-CH2NH-4 -C6H4CO(CH2)2CO2H0,7 9-ch2nh-4 -c6h4coch2ch(co2h)(ch2)2co2h0,03 9-CH2NH-4 -C6H4CO2-n-C12H250,4 9-ČH2NH-4 -C6H4CÓŇH( ČH2')”2ÓHn 13,5 (D 98)8,8 (L)

9-CH2NH-2 ,5 -thíenyl-CONHCH(CO2H)(CH2)2CO2H 0,1

Vysvětlivky: n = nestanoveno a) SW480 = adrenokarcinom tračníku člověka b) MCF-7 = adrenokarcinom prsu člověkaD 98 = buněčná linie kostní dřeně člověka L = buněčná linie fibroblastu myši 223

Tabulka F

Hodnoty cytotoxícity pro nádorovou buněčnou kulturu u plněaromatických benzochinazolin-p~aminobenzoylglutamátů obecného

IC5Q (μπιοί) R X ostatní SW480e MCF-7 NH2 0-CH2NH 0,50 0,025 nh2 7-pABAglua n.a? a nh2 9-NHSO2 >100 n.a. nh2 8-S02NH 9-Br >50 >50 ch3 7-SO2NH M00 50 ch3 9-S02NH 2,4 0,07 ch3 9-CH2NH 0,35 0,0075 ch3 9-CH2NMe 1,5 0,018 ch3 9-CH2NH 2*-F 0,02 0,0007 CH3 9-CH2NH 2' -CH2Ng1uc 0,0008 0,0002 224

Tabulka F - pokračování

Cytotoxicita pro

Struktura buněčnou R X ostatní IC50 SW480e CH3 9-CH2NH 2'-SNglud 2,0 n.a. CHj 9-CH2O 70 7 CH3 9-CH2NMe 2'-CH2Ngluc 0,5 n.a. ch3 8-CH2NH >100 ch3 9-CH=CH >100 ch3 9-CH2CH2 9,0 CH., 9-CONH n.a. nádorovou kulturu (μπιοί) MCF-7 225

Vysvětlivky: a) pABAglu « p-aminobenzoylglutamátový zbytek připojený v uvedené poloze k). n.a. = nestanoveno methylenový můstek mezi polohou 2 aromatického kruhua atomem dusíku aminokyseliny sulfidový můstek mezi polohou 2 aromatického kruhua atomem dusíku aminokyseliny e) SW-480 = adrenokarcinom tračníku člověka 226

Hodnoty cytotoxicity pro nádorovou buněčnou kulturu u dihydrobenzochinazolin-p-aminobenzoylglutamátů obecného vzorce

Tabulka G

Struktura -

R X

Cytotoxicita pro nádorovou buněčnou kulturu” IC50 (μπιοί) ostatní SW480e MCF-7

NH2 9-S02NH

NH2 8-S02NH NH2__8-S02N-propargyl

NH2 9-S02NH NH2 7-pABAglub

CH3 9-SO2WH CH3 9-S02NMe 8-Br 7,9 25 >50 >50 >50 , 4,0 >50 0,650 n.a.a η_·Α·. n.a. n.a. 0,650 n.a. 227

Vysvětlivky: n.a. = nestanoveno pABAglu = p-aminobenzoylglutamátový zbytek připojený vuvedené poloze c) SW-480 = adrenokarcinom tračníku člověka í _\ΚΑ3Γ9ΟΥ ;, Αϊ3ΐν,'.Λ A 0«d'ί σν^ο i r i i p 6 X "11 jí í ffisoa i 8 9 o G ϊ7 0 = 228 Dále uvedené příklady ilustrují farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu.

Injekční roztok

Roztok pro intramuskulární injekce se může připravit tím, že se smíchají tyto látky: sloučenina obecného vzorce Idimethylsulfoxidmonooleát sorbitanukukuřičný olejcelkem

Injekční roztok

sloučenina obecného vzorce I N-methylpyrrolidon

Tween 80

Spán 80

Miglyol 812 celkem n c dílů hmotnostních 19,0 dílů hmotnostních 4,5 dílů hmotnostních 67,0 dílů hmotnostních 100,0 dílů hmotnostních 5 dílů hmotnostních 48,3 dílů hmotnostních 2 díly hmotnostní 4,7 dílů hmotnostních 40 dílů hmotnostních 100,0 dílů hmotnostních

Tablety sloučenina obecného vzorce I 25,0 mg laktóza BP 48,5 mg mikrokrystalická celulóza BP 10,0 mg (Avicel pH 101) nízko substituovaná hydroxy- 10,0 mg propylcelulóza BP (LHPC LH-101) natriumgylkolát škrobu BP 3,0 mg (Explotab) 229 povidon BP (K30)stearát horečnatý BPcelkem 3,0 mg0,5 mg100,0 mg

Suspenze k perorálnímu použití sloučenina obecného vzorceAvicel RC 591cukrový sirupmethylhydroxybenzoátbarvivo třešňová přichuí

Tween 80 voda

Suspenze pro injekce sloučenina obecného vzorcepolyvinylpyrrolidon (PVP)Tween 80 methylhydroxybenzoátvoda pro injekce I 50 mg 75 mg 3,5 ml5 mg 0,01 % hmotnostně objemových0,1 % objemových 0,2 % objemových do 5 ml I 100 mg 170 mg 0,2 % objemových 0,1 % hmotnostně objemových do 3 ml

Kapsle 100 mg150 mg2,5 mg látek se plní do tvrdých želatinových kapslí. sloučenina obecného vzorce Iškrob 1500stearát horečnatý

Směs výše uvedených 4 230

Suspenze pro rozprašování sloučenina obecného vzorce I, 1,0 mg sterilní voda pro injekce do 10,0 ml

Ve sterilní nádobě se disperguje sloučenina obecnéhovzorce I v předem sterilizované vodě pro injekce. Disperze seplní do skleněných ampulí za aseptických podmínek a každáampule se uzavře zatavením skla. Každá ampule obsahuje 10 mlsuspenze.

Aerosolový prostředek sloučenina obecného vzorce I, mikron i z o ván á' ------------ vynašeč aerosolu do

Mikronizovaná sloučenina obecného vzorce I sesuspenduje ve vynášecí aerosolu. Získaná suspenze se plní dopředlisku aerosolových zásobníků, po 5 ml na zásobník, zatlaku přes vstupní otvor ventilu. 1,0 mg 5,0 ml

Prášek k inhalaci sloučenina obecného vzorce I, 1,0 mg mikronizovaná laktóza 29,0 mg

Směs mikronizované sloučeniny obecného vzorce.I serozetře s laktózou. Výsledná směs se plní do pouzder tvrdýchželatinových kapslí v množství odpovídajícím 30 mg na kapsli. 231

Nosní kapky sloučenina obecného vzorce I 100,0 mg methylhydroxybenzoát 10,0 mg voda pro injekce do 10,0 ml

Sloučenina obecného vzorce I a methylhydroxybenzoát sedispergují ve vodě pro injekce. Vzniklá suspenze se naplní dovhodných kapacích lahviček, po 10 ml na lahvičku, a naplněnilahvičky se pevně uzavřou kapací hubicí a víčkem lahvičky. ~ 232 “

Schéma 1 X ϊί O :· > o : · ? C- ο, O‘ • •33 ’ : /ήι f* C > rř ». » *r· ?n >' o ; < Γ- . 3t -c rr ? >_ * i ř N B —'* / i*S i· < ί *·

- 233

Schéma 2

Schéma 3

234 -

Vysvětlivky ke schématům: Μθ = methyl Et j :'= ·' ethvl PR s propyl Bu - butyl Ac acetyl TEA = triethylamin Γ_ , λΛ3Γ50 Ί ,'. Ζ/Πν; λ Λ Ofcd ,|__gvjr___ί r- l

L 5 X V Z * 3fl£ca í •i θ 9 z m o μ <5

Claims (11)

1. ve kterém r! představuje alkylovou skupinu s 1 as 4 atomy uhlíku něho aminoskupinu, popřípaděsubstituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu a 1 sž _5 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupino,_ R^, r\ a * ^eré jsou stejné nebo rozdílné, jsou každýzvolen z atomu vodíku, fg^lové skupiny,atomu halogenu a nitroskupiny, skupiny vzorce S<O)nRS, kde n znamená celé číslo 0, 1 nebo 2 a 8 R znamená atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinuvzorce IIR^R10, 9 10 kde ír a R znamenají vždy atom vodíku, 11 12 skupiny vzorce IÍR R , - II - 11 12 /kde R a R , které jsou stejné nebo roz-dílné, zněměnají vždy atom vodíku nebo alky-lovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,skupiny QR^ kde r!3 znamená atom vodíku nebo alkylovouskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípaděsubstituovanou atomem halogenu, alifatické skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,popřípadě substituované skupinou OR^4 neboNRl4R15, kde R^4 a R^^# které jsou stejné nebo roz-dílné, znamenají vždy atom vodíku nebo al-kylovou 'skupinu s 1 až 4 atomy uhríku, " nebo dva ze substituentů o 5 R až R jsou spojeny dohromady za vzniku benzoskupmy, nebo jeden ze substituentůR^ až R^ znamená skupinu -X-Y-R1^, ____,_____1 7_ __ kde X znamená'skupinu CH0, HR‘ , "CO''nebo' s(0’n» m představuje číslo 0, 1 nebo 2, 17 R ‘ představuje atom vodíku nebo alifatic-kou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 17' Y představuje skupinu GH^, NR*', 0 nebos(o)ra', kde mz znamená číslo 0, 1 nebo 2 a 17z t R znamená atom vodíku nebo alifatickou III - skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, \ s podmínkou, že Z a Y jsou stejné pouze když každý z nichznamená skupinu CHg nebo —Z—Y— znamená skupinu -0-, -WR^^-, -CH=CH-. nebo -ΪΊ=Ν-, τ_γ kde R má výše uvedený význam, znamená alifatickou skupinu a 1 až 4atomy uhlíku nebo pětičlenný nebo šestičlen-ný aromatický kruh, popřípadě substituovanýskupinou R v poloze, která je alespoň je-den atom uhlíku vzdálena od polohy, kde<jevázán Y, přičemž pětičlenný nebo šestičlennýkruh je popřípadě dále substituován atomemhalogenu a 18 ’ R. znamená atom halogenu, alkoxyskupinus 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, nitri- _lovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4_ atomy uhlíku, popřípadě substituovanou ato-mem halogenu, atom halogenu nebo skupinuCOR19, 19 kde R znamena hydroxyskupinu, alkoxysku-pinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylovouskupinu a 1 až ó atomy uhlíku, popřípaděsubstituovanou jednou nebo dvěma karbozy- skupinami nebo jejich estery s 1 až 12 ato- • 19 -> 20 21 my uhlíku nebo R 7 představuje skupinu NR R , 20 21 kde R a R jsou stejné nebo rozdílné aznamenají vždy atom vodíku nebo alkylovouskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě IV - substituovanou hydroxyskupinou nebo IQ R 7 znamená zbytek aminokyseliny nebo je-jího esteru, kde první atom dusíku ze sku-piny aminokyseliny může být vázán k pěticlennému nebo šestičlennému aromatickému kruhuza vzniku dalšího pětičlenného nebo aesti-členného heterocyklického kruhu nebo R 7 znamená alkvlenovnn skn-n-ί nu se ? nebo 3 atomvuhlíku, vázanou k pětičlennému nebo šesti-člennému aromatickému kruhu za vzniku dal-šího pětičlenného nebo šestičlenného kruhu, R° a R‘, které jsou stejné nebo rozdílné, znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uh- .. ........líku,.. popřípadě substituovanou hydroxy- skupinou nebo alkoxyskupinu s 1 az 4 atomyuhlíku nebe tvoří dohromady benzoskupinu, s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R až R májiný význam než atom vodíku a že R4 není methoxyskupina,když r! znamená hydroxyskupinu nebo methylovou skupinu, nebo její sůl, přičemž ^irÁo^i.rkl čára představuje jednoduchoune-bo-dv.oj.nou_v.a.s.bu.,_________________________________
2. 2. Sloučenina obecného vzorceroku 1, kde Čárkovaná Čára představuje dvojnou
3. 3. Sloučenina obecného vzorce I podle ná- τ r ·. f? n V O.Zj UL4 « I podle některého z předcházejících nároků, kde R“ představuje ami-noskupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma methy-lovými nebo ethylovými skupinami nebo R^ znamená methylovounebo ethylovou skupinu.
4. 4. Sloučenina obecného vzorce Iterého z předcházejících nároků, kde nejvýše dvatuentů R až R9 mají jiný význam mez atom vodíkunich je nezávisle svolen z atomu vodíku, atomu i'i podle nek- ze substi- a každý z lodenu, - v - hydroxyskupiny, nitroskupiny, alkylové skupiny- s 1 as 3atomy uhlíku, popřípadě substituované hydroxyskupinounebo alkoxyskupinou s 1 nebo 2 atomy uhlíku, slkoxyskupinys 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupiny, popřípadě substituo-vané jednou nebo dvěma methylovými nebo ethylovými skupi-nami nebe skuoiny 3(0)^R2^, kde n je 0, 1 nebo 2 a R2\značíalkylovou skupiny § 1 až 4 atomy, uhlíku nebo aminoskupinu po-případě substituovanou jednou nebo dvěma methylovými nebo ethy 9 A 9A 9Δ lovými skupinami, nebo jeden z íc až ír je -X-Y-ít , kde λ j

   kde R18, R22 a Z mají význam vymezený výše a H2ííR^^a předsta-vuje zbytek glutamové nebo polygluta.mové kyseliny.
5. 5. Sloučenina obecného vzorce I podle nek-terého z předcházejících nároků, kde R a R', které jsoustejné nebo rozdílné, znamenají každý atom vodíku, methy-lovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methylovou skupinu sub-stituovanou atomem bromu, hydroxyskupinou nebo methoxysku-pinou. - VI -

   ve kterémRla představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 ato-my uhlíku nebo aminoskupinu, popřípadě sub-stituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu, s 1 až 5atomy uhlíku nebo bensylovou skupinu, 2a 3a áa 5a R , R , ť a R , kterou jsou stejne nebo rozdílné, jsoukaždý zvolen z atomu vodíku, atomu halogenunitroskupiny, skupiny vzorce S(O)nR° ,kde n představuje celé číslo 0, 1 nebo 2 a 8 tt n o ř*i q *** o ft + orn Uo Ί nmono ol γϊτγ/μι olřnni nn s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aminoskupinu, skupiny NRllaR12af kde rH&amp; a jsou stejné nebo rozdílné a každý znamená atom vodíku nebo alkylovouskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, - VII - skupiny 13a kde R znamená atom vodíku nebo alkylo-vou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popří-padě substituovanou atomem halogenu, alifatické skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituované skupinou OR^8 nee0řJRl4aR15a^ kde R^a a R^^a jsou stejné nebo rozdílnéa každý z nich znamená atom vodíku neboalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jeden ze substituentůR2a až P?a znamená skupinu -X-Y-R1^a, kde X znamená CH2, NR^^a, CO nebo S(0)m, m představuje číslo 0,1 nebo 2, R^a představuje atom vodíku nebo alifatic---—-kou-skupi-nu— s—1— až—4— atomy-uhlíku-i- Y znamená CH?, IfR1?8, 0 nebo S(0)ffl*, kde ra*znamená číslo 0, 1 nebo 2 a a představuje atom vodíku nebo alifa-tickou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s podmínkou, že X a Y jsou stejné pouze když každý z nichznamená CH2 nebo -X-Y- je skupina -NR^^a, -CH=CH- nebo -$=N-, 17a,, kde R má význam uvedený výše, alfia znamená alifatickou skupinu s 1 až 4 VIII atomy uhlíku nebo pětičlenný nebo Šestičlen-ný aromatický kruh, popřípadě substituovanýskupinou ΙΓ a v poloze, která je alespoňjeden atom uhlíku vzdálena od polohy, kdeje vázán Y a R^®a znamená nitroskupinu, nitrilovou sku-pinu, alkylovou skupinu popřípadě substitu-ovanou atomem haloeenu. atom halogenu nebo * r s/ skupinu COR^a, 19a kde R znamená alkylovou skupinu s 1 až6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanoujednou nebo dvěma karboxyskupinami neboalkozyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, sku-pinu CCIÍR20aR21a,.........· kde a R2^a jsou stejné nebo rozdílné a každý znamená atom vodíku nebo alkylovouskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo 19a R ? znamená zbytek glutanove nebo polyglu-tanové kyseliny nebo jejího esteru, kdeprvní atom dusíku ze skupiny glutanové nebopolyglutanové kyseliny může být vázán k pě-ticlennérau nebo šestičlennému aromatickémukruhu za vzniku dalšího pětičlenného nebošestičlenného hetorocyklického kruhu, „6a 7a s podmínkou, jsou stejné nebo rozdílné a každý znamenaalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,popřípadě substituovanou hydroxyskupinounebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíkunebo dohromady tvoří benzoskupinu, že alespoň jeden se substituentů R2a a R?a má IX - jiný význam než atom vodíku a že R4a není methozyskupina, To „z pokud R představuje hydroxyskupinu nebo methylovou sku-pinu, nebo její sůlnebo dvojnou , přičemž čárkovaná Čára představuje jednoduchouvazbu.
6. 7. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce II

   ve kterém Rx, R a R* a čárkovaná Čára mají významy uvedené výše a n28 - n31 jsou stejné nebo rozdílné a každý je zvolen tt az κ z atomu vodíku, atomu halogenu, nitroskupi-ny, skupiny vzorce S(0)QR8, NR^^R^2',OR^3nebo alifatické skupiny s 1 až 4 atomy uhlí-ku, popřípadě substituované skupinou OR^4nebo NRl4R15, kde R8, R11, R12, R13, R14 a R15 mají výz-namy uvedené výše, op 31 z s podmínkou, že R až RJ neznamenají vždy atom vodíku aβ3θ není methoxyskupina, pokud R^ znamená hydroxyskupinu nebo - X - sloučeniny. methylovou skupinu, nebo sůl této I
7. 8. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzor-ce III

   ve kterem16 7 R , R a R mají významy uvedené výše a R32 až R33 jsou stejné nebo rozdílné a jeden z nich znamená skupinu vzorce -X-Y-R^ a ostatníjsou stejné nebo rozdílné a každý je zvo-len z atomu vodíku, atomu halogenu, nitro- S 11 1? skuoiny, skupiny vzorce S(O)_R , RR R , . * - u ' OR J nebo alifatické skupiny s 1 až 4 atomyuhlíku, popřípadě substituované skupinouOR*^ nebo RR^tA3, kde X, Y, R8, R11, R12, R13, R14, Iři R mají významy uvedené výše, R‘ 15 a sůl této sloučeniny - XI -
8. 9. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzor-ce rv

   ve kterém R , R , R a R^ až mají významy vymezené v souvislostis nárokem 8.
9. 10. Sloučenina obecného vzorce I podle ná-roku 1, která je vybrána ze souboru 3-amino-9-brombenzo_Z*fJ.chinazolin-l(2H)-on, 3-amino-9-ethinylbenzo/”f7chinazolin-l (2H) on, kyselina N-/"4-/(3-amino-l, 2,5,6-tetrahydro-l-oxohenzo/£/chi-nazolin-9-yl)sulfonεínidc^enzoyl/,,I'“šl·utamová, kyselina N-/4-/(l,2,5,6-tetrehydro-3-methyl-l-oxobenzoZ£Achinazolin-9-yl)-sulfonamido/oenzoyl/"L"SÍll'tamová» kyselina N-/4-/ (Í,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzoZf’Jchina-zolin-9-yl)sulfonamido/benzoyl/“L-glutanvová, kyselina R-/4-/((l,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo/’f2china-zolin-9-yl)methyl)araino/-2-fluorbenzoyl/-L-glutamovář , - XII kyselina N-/4/((l,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo/yvchinazo-lin-9-yl)methyl)amino/benzoyl/L-glutanová, kyselina (S)-2-/5-/(l,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo/£/chi-nazolin-9-yl)methyl/aniino-l-oxo-2-isoindolinyl7glutarová, 9-/(4-acetylanilino)methyl/-3-methylbenzo/f7 chinazolin--l(2H)-on, 3-methyl-9-/ (4-nitrcani.lino)methyl)benzo/f/chinazolin-l-(2H)-on, kyselina N-/4-/ ((3-amino-lf2-dihydro-L^oxobenzo/jP/chinazo-1 i n-9 - yl) me t hy I) -amino/ b en z oy 1/-L- g 1 ut am o vá ( 3-amino-S*-/(4-nitroanilino)methyl/benzoZc7chinazolin-T(2H)- -on, 9-/(4-acetylanilino)methyl/-3-aminobenzo/f7chinazolin-l(2H)- -on, kyselina (R,3)-2-/2-/4-( (Cl,2,dihydro-3-methyl-l-oxobenzojf£7-chinazolin-9-yl)methyl)amino)fenyl/-2-oxoethyl7glutarová, 'et'hyI^4^/c4^X“("Í'T2-di'hyďro=3=tn'et'hy'l~l'='oxo'b'e'n:zoyTfZ'chl'na'zO‘l'i'n=-9-yl)methyl)amino/fenyl/-4-oxobutyrát, kyselina 4-/4-/((l,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo/f/chinazo-lin-9-yl)methyl)amino/fenyl/-4-°x°máselnáf K-/*4-/( (l,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo/‘£/ chinazolin-9-ytf-methyl)amino/-2-fluorbenzoyl/glycin a ethyI-N-/4-/((1,2-dihydro-3-methyl-l-oxobenzo/’£/chinazolin--9-yl)methyl)amino/-2-fluorbenzoyl/glycinát·
10. 11, Způsob výroby sloučeniny obecného vzor-ce I podle nároku 1, vyznačující se tím,'že - XIII - i) pokud se vyžaduje vyrobit sloučenina obec- ného vzorce I, ve kterém Čárkovaná Čára představuje jednodu-chou vázou, nechá se ragovat sloučenina obecného vzorce V

    ve kt erém r2 až r5 mají významy uvedené v souvislosti s náro4 kem 1 a r^6 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, _se—slOuneninou—O’becnéhO-vzorce-- NH 1 " R - C - HH2 ve kterém r! má význam uvedený v souvislosti s nárokem 1, ií) do aromatického kruhového systému se pří- 9 7 1 ζ ' mo zavede substituent R, R , R4 nebo R · iii) hydrolýzuje se sloučenina obecného vzorce VI - XIV - (VI), ί»ι i

    R 7 ve kterém i γ , ..... ......... R až R mají významy uvedené v nároku 1 a potom se popřípadě iv) .. převede se jedna sloučenina obecného vzorce j i n í>#/ I na jednur sloučeninu obecného vzorce I.
11. 12. Způsob převedení jedné sloučeniny obec-ného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I vymeze-nou v nářoku~ri vyznačuj í-^-! '^"'š”e t í m, že

    - XV - mají významy uvedené v nároku 1 a ve kterémR1 až R7 ,l„ I 37 R ' představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo primární, sekundární neboterciální aminoskupinu v definici r\ nebo pokud je žádoucí vyrobit sloučeninu obecného vzorce I,ve kterém R^ znamená orimární aminoskupinu nebo hydroxysku-pinu, R představuje chráněnou aminoskupinu nebo hydroxy-skupinu a potom se chránící skupina podle potřeby odstraní, b) pokud je žádoucí vyrobit sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém jeden ze substituentů R až RJ znamená16 16 skupinu S(0) YR , kde Y a R mají významy vymezené výše,nechá se reagovat analogický prekurzor, substituovaný skupinouSG^al, se sloučeninou obecného vzorce HYR16, kde hal znamená atom halogenu a _T_g_____ R má význam vymezený výše, c) pokud je žádoucí vyrobit sloučeninu obecnéhovzorce I substituovanou aminoskupinou, redukuje se odpovída-jící sloučenina substituovaná nitroskupinou, d) pokud je žádoucí vyrobit sloučeninu obecné-ho vzorce I subsituovanou hydroxyskupinou, odstraní se alky-lová skupina z odpovídající alkoxyskupiny, e) když je více než jeden substituent R až R ,odstraní se jeden ze substituentů, f) když jeden ze substituentů R až RJ znamená .alkylovou skupinu, tato alkylová skupina se halogenuje, XVI ísf g) nahradí se odštěpitelná skupina ze substituentů R2az R jinou skupinou nebo h) nahradí jeden ze substituentem R2 až R5, substituentů R2 až R5 jiným 1, 4 Η?,. ,,.ί 13. Farmaceutický prostředek pro ošetřování neoplastického růstu, v y z n a č u j i c í ("« Λ 13 G t i m, ze obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 ve směsi •v s farmaceuticky přijatelným nosičem. .... .. ť_ .. •v