HUT62273A

HUT62273A - Process for producing benzoquinazoline derivatives with pharmaceutical activity and pharmaceutical compositions comprising same

Info

Publication number: HUT62273A
Application number: HU924011A
Authority: HU
Inventors: William Pendergast; Scott Howard Dickerson; Julius Vass Johnson; Robert Ferone
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1990-06-19
Filing date: 1991-06-18
Publication date: 1993-04-28
Also published as: CA2085589A1; FI925778A; IL98542A; ZA914676B; CA2085589C; AU8094391A; GB9013615D0; DE69133088D1; PL169927B1; NO924929D0; FI925778A0; EP1199307A1; HU9204011D0; JP2966929B2; US6306865B1; US5663337A; ATE222243T1; NO924929L; PT98021A; EP0535034A1

Description

A jelen találmány új benzokinazolin timidilát szintáz gátlókra, az előállításukra alkalmas eljárásokra és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.

A 4 814 335 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás többek között olyan (0) általános képletű vegyületeket ismertet, amelyekben R hidrogénatom, fluoratom, ni trocsoport, adott esetben helyettesített aminocsöpört, karboxicsoport, azidocsoport, alkoxicsoport, trimetil-szulfoni1-csoport, trifluor-metil-szulfonil-csoport vagy alkoxikarboni1-csoport, és a vegyületek biológiai válasz-módosító, azaz vírusellenes, baktériumellenes és rákellenes hatásúak. Az (0) általános vegyületekre azonban speciális példákat nem írnak le.

A timidilát szintáz olyan enzim, amely a DNA szintéziséhez szükséges timidilát szintézisének utolsó lépését katalizálja. Feltételezték, hogy az enzim gátlói rákellenes hatásúak lehetnek, és Jones és munkatársai (J. Med.Chem. 1986, 29 , 468 ) arról számolnak be, hogy az Ν^θ-propargil5,8-dideazafól sav in vivő daganatellenes hatása kizárólag az említett enzimet gátló hatásának köszönhető.

Azt találtuk, hogy a benzokinazo1in vegyületek egy csoportja gátolja a timidilát. szintáz enzimet és a csoportba tartozó vegyületek daganatellenes hatásúak.

Eηnek meg f e 1 e 1 óe n a ,je 1 on találmány ( T ) általános képletű vegyületekre vagy sóikra vonatkozik,· amelyekben ---- egyes vagy kettős kötést jelent, r! 1-4 szénatomos alkilcsoport. vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkanoil

-3csoporttal vagy berizilcsoporttal helyettesített aminocsoport;

R², R² , R⁴ és r5 azonos vagy különböző, és hidrogénatomot, fenilesöpörtot, halogénatomot vagy nitrocsoport ot, jelent, vagy

-S(O)_nR általános képletű csoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2, és o

R halogenatom, 1-4 szenatomos alkilcsoport vagy

-NR^rIQ általános képletű csoport, ahol r9 és r!0 egyaránt hidrogénatom, -NRÍ1r12 általános képletű csoport,amelyben r!1 és R^² azonos vagy különböző, és hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,

-0R általános kepletu csoport, amelyben

R hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogénatominal helyettesített,

1-4 szénatomos alifás csoport, amely adott esetben -0R.' ⁴ vagy -NR⁴⁴..R^^ általános képletű csoporttal helyettesített, a képletekben R^⁴ és R^ azonos vagy különböző, és hidrogénatomot, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy R^-rS közül kettő összekapcsolódva benzocsoportot alkot,vagy

R²-r5 közül egy -X-Y-R¹⁶ általános képletű csoport, amelyben

7

X -CII2” vagy -C0- csoport vagy -NR - vagy • · * « « · · • · · ·

-4-S(0)_m~ általános képletű csoport, ahol m értéke 0, 1 vagy 2, és

17, x

R hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alifás csoport,

Y -0-, -NR¹⁷’ vagy - S ( 0 ) _m ’ - általános képletű csoport, amelyben m’ értéke 0, 1 vagy 2 és

R 'hidrogénatom vagy 1-4 szenatomos alifás csoport, azzal a feltétellel, hogy X és Y csak akkor azonos, amikor mindegyikük -CHgcsoport, vagy

-X-Y- jelentése -0-, -CH=CH-, -N=N- csoport vagy -NR.¹⁷- általános képletű csoport, amelyben R¹⁷ jelentése a fenti,

1-4 szénatomos alifás csoport vagy 5-6tagú aromás csoport, amely adott esetben egy R¹® csoporttal helyettesített az Yhoz kapcsolódó szénatomtól legalább egy szénatom kihagyása után következő helyzetben, és az 5- vagy 6-tagú gyűrű adott esetben még halogénatommal is helyettes j t.e I t ;

R¹^ hal ogéna tóin, 1-4 szénatomos alkoxicsopoit, nitrocsoport, cianocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal helyet1 Q tesített, halogenatom vagy -COR általános képletű csoport, amelyben • · · • · « · • · ·· ····

-5ΐ4 θ hidroxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy két karboxicsoporttal vagy azok 1-12 szénatomos észterével helyettesített, vagy r!9 -nr/Or²! általános képletű cső-

0^ 21 port, amelyben R es azonos vagy különböző, és egyaránt hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxicsoporttal helyettesített, vagy θ egy aminosavból vagy észteréből származtatható csoport, amelyben az aminosavcsoport első nitrogénatomja az 5- vagy 6-tagú aromás csoporthoz kapcsolódva egy további 5- vagy 6-tagú heterogyűrus csoportot képezhet, vagy ρΐθ egy 2-3 szénatomos alkiléncsoport, amely az 5- vagy 6-tagú aromás gyűrűhöz kapcsolódva egy további 5- vagy 6-tagú gyűrűt képez;

rG és R^z azonos vagy különböző, és mindegyik 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített vagy • · · · • ♦ a * « · a

-6A 7

R° és R' együtt benzocsoportot; alkot;

feltéve, hogy R^ és R' legalább egyike nem hidrogénatom, és R⁴ nem me tox icsopo rt, amikor R' metilcsoport.

A halogénatom kifejezés fluor-, bróm-, klór- és jódatomot jelent.

Az 1-4 szénatoinos alifás csoport 1-4 szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkini lesöpörtra utal.

Az aminosavesoport a természetben előforduló aminosavakat jelenti.

Előnyös aminosavesoport a glicin-, glutaminsav- és poli glutaminsavcsoport.

Amikor az aminosavesoport az 5- vagy 6-tagú aromás gyűrűhöz kapcsolódik, ez a kapcsolódás az aromás gyűrű olyan szénatomján keresztül történi!:, amely szomszédos azzal, amelyikhez a -COR^ csoport kötődik.

A szaggatott, vonal előnyösen kettős kötést jelent.

Az aromás gyűrű előnyös R^J ’ helyettesítői a halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport és 1-4 szénatomos alkoxicsoport, amelyek adott esetben 1-5 halogénatommal helyettesítettek. A legmegfelelőbb egy vagy két helyettesítő a fluoratom, klóratom, metilcsoport, trifluor-meti1-csoport és metoxiesopor t, előnyös a fluor-atom vagy ha nem kapcsolódik helyettesi t ő az aromás gyűrűhöz. Az el őnyös esetek egyikéban az -X-Y-R*^ általános képletű csoport (a) általános képletű csoportot, jelent, amelyben R jelentese a fenti, és előnyösen -COR^ áll,alános képletű csoport, amelynek η o jelentése a fenti es R hidrogén- vagy fluoratom.

Egy további előnyös esetben az -X-Y-R⁴® általános képletű csoport (b) általános képlettel jellemezhető, ebben • · · · • ♦ ·« ·««· a H2NR^^a általános képletű csoport glutaminsav- vagy poliglutaminsavcsoport, és Z -CHg-csoport, -S- vagy -O-atom.

RÍ alkalmasan aminocsoport, amely adott esetben egy vagy két metil- vagy etilcsoporttal helyettesitett vagy R⁴metil- vagy etilcsoport. R^ előnyösen amino- vagy metilcsoport.

Megfelelő esetben R^-R° közül legfeljebb csak három, és előnyösen csak két helyettesítő jelentése hidrogénatomtól eltérő, és ezek jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxicsoport, nitrocsoport, 1-3 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxicsoporttál vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport, amely adott esetben egy vagy két metil- vagy e t i 1 c sopo r 11 al helyettesített, vagy -S(0)_nR'^iO általános képletű csoport, amelyben n értéke 0, 1 vagy 2 és 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoport, amely adott esetben egy vagy két metil- vagy etilcsoporttal helyettesített, vagy az R^-R^ helyettesítők egyike -X-Y-R^⁴ általános képletű csoport, amelyben R^{2 4} (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ezekben R⁴⁸, R⁴^^a, R²² és Z jelentése a fenti. Egy előnyös esetben R⁴⁸ nitrocsoport vagy (d) általános képletű csoport, amelyben R²°, R²⁸ és R²^ azonos vagy különböző, és mindegyik hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és t. értéke egy 0 és 6 közötti egész szám. R²⁸ _> r2G jjz. i előnyösen hidrogénatom és t értéke 0. Z előnyösen -CH2^- csoport vagy kénatom.

Az R²-R⁵ helyettesítők közül előnyösen egy jelentése egy -X-Y-R²⁴ általános képletű csoport, amelynek jelentését az előzőekben meghatároztuk. Előnyösen R° jelentése az • · ♦ · • · «· ····

-8-X-Y-R²⁴ általános képletű csoport.

Megfelelő esetben R& és R⁷ azonos vagy különböző, és mindegyik hidrogénatom, metilesöpört, etilcsoport vagy brómatommal, hidroxi- vagy metoxicsoporttal heylettesített metilcsoport. R⁷ előnyösen hidrogénatom és R® metilcsoport.

Az -X-Y- általános képletű csoport előnyösen -SOgNR¹'vagy -CH2NRI⁷- általános képletű csoport, amelyekben R^⁷jelentése a fenti.

R^⁷ alkalmas esetben hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy alkenilcsoportot jelent, és R^⁷ előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport.

A találmány szerinti vegyületek és sóik egy csoportját az (la) általános képletű vegyületek alkotják, a képletben --- egyes vagy kettős kötést jelent,

R^3a 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkanoilcsoporttal vagy benzilcsoporttal helyettesített;

R^2a, R^3a, R^4a és R^^a azonos vagy különböző, és egyaránt hidrogénatomot, halogénatomot, nitrocsoportot vagy -S(O)_nR^^a általános képletű csoportot jelent, amelyben n értéke 0, 1 vagy 2, és R^^a halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoport; -NR^^aR^^2a általános képletű csoport, amelyben R^^^a és R^^2a azonos vagy különböző, és mindegyik hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,-OR^^3aáltalános képletű csoport, amelyben • ·· «·· · • · · · • · ·· ·«··

-91 Ω

R^1Ja hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal helyettesített, 1-4 szénatomos alifás csoport, amely adott esetben egy -0R^^a vagy -NR^^4aR^^^a általános képletü csoporttal helyettesített, amelyekben R^^4a és R³5^a azonos vagy különböző, és mindegyik hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy az R^2a-R^5a helyettesítők egyike -X-Y-R^® általános képletü csoport, amelyben

X -CHg- vagy -CO-csoport vagy -NR^^7a- vagy

-S(0)_m“általános képletü csoport, ahol m értéke 0, 1 vagy 2, és R^^7a hidrogénatom vagy

1-4 szénatomos alifás csoport, , 17n

Y -CHg-csoport, oxigénatom, -NR ’ - vagy

-S(0)„, - általános képletü csoport, amelyekben in’ értéke 0, 1 vagy 2, és R^^7,a hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alifás csoport, feltéve, hogy X és Y csak akkor azonos, ha mindkettő -CH2~csoportot jelent, vagy

-X-Y- -CH=CII- vagy -N-N- csoport vagy -NR^^^aáltalános képletü csoport, amelyben R^^^ajelenté s e a fenti, pl 6a ]_4 szénatomos al i fás csoport vagy egy 5vagy 6-tagú aromás gyűrű, amely adott esetben egy R*csoporttal helyettesített az Y kapcsolódási helyétől legalább egy szénatom kihagyása után következő helyzetben,és

-10R18a _nitrocsoport, cianocsoport, 1-4 széna• tomos alkilcsoport, amely adott esetben halogénatoinmal helyettesített, halogénatom vagy -COR^^^a általános képletű csoport, amelyben ftl9a |_g _szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy két karboxicsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, vagy

-CONR20^aR²l^a általános képletű csoport, amelyben ft20^a ^21a _azonos vagy különböző és mindegyik hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy

RÍ9^a glutaminsav- vagy poliglutaminsavcsoport, vagy annak észtere, amelyben a glutaminsav- vagy poliglutaminsavcsoport első nitrogénatomja az 5- vagy 6-tagú aromás gyűrűhöz kapcsolódhat egy további 5- vagy 6-tagú heterogyűrűs csoportot képezve;

R®^a és R^7a azonos vagy különböző, és mindegyik 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxicsoporttal helyettesített, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy együtt benzocsoportot képez, feltéve, hogy R^^a-R^7a legalább egyike hidrogénatomtól eltérő

-11 • · » · • · · · · · · • * · · ·· · · · · « « jelentésű és hogy R^³· nem metoxicsoport, amikor R^^a metilcsoport .

A találmány szerinti vegyületek egy másik csoportját a (II) általános képletű vegyületek vagy sóik képezik, amelyekben

R 7 R , R , R és a szaggatott vonal jelentése a fenti, r28_r31 _azonos vagy különböző, és hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport, -S(O)_nR⁸, -NR^R·^² vagy -OR·^³ általános képletű csoport, vagy 1-4 szénatomos alifás csoport, amely adott esetben -OR^ vagy -NR^^rIS általános képletű csoporttal helyettesített, amelyekben R⁸, rH, R^², r!3, r!4 £_s ^15 j_ei_entése a fenti, feltéve, hogy R²⁸-R³1 nem mindegyike hidroΟ Λ 1 génatom és hogy R° nem metoxicsoport, amikor R^xmetilcsoport.

A jelen találmány szerinti vegyületek egy előnyös csoportjába a (III) általános képletű vegyületek vagy sóik sorolhatók, amelyekben r! , R⁸ és R⁷ jelentése a fenti, és

R³²-R³⁵ azonos vagy különböző, és ezek közül egy -X-Y-R^1-® általános képletű csoport, és a többi azonos vagy különböző és hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport, -S(O)_nR⁸, -NrUrI² vagy -OR^³ általános képletű csoport vagy 1-4 szénatomos alifás csoport, amely adott esetben -OR^ vagy általános képletű csoporttal helyettesített, ezekben X, Y, R⁸ , rH, R¹², R^³, R14, Rí® és R¹⁶ jelentése a fent i.

A jelen találmány szerinti előnyös vegyületek egy másik

-12csoportját a (IV) általános képletű vegyületek alkotják, a képletben , R⁶ , R? és R³³_r34 j_ei_entése a fenti.

Előnyösen R³³ egy -X-Y-R^⁶ általános képletű csoport, amelynek jelentése a fenti.

Előnyös (I) álalános képletű vegyületek többek között a következők:

3-amino-9-bróm-benzo[f]kinazol in-1(2H)-on,

3-amino-9-etinil-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on,

N-{4-[(3-amino-l,2,5,6-tetrahidro-l-oxo-benzo[f]kinazolin9-il)-szulf onamido]-benzoil}-L-glutaminsav,

N—{4—[(1,2,5,6-tetrahidro-3-metil-l-oxo-benzo[f]kinazolin9-il)-szülfonami do]-benzoil}-L-glutaminsav,

N-{4-[(1,2-dihidro-3-metil-l-oxo-benzo[f]kinazol in-9-i1)szulf onamido]-benzo i1}-L-glutaminsav,

N-{4-{ [ ( 1, 2-dihidro-3-inetil-1-oxo-benzo[ f ] kinazolin-9-il )metil]-amino}-2-fluor-benzoil}-L-glutaminsav,

N-{4-{[(1,2-dihidro-3-metil-l-oxo-benzo[f]kinazolin-9-il ) met i1]-amino}-benzoil}-L-glutami nsav, (S)-2-{5-{[(l,2-dihidro-3-meti1-1-oxo-benzo[f]kinazolin-9il)-metil]-amino }-.l-oxo-2-izoindolinil]-glutársav, —[(4 — acetil-anilino)-metil]-3-metil-benzo[f]kinazolinl(2H)-on,

3-metil-090[(4-nitro-anilino)-metil]-benzo[f]ki nazolin1(2H)-on,

N-{4-{[(3-amino-l,2-dihidro-1-oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)metil]~amino}-benzoil}-L-glutaminsav,

3-amino-9-[(4-ni tro-ani1ino)-metil]-benzo[f]kinazolin1(2H)-on,

-139-[(4-aceti1-ani1ino)-met i1]-3-ami no-benzo[f]kinazolinl(2H)-on, (RS)-2-{2-{4-{[(1,2-dihidro-3-metil-l-oxo-benzo[f]kinazolin9-il)-metil]-amino}-feni1}-2-oxo-eti1}-glutársav, etil-4-{4-{[(1,2-dihidro-3-metil-l-oxo-benzo[f]kinazolin9-il)-metil]-amino}-fenil}-4-oxo-butirát,

4-{4-{[(1,2-dihid ro-3-met i1-1-oxo-benzo[f]k inazol in-9-i1 ) metil]-amino}-f enil}-4-oxo-vaj sav,

N-(4-{[(l,2-dihidro-3-metil-l-oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)met il]-amino}-2-fluor-benzo il}-glicin, etil-N-{4-{[(1,2-dihidro-3-meti1-1-oxo-benzo[f]kinazolin-9i1)-met i1]-ami no}-2-fluor-benzo i1}-glic inát.

Bizonyos (I) általános képletű vegyületek aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, ezért optikai izomerek formájában is létezhetnek. Az egyes izomerek és ezek elegyei is a jelen találmány körébe tartoznak.

A találmány szerinti vegyületek sói lehetnek savaddíciós sók, amelyeket az aminocsoportok képeznek, vagy anionosak, amelyek például karboxicsoporttal helyettesített (I) általános képletű vegyületekböl származtatható anionból és egy kationból állnak. Mindkét típusú só esetében a gyógyászati hatás hordozója az előzőekben meghatározott találmány szerinti vegyületekböl származó rész, és a másik komponens kevésbé fontos, noha a gyógyászati és megelőző célú felhasználás szempontjából előnyös, ha a betegre nézve gyógyászatilag elfogadható. A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók magukba foglalják az ásványi savakkal, így hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal , foszforsavval, metafoszfoszforsavval, salétromsavval és kénsavval, és szerves sa

-14vakkal, például borkősavval, ecetsavval, trifluor-ecetsavval , citromsavval, almasavval, tejsavval, hangyasavval, benzoesavval , glikolsavval, glíikonsavval , borostyánkősavval és metánszulfonsavval és aromás szülfonsavakkal, például p-toluol szülfonsavval képezett sókat. Valamely (I) általános képletű vegyületböl származó anionból és egy kationból álló sóra példaként az ammóniumsókat, alkálifémsókat, így a nátrium- és káliumsókat, alkáliföldfémsókat, így magnézium- és kalciumsókat, és szerves bázisokkal, például a mono-, divagy trifkevés szénatomos )alki1 - vagy alkanol-aminokkal , például a trletanol-aminnal és dletil-amino-etil-aminnal és het.erogyűrűs aminokkal, így piporidinnel, piridinnel, piperazinnal és morfolinnal képezett sókat említjük. A gyógyászatilag elfogadható sók a gyógyászat ilag nem elfogadható sókkal együtt, használhatók a találmány szerinti vegyületek elkülönítésére és/vagy tisztítására, és a gyógyászatilag nem elfogadható sók szintén hasznosak, mivel a szakterületen jól ismert módszerekkel átalakíthatok gyógyászatilag elfogadható sókká.

Az (I) általános képletű vegyületek észterei, amelyek a karboxicsoportot tartalmazó ( I ) általános képletű vegyületekböl képezhetők, gyakran a savak előállításának hasznos közbenső termékei.

A jelen találmány kiteljed az (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárására is, amely a szakember számára jól ismert, módszer lehet. Például, (i) ha olyan (I) általános képletű vegyület előállítása kívánatos, amelyben a szaggatott vonal egyes kötést Jelent, egy (V) általános képletű vegyületet, amelyben R -R° jelentése a fenti, és R ³ θ

1-4 szénatomos alkilcsoport, egy

R¹-C(=NH)-NH₂ általános amelyben jelentése a képie t ű vegyülettel reagáltatunk,

Ezt a reakciót előnyösen poláros oldószerben, például 1-4 szénatomos alkanolban vagy glikolban, előnyösen metanolban vágj- etanolban, általában bázis, például fém-alkoxid, amelyet fémből és az oldószer ből állítunk elő, így például iiát.r i um-metoxid vagy nátrium etoxid jelenlétében, emelt hőmérsékleten, például 50’C és

150°C közötti, előnyösen 60°C és 90°C közötti hőmérsékleten végezzük. Az R^-C(=NH )-NH₂ általános képletű vegyületet előnyösen in situ szabadítjuk fel valamely sójából, például hidrokloridjából vagy karbonátjából azzal a bázissal, amely a reakcióelegyben jelen van. Ez a módszer előnyös olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R^egyike nem -X-Y-R-^θ általános képletű csoport.

(ii) Ι?/ , R³ , R⁴ vagy R^ helyettesítő közvetlen bevezetése az aromás gyűrűrendszerbe. Ez különösen alkalmas a halogénatom, nitrocsoport vagy egy -SO₂~hal általános képletű csoport bevitelére. Ebhez a művelethez az ilyen helyettesítők aromás gyűrűrendszevekbe való bevezetésére általánosan használt módszereket; alkalmazhatunk, például a brómatom bevitelére η γ egy olyan megfelelő vegyületet, amelyben R^-R mindegyike hidrogénatom, megfelelő oldószerben, például jégecetben, 20°C és 100’C közötti, előnyösen 50°C és 70°C közötti hőmérsékleten brómmal reagálhatunk; ha az -SOghal helyettesítőt kívánjuk bevinni, egy megfelelő olyan vegyületet, amelyben R^-rY mindegyike hidrogénatom, -5’C és 100°C közötti, előnyösen 20°C és 30’C közötti hőmérsékleten halogén-szulfonsavval reagálhatunk; a n i troliéi yet. hesí tő esetében egy megfe-16lelő olyan vegyületet, amelyben R²-R⁷ mindegyike hidrogénatom, -30'C és 50°C közötti, előnyösen -5’C és 5’0 közötti hőmérsékleten salétromsavval vagy kénsavban kálium-nitráttal reagáltatunk. Azt, hogy a helyettesítő az aromás gyürűrendszer melyik helyzetében kapcsolódjon, többek között az helyettesítő természetével befolyásolhatjuk. így, amikor aminocsoportot jelent, az -SC^-csoport a 8-helyzetben kapcsolódik, de ha R³ metilcsoportot jelent, az -SO2- csoport a

9-helyzetu szénatomhoz kötődik.

hidrolízise, a képletben

R^X-R⁷ jelentése a fenti. Ezt a hidrolízist előnyösen savval, például ásványi savval, így sósavval, 20°C és 120°C közötti, előnyösen 60’C és 100°C közötti hőmérsék leten végezzük.

(iv) az (I) általános képletű vegyület másik (I) általános képletű vegyületté való átalakítása, például:

(a) egy (VII) általános képletű vegyület dehidrogénezése, a képletben R-R' jelentése a fenti, és R° ' 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy primer, szekunder vagy tercier aminocsoport, az R^ jelentésének megfelelően, vagy, ha olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben R primer aminocsoport, az R vedett aminocsoport; es aztán, ha szükséges, a védőcsoportot eltávolítjuk. Ezt a dehidrogénezést előnyösen úgy végezzük, hogy (i) a (VII) ál- talános képletű vegyületet az 5- vagy 6-helyzetben megfelelő reagenssel, például N-bróm-szukcinimiddel brómozzuk, majd dehidrobrómozzuk, (ii) közömbös oldószerben, például diglimben katalitikusán dehidrogénezzük, (i i i ) DDQ-val dehidrogénezzük. Az (i) reakciót előnyösen bázis, például

-17piridin jelenlétében, közömbös oldószerben, például benzolban, és nem szélsőséges, például 0”C és 80 C közötti hőmérsékleten végezzük. Amennyiben R¹ aminocsoport, a pivaloilcsoport a megfelelő védőcsoport.

A (VII) általános képletű vegyületeket előnyösen a megfelelő (V) általános képletű vegyületekből állítjuk elő, amelyeket a fenti (i) eljárásnál ismertettünk.

(b) Ha olyan (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, amelyekben az R^-R^ csoportok egyike -S(O)_mYR¹® általános képletű csoport, és ebben Y és R¹® jelentése a fenti, az analóg prekurzor vegyületet, amely -SC^hal általános képletű csoporttal helyettesített, egy HYR¹® általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. Ezt a reakciót előnyösen bázikus közegben, például piridinben, emelt, azaz 25C és 175^eC közötti hőmérsékleten végezzük. A prekurzort az (ii) módszerhez hasonló eljárással állítjuk elő, mégpedig oly módon, hogy egy olyan (I) vagy (TI) általános képletű vegyületet, amelyben R^-R^ legalább egyike a helyettesíteni kívánt helyzetben hidrogénatom, - 5 ’ C és 100’C közötti hőmérsékleten klór-szulfonsavval reagál tatunk.

(c) ha olyan (I) általános képletű vegyület előállítása kívánatos, amelyben aminocsoport helyettesítő van, egy megfelelő, nitrocsoporttal helyettesített vegyületet redukálunk. A redukciót alkalmasan egy átmeneti fémkatalizátor, például szénhordozós pal Iádiunikatal izátor jelenlétében, közömbös oldószerben, például alkanolban, így etanolban, nem szélsőséges, például 25°C és 35°C közötti hőmprsékleten hidrogénezéssel végezzük.

(d) Olyan esetben, amikor hidroxicsoporttal helyettesített « 4 (I) általános képletű vegyület előállítása a cél, a megfelelő alkoxi-származékból az alkilcsoportot eltávolítjuk. A reakciót előnyösen erős sav, például hidrogén-bromid jelenlétében, nem szélsőséges hőmérsékleten hajtjuk végre, (e) Amikor egynél több R²-R⁵ van a molekulában, egy helyettesítőt, például egy brómatomot katalitikus debrómozással, így átmeneti fémkatalizátor, előnyösen szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, poláros oldószerben, például 1-4 szénatomos alkanolban, O’C és 50°C közötti, előnyösen 20*C és 30°C közötti hőmérsékleten végzett hidrogénezéssel eltávolítunk .

(f) Amikor R²-R^ egyike alkilcsoport, ezt az alkilcsoportot halogénezzük, például N-bróm-szukc1nimiddel közömbös oldószerben, például benzolban, 20°C és 120°C közötti, előnyösen 70°C és 90’C közötti hőmérsékleten brómozzuk.

(g) Az R^-R° helyettesítők valamelyikében egy kilépőcsoportot egy másik csoporttal helyettesítünk, például egy halogén-alkil-csoportot hidroxi-alkil- vagy alkoxi-alkil-csoporttá alakítunk egy alkálifém-hidroxiddal vagy alkoxiddal alkanolban, 20’C és 120°C közötti hőmérsékleten; vagy egy -CH2hal általános képletű csoportot, amelyben hal halogénatomot jelent., egy HYR^ θ általános képletű vegyülettel , amelyben Y és jelentése a fenti, például N-(4-aminobenzo i1 ) -L-g1u tárni nsav-d iet i1-ész te rrel, e t i1-N-(4-amino-2fluor-benzoi1)-glicináttal vagy 4-fluor-an.ilinnel, dipoláros aprotikus oldószerben, például di inéti1-formamidban, nem szélsőséges, így például 25°C és 160’C közötti, előnyösen 95°C és 105°C közötti hőmérsékleten reagál tat.va, adott esetben gyenge bázis, például nátrium- vagy kálium-karbonát vagy

-hidrogén-karbonát hozzáadásával -Cl^YR¹⁶ általános képletű csoporttá alakítunk.

(h) Egy R²-r5 helyettesítőt egy másik R²-R^ csoporttal helyettesítünk, például a brómatomot egy alkinilcsoportra cseréljük, amelyet előnyösen megfelelő katalizátor, például palládium-acetát jelenlétében tr i alki1-szi1i1-csoporttál védünk. A trial ki1-szi1i1-csoportot aztán bázissal, például kálium-karbonáttal katalizált hidrolízissel eltávolíthatjuk. Az alkinilcsoporot például katalitikus hidrogénezéssel alkenil- vagy alkilcsoporttá redukálhatjuk.

Amikor R^ aininocsoportot jelent, ezeket az átalakításokat gyakran előnyös úgy végezni, hogy az aminocsoportot például pivaloilcsoporttal megvédjük.

Az (V) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy (VIII) általános képletű vegyületet, amelyben R²r5 jelentése a fenti, bázis, előnyösen nátrium-hidrid jelenlétében dialki1-karbonáttal reagál tatunk. Ez a reakció analóg a J. Vebrel és R. Carrie (Bull. Soc. Chim. Fr., 1982, 161) által leírt reakcióval.

Azokat a (VI) általános képletű vegyületeket, amelyekben r! aminocsoport, (VIII) általános képéletű vegyületek és dicián-diamid reakciójával állíthatjuk elő. Ezt a reakciót Rosowsky és munkatársai [J. Heterocyclic Chem. 9., 263, (1972)] írták le.

A (VIII) általános képletű vegyületekhez olyan módszerekkel juthatunk, amelyek a szakemberek számára jól ismertek, ilyenek például a J. Vebrel és R. Carrie (Bull. Soc. Chim. Francé, 1982, 161) és a J. H. Burkhalter és J. R.Campbell [J. Org. Chem. 26 , 4332 (1961)] által leírt, valamint • · · ·

-20az 1., 2. és 3.reakcióvázlat szerinti reakciók.

A jelen találmány kiterjed az új, (VI) általános képletű közbenső termékekre is. /X (VI) általános képletű vegyületek farmakológiai hatást is mutatnak, így saját hatásuk miatt is hasznosak, és az (I) általános képletű vegyületek szintézisénél hasznos közbenső termékek.

Noha a jelen találmány szerinti vegyületeket vagy sóikat önmagukban,kérniai anyagokként is beadhatjuk, előnyösen gyó-gyászati készítmény formájában alkalmazzuk. Ennek megfelelően a jelen találmány orvosi felhasználásra alkalmas gyógyászati készítményeket is rendelkezésre bocsát, amelyek egy jelen találmány szerinti vegyületet vagy fentebb meghatározott, gyógyászatilag elfogadható sóját és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaznak.

A gyógyászati készítmény adott, esetben más gyógyhatású anyagot, is magába foglalhat, amely hasznosan alkalmazható a jelen találmány szerinti vegyiilettel vagy sójával együtt, ilyen például egy pirimidin nukleozid transzport gátló, amely képes a találmány szerinti vegyületek vagy sóik daganatellenes hatását fokozni.A gyógyászatilag elfogadható kifejezetést a hordozóra vonatkozóan olyan értelemben használjuk, hogy a hordozó kompatibilis a készítményben alkalmazott, találmány szerinti vegyiilettel vagy sójával, és minden más adott esetben jelenlevő, gyógyhatású anyaggal, és nincs káros hatással arra, akinek a készítményt beadják. A hordozó maga állhat egy vagy több olyan segédanyagból, amely a gyógyászatban általánosan használt, és amely lehetővé teszi a jelen találmány szerinti, vegyület és sója vagy bármely más, adott esetben jelenlevő gyógyhatásúi anyag gyógyászati ké

-21szítménnyé alakítását.

A jelen találmány szerinti gyógyászati készítmények magukba foglalják az orális, parenterális (beleértve a szubkután, intradermális, intramuszkuláris és intravénás) és rektális adagolásra alkalmas készítményeket, noha a legmegfelelőbb adagolási mód feltehetően a beteg állapotától és egyéniségétől függ. A készítményeket előnyösen egységdózis formájában és a gyógyszerészet területén jól ismert bármely módszerrel előállíthatjuk. Minden eljárás tartalmaz egy olyan lépést, amellyel a hatóanyagot, azaz a jelen találmány szerinti vegyületet vagy sóját a hordozóval összehozzuk. Általában a készítmények előállításánál úgy járunk el, hogy a hatóanyagot egyenletesen és bensőségesen elkeverjük a folyékony hordozóval vagy egy finomeloszlású szilárd hordozóval vagy mindkettővel, és aztán, amennyiben szükséges, a keveréket a kívánt készítménnyé alakítjuk.

A jelen találmány szerinti, orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények lehetnek diszkrét egységek, így

kapszulák,	tasakok, tabletták vagy pasztillák, amelyek
mindegyike	egy előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot
tartalmaz;	porok vagy granulált.; vizes vagy nem-vizes folya-

dékban készült oldat, vagy szuszpenzió, így szirup, elixir, vagy potio, vagy olaj-a-vízben vagy víz-az olajban folyékony emulzió. A készítmény lehet bólusz, electuarium vagy kenőcs is .

Általában a tabletta a legkényelmesebb orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmény. A tablettát a hatóanyag és a gyógyászatilag elfogadható hordozó préselésével vagy sajtolásával készíthetjük. A préselt tablettákat alkalmas • · gépekben, szabadon folyó formában, így por vagy granulák alakjában levő hatóanyag és kötőanyag, közömbös hígítószer, síkosítóanyag, szétesést elősegítő anyag és/vagy felületaktív anyag keverékéből állítjuk elő. A sajtolt tablettákat alkalmas gépben, porított, közömbös folyékony hígítószerrel nedvesített hatóanyagból készíthetjük. A tablettákat adott esetben bevonhatjuk vagy a hatóanyag lassú vagy szabályzott leadását biztosító formában is előállíthatjük.

A rektálisan adagolható, találmány szerinti gyógyászati készítmények kúpok formájában állíthatók elő, amelyek például kakaóvajat és pol ietiléng.1 ikolt tartalmaznak.

Mint azt a korábbiakban már említettük, az (I) általános képletű vegyületek és sóik daganatellenes hatásúak, amit a későbbiekben a humán vastagbél SW180 adenokarcinóma sejttenyészettel végzett citotoxicitási vizsgálatokban mutatunk be. Ezekben a vizsgálatokban a jelen találmányt képviselő vegyületek hatásosnak mutatkoztak. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik daganatellenes hatást fejtenek ki a humán mell MCF7 adenokarcinóma sejttenyészettel végzett citotoxicitási vizsgálatokban is. így tehát megállapítható, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek a neoplazma növekedését gátolni képesek. Ezért a jelen találmány szerinti vegyületek és sóik a gyógyászatban és különösen a neoplazma-növekedés, többek között szilárd daganatok, így az emlősökben a melanoma, mell- és vastagbéldaganatok kezelésére alkalmazhatók. Ennek megfelelően a jelen találmány a továbbiakban állatokban, például emberekben érzékeny rosszindulatú daganatok és leukémia kezelésére alkalmas eljárást is rendelkezésre bo• · ·

csát, amely abban áll, hogy a jelen találmány szerinti vegyületnek vagy sójának gyógyászatilag hatásos mennyiségét az állatnak beadjuk. A találmány kiterjed a találmány szerinti vegyületek és sóik gyógyászatban, különösen neoplazma-növekedés, például rosszindulatú daganatok kezelésére való alkalmazására is.

A jel e n t a 1á1 mán y tárgyát képezi továbbá az ( I ) általános képletű vegyületek vagy sóinak daganatok kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására való alkalmazása is.

A jelen találmány szerinti vegyülettel vagy sójával való kezelésre szoruló állat, általában emlős, például ember.

A kezelést igénylő neoplazma-növekedések példáiként a rosszindulatú daganatokat említhetjük.

Az (I) általános képletű vegyületek és sóik gátolják az E.coli-ból és Candida Albicans-ból származó timidilát szintáz enzimet is. Ezért a jelen találmány szerinti vegyületek és sóik emlősök bakteriális és gomba okozta fertőzéseinek kezelésére is alkalmasak lehetnek.

A jelen találmány szerinti vegyületeket vagy sóikat az állatoknak orálisan, helyileg, parenterálisan (így szubkután, intraderíná1isan, intramuszkulárisan, intravénásán vagy rektálisan) adagolhatjuk. Ha a vegyület vagy sója gyógyászati készítmény alakjában áll rendelkezésre, akkor a megfelelő formát az orvos vagy állatorvos által meghatározott adagolási módtól függően választjuk ki. Ha az orális adagolást részesítjük előnyben, akkor olyan gyógyszerformát alkalmazunk, amely ilyen módon adagolható.

A jelen találmány szerinti vegyület vagy sója gyógyá szatilag hatásos mennyisége számos tényezőtől, például az állat korától és tömegétől, a kezelést igénylő állapotától, annak súlyosságától, a készítmény formájától és az adagolás módjától, valamint a kezelő orvos vagy állatorvos véleményétől függ. Azonban a jelen találmány szerinti vegyület hatásos mennyisége neoplazma növekedés, például vastagbél- vagy mellrák eset.ében általában 0,1 és 100 mg/kg testtömeg (emlős) között, és méginkább 1 és 10 mg/testtömeg között változik naponta. így egy 70 kg tömegű felnőtt emlős esetében a napi dózis általában 70 és 700 mg közötti, és ez napi egyetlen dózisban vagy általában több, például 2,3,4,5 vagy 6 osztott dózisban adható be naponta, ügy, hogy a teljes napi dózis azonos legyen. A jelen találmány szerinti só hatásos menynyisége arányos magának a vegyületnek a hatásos mennyiségével, és abból meghatározható.

A jeleti találmány szerinti vegyület hatásos mennyisége az immun rendszer rendellenességeinek, például a reumátóid artritisz és a szövettel kapcsolatos betegségek, például pszoriázis kezelése esetén hatásos mennyisége 0,07 és 10 mg/kg testtömeg (emlős) között változik naponta. így például egy 70 kg testtömegül felnőtt emlős esetében a napi dózis általában kb. 500 és700 mg/nap közötti mennyiség, ami egyetlen napi dózisban vagy például 1.2 óránként vagy hetenként adható be. A jelen találmány szerinti só hatásos mennyisége arányos magának a vegyületnek a hatásos mennyiségével, és abból méghatárózható.

Λ neoplazma-növekedés jelen találmány szerinti vegyülettel való kezelésekor szükség lehet valamely antidótum vagy mentő szer, például, timidi n adagolására.

-25A következő példák a jelen találmány szerinti vegyületek előállítását, farmakológiai tulajdonságait és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket mutatják be.

A) példa

Alkil-3,4-dihidro-2-hidroxi-l-naftoátokat állítunk elő a kiindulási 2-tetralin nátrium-enolátjából dimetil- vagy dieti1-karbonáttal való reakcióval egy társoldószer, például toluol jelenlétében vagy távol1 étében.

Metil-7-bróm-3,4-dihidro-2-hidroxi-l-naftoát

5,6 g (187 mmol) 80%-os olajos nátrium-hidrid 120 ml száraz dimetil-karbonáttal készült szuszpenziójához forralás és keverés közben, nitrogénáramban 14 g (61 mmol) 7-bróm-2tetralon 60 ml száraz dimetil-karbonáttál készült oldatát csepegtetjük 40 perc alatt. A forralást még 45 percig folytatjuk, majd az elegyet szobahőmérsékletre hutjük. A reakciót jégecettel óvatosan leállítjuk, az elegyet egy térfogat vízzel hígítjuk, és 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szu1fáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 39:7 térfogatarányú elegyét használjuk.

Ily módon 15,2 g (86%) meti 1 - 7-bróm-3,4-dihidro-2-hidroxi-l-naftoátot kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

A fentebb leírt eljárást jelentősebb változtatás nélkül alkalmazva a következő 3,4-dibidro-2-hidroxi-1-naftoátokat állítjuk elő:

metil-, etil4-metil - , metil-5-fluor-, etil-5-klór-, etil-5-jód, etil-5-me t i1-, etil-5-fenil-, etil-6-fluor-, e ti1-6-kiór-, e ti1-6-bróm-, etil-7-fluor-,

etil-7-klór-, etil-7-fenil-,

7-(etil-tio)-, etil-7-bróm- , metil-7-etoxi-, e t i 1 - 8 - k 1 ó r - , éti 1-7-jód-, etil-7-metil-, meti1-7-(metil-tio)-, metileti1-4,4-dimetil-, etil-5,7dimetil-, etil-6,7-d.i klór-, éti 1-6,7-dimetoxi-, etil-6-klór

4-metil- és etil-7-klór-3,4-dihidro-2-hidroxi-4-metil-l naf toá t.

A kereskedelemben a következő tetralonokat szereztük be: 2-tetralon; 5-inetoxi-2-tetral on; 6-metoxi-2-tetralon;

7-me toxi - 2- te t. ral on ; G , 7-d i met oxi-2-tetralon.

A többi 2-tetralont az A) eljárás szerint, a megfelelő

1-tetralonokból egy négylépéses karbonilcsoport áthelyezéses reakcióval/ vagy a B) eljárás szerint a megfelelően helyettesített fenilecetsavakbó1, a megfelelő savkloridok etilénnel vagy propilénnel Friedel-Crafts körülmények között²végezett gyű elzárásával állítjuk elő.

A) eljárás

4,4 - D ime t i 1 -2-Le I ral ou

3,5 g (93 mmol ) nát r i um-bó r-li i drid 50 ml száraz metanolal készült kevert szuszpenziójához 0’C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 10 g (57,4 mmol) 4,4-dimetil-tetralon száraz metanol és toluol 1:3 térfogatarányú elegyével készült oldatát, csepegtetjük 45 perc alatt. Ezután az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és két térfogat vizet adunk hozzá. 1 órás keverés után a szerves réteget elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Világossárga olaj marad vissza, amelyet, szil ikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítunk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:9 térfogatarányú elegyét használjuk. így 9,89 g (98%) 1,2,3,4-tetrahidro-4,4

-27dimetil-1-naftolt kapunk színtelen olajként.

9,6 g (54,5 mmol) 1,2,3,4-t.etrahidro-4,4-dimetil-1-naftol és 20%-os vizes oxálsav elegyét 5 órán át keverjük és visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet egy térfogat vízzel hígítjuk, és egy térfogat dietiléterrel extraháljuk. A vizes réteget egy térfogat etilacetáttal ismét extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és csökkentett nyomáson végzett bepárlás után olaj marad vissza, amelyet szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítunk, eluálószerként etil-acetát és hexán 0,1:49,9 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 4,76 g (55%) 1,2-dihidro-l,1-dimetil- naftalint különítünk el színtelen olaj alakjában.

Egy adagoló tölcsérrel és hőmérővel ellátott gömblombikban 5 ml hidrogén-peroxid és 20 ml 97%-os hangyasav elegyéhez keverés és jeges fürdőben való hűtés közben 4,5 g (28 mmol) 1,2-d i h i dro-1 ,1-d i me t. i ,1-naf tál int csepegtetünk 5°C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában. Amikor az adagolást befejeztük, a reakciólombikot kivesszük a hűtőfürdőből, és hagyjuk a reakcióhőmérsékletet éppen 35°C alatti értékig emelkedni, majd ismét a hűtőfürdőbe merítjük a lombikot. Ily módon az elegy hőmérsékletét 30”C és 35°C között tartjuk 45 percen át. Ezalatt a reakció exoterm fázisa befejeződik, és az elegyet. hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. Ezután részletekben néhány milliliter 10%-os vizes vas(III)-szülfát oldatot adunk az elegyhez keverés közben, amíg a zavarosság állandósul , és aztán az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A viszkózus barna maradékot 20 ml 20%-os kénsavval 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd három alkalom

4*4

-28mal 75-75 ml dieti1-étérre1 extraháljuk, az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szúrjuk és bepároljuk. A visszamaradó barna olajat szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként, etil-acetát és hexán 7:93 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 3,4 g (74%) 4,4-dimetil-2-tetralont kapunk. Az összhozam 40%.

Az A) eljárással állítjuk elő a 4-metil-2-tetralont és az 5,7-dimeti1-2-tetralont is.

B) eljárás

6-Bróm-2-tetralon

100 g oxali1-klorid és 25 g (11,6 mmol) 4-bróm-fenilecetsav⁰ elegyét nitrogénáramban szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük és 4 órán át visszafolyatással forraljuk. Hűtés után az oxali1-klorid feleslegét csökkentett nyomáson lepárlással eltávolítjuk, így nyers 4-bróm-fenil-acetilkloridot kapunk világossárga olaj alakjában, amelyet tovább nem tisztítunk.

Egy kétliteres gömblombikot egy külső etiléntartályhoz kapcsolt gázbevezető csővel, a nyers 4-bróm-fenil-acetilklorid 75 ml inét i lén-kloriddal készült oldatát tartalmazó adagoló tölcsérrel, egy buboréko1 tatóhoz és pozitív nitrogénárainhoz kapcsolt gázbevezető adapterrel és egy nehéz mágneses keverővei látunk el , majd 1000 ml száraz metilénkloridot és 56 g ( 0,42 mól ) a 1uminium-kloridőt mérünk bele. A kevert szuszpenziót sós-jeges fürdő segítségével -5’C-ra hűtjük, és a gázbevezető csövön át etilént vezetünk az elegybe közvetlenül a keverő fölé. Ezután elkezdjük a fenilaceti1-klorid-oldat cseppenkénti adagolását olyan sebességgel, hogy a reakcióhőmérséklet 0’C alatt maradjon. Az etilén

-29« · · ·

4·· ·<* · • · ♦ · ·· ·· ···· áramoltatását a savklorid-oldat adagolásának befejezése után még 30 percig folytatjuk, majd a reakcióelegyet 2000 ml jégre öntjük, néhány percig élénken keverjük, majd a jég elolvadásáig állni hagyjuk. A met1lén-kloridos réteget elválasztjuk, és a vizes réteget három alkalommal 100-100 ml meti 1én-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos rétegeket egyesítjük és rövid szilikagél oszlopon szűrjük át, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékként kapott borostyánszinű olajat szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 35:65 térfogatarányú elegyét használjuk, így 25 g (95%) 6-bróm-2-tetralont különítünk el borostyánszinű kristályos szilárd anyagként .

A következő t etr a1 οn okát szintén a B ) eljárással állítjuk elő: 5-fluor-, 5-kLór-, 5-bróm-, 5-jód-, 5-nietil-, 5-fenil-, 6-fluor·-, 6-klór-, 7-fluor-, 7-klór-, 7-bróm-, 7jód-, 7-meti.l-, 7-fenil-, 7-etoxi-, 7 - ( me t i 1 -1 i o ) - , 7-(etiltio)-, 8-klór-, 6,7-diklór-, 6-klór-4-metil- és 7-klór-4metil-2-tetralon.

1. J. Vebrel és R. Carrie, Bull. Soc. Chim. Fr.

2. J. H. Burkhalter és J. R. Campbell, J. Org. Chem. 26, 4932 (1961) . A 3 -he1 yet1es í te11 fen i 1ec e tsavakbó1 5 - és 7 helyettesített 2-tetralonok keveréke képződik, amelyekből a komponensek szilikagél oszlopon való kromatográfálással vagy dietil-étcr és hexán vagy etil-acél ál és hexán elegyéből való kristályosítással elkülöníthetők.

A 2-tetralonok szintéziséhez szükséges fenil-ecetsavak általában a kereskedelemben kaphatók. A következő kivétele-30• · · · ·«· ··· · • · · · ·· ·· »·♦· két, a 3-etoxi-, 3-(etil-tio )-, 3-(metil-tio)- és 3-fenilecetsavat az alábbi módon állítjuk elő.

3-Etoxi-fenil-ecetsav

A) Metil-3-etoxi-fenil-ecetsav

43,2 g (0,90 mól) 50%-os nátrium-hidrid dimetilformamiddal készült szuszpenziójához O’C-on, nitrogénatmoszférában 132,5 g (0,80 mól) metil-3-hidroxi-fenil-acetátot csepegtetünk. Az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges fürdőben hűtjük, és 120 ml (1,6 mól) etil-bromidot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot dieti1-éterben oldjuk, és híg nát r i um-hidrox i d-ol dat.t al , majd telített nát rium-kloridoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:39-től 1:9-ig változó t.érfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 94,9 g met,il-3- etoxi-fenil-acetátot kapunk.

^H-NMR	(DMSO-d₆	, 200 MHz) delta: 1,30	(t,	J =	7Hz, 3H, etil
CH₃);	3,59 (s,	3H, észter CH₃); 3,61	( s ,	2H ,	ArCH₂); 3,98
(q, J	= 7Hz, 2H.	, etil CH₂); 6,78-6,81	(m,	3H) ;	7,16-7,24 (m,

1H) .

B) 3-Etoxi-fenil-ecetsav

92,6 g (0,4 mól) meti1-3-etoxi-feni1-acetát 600 ml metanollal és 400 ml 6,25 N nátr i um-h idroxiddal készült oldatát egy éjszakán át, szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük és vákuumban bepároljuk a metanol eltávolítására. Az oldatot ezután tömény sósavval pH 1-re savanyítjuk, a kivált csapadékot szűrjük, jeges vízzel mossuk, és nagy vákuumban • ο ·« *· « « · « • «<0 ··· * • 9 · » ·· ·· ···· szárítjuk, így 74,5 g 3-etoxi-feni1-ecetsavat kapunk, amely 89-90^eC-on olvad.

^-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) delta: 1,30 (6, J = 7Hz , 3H, CH₃); 3,50 (s, 2H, ArCHg); 3,98 (q, J = 7Hz, 2H, etil CH₂); 6,756,80 (m, 3H, Ar); 7,14-7,23 (m, 1H, Ar). (Irodalmi hivatkozás: J. Med. Chere. 1980, 23(4) 437-444).

2-(3-Bi feni 1i1)-ecetsav

A) 2-(3-Bifenilil ) - etanol g (77 mmol) 3-bróm-bifeni1 150 ml dietil-éterrel készült oldatához nitrogénatmoszférában, -78°C-on 100 ml (0,16 mól) 1,6 mólos pentános terc-buti1-1itiumot adunk kanülön keresztül, 15 perc alatt. Az oldatot -78^eC-on 30 percig keverjük, 9 g (0,2 mól) eti1 én-οχidőt adunk hozzá, és a reakcióelegyet hagyjuk 1 óra alatt szobahőmérsékletre melegedni. Az oldatot, rövid ideig forraljuk az etilén-oxid feleslegének eltávolítására, majd választótölcsérbe visszük, kis mennyiségű vizet adunk hozzá, és az oldatot tömény sósavval semlegesítjük. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban beopároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etilacetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 10,5 g 2-( 3-bi f enil il )-etanol t. különítünk el.

¹H-NMR (CDC1₃, 60 MHz) delta: 2,81 (t, J = 7Hz, 2H, CH₂ ) ;

3,76 (t, J = 7Hz, 2H, CH₂ ) ; 6,95-7,70 (m, 9H, Ar).

B) 2 - ( 3- Bi f eni 1 i.1 ) - ece t,sav

10,5 g (53,0 mmol) 2-( 3-b.ifeni 1 i 1)-etanol 100 ml acetonnal készült oldatához 0C-ori, keverés közben kb. 20 ml,

3N híg kénsavas króm- triox id-o Ida tót, adunk részletekben, 30 perc alatt, a narancssárga szín megmaradásáig. Az elegyet 20

-3 2percig keverjük, majd az oxidálószer feleslegének elbontására etanolt adunk hozzá, és az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot 250 ml etil-acetát - dietil-éter elegyben felvesszük, vízzel, majd telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 2:3 térfogatarányú elegyét használjuk, így 3,35 g 2-(3-bifenili1)-ecetsavat kapunk.

¹H-NMR (CDC1₃, 60 MHz) delta: 3,61 (s, 2H, CH₂)í 7,00-7,65 (m, 9H, Ar).

3-(Etil-tio)-fenil-ecetsav

102 g (0,62 inol) metil-3-am.i no-fenil-acetát 1600 ml 1 N sósavval készült oldatát jeges fürdőben hütjük, és részletekben 42,7 g (0,62 inol ) nátrium-nibritet adunk hozzá, majd az oldatot 20 percig keverjük.Ezután kálium-etán-tiolát oldatot adunk hozzá, amelyet úgy készítünk, hogy 159 g (2,48 mól) 87,5%-os kálium-hidroxid 1,2 liter vízzel 0’C-on készült oldatához 10 perc alatt. 202 ml (2,73 mól) etán-tiolt csepegtetünk. A diazóniumsó oldatot aztán kanül segítségével a kálium-etántiolát oldathoz adjuk, és a reakcióelegyet 30 percig jeges fürdőben keverjük. Ezután kb. 1,5 liter dietilétert. adunk az el egyhez, és szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. A d I et i .1 -éteres réteget elválasztjuk, a vizes fázist 3 x 700 ml dietil-étérré1 extraháljuk, és az egyesített dietil-óte rés oldatokat bepárol juk. Λ maradékot szilikagél re visszük és etil-acetát és hexán 1:19 térfogatarányú elegyével eluáljuk, így 85,9 g t erméket kapunk, amely metil3-etil-tiofeni1-acetát és meti1-fenil-acetát keveréke.

• ·

- 3 3 ¹H-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) delta: 1,21 (t, J = 7Hz, 3H, etil

CH₃); 2,95 (CH₂); 3,60 (s, 3H, OCHg ) ; 3,65 (s, 2H, ArCHg) ;

7,02-7,44 (m, Ar). 84 g észterkeveréket 500 ml metanollal és 100 ml 6,25 N nátrium-hidroxiddal készült oldatban hidrolizálunk keverés közben, szobahőmérsékleten, egy éjszakán át.

Az oldatból a metanolt vákuumban lepároljuk, a maradék oldatot tömény sósavval megsavanyítjuk, és a kiváló szilárd anyagot diéti 1-éterbe extraháljuk. Az éteres oldatot 3 x 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot vákuumban (0,5 Hgmm, 66,6Pa) desztillálva a 100 és 115’C közötti tartományban a f eni1-ecetsavat kapjuk, a maradék a 3-(etiltio)-fenil-ecetsav. A maradékot a lombikban hűtéssel megszilárdítjuk, így 49,8 g 3-(eti1-tio)-feni1-ecetsavat kapunk, amely 49-51°C-on olvad.

^-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) delta: 1,21 (t, J = 7Hz, 3H, CH3); 2,95 (q, J = 7Hz, 211, SCIIg); 3,5 1 (s, 211, ArCHg ) ; 7,01-7,28 (m, 411, Ar); 12,33 (széles s, 1H, CO₂H). Tömegspektrum (CI-CII₄) : 197 (M+l, 100%).

3-(Metil-tio)-fenil-ecetsav

Lényegében a fentihez hasonló eljárással állítjuk elő 111 g (0,67 mól) metil-3-amino-feni1-acetátból és 2,68 mól kál iuin-metán-t i olátból , és 21,0 g 3-( met il-tio )-f enilecetsavat kapunk, amely 76-77°C-on olvad.

^JH-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) delta: 2,44 (s, 3H, SCH3) ; 3,53 (s, 211, ArCH₂); 7,02-7,28 (m, UI, Ar); 12,30 (széles s, 1H, co₂h).

Tömegspektrum (CT-CH4): 183 (M+l, 100%). [Irodalmi hivatkozás: Plánt Physiol 42(11) 2596-1600 (1967)].

-3 ΙΑ 3-amino-5,6-d ih idro-9-e tini1-benzo[f]kinazol in-1(2H)on szintéziséhez szükséges 7-etinil-2-tetralon közbenső terméket az alábbiak szerint állítjuk elő.

7-Etinil-2-tekralon

A ) 7 »-Bróm-3 ’ ,4’-dihidrospiror 1 .S-dioxolán-B^’ (1 *H )-nafta1 in 1

1,1 g (4,9 mmol) 7-bróin-2-tetralont, 0,62 g (10 mmol) etilénglikolt és 80 mg (0,42 mmol ) p-toluolszulfonsavat 20 ml benzolban oldunk, és az oldatot keverés közben, nitrogénatmoszférában 45 percen át, Dean-Stark vízleválasztó alkalmazásával visszafolyatás közben forraljuk. A lehűtött oldatot 60 ml dietil-éterrel hígítjuk, 2 x 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattál mossuk, magnéz ium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 1,2 g 7’-bróm3 ’ , 4 ’ - d i hidrosp iro [ 1,3-d i o.\ ο 1 án - 2,2 ’ ( 1 ’H ) - naf tál in] - t kapunk olaj alakjában.

¹H-NMR (CDC1₃, 200 MHz) delta: 1,95 (t, J = 7Hz, 2H, CH₂ ) ;

2,91 (t, J = 7IIz, 211, CII₂ ) ; 2,95 (s, 2H, CH₂) ; 4,01 (s, 4H, OCH₂CII₂O); 6,97 (d, J = 8Hz, .1II, Ar); 7,15-7,27 (m, 2H, Ar) . B ) 3 * , 4 > - Dili id ro-7 ’ -[ 2 - ( tr imeki 1-szil il ) - e tinil 1 - spiroΓ1,3dioxoIán-2,2 ¹ ( 1 ¹H ) -nafkálin 1

3,40 g (12,6 mmol) 7’-bróm-3’,4’-dihidrospiro[1,3-dioxolán-2,2 ’ ( III )-naf tál in ] -1,7,0 ml (50 mmol) trimetil-szi1 il-acetilént (Aldrich), 0,66 g (2,50 minői) trifenil-foszfint és 0,28 g (1,25 mmol) pal1ádium-acetátot 18 ml trietilaminban 70°C-on keverünk 18 órán át és aztán az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot, dletil-éteres oldatból szilikagélre abszorbeál tatjuk, és 15 g szilikagélről dietiléter és hexán 1:9 térfogatarányú elegyével eluálva részlege • · sen tisztítjuk. További tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk, és az eluáláshoz etil-acetát és hexán 1:19 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 1,45 g 3’,4’dihidro-7’-[2-(trímet i1-sz ilil)-etinil]-spiro[l,3-dioxolán2,2’(1 Ή)-naftalin]-t kapunk.

¹H-NMR (CDC1₃, 200 MHz) delta: 0,23 (s, 9H, SiMe₃); 1,93 (t, J = 7Hz, 2H, CH₂); 2,95 (t, J = 7Hz , 2H, CH₂); 4,02 (s, 4H, OCH₂CH₂O); 7,03 (d, J = 8IIz, III, Ar); 7,17 (s, 1H, Ar); 7,21 (d, J = 8Hz, 1H, Ar).

C) 7^,-Etinil-3^,,4^,-dihidrospiroíl,3-dioxolán-2,2^,(l^,H)~ naf tál in 1

1,45 g (5,02 mmol) 3’,4’-dihidro-7’-[2-(trimetil-szilil)-etinil]-spiro[l,3-dioxolán-2,2’(l’H)-naftalin]-t és 0,50 g kálium-karbonátot 20 metanolban szobahőmérsékleten 30 percig keverünk. Ezután az elegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot. 2 g szilikagélre abszorbeáltatjuk, és 11 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként dietil-éter és hexán 1:9 térfogatarányú elegyét használjuk. így 0,85 g 7’-etinil-3’,4’-dihidrospiro[ 1 , 3-dioxol án-2,2 ’ ( 1 ’II) - naf t al i n ] -1 kapunk .

hl-NMR (CDC1₃, 200 MHz) delta: 1,94 (t, J = 7Hz, 2H, CH₂ ) ; 2,95 (s, 2H, CH₂); 2,98 (L, J = 7IIz, 2H, CH₂) ; 3,01 (s, 1H, etinil H); 4,02 (s, 4H, OCH₂CH₂0); 7,07 (d, J = 8Hz, 1H,

Ar); 7,19 (s, III, Ar); 7,24 (d, J = 8Hz, 1H, Ar).

D ) 7 - E t in i 1 — 2 — teLraIon

0,85 g (3,9 mmol) 7’-otinil-3’,4’-dihi.drospiro-[l,3-dioxolán-2,2’(1 ’H)-naftál in]-1 15 ml tetrahidrofurán és 5 ml 1 N sósav elegyében oldva egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverünk. Ezután 2 x 0,5 ml tömény sósavat adunk hozzá két

-3 6részletben, 2 órás időkülönbséggel. Miután az elegyet még további 2 órán át kevertük, dietil-éterrel hígítjuk, a vizes fázist elválasztjuk, és a szerves oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 15 g szilikagélen kromatográfiásan tiszt,ltjuk, eluálószerként dietil-éter és hexán 1:9-től 1:4-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 0,31 g 7-etinil-2-tetralont különítünk el szilárd anyag formájában.

¹H-NMR (CDC1₃, 200 MHz) delta: 2,54 (t, J = 7Hz, 211, CH₂ ) ; 3,05 (s, 1H, etin.il H); 3,06 (t, J = 7Hz, 2H, CH₂); 3,56 (s, 2H, CH₂); 7,18 (d, J = 8Hz, 1H, Ar); 7,26 (s, 1H, Ar); 7,34 (d, J = 8Hz, 1H, Ar).

I. példa

3-Ami ηο-9-bróm-5,6-dihidro-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on

2,72 g (118 mmol) frissen vágott nátriumból és 350 ml abszolút, etanolból nátrium-etoxid oldatot készítünk. Ehhez

II, 3 g (118 mmol) guan i d i n-h i d rokl or időt adunk, és az elegyet nitrogénatmoszférában visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 11,72 g (39,4 mmol) et i1 -7-bróm-3,4-dihidro-2-hidroxi-l-naftoát 75 ml abszolút etanollal készült oldatát csepegtetjük hozzá 2,5 óra alatt. A forralást még 21,5 órán át folytatjuk, majd az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és szűrjük. Az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk, és sárgaszinű habot kapunk, amit 100 ml 0,1 N nátrium-hidroxidban oldunk. A bázikus oldatot diéti 1-éterrel extraháljuk és ecetsav és víz 1:9 térfogatarányú elegyével semlegesítjük, ennek hatására a termék kiválik. A csapadékot összegyűjtjük, vízzel és dieti1-éterrel mossuk, majd szárítjuk, így 6,45 g (53%) 3-amino-9-bróm-5,6-dihidro-benzo[f]kinazo • ·

iη-1(2Η)-ont kapunk szürkésfehér porszerű szilárd anyag formájában.

¹H-NMR (DMSO-dg, 80 MHz) delta: 2,45-2,90 (m, 4H, CH₂CH₂);

6,80 (széles s, 2H, NH₂ ) ; 7,03-7,29 (m, 2H, ArH); 8,60-8,75 (m, 1H, Ar); 11,0 (széles s, 1H, NH ) .

Elemanalízis a C 12^H10^BrN βΟ.Η₂Ο összegképletre számítva:

számított: C: 46,47%;	H:	3,90%;	Br: 25,76%;	N: 13,55%;
talált: C: 46,58%;	H:	3,85%;	Br: 25,87%;	N: 13,60%.
A következő, (IX)	ál	tál áno s	képletű vegyületeket a
megfelelően helyettesített	me t i 1 -	vagy et.il-3,4-dihidro-2

hidroxi-1-naftoátokból állítjuk elő a fenti példában leírt eljárással, annak lényeges változtatása nélkül:

X_______^H-NMR ( 200MHz )^a DMSO-d^a oldószerben (delta)

6-CH₃ ^bl,26 (d, J = 6,8Hz, 3H , Cll₃) ; 2,62 (dd, J= 16,9 és

6,4 Hz, 1H, H⁵); 3,01 (dd, J = 16,5 és 6,1Hz, H⁵);

3,11 (m, 1H, H⁶); 7,21-7,29 (in, 3H, Ar); 8,25-8,28

	(m,	1H, Ar).
7-F	2,48	-2,6 3 (in	, 2H	, CH₂); í	2,70-2,	84 ( m,	, 2H, CH₂);
	6 , 72	(széles	s ,	2H, NH₂ )	; 6,88	(ddd ,	J = 8, 8 és 2
	Hz ,	1H, Ar)	: 7,	14 (ddd,	J = 8,	8 és	6Hz, 1H, Ar);
	8,30	d, J =	8Hz,	1H, Ar)	; 10,93	(br,	s, 1H, NH).
7-C1	2,56	(m, 2H,	ch₂	); 2,88 l	(m, 2H ,	CH₂);	; 6,71 (s, 2H,

NH₂); 7,14 (d, J = 4Hz, 211, Ar); 8,45 (t, J = 4Hz,

	1H,	Ar ) ;	10,92	(s, 1H,	NH ) .
7-Br	^c2,5	-3,0	(ni, 411,	[a DMSO	részlegesen elfedi],
	ch₂	CH₂);	6,78	(széles	s, 211, NH₂); 6,99-7,40 (m,
	2H ,	Ar ) ;	8,46-8	,57 (m,	1H, Ar); 11,1 (széles s, 1H,

NH ) .

« «

7-1	2,50-2,58 (m,	2H ,	CH₂); 2,79-2,88 (m, 2H,	CH₂) ;
	G , 7 3 (széles	s »	2H, NH₂); 6,89 (t,	J =	8Hz, 1H
	Ar);7,55 (dd,	J =	8 és 1Hz, 1H, Ar);	8,49	(dd, J =
	8 és 1 Hz, 1H,	Ar )	; 10,96 (széles s,	1H, NH).
^7-CH3	2,2 2 (s, 3H, CI1₃);	2,46-2,55 (m, 2H,	CH₂) ;	2,65-
	2,73 (m, 2H, CH₂);	6,60 (s, 2H, NH₂)	; 6,90	(m, 1H,
	Ar); 7,00 ( t.,	J =	7,61Iz, III, Ar); 8,	29 (d,	J =
	7,5Hz, 1H, Ar)	; 10	,85 (széles s, 1H,	NH ) .
7-fenil	2,39-2,72 (in,	4H,	CH₂CH₂); 6,68 (széles s,	2H,

NH	2 ) ’	7,00 (dd, J	= 7,8	és 1	Hz, 1H,	Ar) ;	7,20
(t	, J	= 7,8Hz, 1H,	Ar) ;	7,30	-7,47 (m.	, 5H,	Ar) ;
8,	45	(d, J = 7,7Hz	, 1H,	A r) .
2,	53	(m, 2H, CH₂);	2,77	(m,	2H, CH₂):	; 6,65	(széles
s ,	n á.	II, NH₂); 6,8 7	-7,01	(in,	2H, Ar);	8,45	(dd, J
8,	5 é	s 6,3Hz, 1H,	Ar) ;	10,93	(széles	s, 1H	, NH).
2,	54	(m, 2H, CH₂);	2,77	(m,	2H, CH₂);	I 6,72	(széles
s ,	2H	, NH₂); 7,17	(d , J	= 8,	2Hz, 1H,	Ar) ;	7,19 (s

1Η, Ar);8,45 (d, J = 8,2Hz, 1H, Ar); 10,98 (széles s, 1H, NH).

8-Br

9-F

9-1

2,55 (t, J = 7	,5Hz, 211,	CH₂); 2,79 (t, J	= 7,	4Hz,
2H, CH₂ ) ; 6,75	(széles	s, 211, NH₂); 7,3 2	(dd,	J =
8,4 és 2,3Hz,	1H, Ar);	7,34 (s, 1H, Ar)	; 8,40 (d,
J = 8,4Hz, 1H,	Ar); 11,	00 (széles s, 1H,	NH) .
2,54-2,77 (m,	4H, CH₂CH	2 ) ; 6,70-6,86 (m,	3H,	nh₂ +
Ar), 7,10-7,16	(m, III,	Ar); 8,21-8,27 (in	, 1H,	Ar) .
2,47-2,75 (m,	4H [a DMSO részlegesen elfedi],
CII₂CII₂ ) ; 6,74	(széles s	, 2H, NH₂); 6,93	(d, J	=
8Hz, 1H, Ar);	7,36 (dd,	J = 8,0 és 1,9Hz	, 1H,	Ar) ;

• «

	8,81 NH) .	(d, J =	1,9Hz, 1H, Ar); 11,00 (széles s, 1H,
9-CH3	2,23	(s, 3H,	CH3) ;	2,47	-2,56 (m	, 2H, CH₂); 2,65-
	2,73	(m, 2H,	CH₂) ;	6,61	(széles	s, 2H, NH₂); 6,82
	(dd,	J = 7,5	és 1 ,	2Hz ,	1H, Ar);	6,99 (d, J =
	7,4Hz, 1H, Ar); 8,	23 (d	, J = 1,	2Hz, 1H, Ar); 10,85
	(széles s, 1 Η, NH)	•
9 - e t i η ί 1	2,45	-2,63 (ni	, 211,	CH₂);	2,68-2,	85 (m, 2H, CH₂);
	4,01	(s, 1H,	OH ) ;	6,7 1	(széles	s, 2H, NH₂); 7,13
	( s ,	2H, Ar);	8,57	(s, 1 Η, Ar);	10,99 (széles s,
	1H,	NH ) .
9-fenil	2,57	-2,84 (m	, 4H,	ch₂ch	₂); 6,70	(széles s,2H , NH₂) ;
	7,23	(d, J =	7,8Hz	, 1H,	Ar); 7 ,	31-7,36 (m, 2H, Ar);
	7,46	(t, J =	7,8Hz	, 2H,	Ar); 7 ,	59 (d, J = 7,1Hz,
	2H,	Ar); 8,	79 (d,	J =	2Hz, 1H,	Ar); 10,95 (széles

s , 1 Η, NH ) .

9-OC₂H₅ 1,29 (t, J = 7Hz, 3H, (’Hg ) ; 2,43-2,60 (m, 2H, ArCII₂); 2,60-2,75 (m, 2H , ArCH₂); 3,93 (q, J = 7Hz , 2H, OCI1₂); 6,60 (dd, J = 8 és 3Hz, 1H, Ar) ; 6,64 (széles s, 2H, NH₂); 6,99 (d, J = 8Hz, 1H, Ar);

	8,09	(d, J =	3Hz ,	1H, Ar).
9-SCHg	2,42	(s, 3H,	ch₃)	; 2,46-2,59 (m, 2H, CH₂); 2,64-
	2,78	(m, 211,	cii₂)	; 6,68 (széles s, 2H, NH₂); 6,93
	(dd,	J = 8 é s	5 2Hz	, 1Η, Ar); 7,07 (d, J = 8Hz, 1H,
	Ar ) ;	8,43 (d.	, J =	2Hz, 1Π, Ar); 10,91 (széles s,
	in,	NH ) .
9-SC₂H₅	1,21	(t, J =	7IIz,	3H, CH₃); 2,48-2,60 (m, 2H, Ar-
	ch₂)	; 2,55-2	,69 (	in, 2Π, At-CII₂); 2,88 (q, J = 7Hz,

2H, SCII₂); 6,65 (széles s, 2H, NH₂ ) ; 7,00 (dd, J = és 2Hz, 1H, Ar); 7,07 (d, J = 8Hz , 1H, Ar); 8,47 (d, J = 2Hz, 1H, Ar).

10-Cl^c 2,50-2,94 (m, 4H [ a DMSO részlegesen elfedi],

CI1₂CH₂)	; 6,	75 (széles s	, 2H, NH₂); 7,16 (m,	2H,
Ar); 8 ,	47 (	m, 1H, Ar); .	10,97 (széles s, 1H,	NH) .
6,6-(CH₃)₂ 1,18	[ s ,	6H, (ch₃)₂];	2,45 (s, 2H, CH₂);	6,63
(széles	s ,	2JI, nh₂); 7,	03-7,16 (m, 2H, Ar);	7,23-
7,31 (m	, 1H	, Ar); 8,47-	8,54 (m, 1H, Ar); 10	,89
(széles	s ,	1H, NH ) .
6-CH₃-8-Cl 1,12	(d ,	J - 7Hz, 3H,	CH₃ ) ; 2,3 5 (dd, J =	16,2
és 6 ,	6Hz ,	1H, C⁵H); 2	,72 (dd, J = 16,1 és	5,9Hz,
1H, C	⁵H) ;	2,95 (m, 1H	, C^bH); 6,69 (széles	s, 2H,
NH₂) ;	7,17 (dd, J = 9	és 2Hz, 1H, Ar); 7,	19 (s,
1H, Ar);	8,49 (d, J =	9Hz, 1H, Ar); 10,96	(széles
s, 111, NH).
6-CH₃-9-Cl 1,10	(d,	J - 7Hz, 311,	CH₃ ) ; 2,35 (dd, J =	16 és
7Hz ,	1H ,	C⁵I1); 2,72 (dd, J = 16 és 6Hz, 1H, C⁵H);
2,94	( m,	111, C⁶H); 6,	75 (széles s, 2H, NH	₂); 7,08
(dd ,	J =	8 és 2Hz, 111	, Ar) ; 7,16 (d, J 0	8Hz, 1H,

Ar); 8,54 (d, J = 2Hz, 1H, Ar); 11,01 (széles s,

1Η, NH ) .

7,8-benzo 2,65	(m, 2H, CH₂);	3,19	(m,	2H	, CH₂); 6,72 (szé-
les s	, 211, NII₂); 7	,37-7.	,48	(m,	2H, Ar); 7,69 (d,
.J = 8	, 8Hz, 1H, Ar)	; 7,81	( d ,	J	- 8,0Hz, 1H, Ar);
8,06	(d, .J = 8,4Hz	, 1H,	Ar )	; 8	,68 (d, J = 8,8Hz,

1H, Ar); 10,96 (széles s, III, NH) .

7,9-(CII₃)₂ ^b2,23 (s, 3Π, C1I₃ ) ; 2,25 (s, 311, C1I₃ ) ; 2,77-2,91 (ni, 4H, CH₂CH₂); 6,99 (s, 1H, Ar); 7,89 (s, 1H, Ar) .

• 4

Cl₂	2,47-2,82 (	m,	4H [a	DM SO	rész	legesen elfedi]
	cii₂ch₂ ); 6 ,	82	( s z é 1 e	:s s,	2H,	NH₂); 7,40 (s, 1H,
	Ar); 8,67 (	s,	1H, Ar	·); 11	,09	(széles s, 1H, NH).
(och₃;	l₂ ^d2,53 (m,	2H,	CH₂ ) ;	2,71	(m,	2H, CH₂); 3,71 (s,
	3H, CH₃);	3,74 (s,	3H, CH₃);	6,58 (széles s, 2H
	NH₂); 6,78	(s	, 1H,	Ar) ;	8,21	(s, 1H, Ar); 10,82
	(széles s,	1H	, NH).

Minden vegyület elemanalízisének eredménye összhangban van a feltüntetett szerkezettel.

a) Kivéve, ha másképp adjuk meg.

b) TFA-d, 300MHz

c) 80MHz

d) 300MHz,

2.példa

3-Amino - 9-brőm-benzo [ f 1 kinazol. in-1 ( 2H )- on

A) N~(9-Bróm-1,2,5,6-tétrahid ro-1-oxo-benzo[f]kinazolin-

- i 1 ) -p i valamid

5,83 g (20 mmol) 3-amiηο-9-bróm-5,6-dihidrobenzo[f]ki nazol in-1(211 )-ont és 200 ml piválsavanhidridet keverés közben, nitrogénatmoszférában 185°C-on melegítünk 1 órán át. Lehűlés után a piválsavanhidrid feleslegét csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 200 ml dietil-éter:hexán = 1:1 térfogatarányú eleggyel eldolgozzuk, majd szűrjük és szárítjuk, így 6,1 g (81%) N-(9-bróm-1,2,5,6-tetrahjdro-loxo-benzo[f]kinazo1i n-3-i1)-piválamidot kapunk szürkést ehér szilárd anyag alakjában.

hl-NMR (DMSO-dg, 300 MHz ) delta: 1,23 (s, 9H, terc-butil);

2,73-2,85 (m, 4H, CH₂CH₂); 7,18 (d, J = 8,1Hz, 1H, Ar); 7,34 • · ♦ · • «·« · « · · · ·· ·· «···

- 12(dd, J = 7,8 és 2,1Hz, 1H, Ar); 8,70 (d, J = 2,0Hz, 1H, Ar);

11.35 (széles s, 1H, NH) .

B) N~(9-Bróm-1,2-dihidro-l-oxo-benzor f]kinazol in-3-il)piválamid

1,09 g (2,9 minői) N-(9-bróm-l,2,5,6-tetrahidro-l-oxobenzo[ f ] kinazol in-3-i.l )-pi vál amid és 0,28 ml (3,5 mmol) piridin elegyél 100 ml száraz benzolban, keverés közben, nitrogénatmoszférában visszafolyatás közben forraljuk. Az oldathoz 0,57 g (3,2 mmol) N-bróm-szukcinimidet adunk egy részletben, és az elegyet élénken keverjük és további 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után a benzol és piridin feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és világossárga maradékot kapunk, amelyet metanol és metilén-klorid 1:1 térfogatarányú elegyével eldolgozunk, szűrünk és szál· í tünk. Ily módon 0,4 g (37%) N-( 9-bróm-l , 2d ihidro-1-oxo-benzo[f]kinazo1 i n-3-i1 )-piválamidőt kapunk. hl-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) delta: 1,26 (s, 9H, terc-butil ) ;

7,58 (d, J = 9,0Hz, 1H, Ar); 7,71 (dd, J = 8,7 és 2,1Hz, 1H, Ar); 7,98 (d, J = 8,8Hz, 111, Ar); 8,25 (d, J - 9,0Hz, 1H,

Ar); 9,92 (d, J = 2,0Hz, 1H, Ar); 11,35 (széles s, 1H, NH);

12.35 ( széles s , 111 , NH ) .

C) 3-Amino-9-bróm-benzo[f1kinazol in-1(2H)-on

0,15 g (0,4 mmol) N-(9-bróm-l,2-dihidro-l-oxo-benzo[f]kinazol in-3-i 1 )-p.i vál amidot 7 ml 0,75 N nátr ium-hidroxidoldatban, nitrogénatmoszférában 10,5 órán át 75’C-on keverünk. Az oldatot lehűtjük, és ecetsavval gyengén megsavanyítjuk, amire a termék kiválik. A csapadékot összegyűjtjük, egymást, követően vízzel, metanollal és d i e t i 1 -é te rre 1 mossuk, majd szárítjuk. így 0,115 g (99%) 3-amino-9-bróm • · · · «· · · ···· benzo[f]kinazol1n-1(2H)-ont kapunk szürkésfehér szilárd anyag formájában.

¹H-NMR (DMSÖ-dg, 200 MHz) delta: 6,64 (széles s, 2H, NH₂) ;

7,31 (d, J = 8,8Hz, 1H, Ar); 7,57 (dd, J = 8,5 és 1,9Hz, 1H, Ar); 7,83 (d, J - 8,6Hz, 1H, Ar); 8,02 (d, J = 9,0Hz, 1H, Ar); 9,83 (s, 1H, Ar); 11,28 (széles s, 1H, NH).

A következő, (X) általános képletű vegyületeket megfelelően helyettesített 5,6-d i h i <1 ro-benzo [ f]kinazolin-l(2H)onokból állítjuk elő a fenti példában leírt módon.

X__¹H-NMR ( 200MHz ) DMSO-dg oldószerben (delta)

7-F 6,64 (széles s, 2H, NH₂); 7,24 (ddd, J = 11, 8 és

1Hz, 1H, Ar); 7,37 (d, J = 9Hz, 1H, Ar); 7,57 (ddd, J = 8, 8 és 6Hz, 1H, Ar); 8,16 (d, J = 9Hz, 1H, Ar); 9,42 (d, J = 9Hz, 1H, Ar); 11,21 (széles s, 111, NH).

7-C1 6,64 (széles s, 2H, NH₂ ) ; 7,44 (d, J = 9,4Hz, 1H,

Ar); 7,51-7,61 (m, 211, Ar); 8,31 (d, J = 9,4Hz, 1H,

Ar); 9,67 (dd, J = 6,9 és 2,7Hz, 1H, Ar); 11,22 (széles s, 2H, NH₂).

7-Br 6,65 (s, 2H, NHg); 7,44 (d, J = 9,2Hz, 1H, Ar);

7,49 (t, J = 7,6Hz, 111, Ar); 7,77 (dd, J = 7,6 és 1,1Hz, 1H, Ar); 8,29 (d, J = 9,3Hz, 1H, Ar); 9,73 (dd, J = 8,6 és 0,8Hz, III, Ar); 11,25 (széles s, III, NH).

7-1 6,65 (széles s, 2H, NH₂); 7,31 (t, J = 8,0Hz, 1H,

Ar); 7,41 (d, J = 9,2IIz, 111, Ar); 8,04 (dd, J =

7,4 és 1,0Hz, 1H, Ar); 8,16 (d, J = 9,2Hz, 1H, Ar);

9,76 (d, J = 8,6Hz, 11I, Ar); 11,25 (széles s, 1H,

NH) .

4 4 4 • · · · · ·

6,54	( szé	les s, 2H_;	, NH	2 > ’	7 .	,35 (d	, J	= 8,	8Hz, 1H,
Ar) ;	7,47	(dt, J =	9,1	és	2,	, 9Hz ,	1H,	Ar) ;	7,68 (dd,
J =	10,0	és 2,9Hz ,	1H,	Ar ;	);	8,01	(d,	J =	8,8Hz, 1H,
Ar) ;	9,68	(dd, J =	9,1	és	6,	,1Hz,	1H,	Ar);	11,18

széles s, 1H, NH ) .

6,61	(széles s	, 2H, NH₂); 7,	34 (d, J	—	8,8Hz,	1H,
Ar) ;	7,59 (dd,	J = 9,2 és 2,	2IIz, 1H,	Ar); 7,98	(d,
2,2Hz, 1H, Ar)	;8,00 (d, J ~	8,8Πζ, 1H,	Ar); 9,	62
d , J	= 9,2Hz,	111, Ar); 11,23	(széles	s ,	1H, NH).
6,63	(széles s	, 2H, NH₂); 7,	23-7,37	(m,	2H, Ar);
7,91	-8,06 (m,	2H, Ar); 9,34	(dd, J =	13	,3 és 2	, 5Hz
1H,	Ar); 11,21	(széles s, 1H	, NH).
6,62	(széles s	, 2H, NH₂); 7,	30 (d, J	=	9,0Hz,	1H,
Ar) ;	7,45 (dd,	J = 8,5 és 2 ,	2Hz, 1H,	Ar); 7,90	(d,
J =	8,6Hz, 1H,	A r); 8,04 (d,	J = 8,9Hz,	1H, Ar);
9,68	(d, J =	1,8Hz, III, Ar)	; 11,25	(széles s,	1H
NH) .
6,61	(széles s	, 2H, NH₂); 7,	30 (d, J	=	8,9Hz,	1H,

Ar); 7,63-7,75	(m,	2H,	Ar )	; 8,oo (d,	J =	8,9Hz, 1H,
Ar); 10,05 (s,	1H,	Ar) ;	11	,25 (széles	s,	1H,	NH) .
6-CH₃-8-Cl 2,62 (s, 311,	ch₃;	); 6,	57	(széles s,	2H,	nh₂:	); 7,23
s, III, Ar);	7,60	(dd ,	J	~ 9,2 és 2,	3Hz.	, 1H.	1 Ar) ;

7,96 1H,	(d, Ar) .	J =	2,3Hz, 1H,	Ar) ;	9,71	(d,	J = 9,2Hz,
6-CH3-9-CI 2,	62	(s,	3H,	CH₃); 6,62	(széles	s ,	2H,	NH₂); 7,19
s,	III	, Ar )	; 7,	,48 (dd, J	= 8,8	és	2,	2Hz ,	1H, Ar);
7,	98	(d,	j =	8,8Hz, 1H,	Ar) ;	9,	76	(d,	J = 2,2Hz,

8,9-Cl₂

1Η, Ar); 11,21 (széles s, 1H, NH) .

6,72 (széles s, 2H, NH₂ ) ; 7,35 (d, J = 9Hz , 1H,

-4 5··

	Ar); 8,02 (d,	J =	9Hz, 1H, Ar); 8,20 (s, 1H, Ar)
	9,84	(s, 1H,	Ar) ;	11,38 (széles s, 1H, NH) .
8-Br-9-	1,44	(t, J =	6,9Hz, 3H, CH₃); 4,20 (q, J =	7Hz,
oc₂h₅*	2H ,	CH₂); 6,63 (s	, 2H, NH₂); 7,17 (d, J = 8	,9Hz,
	1H,	Ar); 7,93	(d,	J = 8,9Hz, 1H, Ar); 8,16	(s,
	1H,	Ar); 9,30	(s,	1H, Ar); 11,19 (széles s,	1H,
	NH ) .
8-NO₂-9-Bt	6,92	(széles	s, 2H, NH₂);.7,44 (d, J = 9Hz,	1H,
	Ar) ;	8,20 (d,	J =	9Hz, 1H, Ar); 8,72 (s, 1H	, Ar)
	10,05 (s, 1H,	Ar)	; 11,5 (széles s, 1H, NH).

A megfelelő 9-etoxi-helyettesített közbenső termékből az NBS-aromatizálási lépésben in situ brómozással készült.

Minden vegyület elemanalízisének eredménye összhangban van a feltüntetett! szerkezettel.

3,példa

9-Bróm-5,6-d i h idro-3-me t i1-benzo[ f]k inazolin-l(2H)-on

0,73 g (32 mmol) frissen vágott, nátriumból és 40 ml abszolút etanolból nátrium-etoxid-oldatot készítünk. Az oldathoz 3,2 g (34 mmol) acetainid in-hidrokl oridot adunk, és az elegyet keverés közben, nitrogénatmoszférában visszafolyatás közben forraljuk, és 2,98 g (10,5 mmol) metil-7-bróm3,4-dihidro-2-hidroxi-1-naftoát k istérfogatú abszolút etanollal készült oldatát adjuk gyorsan hozzá. 20 órás forralás után az elegyet lehűtjük, jégecettel semlegesítjük, aminek hatására a termék kiválik. A csapadékot összegyűjtjük, vízzel és etanollal mossuk, majd szárítjuk, így 2,21 g (72%) 9-bróm - 5,6-d i h i dro - 3 - me t, i 1 - benzo [ f ] kinazo 1 in - 1 ( 2H ) - ont kapunk fehér szilárd anyagként.

¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) delta: 2,30 (s, 3H, CH₃ ) ; 2,65·«

• · ·

-4 62,85 (m, 4H, CH₂CH₂); 7,17 (d, J = 8,0Hz, 1H, Ar); 7,35 (dd, J = 8,0 és 2,2Hz, 1H, Ar ) ; 8,76 (d, J = 2,2Hz, 1H, Ar); 12,67 (széles s, 1H, NH).

A következő, (XI) általános képletű vegyületeket a megfelelően helyettesített et i1-3,4-d ihidro-2-hidroxi-1-naftoátokból állítjuk elő, az előző példában leírt eljárást lényeges változtatás nélkül alkalmazva.

X_______1H-NMR (200MJz)^a DMSO-d6 oldószerben (delta)

7-C1	2,30	( s ,	3H, CH₃);	2,71	( t ,	J =	8,2Hz,	2H,	ch₂)	>
	2,94	( t,	J = 8,2Hz,	, 2H,	ch₂	); 7,	23 (t,	J =	8Hz ,	1H,
	Ar) ;	7,3	1 (dd, J =	8 és	2Hz	, 1H,	Ar) ;	8,57	(dd,	J =
	8 és	2Hz	, 1H, Ar);	12,61	(széles	s, 1H	, NH)	•
7-Br	2,30	( s ,	3H, CH₃);	2,71	(m,	2H ,	CH₂) ;	2,94	(m,	2H,
	CH₂ ) ;	; 7,	16 (t, J =	8Hz ,	III,	Ar) ;	7,45	(dd,	J =	8 és
	1Hz ,	1H,	Ar); 8,60	( dd ,	J =	8 és	1Hz ,	1H, A	>r);	12,62

(széles s, 1 Η, NH) .

7-1	2 , 30	(s	, 3H	, CH₃);	2,65-2,75 (m,	2H ,	CI1₂); 2,	85-2,95
	(m,	2H,	ch₂	); 6,98	(t, J = 8Hz,	ni,	Ar); 7,70	(dd, J
	= 8	és	1Hz ,	1H, Ar	); 8,61 (dd, J	= 8	és 1Hz,	1H,
	Ar) ;	12	, 58	(s, 1H,	NH) .
8-F	2,28	(s	, 3H	, CH₃);	2,61-2,91 (m,	4H,	CH₂CH₂);	6,96-
	7,12	(	m, 2	H, Ar);	8,60 (dd, J =	8,6	és 6,2H	z, 1H,
	Ar) ;	1 2	,56	(széles	s, 1H, NH).
8-Br	^b2,	31	( s,	3H, CH₃	); 2,7 0 (t, 211	, CH	2 ) » 2,86	(t, 2H,
	ch₂)	; 7	,41	(dd, J	= 8,5 és 2Hz,	in,	Ar); 7,45	(d, J
	= 211	z ,	1H,	A r) ; 8 ,	53 (d, J = 8,4	Hz ,	1H, Ar);	12,60
	( s z é	les	s ,	1H, NH)

·* ·

-47··· ·♦·

9-F 2,30 (s, 3H, CH3); 2,63-2,85 (m, 4H, CH₂CH₂); 6,98 (ddd, J = 11, 8,5 és 3Hz, 1H, Ar); 7,22 (dd, J = 8,2 és 6,3Hz, 1H, Ar); 8,37 (dd, J = 11,8 és 3Hz, 1H, Ar) .

9-C1	2,30 (s, 3H, CH₃ ) ,'2,64-2,87 (m, 4H, CH₂CH₂ ) ; 7,23 s, 2H, Ar);8,63 (s, 1H, Ar); 12,66 (széles s, 1H, NH ) .
9-1	2,30 (s, 3H, CH₃); 2,62-2,85 (in, 4H, CH₂CH₂ ) ; 7,02
	d, J = 8Hz, 1H, Ar); 7,51 (dd, J = 8 és 2Hz, 1H,
	Ar); 8,93(d, J = 2Hz, 1H, Ar); 12,62 (széles s, 1H,
	NH) .
9-CH₃	^b2,31 (s, 3H, CH₃); 2,30 (s, 3H, ArCH₃); 2,63-2,72
	(m, 2H, CH₂); 2,72-2,82 (in, 211, CH₂) ; 6,99 (dd, J =
	8 és 1Hz, 1H, Ar); 7,10 (d, J = 8Hz, 1H, Ar); 8,41
	d, J = 1Hz, 1H, Ar); 12,55 (széles s, 1H, NH).

a) Kivéve, ha másképp adjuk meg.

b) 300MHz

4.példa

9-Bróm-3-metil-benzol f 1 kinazol in -1 ( 2H ) -011

1,0 g (3,4 mmol) 9-bróm-5,6-dihidro-3-metil-benzo[f]kinazolin-1(2H)-on, 0,63 g (3,5 mmol) N-bróm-szukcinimid és

0,3 ml (3,7 mmol) piridin elegyét 350 ml száraz benzolban a 2.példában a 3-piválamidra leírt módon reagáltatjuk. Lehűtés után a benzol és a piridin feleslegét csökkentett nyomáson lepároljuk. Λ maradékot, metanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyével eldolgozzuk, és szűréssel a nyers terméket összegyűjtjük, amelyet aztán metanolból átkristályosítva 0,47 g «»· «

**· o

«V

7> ·· (37%) 9-bróm-3-meti1-benzo[f]ki nazol in-1(2H)-ont kapunk szürkésfehér szilárd anyag alakjában.

¹H-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) delta: 2,57 (s, 3H, CHg ) ; 7,73 (d, J = 9,0Hz, 1H, Ar); 7,86 (dd, J = 8,6 és 2,0Hz, 1H, Ar); 8,09 (d, J = 8,7Hz, 1H, Ar); 8,41 (d, J = 8,8Hz, 1H, Ar) ; 9,92 (d, J = 2,0Hz, 1H , Ar) .

A következő, (XII) általános képletű vegyületeket a megfelelően helyettesített 5,6-d ih i dro-3-met i1-benzo[f Jkinazolin-1(211 )-ónokból állítjuk elő a fenti példában leírt módon.

X______^H-NMR ( 200MHz)^a DMSO-dθ oldószerben (delta)

7-C1 2,43 (s, 3H, CH₃); 7,70 (t, J = 7,7Hz,lH, Ar); 7,78 (d, J = 9,2Hz, IH, Ar); 7,80 (dd, J = 7,7 és 1,3Hz,

1H, Ar); 8,52 (d, J = 9,2Hz, 1H, Ar); 9,87 (d, J =

7,7Hz, 1H, Ar); 12,67 (széles s, 1H, NH).

7-Br	^b2,	49 (s	, 3H	, CH₃); 7,67	(t, J =	8,	1Hz,	IH, Ar);
	7 ,	82 (d	, J	= 9,2Hz, III,	Ar); 8,	02	(dd,	J = 7,6 és
	1 ,	0Hz ,	IH,	Ar ) ; 8,54 (d,	J = 9,	1Hz	, IH,	, Ar); 9,93
	(d	, J =	8,6	Hz, 1Η, A r).
7-1	2,	4 3 (s	, 3H	, CH₃); 7,41	( t, J =	8,	1Hz ,	IH, Ar);
	7,	73 (d	, J	= 9,2Hz, IH,	A r ) ; 8 ,	23	( dd ,	J - 7,4 és
	1 ,	1Hz ,	III,	A r); 8,35 (d,	J = 9,	2Hz	, IH,	, Ar); 9,94

d, J = 8,6Hz, 1H, Ar) ; 12,64 (széles s, 1H, NH).

8-F 2,41 (s, 311, CH₃ ) ; 7,54-7,72 (m, 2H, ArH⁹) ; 7,85 dd, J = 9,8 és 2,8Hz, III, Ar); 8,22 (d, J = 9,0Hz,

1H, Ar); 9,88 (dd, J = 8,5 és 6,0Hz, 1H, Ar);

12,60 (széles s, IH, NH).

8-Br ^b2,43 (s, 3H, CHg); 7,68 (d, J = 8,9Hz, 1H, Ar);

	7,86	(dd, J = 9,2 és 2,	3Hz ,	1H, Ar); 8,	24	(d, J =
	9,0Hz	, 1H, Ar); 8,33 (d	, J	= 2,2Hz, 1H,	Ar	); 9,76
	(d, J	= 9,1Hz, 1H, Ar);	12,	66 (széles s	, 1	Η, NH).
9-F	2,47	(s, 3H, CH₃); 7,63	(dt	, J =8,6 és	2,	8Hz, 1H	»
	Ar) ;	7,68 (d, J = 9,0Hz	. 1H	, Ar); 8,22	(dd	, J = 9	,0
	és 6,	2Hz, 1H, Ar); 8,42	(d ,	J = 9,0Hz,	1H,	Ar);9,	42
	(dd,	J = 8,8 és 2,8Hz,	III,	Ar ) .
9-C1	2,53	(s, 311, CII₃); 7,69	(d,	J = 8,9Hz,	1H,	Ar);7,	72
	(dd ,	J = 8,6 és 2,3Hz,	III,	Ar); 8,14 (d	, J	= 8,9H	z,
	1H, A	r); 8,37 (d, J = 8	, 6Hz	, 1H, Ar); 9	,78	(d, J	=
	2,3Hz	, III, Ar).			-
9-1	2,42	(s, 3H, CH₃); 7,63	(d,	J = 8,7Hz,	1H,	Ar);7,	81

(d, J = 8,7Hz, 1H, Ar); 7,92 (dd, J = 8,7 és 1,6Hz,

1H, Ar); 8,22 (d, J = 8,7Hz, 1H, Ar); 10,24 (d, J = 8,7Hz, 1H, Ar); 12,64 (széles s, 1H, NH).

a) Kivéve, ha inasképp adjuk meg.

b) 300MHz

Minden vegyül el elemanalízis eredménye összhangban van a feltüntetett szerkezettel.

5.példa

3-Amino-7,9-dímet il-benzo[f1 kinazol in-1(2H)-on

0,25 g (1,04 mmol) 3-amino-5,6-dihidrobenzo[f]kinazo1 in-1(2H )-on) és 0,5 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor elegyét 25 ml digliinben élénk keverés közben, nitrogénatmoszférában v isszafol yat.ás közben forraljuk 2,5 órán át, majd még forrón celitágyon át szűrjük. A szürletbol a diglimet. csökkentett, nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot forró metanollal eldolgozzuk, majd szűrjük, és metanollal és

50dietil-éterrel mossuk. Szárítás után 0,14 g (55%) 3-amino7,9-dimeti1-benzo[f]kinazoliη-1(2H)-ont kapunk szürkésfehér szilárd anyag formájában.

¹H-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) delta: 2,43 (s, 3H, CH₃); 2,60 (s, 3H, CH₃);6,48 (s, 2H, CH₂); 7,14 (s, 1H, Ar); 7,25 (d, J = 9,2Hz, 1H, Ar); 8,11 (d, J = 9,1Hz, 1H, Ar); 9,38 (s, 1H, Ar); 11,07 (s, 1H, NH ) .

A következő, (XITI) általános képletű vegyületeket a megfelelő 5,6-dihidro-vegyü1etekbői állítjuk elő a fenti példában leírt módon:

R X hl-NMR (200MHz)^a DMSO-dg oldószerben (delta)

NH₂ 6-CH₃ 2,63 (s, 3H, CH₃); 6,52	( s	, 2H, NH₂);7,18 (s, 1H,
Ar); 7,46 (dt, J = 8,1	és	1,4Hz, 1H, Ar); 7,59
(dt, J = 8,3 és 1,4Hz,	1H,	Ar) ; 7,97 (dd, J = 8,0
és 1 ,211z ) ; 9,69 (d, J -	8,	2Hz, III, Ar); 11,06 (s,

III, NH ) .

NH₂ 7-CH₃	2,64	(s,	3H,	cil₃) ;	6,50	( szél	es s, 2H, NH₂);7,	26-
	7,49	( III ,	3H ,	Ar); 8	,17	(d, J	= 8,5Hz, 1H, Ar);
	9,55	( d,	J =	8,5Hz,	1H,	Ar) ;	11,09 (széles s,	1H,

NH) .

nh₂	9-CH₃	^b2,47 (s, 3H, 7,16-7,29 (m,	CH₃); 6,48 (széles 2H, Ar);7,75 (d, J	s, = 8	2H, NH₂ ) ;
,2Hz,1H,	Ar) ;
		7,95 (d, J =	8,2Hz, 1H, Ar); 9,44	( s	, 1H, Ar)	>
		11,09 (széles	s, III, NH).
ch₃	9-CH₃	^c2,42 (s, 311,	pi r-CII₃ ) ; 2,56 ( s ,	3H,	ArCH₃);	7,48
		(dd, .J = 8 és	2Hz, III, Ar); 7,5 5	(d,	J = 9Hz,	1H,
		Ar); 7,93 (d,	J = 8Hz, 1H, Ar); 8	,19	(d, J =	9Hz,

-5 I

1Η, Ar); 9,65 (d, J = 1Hz, 1H, Ar); 12,52 (széles s, III, NH).

a) Kivéve, ha másképp adjuk meg.

b) Az N-(5,6-dihidro)-piválamid-származékot dehidrogénezzük, majd a pivalói lesöpör tót a 2.példában leírt módon eltávolítjuk.

c) 300MHz

A vegyületek elemanalízísének eredménye összhangban van a feltünetett szerkezettel.

6.példa

3-Ami no - 9-me? tox i-benzo[ f 1 ki nazol .in-1 ( 2H ) - on

0,93 g (2,84 mmol) N-(l,2,5,6-t.etrahidro-9-metoxi-loxo-benzo[f]kinazolin-3-i1)-pivalamid és 0,8 g (3,5 mmol) 2,3-dikl ór-5,6-d i.c i ano-1 , 4-benzokinon keverékét 60 ml száraz benzolban, nitrogénatmoszférában, visszafolyatás közben 3 órán át forraljuk.Lehűlés után a benzolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, e1uá1ószerként kloroformot használva. így 0,9 g N-(1,2-dihidro-9-metoxi-l-oxo-benzo[f]kinazo1in-3-il )-piválám időt kapunk.

Az N-pivaloi1-védócsoportot vizes nátrium-hidroxidoldattal a 2.példában leírt módon távolítjuk el, és így 0,58 g (85%) 3-am.ino-9-metoxi-benzo[ f ] kinazolin-1 ( 2H )-ont kapunk fehér szilárd anyagként.

¹H-NMR	(DMSO-dg, 200 MHz) delta: 3,86	( s,	3H,	CI1₃) ;	6,51	(s,
2H, NH₂	) ; 7,08 (dd, J = 8,8 és 2 , 5IIz,	1H	, Ar)	; 7,12	(d,	J =
8,9Hz,	1H, Ar); 7,77 (d, J = 8,8Hz,	111,	Ar ) ;	7,93	(d,	J =
8,8Hz,	1H, Ar); 9,18 (d, J = 2,5Hz,	111,	Ar ) ;	11,03	( s,	1H,

NH ) .

-52A következő (X) általános képletű vegyületeket a megfelelő N-(5,6-dihidro)-piválamidből állítjuk elő a fenti

példában	leírt	módon:
X ¹H-NMR	(200MHz) DMSO-dg oldószerben	(delta)
9-OC₂H₅	1,39	(t, J =	6,9Hz, 3H, CH₃); 4	,26	(q> J	= 7	, 0Hz,
	2H,	CH₂); 6	,51 (széles s, 2H,	nh₂ )	; 7,06	(dd,	J =
	8,8	és 2Ηz,	1H, Ar); 7,11 (d,	J =	8,8Hz,	1H,	Ar) ;
	7,76	(d, J	= 8,8Hz, 1H, Ar); 7	, 92	(d, J	= 8	, 8Hz ,
	1H,	Ar); 9,	18 (d, J = 2Hz, III,	Ar)	; 11,03	(széles
	s, 1Η	, NH).
9-SCH₃	2,55	(s, 3H,	CH₃ ) ; 6,50 (széles	s ,	2H, NH₂	); 7	,19
	(d, J	= 9Hz,	1H, Ar); 7,32 (dd,	J =	8,5 és	2Hz	, 1H,

Ar); 7,78 (d, J = 8,5Hz, 1H, Ar); . 6 (d, J = 9Hz;

1H, Ar); 9,51 (d, J = 2Hz, 1H, Ar); 11,04 (széles s, 1H, NH).

9-SC₂H₅ 1,31 (t, J = 7Hz, 3H, CH ₃ ) ; 3,07 (q, J = 7Hz, 2H, CH₂); 6,64 (széles s, 2H, NH₂ ) ; 7,21 (d, J = 9Hz, 1H, Ar); 7,35 (dd, J = 8,4 és 2Hz, 1H, Ar); 7,79 (d, J = 8,4Hz, III, Ar); 7,95 (d, J = 9Hz,lH, Ar) ;

9,59 (s, 1H, Ar); 11,05 (széles s, 1H, NH).

7.példa

3-Amino-9-h idrox i-benzo í f1 kinazol in-1(2H)-on

0,33 g (1,37 inmol) 3-amino-9-metoxi-benzo[f]kinazolinl(2H)-on 8 ni 1 18%-os hidrogón-bromiddal készült oldatát keverés közben 50 órán át UO’C-on melegítjük. Lehűlés után az elegyet szilárd nát r.i um-h i d rox iddal óvatosan semlegesítjük, eközben a termék kiválik. A csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk.

A nyers terméket piválsavanhidriddel N-piválamidszármazékká alakítjuk a 2.példában leírt módon, majd szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 0-tól 0,8%-ig változó mennyiségű metanolt tartalmazó kloroformot használunk.

A pivaloilesoportot a 2.példában leírt módon bázissal eltávolítjuk, így 0,22 g (65%) 3-aniino-9-hidroxi-benzo[f]kinazo 1 iη-1 ( 211)-ont kapunk cserszínü szilárd anyag alakjában .

^-NMR (DMSO-dg , 200 MHz) delta: 6,45 (széles s, 2H, NH₂ ) ;

6,93	( dd,	J =	8,6	és 2,2Hz	, 1H	, Ar); 7,03 (d,	J =	= 8,8Hz, 1H,
Ar) ;	7,67	(d,	J -	8,6Hz,	1H,	Ar); 7,86 (d,	J =	8,8Hz, 1H,
Ar) ;	9,01	( d ,	J =	2,2Hz,	1H,	Ar); 9,77 (s,	1H,	OH); 11,02
(széles s,	, 1H,	NH)	_φ

Hasonlóképpen állítunk elő 3-amino-9-metoxi-5,6-dihidro-benzo[f]kinazolin-l(2H)-onbó1 3-ami no-9-hidroxi-5,6-dihidro-benzo[f]kinazo1i η-1(2H)-ont (5 3%).

^H-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) delta: 2,40-2,70 (m, 4H, CH₂CH₂); 6,41 (dd, J = 8,2 és 2,5Hz, 1H, Ar); 6,59 (széles s, 2H, NH₂); 6,88 (d, J = 8,2Hz, III, Ar); 7,96 (d, J = 2,5Hz, 1H, Ar); 8,91 (s, 1H, ArOH); 10,87 (széles s, 1H, NH).

Elemanalízis a C j ₂II j j N₃O₂.3/1 OH ₂O . 5/4CH3OH összegképlet alapján:

számított: C: 57,94%; H: 6,09%; N: 15,30%;

talált: C: 57,97%; H: 5,95%; N: 15,34%.

8.példa

3-Amino-6-(metoxi-metil)-benzolf]kinazolin-1(2H)-on

A) N-[6-(Brőm-metil)-l,2-dihidro-1-oxo-benzolf1kinazolin-3il1-piválamid

1,76 g (5,7 mmol) N-(6-metil-l,2,-dihidro-l-oxo-benzo[f]kinazolin-3-il)-piválamid 150 ml száraz benzollal készült oldatához 1,01 g (5,7 mmol) N-bróm-szukc inimidet és 15 mg dibenzoi1-peroxidót adunk. Az elegyet. nitrogénatmoszférában, visszafolyatás közben 2,5 órán át forraljuk. Lehűlés után a benzolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kloroformmal eluálva tisztítjuk, így 1,4 g (57%) N-[6-(bróm-metil)-l,2-dihidro-l-oxo-benzo[f]kinazolin-3-il]-piválamidot kapunk szürkésfehér szilárd anyag alakjában.

¹H-NMR (DMSO-dg, 200 MIIz) delta: 1,27 (s, 9H, terc-butil);

5,26 (s, 211,	CH₂Br);	7,63-	7,81 (m, 3H,	Ar); 8,26	(dd, J =
7,6 és 2,0Hz,	III, Ar)	i 9,81	(dd, .J = 7,8	és 2,0Hz,	1H, Ar);
11,27 ( s, III,	NH ) ; 12	,33 (s	, 1 Η, NH ) .
Elemanalíz is	a C₁₈H₁₈	B í’N gOg	összegképlet	alapján:
számított: C:	55,68%;	H :	4,67%; N:	10,82%;
talált: C:	55,48%;	H:	4,84%; N:	10,57%.
B) 3-Amino-6-	(metoxi-	met i1 )	-benzol fi kinazolin-1(2H)	-on

0,28 g (0,72 mmol) N-[6-(bróm-metil)-l,2-dihidro-loxo-benzo[f]kinazolin-3-i1]-piválamid 25 ml 0,3 mólos nátrium-metoxiddal készült oldatát nitrogénatmoszférában, 4 órán át 65”C-on keverjük. Lehűlés után az elegyet jégecettel pH 6-ra savanyítjuk, és aztán csökken tett nyomáson az oldószereket el távol ítjuk. A maradékot 20 ml vízzel, eldolgozzuk, majd szűrjük, és vízzel és acetonnal mossuk. Szárítás után • · « · · * « * · · • · · · ····

-550,12 g (58%) 3-amino-6-(metοχi-meti1)-benzo[f]kinazolinl(2H)-ont kapunk szürkésfehér szilárd anyag formájában.

¹H-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) delta: 3,39 (s, 3H, OCH3) ; 4,85 (s, 2H, CH₂); 6,54 (széles s, 2H, NH₂) ; 7,33 (s, 1H, Ar) ;

7,44 (dt, J = 6,9 és 1,4Hz, III, Ar); 7,59 (dt, J = 6,9 és 1,4Hz, 1H, Ar); 7,96 (dd, J = 8,2 és 1,0Hz, 1H, Ar); 9,69 (d, J = 8Hz, 1H, Ar); 11,11 (széles s, 1H, NH), 11,91 (széles s, <1H, pir-NH⁺).

Elemanalízis a (J 4H j 3N βθ₂ . 1 / 2 AcOH . 1 / 1 OH ₂O összegképlet alapján:

számított: C: 62,75%; H: 5,34%; N: 14,64%;

talált: C: 62,74%; H: 5,31%; N: 14,64%.

Hasonlóképpen állítunk elő 3-amino-6-(hidroxi-metil) benzo[f]kinazolin-1(2H)-ont (32%), a nátrium-metoxid helyett

0,6 N vizes nátrium-bidroxidőt használva.

¹H-NMR (DMSO-dg,	200 MHz)	delta:	4,95	(d, J	= 4	, 2Hz	, 2H,
ch₂) ; 5,44 (t, J ··	= 4,2Hz,	1H, OH ) ;	6,52	(széles s,	2H,	NH₂) ;
7,40 (s, III, Ar);	7,43 (dt	, 4 = 7,	9 és	1 , 5IIz ,	1H,	Ar) ;	7,57
(dt, J = 7,9 és 1	, 5IIz, III,	A r ) ; 7 ,	94 (dd, J =	7,9	és 1	, 5Hz ,
1H, Ar); 9,70 (d,	J = 7,9	Hz, III,	Ar) ;	11,10	(széles s	. 1H,

NH) .

Elemanalízis a C θΗ·^ |Ν₃Ο₂ . CH3COOH összegképlet alapján: számított: C: 59,80%; H: 5,02%; N: 13,95%;

talált: C: 59,80%; II: 5,04%; N: 13,91%.

9.példa

3-Ami,ηο-9-bróm- 10-n i t ro-ben7.0 [ f J k i nazol i η- 1 ( 2H ) -on

3,0 g (10,3 mmol) 3-a m i η o- 9-b r ó m-b e η z o[f]k i n a z ο1i nl(2H)-on 125 ml 98%-os kénsavval készült oldatához keverés közben, 0-5’C-on 1,05 g (10,3 mmol) finoman porított ·· ·

-5 6 kálium-nitrátot adagolunk részletekben, 20 perc alatt. Az elegyet ezután még 2 órán át O'C-on keverjük, majd 1000 ml tört jégre öntjük, és állni hagyjuk, amíg a jég elolvad. A finom, világossárga csapadékot aztán kiszűrjük, vízzel mossuk és 2 N nátrium-hidroxidban ismét szuszpendáljuk, majd 3 órán át keverjük. Ezután a szuszpenziót szűrjük, és a szilárd anyagot híg vizes ecetsavban szuszpendáljuk élénk keverés és szonikálás közben. A világossárga szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és 500 ml forró etanollal eldolgozzuk, majd szárítjuk. Ily módon 2,74 g (72%) 3-amino-9-bróin-1 0-nitro-benzo[ f ]kinazolin-1 ( 2H)-ont kapunk.

^H-NMR (DMSO-dg,	200 MHz)	delta:	6,	91	(széles s, 2H,	NH₂) ;
7,42 (d, J = 9Hz,	1H, Ar);	7 .	,86	(d,	J	= 7Hz, 1H, Ar)	; 8,06
(d, J = 9Hz, 1H	, Ar); 8,	13	(d,	J	=	7Hz, 1H, Ar);	11,25

(széles s, 1H, NH).

A következő, (X) általános képletű vegyületeket a megfelelő benzo[f]kinazo1iη-I(2H)-ónokból, a fenti példában leírt módon állítjuk elő:

X	¹H-NM	R (200MHz)^a DMS	o-d_f)	oldószerben (d	el ta )
7-NO₂ ^b	7,16	(széles s, 2H,	nh₂ )	; 7,51 (d, J =	9,5Hz,	1H,
	Ar) ;	7,72 (t, J = 7,	8Hz ,	III, Ar); 8,03	(dd, J	= 7,8
	és 1	,2Hz, 1H, Ar);	8,2	3 (d, J = 9,5Hz	, 1H,	Ar) ;
	10,18	(d , J = 7,8Hz,	1H,	Ar) .
8-NO₂ ^b	6,85	(széles s, 2H,	nh₂ )	; 7,43 (d, J =	8,9Hz,	1H,
	Ar) ;	8,30 (d, J = 8,	9Hz ,	141, Ar); 8,32	(dd, J	=
	9,4 é	s 2,611 z , Ar ) ; 8	, 88	(<1 , J = 2,6Hz,	1H, Ar:	);

9,76(d, J = 9,4Hz, III, Ar);ll,38 (széles s, ΙΗ,ΝΗ).

5,6- ^d2, 75-2,99 (széles in, 411, CH₂CH₂); 8,02-8,05 (d, J = dihidro- 3Hz, 111, Ar); 8,5-8,8 (in, 1H, Ar); 8,40 (széles s,

-5 7^8_N02o^{Z 3H}’ ^nh3⁺); 8,55-8,61 (d, J = 5Hz, 1H, Ar).

10-NO₂ ^b 6,82 (s, 2H, NH₂);

7,40 (d, J

9Hz, 1H, Ar);

(t, J = 7,8Hz, 1H,

Ar);8,04 (d,

7,8Hz, 1H,

8,13 (d, J = 9Hz, (d, J

7,8Hz,

1H,

Ar); 11,20 (széles s, 1H, NH).

7-NO₂-8-F 6,77	(széles s, 2H, NH	2 ) ^;	7,56	(d,	J = 9,	3Hz, 1H,
Ar) ;	7,82	(t, J = 9,	8IIz	, 1H,	Ar )	i 7,92	(d, J =
9,3Hz	, 1H,	Ar); 9,98	(dd	, J =	9,7	és 5 ,	6Hz, 1H,
Ar) ;	11,42	(széles s,	III,	NH) .

7-NO₂-	6,93	( s	zéles	s, 2H	, NH₂); 7,52 (d, J	=	9,4Hz, 1H,
8-Br	Ar) ;	7,	73 (d,	J =	9,3Hz, 1H, Ar); 7,	99	(d, J = 9,
	Hz ,	1H,	Ar) ;	9,76	(d, J = 9,3Hz, 1H,	A	r); 11,6
	( szé	les	s, III	, NH)	•
9-Br-5,6	-2,61	(t	, J =	8Hz,	2H, C1I₂); 2,86 (t,,	J	= 8Hz, 2H,
dihidro-	ch₂)	; 7	,06 (s	. z é 1 e s	s, 2H, NH₂); 7,89	(	s, 1H, Ar);
8-NO₂	8,93	( s	, 1H,	Ar) ;	11,23 (széles s, 1	H,	NH) .
8,10-	7,15	( s	z é I e s	s, 211	, NH₂); 7,54 (d, .1	=	9,0Hz, 1H,
(NO₂)₂ ^e	Ar) ;	8,	41 (d,	J =	9,2Ilz , 1H, Ar) ; 8,	65	(d, J = 2,
	Hz ,	1H,	Ar) ;	9,18	(d, .1 = 2 , 3Hz, 1H,	A	r); 11,47

(széles s, 1H, NH).

8-F6,85 (széles s, 2H , NH2); 7,44 (d, J = 8,9Hz, 1H,

10-N0₂ ^f

Ar); 8,05-8,20 (m, 311, Ar); 11 (s, 1H, NH).

a)

Kivéve, ha másképp adjuk meg.

b)

Az N-piválamid-származékok 7-, 8és 10-izomerjelnek elegyéből dietil-éter:piválsavanhidrid

2:1 és/vagy

1:1 oldószerclegyből végzett frakciónál t. kristályosítással különítjük el, majd a pivaloil-védőcsoportot a 2.példában leírt módon eltávolít-58• ♦ ·· · · • · · · • · ♦ ··· · • · · · • · ·· ····

c) 9 mólos kénsavból átkristályosítva.

d) 80MHz

e) A kiindulási anyag egy móljára számítva 2 mól káliumnitrátot használunk.

f) A nátrium-hidroxidos szúrletböl semlegesítéssel, a kivált anyag szűrésével, a vízzel mosott és szárított anyagnak a 2.példában leírt módon N-piválamid-származékká alakításával, szilikagélen , kloroform eluálószerrel való kromatográfiás tisztítással és a pivaloilcsoportnak a 2.példában leírt módon való eltávolításával állítjuk elő.

Hasonlóképpen állítjuk elő az 5,6-dihidro-3-metil-8nitro-benzo[f]kinazol in-1(2H)-ont 5,6-dihidro-3-metil-benzo[f]kinazolin-1(2H)-ónból, a következő módosításokkal. A vizes reakcióelegyet nátrium-hidroxid pasztillákkal semlegesítjük (pH 7), a kivált nyers terméket kiszűrjük, 1 N nátrium-hidroxidban újra oldjuk, ecetsavval kicsapjuk, szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Λ szilárd anyagot aztán forró metanolal eldolgozzuk, szűrjük és szárítjuk, így tiszta terméket kapunk.

Ul-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) delta: 2,32 (s, 3H, CH₃);2,76 (t, J = 8,0Hz, 2H, CH₂); 2,99 (t, J = 8,0Hz, 2H, CH₂); 8,05-8,15 (m, 2H, Ar); 8,82 (d, J = 9,4Hz, 1H, Ar); 12,8 (széles s,

1H, NH).

Minden vegyület elemanalízis eredménye összhangban van a fel fűn teteti szerkezettel .

. pé I da

3-Ami no-8-b róni-9-n i 1. ro-l>enzo [ f Jk i na zol iii-1 (2H)-_on_

1,0 g (4,7 mmol) 1,3-diamino-5,6-dihidro-benzo[f]kina« · · • · · · • · · · • * ·· ····

zolint³ 1 ml jégecetben szuszpendálunk, és keverés közben, cseppenként. 1,0 ml brómot adunk hozzá. Az első cseppek gyorsan elszintelenednek, de az adagolás befejezésekor a szilárd anyag teljesen oldott állapotban van, és az oldat mélyvörös marad. A keverést szobahőmérsékleten még 2 órán át folytatjuk, aztán a reakcióelegyet. 50 ml vízbe öntjük, és a sárga szilárd anyagot szüléssel összegyűjtjük. A nyers bróm-vegyületet egy éjszakán át vákuumban, szobahőmérsékleten szárítjuk, majd 1 mólos sósavban szuszpendáljuk. A szuszpenziót gyorsan forrásig melegítjük, majd hűlni hagyjuk. A lehűlt szuszpenziót szűrjük, a szilárd anyagot vízzel mossuk, majd vákuumban egy éjszakán át szárítjuk. így 1,10 g (66%) krémszínű szilárd anyagot kapunk, amely 250’C felett olvad.

^-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) delta: 2,65-2,90 (m, 4H, ArCH₂ ) ;

7,33-7,68 (m, 3H, Ar); 7,15-7,85 (széles s, 2H, NH₂); 7,908,35 (széles s, 2H, NH₂) ; 1 2,30-13,70 (széles s, 1H, NH).

Tömegspektrum (El): 290 (M⁺, 100%); 211 [(M-79)⁺,12,7%].

Elemanal í zi s a C ji ₂Hj jBrN^ . HCl . 7/5H₂O összegképlet alapján: számított: C: 40,85%; H: 4,23%; N: 15,88%;

talált: C: 40,82%; H: 3,52%; N: 15,88%.

ml füstölgő salétromsav és 6 ml kénsav elegyéhez 0°C-on 1,0 g (3,4 mmol) l,3-diamino-8-bróm-5,6-dihidrobenzo[f]kinazolint adunk egy részletben. A reakcióelegyet -5’C-on keverjük 45 percig, majd lassan 15 g jégre öntjük. A kivált csapadékot szűrjük, 10 ml vízzel és 10 ml. dietil-éterrel mossuk, majd 100 ml 1 N sósavban ismét szuszpendáljuk, és 1 órán át forraljuk. Lehűlés után a szilárd anyagot kszűrjük, forró etanolal eldolgozzuk, ismét szűrjük, etanollal és

-60·*« • · · • · · dietil-éterrel mossuk, és végül szárítjuk. így 0,59 g (45%)

3-ami no-8-bróm-9-ni tro-benzo [ f]kinazolin-l ( 2II)-ont kapunk halványsárga szilárd anyag formájában.

¹H-NMR (DMSO-d₆, 80 MHz) delta: 7,62-7,71 (d, J = 7Hz, 1H,

Ar); 7,77 (s, 3H, NH₃ ⁺]	1 ; 8,23-8 ,	34 (d,	J = 9Hz, 1H, Ar);
8,59 (s, 1H, Ar); 10,08	(s, 1H, Ar	).
Elemanalízis a Ο^ΒγΒτΝ^	O₃ .1/2HNO₃	•HgO összegképlet alapján:
s z ám í t o 11: C: 3 7,47%;	II: 2,4 9%;	N:	16,39%;
talált: C: 37,20%;	H: 2,24%;	N :	16,00%.

11.példa

3,10-Diamino-9-bróm-benzo Γ f1 kinazol in-1(2H)-on

A) N-(9-Bróm-1,2-d i h idro-10-n i tro-1-oxo-benzo Γ fi kinazolin-

3-il)-piválamid

2,44 g (7,28 mmol) 3-amino-9-bróm-10-nitro-benzo[f]kinazolin-1(2H)-ont 20 ml piválsavanhidriddel reagáltatunk a 2. példában leírt módon. Λ terméket, forró et i 1-acetá tt.al eldolgozva tisztítjuk, és 1,67 g (55%) N-(9-bróm-l,2-dihidro-10-ni tro-1-oxo-benzo[ f ] k i nazo1 i n-3-i1 )-p i válami dót kapunk világossárga szilárd anyagként.

¹H-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) delta: 1,25 (s, 9H, terc-butil);

7,69 (d, J = 8,8Hz,lH, Ar); 8,02 (d, J = 8,7Hz, 1H, Ar); 8,20 (d, J = 8,8Hz, 1H, Ar) ; 8,34 (d, J = 9,0Hz, 1H, Ar); 11,45 (széles s, 1H, NH), 12,18 (széles s, 1H, NH) .

B) Ν-(10-Amino-9-bróm-l,2-d ihidro-l-oxo-benzof fikinazolin-

3-il)-piválamid

0,8 g N-(9-bróm-l,2-dihidro-10-nitro-l-oxo-benzo[f]kinazolin-3-il)-piválamid és 0,44 g (7,8 mmol) vaspor keverékét 25 ml etanol:Jégecet = 1:1 térfogatarányú elegyben keverés közben, nitrogénatmoszférában 3 órán át visszafo-61• · · · ♦ ♦ « · · · · • · · · • · ·· ···· lyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután 150 ml kioroform:νíz = 2:1 térfogatarányú elegybe öntjük, és szilárd nátrium-hidrogén-karbonát adagolásával semlegesítjük.A kloroformos réteget elválasztjuk, és a vizes fázist két alkalommal 50-50 ml kloroformmal mossuk. Az egyesített kloroformos rétegeket nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyers terméket szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroformot használunk. így 0,66 g (89%) N-(10-amino-9-bróm1,2-dihidro-l-oxo-benzo[f]kinazol in-3-il)-pivalamidót kapunk élénksárga szilárd anyagként.

^H-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) delta: 1,27 (s, 9H, terc-butil);

6,51 (s, 2H, NH? ) ; 7,22 (d, J = 8,4Hz, 1H, Ar); 7,51 (széles d, J = 9Hz, 1H, Ar); 7,72 (d, J = 8,4Hz, 1H, Ar); 8,12 (d, J = 9,0Hz, 1H, Ar); 11,40 (széles s, 1H, NH ) ; 12,45 (széles s, 1H, NH).

C) 3,10-Diamino-9-bróm-benzolflkinazolin-1(2H)-on

0,58 (1,5 mmol) N-(10-amino-9-bróm-l,2-dihidro-l-oxobenzo [ f ] kinazol in-3- il ) -piválamidot a 2.példában az analóg 9-bróm-vegyületre leírt módon vizes nátrium-hidroxiddal reagáltatunk. A terméket a reakcióelegyből ecetsavval kicsapjuk, szűrjük és vízzel mossuk. így 0,36 g (80%) 3,10-diamino-9-bróm-benzo[f]kinazolin-1(2H)-ont kapunk sárga szilárd anyagként.

¹H-NMR (DMSO-dg	, 200 MHz) delta:	6,49	(széles	s,	2H,	NH₂) ;
6,69 (széles s,	2H, NH₂)	; 7,09 (d	, J =	8,4Hz,	1H,	Ar) ;	7,22
(d, J = 8,9Hz,	1H, Ar);	7,56 (d,	J =	8,4Hz,	1H,	Ar) ;	7,90

(d, J = 8,9Hz, 1H, Ar); 11,47 (széles s, 1H, NH).

A következő, (X) általános képletü vegyületeket a

-62··· • · · · • ·4 «·· · « ·4 * · 444444 megfelelő bróm-nitro-vegyületekből állítjuk elő az előző példában leírt módon:

X_______⁴H-NMR ( 200MHz ) DMSO-dg oldószerben (delta)

7-NH₂-8-Br 7,42 (d, J = 9,2Hz, 1H, Ar); 7,68 (d, J = 9,2Hz,

1H,	Ar); 8,19	(széles s,	2H, NH₂); 8,62 (d, J
9,2Hz, 1H, Ar)	; 8,73 (d,	J = 9,2Hz,lH,	Ar) .
7,21	(s, 1H, Ar); 7,40 (d	, J = 8,9Hz,	1H, Ar)
7,95	(széles s	, 2H, NH₂) ;	8,01 (d, J =	9,4Hz ,
Ar) ;	9,63 (s,	1H, Ar).

8-NHp-9-Br- 2,42-2,68 (m, 4H, CH₂CH₂); 5,11 (s, 2H, NHp ) ; 5,6-dihid- 6,50 (s, 2H, NH₂ ) ; 6,57 (s, 1H, Ar); 8,46 (s, ro 1H, Ar); 10,91 (széles s, 1H, NHp).

Minden vegyület elemanalízisének eredeménye összhangban van a feltüntetett szerkezettel.

. példa

3,9-Diamino-benzo[flkinazolin-l(2H)-on

A) 3-Amino-8-bróm-5,6-dihidro-benzor fikinazolin-1(2H)-on

6,0 g (20,2 mmol) etil-6-bróm-3,4-dihidro-2-hidroxi-lnaftoátot 6,9 g (72,2 mmol) guanidin-hidrokloriddal reagáltatunk az 1.példában leírt módon. A terméket a vizes nátrium-hidroxidos oldatból ecetsavval kicsapjuk, szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 2,75 g (46%) 3-amino-8-bróm-5,6dihidro-benzo[f]kinazolin-1(2H)-ont kapunk szürkésfehér szilárd anyag alakjában.

¹H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) delta: 2,55 (t,	J = 7,5Hz,	2H,
CH₂); 2,79 (t, J = 7,4Hz, 2H, CH₂); 6,75	(széles s ,	2H ,
NH2); 7,32 (dd, J = 8,4 és 2,3Hz, 1H, Ar); 7	,34 (s, 1H,	Ar) ;

8,40 (d, J = 8,4Hz, 1H, Ar) ; 11,0 (széles s, 1H, NH).

Β) Ν- ( 8-Brőin-l ,2,5,6-tetrahidrο-9-ni tro-1-oxo-benzoF f 1 kinazol in-3-il)-pivál am i d

2,56 g (8,76 mmol) 3-amino-8-bróm-5,6-dihidro-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on 180 ml 98%-os kénsavval készült oldatához keverés közben, O’C-on 0,89 g (8,80 mmol) kálium-nitrát 20 ml kénsavval készült oldatát csepegtetjük 40 perc alatt. A reakcióelegyet aztán 1000 ml tört jégre öntjük, és állni hagyjuk, amíg a jég elolvad. Λ világossárga csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és 1 N nátrium-hidroxidban újra szuszpendáljuk, majd 2 órán át 50°C-on keverjük. Ezután a szuszpenziót jégecettel semlegesítjük, szűrjük, és szárítjuk így világossárga szilárd anyagot kapunk.

A nyers terméket a 2.példában leírt módon piválsavanhidriddel reagál tatjuk, és kloroformból két alkalommal való átkristályosítással tisztítjuk. így 0,68 g (17%) N-(8-bróm1,2,5,6-tetrahidro-9-nitro-l-oxo-benzo [f]kinazolin-3-il)piválainidot kapunk világossárga szilárd anyagként.

^-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) delta: 1,23 (s, 9H, terc-butil);

2,78 (m, 2H, CH₂ ) ; 2,99 (m, 2H, CII₂) ; 7,80 (s, 1H, Ar); 8,30 (s, <1H, CHClg); 9,11 (s, 1H, Ar); 11,45 (széles s, 1H, NH), 12,20 (széles s, 1H, NH).

C ) N-(8-Bróm-1,2-dihidro-9-ni tro-1-oxo-benzo Γfi kinazolin3-i1 ) -piválamid

0,23 g (0,5 mmol) N-(8-bróm-1,2,5,6-tetrahidro-9-nitro1-oxo-benzo[f]ki nazolin-3-i1 )-piválamidot a 2. példában leírt módon 0,12 g (0,7 mmol) N-bróm-szukcini middel és 0,06 ml (0,8 mmol) piridinnel 150 ml száraz benzolban reagáltatunk. A nyers terméket úgy tisztítjuk, hogy metanol és víz 1:9 térfogatarányú elegyével eldolgozzuk, vízzel és metanollal

-61• · · ·» *·· 4<· « • · · · • · ·« ··· mossuk, majd szárítjuk, így 0,20 g (94%) N-(8-bróm-l,2-dihidro-9-η i tro-1-oxo-benzo[f]k ina zol in-3-i1)-piválamidot kapunk halványsárga szilárd anyag formájában.

^-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) delta: 1,27 (s, 9H , terc-butil ) ; 7,76 (d, J = 9,0Hz, IH, Ar); 8,32 (d, J = 9,0Hz, IH, Ar); 8,65 (s, IH, Ar); 10,21 (s, IH, Ar); 11,40 (s, IH, NH) ; 12,45 (széles s, III, NH ) .

Ο) N - (9-Amino-1 ,2-d ihidro-1-oxo-benzo[f1 kinázol in-3-il)pi v ál a in i <1

0,18 g (0,43 mmol) N-(8-bróm-l,2-dihidro-9-nitro-l-oxobenzo[ f ] kinazol in-3-il )-pi válamidot. 200 ml etanolban melegítés közben oldunk egy 500 ml-es Parr hidrogénező lombikban. 0,13 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort kis térfogatú etanolban szuszpendálva adunk az oldathoz, és a reakciót 293 kPa (42,5psi) hidrogénnyomáson kezdjük. Amikor a hidrogén felvétele megszűnik (3,5 óra), a reakcióelegyet celiten keresztül szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Tgy sárga szilárd termeket kapunk, amelyet szilikagél oszlopon tisztítunk, eluálószerként metanol és kloroform 1:99 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 0,09 g (63%) N-(9-amino-1,2-dihidro-1-oxo-benzo[f]kinazolin-3-i1)-piválamidot kapunk cserszínű szilárd anyag alakjában.

^H-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) delta: 1,25 (s, 9H, terc-butil) ;

5,75 (széles s, 2H, NH₂) ; 6,92 (dd, J = 8,7 és 2,2Hz, IH,

Ar) ;	7,	10	(d, J =	8,5Hz,	IH,	Ar); 7,64 (d,	J = 8,6Hz,	IH,
Ar) ;	7,	91	(d, J =	8,8Hz,	IH,	Ar); 8,77 (d,	J = 1,4Hz,	IH,
Ar ) ;	11	,10	(széles	s, IH, NH),	12,10 (széles	s, IH, NH).

««· ·· ·« • · «·· «

E ) 3,9-Diamino-benzoIf]kinazolin-1(2H)-on

0,065 g (0,2 mmol) N-(9-ainino-l,2-dihidro-l-oxo-benzo[f]kinazolin-3-il)-piválamidot a 2.példában leírt módon vizes nátrium-hidroxiddal reagál tatunk. A terméket a bázikus reakcióelegyból ecetsavval kicsapjuk, szűrjük és vízzel mossuk, így 0,04 g (84%) 3,9-diamino-benzo[f]kinazolin-1(2H)ont kapunk cserszínű szilárd anyag formájában.

¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) delta: 5,54 (széles s, 211, NH₂ ) ;

6,35	(szél	. e s s ,	211,	NH₂) ;	6,80 (dd	, J =	8,5 és	2,3Hz, III,
Ar) ;	6,87	(d, J	= 8	,6Hz,	1H, Ar);	7 , 52	(d, J =	8,6Hz, 1H,
Ar) ;	7,76	(d, J	= 8	,6Hz,	1H, Ar);	8,73	(s, 1H,	Ar); 10,91

(széles s , 1H , NII ) .

A következő (X) általános képletű vegyületeket a megfelelő nitro-helyettesített N-piválamid-származékok katalitikus redukciójával állítjuk elő, az előző példában leírt módon:

X_____¹H-NMR (200MHz) DMSO-d_fí oldószerben (delta)

7-NH₂ 6,9 Ar )	5 (széles ; 7,12 (d,	s , 4II J =	, 2NH₂ 9,2Hz,	); 6,65 (d, J = 7,6Hz,	1H, 8,0
III,	Ar) ;	7,25 (t, J =
Hz,	1H, Ar);	8,23	(d, J	= 9,	2Hz,	1H, Ar); 8,86	(d,
J =	8,4Hz, 1H	, Ar)	•
8-NH 2 5,26 (széles	s, 2H	, nh₂)	; 6,	25 ( s	, 2H, NH₂); 6	,85
(d ,	J = 2,3Hz	, 1H,	A r ) ;	6,96	(dd,	J = 9,0 és 2	,3
Hz,	III, Ar);	7,13	(d, J	= 8,	8Hz,	1H, Ar); 7,69	(d,
J =	8,8IIz, 1H	, A r )	; 9,31	( d ,	J =	9,0Hz, III, Ar);
10,	9 (széles	s , 1 II	, NH).
9-NH₂-5,6- 2,	40-2,64 (m	, 411,	ch₂ch	2 ) ^:	4,71	(széles s, 2H	1
dihidro NI!	₂); 6,25 (dd, J	= 7,8	és	2,2Hz	, 1H, Ar); 6,	53

-66(széles s, 2H, NH2); 6,75 (d, J .= 7,8Hz, 1H, Ar);

	7,75 (d, J = 2,4IIz, Hl, Ar); 10,84 (széles s, 1H, NH ) .
io-nh₂	6,25	(széles s,	2H,	NH₂ ) ; 6,55 (s,	2H, NH₂); 6,88
	(dd,	J = 7,4Hz,	1H,	Ar); 7,07-7,25	(m, 3H, Ar);
	7,86	(d, J = 8,	9Hz,	1H, Ar); 11,28	(széles s, 1H,
	NH ) .
7-NH₂-8-F^b	5,6 3	(széles s,	211,	NITg ) ; 6,4 7 (széles s, 2H,
	NII₂ ) ;	7,18 (d,	J =	9,3Hz, 1H, Ar);	7,29 (t, J =
	10,3Hz, 1H, Ar)	; 8,	28 (d, J = 9,3Hz	, 1H, Ar);

8,92 (dd, J = 9,3 és 5,4Hz, 1H, Ar); 11,06 (széles s, 1Η, NH).

8-F-10- 7,18 (dd, J = 11,4 és 3,0IIz, III, Ar); 7,38 (dd,

NH₂ ^b J = 8,8 és 2,3Hz, III, Ar); 7,52 (d, J = 8,8Hz,

	1 Η, A r); 8,14 (széles	s, 211,	NH₂); 8,	19	(d ,	J =
	8,7Hz, 1H, Ar).
8, 10-	7,15 (d, J = 2, Híz, III, Ar) ;	7,18 (d,	J	= 2,	6Hz ,
ί NH₂)₂ ^b	111, Ar); 7,44 (d, J =	9,2Hz,	1H, Ar);	7,	98	( szé-
	les s, 2H, NH₂); 8,10	(d, J	= 9,2Hz,	III,	Ar)	•

a) A kiindulási anyag N-(8-bróm-1,2,5,6-tetrahidro-9-nitro1-oxo-benzo[f]kinazol in-3-il)-piválamid.

b) A terméket hidroklorid formájában különítjük el oly módon, hogy a vegyület metanollal készült oldatát tömény sósav feleslegével kezeljük, majd az oldószert lepárlás sál eltávolítjuk.

Minden vegyület elemanalízisének eredménye összhangban van a feltüntetett, szerkezettel .

13,példa

3,8-Diámino-5,6-dihidro-benzo[f]k i nazol in-1(2H)-on

-672,0 g (5,3 mmol) 3-amino-5,6-dihidro-8-nitro-benzo[f]kinazolin-1(2H)-on-szulfát-monohidrátot 10 mg 5%-os szénhordozós palIádiuinkatalizátor jelenlétében Parr hidrogénező készülékben, 20 ml IN sósavban hidrogénnel reagáltatunk. Amikor a hidrogénfelvétel megszűnik, az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A fehér maradékot 20 ml vízben keverés közben újra szuszpendáljuk, majd szűrjük. A nyers terméket 2 mólos kénsavból átkristályosítjuk, majd szárítjuk, így 1,1 g (61%) 3,8-d inni i no-5,6-d ih i dro-benzo-[ f ] kinazol in-1 ( 2H )-ont kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

^XH-NMR (DMSO-dp, 80 MHz) delta: 2,60-2,65 (m, 4H, CH₂CH₂) ;

4,99-5,69 (széles s, 2H, NH₂); 6,75-6,79 (m, 4H, NH₂ + Ar); 8,24-8,35 (d, J = 9Hz, 1H, Ar).

Elemanalízis a C|₂Hj₂Ν^Ο.H₂SO₄,1/2H₂O összegképlet alapján: számított: C: 42,98%; H: 4,51%; N: 16,71%; S: 9,56%;

talált: C: 42,95%; H: 4,54%; N: 16,66%; S; 9,57%.

14.példa

3-Amino-8-bróm-1 >enzοI f 1 ki.názol in- 1 ( 2H ) -ojι

0,56 g (2,65 mmol) 3-amino-benzo[f]kinazolin-1 ( 2H )-on jégecettel készült oldatához 60°C-on, keverés közben 0,85 g (5,3 mmol) bróm 1,1 ml jégecettel készült oldatát csepegtetjük 20 perc alatt. Az adagolás befejezése után az elegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd hűlni hagyjuk, és aztán szűrjük. A szilárd anyagot 1 N nátrium-hidroxidban oldjuk, ecetsavval újra kicsapjuk, szűrjük, vízzel és metanollal mossuk, majd szárítjuk.

A nyers terméket, pi vál savanhid r i dde 1 a 2. példában leírt módon reagál tatjuk. A.képződött N-piválamidót dietί1-étérből való átkristályosítással tisztítjuk, majd az előzőekben le|·. ·*· · * * · * ·*·

írtak szerint bázissal reagál tatjuk. A terméket a vizes bázisos oldatból ecetsavval kicsapjuk, szűrjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk, így 0,25 g (32%) 3-amino-8-bróm-benzo[f]kinazoliη-1(2H)-ont kapunk cserszínú szilárd anyag forrná j ában.

^-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) delta: 6,60 (s, 2H, NH₂) ; 7,33 (d, J = 9,0Hz, III, Ar); 7,70 ( dd, J = 9,2 és 2,2Hz, 1H, Ar); 8,00 (d, J = 9,0Hz, 1H, Ar); 8,13 (d, J = 2,2Hz, 1H, Ar); 9,55 (d, J = 9,2Hz, 1H, Ar); 11,22 (s, III, NH) .

Elemanalízis a C|₂HgBrN₃O.1/2H₂O összegképlet alapján: számított: C: 48,18%; H: 3,03%; N: 14,05%;

talált: C: 48,22%; H: 3,04%; N: 14,07%.

15.példa

3,8-D i amino-7,9-dibróm-benzo[fikinazolin-1(2H)-on

0,5 g (1,5 mmol) 3,8-diamino-5,6-dihidro-benzo[f]kinazol in-1 ( 2H ) -on-szul f át-hemihidrát 15 ml ecetsavval készült elegyéhez nitrogénatmoszférában, keverés közben, 60’C-on 1 ml brómot adunk egy részletben. A hőmérsékletet 90’C-ra emeljük, és 1 órán át ezen az értéken tartjuk, majd az elegyet lehűtjük, és 40 g jégre öntjük. Az elegyet 10 percig állni hagyjuk, majd a csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és mólos kénsavból átkristályosítjuk. így 0,2 g (27%) 3,8- diamino-7,9-dibróm-benzo[f]kinazo1iη-1(2H)-ont kapunk szürkésfehér szilárd anyagként.

^XH-NMR (DMSO-dg, 80 MHz) delta: 5,0-6,5 (széles s, 2H, NH₂); 7,53-7,65 (d, J = 9Hz , 111, Ar); 8,23-8,27 (széles s, 3H , NII₃ ⁺); 8,30-8,12 (d, J = 9Hz, III, Ar); 9,78 (s, 1H, Ar).

. pé 1 d a

- ( Benz i 1 - amino ) - 7-bróm-benzo [ 1’ ] ki nazol in- 1 ( 2H ) -on

Α) Ν- ( 7-Bróin-l ,2-dihidro-l-oxo-benzor flkinazolin-3-il)piválamid

A cím szerinti vegyületet metil-5-bróm-3,4-dihidro-2hidroxi-l-naftoátból 3 lépésben állítjuk elő az analóg 9bróm-vegyületre leírt eljárással, amelyen lényegében nem változtatunk. A végterméket tisztítás céljából vízzel eldolgozzuk, majd szűrjük és szárítjuk, így N-(7-bróm-1,2-dihidro-1-oxo-benzo[f]kinazolin-3-il)-piválamidőt kapunk halványsárga szilárd anyag formájában. (Összbozam 49%).

^-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) delta: 1,27 (s, 9H, terc-butil);

7,62 (t, J = 8,1Hz, 1H, Ar); 7,71 (d, J = 9,2Hz, 1H, Ar); 7,95 (dd, J = 7,6 és 1,0Hz, Ili, Ar); 8,48 (d, J = 9,3Hz, 1H, Ar); 9,81 (d, J = 8,6Hz, 1H, Ar); 11,29 (széles s, 1H, NH); 12,3 (széles s, 1H, NH).

B) 3-(Benz il-amino)-7-bróm-benzo[f]kinazolin-1 ( 2H)-on

0,3 g (0,8 mmol) N-(7-bróm-1,2-dihidro-1-oxo-benzo[f]kinazolin-3-i1)-piválamid és 10 ml benzil-amin elegyét nitrogén alatt, keverés és visszafolyatás közben 18 órán át forraljuk. A lehűtött reakcióelégyhez aztán 4 térfogat dietil-étert adva a terméket kicsapjuk. A csapadékot szűrjük, és metanolból átkristályosítjuk, így 0,11 g (37%) szürkésfehér szilárd anyagot kapunk.

^H-NMR. (DMSO-dg, 200 MHz) delta: 4,62 (d, J = 5,7Hz, 2H,

CH₂ ) :	; 7,02 (in, 1H, benzil-NH);	7,20-7,55 (m	, 7H, Ar); 7,79
(dd ,	J = 7,5	és 1,1Hz, III, Ar);	8,	30 (d, J =	9,2Hz, III, Ar);
9,74	(d, J =	8,6Hz, 111, Ar) ; 11,	2	(széles s,	1H, pir-NH).
	Π ason1ó	módon állítjuk elő	a	következő	vegyületeket	a

meg felelő prekurzorokbó1:

-70X__^H-NMR (200MHz) DMSO-dθ oldószerben (delta)

4,61	(d, J =	6Hz, 2H, CH₂);	6,96	(széles	t,	J = 6Hz,
1H,	pir-NH-benzil); 7,20-7,	48 (m,	7H, Ar); 7 ,	58 (ddd,
J =	8, 8, és	6Hz, 1H, Ar);8	,17 (d	, J = 9Hz,	1H, Ar);
9,43	(d, J =	10Hz, 1H, Ar);	11,20	(széles	s ,	1H, NH).
4,61	(d, J =	6Hz, 2H, CH₂);	6,95	(t, J =	6Hz	, 1H,
pi i—	NH-benzil); 7,18-7,43 (	in , 6H ,	Ar); 7	,46	(dd, J =
9 és	2Hz, 1H,	Ar); 7,92 (d,	J = 9Hz, 1H,	Ar)	; 8,05
(d ,	J = 911 z,	1H, Ar); 9,68	(d, J	= 2Hz,	1H,	Ar) ;

11,24 (széles s, 1H, NH) .

a) A megfelelő N-pivalamidből állítjuk elő.

b) A megfelelő 3-amino-vegyüJétből állítjuk elő.

A következő, a 3-amino-csoporton helyettesített vegyületeket az alábbiak szerint állítjuk elő.

N-(9-Bróm-1,2-dihidro-1-oxo-benzo[f1kinazolin-3-il)- formamid ml 96%-os hangyasavat és 20 ml ecetsavanhidridet 45 percig keverünk, és az így készült; vegyesanhi dr i d-oldathoz 0,20 g (0,69 mmol) 2-amino-9-bróm-benzo[f]kinazolin-1(2H)ont adunk. A szuszpenziót addig melegítjük, míg homogénné válik, és az oldatot aztán további 15 percig melegítjük, amikor már a metanol:metilén-klorid = 1:9 térfogatarányú eleggyel készült vékonyréteg-kromatogramm teljes átalakulást mutat. Az oldatot rövid ideig jeges fürdőben hutjük, és aztán szobahőmérsékleten 45 percig hagyjuk állni. A kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk, majd 95°C-on csökkentett nyomáson szárítjuk. így 0,135 g N-(9-bróm-l,2-dihidro1-oxo-benzo[f]kinazolin-3-i1)-formámidőt kapunk fehér szilárd anyag formájában.

• · ¹H-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) delta: 7,55 (d, J = 9Hz, 1H, Ar);

7,73	(dd, J = 9Hz,	1H, Ar); 7,97 (d, ,J = 9 és 1Hz, 1H, Ar);
8,22	(d, J =	9Hz ,	1H, Ar);	8,97 (széles s, 1H,	CHO); 9,89
( s,	1H, Ar);	10,75	(széles	s, 1H, CONH); 11,89	(széles s,

1H, NH).

5,6-Dihidro-3-(meti1-amino)-benzo[f1 kinazolin-1(2H)-on

Me t i1 -3,4-d i h idro-2-h i d r-ox i - 1 - nnf toátot. me ti 1 -guanid innel oly módon reagáltatunk, mint ahogy azt az 1.példában a guanidinre vonatkozóan leírtuk, így 5,6-dihidro-3-(metilamino)-benzo[f]kinazol in-1(2H)-ont kapunk.

¹H-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) delta: 2,52-2,64 (m, 2H, CH₂);

2,68-2 ,	82	( m,	2H, CH₂); 2,81 (d,	J = 5Hz, 3H, NCHg);	6,54
(széles	s ,	III,	, C³NH); 7,02 (ddd,	J = 8, 8 és 2Hz, 1H,	Ar) ;
7,07-7 ,	18	( m ,	2H, Ar); 8,42 (dd,	J = 8,2Hz, 1H, Ar);	10,98
(széles	s ,	in,	N²H ) .

17.példa

- Ami ηο-9-e t in i 1 - bet) z. ο Γ f 1 k i nazol in-1 ( 211) - on

A) N~{1,2-Dihidro-l-oxo-9-[2-(trimetil-szilil)-etinil]~ benzo[f]kinazol in-3-il}-piválamid

0,99 g, (3,4 mmol) 3-amino-9-bróm-benzo[fJkinazolinl(2H)-on 10 ml piválsavanhidriddel készült szuszpenzióját forrásig melegítjük. Λ kapott oldatot ezen a hőmérsékleten melegítjük 10 percig, majd vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot 80 ml t r i e t i 1 - ant i n : ac e tón i t r i 1 = 1:3 elegyben szuszpendál juk, és 0,53 g (2,0 mmol) t, r i feni 1 - f ősz f i nt, 3,0 ml (21 mmol) trimeti 1 -szί1i 1 ,-acetilént (Aldrich) és 0,23 g (1,0 mmol) Pd(OAc)₂~ot adunk a szuszpenzióhoz, majd 25 órán

72át 65°C-on keverjük. Lehűlés után a kivált szilárd anyagot kiszűrjük és dieti 1-éterrel mossuk, így 0,84 g nyers termékét kapunk. Ezt az anyagot egy hasonló reakcióban kapott

0,83 g termékkel együtt szilikagélen kromatográf iásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid

1:99 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 0,25 g N{l,2-dihidro-l-oxo-9-[2-(trimetil-szilil)-etinil]-benzo[f]kinazolin-3-il)-piválamidot különítünk el.

¹H-NMR (DMSO-dg, 200	MHz )	dél	l.a :	0,28 (	s, 911, Si(CII₃)₃, 1	,27
(s, 9H, terc-butil);	7,56	(d,	J	= 9Hz,	1H, Ar); 7,60 (dd	, J
= 8 és 1Hz, 1Η, Ar);	8,00	(d,	J	= 8Hz,	1H, Ar); 8,22 (d,	J =
9Hz, 1H, Ar); 9,81 (	s, 1H	. Ar);	11,27	(széles s, 1H, N²	H);
12,44 (széles s, 1Η,	C³-NH ) .

Elemanalí z is összegképlet alapj án:

^{a C}22^H25^N3°2^Si számított: C:

67,49%;

6,44%;

N:

10,73%;

talált:

C:

67,35%;

6,48%;

N:

10,65%.

B ) 3-Aini no-9-cLin i1-benzo [ f ] kinazo 1 i η — 1 ( 211) -on

0,24 g (0,61 mmol) N-{1,2-díhidro-1-oxo-9-[2-(trimeti1 sz i111 ) - e t ini1 ]-benzo[f]k i nazo1 i n-3-i1)-pi válamidót és 0,50 g (3,6 minői) kálium-karbonátot kb. 50 ml metanolban keveriink, és visszafol yatás közben

2,5 órán át forralunk. Az old a to t aztán k b. 20 ml vízzel hígítjuk, ecetsavval megsavanyítjukjés a kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson

90°C-on szárítjuk. A szilárd anyagot kb. 20 ml etanolban ismét szuszpendáljuk, szűrjük és szárítjuk, így 0,084 g 3-amiηο-9-etinil-benzo[f]kinazolinc se rs ζ í nfi anyag formájában.

bl-NMR (DMSO-dg,

200 MHz)

4,26 (s, 1H, etinil CH) ;

211, NII₂ ) ;

7,32 (d , J = 9Hz, III, Ar) ; 7,47

-73(dd, J = 8 és 2Hz, 1H, Ar); 7,87 (d, J = 8Hz, 1H, Ar); 8,02 (d, J = 9Hz, III, Ar); 9,78 (s, III, Ar); 11,34 (széles s, 1H, NH) .

Tömegspektrum (CI-CH4): 236 (M+l, 100%).

Elemanalízis a C^HgNgO összegképlet alapján: számított: C: 71,48%; H: 3,86%; N: 17,86%;

talált: C: 71,30%; H: 3,92%; N: 17,68%.

18.pé1da

3-Ami no - 9 - v i η i 1 - benzo [ f I k i naz.o I i η - 1 ( 211) -011

0,19 g (0,18 mmol) 3-amino-9-etinil-benzo[fJkinazolinl(2H)-on 4 ml piválsavanhidriddel készült oldatát keverés és visszafolyatás közben 10 percig forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradék 50 ml etanollal készült oldatához 50 mg Lindlar katalizátort adunk, és az elegyet kb. 6,89 kPa (10 psi) hidrogénnyomás alatt 30 percig rázatjuk, majd celitágyon szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan liszt.ifjúk, e 1 uál ó s z e r ké n t, etil-acetát és hexán 1:4 térfogat arányú elegyét használjuk, így N - ( 1 , 2-d i h i d ro -1 -o.xo -9 - v i n i )-l>nnzo[ f ] k 1 nazol in-3 -i 1 ) -piválamidot kapunk. A szilárd anyag 9 ml metanollal és 1 ml 1 N nátrium-hidroxiddal készült oldatát 1,5 órán át keverjük és visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűlés után ecetsavval semlegesítjük. A kivált csapadékot szűréssel Összegyűjtjük, és 85’C-on csökkentett nyomáson szárítjuk. így 0,067 g 3-amiηο-9-νίηi1-bcnzo[f]kinazolin-1(2H)-ont kapunk fehér szilárd anyag formájában.

^]H-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) delta: 5,36 (d, J = 12Hz, 1H, vinil CH ) ; 5,94 (d , .J = 1 8Hz , 111, vinil OH); 6,54 (széles s, 2H, NH₂); 6,89 (dd, J = 18 és 12IIz, 1H, vinil CH) ; 7,26 (d,

-74J = 9Hz,lH, Ar);' 7,64 (dd, J = 8 és 2Hz, 1H, Ar); 7,83 (d, J = 8Hz, 1H, Ar); 7,98 (d, J = 9IIz, III, Ar); 9,63 (s, 1H, Ar); 11,13 (széles s, 1H, NH).

Tömegspektrum (CI-CH^): 238 (M+l, 100%). Elemanalízis a Ή4Η11Ν3Ο összegképlet alapján: számított: C: 70,87%; H: 4,67%; N: 17,71%;

talált: 0: 70,77%; H: 4,73%; N: 17,66%.

19.példa

3-Am i r 10-_9_2P1 i_Ib ej 1o_L£J.k 109?91 „i Π-1_ (21I) -on

0,060 g (0,25 mmol) 3-amino-9-vini1-benzo[f]kinazolinl(2H)-ont 200 ml etanolban oldunk, az oldathoz 0,10 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort (Aldrich) adunk, és 1 órán át 275,79 kPa (40psi) hidrogénnyomás alatt rázatjuk, majd celiten át szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot etanolban sztiszpendáljuk, szűrjük és 85’C-on csökkentett nyomáson szárítjuk. így 0,039 g 3-amino-9-eti1-benzo[f ]kinazol in-1 ( 2ΙΪ )-ont kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

hl-NMR (DMSO-d_fi, 200 MHz) delta: 1,26 (t,	J = 7Hz, 3H, CH₃);
2,76 (q, J = 7Hz, 2H, CH₂); 6,49 (széles	s, 2H, NH₂); 7,21
(d, J - 9Hz, III, Ar); 7,31 (dd, J = 8 és	2Hz, 1H, Ar); 7,77
(d, J = 8Hz, III, Ar); 7,96 (d, J = 9Hz,	1H, Ar); 9,47 (s,
1H, Ar); 11,08 (széles s, 1H, NH).
Tömegspektrum (CI-CH₄): 240 (M+l, 100%).

Elemanalízis a C j ₄H| 3N30.0,1II₂O összeképlet alapján: számított: C: 69,75%; H: 5,52%; N: 17,43%;

talált: C: 69,79%; II: 5,53%; N: 17,37%.

20.pé1da

-_Am i n 0-1,2,5^ 6 e _t rabi d _ro -JL-.o x o - b ο η z ο Γ flkinazolin-8-szulf onami d • ·

- 7 5 A ) 3-Ami no-1,2,5,6-te trahidro-1-oxo-benzo[f]kinazolin-8szulfonil-klorid ml klór-szulfonsavat (Aldrich) jeges fürdőben 5’C-ra hütünk, és keverés közben 5 g (0,025 mól), egy jeges fürdőben tartott lombikban levő 3-amino-l,2,5,6-tetrahidro-l-oxobenzo[f]kinazolinhoz adjuk. Az oldatot a fürdőből kiveszszük, további 20 percig keverjük, majd 1000 g jégre öntjük. A szilárd terméket kiszűrjük, vízzel mossuk, majd nagy vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk. A szili f on i 1-klór időt további tisztítás nélkül használjuk fel.

B) 3-Amino-1,2,5,6-te trahidro-1-oxo-benzo[f1kinazolin-8szul fonamid g 3-amino-1,2,5,6-tétrabidro-1-oxo-benzo[f]kinazolin8-szulfoni 1-kloridot 10 in.1 , 0,9 fajsúlyú tömény vizes ammóniával 10 percig visszafolyatás közben forralunk. Az oldatot hagyjuk szobahőmérséklet,re hűlni, 10 ml vizet adunk hozzá, és az aranyszínű szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel és kevés etanollal alaposan mossuk, majd vákuumban 60’C-on szárítjuk. így 0,703 g (76%) szülfonamidot kapunk. ¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) delta: 2,55-2,62 (m, 2H, ArCH₂ ) ;

2,80-2,87 (m, 211, ArCH₂); 6,80 (széles s, 2H, NH₂ ) ; 7,16 (s, 2H, NH₂); 7,51-7,59 (m, 211, Ar); 8,56 (d, J = 9Hz, 1H, Ar) ;

11,02 (széles s, 1H, NH).

Tömegspektrum (Cl): 293 (M+l, 100%).

A következő vegyületeket hasonlóképpen állítjuk elő. 3-Am i no -N , N -d inti 1-1 , 2 ,5,6 - t <· t,rah i d ro - 1 - oxo-benzo [ f ] kinazo1 in-8-szu I f'onam i d

0,15 g savkloridol, 3 ml 25%-os vizes d i etil-amin-oldattal melegítőink így 0,118 g (70,7%) terméket kapunk.

-7 ΟΙ,04 ( t, J = 7,1Hz, OH, CH₂CII₃ ) ; 2,53-2,62 (m, 2Η , ArCH₂);

2,80-2,90 (in, 2Η, ArCIIg); 3,12 (g, J = 7,1Hz, 4H, CH₂CH₃) :

6,85 (széles s, 2H, NH₂); 7,49-7,55 (m, 2H, Ar); 8,59 (d, J = 9Hz, 1H, Ar); 10,8-11,3 (nagyon széles s, 1H, NH) .

Tömegspektrum (C-I): 349 (M+l, 4,29%).

3-Amino-1,2,5,6-tetrahidro-1-oxo~N-(prop-2-inil)-benzolf]k i _n az ο 11 n_- 8 - s z u 1 f p na mid

0,4 g savkloridot 5 ml propargi1-aminnal melegítünk, az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 3 ml vízzel

eldolgozzuk, és	a szilárd	anyagot etanolból	kristályosít-
juk, így 0,105 g	(23,3%) terméket, kapunk.
¹H-NMR (DMSO-dg,	200 MHz)	delta: 2,50-2,62 (m	, 2H,	ArCH₂);
2,80-2,88 (m, 2H.	, Ar CH₂);	3,07 (t, J = 2,51Hz	, 1H,	propar-

gil CH) ; 3,62-3,66 (m, 211, propargil CII₂ ) ; 6,79-6,85 (széles s, 2H, NH₂); 7,52-7,57 (in, 2H, Ar); 7,93 (t, J = 5,86Hz, 1H, SO₂NH); 8,59 (d, J = 8,94Hz, 1H, Ar); 11,02-11,04 (széles s, ÍR, NII).

Tömegspektrum (Cl): 331 (M+l, 100%).

- Am i η ο - 1,2,5,6 - te t t-ah i <1 r o- 1-pxo-Nj N - b 1 s z ( prop-2-inil ) benzolf1kinazolin-8-szulfonami d

0,4 g savkloridot. és 5 ml d i propargi 1-amint a fentiek szerint reagáltatunk, és 0,08 g (15,5%) terméket kapunk. hl-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) delta: 2,59-2,66 (m, 2H, Ar CH₂); 2,83-2,91 (in, 2H, Ar CH ₂) ; 3,24 (t, J = 2,3Hz, 2H, propargil CH); 4,06 (d, J = 2,3Hz, 4H, propargil CH₂); 7,09-7,14 (széles s, 2H , NH₂); 7,5 6-7,6 0 (in, 2H, Ar); 8,60 (d, J = 9 , 1411:·. , III , Ar).

Tömegspektrum (Cl): 369 (M+l, 72%).

-77Minden vegyület elemanalízise összhangban van a feltüntetett szerkezettel.

21,példa

1,2,5,6-Te trah idro-3-meti1-1-oxo-benzo Γ f]kinazolin-9-szülfonamid

A) 1 , 2,5,6-Tétrahidro-3-meti l-1-oxo-benzo[flkinazolin-9szt11 f οn i 1 -k 1 or i d g (0,024 mól) l,2,5,6-tetrahidro-3-metil-l-oxo-benzo[ f ] ki nazo L i n t. 50 ml klór-szu 1 fonsavboz (Aldrich) adunk, és az elegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 750 g jégre öntjük, és a sötétbarna szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük. A szilárd anyagot vízzel mossuk, 500 ml vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenzió pHját nátrium-hidrogén-karbonáttal 5,00-re állítjuk. A szuszpenziót szűrjük, a terméket vízzel mossuk és nagy vákuumban szobahőmérsók 1efen szárítjuk. Tgv 3,054 g (41%) 1,2,5,6te t, rah id ro- 3 - me t i 1 - 1 -oxo- ben z ο [ Γ ] k inazol in-9-szulfonil-k lóri dót kapunk világosbarna szilárd anyagként.

hl-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) delta: 2,60 (s, 3H, C1I₃); 2,90 (s, 411, ArCH₂); 7,22 (d, J = 9Hz, 1H, Ar); 7,53 (d, J = 9Hz, 1H, Ar); 8,75 (s, 1H, Ar).

) 1.2,5,6-Tet rahIdro-3-met i 1 - 1-oxo-be nzo Γf1kinazolin-9szulfonamid

1,0 g előző lépésben előállított savkloriából tömény vizes ammóniaoldattal lényegében a 3-amino-vegyületre leírt módon 0,48 g (51%) termékei kúpunk. Op. > 24O°C.

hi-NMR. (DMSO-d_G, 300 MHz) delta: J = 8IIz, Ar CH₂); 2,92 (t, .1 = NH₂); 7,41 (d, J = 8Hz, 111, Ar);

2,3 3	( s ,	3H,	CH₃);	2,74	(t.
8Hz ,	Ar	OH ₂	); 7,29	( s ,	2H,
7,64	(dd		= 8 és	2Hz,	1H,

• ·

-78Ar); 9,10 (d, J = 2Hz, 1H, Ar); 12,71 (széles s, 1H, NH).

Elemanalízis a C j 3IIJ 3N3O3S . 3/20II₂O összegképlet alapján: számított: C: 53,11%; H: 4,56%; N: 14,29%; S: 10,90%: talált: C: 53,04%; H: 4,53%; N: 14,28%; S: 10,90%.

A következő vegyületeket szintén l,2,5,6-tetrahidro-3metil-l-oxo-benzo[f]kinazolin-9-il-szulfonil-kloridból állítjuk elő, lényegében a megfelelő 3-amino-vegyületekre leírt eljárásokkal.

N , N - D i e t i 1 - 1 ,2,5 j 6- te trahi dro-3 -me t. i 1 -1 -oxo-benzo ff] kinazolin-9-szulfonamid (50%), op. 249-252’C ^H-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) delta: 1,05 (t., J = 7Hz, 6H, amid

CH₃-ek); 2,32 (s	, 311 ,	, c³-ch₃	); 2,69-2,77	( m ,	2H ,	ArCH₂);
2,88-2,96 (m, 2H,	ArCH	₂); 3,15	(q, J = 7Hz,	2H,	amid	CH₂-k);
7,40 (d, J = 8Hz	, 1H,	> A r ) ; 7	,57 (dd, J =	8,2Hz, 1H, Ar);
9,05 (d, J = 2Hz,	1H,	Ar); 12,	61 (széles s,	1H,	NH ) .

Tömegspekt	rum	(CT-CH^ )	: 3 4 8	(M+1 , 100% ) .
Elemanalí z	i S í	’ ^C17^H21^N	3°3^{S ö}	sszegképlet alapján:
számi tót t:	C:	58,77%;	H :	6,	09%; N: 12,09%;	S :	9,	, 2 3%;
talált:	C :	58,59%;	H :	6 ,	15%; N: 12,03%;	S :	9,	, 16%.

1,2,5,6-Tétrab idro-N,N,3-t rime t i 1 -benzo Γ f 1 kinazol in-9szulfonamid (45%)

¹H-NMR (DMSO-d	6 ’	200	MHz )	delta: 2,30 (	s, 3H,	C³-CH₃); 2,	60
(s, 611, N(CH₃)	2 )	; 2,	70-2 ,	7 9 (m, 211, Ar	C1I₂);	2,90-2,98 (	m,
2H, AiCH₂); 7,	1 6	(d,	.1 =	8Hz, 1H, Ar);	7,53	(dd, J = 8	és
1 , 5IIz , 11I , Ar )		9,0 0	(d,	J ··-- 1,511/, 111	» Ar ) ;	12,62 (szél	es

s, 1Η, NH ) .

TöinegspeklT-uin ICT-CHj): 320 (M+1 , 100%).

-79• ·· ···

Elemanalízis a C15B17N3O3S összegképlet alapján:

számított: C: 56,41%; II: 5,36%; N: 13,16%; S: 10,04%;

talált: C: 56,35%; II: 5,38%; N: 13,09%; S: 10,03%.

22,példa

3-Amino-N,N-d i e t i1-1,2,-d i h i dro-1-oxo-benzo[f]kinazolin9-s z u1fonamid

A) 3-A mi no-8-bróm-5,6-d i b ido-benzo[f Jk i na zolin-1(2H)-on-

9-szu1f on i1-klóri d

5,20 g (17,8 minőt) 3-.uiiino-8-bróni-5,6-dihidro-benzo[f]kinazolin-1(2H)-önhöz 100 g kJór-szulfonsavat adunk, és az oldatot szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet jégre öntjük, a kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és nagy vákuumban szárítjuk. Igj⁷ 7,25 g (90%) 3-amino-8-bróm-5,6-dihidrobenzo[ f ] ki nazo 1 in- t ( 211 ) - οη-9-szu 1 f on i l - k tor idő t kapunk .

/l-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) delta: 2,67-2,75 (m, 2H, Ar CH₂ ) ;

2,81-2,88 (ni, 211 , Ar CIt₂) ; 7,13 ( ·:, Itt, Ar); 8,23 (széles s, 211, NH₂); 8,91 (s, 1H, Ar) ; 9,90-10,50 (nagyon széles s, 1H,

NII) .

Elemanalízis a C 3 ₂HgBrClN₃O₃S . 1 / 2II₂O . 9/2 0H₂SO^ összegképlet alapj án:

számított: C: 32,48%; H: 2,48%; N: 9,47%; S: 10,46%; talált: C: 32,68%; H: 2,37%; N: 9,20%; S: 10,40%.

B) 3-Ami no-8-bróm-N,Ν-djeti 1-5,6-d ihidrobenzo[f]kinazolin- ( 2H ) -οn9-szu 1 f onamid

1,10 g (2,8 mmol) 3-amino-8-bróm-5,G-dihidro-benzo[f]kinazol i η-1 ( 2lt)-οη-9-szu 1 Γοη i I-k 1 <> r i dót és 5 ml d iet,i 1-amint 15 ml vízben oldunk, és az oldatot, v i sszaf ol yatás közben 30 percig forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre »«

-80liűtjük és híg ecetsavval semlegesítjük. A kivált csapadékot összegyűjtjük, és forró metanolban szuszpendáljuk, a szuszpenziót hűlni hagyjuk, majd a kivált szilárd anyagot kiszűrjük és nagy vákuumban szárítjuk. így 0,708 g (59%) 3-amino8-bróm-N,N-dietil-5,6-dihidro-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on-9szulfonamidot kapunk.

¹H-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) delta: 1,07 (t, J = 7Hz, 6H, etil CH₃); 2,54-2,62 (m, 2H, Ar CII₂ ) ; 2,81-2,88 (m, 2H, Ar CH₂) ;

3,2 6 (q, J = 7Hz, 411, et il CH₂) ; 6,8 3 (széles s, 2Π, NH₂); 7,60 (s, III, Ar); 9,13 (s, IH, Ar); 10,95 (széles s, IH, NH) .

Elemanalízis a C-j gb-j gBrN,^O₃S összegképlet alapján: számított: 0:44,97%; 11:4,18%; Br:18,70%; N:13,ll%; S:7,50%; talált: 0:4 1,90%; 11:1,19%; Br:18,65%; M: 13,03%; S :7,57%.

C ) ű^Aiiiiiio- S-l.iróui-N , N-d i c t i 1 I , 2 <1 i li i d ιό- 1 -o.xo-benzo [ f ] kinaz pl in - 9 - szí 11 f ο n amid

0,165 g (0,3 9 mind) 3-niiiiri<>-9-bióm-N,N-<lict.il-5,6-dihidrobenzo[f]kinazolin-1(2Π)-on-9-szulfonamidot 5 ml piválsavanhidridben (Aldrich) szuszpend.á 1 úrik , és nitrogén alatt oldódásig melegítünk. Az oldatot 10 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és a piválsavanhidridet vákuumban eltávolítjuk. A szárított szilárd anyagot 20 ml benzolban oldjuk, az oldathoz 0,05 ml piridint adunk, és az elegyet nitrogén alatt forrásig melegítjük. Ekkor 0,07 g (0,47 mmol ) M-bróm-szukcinimidet adunk hozzá, és a forralást még 6 órán át, folytatjuk. A reakcióelegyet szobahőmérséklet.re hűt jiik, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a szilárd maradékot, mol.anolliól kristályosítjuk. A 0,105 g piválamidot 2 ml metanolban oldjuk, az oldathoz 4 ml 1 N • · · · «« · · ···

-81 nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az elegyet nitrogén alatt órán át forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet híg ecetsavval semlegesítjük, a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, és metanolban szuszpendáljuk. Az összegyűjtött kristályokat vákuumban szárítjuk, így 0,055 g (33%) 3-amino8-bróm-N,N-di etil-1,2-dihidro-l-oxo-benzo[f]kinazolin-9szul f onam í dót. kapunk. Op. > 250’0.

¹H-NMR	(DMSO-d_c, 200 MHz) delta:	1,10 (t,	J	= 7Hz, 6H,	etil
CH₃ ) ;	3,38 (<], J = 7Ilz, 411,	etil	cii₂)	; 6	,78	(széles s,	, 2H,
NH₂ ) ;	7,4 7 (d, J = 9Hz, III,	Ar ) ;	8,09	(d,	J	= 9Hz, 1H,	Ar) ;
8,40 (	s, 1H, Ar); 10,30 (s.	, ni,	Ar);	11,	, 32	(széles s,	1H,

NH) .

Elemanalízis a CjθΗ|yBrN^O^S összegképlet alapján: számított: C:45,19%; H:4,03%; Br:18,79%; N:13,17%; S:7,54%; talált.: C:45,10%; H:4,03%; Br:18,74%; N:13,O7%; S:7,56%.

3.példa

3-Amino-N,N-di etil-1,2-d ihidro-1-oxo-benzo Γf]kinazolin-9szulfonamid ο

A ) N- { 9 - [ ( d ie ti 1 - amino )-szu1 fon i 1. ] - 1 , 2-d ih i d ro- 1 - oxo-benzoΓ f 1 kinazο 1. i11- 3 - i 1 )-p i válaini d és

Ng{ 9- [ ( d ie ti 1-ain ino)-szulfonil]-l ,2,5,6-tet rahidro- 1 -oxobeηzo [ f 1 kinazol in-3-i1}-piválamid

0,43 g (1 mmol) 3-amino-8-bróin-N,N-dietil-5,6-dihidrobenzo[f]kinazoliη-1(2H)-οη-9-szulfonamidot 200 ml metanolban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 0,60 g 10%-os szénhordozós pali ádiunikat.al izátort adunk, és az elegyet 158,58 kPa (23 ps i ) nyomású hidrogénatmosz f'erában 3 órán át rázatjuk. Ezután 750 ml metanolt adunk az olegyhez, és addig forraljuk, amíg a szilárd anyag feloldódik. A forró oldatot celi

-82ten keresztül szűrjük. A celitet és a katalizátort 500 ml metanolban visszafolyatás közben forralva mossuk, és a szuszpenziót friss celiten át szűrjük. Az egyesített szürletekböl a metanolt eltávolítjuk, és a szilárd maradékot nitrogén alatt, 8 ml piválsavanhidriddel (Aldrich) visszafolyatás közben 30 percig forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot szilikagél oszlopra visszük, és metanol és meti1én-klorid 1:199 térfogatarányú elegyével eluáljuk. A fő frakciókban a cím szerinti vegyületek vannak. N-{9-Γ(dietil-amino)-szulfonill-l,2-dihidro-1-oxo-benzoΓ flkinazol in-3-i11-piválamid (0,073 g, 17%) ¹H-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) delta: 1,06 (t, J = 7Hz, 6H, etil

CH₃); 1,27 (s, 9H, terc-butil ) ; 3,23 (q, J = 7Hz, 4H, etil

CH₂); 7,70 (d, J = 9Hz, 1H, Ar); 7,91 (dd, J = 8 és 2Hz, 1H,

Ar); 8,22 (d, J = 8 Hz, III, Ar); 8,35 (d, J = 9Hz, 1H, Ar);

10,22 (d, J = 2Hz, 111, Ar); 11,31 (széles s, III, NH) ; 12,41 (széles s, III, NH) és

N — {9 — Γ (dietil - am ino) - szül f oni 1JJ., 2,5,6-tetrahidro-l-oxobenzo Γ flkinazolin-3-il}-piválami d (0,074g, 17%) ¹H-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) delta: 1,05 (t, J = 7Hz, 6H, etil CH₃); 1,24 (s, 9H, terc-butil); 2,73-2,80 (m, 2H, Ar CH₂);

2,	91-	2,99 (m, 2H,	Ar CH₂);	3,11 (q,	J = 7Hz, 4H, etil	CH₂) ;
7,	41	(d, J = 8IIz,	1H, Ar);	7,5 6 (ebi	, J = 8 és 2Hz, 1H,	, Ar) ;
8,	98	(d, J = 2Hz,	111, Ar)	; 11,32 (:	széles s, 111, NH) ;	12,19

( szél es s , 1 II, NII ) .

B ) 3 - A m i η ο - Ν , N - d i e t i 1 - 5 _t6-d i b i d robonzo Γ f ] k i nazo 1 i η - 1 ( 2II) -on-

- s z u 1 f < > n a m i d

0,074 g (0,17 mmol) N-{9-[(dieti1-amino)-szülfonil]1,2,5,6-te trahidro-1-oxo-benzo[f]k inazol in-3-il}-piválamido t 2 ml metanol és 4 ml 1 N nátrium-hidroxid elegyében oldunk, és az oldatot nitrogén alatt 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet híg ecetsavval semlegesítjük, és a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük, metanollal mossuk és vákuumban 95*C-on szárítjuk. így 0,031 g (52%) szabad amint kapunk. Op. >250°C.

¹H-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) delta: 1,05 ( t. , J = 7Hz , 6H, etil

CH₃) ;	; 2,	53-2,62 (	m, 2H, Ar CII₂ )	; 2,79-2,89 (m, 2H, Ar CH₂);
3,13	(q,	J = 7Hz,	4H, etil CH₂ ) ;	6,79 (széles s, 2H, NH₂);
7,32	(d,	J = 8Hz,	III, Ar); 7,4 1	(dd, J = 2 és 8Hz, 1H, Ar);
8,93	( s ,	111, Ar);	10,93 (széles	s, III, NH).

Elemanalízis a 6^IÍ20^N4°3^S összegképlet alapján:

számított: 0: 55,16%; II: 5,79%; N: 16,08%;

talált: 0: 55,10%; H: 5,83%; N: 16,00%.

C ) 3-A mi no-N , N-die t, i 1 -1 , 2-d i b i d r ο - 1 - oxo-benzo í f Ikinazolin9 - s z u 1 f o n a m i < 1

Hasonlóképpen állítjuk elő a megfelelő piválamidból.

(0,045 g , 76%). Op. >250°C.

¹H-NMR	(DMSO-dg, 200 MHz) delta: 1	,05	(t,	J = 7Hz, 6H,	etil
CH₃) ;	3,21 (q, J = 7Hz,	4H, etil	ch₂)	'5 6 ,	,69 (széles s,	2H,
NH₂) ;	7,44 (d, J = 9Hz,	III, Ar); 7	,74	(dd,	J = 8 és 2Ηz,	1H,
Ar); 8	,07 (d, J = 8Hz,	III, Ar); 8	,13	(d,	J = 9Hz, 1H,	Ar) ;
10,14	(s, III, Ar); 11,24	(széles s	, 1H	, NH).
Ele m a 11	alízis a Ο^βΗ\|ρΝ\|Ο	₃S . 1 / 1I1₂O	ö s s z e g k é	plet alapján:
szám í t	ott: C: 54,77%;	H : 5,3 1 % ;		N: 1	5,97%;

t. a 1 á 1 t :

C: 54,75%;

H: 5,16%;

N: 15,93%.

« « • · · «

24.példa

N - { 4-[(3-Amino-1,2,5,6-te trahidro-1-oxo-benzo[f]kinazolin8-il)-szülfonamido]-benzoil}-L-glutaminsav

A) Dietil-N-{4-[(3-amino-1,2,5,6-tetrahidro-1-oxo-benzo[f ] kinazol in-8-il)-szülfonam i do]-benzoil}-L~glutárnát

3,2 g (0,01 mól) N-(4-amino-benzoil)-L-glutaminsavdieti1-ószlert (Aldrich) és 0,62 g (0,002 mól) 3-amino1,2,5,6-t e trah i d ro-1 -oxo-benzo[f]k i nazο1i n-8-szu1f oni1kloridot 15()’C-on addig (kb. 10 percig) melegítünk, amíg tiszta ömledéket kapunk. A nyers terméket metilén-kloridban oldjuk, és szilikagélen kromatográfáljuk, eluálószerként me tanol és metilén-klorid 1:4 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk, majd nagy vákuumban kapunk a szulfoni1-kioridra számítva.

(átfedő t , 6H , bl-NMR (DMSO-dg, 200 MHz)

CH₂CH₃); 1,88-2,15 (m,	2H, glu CH₂); 2,32-2,45	(m	, 2H, glu
CH₂); 2,45	-2,60 (m, 211,	Ar CII₂ ) ; 2,72-2,86	(m,	2H,	Ar	ch₂) ;
3,92-1 ,12	(átfedő q, 4 H	, CH₂CH₃); 4,26-4,11	(ni,	1H,	gl	u CH) ;
6,66-7,00	(széles s, 2 H	, NH₂); 7,16 (d, J	= 8,6Hz,	2H	> Ar) ;
7,52-7,63	(m, 2H, Ar) ;	7,71 (d, J = 8,6Hz,	1H, Ar);	8,	54 (d,
J = 7,2Hz,	, 1H, glu NH)	; 8,54 (d, J = 9Hz	, 1H,	Ar) ;	10,55
(széles s,	1H, SO₂NH);	11,03 (széles s, 1Η,	N²H )	•
Elemanalíz	is a C₂₈H₃₁N₅	OgS összegképlet alapján:
szám í to11:	C: 56,27%;	H: 5,23%; N: 11	, 7 2%;		S:	5,36%;
talált:	C: 56,19%;	H: 5,24%; N: 11	,63%;		S :	5,41%.

o-1-oxo-benzoIf1kinazoB ) N-{ 1-f(3-Amino-1,2 i n-8-i 1 )-szül fonam i do]-be 11 z ο i1 }-L-glutárninsav

-850,15 g (7,6 minői) die t i 1 -N-{ 4-[ ( 3-amino-1,2,5,6-te trahidro-1-oxo-benzo[f]kinazolin-8-il)-s zulf onamido]-benzoil}~ L-glutamátot 3 ml 2 N nátrium-h i droxid és 6 ml etanol elegyében oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 14 órán át hagyjuk állni. Ezután az etanolt lepároljuk, és az oldat pH-ját 1 N sósavval 2-re állítjuk. A kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és 60’C-on vákuumban szárítjuk. A terméket egy alkalommal etanolból kristályosítjuk, és így 0,12 g (85%) fehér szilárd anyagot kapunk. ^-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) delta: 1,75-2,18 (m, 2H, glu CH₂); 2,20-2,40 (ni, 211, glu CH₂ ) ; 2,54-2,64 ( m, 2H, Ar CH₂ ) ;

2,70-2	,89 (m,	211, Ar CH₂); 4,23-4,10	(m	, 1H, glu CH);	6,70-
7,08 (	széles		211, NII₂ ) ; 7,16	í d ,	J	= 8,64Hz	, 2H,	Ar) ;
7,56-7	,61 (m,	2H ,	Ar); 7,72 (d,	J =	8,	63Hz, 2H,	Ar) ;	8,42

(d, J ~ 7,81Hz, 1H, glu NJI) ; 8,54 (d, J = 8,99Hz, 1H, Ar);

10,55 (s, III, SO₂NH); 10	,91-11	,24 (széles	s, 1H, N²H);
11,98-12,63 (nagyon széls	s , 211 ,	CO₂H); ami	víz és etanol
jelenlétére utal.
Elemanal í z i s a C₂ 4H9 3NgOgS . 3 / 511₂O . 1 / 5 EtOII	összegképlet
alapján:
számított: C: 52,19%; H:	4,56%;	N: 12,47%;	S: 5,71%;
talált: C: 52,24%; H:	4,61%;	N: 12,51%;	S: 5,76%.

Ha N-[4-(prop-2-ini1)-amino-benzoi1]-L-glutamátot (T.

R. Jones és munkatársai, 4,564,616 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 1986) 3-amino-l,2,5,6-tetrah idro-1-oxo-benzo[f]kinazoli η-8-szu1f oni 1 - ki or i ddal reagáltatunk, és a diészter közbenső terméket e1hidro1izáljuk,

N- { 4 - { [ ( 3 - am i n<’ - 1 , 2,5,6- t e t rali i d ro - 1 -oxo-benzo [ f ] ki nazol in8-il)-szül főni 1-prop-2-i ni 1]-amino)-benzoil1 -L-glutaminsav

-86« «« ··· terméket kapunk (8,3% a szül foniI-kloridra számítva).

¹H-NMR. (DMSO-άθ, 200 MHz) delta: 1,82-2,20 (m, 2H, glu CH₂); 2,30-2,38 (m, 211, glu CTT₂ ) ; 2,56-2,65 (m, 2H , Ar CH₂ ) ;

2,83-2,87 (in, 2H, Ar CH₂ ) ; 3,23 (t, J = 2Hz, 1H, propinil

CH ) ; 4,34-4,4 0 (in, 1H, glu CH ) ; 4,53 (d, J = 2Hz , 2H, propinil CH₂); 7,03 (széles s, 2H , NH₂ ) ; 7,29 (d, J = 8,6Hz, 1H, Ar); 7,37 (dd, J = 2,5Hz és 8,6IIz, 1H, Ar); 7,45 (d, J = 2,5Hz, 1H, Ar); 7,83 (d, J = 8,6Hz, 2H, Ar); 8,56 (d, J = 8,6Hz, 111, Ar); 8,64 (d, J = 7,9Hz, 11I, glu NH ) ; 10,94-11,56 (nagyon széles s, 1H, N^H); 11,80-12,90 (nagyon széles s,

1H, CO₂1I) ; ami H₂0 jelenlétére utal.

Elemanalízis a C^H^NsO^S. 23/10H₂0 összegképlet alapján: számított: C: 52,22%; II: 4,80%; N: 11,28%;

talált: C: 52,30%; H: 4,61%; N: 11,14%.

25.példa

N—{4 — Γ (3-Amino-9-brőm-l ,2-dihídro-1-oxo-benzo[ flkinazolin8 - i 1 ) - szu 1 f o na mi do ] -benzoi 1 } -1 .-glu tárni nsav g 3-am i no-9-bróin-1 , 2-d i h i <1 ro-1-oxo-benzo [ f ] kinazolinból állítjuk elő lényegében a fentebb leírt módon. A közbenső termékei; és a termék hozamát és az analitikai adatokat az alábbiakban adjuk meg.

A) 3-Amino-9-bróm-1,2-dihidro-l-oxo-benzo[flkinazolin-8szulfonil-klórid (3g, 36%).

^H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) delta: 7,59(d, J = 9Hz, 111, Ar); 8,44 (d, J = 8Hz, 111, Ar); 8,51 (s, III, Ar); 9,75 (s, 1H,

Ar); 11,30 (nagyon széles s, Η₂θ ⁺ kicserélhető H-k).

B ) Di e ti1-Ν-{ 1 ( am i ηο-9-bróni - 1 , 2-d i h i dro - 1-oxo-benzo[ f ] kinazoli η-8- i1)-szulf onami do ] - benzo i1}-L~glutárnát «<·· ·«· (0,91 g, 17%). Op. > 240’C.

¹H-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) delta: 1,08 (t, J = 7Hz, 3H, észter CHg ) ; 1,11 (t, J = 7Hz, 3H, észter CHg ) ; 1,72-2,12 (m, 2H, glu CH₂); 2,34 (t, J = 7Hz, glu CH₂); 3,97 (q, J = 7Hz, 2H, észter CH₂); 4,02 (q, J = 7Hz, 2H, észter CH₂);

4,24-4,36 (m, 1H, glu CH ) ; 6,84 (széles s, 2H, NH₂) ;7,17 (d, J = 211, Ar); 7,39 (d, J = 9Hz, 1H, Ar); 7,66 (d,J =

8Hz, 2H , Ar); 8,26 (d, J = 9Hz, III, Ar); 8,47 (d, J =7Hz,

1H, NH); 8,76 (s, III, Ar); 9,95 (s, 1H, Ar); 11,01 (s,1H,

NH ) ; 11,39 ( s , 1 Η , NII) .

Elemanalízis a C₂gH₂gBrNtjOgS . 1/2H₂O összegképlet alapján: számított: C:49,20%; H:4,28%; Brill,69%; N:10,25%; S:4,69%; talált: C:49,19%; 11:4,23%; Br:ll,66%; N:10,30%; S:4,71%.

C ) N- í 4 - [ ( 3-Amino-9-bróm-1,2-di híd ro-l-oxo-benzoí f] kinazo1 ii1-8 - i 1 ) - sz ul fonamido 1 -benzol 1 } -L-glu tani insav

(0,68 g,	79%). Op.	238-242	’C.
¹II-NMR (DMSO-dg, 200 MHz)	dél ta	: 1,72-2,07	(m, 2H,	glu CH₂);
2,25 (t,	J = 7Hz,	glu ch₂:	ι; 1,2	1-1,29 (in,	1 Η , g 1 u	OH ) ; 6,6 5
(széles	s, 211, NH₂	); 7,17	(d, J	= 9Hz, 2H,	A r ) ; 7 ,	39 (d, J =
9Hz, .1 Η,	Ar); 7,67	( d , J	= 9Hz.	, 211, Ar);	8,26 (d	, J = 9Hz,
1H, Ar);	8,36 (d ,	J = 8Hz,	, 1H,	NH); 8,78 (	s, 1H,	Ar);, 9,95
(s, III,	Ar ) ; 11,0	(s, 1H,	NH ) ;	11,41 (nagyon széles s, 1H,
NH), 12,	30 (nagyon	széles	s , 2H	, OH ) .

Elemanalízis a C₂,|H₂QBrNr₎OgS . 7/5H₂O összegképlet alapján:

számított: C: 44,79%; H: 3,57%; N: 10,88%;

talált: 0: 44,88%; H: 3,54%; N: 10,75%.

26.péIda

N-_{4_-[_í 3,-Λιη i no- 1 , 2.,.5 ,.6-J.otraJi i <1 ro- 1 -oxo-benzo í f 1 kinazolin9-i.1 ) - szulf onamido ] - benzol 1} - L-glutaminsav ··· ·«» · • · · · «· ·· ····

-88A ) Die t i 1 - N - { 1 - { [ (3-amino-8-bróm-1,2,5,6- tetrahidro -1 - oxobenzopΓ fik i nazo lin-9-il )-szulfonil ] - amino }-benzoil }-Lglutamát

2,00 g (4,5 mmol) 3-amino-8-bróm-5,6-dihidro-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on-9-szulfőni1-kloridőt és 7,26 g (22,5 minői) N-( 4 - ami no-ben zo i 1 ) - L-g 1 u tam i nsavat egy kémcsőbe helyezünk, és 175'C-on megolvasztunk. Az elegyet 1 órán és 20 percen át melegítjük, majd a lehűlt maradékot metilénkloridban szuszpendáljuk, és a szuszpenzióból az oldatlan szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szürletet szárazra pároljuk, és a maradékot Waters Prep 500 készüléken (szilikagél oszlop, metanol unetilén-klorid = 1:24 eluálószer) kromat.ografál juk. A terméket tartal mazó f rakciókat egyesítjük, és bepároljuk, a maradékot nagy vákuumban szárítjuk. A szilárd anyagot. 900 ml forró Hanoiban szuszpendál juk, majd a szuszpenziót szobahőmérsékletre hűtjük, és szűrjük, így 0,794 g (26%) d i e t: 1 1-N-{ 4 - { [ ( 3 - am i no-8-bróm-1 , 2,5,6-tetrali idro- 1 -oxo-benzo[f]k i nazol i n-9-i1 ) - szu1fon i1]-amino}-benzol 1 } -L-gl u tainát.ot, kapunk. Op . > 250°C.

¹H-NMR (DMSO-dg,	200	MHz )	d élt. a :	1,12 ( t., J =	: 7Hz, 3H,
észter CH^); 1,14	( t,	J =	7Hz, 3H,	észter Cllg ) ;	1,89-2,09
(m,	211, gl u CII₂) ;	2,37	(t,	J ~ 7IIz,	214, glu CH₂);	; 2,48-2,59
(m,	211, Ar CH₂ ) ;	2 ,77	-2,85	(in, 2ΓΙ,	, Ar CH₂); 3 ,	99 (q, J =
7Hz ,	2H, észter CH₂);	4,05	(q, J ^:	= 7Hz, 2II, észter CH₂ ) ;
4,29	-4,40 ( m , 1Η ,	glu	CH ) ;	6,84 (s	zéles s, 2H,	NH₂); 7,14
(d ,	J = 9Hz, 211,	A r) ;	7,54	(s, 1Π,	Ar); 7,69 (d	, J = 9Hz,
211,	Ar); 8,4 8 (d,	J -	811 z,,	III, NH ) ;	9,37 (s, 111,	Ar); 10,87

(széles s, III, NH) , 11,04 (széles s, 1H, NH) .

-89? * · «·· ··· • 4 · ·· ··

Elemanalízis C₂gH₃QBrN^OgS . 1 / 1ΙΙ₂0 összegképlet alapján: számított: 0:49,38%; 11:4,51%; Br:ll,73%; N:10,20%; S:4,71%; talált: 0:49,33%; H:4,40%; Br:ll,78%; N:10,20%; S:4,74%.

B) Dietil-N-{4-{Γ(3-amino-l,2,5,6-tetrahidro-l-oxo-benzo[f1-

Ki nazol in-9-il)-szulfonil]-amino}-benzoilΐ-L-glutárnát

0,3 g (0,44 mmol) dietil-N-{4-{[(3-amino- 8-bróm1,2,5,6-tétrahidro-1-oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)-szulfonil]amino}-benzoil}-L-glutamátot 250 ml forró etanolban oldunk, az oldatot szobahómérsókletre hu tjük és 0,2 0 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort adunk hozzá. Az elegyet 35 ólán át hidrogénatmoszférában rázatjuk. Ezután további 0,20 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort adunk az elegyhez, és a reakcióelegyet még 15 órán át hidrogénatmoszférában rázatjuk. Ezt követően a reakcióelegyhez 750 ml etanolt adunk, majd felforraljuk, és még forrón celiten át szűrjük. A szűriethez 33 ml vizet adunk, és az oldatot ammón i uin-h i drox i ddal. semlegesítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a szilárd maradókot vízben szuszpendáljuk, és híg aminón i um-li i drox i dda 1 és híg <<·< I.sávvá 1 semlegesítjük. Λ kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, majd levegőn szárítjuk. A nyers terméket szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként metanol és metilén-klorid elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. Λ szilárd maradékot kis mennyiségű metanolban szuszpendáljuk , szűrjük és nagy vákuumban szárítjuk, így 0,095 g di ész tért, kapunk.

¹II-NMR (DMSO-d_fi,	2 00	MHz) dél	la : 1,12 (t, J = 7Hz, 3H, CH₃);
1,14 (t, J = 711 z,	, 3II,	CII₃); 1	,85-2,15 (m, 2H, glu CH₂ ) ; 2,38
(t, J = 7Hz, 2H,	glu	CII₂); 2,	48-2,61 (m, 2H, Ar CH₂); 2,75-

« * · · ··· ««· V • 9 9 9 ·« ·· ····

2,87	( m ,	2H, Ar CH₂)	; 4,00 (q, J =	7Hz, 2H,	észter CH₂ ) ;
4,06	(q>	J = 7Hz,	2II	, észter CH₂);	4,28-4,	,42	(m,	1H, glu-
CH) ;	6,78	(széles	s .	2H, NH₂); 7,16	(d, J	=	9Hz,	2H, Ar);
7,27	(d,	J = 8Hz,	1H,	Ar); 7,46 (dd,	J = 8	és	2Hz ,	1H, Ar);
7,70	(d,	J = 9Hz,	2H, Ar); 10,66	(széles	s	, 1H,	SO₂NH);

11,03 (széles s, 1H, N²H).

Elemanalízis a G₂gll₃ ^NgOgS összegképlet alapján:

számított: C: 56,27%; H: 5,23%; N: 11,72%;

talált: C: 56,35%; II: 5,27%; N: 11,62%.

C) N-{4 -1 L3τAmino-1,2,5,6-te trah id ro-1-oxo-benzo ΓfIkinazo-

1in-9-il)-szülfonamidoí-benzoil)-L-glutaminsav

0,088 g (0,15 mmol) előző lépésben előállított diésztert a fenti módon nátrium-hidroxidban hidrol izálunk, így

0,043 g (52%) terméket kapunk.

¹H-NMR (DMSO-dg, 200	MHz )	delta: 1,74-2,16	(m,	2H ,	glu	CH₂) ;
2,2 9 (t, J 7Hz, 211,	g 1 u	CII₂ ) ; 2,48-2,60	( m,	211 ,	Ar	CH₂ ) ;
2,72-2,86 (m, 2H, Ar	ch₂{	l; 4,23-4,38 (in,	1H,	glu	CH) ;	6,78

(széles	s, 211	, nii₂	); 7,16 (d,	J =	9Hz, 211, Ar) ; 7,26	(d,	J =
8Hz, 1H,	Ar) ;	7,45	(dd, J = 8	és	2Hz, III, Ar); 7,70	(d,	J =
9Hz, 2H,	Ar) ;	8,42	(széles d,	J =	8Hz, 1H, glu NH);	9,06	(d,
J = 2Hz,	1H ,	Ar) ;	10,65 (széle	s s	, 1H, SO₂NH); 11,05	(széles
s, 1H, N	²H ) ;	12,33	(széles s,	211 ,	COOIl) .
Elemanal	í z i s	a C₂₄	H₂₃ ^N5°₈S.H₂0	¹ ö s	szegképlet alapján:

számított.: C: 51,52%; H: 4,50%; N: 12,52%:

talált.: C: 51,47%; H: 4,51%; N: 12,52%.

27.példa

N - í 4 - { [ ( 3-Aniino-1,2-dihidro - 1 -oxo-benzol f ] kinazoli η-9-il) amino I -szül főni 1 {-benzol I)-L-gIu t am i tisav »· ·· ♦ · » · ··· ··· « • · « · ♦ · ·· ··«·

-91 A) Metil-4-{[(3-amino-l ,2-d i li idro-l-oxo-benzoíf]kinazolin9- il ) -ainino ] - szül f onil }-benzoát

1,38 g (4,5 mmol) N-(9-amino-l,2-dihidro~l-oxo-benzo[f]kinazolin-3-il)-piválamidot 10 ml száraz piridinben oldunk, és az oldathoz nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 5,0 g (22,6 mmol) 4-(k1őr-szu1foni1)-benzoesavat adunk. Az elegyet 3 napon át keverjük, majd a piridint csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így gumi szerű barna maradékot kapunk. Ezt 30 ml vízben sznszpendáljuk, szűrjük, vízzel mossuk és aztán szárítjuk, így 1,65 g 4-{[N-(1,2-dihidro-loxo-benzo[f]k i nazo1in-9-il)-am i no]-szu1foni1}-benzoesavat kapunk.

Az előző lépoésben előállított anyagot 30 ml vízmentes, 5% hidrogén-kloridot tartalmazó metanolban oldjuk, és keverés közben, nitrogénatmoszférában 27 órán át 50’C-on tartjuk. Hűtés után a kivált finom csapadékot kiszűrjük, metanollal mossuk, majd szárítjuk, és így 0,41 g (27%) met i1-4-{[(3-anii no-1 ,2-d ih idro-J-oxo-benzo[f]k inazoli n-9-i1)ami no]-szu1 főni I J-lionzoíil.ol. knpnnk szü rkés Γ ebé r szilárd anyag formájában.

hl-NMR. (DMSO-dg, 200 MHz) delta: 3,82 (s, 3H, OCH3 ) ; 7,36 (dd, J = 8,8 és 2Hz, 1H, Ar); 7,39 (d, J = 8,8Hz, 1H, Ar); 7,90 (d, J = 8,8Hz, 1H, Ar); 7,98-8,11 (in, 6H, Ar); 8,17 (d, J = 9,1Hz, 1H, Ar); 9,33 (d, J = 2Hz, 1H, Ar); 11,00 (széles s, III, NH).

Elemanalízis a Co()H] gN^OgS-O/BCH^OH összegképlet alapján: számított: C:51,53%; Π:Ί,07%; 01 :7,38%; N:11.67%; S:6,68%;

0:51,28%; 11:3,80%; 01:7,65%; N:ll,90%; S:6,75%.

-92Β) 4 — < Γ(3-Amino-1,2-d ihidro-1-οχο-beηζ o [fi kinazolin-9-il )amino 1 - szülf on i1 } - benzoes a v

0,54 g (1,2 mmol) meti1-4-{(3-amino-1 ,2-dihidro-1-oxobenzo[f]kinazolin-9-il)-amino]-szülfoni1}-benzoátot 30 ml

0,1 N nátritim-hi droxi dban obiunk, és az oldatot szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 19 órán át keverjük. Ezután az oldatot 1 N sósavval pH 4-re savanyítjuk, ennek hatására a termék kiválik. A csapadékot, szűrjük és szárítjuk, így 0,46 g (86%) 4-{[(3-amino-1,2-dihidro-1-oxo-benzo[f]kinazo

1in-9-il)-amino]-szül főni 1 }-benzoesavat kapunk világosbarna szilárd anyag formájában.

bl-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) delta: 7,28 (d, J = 8,9Hz, 1H,

Ar); 7,30 (dd, J = 8,3 és 2Hz, 1H, Ar); 7,37 (széles s, 2H, NH₂); 7,82 (d, J = 8,6IJz, 1H, Ar); 7,95-8,06 (m, 5H, Ar); 9,38 (d, J = 2Hz, III, Ar); 10,85 (s, III, NH) .

Elemanalízis a C gll ; 4 N4 Or; . 4 / 5IIC 1 . 1 1 /1 0 Η ₂ O összegképlet alapján:

számított: 0: 49,68%; II: 3,73%; N: 12,20%;

talált: C: 49,61%; H: 3,78%; N: 12,30%.

C ) Dietil-N-4-{[ ( 3-ami no -1 , 2-d i h i dro-1-oxo-benzo[ f ] kinazoli t1 - 9 - i 1 ) - a minő ] -szül fon i 1 ] -benzo i.1 }-L-glutárnát

0,81 g (4,0 mmol) L-glut.ami nsav-di et i 1-észter és 0,43 g (0,9 mmol. ) 4- { [ ( 3-amino - 1 , 2-d i h i d ro-1 -oxo-benzo[ f]kinazolin9-i 1 )-ami no ]-szül főni .1 }-benzoesav 20 ml. száraz d imet il-form ain! ddal készült, oldatához 0,4 3 g (3,2 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol-monoh idrátot és 0,66 g (3,2 mmol) d i c i k 1 ohex i .1-karbodiimidet adunk. Az oldatot, szobahőmérsékleten és nitrogénatmoszférában 20 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson le párol J u k . A maradékot, met i 1 én-ki őri d és

-93metanol 9:1 térfogatarányú elegyébol, majd metanolból át kristályosítjuk, így 0,215 g (36%) d i e t. i 1-N-{ 4 - { [ ( 3-amino l,2-dihidro-l-oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)-amino]-szulfonil}benzoil}-L-glutamátot kapunk fehér· szilárd anyag formájában.

¹H-NMR	(DMSO-dg, 300 MHz)	de 1 la:	1,12 (t, J = 7Hz, 3H,
észter	CH₃); 1,15 (t, J	=	7Hz	, 3H,	észter CH₃); 1,89-2,13
( m,	211,	gl u C1I₂ ) ; 2,40 ( t		T =	7,6Hz	, 2H, glu CH₂); 4,00 (q,
J =	7IIz	, 211, észter CH₂ ) ;	4	, 08	(q, J	= 7Hz, 2H, észter CH₂);
6,55	( szél es s , 211, NHg ) ;	7	,16	( d , J	= 8,9Hz, 1H, Ar); 7,23
(dd ,	J	= 8,7 és 2Hz, 1H,	Ar ) ;	7,73	(d, J = 8,7Hz, 1H, Ar);
7,89	(d	, J = 8,9Hz, 1H, Ar)	; 7.	,96 (in	, 4H, Ar); 8,89 (d, J =

(

J

10,67

1H, s ,

NH ) ; 9,48 (d,

2Hz, 1H, Ar);

7,4Hz, 1H, glu

1H, Hz).

Elemana]ízis a ^C28^H29^N5°8^R alapján:

s z ám ílőtt: C: 56,46%;

4,91%;

N:

11,76%;

S:

5,

38%;

talált:

C : 56,45%;

II

N:

11,75%;

5,43%.

D ) N - { 4 - { [ ( 3 - A m L no -1 , 2 — cl i h i d r ο - 1 oxo-benzo Γ f ] kinazol in-9i1 )^aminő]-szu1fρn i I }-be n zoj1}-L-glutaminsav

0,175 g (0,3 mmo l ) d i e t i 1-N-{4 -{ [ ( 3- aini no -1 ,2-dihidro

- oxo-benzo [ f ] ki nazol i n-9 - i 1 ) -a in i no ] - szül f on i 1 } -benzo i 1 } - L glutamátot 12 ml 1 N nátrium-hidroxidban oldunk, és az oldatot nit.rogénatmoszférában 24 órán át 50*C-on keverjük. Az oldatot lehűtjük, majd tömény sósavval pH 3-ra savanyítjuk, ennek hatására a termék kiválik. A csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk, így 0,18 g (99%) N—{4—{[(3— amino-1 , 2-d i h i d ro-1-oxo-bon zo[Γ1k i na zolϊ n-9-i 1 )-am i no]-szu1 fon il }-benzo i 1 }-L-gl u tam i nsaval. kapunk szürkésfehér szilárd anyag alakjában.

-9 1-

¹H-NMR (DMSO-d_f), 300 MHz) delta: 1,81-2,13 (m	, 2H,	glu
2,32 (t	, J = 7,6Hz,	2H, g	lu CHo); 4,34 (m, 1H	, glu	CH) ;
(széles	s, 2H, NH₂);	7,16	(d, J = 8,9Hz, 1H,	Ar) ;	7,22
J = 8,6	és 2Hz, 1Π,	Ar ) ;	7,74 (d, J = 8,7Hz,	1H,	Ar) ;
(d, J =	= 9,0Hz , 1H ,	Ar) ;	7,96 (m, 4H, Ar);	8,78 (d,
7,6Hz,	1Η, glu NH);	9,4 9	(d, J = 2Hz, 1H, Ar)	; 10,	68 (s

6,58 (dd,

7,89

J

1H,

III, s

CH₂ ) ;

NH ) ; 12,3 (széles

NH ) ; 11,1 ( széles s, , 2H, (COOH)₂)·

Elemanalí z i s a C₂4H₂]NgOgS.3H₂O összegképlet alapján:

számi Lőtt: C: 48,56%;

N: 11,80%;

S: 5,40%;

talált:

C:48,38%;

N: 11,69%;

S; 5,34%.

28.példa

N-{ 4 - Γ (1,2,5,6-Tetrahidro-3-me t i1 - 1-oxo-benzo [ f ] kinazolin9- il ) -szül f oriamido 1 - benzo i I ] ~L-gIu tamin sav

A ) Diet i 1-N- [4 - Γ ( 1,2,5, 6- te t raliidro-3-met i 1- 1 - oxo-benzo í f 1 ki nazol in-9-i1)-sz 111 f o 11 a 1 n i d ο 1-benzo i1]-L-glutamát

6,06 g (0,0188 inol ) N-(4-amino-benzo.il)-L-glutaniátdie t. i 1-ész tért (Aldrich) és 5,8 4 g (0,0188 mól) 1,2,5,6t.e t rab i <1 ro - 3-me t i l -1-oxo-benzo| f ] k i nazo 1 i n - 9 - szu l f on i 1 -kloridot 55 ml piridinben oldunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük. Ezután a piridint vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízzel mossuk, és a rózsaszínű szilárd anyagot szüléssel összegyűjtjük. A nyers terméket nagy vákuumban szárítjuk, majd Waters Prep 500 készüléken (szilikagél töltet, metanol:metílén-klorid = 1:4 eluálószer) kromatogra f ál j uk . A t.érmékét etanolból átkristályosítjuk, és nagy vákuumban szárítjuk, így 5,68 g (51%) di et i 1-ész 1 ért kapunk.

bl-NMR (DMSO-d_G, 300 MHz) delta: 1,14 (t , J = 7Hz, 3H, CH2CH3); IJű (t , J = 71Iz , 3H, CÍI2CH3); 1,88-2,13 (in, 2H,

-95glu CH₂); 2,32 (s, 3H, CH₃); 2,40 (t, J = 8Hz, 2H, glu CH₂);

2,71 (m, 2H, Ar CH ₂ ) ; 2,89 (ni, 2H, Ar CH₂ ) ; 4,02 (q, J =

7IIz, 2H, CH₂CH₃ ) ; 4,08 (q, J = 7Hz, 2H, CH₂CH₃); 4,33-4,41 (in, III, CH); 7,20 (d, J = 9Hz , 2H, Ar); 7,39 (d, J = 8Hz,

Ar); 7,62 (dd, J = 8 és 2Hz, Ar); 7,73 (d, J = 9Hz, 2H, Ar);

8,55 (d, J =	811 z ,	1H, glu NH); 9,21 (d, 2Hz,	1H, Ar); 10,74
( s , 1 Η , NH ) ;	12,72	( s , 1H ,	NH ) .
Elemanalízis	a C	29^H32^N4^C	)₈s . 1 /1 OEt.OIl. 3/4H₂O	összegképlet

alap ján :

számított: C: 57,05%; H: 5,59%; N: 9,11%; S: 5,22%;

talált: C: 57,08%; H: 5,58%; N: 9,15%; S: 5,17%.

B) N~ (4- [ (1 , 2,5,6-Tetrahidro-3-metil-l-oxo-benzo[f]kinazo1in-9-il)-szülfonamido1-benzo il}-L-glutaminsav

4,53 g (7,6 mmol) dleti1-N-{4-{[(1,2,5,6-tetrahidro-3 me til-l-oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)-szulf onamido]-benzoil}L-g1ukamatot 64 ml N nátrium-hidroxidban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Az oldat pHját 1 N sósavval 3-ra állítjuk, a kivált szilárd anyagot szűréssel összegyüjtük, vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így 3,94 g (96%) terméket kapunk szürkésfehér szí 1á rd anyag a1ak j ába n .

¹H-NMR (DMSO-d₆,	3 00	MHz) delta: 1,84-1,96(m, 1H,	glu	CH) ;
2,00-2,10 (in, III,	g 1 u	CH) ;	2,32 (s,	3H, CH₃, átfedi a t	, 2H,
glu CII₂-t); 2,71	( ni,	2H, Ar, CH₂);	2,8 9 (in, 2H,	Ar,	CH₂) ;
4,28-4,36 (ni, 1H,	glu	CII) ;	7,20 (d,	J = 9Hz, 2H,	Ar) ;	7,39
(d, J = 8Hz, 1H,	Ar) ;	7,62	(dd, J =	8 és 2Hz, 1H,	glu	NH) ;
7,74 (d, J = 9Hz,	, 211,	ar) :	; 8,4 4 (d	, J = 8IIz, 1H,	glu	NH) ;

9,21 (d, .1 = 211 z, 111, Ar); 10,73 (s, 1H, S)₂NH); 12,36 (széles s, 2H , CO₂II ) ; 12,72 (széles s, 1H, NH) .

Elemanalízis a ^25^24^'	.3/2H₂O	összegképlet	alapján:
számított:	C: 52,91%;	H: 4,79%;	; N:	9,87%;	S: 5,65%;
talált:	C: 52,98%;	II: 4,78%;	; N:	9,87%;	S: 5,58%.

Lényegében ugyanezt a reakcióutat követve 2,0 g (6,0 mmol) diet,i 1-4 - ( met il-am i no )-benzoi 1-glu tamátot (T. R. Jones és munkatársai, 2 175 903A számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentés, 1986) 2,0 g (6,4 mmol) szülfoni1-klóriddal reagáltatunk, és a megfelelő terméket kapjuk, amely a szulfonamido-csoport ni trogénatomján meti1 csoport tál helyettesített. A közbenső termékek és a termék adatait az alábbiakban adjuk meg.

Dietil-N-f { 4-{me ti 1 — Γ (1,2,5,6- tet.rabi d ro-3-met il-1-oxo-benzo [ f ]kinazol in-9-il)- szül fon i 1.1 - am i no}- benzo l 1 } - L-glu tárnát

(1,	47 g, 40%).	Op.	168-170,5’0.
1_H-	NMR (DMSO-	^d6 ’	200 MHz) dél	t a :	1,14	(t, J = 7Hz, 3H,
észtéi' CH ₃ ) ;	1,16	(t, J = 711 z,	3Π,	észter CH₃); 1,85-2,20
( m,	2ii, giu cn₂);	2,30 (s, 3H,	C³-CII₃) ;	2,42 (t, J = 7Hz,
2H ,	glu CH₂);	2,6 7-2,80 (in, 2H,	Ar	CII₂);	2,85-2,99 (m, 2H,
ArCII₂ ) ; 3,17	( h ,	3II, NCH₃); 4,	0 2 (		- 7Hz, 2H, észter
ch₂	); 4,08 (q		-- 7Hz, 211, és?	;ter	CH₂);	4,32-4,48 (m, 1H,
gin	CH) ; 7,22	(dd,	J = 8 és 2IIz	, ΠΙ,	Ar) ;	7,28 (d, J = 9Hz,
2H ,	A r); 7,38	( d,	J = 8Hz, III,	Ar )	; 7,82 (d, J =9Hz, 2H,
Ar)	; 8,73 (d,	J =	7Hz, III, glu	NH )	; 9,00	(d, J = 2Hz, 1H,
Ar)	; 12,68 (széles	s, 1H, N²H).

egképlet alapján:

Í-.

Elemanalízis a C₃qII₃₄N₄OgS . 1 /3Π<>O ossz t aIáit:

I! : 5

II: 5

5%;

N: 9,09%;

S: 5,20%;

S: 5,19%.

N-f.4-{Mc( i1-[( 1 ,2,5,6-tetralii dro-3-me t i 1-1.-oxo-benzo [fik ina zo1i n-9-i1 ) - sz u1 főni 1 1-ami no}-benzo i I }-L-glu tárninsav

- 9 ΤΙ , Ο g (1,6 mmo 1 ) d iész te rbő.1 0 , 8 9 g ( 99% ) .

¹H-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) delta: 1,80-2,20 (m, 2H, glu CH2); 2,31 (s, 3H, C³-CII3); 2,34 (t, J = 7Hz , 2H, glu CH₂ ) ; 2,67-

2,80 (m, 2H,	Ar CH₂);	2,85-2,98 (m,	2H, Ar CH₂); 3,17	( s ,
3H, NCH₃); 4,	30-4,43 (	m ,	III, glu CH ) ; 7,22 (dd, J =	8 és
2Hz, 1H, Ar);	7,28 (d,	J	= 9Hz, 211,	Ar); 7,38 (d, J =	8Hz ,
111, Ar); 7,8 3	( <1 , J -	9Hz	, 211, Ar);	8,62 (d, J = 8Hz,	1H,
glu NH); 9,00	( d, .1 =	2Hz, 111, Ar)	; 12,39 (széles s,	2H ,
COOH-k); 12,69	( sz é 1 e s	« >	III, n²ii ) .
Elemanal ízis a	^C26ⁿ26^N4	o₈s	. 3/2H₂O ős?	ízegképlet alapján:
számított: C:	56,04%;	H:	4,76%;	N: 10,05%; S: 5,	75%;
talált: C:	56,04%;	H:	4,66%;	N: 10,03%; S: 5,	68%.

29.példa

1,2,5,6-Te trah id ro-3-met i1-4’-ni t. ro - 1 -oxobenzo [ f ]k inazol in9-szulfonani 1id

0,53 g (1,7 mmol) 1,2,5,6-tetrahidro-3-meti1-1-oxo-benzo [ f ] k 1 nazol i n-9 - s zu 1 f on i 1-k 1 o r i do t és 0,25 g (1,8 mmol) pni tro-an i 1 i nt (Easl.man) 5 ml piridinben oldunk, és a reakcióelegyet. 48 órán át. szobahőmérsékletén keverjük. Ezután a piridint vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot vízzel mossuk. A szárított szilárd anyagot 80 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metanol és metilén-klorid 1:19 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, és a maradékot 75 ml dietiléterrel szonikáljuk, majd szűrjük. A bézsszínű szilárd anyagot dieti1-éterrel mossuk, és nagy vákuumban szárítjuk, így 0,18 g (26%) 1 , 2,5,6- Let rali i <1 ro-3-met i 1-4 ’ - nitro-1 - oxobenzo [ f ] k i na zo 1 i n- 9 - s z u 1 f ona in i do I kapunk. Op · > 2 4 0 * C .

¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) delta: 2,32 (s, 3H, CHg ) ; 2,72 (m, • ·

2H ,	Ar CH₂);	2,91	( m ,	2H ,	Ar CII₂ ) ;	7,33 (d,	J	= 9Hz, 2H,
Ar) ;	7,43 (d,	J	8Hz,	III,	Ar); 7,69	(dd, J =	2 és 8Hz, Ar);
8,13	(d, J =	9Hz ,	2Π ,	Ar) ;	9,23 (d,	J = 2Hz,	1H,	Ar); 11,13
( s ,	1Η , NH ) ;	12,73	( s ,	1H,	NH) .
Elemanalí z i s	a C₁₉	Hi₆n	₄°₅S.	,13/25 II₂0	összegképlet	alapján:

N: 13,28%;

S: 7,60% számított: C: 54,10%; H: 4,07%;

talál t. :

C: 54,07%; H: 3,98%;

N: 13,19%;

S: 7,66%.

Hasonlóképpen állítjuk elő a következő vegyületeket a megfelelő ai’oinás nminból és az c1ő zó benzoki nazol in-9 szulfonil-kloridból .

’ -Aceti 1-1 ,2,5,6-1etraliiclro 3-met. i 1 -1 -oxo-benzokinazolin-9- s z u1fonan i 1 i d

(0,	172 g, 25%).	Op		240’C.
hl-	NMR (DMSO-dg	, 300 MHz ) delta :	2,32 (s, 3H, CH₃);	2,46	( s
3H,	CH₃); 2,71	( t,	.J	= 8Hz, 211,	Ar CH₂) ; 2,90 ( t ,	J =	8Hz
2H,	Ar CI1₂ ) ; 7 ,	24	(d,	J = 9Hz,	211, Ar); 7,41 (d,	J =	8Hz
1H,	Ar); 7,65 (dd,	J --	= 8 és 2Hz,	Ar); 7,83 (d, J =	9Hz ,	2H
Ar)	; 9,21 (d, J		2Hz,	141, Ar ) ;	10,93 ( s , 1Η, NH);	12,73	( s

1H, NH).

Elemana 1í zi s	^{a C}21^H19^N3°4	S . 8/25ELOH . 3/20II₂O	összegképlet
alapj án:
számított: C:	60,88%; H:	5,01 %;	N: 9,84%;	S:	7,51%;
talált: C:	60,90%; H:	1,85%;	N: 9,69%;	S :	7,45%.

4’-Fluor-1 ,2,5,6-11 rab idro-3-me t i 1 · 1-oxo-benzo[f1k inazolin9-s z u1 fon ani1id (0,07 g, 11%) . Op. > 260°C.

hl-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) delta: 2,30 (s, 3H, CH₃ ) ; 2,652,73 (m, 2H, Ar CH₂) ; 2,83-2,92 (m, 2H, Ar CII₂) ; 7,00-7,15 (in, 111, Ar); 7,34 (d, J = 8Hz , 1H, Ar) ; 7,49 (dd, J = 2 és

-9 98Hz , 1Η, Ar); 9,08 (d, J = 2IIz, 1H, Ar); 10,25 (s, 1H, NH) ; 12,68 (széles s, III, NH).

Elemanalízis a C j gllj gFNgOgS . Il₉0 összegképlet alapján: számított: C:56,57%; 11:4,50%; N : 1 0,4 2% ; F:4,71%; S: 7,95%; talált: C:56,17%; 11:4,12%; N:10,26%; F:5,00%; S : 8,1 3% .

4-[(1,2,5,6-tétrahidro-3-me t i1 -1-oxo-benzo[f]kinazol in-9i 1) ~szu 1 f pnam i do ] -benzain i d (0,084 g, 6%). Op. 190°C (zsugorodik).

¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) delta: 2,32 (s, 3H, CH₃); 2,71 (t,

I

J = 8Hz, Ar CH₂ ) ; 2,89 (t, J = 8Hz, 2H, Ar CH₂); 7,16 (d, J

= 9Hz,	2H	, Ar- )	; 7,22	(széles s,	IH,	NH); 7,39	(d,	J =	8Hz
1H, Ar)	í	7,62	( dd , J	= 8 és 211 z,	III	, Ar); 7,72	(d ,	J =	8Hz
1H, Ar)		7,80	{széles	s , 11I , NH )	; 9.	,19 (d, J =	2H,	1H,	Ar)
10,70 (		1 Η ,	NH ) ; 12	,72 (széles		1H, NII).

Elemanalízis a ^20⁵¹] 8^N4°4^S · ^b2⁰ összegképlet alapján: számított: C: 56,07%; II: 4,70%; N: 13,08%; S: 7,48%;

talált: C: 56,11%; II: 4,75%; N: 12,99%; S: 7,43%.

30.péIda

Ν-(4-Γ(1,2-Ρϊhi d ro-3-metil-1 -ο x o-b e η z o[f1k i n a z ο1i n-9-i1 ) szülfonami do]-benzo i1}-L-glu t.am insav

A) Diet i1-N-{4-Γ (1,2-dihidro-3-meti1-1-oxo-benzo[f]kinazo1 i n-9- i 1) - szu 1 fonain i do ] -benzo i 1 }-L-glu taniát

0,50 g (0,84 mmol) die t i .1-N-{ 4-[ ( 1,2,5,6-tétrahidro-3meti1-1-oxo-benzo[f]kinazoli n-9-i1)- szülfonamidő]-benzoil}L-glutaíná tol 10 ml diglimben 0,25 g 10%-os szénhordozós palládiumkatal izátor (Aldrich) jelenlétében, nitrogén alatt 3 órán át forralunk. Az oldatot 20 ml diglimmel hígítjuk, még forrón cél i Len át. szűrjük, os a szűri etet nagy vákuumban bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot 50 ml forró me

-1 00tanolban szuszpendáljuk, egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, és nagy vákuumban szárítjuk. így 0,25 g dieti1-N-{4-[(1,2-dihidro-3-meti1-1-oxo-benzo[f]kinazol in-9- il ) -szulfonamido ] -benzol 1 } -L-glutamátot kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

¹H-NMR (DMSO-dg,	200 MHz) delta:	1,10 (t, J = 7Hz,	3H ,
észter CII3 ) ; 1,12	(t, J = 7IIz, 311,	észter CH3); 1,78-	2,15
(m, 2H, glu CH₂ ) ;	2,3 5 t, J = 7IIz,	2H, glu CH₂); 2,43	( s ,
311, C³-CH₃); 3,98	(q, J = 7Hz, 2H , é	szter CH₂); 4,04 (q,	J =

7Hz .	, 2H,	észter CH₂); 2,35-4	,39	( m , 1H , g	lu CH); 7,21	(d, J
= 9Hz, 2H	, A r); 7,69 (d, J =	9Hz	, 211, Ar);	7,76 (d, J =	9Hz ,
1H,	Ar) ;	7,91 (dd, J = 9 és	2Hz ,	1H, Ar);	8,19 (d, J =	9Hz ,
1H,	Ar) ;	8,29 (d, J = 9Hz,	1H,	A r); 8,51	(d, J = 7Hz	, 1H,
glu	NH) ;	10,44 (d, J = 2Hz,	1H,	Ar); 10,	,88 (széles s	, 1H,

SO₂NH); 12,75 (széles s, 1H, N²H).

Tömegspektrum (CT-CH4): 595 (M+l, 24,1%).

Elemanalízis a ^/j^gcjN^OgS összegképlet alapján: számított: C: 58,58%; H: 5,08%; N: 9,42%; S: 5,39%;

talált: C: 58,46%; H: 5,10%; N: 9,34%; S: 5,41%.

Β ) N-{4- [ ( 1 , 2-Dihid.rο-3-meti 1 -1 -oxo-benzo[f ] kinazolin-9i 1 ) - szül f onamido 1 -benzo i 1 } -L-g.l utamat

0,22 g (0,37 mmol) dieti1-N-{4-[(1,2-dihidro-3-meti1

1-oxo-benzo[f]ki nazolin-9-il )-szülfonam idő]-benzoi1}-L-glu tamátot 3 ml etanolban és 12 ml 0,25 N nátrium-hidroxidban szobahőmérsékleten 3 órán át keverünk. Az oldatot 1 N sósavval lassan pH 3-ra savanyítjuk, és a kivált, csapadékot kiszűrjük, majd vízzel mossuk és nagy vákuumban szárítjuk. így 0,20 g N - { 1 - [ ( 1 , 2 -d i h i d ro- 3 -me t i 1 - 1 -oxo-benzo( f] kinazol in9 - i 1 ) -szu 1 f onam i do ] - benzo i 1 } - I.-g I u t árni nsava t kapunk fehér • · ·

-ιοί szilárd anyag formájában.

200 MHz ) dél fa:

¹H-NMR (DMSO-dg,

2,27 (t, J = 7Hz, 2H, glu OH₂);	2,43 911 z ,	( s , 2H ,	3H, CH₃);	4,22-4,36 (d, J =
(m, 111,	glu CII) ; 7,20	(d, J =	Ar) ;	7,69
9Hz, 2H,	Ar); 7,76 (d,	J = 9Hz,	Hl,	Ar) ;	7,90	(dd,	J	= 9 és
2Hz, 1H,	A r); 8,18 (d,	J = 9Hz	, 111,	Ar);	; 8,28	(d,	J	= 9hz,
1H, Ar);	8,39 (cl, J =	8Hz, 1H,	gl u	NH) ;	10,44	(d,	J	= 2Hz,
III, Ar);	10,86 (széles	s, 1H,	SO₂NH); 12,32 (széles	s , 2H ,

COOII-k) ;

12,75

Elemanalízis a ^C25^H22^N4°8^S·4/5H₂O összegképlet alapján:

C:

H; 4,30%;

N: 10,13%;

S: 5,80%;

talált:

C: 54,29%;

H: 4,25%;

N: 10,13%;

S: 5,72%.

31példa

N-[4-[(l,2,Dihidro-3-inetil-l-oxo-benzo[f1 kinazol in - 7 - il ) szül fonaniidő 1 -benzoil } -L-glutaminsav

A ) D iet i .1 - N - { 4 - £ ( 1 > 2 - d i h idro-3-me til-1 -oxo-benzo [ f 1 k inazo1 i o - 7 - i 1 ) - szü l f onain i doj -benzo 11 } - I,-g 1 u tárnát

2,6 g (12,4 mmol) 3-meti1-benzo[f]kinazolin-1(2H)-ont és 15 m.l klói-szu 1 fonsaval. az analóg 3-am i no-5,6-dihidrovegyületre a 20.példában leírt módon reagál tatunk, így 2,91 g terméket kapunk, amely az l,2-dibidro-3-metil-l-oxo-benzo[fJkinazolin-7-, 8- és 9-szül foni1-ki őri dók keveréke. Ezt a szülfoniI-k1orid-keverékct 3,85 g (11,9 mmol) N-(4-aminobenzo il )-I.-gl u tain i nsav-d i et i 1 -ész tér 30 ml száraz piridinnel készült oldalához adjuk, és az elegyet. nitrogénatnmoszférában, szobahőmérsékleten 19 órán át keverjük. Ezután az oldószert. csökkentett, nyomáson lopároljuk. A gumiszeru maradékot élénk keverés közben 100 inl vízben sznszpcndál juk és szonikáljuk, majd szűrjük és szárítjuk. A nyers termékke

-102veréket hat egymást követő alkalommal szilikagélen kromatografáljuk , eluál.ószerként metanol és metilén-klórid 1:24-t,öl 3:47-ig változó té rf ogatarányú elegyét használjuk, így 0,22 g (3%) N-{4-[(1 , 2-dihidro-3-metil-1-oxo-benzo[f]kinazo1 in-7-i1)-szulfonamido]-benzoi 1L-glutamátot kapunk szürkésfehér szilárd anyag formájában.

¹H-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) delta: 1,10 (t, J = 7Hz, 3H,

észter	ch₃	); 1,12 (t,	J	= 7Hz	, 3H,	észter CH3); 1	,80-2,	15
(m, 2H,	gl	u CH₂); 2,35	( t,	, J =	7,GHz	, 2H, glu CH₂);	2,43 (	s ,
3H, pir	CH	3); 3,98 (q,	J	= 711 z	, 211,	észter CH₂); 4,	03 (q,	J
= 7Hz,	2 Π ,	észter CH £!	>; 4	,32 (	ni, 1 H	, glu CH); 7,08	(d, J	-
8,6Hz ,	211,	Ar); 7,64	(d,	J =	8,4Hz,	2H, Ar); 7,83	(t, J	=
8,2Hz,	III,	Ar); 7,86	(d,	J =	8,GHz,	1H, Ar); 8,33	(d, J	=
7,5Hz ,	1H,	glu NH); 8,	4 8	(d, J	= 7,3Hz, 1H, Ar); 9,	06 (d,	J
= 9 , 3II z ,	III, Ar); 10,18	: (d ,	J =	8,GHz, 1H, Ar)	; 11,	15
( s z é 1 e s	s ,	1H, NH), 12,73	(széles s,	ÍH, NH).

Elemanal í zi s a C ₂ 9H3QN ,jOg S 1 / 111összegképlet alapján: számított: C: 58,14%; Π: 5,13%; N: 9,35%; S: 5,35%;

talált: C: 58,12; II: 5,15%; N: 9,27%; S: 5,42.

B) N-{4-Γ(1,2-Di hidro-3-meti1 -1-oxo-benzoΓ f]kinazolin-7-il)szül f onamido]-benzoi1}-L-gluta 111 i nsav

0,16 g (0,3 mmol) dietiI-N-{4-[(1,2-dihidro-3-metil-1oxo-benzo[f]kinazolin-7-i1 ) - szülfonamidő]-benzoi1}-L-glutamátot 10 ml 0,1 N nátrium-hidroxid-oldattál nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 48 órán át keverünk, majd az oldatot ccetsavval pH 3,5-ro savanyítjuk. A csapadékot összegyuj tjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így 0,12 g (86%) N-{4 -[ ( 1 , 2 -d i h idro-3-met i 1 - 1 -< >x o-bmizo [ f 1 k i nazol i n-7- i 1 ) szül fonam idő ] - benzo i 1 } -I.-gl utam i n savat kapunk szűr kés fehér

-103szilárd anyag alakjában.

bl	-NMR.	(DMSO-d_G,	200 t	IHz)	delta: 1,72	-2,0	8 (m,	2H	. g	lu CH₂	);
2,	26 (	t, J = Hz	, 2H,	glu	OH₂ ) ; 2,4 3	( s ,	3H, CH	3 >	; 4	,18-4,	35
( Hl	, 1H	, glu CH);	7,07	(d,	J = 8,4Hz,	2H ,	Ar) ;	7,	,63	(d, J	=
8,	3Hz,	2H, Ar);	7,82	( t,	J = 7,3Hz,	1H,	Ar) ;	7,	84	(d, J	=
8,	9Hz ,	1H, Ar);	8 , 32	( ni,	2H, glu n:	H +	Ar) ;	9,	07	(d, J	=
9,	3Hz,	1H, Ar);	10,16	(d ,	J = 8,8Hz,	1H,	Ar) ;	12	,71	( szél	es
s ,	1H,	NH ) .

Elemanalízis a összegképlet alapján:

számított: C: 52,67%; H: 4,51%; N: 9,83%;

talált: C: 52,52%; H: 4,36%; N: 9,70%.

2.példa

N-{4-{Γ(1,2-D i hidro - 3- me t,i1-1-oxo-benzo Γ f ] kinazol in -9- il ) metil 1 -amino }- 2-f luor-benzoil } - L-gl ut-aminsav

A) Dietil-N-{4 -{[(1 ,2 - d i. h i dro-3-me t i1-l-oxo-benzo[f]k inazol in- 9 - i 1 ) -me I. i 11 -am i no } 2 -fi uor-benzo 1 1} -L-glutamát

2,0 g (8,9 minő 1 ) 3,9-d i 1110 I. i 1 - benzo [ Γ ] k i nazo 1 i η -1 ( 2H ) - on 1000 ml benzollal készült forró oldatához nitrogén alatt 2,0 g (11 mmol) N-bróm-szuke i n i in i Jet adunk. Az oldatot 1 órán át. keverjük és vi sszafolyat.ás közben forraljuk, és aztán vákuumban bepároljuk. így nyers 9-(bróm-met.il)-3-metil-benzo [ f ] kinazol in-1. ( 2H )-ont kapunk, amelyet 6,0 g (18 mmol) dietil-N-(4-amino-2-fluor-benzoi1)-L-glutamáttal (T.R. Jones és munkatársai, 2 175 903A számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentés, 1 986) együtt 20 ml d i met. i 1-formamidban szuszpendálunk, és az elegyet nitrogén alatt, 100^eC-on 30 percig keverjük. A reakcióelegyet hagyjuk hűlni, 1,0 ml (9,1 mmol) N-meti 1-morfol i nt (Aldricli) adunk hozzá, és az oldatot nagy vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon me-104• 4 ·

tilén-klorid és tetrahidrofurán 5:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfálJuk. Λ terméket tartalmazó frakciókat vákuumban sűrű pasztává pároljuk be, a szilárd anyagot kis térfogatú dieti 1-éterben szuszpendáljuk, nitrogén alatt szűrjük, és nagy vákuumban szárítjuk. így 2,3 g dietil-N-{4-{[(1,2-di hidro-3-me t i 1 - 1-oxo-benzo[f]kinazolin-9 i1)-meti1 ]-ain i no}-2-f1uor-benzo i1}-L-glutárnátot kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

Ml-NMR (DMSO-d_G, 300 MHz) delta:	1,15 (t,	J = 7Hz,	3H ,
észter CH₃ ) ; 1,18 (t, J =	7Hz, 311,	észter C11₃ ) ; 1,87 —	2,13
( m,	211, glu C1I₂ ) ; 2,38 (t,	J = 7Hz	, 211, észter CH₂ ) ;	2,43
(s,	311, C³-CH₃); 4,02 (q, J	= 711 z, 2	H , észt,er	CII₂); 4,09	(q,
J =	7Hz, 211, észter CHg ) ;	4,34-4,44 (m, III,	glu CH);	4,57
(d,	J = Gllz, 211, C⁹-CII₂ ) ; 6	,39 (dd,	J = 15 és	2Hz, 1H,	Ar) ;
6,53	(dd, J = 9 és 2Hz, 1H	, Ar); 7	,30 (t, J	= 6Hz, 1H	, Ar
NH) ;	7,44 (dd, J = 9,9Hz,	1H, Ar);	7,60 (d ,	J = 9Hz,	1H,
Ar ) ;	7,61 (dd, J = 8 és 2Hz, III, Ar); 7,88	(dd, J =	7 és
5Hz ,	1H, glu NH); 8,01 (d,	J = 8IIz	, Hl, Ar);	8,22 (d,	J =
9Hz ,	1 H , Ar ) ; 9,85 ( s , 1II, Ar ) ; 12,5	3 (s, 1H,	N²H ) .

Tömegspektrum (CT-CH₄ ): 503 (M+1, 100%).

Elemanalízis a ^30^31^^4^6 összegképlet alapján:

számított: 0: 64,05%; II: 5,55%; N: 9,96%;

talált: C: 64,14%; H: 5,59%; N: 9,94%.

N -{4-f f(1 ,2-Dih idro-3-me t i1-1-oxo-benzo[f]kinazolin-9-iI)met i1]-amino]-2-fluor-benzo i1]-L-g1 utam insav

2,3 g (4,1 mmol) díeti1-N-{4-{[(1,2-dihidro-3-metil-1oxo-ben zo [ f ] k i nazo 1 i n- 9- i 1 ) -πιο ti 1 ] -am i no } - 2 - f luor-benzo i 1}L-glutamát 25 ml etanollal és 100 ml 0,2 N nát.r i uin-h idroxiddal készült, oldatát nitrogénat.mosz Tárában, szobahömérsékle• · · · • · ·· ·*··

-10 5ten 3 órán ál keverjük. Az oldat:. pH-ját 1 N sósavval 7-re állítjuk, és aztán csökkentett nyomáson az etanolt eltávolítjuk. Az ο1d a tót keverés közben, nitrogén alatt 1 N sósavval pH 3-ra savanyítjuk, miközben a termék kiválik. A szuszpenziót 15 percig keverjük, majd nitrogén alatt szűrjük, vízzel mossuk. A víz maradékának eltávolítására egy latex lappal lenyomjuk, majd nagy vákuumban szárítjuk, így 2,1 g N-{4 -{[(1,2-d i h i dro-3-me1 i 1 -1 - oxo-benzo [ f ] k inazol in-91 1 ) - me t i 1 ] - ain i no } -2- f luoi-bcimoi 1 } - I,-g 1 u tain i nsavat kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

^XH-N	MR (D	MSO-·	dg , 300 MHz) dél ta	: 1,	, 82-2,1	2 (m,	2H, glu	CH₂) ;
2,29	< t,	J -	7Hz, 2H, glu CH₂):	; 2,	4 3 (s,	3H,	C³-CH₃);	4,32-
4,42	(m,	1H,	glu CH); 4,57 (d,	, J	= 6Hz,	2H,	C⁹-CH₂ ) ;	6,39
(dd,	J =	15 és 2Hz, 1H, Ar);	6,5:	3 (dd,	J =	9 és 2Hz	, 1H,
Ar) ;	7,30	(t,	J = 6Hz, 111, Ar	NH ) ;	7,47	(dd,	J = 9 és	9Hz ,
1H,	Ar) ;	7,59	(d, J = 9Hz, 1H,	Ar )	; 7,61	( dd ,	J - 8 és	2Hz ,
1H,	Ar) ;	7,73	(t, J = 7Hz, 111	, gl	u NH ) ;	8,01	(d, J =	8Hz ,
1H,	Ar) ;	8,22	(d, J = 911 z, 1H,	Ar )	; 9,85	(s,	1H, Ar);	12,42

(széles s, 211, COOH-k); 12,53 (s, 111, N²H ) .

Elemanalízis a C₂gH₂3FN4Og.3/2H₂0.1/3NaC1 összegképlet alapján:

számított: C:56,49%; H:4,74%; N:10,14%; Cl:2,12%; Na:l,37%; talált: C:56,18%; 11:4,64%; N:10,20%; Cl:2,01%; Na:l,30%.

Lényegében hasonló reakciósor szerint 2,8 g (8,7 mmol) dietil-4-amino-benzoil-b-glulamátot és 1,4 g (4,2 mmol) diel-4 - ( me t i 1-am i no )-benzo i 1-L-g 1 u f ama t.o t 0,5 g (2,2 mmol) 3,9-<l í me I. i l-l>enzo[f]k i nazoI i η - 1 ( 2H ) - ónnal a bróm-inet il-szárinazékori ke rész t.ü 1 kapcsolva ·« ·· • · · · • · · ··· « • · · · • * ·· ·«·· ·«

-1 0()- i ) Ν-{4-{[(1,2-d i hidro-3-me ti1-1-oxo-benzo[f1kinazolin-

9-il) -met i11-amino} - benzo i1) -b-glutaminsavat é s ii ) N-[4-{ [ ( 1 ,2-dihidro-3-met i 1 - 1 - oxo-benzo[f]kinazolin-

9-il ) -meti1-amino1-benzoi1}-b-glu taminsavat kapunk, amely vegyületek és diészter közbenső termékeik adatait az alábbiakban adjuk meg.

i ) A ) Dietil-N-{4-{ [ ( 1 , 2-d 111 i d ro - 3-me t i 1 — 1 - oxo-benzo [fi kinazolin-9-il ) -meti1]-amino1-benzoil} -L-glutárnát (0,57 g, 47%).

¹H-NMR.	(DMSO-dg, 300 MHz) delta:	1,15 (t	, J	= 7Hz ,	311, ész-
tér CI1₃	); 1,17 (t, J = 7Hz, 3H,	é s z 1. e r	ch₃)	; 1,87-	2,13	(m,
2H, glu	CH₂); 2,39 (t, J = 7Hz,	211, glu	ch₂	); 2,43	( s ,	3H,
c³-ch₃ )	; 4,03 (q, J = 7Hz, 2H,	észter	ch₂)	; 4,07	( q, J =
7Hz, 2H	, észter CI1₂ ) ; 4,31-4,41	( m , 1H ,	glu	CH); 4,	57 (d, J

= 6Hz, 2H	, C⁹-CH₂); 6,64 (d, Ar NI! ) ; 7,57-7,67	J = 9Hz, 2H, Ar); 7,02 (t,	J = 8Hz ,
6Hz	, 1H,	(m, III, Ar);	8,00	(d, J =
1H,	Ar ) ;	8,21 (átfedő	d, J =	8Hz, 2H, Ar,	glu	NH); 9,85	( s ,
1H,	Ar) ;	12,53 (s, 1H,	N²H ) .
Tömegspektrum (CI-CH₄)	: 5 4 5	(M+l, 94,8%);	34 2	(100%).

Elemana.1 í z i s a ^30^H32^N4°6 ' ¹ /^{1 on}2° összegképlet alapján:

számított: 0: 65,95%;

11: 5,94%; N: 10,25%;

talált: 0: 65,99%;

, 94%;

N: 10,21%.

i ) B ) N-{4-{Γ ( 1 ,2-Dihidro-3-inetil-l-oxo-benzo[ f ] kinazol in9-il ) -meti 1 1 -amino] - benz qil 1 -L-glut.aminsav

0,56 g (1,02 minői) diészterböl 0,48 g (93%) termék.

¹H-NMR (DMSO-d_G, 300 MHz) delta: 1,82-2,12 (m, 211, glu CH₂);

2,31 (t, J = 7Hz, 211, glu CH₂ ) ; 2,43 (s, 3H, CH ₃ ) ; 4,28-4,38 (ni, III, glu CB); 1,57 (d, J - 6Hz , 2H, C⁹-CH₂); 6,64 (d, J = 9Hz, 2H, Ar); 7,00 (t, J = 6Πζ, 1H, ArNH); 7,59 (d, J = 9Hz,

- 1 0 7-

III,	Ar); 7,63	(dd, J =	8 és 211 z, III,	Ar); 7,63 (d,	J = 9Hz,
2H ,	Ar); 8,00	(d , J =	8Hz, III, Ar);	8,09 (d, J =	8Hz, 1H,
glu	NH ) ; 8,21	( d , J =	9Hz, 1II, Ar); 9	,85 (s, 1H, Ar); 12,33
(széles s, 2II,	COOH-k)	; 12,53 (s, 1Η,	n²ii) .

Elemanalízis a ^26^24^4^6’^2θ összegképlet alapján: számított: C: 61,65%; H: 5,17%; N: 11,06%; talált: C: 61,51%; II: 5,01%; N: 11,05%.

i i ) A ) Di et i1-N-{4-{ I ( 1 , 2 - d i h i d ro - 3 - iné t i 1 -1 - oxo - benzo Γ f 1 k i -

nazo1 in- 9-i	1 ) -met. i 1 — J — <im i no } benzo i 1 } -1 -g 1 u t amát.
(0,66 g, 53%).
¹H-NMR. (DMSO-d₆,	200	MHz )	delta: 1	,15 ( t , J = 7Hz , 3H ,
észter CII₃ ) ; 1 , 1 7	(t,	J =	7Hz, 3H,	észter CH₃); 1,88-2,13
(m, 2H, glu CII₂ ) ;	2,40	( L,	J = 8Hz,	2H, glu CH₂); 2,42 (s,
3H, C³-CH₃); 3,19 (s,	3H ,	NCH₃ ) ; 4	,03 (q, J = 7Hz, 2H,
észter CHq ) ; 4,08	(q,	J =	7Hz, 211,	észter CH₂); 4,33-4,43
(m, 1H, glu CH); 4	,91 (	s, 2H, C⁹-CH₂)	; 6,81 (d, J = 9Hz, 2H,
Ar); 7,44 (dd, J =	^: 8 és 2Hz	, 1H, Ar);	7,58 (d, J = 9Hz , 1H,
Ar); 7,72 (d, J =	911 z ,	211,	Ar); 7,98	(d, J = 8Hz, III, Ar);
8,20 (d, J = 9Hz,	1H,	Ar) ;	8,29 (d,	J = 7Hz, 1H, glu NH);
9,76 (s, 1H, Ar);	12,48	( s,	III, N²H).
Tömegspektrum (Cl-	CI1₄ ) :	5 59	(M+l, 100%).

Elemanalízis a	^C31^H34^N4°6 ^öss	zegképl.et	alapján:
számai tolt: C:	6 6,65%; II:	6,13%;	N: 10,03%;
t a 1 á 1 t : C :	06,46%; H:	0,18%;	N: 9,98%.

i i ) Β) N-{4-{Γ ( 1 , 2 - D i. h i d ro- 3- in e t, i 1 - 1-oxo-benzo Γ f 1 kinazol in9- i 1 ) -me ti 1 ] - ám i no } -benzo i 1 )-L-glu tjim insav

0,65 g (1,2 mmol) diészterböl 0,58 g (91%) termék.

hl-NMR (DMSO-d_G, 300 MHz) delta: 1,83-2,14 (in, 211, glu CH₂);

2,32 (t, J = 7117., 2H, glu CIIo ) ; 2,12 (s, 3H, C³-CH₃); 3,18

-I 08« · · · • 4» ·♦·· •· · · ·· «4«·4·

(s, 3H; NCII3)	; 4,30-4,42 (in, IH,	glu CII); 4,91 (s,	, 2H, C⁹-
CH₂); 6,81 (d,	J = 9Hz, 2H,	Ar ) ;	7,44	(dd, J = 8 és	2Hz, IH,
Ar); 7,58 (d,	J = 9Hz, 111,	Ar ) ;	7,73	(d, J = 9Hz,	2H, Ar);
7,98 (d, J =	8Hz, IH, Ar);	8,18	(d ,	J = 8Hz, IH,	glu NH);
8,19 (d, J =	9Hz, IH, Ar);	9,76	( s ,	IH, Ar); 12,32 (széles
s, 2H, COOH-k)	; 12,50 (széles s,	2H, :	N²H) .
Elemanalízis a	i C₂₇H₂₆N₄Og.7/5II₂O	összegképlet alapj	án:
szám í to11: C:	61,45%; II:	5,50%;	N	: 10,62%;
talált: C:	6 1,46%; II:	5,4 5 % ;	N	: 10,59%.

33.példa ( S ) - 2 - { ( 5 - { [ ( 1 , 2-I)ih i dro-3-met. i ] -1-oxo-benzo[ f 1 kinazol in-9il)-met i1]-amino]-l-oxo-2-izoi ndo1il}-glutársav

A) Di et i1-(S)-2 -(4-n i tro-f táli mido)-glutarát g (0,13 mól) 4-nitro-ftálsavanhidrid (Tokyo Kaséi) és 35 g (0,146 mól) L-glutaminsav-dieti1-észter-hidroklorid (Aldrich) 130 ml toluollal készült szuszpenziójához 24 ml (0,138 mól ) di izopropi 1-e t, i 1-ami n t adunk, és az elegyet keverés köztien, Dean-Stark vízleválasztó csapda alkalmazásával 2,5 órán át v i .sszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után az oldatot. 300 inl d i et i 1 -c t e r re 1 hígítjuk, 75 ml vízzel és 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és 70*C-on vákuumban bepároljtik. így 35,8 g d i e t, i 1 - ( S )-2-( 4-ni tro-f tál imido )-glutarátot kaputik olaj alakjában, amely állás közben fehér szilárd anjaggá szilárdul, és 65,5-66,5’C-on olvad.

hl-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) delta: 1,12 (t, J = 7Hz, 3H, észter OH3 ) ; 1,14 (t, J = 7Hz, 311, észter CHg ) ; 2,2-2,5 (m, 411, glu CH₂CH₂); 3,96 (<1 , .1 = 7Ilz, 211, észter CTTg); 4,08-

4,19 (m, 211, észter Cll₉ ) ; 1,97-5,04 (111, IH, glu CII) ; 8,19

-109- •w · ·

V ·«·· * · 4· (dd, J = 8 és 0,5Hz, III, Ar); 8,56 (dd, J = 2 és 0,5Hz,1H,

Ar); 8,68 (dd, J = 8 és 2Hz, III, Ar).

Tömegspektrum (CI-CH₄): 379 (M+l, 28,8%); 333 (71,6%);305 (100%).

Elemanalízis a ^17^18^2^8 összegképlet alapján:

számított: C: 53,97%; H: 4,80%; N: 7,40%;

talált: C: 53,89%; H: 4,82%; N: 7,42%.

B) Dietil-(S)-2-(4-amino-f tálimido)-glutarát

35,6 g (94,1 minői) d i e t, i 1 - ( S )-2-( 4-ni t ro-f tál imido )glutarát és 0,5 g 1.0%- os szénhordozós palládiumkatalizátor (Aldrich) 200 ml etanollal készült szuszpenzióját 276375 kPa (40-50 ps i) hidrogénnyomáson 26 órán át rázatjuk. Az oldatot c e11 t. e n át szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 250 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként dietil-éter és hexán 4:1 térfogatarányú elegyét használjuk. így 29,1 g dieti1-(S)-2-(4-amino-ftálimido)-glutarátot kapunk viszkózus olaj alakjában.

¹H-NMR (DMSO-άθ, 300 MHz) delta: 1,10 (t, J = 7Hz, 3H , észter CH₃ ) ; 1,12 (t, J = 7Hz, 311, észter CH3 ) ; 2,17-2,39 (m, 4H, glu CH₂CH₂); 3,87-3,98 (m, 211, észter CH₂) ; 4,054,18 (m, 2H, észter CH₂ ) ; 4,75-4,82 (ni, 1H, glu CH) ; 6,57 (széles s, 2H, N1I₂); 6,82 (dd, J = 8 és 2Hz, 1H, Ar); 6,93 (d, J = 2Hz, 1H, Ar); 7,51 (d, J = 8Hz, 1H, Ar).

Törnegspekt rum (Cl-CH4 ) : 3 4 9 ( M +1 , 4 0,8%); 303 (60,1%); 275 (100%) .

Elemanalízis a ^17^20^2^6 összegképlet alapján:

számított: C: 58,62%; H: 5,79%; N: 8,04%:

talált:

C: 58,62%; II: 5,80%; N: 8,00%.

-110C ) I) i e t i 1 - ( S )-2-( 5-ami no -1 -oxo-2-izo indol i ni 1 ) - glu tar át

10,5 g (30,2 mmol) dieti1 -(S)-2-(4-amino-ftálimido)gutarát 150 inl etanollal készült oldatát acetonitril-száraz jég fürdőben lehűtjük. Először 25 ml tömény sósavat, majd 10,5 g (0,161 mól) 30 mesh szemcseniéretű granulált cinket (Fisher) adunk hozzá, miközben a belső hőmérséklet -40’C-ra emelkedik. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 1,5 órán át és -10’C-on további 1 órán át keverjük. A cink feleslegét kiszűrjük az elegyből, 1,0 g 10%-os szénhordozós palládiumot adunk a szürlethez, és az elegyet egy éjszakán át 207-345 kPa (30-50 ps.i ) nyomású hidrogénben rázatjuk. A katalizátort celiten át történő szűréssel eltávolítjuk, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot, kb. 300 ml telített vizes nátríum-hidrogén-karbonát-oldatta 1 meglugosítjuk , 3 x 100 ml dietil-éterrel extraháljuk, és az éteres extraktuniókat kálium-karbonáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 15 g sz i 1 ikagé11 c l abszorbeál tatjuk, és 4 00 g szil ikagélen kromatográfiásan I iszf.ítjuk, eluálószerként etil-acetát és meti1 én-k1orid 1 :4 térfogaLarányú elegyét használjuk. így 4,14 g dietil-(S)-2-(5-amino-l-oxo-2-izoindolini1)-glutarátot kapunk viszkózus olaj alakjában.

¹H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) delta: 1,12 (t, J = 7Hz, 3H , észter CH₃); 1,17 (t, J = 7Hz, 3H, észter CH₃); 1,98-2,33 (in, 4H, glu CH₂CH₂); 3,92-4,03 (in, 2H, észter CH₂ ) ; 4,11 (q, J = 7Ilz, 2H, észter CH₂)i 4,26 (nagyon erősen csatolt AB pár, 2H, Ar CH₂N); 4,77-4,84 (m, 11I, glu CH ) ; 5,83 (széles s, 2H, NHo); 6,58-6,65 (m, 2H, Ar); 7,32 (d, J = 8Hz, 1H,

Ar ) .

Tömogsp^kt rum (CT-CH|): 335 (M+l , 100%).

111Elemana.l í z i s a ^cl7^fI22^N2°5 összegkepl e t alapján: számított: C: 61,07%; H: 6,63%; N: 8,38%;

talált: C: 60,93%; H: 6,71%; II: 8,30%.

D ) 9- ( Bróm-met il )-3-metil-benzo [ f ] kinazolin-1(2H)-on

4,00 g (17,9 mmol) 3,9-dimeti1-benzo[f]kinazolinl(2H)-on 2000 ml benzollal készült forró aldatához nitrogén alatt 4,00 g (22,5 mmol) N-bróin-szukc in imidet adunk. A reakcióelegyet 3.0 percig v i ssz a f ο 1 yat.ás közben valamivel a forrpont alatti hőmérsékleten tartjuk, majd 30 percig viszszafol yat.ás közben gyengén forraljuk. A kapott szuszpenziót 2 órán át hülni hagyjuk, majd a szilárd anyagot kiszűrjük és 70‘C-on ccssökkentett nyomáson szárítjuk. így 4,32 g (NMR alapján 83%-os tisztaságú) 9-(bróm-meti1)-3-meti1-benzo[f]k.inazolin-1 ( 2H )-ont kapunk.

Ml-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) delta: 2,45 (s, 3H, CFI3); 4,96 (s,

2H, CII₂)	; 7,65 (d	, J	= 9Hz, 1H,	Ar)	; 7,70 (dd, J = 8 és 2
Hz ,	1H,	Ar); 8,05	(d,	J = 811 z,	III,	Ar); 8,16 (d, J = 9Hz,
1H,	Ar) ;	9,89 (s,	III,	Ar); 12,7 1	( s z é 1	es s, 1Η, NH).

E ) Dietil-(S)-2-{5-{ [ ( 1 ,2-dihi dro- 3-me t. i 1 - 1-oxo-benzo [ flkinazol in-9- i.l ) -met. i 11 -am ino } -1 -oxo- 2- i zo i ndol i n il} - g) utarát

4,32 g nyers 9-(bróm-meti1)-3-meti1-benzo[f]ki nazolinl(2H)-on, 4,0 g (12 mmol) ( S ) - d i e t, i 1 - 2 - ( 5-ain i no -1-oxo - 2 i zoindol i n i 1 )-gl u tarát és 2,0 g (24 mmol) nátr iuin-hidrogénkarbonát 30 ml dimeti1-formamiddal készült oldatát nitrogén alatt, 105C-on keverjük 1 ,5 órán át. lehűtés után 1 ml (17 mmol) ecet.savat, adunk az elegyhcz, és etanollal egy nagyobb gömb) 0111b i liba visszük át, majd vákuumban 30 g s z, i 1 i kagé 1. re pároljuk rá. Az abszorbeált anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metanol és metilén-1 1 2-

klorid 1:24 1 érfogatarányú elegyet használjuk, és aztán a szilárd anyagot kb. 20 ml íreti 1 én-kl oridból kb. 45 ml etilacetát és kb. 5 ml etanol hozzáadásával csapjuk ki. A fehér anyagot nitrogén alatt kiszűrjük, és nagy vákuumban szárítjuk, így 3,27 g dietil-(S)-2-{5-{[(l,2-dihidro-3-memet il-l-oxo-benzo}-[f]k inazol in-9-il)-metil]-amino}-l-oxo-2izoindolíni 1}-glutarátok kapunk.

^h-nmr	(DMSO-dg,	3 00	MHz) dél t;	a : 1,10 ( t, J	= 7Hz, 3H,
észté r	cn₃ ) ; 1,15	( t,	.T - 7Hz,	3H, észter CHg	); 1 ,93-2,33
(m, 4H,	glu ch₂ch₂	); 2,	43 (s, 3H,	C³-CH₃); 3,87-	-4,03 (m, 2H,
észter	CH₂); 4,09	(q, J	= 7Hz, 2H	, észter CH₂);	4,25 (nagyon
erősen	csatolt AB	pár,	2H , glu NCH₂ Ar); 4,58	(d, J = 6Hz,
2H, C⁹-	CH₂N); 4,74	-4,83	( m, 111, g	lu CH); 6,71 (széles d, J =
2Hz, 1H	Ar); 6,74	(dd ,	J = 8 ó s	2Hz, 1Η, Ar);	7,20 (t, J =
6Hz, 1H, Ar NH ) ;	7', 3 7	(d, J = 811 z, 1H, Ar); Ί	(,59 (d, J =
9Hz, 1H, Ar); 7,63	(dd ,	J = 8 és	2Hz, 1H, Ar);	8,00 (d, J =
8Hz, 1H, Ar); 8,21	(d,	J = 9Hz,	1H, Ar); 9,87	(s, 1H, Ar);
12,54 (	s, 1H, N²H)	•
Tömegspektrum (CT-	CH₄) :	557 (M+l,	100%).

Elemanalízis a ^31^32^4^6 összegképlet alapján:

számított: C: 66,89%; II: 5,79%; N: 10,07%;

talált: 0: 66,80%; H: 5,82%; N: 10,10%.

F) (S)-2-[5-[[(l,2-Dihidro-3-meti1-1-oxo-benzo Γfik inazolin9 - i 1 ) - met 11 ] - ami no } -1 - oxo-2 - i zo indo.1 i ni 1 } -g lu tár sav

3,20 g (5,75 mmol) dieti1-(S )-2-{[(1,2-dihidro-3-me- t i1-1-oxo-benzo[f]k i nazo l i n-9-i1 ) - met i1]-amino}-l-oxo-2-izoindolini 1}-glutarát 140 ml 0,2 N nátrium-hidroxiddal készült oldatál, nitrogén alatt, szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az, oldatot aztán lassan 1 N sósavval pH 3-ra savanyít juk, és a képződött, szuszpenziót. még rövid ideig keverjük. A fehér szilárd anyagot nitrogén alatt kiszúrjuk, vízzel mossuk és nagy vákuumban szárítjuk. így 2,85 g (S)—2—{5— {[(1,2-dihidro-3-meti1-1-oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)-metil] -amino}-1-oxo-2-izoindolini 1]-glutársavat kapunk.

¹H-NMR (DMSO-d₆/D₂O, 300 MHz) delta: 1,86-2,34 (m, 4H, glu

CH₂CH₂); 2,44 (s, 3H, CHg); 4,25 (nagyon erősen csatolt AB

pár ,	2H, glu	nch₂	Ar ) ;	4,	58 (s,	, 2H,	c⁹-ch	2 ) ’	4,67·	-4,75	(m,
1H,	glu OH ) ;	6,69	-6,77	(m	, 2H,	Ar ) ;	7,37	(d,	J =	8Hz ,	1H,
Ar ) ;	7,59 (d,	J =	9Hz ,	in,	At- ) ;	7,6 4	(dd,	J =	8 és	2Hz ,	1H,
Ar) ;	8,01 (d,	J =	8Hz ,	111	, A r ) ;	8,22	( d ,	J =	9Hz ,	1H,	Ar) ;

9,85 (s, 1H, Ar).

Elemanal ízis a . 1 , 6Η₉Ο összegképlet alapján:

számított: C: 61,27%; H: 5,18%; N: 10,58%;

talált: C: 61,29%; H: 5,18%; N: 10,57%.

Hasonló reakciósort követve, az előző vegyület N-metilszármazékát (bróm-meti1 )-benzokinazol in és dietil-(S)-2-[5(meti1-ami no)-1-oxo-2-i zoi mlol i ηi1 ]-g lutaráiból állítjuk elő. Ez utóbbi vegyület előállítását és a benzokinazol in végtermék valamint a diészter közbenső termék fizikai adatait az alábbiakban adjuk meg.

Diet 11 - ( S ) -2 - í 5 - ( met..i 1-ami no ) -1 - oxo-2 - izo indol i 1 ] - glutarát

3,1 g (9,3 mmol) d i e t. i 1-( 8 )-2-( 5-am i no-1-oxo-2 - i zoindol i n i 1 )-glut, arát. , 0,81 g (10 mmol) 37%-os vizes formaldehid és 0,5 ml ecetsav 30 ml etanollal készült oldatához 0,63 g (10 mmol) nátri nm-c i ano-bór-hi dridet adunk. A reakcióelegyet. 4 5 percig leverjük, ezután további 0,5 ml ecetsavaf és 0,32 g (5 mmol ) nátrium-bói—hidridet, majd 15 perc elteltével újabb 0,30 g (3,7 mmol) 37%-os vizes formai dehid-oldatot, adunk hozzá. A reakcióelegyet még 1 órán át keverjük, és 1 ml víz hozzáadása után vákuumban bepároljuk.

A terméket szui1ikagé1en kromatográfi ásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:6 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 1,8 g dieti1-(S)-2[5-(meti1-amino)-1-oxo-2-izoi ndoli nil]-glutarátot különítünk el .

hl-NMR	(DMSO-d_R ,	200 MHz) delta: 1,12 (t, J = 7Hz,	3H ,
ész te r	cil₃ ) ; 1	, 1 7	( t ,	J = 7Hz,	3Π, észter CII3 ) ; 1,95-2	,35
(m, 411,	glu CH	₂-k )	; 2,	74 (d, J	= 5Ilz, 311, NCH3); 3,90-4	,03
(m, 2H,	e s z t e r	ch₂	); 4,	11 (<I, J	= 7Hz, 2H, észter CH₂ ) ; 4	,30
(nagyon	erősen	csatolt	AB pár,	211, Ar CH₂); 4,77-4,84	(m,
1H, glu	CII); 6,	43 I	[ s z é .1	e s q, J =	5Hz, 1H, NH); 6,58-6,64	(m,

J

1Η , A r ) .

2H, Ar); 7,38 (d,

Elemanalí z i s a C₁₈I!₂4N₂O₅

3/1 OIIoO ' c, ossz egképlet. alapján:

számított: C:

61,11%;

H: 7,01%;

N: 7,92%;

,09%;

H: 7,03%;

N: 7,94%.

Dietil-(S)-2-{5-{[ (1 , 2-d ilii d ro - 3 - in e* i 1-1 - oxo-benzo [ f 1 kinazo1 in - 9 - í 1 ) -inét i 1 | -me I i 1 - am i no } - 1 - ο x o - 2 i zo indolinil} -g l.utarát ¹H-NMR (DMSO-dg, 300

MHz) delta: 1

17Hz, 3H, észter

711 z ,

311, észtéi'

CH₃); 1,97-2,35 (m, 411

2,42 (s,

3II , c³-ch₃

3,23

3H,

3,89-4,02 (m,

2H, észter cn₂) ; 4,10 (q,

7Hz ,

2H,

Pár , glu erős e n

AB észter

CH₂); 4,30 (nagyon csatolt

NCH₂ Ar); 4,	77-4,84 (m	, 1H	, glu	CH ) ;	4,94	( s,
6,84-6,12 (in	, 211, Ar);	7,45	(d, J	- 8,	, 5Hz,	211,
J = 9Hz, 1H,	Ar); 7,99	( d ,	J = 8	, 51Iz,	III,	Ar) ;
9IIz, 111, Ar)	; 9,77 (s,	1H,	A r ) ; 1	2,19	( s ,	1H, N

2H,

Ar) ;

²n) .

8,20 (d, J

7,58 (d,

-1 15-

Elemanalíz	i s a C 3 ₂TI ₃₄ N.j O_f). 1/4 Π ₂ O öss	ízegképlet alapján:
szám í to tt. :	C: 66,83%;	11: 6,0 5%;	N: 9,74%;
talált:	C: 66,81%;	H: 5,97%;	N: 9,74%.

(S)-2-{5- { Γ(1,2-Dihidro-3-inetll-l-oxo-benzo[f]kinazolin-9i1)-metil]-metil-amino}-l-oxo-2-izoindolinil]-glutársav

¹H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) delta:	1 ,88-2	,35	(m, 4H,	glu	ch₂-
k) ;	2,43 (s, 3Η, C³-CH₃); 3,22 (	s, 3H,	NCH₃); 4,31	( s ,	2H,
glu	NCH₂ Ar); 4,67-4,76 (m, III,	glu CH);	4,93 (s,	2H,	C⁹-
ch₂)	; 6,8 7 (dd, J = 8,5 és 2I!z,	III, Ar)	¹;	6,91 (s,	1H,	Ar) ;
7,4 4	( d , J =8,5Ilz , 111, Ar ) ; 7 , 1 6	(dd, J	=	8,5 és 1 ,	5Hz ,	1H,
Ar) ;	7,58 ( d, J = 9Hz, III, Ar ) ; 7	,99 (d,	j	= 8,5 Η z ,	1H,	Ar) ;

8,20 (d, J = 9Hz, III, Ar); 9,76 (s, 1H, Ar); 11,8-13,0 (széles s, 211, COOH-k); 12,52 (széles s, 111, N²H).

Elemanalízis a C^gHoplJOg . 2ΙΙ?Ο összegképlet alapján:

számi tót t:	C :	61,08%;	II:	5,49%;	N:	10,	, 1 8%;
talált:	C :	61,14%;	II:	5,22%;	N:	10,	,18%.

34.példa ( S ) -2- { 2,3-D i Ili d r o - 6 - { [ ( 1 , 2 - (I i b i d r o - 3 - iné t i 1 - 1 - oxo-benzo Γ f 1 kinazol i n - 9- i 1 ) - iné t i 1 ] - a in i no] - 3-oxo -1 , 2-benz i.zotiazol-2i1} -g1utársa v

A ) 2,2 ’ - Dl I. lob i sz ( 1-n i. L ro-benzoesav ) ( Az Organic Syntheses

Coll. Vol. 2, 580. oldalán levő eljárás adaptálása)

32,7 g (180 mmol) 4-n i t ro-an t, ran i 1 sav (Aldrich) 100 ml vízzel és 35 ml tömény sósavval készült szuszpenzióját 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges fürdőben lehűtjük. Ezután a szuszpenzió felszíne alá, pipetta segítségével 12,4 g (180 mmol) ná t r i um-n i tr i t 25 ml vízzel készült oldatát adagoljuk kis rés;leiekben. Az adagolás alatt tört jeget adunk az el egyhez, hogy a belső hőmérsékletet 5’C t

alatt, tartsuk. A reakcióelegyet aztán O’C-on 1 órán át keverj iik .

Egy egyliteres lombikban 6,1 g (0,20 mól) kenet és 48 g (0,20 mól) ná t r i um-s zul f i do t ( Na₂S . 9H₂O-t) 100 ml forró vízben oldunk. Az oldathoz 7,2 g (0,18 mól) nátrium-hidroxid 40 ml vízzel készült oldatát, adjuk, majd az elegyet jeges fürdőben lehűtjük. Ezután hozzáadjuk a diazóniumsó oldatát 15-25 ml-es részletekben, tört, jéggel együtt, hogy a belső hőmérséklet 5’0 alatt maradjon. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, és a szürletet ecetsavval semlegesítjük. Az oldatot 5 g aktív szénnel kezeljük, szűrjük, és tömény sósavval pH 2,5-3-ra savanyítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük és vízzel mossuk. A szilárd anyagot 200 ml forró etanolban majdnem feloldjuk, 5 g aktív szénnel kezeljük, és szűrés után vákuumban bepároljuk. A maradékot kb. 80 ml metanolban ismét szuszpendáljuk, majd szűrjük és csökkenteti nyomáson 110*C-on szárítjuk. így 9,9 g nyers 2,2 ’-d i t i ob i s z ( 4 - n i t ro - be nzoe sav ) - at, kapunk. Analízis céljára egy mintát metanolból átkristályosítunk és csökkentett nyomáson 120C-on szárítunk.

¹H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) delta: 8,15 (dd, J = 9 és 2Hz, 1H,

Ar); 8,27 (d, J = 9IIz , III, Ar); 8,39 (d, J = 2Hz, 1H, Ar). Elemanalízis a 0|^HgN₂OgS₂ összegképlet alapján: számított..: C: 42,43%; II: 2,03%; N: 7,07%; S: 16,18%; talált: C: 42,48%; H: 2,01%; N: 7,12%; S: 16,25%.

B ) Dietil-(S) - 2 - ( 2 , .Ί - - <1 i h i <1 τ < > 6 -- r > i t. r o - 3 - o x o~ 1 ,2-benzizotiaz ο 1 — 2 — i 1 ) — g 1 ‘italát

8,35 g (kb. 21 mmol) nyers 2,2’-ditiobisz(4-nitro benzoesav) 50 ml tioni1-kioriddal készült, oldatát 1,5 órán

-1 1 7át visszafolyalás közben fórra 1 ..juk majd vákuumban bepárolA maradék szilárd anyagot. 50 ml me ti1én-k1oridban szuszpendálj uk és 3,3 g (47 mmol ki órgázt buboréko.1 tatunk az oldatba, és az oldatot 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután nitrogéngázt buborékol tatunk az oldatba, amíg már a nedves j ód-keinény í t ős papír a klór t.ávollétét jelzi. Ezután 6,5 g (27 mmol) L-glutaminsav-dietil-észterhidrokloridőt (Aldrich) adunk az elegyhez, majd kb. 10 ml ( kb . 5 7 mmol) d i i z ο p r< :> p i 1 - e t i 1 - a in i η I (Aldrich) csepegtetünk hozzá, és a reakcióelegyet nitrogén alatt 45 percig keverjük. További d i i znp rop i 1-e t. i 1-í'hi i η I csepegtetünk a reakcióelegyhez, addig, amíg a fehér amin-hidroklorid füst képződése az oldat felett megszűnik. Ezt követően még 30 percig keverjük a reakcióelegyet, és vákuumban 40 g szilikagélre pároljuk. A keveréket 200 g szílikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acet.át és hexán 1:2 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 4,0 g dietil-(S)-2-(2,3-dihidro-6-ηi tro-3-oxo-1 , 2-benz i zo t i azol - 2-i.l )-glutarátot külö-

n í t ü n k e 1 o 1 a j a 1 n	kj ában.
Gl-NMR	(DMSO-d_R,	3 00	MHz) dél	La: 1,14 ( t , J =	7Hz ,	3H ,
észtéi· CII₃ ) ; 1,18	( t,	J	= 7Hz,	311, észter CH₃ ) ;	2,12-	-2,46
(m, 4II,	giu ch₂ch₂	); 4	,01	(q, o	= 7Hz, 2H, észter CH₂);	4,17
(q, J =	711 z, 2H ,	észt	. e r	cn₂) ;	5,22-5,29 (m, 1H,	glu	CH) ;
8,11 (d,	J = 9Hz,	III,	Ar)	¹; 8,21	(dd, J = 9 és 2Hz,	1H,	Ar) ;
9,03 (d,	J ~ 2Hz ,	1H,	Ar)	•
Elemanal	:í z i s · > Γ j _G	»18^N	2°7	S összegképlet alapján:

számított: C: 50,26%; fi: 4,71%; N: 7,33%; S: 8,38%;

talál t.:

C: 50,35%;

H: 4,76%;

N: 7,33%;

S: 8,28%.

— 118 —

C ) Dietil- ( S ) - 2 - ( 6- ami no-2,3 -<i i h idro-3-oxo-1 , 2-benz i zot iazo1 - 2 - i 1) - g 1 u t arát

4,0 g (10 mmol) dieti1-(S )-2-(2,3-dihidro-6-nitro-3oxo-1,2-benzizotiazol-2-i1)-glutarátot és 1,0 g (18 mmol) vasat 100 ml ecetsavban nitrogén alatt, 55’C-on 1 órán át keverünk. Ezután niég 1, 1,25 és 1,75 óra elteltével 3 x 0,25 g (13 minői) vasat adunk az elegyhez, és az utolsó részlet hozzáadása után még 30 percig keverjük, majd szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot meti1én-kloridban oldjuk, és 20 g szi1ikagélre abszorbeál tatjuk, és 150 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként etil-acetát és hexán l:1-töl 2:1-ig változó térfogatarányú elegyét hasz náljuk. Ily módon 3,3 g dieLi1 -(S)-2-(6-amino-2,3-dihidro

3-oxo-l,2-benzizotiazol-2-il)-glutarátot kapunk olaj alak jában .

hl-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) delta: 1,15 (t, J = 7Hz, 3H, észter CII3) ; 1,17 (t, J = 7Hz, 311, észter CII3) ; 1,95-2,38 (m, 411, glu CII₂CH₂); 4,02 (q, J = 7Hz, 2H, észter CH₂) ; 4,13 (q, J = 7IIz, 211, észter CII₂ ) ; 5,08-5,15 (m, 111, glu CH) ; 6,09 (széles s, 2H, NH₂ ) ; 6,62 (dd, J = 9 és 2Hz, 1H, Ar); 6,84 (d, J = 2Hz, 1H, Ar); 7,50 (d, J = 9IIz, 111, Ar).

Tömegspektrum (CI-CH₄): 353 (M+l, 100%).

Elemanalízis a C-jgUjjQ^OgS összegképlet alapján:

számított: C: 54,53%; H: 5,72%

N: 7,95%;

S: 9,10%;

talált:

N: 7,87%;

S: 9,00%.

D ) Dietil-(S)-2- { 2 , 3-d.i hidro-6- {£. (. 1,2- dihidro-3-niet il -1 -oxoberizo [ f ] kinazol i n -9-.i 1 ) - me t. i 1 ]-amitio}-3-oxo-l ,2-benzizotiazo1- 2 -i1 ]-glutarát

3,2 g (9,1 mmol) fenti észtéit 2,3 g 9-(bróm-meti1)-3-

-1 igmet i 1 - benzo [ f ] k inazol in - 1 ( 2IJ ) -on na 1 1 ónyegében az előző példában leírt módon kondenzálunk, így 0,34 cím szerinti vegyületet kapunk.

1H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) delta: 1,12 (t

7Hz, 3H,

CH₃ ) ;

észter

1,93-2,34

7Hz , 311, észter

CII₃); 1,14 (t, J

(m,	4H,	glu CII₂CH₂);	2,42	( s	,311	, C³-CH₃); 4,00	(q,	J	= 7Hz,
2H,	ész	tér CH₂); 4,11	(q,	J	= 711	z, 211, észter Cl	h₂);	4,	59 (d,
J =	6Hz	, 2H, C⁹-CH₂);	5,06	-5	, l 1	(m, 111, glu CH)	; θ,	79	(dd, J
= 9	és	2Hz, 1H, Ar);	6,92	(d	, J	= 2Ilz, 1H, Ar);	7,4	4 (	t, J =
6Hz ,	, 1H	, ArNH); 7,53	(d, J	=	911 z	, 1H, Ar); 7,59	(d ,	J	= 9Hz,
1H,	Ar )	; 7,63 (dd, J	= 8 t	•j	2Hz ,	, 111, Ar); 8,01	(d ,	J	= 8Hz,
1H,	Ar)	; 8,21 (d, J	= 9Hz	>	111,	A r) ; 9,86 (s, 1Η,	Ar)	; ‘2,54
( s,	1H,	N²H) .

5% ) .

Tömegspektrum í

(M+l, 36

Elemanalízis a.

alapj án:

H:

N:

9,75%;

5,58%;

talált:

C: 62,62%;

9,73%;

5,48%.

j 2ςd i hi dro-3—metil—1-oxo-benzoE) (S)-2-{2,3-Dihidro-6-{Γ(1

Γf]kinazol in-9-i1)-meti11-am ino}-3-oxo-l,2-benzizotlazol2-i1}-glutársav

Az előző lépésben előállított diészter hidrolízisével

kapjuk,	lényegében	az	előző	pé1dában	leírt módon.
¹II-NMR	(DMSO-dg,	300	MHz )	d e 1 t a :	1,88-2,38 (m, 4H, glu
ch₂cii₂ )	; 2,43 (s,	3II ,	ch₃ )	; 4,60 (	széles d , <J = 5 Η z , 2 Η ,
c⁹-ch₂)	; 4,98-5,08	(in,	1H,	glu CII ) ;	6,78 (dd, J = 9 és 2Hz,

1H, Ar); 6,92 (d, J = 2Hz, 1H, Ar); 7,41 (széles t, J = 6Hz,

1H, Ar NH); 7,53 (d, J = 9Hz, 111, Ar); 7,59 (d, J = 9Hz, 1H,

Ar); 7,63 (dd, J = 8 és 2Hz, 1H, Ar); 8,02 (d, J = 8Hz, 1H,

Ar); 8,22 (d, J = 9Hz, 1H, Ar); 9,86 (s, III, Ar); 11,8-13,3

-120(3Η, COOH-k és N²H).

Elemanalízis a . 211.,0 összegképlet alapján:

számított: C: 56,31%; II: -1,73%; N: 10,10%;

talált: C: 56,28%; II: 4,65%; N: 10,13%.

Λζ N-{4-{[(1,2-dihidro-3-metil-l-oxo-benzo[f]kinazolin9-i 1 )-me ti 1 ]-amino }-benzo i 1}-L-gl utaininsav (32.példa) analógjait gyakran állítjuk elő egy megfelelően védett p-aminobenzoil-glutamát analóg és 9-(bróm-metil)-3-metil-benzo[f]kinazol in-1 ( 211)-on kapcsolásával, majd a glutamát diészter hídrólíz i sével .

A fenti vegyületek azon analógjait, amelyekben a p-amino-bonzoesav-rész benzoIgyurüjét t.ioféngyuru helyettesíti, dieti1-5-amino-2-kenői 1-L-glutárnát (L.R.Hughes, 2 188 319A számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentés) és 9-(brómmeti1)-benzokinazoljn kondenzációjával állítjuk elő, lényegében az előzőekben leírt: módon.

Die t i1~N-{ { 5- {[(1,2-dihidro-3-méti 1-1-oxo-benzo[f1kinazolin9-il)-ame til]-amino}-2-t j eni 1]-karbonil)-L-g1 utamat

^H-NME (DMSO-dg,	3 00	MHz )	delta: 1 , 15 ( t, J	= 7Hz, 3H,
észtéi· CII₃ ) ; 1,17	(t,	J =	711 z, 311, észter CII₃)	; 1,82-2,10
(m, 211, glu CII₂ ) ;	2,38	( t,	J = 7,5Hz, 211, glu CH₂	); 2,43 (s,
3II, C³-CII₃); -1,0 3	(q,	J = 7Hz, 2H, észter CH₂ ) ; 4	,08 (q, J =
7Hz, 2H, észter CH	2 ) ’	4,2 6-	4,36 (m, 1H, glu CH);	4,51 (d, J
= 5,5Hz, 2H, C⁹-CH	2 > ^:	5,90	(d, J = 4Hz, IH, Ar);	7,46 (d, J
= 4Hz, 111, Ar); 7,	,60 (d, J	9Hz, III, Ar); 7,63	(dd, J = 8
és 1 , 5Ηz , III, Ar ) ;	7,70 (t,	J = 5,5Hz, 111, ArNH);	8,01 (d, J
= 8,5Hz, 1H, Λr) ;	8,14	(d,	J = 7,5Hz, III, glu NH) ; 8,22 (d,
J = 9Hz, 1H, Ar) ;	9,84	( s ,	111, Ar) ; 2,55 (s, 111,	N²H) .
Tömegspektrum (CT-	cn₄)	: 5 5 1	(M+l, 90,3%); 329 (100%),

Elemana.1i.zis a 028⁸3θΝ4°β8 · 4/3Π₂Ο összegképlet alapján: számított: C: 58,53%; H: 5,73%; N: 9,75%; S: 5,58%;

talált: C: 58,48%; H: 5,61%; N: 9,71%; S: 5,65%.

N-{{5-{[(l,2-Dihidro-3-metil-l-oxo-benzo[f]kinazol in-9-il)metil]-amino}-tienil}-karboni1} - L-glutaminsav ¹H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) delta: 1,77-2,08 (m, 2H, glu CH₂);

2,30 (t, J	= 7	,5Hz, glu CH₂)	; 2,43 I	í s ,	3H, CH₃); 4	,22-4,32
(in, 1 Η , glu	CH )	; 4,51 (d, J =	5,5Hz,	2H,	C⁹-CH₂); 5,	89 (d, J
= 4Hz,	1H,	Ar ) ;	7,46 (d, J r	1Hz, JH,	Ar ]	I; 7,58-7,70	( m, 3H,
2 Ar és Ar	NH )	; 8,01 (d, J	= 8Hz,	1H,	Ar); 8,03	(d, J =
7,5Hz,	1H,	glu	NH); 8,22 (d,	.J ~ 9Hz	, 1H	, Ar); 9,84	(s, 1H,

Ar); 12,34 (széles s, 2H, COOH-k); 12,55 (s, 1H, N²H).

Elemanalízis a C^H^N^O^S . ·1/3H₂O összegképlet alapján: számított: C: 55,60%; H: 4,79%; N: 10,81%; S: 6,18%;

talált: C: 55,60%; H: 4,69%; N: 10,73%; S: 6,16%.

Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan analógot, amelyben a glutamát-rész -NH- csoportját meti 1 éncsoport helyettesíti. A rekvizit oldalláncrész előállítását és a végtermékek analitikai adatait az alábbiakban adjuk meg.

( RS )-2-( 2 - { 4 - { Γ ( 1 , 2-Di Ilid ro- 3-me t. ί 1 - 1 - oxo-benzo [ f]kinazolin9- i.l 1 -me t. i 1 1 -am ino}-fenil}-2-oxo-e t i1}-glutársav

A ) Miét i 1- 2- ( etox i-karboni 1} - 2 - ( 2- ( 4-nitro-f enil ) -2-oxot i 1 L-gl ti tarát g (42 mmol) dieti1-2-(eLoxi-karbonil)-glutarátot 90 ml d i et i 1-é le r : d i met i 1 - f o rmain i <1 = 1:1 térfogatarányú elegyben oldunk, és 0’C-on 2,16 g (40 mmöl) nátrium-metilátot adunk az oldathoz. Az elegyet 15 percig keverjük, majd 2bróm-4’-nitro-acetofenon 30 ml dieti1-étér:dimeti1-formamid = 1:1 f ér fogat,arányú el eggyel készült oldatát csepegtetjük

-122hozzá 5 perc alatt. A reakcióelegyet. a hűtöfürdóból kiveszszük, még 30 percig keverjük, majd 200 ml vízzel hígítjuk, és 2 x 75 ml dietil-éter tel extraháljuk. A szerves oldatot 40 ml 10%-os 1 itium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot két alkalommal szílíkagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:4, majd etil-acetát, metilén-klorid és hexán 1:1:8 térfogatarányú elegyét használjuk. Így 2,8 g dieti1-2-(etoxi-karbonil)-2-[2-(4-nitrofeni1)-2-oxo-eti1]-glutaratot kapunk olaj alakjában.

^lH-NMR (DMSO-<1_g, 200 MHz)	delta: 1,12	(t, J = 7Hz, 611,	ch₃-
k ) ; 1,13 (t,	J = 7Hz	, 3H	, CH₃); 2,18-	-2,42 (in, 4H	, cn₂	CH₂) ;
3,75 (s, 2H,	COCH₂);	3,99	(q, .1 = 7IIZ,	211, észter	CH₂) ;	4,11
(q, J = 7Hz,	4Η, észter	CH₂-k); 8,20	(d, J = 9Hz	, 2H,	Ar) ;
8,33 (d, J =	9Hz , 2H,	Ar)	•
Elemanalí zis	^{a c}20ⁿ25	NOg	összegképlet	alapján:
számított: C	: 56,73%;		H: 5,95%;	N: 3,31%;
talált: C	: 56,66%;		11: 5,8 3%;	N: 3,36%.

B ) D i e t i1-(RS ) - 2 - [ 2 - ( 4 - n i t.ro-.Γ < u i I ) - 2 - ο x o - e t. i 1 1 - g 1 u t. arát

2,5 g (5,9 mmol) dietil-2-(etoxi-karbonil)-2-[2-(4nitro-f eni 1 )-2-oxo-e t i 1 ]-g 1 u t.a rát 105 ml ctanol : 1 N nátrium-hidroxid = 2:1 térfogatarányú eleggyel készült oldatát 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd tömény sósavval pH 1,5-re savanyítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml diglimben oldjuk, és az oldatot 20 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml etanolban oldjuk. Az oldatba 30 másodpercig hidrogénklorid-gázt. buborékol tatunk , ás az oldatot egy hétvégén szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A — 12 3 — terméket 100 ml dieti1-éterbcn felvesszük, 35 ml telített nátri um-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk,magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etilacetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyét használjuk. így 1,49 g dietil-(RS)-2-[2-(4-nitro-fenil)-2-oxo-etil]-glutarátot kapunk olaj alakjában.

¹H-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) delta: 1,13 (t, J = 7Hz, 3H, CH₃); 1,19 (t, J = 7Hz, 311, CH₃); 1,74-1,93 (m, 211, Cll₂ ) ; 2,352,45 (m, 2H, C11₂CO₂ ) ; 2,82-3,00 (m, 111, CII); 3,24-3,67 (m,

211, COCH₂); 4,03 (q, J = 7Hz, 211, észter Cll₂ ) ; 4,04 (q, J =

7Hz, 2H, észter CH₂); 8,20 (d, J = 9Hz, 2H, Ar); 8,33 (d, J = 9Hz, 2H, Ar).

Elemanalízis a CjγΗ₂jΝΟγ.1/4H₂O összegképlet alapján: számított: C: 57,38%; H: 6,09%; N: 3,94%;

talált: C: 57,35%; H: 6,11%; N: 3,89%.

C) Dieti1-(RS) — 2 — Γ2-(4 -am i no-fenil)-2-oxo-etil1-glutarát

1,48 g (4,2 mmol) diet.il-(RS)-2-[2-(4-nitro-fenil)-2oxo-etil]-glutarátot és 0,23 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort 100 ml etanolban 207-241 kPa (30-35 psi) nyomású hidrogénben 40 percig rázatunk. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 1,07 g dieti1 -(RS)-2-[2-( 1-amino-fenil)-2-oxo-etil]-glutarátot kapunk olaj alakjában, amely állás közben megszilárdul. Op. 58-61’0.

bl-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) delta: 1,13 (t, J = 7Hz, 3H, CH₃); 1,16 (t, J = 7Hz, 3H, CII₃); 1,67-1,87 (m, 211, CH₂ ) ; 2,28(

2,40 (m, 211, CH₂CO₂); 2,72-2,88 (m, 1H, CH) ; 2,99 (ABX, J_AB

= 17,5Hz, J_AX 4,5Hz, 1H,	COCH-H);	3,	19 (ABX, J_AB = 17	, 5Hz,
J_BX = 9,51Iz, 1H, COCH-H);	4,00 (q,	J	= 7Hz , 211, észter	CH₂) ;
4,03 (q, J = 7Hz, 2H, észter CI1₂);	6,	04 (széles s, 2H,	NH₂) ;
6,53 (d, J = 9Hz, 2H, Ar)	; 7,66 (d.	, .1	= 9Hz, 2H , Ar).

Tömegspektrum (CT-CH₄): 322 (M+l, 94,4%); 276 (100%).

Elemanal ízis a Cj 7H23NO5.0,1 5II₂O összegképlet alapján: számított: C: 63,01%; H: 7,25%; N: 4,32%;

talált: C: 62,98%; H: 7,24%; N: 4,28%.

D) DiΓtil-(RS)-2-{2-[4-{Γ(1 , 2-dih idro-3-metil-1-oxo-benzoΓ f 1 ki nazol i n~ 9- 11 ) -nie t i 1 1 -am ino } - fenil } - 2-oxo-et i 1 ) g 1111 a rá t

Op. 189-190’0 ¹H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) delta: 1,13 (t, J = 7Hz, 3H , észter CHg ) ; 1,17 (t, J = 7Hz , 311, észter CH3 ) ; 1,67-1,88 (m, 2H, CII2); 2,30-2,40 (ni, 211, CHgCOO); 2,43 (s, 3H, C³C1I3); 2,73-2,89 (m, 1H, CH) ; 3,00 (ABX, J_AB = 17,5Hz, J_AX = 4,5Hz, 1H, COCH-H); 3,22 (ABX, J_AB = 17,5Hz, J_BX = 9,5Hz,

1H, COCII-H); 1,01 (q, J = 7Hz, 2H, észter CH₂); 4,04 (q, J =

7Hz, 2H, észter CH₂); 4,60 (széles d, J = 5,5Hz, 2H, C³CH₂); 6,66 (d, J 0 9Hz, 2H, Ar); 7,39 (széles t, J = 5,5Hz,

1H, Ar NH); 7,60 (d, J = 9Hz, 111, Ar); 7,62 (dd, J = 8 és 1,5Hz, 1H, Ar); 7,71 (d, J = Hz, 2H, Ar); 8,01 (d, J = 8,5Hz, 1H, Ar); 8,22 (d, J = 9Hz, 1H, Ar); 9,85 (s, 1H, Ar); 12,53 (s, 111, N²-H).

Tömegspektrum (CI-CII4 ): 544 (M+l, 100%).

Elemanalízis a C₃jH₃₃N₃0_b összegképlet alapján: számított: C: 68,49%; Π: 6,12%; N: 7,73%;

talált:

C: 68,43%;

II: 6,15%;

N: 7,72%.

-125Ε ) ( RS )-2-( 2-( 4 - { Γ (1,2-Dih i d ro-3 ni'· 1. i 1 - 1 - oxo-benzo í f 1 kinazolin-9-il )-in etil] -amino ]-fenil } - 2 - oxo-e t i 1} - glu társav ¹I1-NMR (DMSO-df)/D2O, 300 MHz) delta: 1,63-1,85 (m, 2H, CH2 ) ; 2,17-2,37 (m, 2H, CH2CO2); 2,43 (s, 3Π, C³-CH3); 2,70-2,82

(m,	1H,	CH); 2,91	( ABX;	> ³AB ~ 17,5Hz, J_AX -	4Hz, 1H, COCH-
H);	3,17	(ABX, J_AB	= 17	,5Hz, J_RX = 9,5Hz,	1H,	COCH-	H); 4,59
( s,	2H ,	C⁹-CH₂ ) ;	6,65	(d, J = 9Hz, 2H,	Ar ) ;	7,59	(d, J =
9Hz ,	, 1H,	Ar); 7,61	(dd,	J = 8,5 és 1,5Hz,	1H,	Ar ) ;	7,70 (d,
j =	9Hz ,	2H , A r ) ;	8,00	(d, J 8,5Hz, 1H,	Ar)	; 8,21	(d, J =
9Hz ,	, 1H,	Ar); 9,83	( s ,	111, Ar).

Elemanalízis a ^₂γΗ₂₃Ν₃0θ.7/1H₂O Összegképlet alapján:

számí tott:	C: 62,48%;	H :	5,53%;	N :	8,10%;
talál t.:	C: 62,46%;	H :	5,42%;	N:	8,06%.
Oly a n	a n a 1 ó g o k a t	i s	előállí	t. u n k ,	amelyekben a híd

amino-metilén-részét két szénatomos részek helyettesítik.

( E ) -N- [4 - [ 2 - ( 1 , 2-1) i hidro- 3-me t i 1 - 1 -oxo-benzo [ f 1 kinazol in-9il ) - vini 1 ] - benzoi 1} - L-glu t ani i nsav

Λ ) Dietil- ( E ) -X- { 1 - £_2-£ 1 , 2-d ihidro-3-met i1-1 - oxo-benzo [ f]~ ki nazol i n - 9 - i 1 ) - v i η i .1 I — be η z o i. .1 } - g 1 u t árná t

0,87 g (3,0 mmol) 9-bróm-3-metil-benzo[f]kinazolinl(2H)-on, 0,87 g (5,9 mmol) 4-v i ni1-benzoesav, 0,45 g (2,0 mmo l ) pal 1 ád i um-ace tát és 1,2 g (3,9 nunol) t r i ( 2- tol i 1 ) foszfin 90 ml N-meti1-morfolinnal készült oldatát nitrogén alatt, visszafolyatás közben 1 órán át forraljuk. Ezután további 0,4 5 g (2,0 mmol ) pal .1 ád i uin-acetátot és 1,2 g (3,9 mmol) tr i ( 2-tol i 1 )-foszf i nt. adunk a reakc ióe légyhez , és a forralást meg 4 órán át folytatjuk. Λ keletkezett szuszpenziót hagyjuk lehűlni, a szilárd anyagot, kiszűrjük, és dietil-éterrel mossuk. Ezután k.is térfogatú forró etanolban

126szuszperidál juk , forrón szűrjük, dieti1-éterrel mossuk és vákuumban, 80’C-on szárítjuk. így 0,80 g 4-[2-(1,2-dihidro-3me ti1 -1-oxo-bonzo[f]k i nazol i n-9-i 1 )-v ini1]-benzoesavat kapunk, amely az NMR-spektrum szerint 6,7% 9-bróm-3-metilbenzo[f]kinazolin-1(2H)-ont tartalmaz.

^-NMR (DMSO-d_fi, 300 MHz) delta: 2,44 (s, 3H, CHg); 7,50 (d,

J = 16,5Hz, 1H, vinil CH); 7,61 (d, J = 8Hz, 1H, Ar); 7,65 (d, J = 16Hz, Hl, vinil CH); 7,83 (d, J = 8Hz, 2H, Ar); 7,96 (d, J = 8Hz, 2H, Ar); 8,05 (s, 2Π, Ar); 8,23 (d, J = 9Hz,

1H, Ar); 9,96 (s, 1H, Ar); 12-13,2 (nagyon széles s, 1H,

COOH); 12,6 (széles s, III, N²H ) .

A fenti savból, 0,72 g (3,0 mmol) L-glutami nsa.v-d iet i 1 ész ter-hi drokl őri dból , 0,42 ni! (3,0 minői) tr i etil-aminból és 50 ml diinet.il-formamidból álló szuszpenzióhoz 0,48 g (2,5 mmol) 1-[3-(d i met i1-amino)-propi1]-3-eti1-karbodiimid-hidrokloridot adunk. Az elegyet 4 órán át keverjük, majd további 50 ml dimet11-formamidot adunk hozzá, és a keverést egy éjszakán át folytatjuk. A reakcióelegyet 65°C-ra melegítjük, 0,32 g (1,7 mmol ) 1-[3 -(d ime t i1 -am i no)-propi1]-3-eti1-karbodi imid-hi drokl oridot adunk a szuszpenzióhoz, és még 6 órán át keverjük, ami kőris homogén oldat képződik. Az oldatot 60 órán át szobahómcrsékleten keverjük, majd vákuumban 10 g szilikngélre pároljuk. A I.érméket. 150 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerkónt metanol és metilénklorid 1:39-tól 1:24-ig vál t.ozó I é r f ogatarányú elegyét használjuk. Hepárlás után a szilárd anyagot kis térfogatú metanolal eldolgozzuk, szűrjük és nagy vákuumban szárítjuk. Ily módon 0,22 g dietil-(E)-N-(4-[2-(l,2-dihidro-3-metil-loxo-benzo [ f ] k i nazo 1 in - 9- i .1 ) - ν i n i 1 J-benzoil } -L-g 1 u tárná tót — 12 7 — kapunk .

¹H-NMR	( T)MSO-d₆ ,	300	MHz )	delta: 1,17 (t, J =	7Hz, 3H,
észté r	CII₃ ) ; 1,20	(t,	J =	711/, ,	3II, észter CH3 ) ;	1 , 95-2,20
(m, 2H,	glu CH₂);	2,44	( s ,	3H ,	C³-CH₃); 2,47 (t,	J = 7Hz,
2H, glu	CHo); 4,06 Ci	(q >	J =	711 z ,	2H, észter CH₂) ; 4	,12 (q, J
= 7Hz,	211, észter	CH₂);	4,41-4,	51 (m, 1H, glu CH);	7,50 (d,

J = 16,5Hz, III, vinil CH) ; 7,61 (d, J = 9Hz, 1H, Ar); 7,64 (d, J = 16,5Hz, 1H, vinil CH); 7,83 (d, J = 8,5Hz, 2H, Ar);

7,93 (d, J = 8,5Hz, 211, Ar); 8,05 (s, 211, Ar); 8,24 (d, J = 9Hz, 1 TI, Ar); 8,76 (d, J = 7,5Hz, 1H, glu NI1) ; 9,96 (s, 1H, Ar); 12,58 (széles s, 1H, N ² H ) .

Tömegspektruin (CI-CH₄): 542 (M + 1 , 100%).

Elemanalízis a C ₃₁H₃₁N₃O₆.0,5511 ₂O összegképlet alapján: számított: C: 67,51%; H: 5,87%; N: 7,62%;

talált: C: 67,40%; H: 5,72%; N: 7,67%.

B ) (E)-N-{4-í2-(1,2-Dihidro-3-met11-1-oxo-benzofflkinazolin9 - il ) - v i n i 1 1-benzoil }-L /jg lurtjUD ÍJ¹ sav

Az előző lépés szerinti g1utársav-diészter bázikus hidrolízisével állítjuk elő, a fentebb leírt módon.

hl-NMR (DMSO-	dθ, 300 MHz) delta: 1	,91-2,20 (m, 2H, glu	CH₂) ;
2 , 39	(t, J =	7, 5Hz, 211, glu CII₂	); 2,45 (s, 311, C³ -	CH₃ ) ;
4 , 38-	4 ,48	( m,	111, glu CH); 7,51	(d, J = 16,5Hz, 1H,	vinil
CH) ;	7,62	(d,	.J = 8,5Hz, 1H, Ar);	7,65 (d, .J = 16,5Hz	, 1H,
vinil	CH) ;	7,	8 4 (d, J = 8,5Hz, 211	, Ar); 7,94 (d, J = 8	,5Hz,
2H, Ar); 8	,06	(s, 2H, Ar); 8,25 (d, J - 9Hz , III, Ar);	8,66
(d, J	= 6Hz,	1H, glu NH); 9,96 (s	, III, Ar); 12,0-12,8	( szé-
les s	, 211,	COOH-k); 12,61 (széles	s, N²II).

Elemanalízis a. ^c27^fI23^N3°6 · ⁿ2° összegképlet alapján:

-128-

számítót 1.:	C :	64,	,41%;	11 :	5,00%;	N:	8,35%;
talált:	C :	64 ,	, 60%;	H:	4,90%;	N:	8,29%.

N-[4-f2-(1,2 -Dihidro-3-me L i 1 -1 -oxo-benzo [ f 1 kinazol in-9-il ) etill-benzoil)-L-glutaminsav

A ) Dietil-N-{ 4 - [ 2- ( 1 , 2-dihidro-3-inetil-l-oxo-benzo[ fi kinazolin-9-il )-etill-benzoil}-L-glutárnát

0,16 g (0,29 mmol) dieti1-N-{4-[2 - (1 ,2-dihidro-3 metil-l-oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)-vinil]-benzoil}-L-glutamát és 0,10 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor elegyét 100 ml etanolban 275,8 kPa (40 psi) nyomású hidrogénben egy éjszakán át. ráznijuk. Az el egyhez 80 ml etanolt és 20 ml ecetsavat adunk, és a hidrogénezést 275,8 kPa (40 psi) nyomáson 1 napig folytatójuk. Ekkor az elegyet szűrjük, a sziirletet vákuumban bepái o.1 juk, és a maradékot és katalizátort. 40 ml ecetsavval elegyítjük, és egy hétvégén át hidrogéznezzük . Ezután az elegyet. szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a terméket két. alkalommal kis térfogatú metanollal eldolgozzuk, majd szűrjük, így 0,10 g dietil-N{ 4-[2-(1,2-d i h i dro-3-me t i 1 -1-oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)e t i 1 ] -benzo i 1 } -L-g 1 u tamát.o t kapunk .

¹H-NMR (DMSO-		, 300	MHz )	delta: 1,16 (t, J =	7Hz, 3H,
é s z tó	er CH₃);	1 , 1	19 ( t,	J =	7Hz, 3H, észt er CI<₃ ) ;	1,90-2,18
( m,	2H, glu CH₂ )	; 2,4 3	( s ,	311, C³-CJI₃); 2,44 (t, J	= 7,5Hz,
2H ,	glu CI1₂) ;	3,	03-3,22	( m,	4H, Ar CHo-k); 4,04 (q,	J = 7Hz,
2H,	észter CH	2 > ’	; 4,10	(q,	J - 7Πζ, 2H, észter CIb	₂); 4,37-
4,47	( Hl , 1H , s	glu	CH ) ; 7	,40	(d, J = 8Ilz, 2H, Ar); 7,	54 (dd, J
= 8	és 1,5 Η z,	III	, Ar);	7,57	(d, J = 8,5Hz, 1H, Ar);	7,80 (d,
J =	8Hz, 211,	Ar	); 7,95	(d,	J = 8Hz, 1H, Ar); 8,20 (d, J =
9Hz ,	1H, Ar);	8,	6 5 ( d ,	J =	7,5Hz, 1H, glu NH ) ; 9,72	(s, 1H,

-129V

Ar); 12,51 (széles s, III, N²H).

Tömegspektrum (CI-CH₄): 544 (M+l, 4,2%).

Elemanalízis a Cg₄Η₃₃Ν₃Οθ . 1 / 1 01I₂O összegképlet alapján: számított: C: 68,27%; II: 6,14%; N: 7,70%;

talált: C: 68,34%; H: 6,10%; N: 7,68%.

B ) N-{4-[2-(1,2-Dihidro-3-met i1-1-oxo-benzo[f1kinazolin-9il)-etil]-benzoil}-L-glutam insav

¹H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) delta: 1,86-2,16	(m,	2H,	glu CH₂);
2,35 (t, J - 7,5Hz, 2H, gl	u CH₂); 2,43	( s ,	3H ,	C³-CH₃);
3,03-3,22 (m, 4H,	Ar CH₂-k);	4,34-4,44 (m,	1H,	glu	CH); 7,40
(d, J = 8Hz, 211,	A ! ) ; 7,54	(d d, J = 8 és 1 ,	5Hz ,	1H, Ar);
7,57 (d, J = 8,5Hz	, 1H, Ar);	7,81 (d, J =	8Hz,	2H,	Ar); 7,95
(d, J = 8,5Hz, III,	A r ) ; 8,20	(d, J = 911 z ,	1Π,	Ar ) ;	8,53 (d,
J = 7,5Hz, III, glu	NH); 9,72	(s, III, Ar);	12,1	5-12.	,6 (széles
s, 2H , COOH-k); 12	,51 (s, 1H	, N²H).

Elemanalízis a C₂γΗ₂.1/3H₂O összegképlet alapján: számított: C: 65,72%; H: 5,24%; N: 8,52%;

talált: C: 65,74%; 11: 5,22%; N: 8,51%.

Az oldal lánc kapcsoló amino-meti1 én-része helyén karbonami docsoportót tartalmazó analógot a következőképpen állítunk elő:

N- {4 - {[(1,2-Di hidro-3-met i1 -1-oxo-benzo [f]kinazolin-9-i1)karbonil1-ami no}-benzoil}-L-glutárninsav

A ) Dietil-N-[4-{r(1,2-dih i d' ro-3-mc t i1 -1-oxo-benzo Γ flkinazo1 i n-9 - il. ) - karbonil ] - ami no } - benzo i1 } -L- g 1 u t aniát.

0,50 g (1,7 minői) 9 - b r ó in - 3 - ni e t i 1 - b e η z ο [ f ] k i n a z ο 1 i n l(2H)-ont és 0,46 g (5,1 mmol) réz ( J )-ci.anido t 10 ml dimeti1-acetamidban oldunk, és az oldatot nitrogén alatt, viszszafolyalás közben 2 órán át forraljuk. Ezután még 0,16 g

-1 30(1,8 mmol ) π'ζ( I )-cianidot adunk az eleg.vhez, és a forralást még 18 órán át folytatjuk. Az oldószert nagy vákuumban eltávolítjuk, így nyers 9-ciano-3-meti1-benzo[f]kinazolinl(2H)-ont kapunk. Ezt a szilárd anyagot 300 ml 2 mólos kénsavban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót nitrogén alatt, visszafolyatás közben 40 órán át forraljuk. Lehűtés után az elegyet 21 g nátriuin-hidroxi ddal és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pH 8,5-re lugosítjuk. A képződött szuszpenziót, szűrjük, és a részlegesen tisztított nitrilt 2 N sósavval 95%-os alkoholban 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot, na tr i um-h idrox iddal meglugosítjuk, szűrjük, a szűrletet semlegesítjük és szűrjük. A szűrletet ezután pH 1,5-re savanyítjuk és a kivált anyagot szűrjük és nagy vákuumban szárítjuk. A 225 mg termék a karbonsav ás nit.ril 2:1 arányú keveréke. 0,22 g keveréket, 0,32 g (1,0 mmol) N-(4-amino-benzoi1)-L-glutaminsav-dietilésztert, és 0,19 g (1,0 mmol) 1 -[3-(dimetil-amino)-propil]3-eti1-karbodiimid-hidrokloridot. 25 ml dimetil-formamidban oldunk, és az oldatot egy éjszakán át keverjük, majd 0,19 g (1,0 mmol) 1-[3-(dimeti1-amino)-propi1]-3-etil-karbodiimidhidrokloridot adunk hozzá, és a keverést még 4 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet vákuumban 2 g szilikagélre pároljuk, majd 150 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metanol és metilén-klorid 3:97-tol 1:19-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott szilárd anyagot metanolból szűrve és nagy vákuumban szárítva 0,027 g die t i 1 - { N - { 4 - { [ ( 1. , 2-d ihidro-3-me t i 1-1 -oxo-benzo [ f ] kinazo1 in-9-i1 )-karbonil]-ami no}-benzo il}-L-glutamátot kapunk.

-13 1A r

’h-NMR. (DMSO-dg, 300 MHz) delin: 1,18 ( t, J = 7Hz , észter

CH₃); 1,20 (t, J = 7Hz, észter CII₃ ) ; 1,95-2,20 (m, 2H, glu

CH₂); 2,46 (s, 311, 3-CH₃ és t, J = 7IIz, 2H , glu CII₂ ) ; 4,06 (q, J = 7l!z, 211, észter CH₂ ) ; 4,12 (q, J = 6,5Hz, 2H, észter

ch₂)	; 4,39-4,49	(m,	1H, glu CII) ; 7,75 (d	, J =	9Hz,	1H,	Ar) ;
7,93	( s , III, Ar	); 8	,12 (dd, J = 8,5 és 1	, 5Hz ,	1H,	Ar) ;	8,19
(d ,	J = 8,5Hz,	ni,	Ar); 8,35 (d, J = 9Hz	, 1H,	Ar) ;	8,67	(d,
J =	7,5Hz, 1. Η,	gl u	NH); 10,3 7 (s, III,	Ar ) ;	10,76 (s,	1H,
CONH	A r); 12,72	( s >	1H, N²H).

A pontos tömegspektrum a ^gglIggNjOy molekulaion alapján: számított: 559,2193; talált: 559,2191.

Β) N-{4-{[ (1,2-Dihidro-3-me t i1-1 -οxο-1 lenzo[f1kinazoli n — 9 — i1)-karbon i11-ami no}-benzo i1 ]-L-g1u t árni nsav ¹H-NMR. (DMSO-dg, 300 MHz) delta: 1,90-2,18 (m, 2H, glu CH₂ ) ;

2,39 (t., J = 7,5Hz, 2H, glu CHo ) ; 2,47 (s, 3H, 3-CH₃); 4,374,47 (m, 1H, glu CH) ; 7,76 (d, J = 7IIz, 1H, Ar); 7,94 (s,

4H, Ai); 8,13 (dd,	J =	8,5	és l,5Ilz,	1H, Ar);	8,20 (d,	J =
8,5Hz, 1H, Ar); 8,3	15 (d	, J	= 91’ζ, III,	Ar ) ; 8,56	(d,	J =	8Hz ,
1H, glu NH); 10,38	(d,	J	1Hz, 1H,	Ar); 10,76	(s,	1 FI,	CONH
Ar); 12,1-12,7 (nagyon	szél	. es s, 211,	COOII-k) ;	12,72	( s ,	III,

N²H ) .

Elemanalízis a C₂ gll_{2 2}Ν^Ογ . 3/4 Π ₂θ összegképlet alapján: számított: C: 60,52%; H: 4,59%; N: 10,86%;

talált: C: 60,55%; H: 4,51%; N: 10,88%.

Az oldal lánc szerkezetében további variációkat úgy valósíthatunk meg, hogy a rekv i z i t p-am i no-benzoát. analógot 3-met i1-9-(bróm-meti1 )-benzo[f ] ki nazo1i n-1(2H)-ónnal kondenzáljuk. Az Odall ánc am inok el ö á 11 í t ásá t és a végtermékek adatait az alábbiakban adjuk meg.

-1 324-(4-(( ( 1 , 2-Ρ i h i d ro-3-me t,i 1 -1 -ox o-honz.o [ flkinazol i n - 9 - i 1 ) met i 1 ] - am i no } - f en 11 } - 4-oxo-va.j sa v

A) E t i 1 - 2 - ( e t o > i-karboni1 )-4-(4-n i t ro-f enil)-4-oxo-but irát ml (0,16 mól·) dietil-malonátot 300 ml dimetil-formamidban oldunk, az oldathoz 8,6 g (0,16 mól) nátrium-metoxidot adunk, és az oldatot jeges fürdőben hütjük. Amikor az oldat hőmérséklete eléri a 10°C-ot, 41 g (0,16 mól) 2bróm-4’-nitro-acetofenont adunk hozzá. Néhány perces reakcióidő után a jogos fürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 2 órán át keverjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékhoz 500 ml vizet adunk, és az elegye'! 250 és 150 ml dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített diéti 1-éteres extrakturnokat 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szílikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyét használjuk. Tgy 21,1 g eli1-2-(etoxi-karbonil)-4-(4-nitrofeni1)-4-oxo-but. irátot kapunk olaj alakjában.

hl-NMR. (PMSO-d₆, 300 MHz)	dél 1 a:	1,20 (t,	J = 7IIz,	6H, CH₃-
k) ; 3,70 (d, J = 7Hz, 2H,	COCH₂);	3,96 (t,	J = 7Hz,	1H, CH);
4,08-4,23 (m, 4H , észter	CII₂-k ) ;	8,21 (d ,	J = 9Hz,	2H, Ar);
8,36 (d, J = 9Hz, 2H, Ar)	•
Elemanalízis a Cj^IIjyNOy.	l/10II₂O	összegképlet alapján:
szám í to 11: C: 5 5,4 2%;	H: 5,33%	; N: 4	,31%;

talált: C: 55,44%; H: 5,23%; N: 4,27%.

B ) El il — 1 -( 4-ti itro-feni 1 )-4-oxo-but i rát

7,0 g (22 mmol) e t. i 1 - 2-e t. i 1 - 2 - ( e tox i - karbon i 1 )-4 - ( 4nitro-feni 1 )-4-oxo-bu t i rát és 1,5 g kénsav 42 ml ecetsav.’víz = 20:1 térfoga t.arányú el eggyel készült oldatát, keverjük, és • · ·

-133visszafolyatás közben 4 órán ál forraljuk, majd 60 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Λ szuszpenziót 5 ml vízzel hígítjuk, és a szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. A .szilárd anyagot 50 ml, néhány csepp kénsavat tartalmazó etanollal keverjük egy éjszakán át, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 75 ml dietil-éterben felvesszük, 40 ml telített, nát r ium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton és szilikagélen szárítjuk. Az oldatot vákuumban bepárolva 1,1 g eti1-4-(4-nitro-fenil)4-oxo-butirákot kapunk olaj alakjában.

¹H-NMR (DMSO-dg,	300 MHz) delta: 1,18	( t,	J = 7Hz, 3H,	CH₃) ;
2,68 (t,	J = 6Hz	, 211, CH₂); 3,39 (t,	J =	GHz, 2H, CII₂)	; 4,07
(q, J =	711 z, 2H	, észter CH₂) ; 8,22	(d,	J = 9Hz, 211	> Ar ) ;
8,36 (d,	J = 9Hz	, 2H, Ar).
Elemanalí	z i s a C	12^13NO5 összegképlet	alapján:
számi l.ot t	.: C: 5 7	,37%; II: 5,22%;	N:	5,5 8%;
talált:	C: 57	,44%; II: 5,21%;	N:	5,53%.

C ) Eti 1-4 - ( 4-aini no - f eni 1 ) - 4-oxo-lm t i rát

1,4 g (5,6 inmol ) eti 1 - I - ( 1 -n i t ro-f eni 1 ) - 4- oxo-bútirát és 0,18 g 1 0?í-os szénhordozós pal 1 ád i umkatal i zátor keverékét. 50 ml etanolbán 344,7 kPa (50 psi) hidrogénnyomás alatt 2 órán át rázatjuk, majd az elegyet szűrjük, és a szűrletet, bepároljuk. A maradékot e t i 1-ace tátos oldatból 5 g szilikagélre abszorbeáljuk, és 100 g szilikgélen kromatográfiásan tiszt íl.juk, el.uál ószerként etil-acetát és hexán 1:2 térfogatarányú elegyét használva. így 0,38 g etil-4-(4ainino-fenil ) - 4-oxo-bu t i rá tót kapunk fehér szilárd anyag formájában.

• · · f

♦ · • · * « ·

	-	- 1 3 1 -
¹II-NMR (DMSO-	d_G, 3 00 MII:	) de II η : I ,	17 (	1 , J =	711 z,	311,	ch₃)
2,56 (t, J =	6,5Hz, 2H,	CIT₂ ) ; 3,10	( t,	J = 6,	, 5Hz,	211,	ch₂)
4,04 (q, J -	71! z, 2H, és	?z tér Cl!o ) ; '	6,04	( széli	? s s ,	2H ,	nh₂)

J >

( d ,

J

9Hz, 2H, Ar); 7,69 (d,

J = 9Hz, 2H, Ar).

Elemanalí z i s a C₁₂H₁₅NO₃ összegképlet alapján:

számított: 0

65,14%;

II:

N: 6,33%;

talált:

65,23%;

N: 6,32%.

D ) EJ i 1 - 1-(4-( [ (1 , 2~d ihid ro-3 -me t i 1 -1 -οχο-benzof f 1 kinazo1 i n-9-i_L)-meti 1J -am i n<> 1 - fen i 1 }-4-oxo~but i rát észter

7Hz ,

3H, ¹H-NMR (DMSO-dg, 300 MIIz) s:

t

1,17 ( t, J

CII₃);	; 2,13	( «	, 3H, C'⁵-CH₃); 2,5 5 (t	, J = 6,5112,	2H , CH₂ ) ;
3,09	(t, J	-	6,5Hz, 211, C1I₂); 4,02 (	q, J = 7Hz,	211, észter
ch₂) ;	; 4,60	(d,	J = 5,5Hz, 211, C⁹-CII₂)	; 6,66 (d, J	= 9Hz, 2H ,
Ar ) ;	7,3 1	( t,	J = 5,5Hz , III, Ar NH ) ;	7,59 (d, J =	8,5Hz, 1H,
Ar) ;	7,61	(dd ,	, J = 8 és l,5!Iz, III); 7,71 (d, J	= 9IIz, 2H,
Ar) ;	8,00	(d,	J = 8,5Hz, III, Ar); 8	,21 (d, J =	8,5Hz, 1H,
Ar) ;	9,8 5	(s ,	1H, Ar); 12,53 (s, III,	N²H) .

Tömegspektrum

82,1%); 225 (100%).

Elemanalí z i s a 0_2Γ)Π₂₅Ν₃Ο₁ . 3/1 0II₂O összegképlet alapján:

számított: C:

69,57%;

N: 9,36%;

tál ált:

C:

E ) 4 -(4-(((1, 2 - Di hidi o-3-me t, i 1 - 1 - exo-benzo [ f ] ki nazol in-9i 1 U m<?. tJLÍJ. ~ amf θP.·>·. I.M ~°^x 9 ~ ^v a,j sav

1II-NMR (DMSO-Ő6, 300MHz) delta:	2,43	( s , 311,	C³-CH₃) ;	2,50
(t,	J ~ 6,5Hz , 2H, CH₂ ) ; 3,04 ( t.	, J =	6,5Hz,	2H, CII₂);	4,60
(d ,	J = 611 z, 2H, C⁹-CII₂ ) ; 6,66	( d , J	= 91! z,	2H, Ar);	7,37
(t,	J = 6Hz, III, Ar NII) ; 7,5 9 (<	1 , .T =	: 8.5HZ,	11I, Ar ) ;	7,61
(dd ,	J = 8,5 és 1,5Hz, 1H, Ar);	7,71	(d, J =	9IIz ,	2H,	Ar) ;
8,00	(d, J = 8,51Iz, III, Ar); 8,2	1 (d,	.J = 9IIz.	, 1H,	Ar ) ;	9,85

-1 3 5(s, 1Η, Ar·); 12,02 (s, III, COOH ) ; 12,53 (s, III, N²II) .

Elemanalízis a C/>₄H₂ . 3 / III^O összegképlet alapján:

számított: C: 57,20%; H: 5,29%; N: 9,80%;

talált: C: 67,19%; H: 5,24%; N: 9,82%.

Dodee i1-4 -f 4-{ Γ ( 1,2—<I j.h idro - 3-nie t, í1 -1-oxo-benzo Γ f Ί kinazolin9~il ) - me t í 11 - am ino ] - f e η ί 1} - 4 7-oxo- bút i rát

A) 4- ( 4-Ni t.ro- f eni. 1 ) - 4 .70x0- yaj s a.v

6,2 g (19 mmol) et.il-2-(etoxi-karbonil)-4-(4-nitrof en i .1 ) - 4 - oxo- buti rát és 1,0 g 1, én sav 50 ml ecetsav: víz = 4:1 térfogat .arányú eleggyel készült oldatát keverjük és 4 órán át, vi ssnafolyatás közben forraljuk, majd kis térfogatra bepároljuk. A maradékot. 100 ml vízzel hígítjuk, és a kivált csapadékot kiszűrjük és <·«:<> k k ·.· n t o 1.1 nyomáson 50*C-on szárítjuk. Ezután szilikagélen metanol és metilén-klorid 3:97 térfogat arányú elegyével chiálva kromatográfiásan tisztítjuk. A kapott szilárd anyagot, néhány % metanolt tartalmazó dieti1-éterben eldolgozzuk, majd szűrjük és vákuumban szárítjuk, így 2,1 g I-(4-nitro-fenil)-4-oxovajsavat kapunk.

1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) delta: 2,62 (t, J = 6Hz , 2H, CH₂ ) ;

3,33 (t, J :	= 6IIZ, 211,	CH ₂	); 8,22	(<1	1, J = 8,5Hz, 211, Ar);
8,36 (d, J =	8,5Hz, 211	, A r )	• 19 9 ⁰ , l A , ώ	(s	, 1H, COOII).
Elema na 1 í z i s	a C_wH₉NO	5 ^ÖSK	z e g k é ρ l <	' t.	a 1apj án:
számi tott: C	: 53,82%;	H:	l ,06%;		N: 6,28%;
talál t.: C	: 53,65%;	II:	4,02%;		N: 6,21%.
B) Dodee i 1 - 1	- ( 1 - n i t ro-	fen i 1	±-1 ·.-·	;bll	1. i rát
0,50 g	(2,2 mmo 1. )	1 4-(	•1 - η 1 t. ro-	fení1 )-4-oxo-vajsav, 5,0
ml (22 inmo l )	1-dodekanol és	5 5 0 mg	p-	t0luolszulfonsav 2,5 ml
te trali i d ro Γ u	ráírnál kés	z ii 1 t	01 d a t á. 1	60	órán át. szobahöinérsék-

léten keverjük, majd 1 ,5 órán ál v Lsszafolyalás közben forraljuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot 200 g szilikagélen tisztítjuk, eluá1 ószerként metilén-klorid és hexán l:l-töl 2:1-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk. A szilárd terméket, kis térfogatú hexánból szűrjük, nagy vákuumban szárítjuk, így 0,43 g dodecil-4-(4nitro-fenil)-4-oxo-butirátot kapunk fehér szilárd anyagként.

1H-NMR (DMSO-d6,	300MHz )	d e 1 ta: 0,86	( t, J	=	6,	5Hz ,	3H ,
ész te r CH₃) ; 1,07	-1,35	( in ,	1811, ész t e r	CH₂-k);	1 ,	47-	-1,60	(in,
2H , észter CH₂ ) ;	2,69	(t,	J = 6 Hz, 2H	, CH₂);	3,	39	( t,	J =
6IIz, 211, CH₂); 4,	00 (t,	, J	= 6,5Hz, 2H,	észter	ch₂	);	8,22	(d,
J = 9Hz, 2H, Ar);	8,36	(d,	J = 9Hz, 2H,	Ar ) .

Elemanalízis a ¢22^33^5 összegképlet, alapján: számított: C: 67,49%; H: 8,50%; N: 3,58%; talált: C: 67,36%; H: 8,54%; N: 3,55%.

C) Dodec il-4-(4-amino-feni 1 )-1-oxo-bútirat

0,42 g (1,1 mmol) dodecil-4-(4-nitro-fenil)-4-oxobutirát, 50 ml etil-acetát és 0,10 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor elegyét 206,8-275,8 kPa (30-40 psi) hidrogénnyomás alatt 10 percig rázat.juk. Az elegyet szűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk, így 0,38 g dodecil-4( 4 - am i η o - f e n i 1 ) - 4 - οχ o - b u t i r á t. o t. kapunk fehér szilárd anyagkén t.

1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz ) delta: 0,86 ( t. , J = 6,5Hz, 3H, észter CH₃) ; 1,10-1,37 (m, 1811, észter CH₂-k); 1,47-1,60 (m,

2H, észter CII₂ ) ; 2,57 (t, J = 6,5IIz, 2H, CH₂ ) ; 3,10 (t, J = 6,5Hz, 211, Cll₂); 3,98 (t., J = 6,51!z, 2H, észter CH₂); 6,04 (széles s, 211, NH₂); 6,56 (d, J = 8,5Πζ, 2H, Ar); 7,68 (d, J = 8,5Hz, 2H, \ r ) .

• * ·

Elemanalízis a C22H35NO3.1 /20H₂O összegképlet alapján: számított: C: 72,91%; H: 9,76%; N: 3,86%;

talált: C: 72,86%; II: 9,83%; N: 3,82%.

D) Dodec il-4-{ 4 - { [(1,2-dihidro-3-me til-1-oxo-benzo ffikinazol· i n- 9- i 1 )-me Lili-amino) -fcni1 }-4-oxo-but irát

Op. 213-214’C.

1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) delta: 0,84 (t, J		6,5Hz,	3H ,
észter CH 3) ; 1,07 — 1,33 (m, 1811, észter CH₂-k);	1,	46-1,58	(m,
2H, észter CH₂); 2,43 (s, 311, C³-CII₃ ) ; 2,55 (t,	J	= GHz,	2H,
0 H₂); 3,09 (t, J = 6Hz, 211, CII₂ ) ; 3,96 (t, J	=	6,5Hz,	2H,
észter CHg ) ; 4,60 (d, J = GHz , 211 , C⁹-CII₂) ;	6,	6 6 ( d ,	J =
9Hz, 211; ar) ; 7,38 (t, J = GHz, 111, Ar); 7,71 (d,	J = 8,5Hz,
2H, Ar); 8,00 (d, J = 8,5IIz, IH, Ar); 8,21 (d,	J	= 9Hz,	IH,
Ar); 9,85 (s, IH, Ar); 12,53 (s, III, N²H).
Tömegspektrum (CI-CH4): 584 (M+l , 1,2%).
Elemanal ízi s a 0351145X304 összegképlet alapján:

számított: C: 74,07%; II: 7,77%; N: 7,20%; talált: C: 74,11%; II: 7,76%; N: 7,25%.

Eti 1 -N- [ 4 - { [ ( 1 , 2-d ih idro-3-me t. i 1 -1 - oxo-benzo [ f 1 kinazol in-9i 1 ) -me t. i 1]-am i no } - 2- f 1 uo r-benzo 11 ] -gI j c iná t

A) Etil-N-(2-fluoi—4-nitro-benzoi1 ) - glicinát

1,0 g (5,4 mmol) 2-f1uor-l-ni t ro-benzoesav (T. R. Jones és munkatársai, 2 175 903Λ számú nagybritanniai szabadalmi bejelentés, 1986), 0,85g (6,1 mmol) g1icin-eti1-észterhidroklorid és 1,lg (5,7 mmol) 1 -[3-(dimeti1-amino)-propil]3-etil-karbodiimid-hidroklorid 30 ml metanollal készült oldatához 0,85 ml (6,1 mmol) trieΗ 1-amint adunk. Az elegyet szobahő érsékleten egy órán át keverjük, majd egy rövid szilikagél oszlopon engedjük át, eluálószerként etil-acetát

• · · ·

-1 38 és nieLilón-k I orid 1:3 térfogal a l ányű elcgyét használjuk. Az elkülönített fehér szilárd anyagot hexánból szűrjük és nagyvákuumban szárítjuk, így 1,04 g etil-N-(2-fluor-4-nitrobenzoi1)-g1icinátot kapunk.

1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) delta: 1,22 (t, J = 7Hz, 3H, CH₃); 4,05 (d, J = 6Hz, 2H, gli CH₂); 4,15 (q, J = 7Hz, 2H, észter CH₂); 7,88 (t, J = 8Hz, 111, Ar) ; 8,17 (dd, J = 8,5 és 1,5Hz, 1H, Ar); 8,25 (dd, J = 10 és 2IIz, III) ; 9,09 (széles t, J =

5,5Hz, 111, COMII).

Elemanalízis a összegképlet alapján:

számított: C: 48,49%; II: 1,10%; N: 10,37%;

talált: C: 49,00%; II: 4,11%; N: 10,43%.

B ) Éti 1-N- ( 4-amino-2 - f luor-benzo i. 1 ) - gl ic inát

0,4 0 g (1,5 mmol) eti1-N-(2 -fl·uor-4 -nitro-benzoi1)glicinátot és 0,10 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort 25 ml etanolban 206,8-275,8 kPa (30-40 psi) hidrogénnyomás alatt 1,5 órán rázatunk. Az elegyet szűrjük és vákuumban bepároljuk, így 0,34 g etil-N-4-(amino-2-fluorbenzoil)-glicinátot kapunk szilárd anyagként.

1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) delta: 1,20 (t, J = 7,1Hz, 3H ,

CH₃); 3,95 (d, J = 5,7IIz, 211, gli C1I₂) ; 4,11 (q, J = 7 , 1Hz ,

211 , észter CJI₂ ) ; 6,03 (száles s, 211 , NII₂ ) ; 6,32 ( dd , J =

14,6 és 2,0IIz, 1H, Ar); 6,41 (dd, J = 8,6 és 2Hz , 111, Ar);

7,50 (t, J = 8,8Hz, 7 7,92 (dd, J = 6,5 és 5,9Hz, 1H, CONH). Elemanalízis a C-jjH₁₃FN₂O₃ összegképlet alapján: számított: C: 55,00%; H: 5,45%; II: 11,66%;

talált: C: 55,08%; H: 5,45%; N: 11,63%.

C) E t i1-N-{4-{Γ (1 ,2-d ih id ro-3-metil-l-oxo-benzolflkinazolin9 - i 1 ) - in e t j 11 - a m i η o } - 2 - f 111 o r - b c i > .zo i 1) - gl ic i nát

1I1-NMR (DMSO-d6,	300MHz)	delta: 1,19 (	t, J =	= 7,1 Hz, 3H,
észter CII3 ) ; 2,4 3	( s	μ 311,	C³-CH₃); 3,93	(d, J	= 5,6Hz, 2H,
g.1 i CII₂); 4,09 (<1		= 7,1Hz, 2H, észter	CII₂);	4,57 (d, J =
5,6Hz, 211, C⁹-CII₂	);	6,40	(dd, .J = 14,9	és 1,6Hz, 1H, Ar);
6,54 (dd, J = 8,7	és	1 , 911 z	, III, Ar); 7,34	(t, J	= 5,7IIz, 1H,
ArNH); 7,52 (t, J	=	8,9Hz,	1H, Ar); 7,60	(d, J	= 8,8Hz, 111,
Ar); 7,62 (t, J	=	8,9Hz ,	III, Ar); 7,9 5 )dt,	J = 6,5 és
5,8Hz, 111, CONH);	8>	02 (d,	J = 8,3Hz, 1H,	Ar) ;	8,22 (d, J =
8,9Hz , III, Ar) ; 9,	,85	(s, 1H, A r) ; 12,55 (	s, 111,	N²H) .

Tömegspektrum (CI-CH4): 463 (Μ + 1, 100%).

El cma nal í z i s a Cg 5^2 3^^4 °4 ²/^,r’^b 2 összegképlet alapján: számított: C: 63,93%; II: 5,11%; N: 11,93%;

talált: C: 63,89%; II: 5,08%; N: 11,93%.

N-{f(1,2-Di h idro-3-met il-1-oxo-benzo[f1kinazolin-9-il)me t i 11 - amino } - N- ( 2-hidroxi-e t ,i 1 ) -benzamid

A ) 4-Amino-N-(2-hidroxi-c t i1)7be nzam1d

2,7 g (20 mmol) 4-am.ino-benzoesav , 1,4 g (23 mmol) etanol-amin és 4,1 g (21 mmol) l-[3-(dimeti.l-amino)-propil]3-eti1-karbodiimid-hidroklorid 60 ml d iinet i 1 - f ormamiddal készült oldatát egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor még 0,3 g (2 mmol.) karbodimidet adunk az elegyhez, és a keverést egy további órán át folytatjuk. Λ reakcióelegyet vákuumban 15 g s z i 1 i k a gélre' pároljuk. A t. c r mé két 125 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metanol és meti1én-klorid 3:97-től 1:19-ig változó térfogatarányú elegyet használjuk. Metanol és etil-acetát. elegyéből történő átkristályosítás és nagy vákuumban való szárítás után 1,65 g 4-amino-N-(2-hidroxí-eti1)-benzamidot kapunk fehér szilárd a η x ágkén t.

• ··

-140* % « · •

H ·· ·

F	¹H-NMR (DMSO-dG, 300MHz	) delta:	3,2 6 (q, J = GHz,	2H,	NH₂) ;
	3,46 (q, J = 6Hz, 2H,	OC11₂); 1	t,68 (t, J = 5,5Hz,	1H,	OH) ;
	5,58 (széles s , 2II, NH ₂	); 6,51	(d, J = 8,GHz, 2H,	Ar) ;	7,56
	(d, J = 8, GHz, 2H, Ar	); 7,94	( s z ú 1 e s t , J = 5	, 4Hz	, 1H,

CONH) .

Tömegspektruni (CT-CII4): 181 (M+l, 100%).

Elemanalízis a CgH|₂N₂O₂ ^bsszeSNépl e t. alapján:

számított: C: 59,99%; II: 6,71%; N: 15,55%;

talált: C: 60,05%; H: 6,72%; N: 15,55%.

8) Ur { [(.1,2-1)! hj..<irp-_3j7mc t.i 1 -1 -<>?; o-l >enzo [__f ] k i nazol i_;.n-_9_.~ me t i 1 J - ani i n·' - k- ( 2 - h i d ro.x i · I i 1 ) -1>cnzain i d ¹H-NMR (DMSO-dg, 300 MIlz) delta: 2,43 (s, 311, C³-CH₃);

3,2 1-3,30 (m, 2H , NCII₂) ; 3,4 1-3,19 ( m, 211, OCIlg ) 5 4,55 (d, J = 6Hz, 2H, C⁹-CH₂); 4,68 (t, J = 5,5llz, 1H, OH); 6,62 (d, J = 8,5Hz, 211, Ar); 6,94 (t, J = GHz, 1H, Ar NH) ; 7,55-7,64 (in, 4H, Ar); 7,96 (t, J = 5,5Hz, 1II, CONH) ; 7,99 (d, J = 8,5Hz, 1H, Ar); 8,21 (d, J = 9IIz, 11T, Ar); 9,84 (s, 1H, Ar);

12,53 (s, 1H, N²H).

Tömegspektruni (CT-CII4): 403 (M+l, 71,6%); 312 (100%).

Elemánálízis a O₂₃H₂₂N₄O₃·/3H₂O összegképlet alapján:

számított: 0: 61,79%; II: 5,83%; N: 13,14%;

talált: C: 61,82%; II: 5,71%; N: 13,12%.

N-{4 - { Γ ( 1 , 2-Dib id ro-3-me 111 - 1 - oxo-be nzo [ f ] k inazol in-8 - i 1 ) inét i 1 ] -a. 111 i no }-beηzo i 1} -1.-g 1 u tam i nsav

Ezt az analóg vegyületet, amelyben az oldal lánc a benzokinazolin-gyürű 8-as helyzetében kapcsolódik, lényegében a fentebb 1 <· í r t roakciósort, követve állítjuk elő.

A ) 5,6 - Γ) 111 i d r o - 38_r.d i. ni < t i 1 - bei 1 z o [ _f J k in a z ο 1i η-1 ( 2Ii) -011 ’-Meti 1 - feni1-ecetsavbo1 az A) példa B) eljárása sze rint. állít.juk elő.

hl-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) delta: 2,26 (s, 3H, CH₃ ) ; 2,27 (s, 3H, CH₃ ) ; 2,60-2,84 (in, 111, Ar CIl₂-k); 6,95-7,05 (m, 2H, Ar); 8,43 (d, J = 8,41Iz , 111, Ar); 12,49 (széles s, 1H, N²H). E lemanal íz i s a C^Hj^l^C) összegképlet alapján:

számított: C: 74,31%; II: 6,21%; N: 12,38%;

talált: C: 74,25%; H: 6,27%; N: 12,31%.

B ) 3,8-Dime ti 1-benzo [ f lkinazo 11 η - 1 ( 2H ) - on

Az előző lépés szerinti dihidio-származékból állítjuk elő az 5.példában leírt módon.

^X-NMR (DMSO-d_fi,	200 MHz)	dél t	a: 2,40 (s, 3H, CH₃);	2,49	( s ,
3H, CH3); 7,54	(dd, J =	8,7 i	is l,8IIz, 1H, Ar); 7,5 7	(d,	J =
8,8Hz, 111, Ar·)	; 7,79 (s	, 1 Η ,	Ar); 8,13 (d, J = 8,	7Hz,	1H,

Ar);9,68 (d, .1 = 8,8Hz, 1H, Ar); 12,19 (széles s, 1H, 2-NH).

Elemanalízis a ί1ρ|Η₃₂^^τ2θ összegképlet, alapján: számított.: C: 74,98%; II: 5,39%; N: 12,49%;

talált: C: 74,85%; H: 5,11%; N: 12,41%.

C ) N-[4-{ [ ( 1 , 2-Dihi dro-3-me t i 1.-1 -oxo- benzo [ f 1 k inazο 1 in-8i 1 ) -nie 111 1 - ami no ) - benzo i 1} - g 1 111.a ni i tisav

Az előző lépés szerinti dimetil-benzokinazolinból állítjuk elő a. fentebb, a 9-izoincrn· leírt eljárás szerint. A termék és a gl u tainá t-d i ész t e r közbenső termék fizikai és analitikai adatait, az alábbiakban adjuk meg.

Diet. i 1 - N- { 4 - [ [ (1 ,2-dihidro-3-met.il-l-oxo-benzoí f 1 k inazolin8 - il ) -met i 1 ] - a mi no } -benzo i 1 } - _L - g 1 111 a mát.

¹H-NMR	( DMSO-<	^Ί6 ’	3 00	MHz )	<1 e 1 t a	1,15 (t, J = 7Hz, 3H,
észt, e r	Cn₃); 1	,17	( t,	J =	7IIz, 311,	észter CH₃); 1,86-2,14
(m, 211,	glu CH	2 Ϊ ^;	2,39	( t,	J = 70 z,	2Π, glu CH₂); 2,43 (3H,
c³-ch₃)	; 1,03	(⁽L,	J =	711 z ,	211, észté	r C1I₂ ) ; 4,07 (m, 2H, glu

cn₂) ;	4	,31	-4,40 (	m, III,	glu CH);	4,5 5 (	d, J =	6Hz ,	1H,	C⁸-
CII₂ ) ;	6	,64	(d, .1	= 9Hz,	211, Ar)	; 6,99	(t, J =	: 6IIz	, 1H	, Ar
NII) ;	7 ,	60	( d , .1	= 8,7IIz	, III, Ar	); 7,63	( d, J	= 8,	5Hz ,	2H ,
Ar) ;	7,	73	(dd , J	= 8,8	és 2Hz,	III, Ar)	; 7,97	( S ,	1H,	Ar) ;
8,19	(d	, 4	= 8Hz,	1H, Ar	·); 8,2.1	(d, J =	7,5Hz,	1H,	glu	NH) ;

9,77 (d, J = 8,8Hz, III, Ar); 12,53 (széles s, 1H, N²H).

Elemanalízis a 330^H32N4°6 · 1 7/20H₂0 összegképlet alapján: számított: C: 64,35%; II: 6,07%; N: 10,01%;

talált.: C: 61,38%; II: 6,08%; N: 10,04%.

N- {4-{ Γ ( 1,2-Dihidro-3-met,i 1-1 -oxo-benzo[ f]kinazolin-8-i1 ) niet.il]-am i no ] -benzol 1 J-b-gl ut .-mii nsav

hl-NMR (DMSO-d	6 ’	300 MHz) dél	t a :	1 , 82-	-2,10 (m,	2II,	glu
CH₂); 2,31 (t,	J	= 7,3Hz, 211 ,	glu C1I₂);	2,44 (m,	3H ,	C³ —
CH₃); 4,28-4,38	( m , 1 Η, glu CH ) ;	4,5 5 (	széles s ,	2H ,	C⁸-
CII₂) ; 6,6 5 (d,	J	= 8,7Hz, 211,	Ar)	; 6,98	(széles s	, 1H	, Ar
NH );7,61 (d, J	=	9IIz, III, Ar);	7,	64 (d,	J = 9Hz,	2H,	Ar) ;
7,74 (dd, J =	8,	8 és 2llz, 1H,	Ar	); 7,97	(d, J =	1Hz ,	1H,
Ar); 8,10 (d,	J	= 7,6Hz, III, g	:iu	NII) ; 8 ,	21 (d, J	= 8,	9Hz ,

III, Ar); 9,77 (d , J = 8,8Hz, 11I , Ar); 12,30 (széles s, 2H,

COOH-k); 12,55 (széles s, III, NMI) .

Elemanalí >	Ms a C_2C)H₂₄N₄	°6-^1!2° üssz<	• g k é ρ 1 o	t alapján
számi tot.t :	: C: 61,65%;	H: 5 , 1 7?< ;	N:	11 ,06%;
talál t.:	C: 61,65%;	11 : 5,1 9% ;	N :	11,00%.

5.péIda

9-[ ( 4-Acet.i 1 -a ni linó )-meti l 1-3-m ejt i 1 -benzoi f Ikinazolin

-1 (2H)-on g (3,3 mmol) 9-(bróm-me 1 i 1 )-3-meti1-benzo[f]kinazo1 i η - 1 ( 2 Η ) - ο τι I és 0,89 g (6,6 mmol) 4 - am i no - acet o f enont ( Al.d i’ i eh ) 15 in 1 d i me I, i I - forma in i <11 >o n oldunk. Az old Tito t η i t-143 rogén alatt,100*C-on 30 percig keverjük. Ezután 0,55 g (6,6 mmol) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá, és a keverést még 30 percig folytatjuk. Az el egyből a dimetil-formamidot vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot vízzel eldolgozzuk, majd a szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, és szárítás után szilikagélen, metanol és metilén-klorid 1:19 térfogatarányú elegyével kromatográfá1juk. A terméket tartalmazó frakciókat a csapadékkiválás megindulásáig bepároljuk. Az elegyet 5’C-on tartjuk 12 órán át, majd a szilárd anyagot kiszűrjük és nagy vákuumban szárítjuk. így 0,48 g (41%) cím

szerinti	vegyületet kapunk,	a ni e l y	235°C felett	olvad.
bl-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) 5:	2,37	(s, 3H,	ch₃ )	! 2,43 (s,	3H ,
CH₃); 4,	59 (d, J = 6Hz, 2H,	ch₂);	6,6 5 ( d	, 4 =	9Hz, 2H,	Ar ) ;
7,37 (t,	J = 6Hz, 1H, ArNH);	7,59	(d, J =	9Hz,	1H, Ar);	7,61
(dd, J =	8 és 2Hz, 1Η, Ar);	7,69	(d, J =	9Hz ,	2H, Ar);	8,00
(d, J =	8Hz, 1H, Ar); 8,21	( d , J	= 9Hz,	1H,	Ar); 9,85	( s ,
1H, Ar);	12,52 (s, 1H, NH).

Elemanalízis a C₂₂Hj9N3O2·1/2HnO összegképlet alapján: számított: C: 72,11%; H: 5,50%; N: 11,47%;

♦ talált: C: 72,26%; H: 5,46%; N: 11,35%.

3-Metil-9-{ [ 4 - ( t r i f 1 u o r - m e t :i ÍJ ~an i 1. i no 1 -me t i 1 } -benzo Γ f 1 — k i ηazöli 11 - 1 ( 211 ) - <> 11

4-(Trifluor-metil)-ani1inböl állítjuk elő az előzőekhez hasonló módon.

¹H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) delta: 2,43 ((s, 3H, CH3 ) ; 4,56

(d ,	J =	6Hz ,	2H ,	Ar CII₂ ) ; 6,7 2 (d,	J = 9Hz, 2H,	Ar); 7	,17
( t,	J =	6Hz ,	1H,	Ar NH); 7,35 (d, J	= 9Hz, 2H, Ar);	7 , 59	(d,
J =	9JIz ,	1H,	Ar )	; 7,62 (dd, J = 8 é:	s 2Hz, 1H, Ar);	8,00	(d,
J	= 8Hz	, in,	, Ar:	); 8,21 (d, J = 9Hz,	1H, Ar); 9,85	( s ,	1H,

Ar); 12,54 (széles s, 1H, N²H).

Tömegspektrum (CI-CH₄): 381 (M+l, 13,9%); 383 (M, 23,9%);:

364 (100%).

Elemanalízis a ^21^16^3^3^ összegképlet alapján:

számított: C: 65,79%; H: 4,21%; N: 10,96%;

talált: 0: 65,71%; H: 4,22%; N: 10,90%.

3-Met i1-9-[(4-nitro-anilino)-met i11-benzo Γf1kinazolin1(2H)-on

	-1 -	Nitro-;	m i 1	inból az előzőo	k sz*.	rint állítjuk elő.
Ili-	NMR	(DMSO-	^,]6 ’	300 MHz) delta	2	,43 (s, 3H,	CH₃);	4,66
id,	J =	= 6Hz,	2H ,	Ar CII₂); 6,72	(<1,	.7 = 9IIz, 2H	, Ar);	7,60
(d,	J =	: 9Hz,	Hl,	A r); 7,58-7,61	( ni,	III, Ar); 7,	97-8,03	(m,
1H,	Ar)	; 7,98	(d	, J = 9Hz, 2H,	Ar) ;	8,22 (d, J	= 9Hz,	1H,
Ar)	; 9,	84 (s,	1H,	Ar); 12,53 (s,	in,	NH ) .

Tömegspektrum (CI-CH₄): 361 (M+1, 100%).

Elemanalízis a 02 0^16^4^3^/^2° összegképlet alapján: számított: C: 66,21%:; H: 1,74%; N: 15,07%;

talált: C: 66,24%; H: 4,63%; N: 14,95%.

- { L ( 1 , 2- I) i li i d ro· 3 nie t i 1 - 1 - ο:;o · b-·>. · ο [ f ] k i n a z ο l i n - 9 - i 1 ) meti I ]-ami no }-benzonitri1

A	c í in s z e rint: i v e g y í i 1	e t e t	4-ami no-	benzonitri1 bői, az
előzőekben leírtakhoz hason	1 ó a 11	al 1	í t juk	elő.
¹H-NMR	(DMSO-d_G, 300 MHz) d	e 1 ta.	. o • 5	13 ( s	, 311,	CH₃); 4,	57 (d,
J = 6Hz	, 211, Ar CH₂); 6,70	(d,	.7 =	9 IIz ,	2H,	Ar); 7,43	(d, J
= 911 z ,	III, Ar); 7,42-7,46	( m ,	111,	Ar ) :	; 7,5	9 ( m , 1 H	, Ar);
8,00 (d	, J 0 8Hz, 1H, Ar·);	8,21 (d	, J =	: 911 z	, 1H, Ar)	; 9,84
(s, 111,	Ar); 12,53 (s, Hl,	ΝΠ )

Tömegs; pék t ríim ( 0T - OH,] ) : 3 11 ( M4 1 , 29 , R 1 % ) ; 7 1 (100%).

-1 15-

Elemanal í z	is Coi^H16^N4°	ö s s z c g k ó p 1 0	t alapján:
s z ám í t, 011:	C: 74,10%;	II: 4,7 4%;	N: 16,46%;
talált:	C: 74,03%;	II: 4,7 7%;	N: 16,40%.
3 - M e t i 1 - 9 -	(anilí no-me til)	-benzo[f1kí	nazol in-1(2H)

A cím szerinti vegyületet anilinból, az előzőekben leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő.

¹H-NMR (DMSO-d_fi, 300 MHz) delta: 2,43 (s, 3H, CH3) ; 4,49 (d, J = 5,9Hz, 2H, Ar CH₂ ) ; 6,39 (t, J = 5,9Hz, IH, NII) ; 6,50 (t, J = 7,3Hz, IH, Ar); 6,61 (dd, Jj = 1Hz, J₂ = 8,6Hz, 2H,

Ar); 7,03 (dd, J j = 8,5Hz:, J₂ = 7,3Πζ, 2H, Ar); 7,58 (d, J = 8,7Hz, IH, Ar); 7,64 (dd, Jj 1,6Hz, J₂ = 8,3Hz, IH , Ar); 7,99 (d, J = 8,2Hz, III, Ar); 8,20 (d, J = 8,7Hz, IH, Ar);

9,85 (s, III, Ar); 12,53 (széles s, .1 = 8,2Hz , III, NH) . Tömegspektrum (CI-CH4): 316 (M+I, 52,80%); 223 (100%).

Elemanalízis a ^c20^17^3° összegképlet, alapján:

számított: C: 76,17%; H: 5,43%; N: 13,22%;

talált: C: 76,15%; H: 5,48%; N: 13,24%.

- [ ( 4 - M e t oxi-anillno)-metil ] - 3 - me I. j 1 - benzo [ flkinazolin1(2H)-on

A c í in szerinti vegyületet p-a.11 i z i dinből, az előzőekben leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő.

hl-NMR (DMSO-d_f), 300 MHz) delta: 2,13 (s, 311, CH3); 3,60 (s,

311,	ch₃)	; 4,4 3	(d,	J =	6Hz ,	211,	A r	CH₂);	5,97	(t, J = 6Hz,
IH,	NH) ;	6,57	(d,	J =	911 z ,	211,	Ari	1; 6,68	(d,	J = 9Hz, 2H,
Ar )	; 7,5	8 (d,	J =	9Hz	, IH,	Ar )	; 7	,64 (dd,	= 1 H z , J 2 =
8Hz ,	, III,	Ar ) ;	7,99	(d,	J =	911 z ,	114	, Ar) ;	8,20	(d, J = 9Hz,
1.H,	Ar) ;	9,84	( s ,	IH,	Ar) ;	12,5	2 (	széles	s, J	= 8,2IIz, III,

NII) .

Tömegspektrum (CT-CII4 ) : 346 (M+1, 100%).

i.

6Elemanal ízis a C₂ j H ; qN^On · 3/1 OH/»() összegképlet alapján: számított: C: 71,90%; H: 5,63%; N: 11,98%;

talált: C: 71,92%; II: 5,55%; N: 11,97%.

- Γ ( 3-Klór-an ilíno )-in etil ] - 3-meti1-benzo[ f Ikinazolin1(2H)-on

A cím szerinti vegyületet 3-klór-anilinból, az előzőekben leírtakhoz hasonlóan állítjuk el.

hl-NMR. (DMSO-d	g, 200 MHz) delta:	2,40 (s,	3H, CH₃); 4,47	(d,
J = 5,7Hz, 2H,	Ar CII₂ ) ; 6,46-6,60 ( m, 311_:	, Ar); 6,74 (t,	J =
5,7Hz, 1H, NH)	; 7,01 (t, J = 8Hz,	1H, Ar)	; 7,54-5,62 (m,	2H,
Ar); 7,98 (d,	J = 8,4Hz, 1H, Ar	); 8,19	(d, J = 8,9Hz,	1H,
Ar); 9,82 (s,	1H, Ar); 13,40 (s,	III, NH).
Tömegspek trum	(CI-CH₄): 350 (M+l,	1 7,93%)	; 223 (100%).
Elemanalízis a	C 9 q H jg C1Νθ 0 összeg	képlet a.	1apj án:
számított: C:	68,67%; H: 4,61%;	N: 12	,01%; Cl: 10,	13%;

talált: C: 68,51%; II: 4,65%; N: 11,93%; Cl: 10,01%.

- f ( 2-Fluor-ani linó )-met i1 ] - 3-me ti 1 -benzo[ f ] kinazolin1(2H)-on

A cím szerinti vegyületet 2-fluoi—anilinből, az előzőekben leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő.

bl-NMR. (DMSO-d_n, 200 MHz) dőlt.·	>: 2,10 ( s	, 311,	Cll₃);	4,54 (d,
J = 5,9Hz, 211, Ar CII₂ ) ; 6,31 I	H , J =	4 ,	2IIz ,	ITT, NH ) ; 6,41-
6,59 ( m, 211, Ar ) ; 6,80 ( t, J =	7,8Hz,	III	, Ar)	; 6,99	(ddd, Ji
= 12,2Ilz, J₂ = 7,8Hz, J₃ = 1	, 3Hz ,	1 H >	Ar ) ;	7,56	(d , J =

8,8Hz, 1H, Ar); 7,60 (dd, J_] = P.,2Hz, J₂ = 1,3Hz, 1H, Ar);

7,94 (d, J = 8,1Hz, 1H, Ar); 8,15 (d, J = 8,8Hz, 1H, Ar);

9,82 (s, 1Π, \r ) ; 12,48 (széles s, 1H, NH).

Tömegspeklrum (CI-CH₄): 334 (M+1, 51,12%); 223 (100%).

-117

Elemanalí z i s számított : C:

talál:

- [( 3,4-Di fluo r-anilino)-meti1]-benzo[f1kinazolin-1(2H ) - on

A cím szerinti vegyületet

3,4-d i f1uor-ani1i nból , az előzőekben leírtakhoz hasonlóan (d,

2,40 (s, 3H, CH₃); 4,44 ¹1I-NMR (DMSO-<1₆, 200 MHz) delta:

J = 611 z, 2H,	ArCH₂);	6,32-6,40 (m ,	III, NH); 6,48-6,61	(m
2H, Ar); 7,05	(ddd, J₁	= 19,2Hz, J	2	= 9,9Hz, .J₃ = 1,4Hz,	1H
A r); 7,58 (d,	J = 8,7Hz, 111, Ar) ;	7,	5 9 (d d, J\| = 8,3 Η z ,	^J2
l,6IIz, III, Ar	); 7,98	(d, J = 8,3IIz,	, 1H, Ar); 8,18 (d,	J
8,6Hz, 1H, Ar)	5 9,81 (	s , 1Η , A r ) ;	1 2	,48 (széles s, 1Η, NH).
Tömegspektrum	(CI-CH4)	: 352 (M+1,	28	,42%); 223 (100%).
Elemanalízis a	^c20^líl 5^F2^N3° · ^C2^{14°2	összegképlet alapján:
számított: C:	68,37%;	H: 4,30%;		N: 11,96%;
talált: 0 :	68,26%;	H: 4,35%;		N: 11,90%.

oxo-5-i ndan i1 ) -am i no] -me t i 1 ]-benzorf]kinazolin-1 ( 211 )-on

A cím szerinti vegyületet 5-amino-l-indanonból (J. Org.

Chem. 1962, 2 7 , 70 ), az előzőekben leírtakhoz hasonlóan állí tjük elő.

¹H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) delta: 2,37-2,48 (m, 2H, CH₂ ) ;

2,4 3 (s, 311, Cll₃); 2,82-2	,92 (m,	2H, ch₂);	4,61	(d,	J =
5,5IIz, 21!, Ar ClIoN); 6,60 s	Í, III, Ar	·); 6,6 9 (dd, J	= 8,	5 és
1,5Hz, 1H, Ar); 7,33 (d, J	= 8,5Hz	, 1H, Ar);	7,51	( t,	J =
6Hz, 1H, Ar NH ) ; 7,60 (d,	J = 911 z,	III, Ar);	7,62	(dd ,	J =
8,5 és 1 ,5IIz, 111, Ar) ; 8,01	(d, ,J	8,5IIz., 111,	Ar) ;	8,22	(d ,
J = 9Hz , III, Ar ) ; 9,86 ( s ,	1 II , Λ r ) ;	12,54 (s,	1II, N	²H ) .

Tömegspektrum (CI-CH₄ ): 370 (M+l, 100%).

4 8Elemanal íz is a C₂ 3II [ gN ₃O₂ · ³ / 1 011₂O összegképlet alapján: számított: C: 73,70%; II: 5,27%; N: 11,21%;

talált: C: 73,78%; H: 5,28%; N: 11,21%.

Et i1-4-{[ (1 ,2-dihidro-3-me t il-1-oxo-benzo[f 1 kinazol in- 9 - il ) metil]-amino}-benzoát

A cím szerinti vegyületet etil-4-amino-benzoátból, az előzőekben leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő.

^-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) delta: 1,25 (t, J = 7Hz, 3H, észter CH3); 2,43 (s, 311, C³-CII3) ; 4,19 (q, J = 7Hz , 2H , észter CH2) ; 4,58 (széles d, J = 6Hz, 2H, C⁹-CH2); 6,66 (d,

J = 9Hz, 2H, Ar); 7,28 (széles t, J = 6Hz, 1H, Ar NH); 7,59 (d, J = 8,5Hz, 1H, Ar); 7,61 (dd, J = 8 és 1,5Hz, 1H, Ar) ;

7,66 (d, J = 9Hz, 211, Ar); 8,00 (d , J = 8,5Ι1ζ, 1H, Ar); 8,21 (d, J = 9Hz, 1H, Ar); 9,84 (s, III, Ar); 12,53 (s, 1H, N²H).

Tömegspektrum (CI-CH₄): 388 (M+l, 44,2%); 387 (M, 24,2%);

342 (100%).

Elemanalízis a C₂₃H₂|N₃O₃.1/5II₂O összegképlet alapján: számított: C: 70,65%; II: 5,52%; N: 10,75%;

talált: C: 70,65%; H: 5,49%; N: 10,77%.

4-{[(1,2-Di hidro-3-met i1-1-oxo-benzo[f1kinazolin-9-i1)me ti 1 ]-am i no]-bcnzoesav

A cím szerinti vegyület.el. a fenti észterből hidrolízissel, lényegében a p-amiiio-bcnzoi l-glutainát-észterre leírt módon állítjuk elő.

¹H-NMR (DMSO-d6/D2O, 300 MHz) delta: 2,43 (s, 3H, C³-CH3);

4,56 (s, 2H;	C⁹-CH₂);	6,64	( d ,	J = 9Hz,	211, Ar); 7,55-7,67
(m, 4H, Ar);	8,00 (d,	J =	Hz,	1H, Ar);	8,22 (d, J = 9Hz,
1H, Ar); 9,83	(s, 1H,	Ar ) .

Tömegspektrum (CI-CII4 ): 359 (M, 25,9%).

— 149 —

Elemanalízis a C₂7N3O3.7/6H₂O összegképlet alapján: számított: C: 66,31%; H: 5,12%; N: 11,05%;

talált: C: 66,24%; H: 5,13%; N: 11,06%.

- Γ(1,2-Dihidro-3-metil-1-oxo-benzo Γfikinazol in-9-i1)oxil-benzonitril

A) Etil-3-(4-c iano-fenil-oxi)-feni1-acetát g (0,15 mól) eti1-3-hidroxi-feni1-acetát és 25 g (0,21 mól) 4-fluor-benzonitril 150 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát nitrogén alatt, 10 g (0,15 mól)

87%-os kál ium-hidro.xiddal keverjük

75-80°C-on, 80 percig. A kapott elegyet hűlni hagyjuk, majd 1000 ml vízzel hígítjuk, és 2 x ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves oldatot

100 ml vízzel mossuk, magnézinm-szülfáton szárítjuk és vákuumban hepároljuk. A mar lékot 500 agáién kromatografáljuk,

4foga t a r á n y ú) ele g et használunk.

A terméket 125 ml dietiléterben oldjuk, az

N nátrium-hidroxid-oldat a maradék fenol eltávolítására, majd káliumkarbonáton és magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így

20,8 g eti1-3-(4-ciano-fenil-oxi)-fenilacetátot kapunk.

¹H-NMR (DMSO-dg,

300 MHz) delta:

1,18 (t, J = 7Hz, 3H,

CH₃) ;

7Hz , 2H, észter

CH₂) ;

7,02-7,13 (m, 4H

Ar); 7,18 (d,

J = 8Hz, 1H, Ar); 7,42 (t, J = 8Hz, 1H, Ar) ; 7,85 (d, J = 9Hz, 2H, Ar).

Elemanalízis a C₁₇H|₅NO₃ összegképlet alapján: számított: C: 72,58%; H: 5,37%; N: 4,98%; talált: C: 72,67%; H: 5,43%; N: 4,94%.

-150Β) 3-(4-Ciano-f enil-oxi)-fenil-ecetsav

20,8 g (74 mmol) eti1-3-(4-ciano-feni1-oxi)-feni1í acetát 160 ml metanol:1 N nátrium-hidroxid = 1:1 térfogatarányú eleggyel készült oldatát keverjük, és 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 5 ml 1 N nátriumhidroxidot adunk az oldathoz, és a forralást még egy órán át folytatjuk. Az oldatot lehűtjük, és 45 ml 2N sósavval megsavanyítjuk, a képződött szuszpenziót jeges fürdőben hűtjük, majd a terméket szűrjük, vízzel mossukl, és vákuumban 70°Con szárítjuk. így 17,1 g 3-(4-ciano-feni1-oxi)-feni1ecetsavat kapunk.

¹H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) delta: 3,62 (s, 2H, CH₂ ) ; 7,007,14 (m, 4H, Ar); 7,17 (d, J = 8Hz , 1H, Ar); 7,41 (t, J = 8Hz, 1H, Ar); 7,85 (d, J = 9Hz , 2H, Ar) ; 12,39 (széles s, 1H , COOH).

Π 1 θ ΊΊ ci. i’l L Σ	i s	a C-,τΗιιΝΟο j. -j ± 1	1/	25HoO összegképlet alapja
számított:	C :	70,94%;	H:	4,40%; N: 5,51%;
talált:	C:	71,01%;	H:	4,40%; N: 5,45%.

C) 4-[(1,2-Dihidro-3-metil-l-oxo-benzor fikinazolin-9-i1)oxil-benzonitril

A cím szerinti vegyületet 3-(4-ciano-feni1-oxi)-feni1ecetsavból állítjuk elő, lényegében az A), 3. és 5.példában leírt módon.

⁴H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) delta: 2,44 (s, 3H, CHg); 7,21

(ΑΑ’ΒΒ», 2H,	Ar )	; 7,48 (dd, J = 9,3Hz,	1H, Ar); 7,63 (d,	J =
9Hz, 1H, Ar);	7,	88 (ΑΑ’ΒΒ*,	2H,	Ar) ;	8,17	(d, J = 9Hz,	1H,
Ar); 8,31 (d,	J	= 9Hz, 1H,	Ar) ;	9,55	(d,	J = 3Hz, 1H,	Ar);
12,58 (széles	s ,	Ili, N²H).

• · ·

-151Elemanalízis a C2QH13N3O2 összegképlet alapján: számított: C: 73,39%; H: 4,00%; N: 12,84%;

talált: C: 73,27%; H: 4,05%; N: 12,75%.

6.példa

N-{4-Γ(1.2-Dihidro-3-metil-l-oxo-benzo[f]kinazolin-9-il) metoxi1-benzo il}-L-glutaminsav

A) 3,9-Dimetil-2-(metoxi-metil)-benzo[f1kinazolin-1(2H)-on

1,0 g (4,5 mmol) 3,9-dimetil-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on ml dimeti1-fomamiddal készült szuszpenziójához 0,15 g (5,0 mmol) nátrium-hidridet (Aldrich) adunk részletekben, és az elegyet 35 percig keverjük. Ezután 0,39 ml (4,8 mmol) (bróm-metil)-metil-étert (Aldrich) adunk egy részletben a fenti elegyhez, és szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át. Az oldatot 100 ml vízzel hígítjuk, és lOOml, majd 40 ml metilén-klóriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos e.xtraktuinokat kis térfogatú vízzel mossuk, majd kálium-karbonáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 40 g szilikagélen etil-acetát és metilén-klorid (O-tól 1:19-ig változó térfogatarányú) elegyével eluálva kromatografáljuk, így 0,79 g terméket kapunk, amely a 3,9-dimetil-

2-(metoxi-meti1)-benzo[f]kinazolin-1(2H)-on és a megfelelő O-alkilezett származék 4:1 térfogatarányú keveréke.

^H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) a fő izomerre: delta: 2,57 (s, 3H, C⁹-CH3); 2,68 (s, 3H, C³-CH3); 3,38 (s, 3H, OCH3); 5,62 (s, 2H, NCH₂O); 7,51 (dd, J = 8 és 2Hz, 1H, Ar);7,56 (d, J = 9hz, 1H, Ar); 7,96 (d, J = 8Hz, 1H , Ar); 8,24 (d, J = 9Hz, 1H, Ar); 9,63 (s, 1H, Ar).

Elemanalízis a összegképlet alapján:

-152-

számított:	C :	71,62%;	H:	6 _;	,01%;	N:	10 .	,44%;
talált:	C:	71,55%;	H:	6 _:	,03%;	N:	10 _;	,43%.

Β) Etil-4-{Γ1,2-dihidro-2-(metοχi-metil)-3-metil-l-oxobenzo[f'!kinazolin-9-il)-metoxi]-benzoát

0,75 g (2,8 mmol) védett 3,9-dimetil-benzo[fJkinazolin

100 ml benzollal készült forró oldatához 0,50 g (2,8 mmol) N-bróm-szukcinimidet (Kodak) adunk nitrogén alatt. Az oldatot keverjük és 45 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban bepároljuk.így fotermékként 9-(bróm-metil)2-(metoxi-meti1)-3-meti1-benzo[f]kinazolin-1(2H)-ont kapunk.

1,4 g (8,4 mmol) etil-p-hidroxi-benzoát (Eastman) 10 dimetil-f ormamiddal készült oldatához 0,25 g (8,3 mmol) 80%-os nátrium-hidridet adunk részletekben, és aztán az elegyet 30 percig keverjük. A nyers 9-(bróm-metil)-2-(metoxi-metil)-3me t i 1 -benzo [ f ] ki nazo 1 i r. - 1 ( 2H ) -ont és még 10 ml d i metil formamidot adunk a fenti elegyhez, és 2,5 órán át 35‘C-on keverjük, majd rövid időre 90°C-ra melegítjük. Lehűtés után az oldatot 100 ml vízzel hígítjuk, és 2 x 150 ml metilénklorid:etil-acetát = 2:1 térfogatarányú eleggyel extraháljuk. Az extraktumokat 100 ml vízzel mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 g szilikagélen kromatográfál juk, eluálószerként, etil-acetát és metilén-klorid (0-tól 3:17-ig változó térfogatarányú) elegyét használjuk. A szilárd terméket kis térfogatú alkoholból átkristályosítjuk, és nagy vákuumban szárítjuk. így 0,235 g etil-4-{[1,2-dihidro-2-(metoxi-metil)-3-metil-l-oxo-benzo[f]kinazolin-9-il}-benzoátot kapunk.

^H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) delta: 1,31 (t, J = 7Hz, 3H, észter CH₃); 2,70 (s, 3H, C³-CH₃); 3,39 (s, 3H, OCH₃); 4,28 (q,

-153• * · « · · « * · · · • · ·· ····

J = 7Hz, 2H, ész	tér CH₂ ) ; 5,45	(s, 2H, C⁹	-CH’₂O) ;	5,63	(s,
2H, NCH₂O); 7,20	(d, J = 9Hz, 2H,	, Ar); 7,66	(d, J =	9Hz ,	1H,
Ar); 7,76 (dd, J	= 8 és 2Hz, 1H,	Ar); 7,94	(d, J =	9Hz,	2H,
Ar) ; 8,11 (d, J =	= 8Hz, 1H, Ar);	8,32 (d, J	= 9Hz,	1H,	Ar) ;

9,92 (s, ΙΗ, Ar ) .

Elemanalízis a CpgH^NoOg összegképlet alapján: számított: C: 69,43%; H: 5,59%; N: 6,48%;

talált: C: 69,32%; H: 5,61%; N: 6,41°'o.

C) 4-[(1,2-Dihidro-3-met11-1-oxo-benzo[f)kinazolin-9-i1 )metox1]-benzoesav

Etil-4-[[l,2-dihidrc-2-(inetoxi-metil)-3-metil-l-oxobenzo[f]kinazolin-9-il]-metoxi}-benzoát 26 ml tetrahidrofurán:1 N sósav:tömény sósav = 15:10:1 térfogatarányú elegygyel készült oldatát 6C’C-on egy éjszakán át keverjük. A képződött szuszpenziót vízzel hígítjuk, vákuumban a tetrahidrofurán eltávolítására bepároljuk, és aztán Jeges fürdőben lehűtjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, majd vákuumban 100’C-or. szárítjuk. A kapott észtert 10 ml 1 N nátrium-hidroxid és kb. 3 ml etanol elegyében oldjuk, és 4 órán át 60°C-on keverjük. Az oldatot tömény sósavval pH 1,5-re savanyítjuk, és a kivált csapadékot szűrjük, majd 110C-on vákuumban szárítjuk. így 0,195 g 4-[(l,2-dihidro-

3-metil-l-oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)-metoxi]-benzoesavat kapunk.

¹H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) delta: 2,59 (s, 3H, CHg); 5,46 (s, 2H, CH₂O); 7,17 (d, J = 9Hz, 2H, Ar); 7,80 (átfedő d, J =

9Hz, 2H, Ar); 7,91 (d, J = 9Hz, 2H, Ar); 8,16 (d, J = 8Hz, 1H, Ar); 9,85 (s, 1H, Ar).

-154D) Dietil-N-{4-[(l,2-dihidro-3-metil-l-oxo-benzorf1kinazolin-9-il)-metoxi1-benzoil} -L-glutamát

0,19 g (0,53 mmol) 4-[(l,2-dihidro-3-metil-l-oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)-metoxi]-benzoesav és 0,14 g (0,58 mmol) L-glutaminsav-dietil-észter-hidroklorid (Aldrich) 3 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához 0,09 ml (0,6 mmol) dietil-ciano-foszfátot (Aldrich) és 0,15 ml (1,1 mmol) trieti1-amint adunk. További 7 ml dimetil-formamid hozzáadására sem kapunk homogén oldatot. A reakcióelegyet 45 percig szobahőmérsékleten keverjük, és a vékonyréteg-kromatogramm szerint az elegy még reagálatlan benzoesavat tartalmaz. Ekkor még 2 csepp dieti1-ciano-foszfonátot adunk az elegyhez, és 45 percig tovább keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 g szílikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etanol és metilén-klorid 1:9 té rfog a tar ányú ele g yét ha s z n á1juk. A szilárd anyagot ki s térfogatú etanolból szűrjük, majd csökkentett nyomáson szárítjuk. így 0,187 g dietil-N-{4-[(1,2-dihidro-3-metil-loxo-benzo[f]kinazolin-9-il)-metoxi]-benzoil}-L-glutamáto t kapunk.

¹H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) delta: 1,16 (t, J = 7Hz, 3H, ész-

tér	CH₃); 1,18 (t,	J =	7Hz, 3H,	észt	er	CH₃) ;	1,90-2,18	(m,
2H ,	glu CH₂); 2,43	(t,	J = 7Hz,	2H,	glu	CH₂) ;	2,44 (s,	3H,
C³-	CH₃); 4,05 (q,	J =	7Hz, 2H,	észt	e r	CH₂) ;	4,10 (q,	J =
6Hz	, 2H, észter CH	2 ) ^;	4,36-4,46	(m,	1H,	glu	CH); 5,43	( s ,
2H ,	CH₂O); 7,17 (d.	, J =	-- 9Hz, 2H,	Ar) ;	7 ,	65 (d ,	J = 9Hz,	1H,
Ar)	; 7,74 (dd, J =	8 és 2Hz, 1H,	Ar) ;	7,	88 (d,	J = 9Hz ,	2H,
Ar)	; 8,08 (d, J =	8Hz ,	1H, Ar);	8,26	(d	, J =	9Hz, 1H,	Ar) ;
8.5	8 (d, J = 7Hz,	1H,	glu NH); !	9,94	( s,	1H, A:	r); 12,59	( s ,

-1551Η, N²H).

Elemanalízis a C30H31N3O7.1/4H₂O összegképlet alapján: számított: C: 65,50%; H: 5,77%; N: 7,64%;

talált: C: 65,54%; H: 5,77%; N: 7,61%.

E ) N-[4-Γ ( 1 ,2-Dihidro-3-metil-l-oxo-benzor flkinazolin-9il)-metoxi1-benzoil}-L-glutaminsav

0,18 g .(0,33 mmol) dietil-N-[4-[(1,2-dihidro-3-metil-1oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)-metoxi]-benzo i1}-L-glutamátot 2 ml etanol és 8 ml 0,25 N nátrium-hidroxid elegyében szuszpendálunk, és az elegyet 1,5 órán át keverjük, időközönként szonikáljuk. További 4 ml etanol hozzáadása és melegítés szükséges ahhoz, hogy homogén oldatot kapjunk. Az oldatot 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és aztán 1 N sósavval pH 3-ra savanyítjuk. A képződött szuszpenziót szűrjük, és a fehér szilárd anyagot vízzel mossuk, majd nagy vákuumban szá r ítjük, így 0,158 g X-{4-[(1 , 2 -dihidro- 3 -m eti1- 1 - οx obenzo[f jkinazolin-9-il)-metoxi]-benzoil}-L-glutaminsavat kapunk.

¹H-XMR (DMSO-dg, 300 MHz) delta: 1,87-2,16 (m, 2H, glu CH₂); 2,35 (t, J = 7Hz, 2H, glu CH₂); 2,44 (s, 3H, CH3); 4,33-4,43 (m, 1H, glu CH); 5,43 (s, 2H, CH₂O) ; 7,16 (d, J = 9Hz , 2H, ar); 7,64 (d, J = 9hz, 1H, Ar); 7,74 (dd, J = 8 és 2Hz, 1H,

Ar); 7,88 (d, J = 9Hz, 2H, Ar); 8,08 (d, J = 8Hz, 1H, Ar);

8,26 (d, J = 9Hz, 1H, Ar); 8,47 (d, J - 8Hz, 1H, glu NH);

9,94 (s, 1H, Ar); 12,36 (széles s, 2H, COOH-k); 12,59 (s,

1H, N²H ) .

Elemanalízis a C₂gH?3X30?.1/4H₂O összegképlet alapján: számított: C: 63,22%; H: 4,79%; N: 8,51%;

talált: C: 63,23%; H: 4,80%; N: 8,48%.

-156«4 · 44 · * 4· 4

4 4 44·· · 4· • · 4 44 4·<

37.példa

N-{4-If(3-Amino-l,2-dihidro-1-oxo-benzo Γf1kinazolin-9-i1)metil1-amino}-benzoil)-L-glutaminsav

A) Dietil-N-{4-{Γ(1,2-dihidro-l-oxo-3-piválamidő-benzolflkinazolin-9-il)-metil]-amino}-benzoil}-L-glutamát

0,94 g (3,0 mmol) N-(l,2-dihidro-9-metil-l-oxo-benzo[f]kinazolin-3-il)-piválamid 250 ml benzollal készült forró oldatához nitrogén alatt 0,57 g (3,2 mmol) N-brómszukcinimidet (Kodak) és 35 mg (0,21 mmol) 2,2’-azobisz(izobutironitri1 )-1 (Kodak) adunk. Az oldatot keverjük, és 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. így nyers N-[9-(bróm-metiI)-1,2-dihidro-1-oxobenzo [f]kinazolin-3-il]-piválamidot kapunk. A piválamidot és 2,5 g (7,8 mmol) N-(4-amino-benzoil)-L-glutaminsav-dietilésztert (Aldrich) 10 ml diniétil-formamidban nitrogén alatt 105-110°C-on 5 percig keverjük, majd az elegyet hűlni hagyjuk. Az oldathoz 0,5 ml (3,6 mmol) trietil-amint adunk, és az oldatot nagy vákuumban bepároljuk. A maradékot 130 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid l:19-töl 2:3-ig változó összetételű elegyét használjuk, majd a szilárd terméket etanol és dietil-éter elegyéböl átkristályosítjuk. A szilárd anyagot kiszűrjük, és nagy vákuumban szárítjuk, így 0,32 g dietil-N-{4-{[(1,2-dihidro-l-οχο-3-piválámidő-benzo[f]kinazol in-9-i1)-meti1]-amino}-benzoil}-L-glutamátot kapunk fehér szilárd anyagként. A szűrletet bepároljuk és a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk, majd kristályosítjuk, így további 0,243 g termékhez jutunk.

-157• * ·· «· •·· · · · * • · · ν • « * · ··«·

^XH-NMR (DMSO	-d₆ >	300 MHz) delta:	1,15	(t, J = 7Hz,	3H ,
észter CH3);	1,16	(t, J = 7Hz,	3H,	észter	CH₃); 1,28 (s,	9H,
terc-butil);	1,87	-2,13 (m, 2H,	glu	CHg) ;	2,39 (t, J =	7Hz,

2Η, glu CHg); 4,03 (q, J = 7Hz, 2H, észter CHg ) ; 4,07 (q, J = 7Hz, 2H, észter CHg); 4,30-4,40 (m, 1H, glu CH); 4,57 (d, J = 6Hz, 2H, C⁹-CH₂); 6,63 (d, J = 9Hz, 2H, Ar); 7,04 (t, J = 6Hz, 1H, ArNH); 7,53 (d, J = 9Hz, 1H, Ar); 7,61 (dd, J = 8

és 2H	z , 1H,	Ar ) ; 7,62	( d ,	J =	9Hz ,	2H,	Ar ) ;	7,99 (d, J =
8Hz ,	1H, Ar)	; 8,21 (d,	T .	= 8 Hz	, 1H,	glu	NH ) ;	8,22 (d, J =
9Hz ,	1H, Ar):	; 9,75 (s,	1 ^T4 -- )	Ar) ;	11,25	(s,	1H,	N²H ) .

Tömegspektrum (CI-CH4): 630 (Mtl, 6,5%); 243 (100%).

Elemanalízis a C^HggNgOy összegképlet alapján:

számított: C: 64,85%; H: 6,24%; N: 11,12%;

talált: C: 64,74%; H: 6,25%; N: 11,10%.

Β · N - f 4 ~ [ ( 3 — \_m jηo — 1 , 2 -d iidro-1 - oxo-benzo [ f ] kinazclin — 911 )—metil] — am ino]-benzoil}-L- g 1 u t. am i ns a v

0,31 g (0,49 mmol) dietil-N-{4-{[(1,2-dihidro-l-oxo-3piválamido-benzo[f]kinazolin-9-il)-metil]-amino}-benzo il}-Lglutamát 15 ml metanollal és 5 ml 1 N nátrium-hidroxiddal készült oldatát nitrogén alatt keverjük, és visszafolyatás közben 1,5 órán át forraljuk, majd hülni hagyjuk. Az oldat pH-ját 1 N sósavval nitrogén alatt 3-ra állítjuk, és a kivált csapadékot nitrogén alatt szűrjük, vízzel mossuk, majd nagy vákuumban szárítjuk. így 0,22 g N-{4-{[(3-amino1,2-dihidro-l-oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)-metil]-amino}-benzoil}-L-glutaminsavat kapunk fehér szilárd anyag formájában. ¹H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) delta: 1,82-2,12 (m, 2H, glu CH_?); 2,31 (t, J = 7Hz, 2H, glu CHg); 4,27-4,38 (m, 1H, glu CH);

= 6Ήζ, 2H, C⁹-CH_?); 6,55 (széles s, 2H, NHg);

4,50 (d

-158·»· » • * * _Α

6,62	(d,	J =	9Hz ,	2H, Ar); 6,96 (t	, J	= 6Hz	, IH, Ar	NH) ;
7,26	(d,	J =	9Hz,	IH, Ar); 7,44	(dd,	J =	^: 8 és	2Hz, IH,	Ar) ;
7,63	(d,	J =	9Hz ,	2H, ar); 7,84	(d,	J -	8Hz,	IH, Ar);	7,99
(d,	J =	9Hz ,	IH,	Ar); 8,09 (d,	J =	8Hz	, IH,	glu NH);	9,67
( s ,	IH, .	Ar) ;	11,14	(széles s, 1H,	N²H) ;	12,32	(széles s	, 2H,

COOH-k).

Elemanalízis a 0251193X500 .H₂O összegképlet alapján:

számított:	C :	59,17%; H:	4,97%;	X: 13,80%;
talált:	C:	59,31%; H:	4,90%;	X: 13,72%.
38.példa
3-Amino-9-	r f 3 L > ....·	. - f1u 0 r-ani1in 0’	) - m e + ϊ 1 1	-benzo Γ f]kinazolin-

1(2H)-on

A ) X - Γ 9- ( Bróm-met í 1 ) - 1 , 2 - d ih idro -1 - o?:o-benzo Γ f 1 k ina no 1 i n2-i1)-p i válam i d

6,58 g (0,02 mól) X-?9-metil-l,2-dihidro-l-oxo-benzo[f]kinazo1 in-3-i1 '-plválnmidot 1650 ml benzolban visszafolyat ás közben végzett forralással oldunk. Az oldat melegítését abbahagyjuk, és 4,51 g (0,026 mól) N-bróm-szukcinimidet (Kodak) adunk hozzá. Az oldatot 1,5 órán át viszszafolvatás közben forraljuk. A benzolt vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot nagy vákuumban szárítjuk, így a bróm-metil-származékot kapjuk.

¹H-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) delta: 1,29 (s, 9H, terc-butil);

4,94 (s, 2H, CH₂Br); 7,58 (d, J = 9Hz, IH, Ar); 7,67 (dd, J = 8 és 2Hz, Ar); 8,03 (d, J = 8Hz , IH, Ar); 8,24 (d, J = 9Hz, IH, Ar); 9,80 (s, IH, Ar).

Β ) Ν— Γ 9 — Γ ( 4-Flu or-ar. ilino)-metil-1,2-dihidro-l-oxo-ber.zor f 1 kinazolin-3~il) - pivalamid

0,97 (2,5 mmol) X-[9-(bróm-metil)-1,2-dihidro-l-oxo-159• · benzo[f]kinazolin-3-il)-pivalamidet és 0,56 g (5 mmol) 4fluor-anilint (Aldrich) 15 ml dimetil-formamidban oldunk. A reakcióelegyet 30 percig lOO’C-on keverjük, aztán 0,42 g (5 mmol) nátrium-karbonátot adunk hozzá, és a szuszpenziót további 30 percig keverjük. A dimetil-formamidot vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot metilén-kloriddal mossuk, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot Waters Prep 500 készülékben (szilikagél töltet, eluálás etil-acetát és metilén-klorid 1:19 térfogatarányú elegyével) kromatográfáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk, a maradékot minimális mennyiségű etil-acetátban oldjuk, és az oldatot a csapadék kiválás megkezdődéséig hexánnal hígítjuk. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, és nagy vákuumban szá-rítjuk, így 0,305 g (29%) cím szerinti vegyületet kapunk bézsszinű szilárd anyag formájában.

-‘H-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) delta: 1,25 (s, 9H, terc-butil); 4,42 (d, J = 6Hz, 2H, CHb; 6,33 (t, J = 6Hz , 1H , NH ) ;

6,	53-6,60	(m, 2H, Ar)	; 6 ·	, 85	( t ,	J = 8Hz,	2H, Ar ) ; 7,50	(d, J
=	10Hz, 1H	, Ar); 7,60	(dd, J	- 8	és 2Hz,	1H, Ar); 7,96	(d, J
=	8Hz, 1H,	Ar); 8,19	(d,	J =	8Hz	, 1H, Ar)	; 9,72 (s, 1H,	Ar ) ;
11	,23 (s ,	1H, NH); 12	, 28	( s ,	1H,	NH ) .

C ) 3-Ami no-9- [ (4-fluor-anili no)-metil^-]-benzol^- flkinazolin1(2H)-on

8,75 ml metanol és 5,8 ml 0,5 N nátrium-hidroxid elegyét nitrogén alatt visszafolyatás közben 15 percig forraljuk. 0,305 g (0,73 mól) N-{9-[(4-fluor-anilino)-metil-1,2dihidro-l-oxo-benzo[f]kinazolin-3-il)-piválamid hozzáadása után az oldatot visszafolyatás közben 2 órán át forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és N sósavval pH — 160 —

7-re savanyítjuk. A fehér szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd 100 ml forró etanolban szuszpendáljuk. A lehűtött oldatot szűrjük, és az összegyűjtött szilárd anyagot nagy vákuumban szárítjuk. így 0,161 g (66%) 3-amino-9-[(4-fluor-anilino)-metil]-benzo[f]kinazolin-l(2H)ont kapunk, amely 230°C felett olvad.

hl-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) delta: 4,38 (s, 2H, CH₂); 6,25 (széles s, 1H, NH); 6,52-6,59 (m, 2H, Ar); 6,68 (széles s,

2H, NHp);	6,85 ( t, J =	9Hz, 2H, Ar);	7,25 (d, J = 9Hz, 1H,
Ar); 7,45	(d,	J = 9Hz,	1H, Ar); 7,83	(d	, J = 8Hz, 1H, Ar);
8,00 (d, J		9Hz, 1H,	Ar); 9,62 (s,	1H,	Ar); 11,35 (széles
s, 1H, NH)	•
Elemanalíz	i s	^{a C}19^H15^F'	\₄0.17/50HpO össze	gképlet alapján:
számított:	C :	67,02%;	H: 4,64%;	N:	16,46%;
talált:	0 :	66 , 9 4%;	H: 4,51%;	N :	16,44%.
A fen	t i	(benzo k i n	a z 01 i n - 3 - i 1 ) - p i	vál	amidót a megfelelő

aromás aminnal az előzőekben leírtak szerint reagáltatva a következe vegyületeket állítjuk elő.

3-Amino-9-Γ(4-nitro-ani1ino)-met i1]-benzo Γ f1kinazolin1(2H)-on (0,095 g, 95%). Op. > 230°C.

¹H-NMR	(DMSO-dg,	200 MHz)	delta:	4,58 (d, J =	6Hz, 2H, CH₂);
6,54	( s	, 2H, NH₂	);	6,69	(d, J =	9Hz, 2H, Ar);	7,26 (d, J =
9Hz ,	1H	, Ar); 7 ,	41	(d, J	= 8Hz ,	1H, Ar); 7,84	(d, J = 8Hz,
1H,	Ar )	; 7,94-8	,01	( m,	4H , ar	és NH ) ; 9,63	(s, 1H, Ar);

11,12 (s, 1H, NH).

Elemanalízis a G^gHi5N5O3.1/4H?O összegképlet alapján: számított: C: 62,38%; H: 4,27%; N: 19,14%;

talált: C: 62,44%; H: 4,28%; N: 19,06%.

-1613-Amino-9-Γ(l-Acetil-anilinol-metill-benzof fikinazolin1(2H)-on (0,245 g, 98%).

¹H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) delta: 2,37 (s, 3H, CH3); 4,53 (d,

J =	6Hz, CHp); 6,56 (széles s, 2H, N	H₂); 6,64	(d, J =	9Hz
2H,	Ar ) ; 7	,27 (d, J = 9Hz, 2H; Ar);	7,34 (t,	J =	6Hz ,	1H
NH) ;	; 7,43	(dd, J = 8 és 2Hz, 1H, Ar);	7,68 (d,	J =	9Hz ,	2H
Ar) :	; 7,84	(d, J = 8Hz, 1H, Ar); 8,00	(d, J =	9Hz ,	1H,	Ar)

9,66 (s, 1H, Ar); 11,14 (széles s, 1H, NH).

Elemanalízis a C₉7N4O9.H9O összegképlet alapján:

számított: C: 67,19%; H: 5,10%; N: 14,92%;

talált: C: 67,16%; H: 5,18%; N: 14,90%.

3-Am i ηo- 9-Γ(3-fluor-anilino)-aetil1-benzo[f1kinazolin1(2H )-on

(0,19g, 95%).	Op.	x η η — 0 ,-’
⁴H-NMR (DMSO-c	^J6’ ²	00 MHz) de	Ita: 4,41 (d,	J = 6Hz, 2H,	CH₂) ;
6,24-6,44 (m,	3H ,	aA ) ; 6,55	(s, 2H, NH₂);	; 6,68	(t, J =	5Hz ,
1H, NH); 7,01	(q>	J = 8Hz,	1H, Ar); 7,2	5 (d,	J = 9Hz	, 1H,
Ar); 7,43 (d,	J =	8Hz, 1H,	Ar); 7,82 (d,	J =	8Hz, 1H,	Ar) ;
7,98 (d, J =	9Hz ,	1H, Ar);	9,64 (s, 1H,	Ar) ;	11,15 (széles

s, 1H, NH).

Elemanalízis a C|gH|5FN4.3/4H₂O összegképlet alapján: számított: C: 65,60%; H: 4,78%; N: 16,11%;

talált: C: 65,52%; H: 4,76%; N: 16,08%.

9.példa

N — Γ 4 — Γ(3-Amino-1,2,5,6-tétrahidro-1-oxo-benzo[flkinazolin7-i1)-amino1-benzol1}-L-glutaminsav és

N- { 4- Γ ( 3-amino-l , 2-dihidro-1 - o?;c-benzo [ f ] kinazol in-7 - il )amino1-benzoi1}-L-glutaminsav • *

-162-

A) N-(5,6,7,8-Tetrahidro-l-naftil)-acetamid g (0,17 mól) l-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalinhoz (Aldrich) keverés közben, gyorsan 100 ml (1,06 mól) ecetsavanhidridet adunk. Az elegy gyorsan megszilárdul, és így hagyjuk állni egy éjszakán át. Az összetört masszát 200 ml hexánban szuszpendáljuk, majd szűrjük és 150 ml metilénkloridban ismét szuszpendáljuk. 10 perces keverés után a szuszpenziót azonos térfogatú hexánnal hígítjuk, majd szűrjük, és a szilárd anyagot csökkentett nyomáson 95’0-on szárítjuk. így’ 23 g X-(5,6,7,8-tetrahidro-l-naftil)-acetamidot kapunk.

¹H-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) delta: 1,68-1,90 (m, 4H, CHg-k);

2,20 (s, 3H, CH₃); 2,52 -2,68 (m, 2H, Ar CHo); 2,70-2,84 (m, 2H, Ar CH₂); 3,94 (széles s, 1H, NH) ; 6,92 (d, J = 8Hz , 1H, Ar); 7,10 (t, J = 8Hz, 1H, Ar); 7,53 (d, J = 8Hz, 1H, Ar'. Elemanalízis a CinHjgXO összegképlet alapján: számított: C: 76,16%; H: 7,99%; N: 7,40%;

talált: C: 76,13%; H: 8,04%; N: 7,40%.

B) X-(4-Ciano-f enil)-N-(5,6,7,8-tétrahidro-1-naftil)-acetamid g (0,12 mól) N-(5,6,7,8-tetrahidro-1-naftil)-acetamid 120 ml dime ti1-formamiddal készült oldatához 3,90 g (0,13 mól) 80%-os nátrium-hidridet adunk részletekben, 45 perc alatt, és az elegyet addig keverjük, amíg a hidrogénfejlődés megszűnik, amit egy buboréko1tató segítségével érzékelünk. Ekkor 18 g (0,15 mól) 4-fluor-benzonitr il t (Aldrich) adunk az oldathoz, és 90°C-on, nitrogén alatt 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet ecetsavval megsavanyítjuk, 500 ml vízzel hígítjuk, és 2 x 500 ml metilén-kloriddal

-163extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szu1fátοn szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot kis térfogatú meti1én-kloridban szilikagél oszlopra visszük, és etil-acetát és hexán 1:3 térfogatarányú elegyével eluáljuk. így 13,4 g N-(4-cianofenil)-N-(5,6,7,8- tetrahidro-1-naftil)-acetamidot különítünk e 1 .

¹H-NMR (CDC1₃, 200 MHz	) delta: 1,55-1	,85 (m	, 4H,	CH₂-k);
1,96 (s, 3H,	CH₃); 2,10-	-2,32 (m, 1H; Ar	ch₂ );	2,47-	-2,66	(m,
1H, Ar CH₂ ) ;	2,76-2,88	(m, 2H, Ar CH₂);	7,06	( dd ,	J = 7	é s
2Hz, 1H, Ar)	; 7,13-7,29	(m, 2H, Ar); 7,	40 (d,	J =	9Hz ,	2H,

Ar); 7,55 (d, J = 9Hz , 2H, Ar).

Elemanalízis a C|gH₄gNoO összegképlet alapján:

s z ám í t o 11 :	C :	í 1 j J_ O /c J	H :	6,	,34%; N: 9,	1 7 oz . “t / /0 )
talált:	C :	77,08%;	H :	θ i	,12%; N: 9,	5 1 % .
C) N-Í4-CÍ	ano	-fenil)-λ -	(5,6,7.	, 3-te trahidro	-1-na f t i l·)

trifluor-acetcimid

13,4 g (45,3 mmol) N-(4-ciano-fenil)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-1 -naf til ) -acetamid 100 ml etanollal és 11 ml 5 N nátrium-hidroxiddal készült oldatát visszafolyatás közben 25 percig forraljuk, majd ecetsavval megsavanyítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 ml dietil-éterben felvesszük, 30 ml vízzel mossuk és kálium-karbonáton szárítjuk. Az oldathoz 25 ml (0,18 mól) trif1uor-ecetsavanhidridet (Aldrich) adunk óvatosan, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vákuumban kb. 100 ml-re bepároljuk, még 20 ml (0,14 mól) trifluor-ecetsavanhidridet adunk hozzá, 2 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk,

-164eluálószerként dietil-éter és hexán 1:2 térfogatarányú elegyét használjuk. A termék az oldat bepárlása közben kristályosodik. A szilárd anyagot kiszűrjük, hexánnal mossuk, majd csökkentett nyomáson 95°C-on szárítjuk. így 10,7 g N-(4-ciano-fenil )-N-(5,6,7,8-tetra-hidro-l-naftil) - 2,2,2trifluor-acetamidot kapunk.

¹H-NMR (CDC1₃, 200 MHz) delta: 1,60-1,85 (m, 4H, CH₂-k);

2,01-2,21 (m, 1H, Ar CH₂ ' ; 2,55-2,73 (m, 1H, Ar CHo ) ; 2,732,86 (m, 2H, Ar CH₂ ) ; 7,10-7,29 (m, 3H, Ar) ; 7,39 (d, J =

9Hz, 2H, Ar); 7,64 (d, J = 9Hz, 2H, Ar).

Elemanalízis a CjgHigFgNpO összegképlet alapján:

számított: C:	66,27%;	H: 4,39%; ?	<: 8,14%;
talált: C:	66.35%;	H: 4,40%; ?	<: 8,07%.
D) N-(4-Ciano	-feni!)-N-'	' , 8 - d i h i d r ox i - ;	L-naftil)-2,2,2-tri

fluor-acetaaid

10,7 g (31,1 mmol·; N-(4-ciano-fenil)-N’-(5,6,7,8tet rahidro-1-naf t i1)-2,2,2-1ri fluor-acetamid, 6,6 g (37 mmol) N-bróm-szukcinimid és 200 mg (1,2 mmol) azobiszfizobutironitri1) 300 ml szén-tetrakloriddal készült oldatát nitrogén alatt, visszafolyatás közben 1 órán át forraljuk. Lehűtés után az elegyet szűrjük, vákuumban kb. 25 ml-re bepároljuk, és szilikagél oszlopra visszük. A terméket etil-acetát és hexán 1:10 térfogatarányú elegyével eluáljuk, így 10,7 g benzil-bromidot kapunk. A bromid és 5,0 g (68 mmol) 1itium-karbonát 50 ml dimeti1-formamiddal készült oldatát nitrogén alatt, 3 órán át 110-120°C-on, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot 150 ml metilén-kloridban felveszszük, és 50 ml vízzel mossuk. A vizes fázist elválasztjuk,

-165100 ml metilén-kloriddal extraháljuk, és aztán az egyesített szerves oldatokat kevés vízzel mossuk, kálium-karbo náton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etilacetát és hexán 1:13 térfogatarányú elegyét használjuk. így

4,3 g N-(4-ciano-fenil)-N-(7,8-dihidro-l- naftil)-2,2,2trifluor-acetamidot és a megfelelő 5,6-dihidro-izomert kapjuk az NMR alapján 3:1 arányban.

^-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) delta: 2,10-2,46 (m, 3H, CH₃);

Ö	63-2	,89	(m,	1H, CH₂);	6,0	3-6,22	(m, 1H, CH); 6,41	(dt, J =
10	és	2Hz,	o,	25H, CH);	6,48	l (dt,	J = 10 és 2Hz, 0,7	5H , CH ) ;
7,	08-7	,33	(m,	3H, Ar);	7,41	(d, J	- 9Hz, 2H, Ar=; 7,	64 (d, J
=	9Hz ,	2H,	Ar	) .
F^Ί	eman	al í z	1. s	^{a 12} \| g Η ι o F ₃	A 9 O	összeg	képlet alapján:
sz	ámít	o 11 :	C :	66,6 7%;	H :	Q Q o o/ Ο , ö U /o	; N: 8,18%;
t, 3	.Iáit		C :	6 6,5 5%;	H :	3,8 6%	; N: 8,10%.
E)	N-(	4-C.i	ano	-fenil)-2,	2,2-	t r i f 1 u	or-N-(1b,2,3,7a-tét	rahidro-

naf t [1,2-b]oxirén-4-il)-acetamid

4,3 g (13 mmol) N-(4-ciano-feni1)-N-(7,8-dihidrο-1nafti1)-2,2,2-trifluor-acetamid és a megfelelő 5,6-dihidroizomer 3:1 arányú keverékét és 4,0 g (19 mmol) 80-85%-os meta-klór-perbenzoesavat (Aldrich) 60 ml metilén-kloridban oldunk, és az oldatot 50 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 100 ml metilén-kloriddal hígítjuk, 2 x 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattál mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk· Az epoxid izomereket szilikagélen kromatográfiásan elválasztjuk, eluálószerként dietil-éter és hexán 7:13-tól 9:11-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk. A feldúsúlt izomert dietil-éter és hexán

-166elegyébol átkristályosítjuk. Az anyalúgot a kromatográfálás során kapott néhány vegyes frakcióval egyesítjük, és az eljárást ismételve tisztítjuk. Az egyesített szilárd anyagot nagy vákuumban szárítva 2,8 g N-(4-c iano-f eni1)-2,2,2trifluor-N-(la,2,3,7b-tetrahidronaft[1,2-b]oxirén-4-il)acetamidot kapunk.

¹H-NMR (CDC1₃,	200 MHz) delta: 1,69 (dt	, J = 14 és 5Hz,	1H,
CH₉); 2,03-2,25	(m, 1H, CH₂	); 2,31-2	,69	(m, 2H, CH_?); 3,	,70-
3,78 (m, 1H,OCH)	; 3,90 (d,	J = 4Hz,	1H,	OCH); 7,29-7,42	(m,
4H, Ar); 7,50-7,	60 (1H, Ar)	; 7,63 (d,	T	= 9Hz, 2H, Ar).
Elemanalízis a C	19^H13^F3^N2°2	összegképlet	alapj án:
számított: C: 63	,69%; H:	3,66%;	N:	7,82%;
talált: C: 63	,70%; H:	3,66%;	X:	7,76%.

F) X-(4-Ciano-fenil)-2,2,2-1 rifluor-N-(5,6,⁷,8-tét rahidro6-0 x o -1-n a f t i 1 ) - a e e t ami d

2,2 g (7,8 mmol) X-(4-ciano-fenil)-2,2,2-trifluor-X(1 a,2,3,7b-tetrahidronaft[1,2-b]oxirén-4-il)-acetamid 80 ml dietil-éterrel készült oldatához 2,0 ml (16 mmol) bórtrifluorid-éterátot adunk, és a szuszpenziót szobahőmérsékleten keverjük. 1 és 3 órás keverés után a szuszpenziót 80 illetve 40 ml metilén-kloriddal hígítjuk, és 2 és 4 óra elteltével további 2 x 1,0 ml (16 mmol) bór-trif1uorid éterátot adunk az elegyhez, amelyet aztán egy éjszakán át keverünk. A keverés befejezése után lassan 70 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk a reakcióelegyhez, és a vizes fázist elválasztjuk, majd 40 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves oldatokat kálium-karbonáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként dietil-éter és hexán

-1672:3-tól 1:1-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk, így 1,17 g N-(4-ciano-fenil)-2,2,2-trifluor-N-(5,6,7,8-tetrahidro-6-oxo-1-naf t il)-acetamidot kapunk.

¹H-NMR (CDC1₃, 200 MHz) delta: 2,44 (t, J = 7Hz, 2H, CH₂) ; 2,69 (dt, J = 16 és 7Hz, 1H, CH₂); 3,03 (dt, J = 16 és 6Hz, 1H, CH9 ) ; 3,63 (erősen csatolt AB pár, 2H, C^H₂); 7,25-7,45 (m, 5H, Ar); 7,67 (d, J = 9Hz, 2H, Ar) .

Elemanalízis összegképlet alapj án:

számított: C:

63,69%;

H:

3,66%;

7,82%;

talált:

C:

63,75%;

3,72%;

G ) Metil -5 -[N- ( 4-ciano-f er.i 1) - 2,2,2-trif luor-acetami do ] 3,4-dihidro-2-hidroxí-l-naftalin-k

1,17 g (3,27 mmol) X-(4-ciano-fenil)-2,2,2-trifluor-X ( 5 , 6,7,8 - te t rab. idro-6-oxo -1 - na f t i 1 )-ace tamid 15 ml tetra hidro üiránnal készült oldatát nitrogénatmoszférában, lő perc alatt 0,30 g (10 mmol) 30%-os nátrium-hidrid (Aldrich), 1,5 ml (19 mmol) metil-ciano-formiát (Aldrich) és 15 ml tetrah i d r o f 11 r án kevert szuszpenziójához csepegtetjük. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakciót 0,7 ml (12 mmol) ecetsavval leállítjuk. Az oldatot vákuumban 3 g szilikagélre pároljuk, és az abszorbeált anyagot 30 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként dietíl-éter és hexán 1:4-től 1:3-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 0,64 g metil-

-[X-(4-ciano-fenil)-2,2,2-trifluor-acetamido]-3,4-dihidro-

2-hidroxi-1-naftálin-karboxilatot kapunk.

J-H-NMR (CDCI3,	200	MHz )	delta:	2,5-2,9 (m,	4H, CH₂CH₂);	3,93
(s, 3H, CH₃);	7,10	(d,	J = 8Hz	, 1H, Ar);	7,32 (t, J =	8Hz ,

1H, Ar); 7,39 (d, J

9Hz, 2H, Ar); 7,64 (d, J

9Hz, 2H,

-168Ar); 7,82 (d, J = 8Hz, 1H, Ar); 13,35 (s, 1H, OH). Elemanalízis a C2iH₄5F₃N2O4 összegképlet alapján: számított: C: 60,58%; H: 3,63%; N: 6,73%;

talált: C: 60,66%; H: 3,66%; N: 6,68%.

H) N-Γ 7-(4-Ciano-anilino)-1,2-dihidro-l-oxo-benzo Γ f1kinazolin-3-ill-piválamid

0,28 g (12 mmol) nátriumból és 6 ml etanolból előállított nátrium-etoxid-oldathoz 1,2 g (12 mmol) guanidinhidrokloridőt adunk, és az elegyet keverés közben gyorsan forrásig melegítjük. Ezután 0,63 g (1,5 mmol) metil-5[N —(4-ciano-fenil)-2,2,2-trifluor-acetamido]-3,4-dihidro-2hidroxi-1-naf tál in-karboxilát 6 ml etanol1al készült oldatát adjuk hozzá, és a reakcióelegyet. nitrogén alatt keverjük és visszafolyatás közben 18 órán át forraljuk. Az oldatot 50 ml vízzel hígítjuk, ecetsavval semlegesítjük, és a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson 110°C-on szárítjuk. A szilárd anyagot 10 ml piválsavanhidridben kb. 5 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd nagy vákuumban bepároljuk. A maradékot 30 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és metilénklorid 1:9 térfogatarányú elegyét használjuk. A szilárd terméket dietil-éterből átkristályosítjuk, a zagyot hexánnal hígítjuk, szűrjük, és a szilárd anyagot 100°C-on csökkentett nyomáson szárítjuk. így 0,43 g N-[7-(4-ciano-anilino)1 , 2,5,6-tetrahidro-1-oxo-benzo[f]-kinazolin-3-il]-piválamidot kapunk.

¹H-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) delta: 1,23 (s, 9H, terc-butil);

2,67 (s, 4H, Ar CHo-k); 6,68 (d, J = 9Hz, 2H, Ar); 7,10 (d, J = 8Hz, 1H, Ar); 7,26 (t, J = 8Hz, 1H, Ar); 7,50 (d, J =

-1699Ηζ , 2Η, Ar); 8,38 (d, J = 8Hz, 1H, Ar); 8,53 (s, 1H, C⁷ NH); 11,28 (széles s, 1H, N²H); 12,16 (széles s, 1H, C³-NH).

0,15 g piválamidot és 70 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort 5 ml diglimben keverünk és nitrogén alatt 10 órán át v i s s z af ο 1 yatás közben forralunk. Az 5. és 9. órában 0,5-0,5 ml (4,9 mmol) piválsavanhidridet adunk az elegyhez. A reakció befejezése után az elegyet 15 ml diglimmel hígítjuk, még forrón celiten át szűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 15 g szilikagélen etil-acetát és metilén-klorid 1:9 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, majd metanolból átkristályosítjuk. A szilárd anyagot kiszűrjük és csökkentett nyomáson 90”C-on szárítjuk, így 86 mg N—[7—(4— c iano-ani1ino)-1,2-dihidro-1-oxo-benzo[f]kinazoIin-3-i1]-

piválamidot kapunk.
hl-k'MR (DMSO-dg, 200 MHz) delta:	1,26 (s,	9H,	terc-butil);
6,85 (d, J = 9Hz, 2H, Ar); 7,49-'	7,60 (m, 4H	, Ar )	í 7,72 (t, J
= 8Hz, 1H, Ar); 8,29 (d, J = 9Hz	, 1H, Ar);	9,07	(s, 1H, C⁷-

NH); 9,61 (d, J = 9Hz, 1H, Ar); 11,25 (széles s, 1H, N²H);

12,32 (széles s, 1H, C³-NH).

Tömegspektrum (CI-CH4): 412 (M+l, 100%).

Elemanalízis a C24H21N5O2·17/1OOH2O összegképlet alapján:

számított: C: 69,54%; H: 5,19%; N: 16,89%;

talált: C: 69,56%; H: 5,23%; N: 16,88%.

I) Dietil-N-{4~r(3-amino-l,2-dihidro-1-oxo-benzofflkinazolin-7-il ) - amino1-benzoil}-L-glutárnát mg (0,20 mmol) N-[7-(4-ciano-anilino)-l,2-dihidro-loxo-benzo[f]kinazolin-3-i1]-piválamid 1 ml etanollal és 4 ml

N nátrium-hidroxiddal készült szuszpenzióját nitrogén

-170• ··

9 « ··· · • · · · •a ·· ···♦ alatt egy éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűtjük, tömény sósavval pH 3-ra savanyítjuk, a képződött szuszpenziót 30 percig keverjük, majd szűrjük. A szilárd anyagot vízzel mossuk és csökkentett nyomáson 120°C-on szárítjuk. így 4-[(3-amino-l,2-dihidro-l-oxo-benzo[ f]kinazolin-7-il)-amino]-benzoesavat kapunk.

-NMR (DMSO-dg,	200 MHz) delta: 6,85 (d	, J	= 9Hz, 2H,	Ar) ;
30 (széles	s ,	2H,	NHo); 7,39 (d,	J =	9Hz	, 1H, Ar);	7,43
, J = 8Hz,	1H,	Ar )	; 7,64 (t, J =	8Hz ,	1H,	Ar ) ; 7,73	(d, J

= 9Hz, 2H, Ar); 8,28 (d, J = 9Hz, 1H, Ar); 8,85 (s, 1H, C^zNH); 9,44 (d, J = 9Hz, 1H, Ar); 11,5-12,9 (2H, COOH és X²H.) .

A fenti benzoesav, 80 mg (0,33 mmol) L-glutaminsavdietil-észter-hidroklorid (Aldrich), 90 mg (0,20 mmol) benzotriazol-l-il-oxi-trisz(dimeti1-amino)-foszfónium-hexafluorofoszfát (Richelieu Biotechnologies) és 90 mikroliter (0,64 mmol) trietil-amin 6 ml dÍmeti1-formamiddal készült oldatát 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd nagy vákuumban bepároljuk. A maradékot 10-15 g szilikagélen három alkalommal kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metanol és metilén-klorid elegyét használjuk. A szilárd terméket etanolban oldjuk, kb . 5 ml vizet adunk az oldathoz, az etanolt vákuumban eltávolítjuk, és a szilárd anyagot kiszűrjük, majd vízzel mossuk és nagy vákuumban szárítjuk. így 35 mg dietil-N-{4-[(3-amino-1,2-dihidro-l-oxo-benzo-[f]kinazolin-7-il)-amino]-benzoil}-L-glutamátot kapunk.

^-NMR (DMSO-dg,	200 MHz) delta: 1,	14	(t,	J = 7Hz, 3H, CH₃);
1,16 (t, J = 7Hz,	3H, CH₃);	1,85-2,	15	(in,	2H, glu CH₂); 2,40
(t, J = 7Hz, 2H,	glu CH₂);	4,03	(q,	J	= 7Hz, 2H, észter
CH₂); 4,08 (q, J	= 7Hz, 2H,	észter	CH	2 ) ’	4,30-4,45 (m, 1H,

• «V • · · • « · ·

-171-

glu	CH); 6,63	(széles s,	2Η, NH₂); 6,85	(d,	J :	= 9Hz ,	, 2H,
Ar) ;	7,29 (d, J	= 9Hz, IH,	Ar); 7,35 (d,	J =	8Hz	, IH,	Ar) ;
7,56	(t, J = 8Hz, IH, Ar);	7,71 (d, J =	9Hz ,	2H,	Ar) ;	8,18
(d,	J = 9Hz, IH	, A r); 8,36	(d, J = 7Hz,	IH,	glu	NH);	8,64
( s ,	IH, C⁷-NH);	9,45 (d, J	= 9Hz, IH, Ar)	; 11	,22	( szélt	3S S ,
IH,	n²h ) .

kinazolin-7-i1)-amino1-benzo i1}-L-glutamát

0,10 g (0,21 mmo1)	V _ r ~ *	4 -c iar.o-an 11 ino ) -1 ,2 ,	β - 4- 2» Ί -
ral·. i dr0-1-oxo-benzo[f]k i	eazoll	n - 3 - i 1 ] - p i v á 1 am i d b ó 1	a fenti-
ebhez hasonlóan eljárva	0,061	g (-16%) cím szerinti	V& o‘ vf ' —

kapunk.

ni-NMR (DMSO-dg,	300 MHz) delta: 1,17 (t,	J = 7Hz, 3H,	CH₃ ) ;
1 ,19	( t, J =	7Hz ,	3H, CH₃); 1,90-2,16 (m,	2H, glu ch₂);	2,42
(t, J	= 7Hz ,	2H,	glu CH₉); 2,45-2,55 (m,	2H, Ar CH₂);	2,58-
2,67	(m, 2H,	Ar	CH₂); 4,05 (q, J = 7Hz,	2H, észter	CH₉ ) ;
4,09	( q, J =	7Hz	, 2H, észter CH₉); 4,34 £4	-4,44 (m, IH	, glu
CH) ;	6,67 (d	, J	= 9Hz, 2H, Ar); 6,7 (széles s, 2H,	NH₂) ;
6,99	(d, J =	8Hz _:	, IH, Ar); 7,16 (t, J =	8Hz, IH, Ar);	7,70
(d, J	= 9Hz,	2H ,	Ar); 8,10 (s, IH, ArNH) ;	8,30 (d, J =	: 8Hz,

IH, Ar); 8,33 (d, J = 8Hz, IH, glu NH); 10,92 (s, IH, N²H). Tömegspektrum (CI-CH^): 534 (M+l, 100%).

Elemanalízis a C₉gH33N5O5.17/20H₂0 összegképlet alapján: számított: C: 61,27%; H: 6,00%; N: 12,76%;

talált:

C: 61,21%;

H: 5,94%;

N: 12,70%.

• ♦ V · •·« ··· · « · « · •· ·· ··««

-172Κ) Ν-{4-Γ(3-Amino-l,2-dihidro-l-oxo-benzorflkinazolin-7-il)aminol-benzoilj-L-glutaminsav mg (0,056 mmol) dietil-N-{4-[(3-amino-l,2-dihidro- l-oxo-benzo[f]kinazolin-7-il)-amino]-benzo i1} - L-glutamát 1 ml etanollal és 4 ml 0,25 N nátrium-hidroxiddal készült oldatát nitrogén alatt, szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az oldatot aztán 1 X sósavval pH 3-ra savanyítjuk, és a képződött szuszpenziót még 15 percig keverjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és nagy vákuumban szárítjuk, így 27 mg X-{ 4- [ ( 3-amino- 1 , 2-dib idro-1 -oxo-ber.zo[f]kinazolin-7-il ) - amino]-benzoi1}-L-glutaminsavat kapunk. ^H-NMR (DMSO-dg, 200 MHz' delta: 1,79-2,16 (m, 2H, glu CH₂ ) ;

n 90 i $ d i	(t,	J =	7Hz , 2H, glu	CHp ) ;	4,27-4,41 (m, 1H,	glu	CH ) ;
6,55 (s/	:él	es	s , 2H, XHn' ;	6 ,35 '	d, J = 9Hz, 2H , A	r);	7 07 • i — >
( a J -	9H		IH, Ar); 7,3-1	(d, J	= 7Hz , III, Ar); 7,	5 5	f -U T
-- 8Hz, 1	H ,	A r	. 7-0 t _t-'_t γ , , . ₅ : - \ ·- ·< j	= 9Hz,	2H, Ar); 8,16 (d,	J =	9Hz,
1H,	Ar) ;	8	,24	(d, J = 8Hz,	1H, gl	u XH) ; 8,62 (s, 1H,	c⁷	-XH) ;
9,45	(d,	J	=	9Hz, 1H, Ar);	11,13	(széles s, 2H, X~H	);	12,31
(széles	s ,	2H	, COOH-k).

Elemanalízis a C₂₄H₂|NgOg.5/4H₂O összegképlet alapján: számított: C: 57,89%; H: 4,76%; N: 14,06%;

talált: C: 57,93%; H: 4,73%; N: 13,99%.

L )^Λ N-{4 -Γ(3-Amino-l,2,5,6-tetrahidro-l-oxo-benzorflkinazolin-7-il)-aminol-benzoil}-L-glutaminsav mg (0,10 mmol) dietil-N-{4-[(3-amino-l,2,5,6-tetrahidro-1-oxo-benzo[f]kinazolin-7-i1)-amino]-benzoil]-L-glutamátból az előzőekben leírtakhoz hasonlóan eljárva 27 mg (52%) cím szerinti vegyületet kapunk.

¹H-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) s: 1,78-2,16 (m, 2H, glu CH₂);

-173«« ·· ·· • * < · ·«« «·· · • « · · ·« >» ··«·

2,32 (t, J = 7Hz,	2H,	, glu ch₂);	2,40-2,54 (m, 2H, Ar	CH₂) ;
2,54-2,67 (m, 2H,	Ar	CH₂); 4,27	-4,43 (m, 1H, glu CH);	6,65
(átfedő széles s,	2H,	NH₂ és d,	J = 9Hz, 2H, Ar); 6,97	(dd,
J = 8 és 1Hz, 1H,	Ar)	; 7,14 (t,	J = 8Hz, 1H, Ar); 7,68	(d, J
= 9Hz, 2H, Ar); 8	,07	( s , 1H, Ar	NH); 8,19 (d, J = 8Hz	, 1H,

glu NH ) ; 8,27 ( dd , J = 8 és 1Hz, 1H, Ar); 10,90 (széles s,

1H, N²H); 12,30 (széles s, 2H, COOH-k).

Elemanalíz	is a C₂4H₂₃^5°6 . 8/5EoO összegképlet al
számított:	C: 5 6	,94%; H: 5,22%; N: 13	,83%;
talált:	C: 56	,96%; H: 5,21%; N: 13	,86%.
40.példa

- Ami no - 9 -ki ér - 5 , 6-dihidro-benzo[ f 1 ki nazol in -1 ( 2H ) - cm i d r o k 1 o r i d

4,0 g 1,3-diamino-9 - kiór-5,6-dihidro-kinazo1int (A.

P.osowsky és munkatársai, J. Heterocyclic Chem. 9., 263

400 ml 6 mólos sósavval 2,5 órán át visszafolyatás közben forralunk. Az oldatból szűréssel eltávolítjuk a cím szerinti vegyület 1-ami no-3-oxo-izomerjét (0,6 g) és a szűrletet még 1,5 órán át forraljuk.A lehűtött reakcióelegyból a terméket szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk, tömege 0,508 g.

^H-NMR (DMSO-dg,	250	MH z) delta:	2 , 82	( m , 4H , CH₂ ) ; 4,0
(nagyon széles s,	1H) ;	7,26 (m, 2H,	Ar) ;	8,27 (széles s, 2H,
NH₂); 8,38 (s, 1H,	1 Ar)	.

Elemanalízis a C^H, qC1N₃O .HC1 összegképlet alapján: számított: C: 50,72%; H: 3,90%; N: 14,59%;

talált: C: 50,56%; H: 4,04%; N: 14,51%.

3-Amino-5,6-dihidro-8-metoxi-benzorflkinazolin-l(2H)-on hidroklorid

-174*0 ·· · ⁴ • 4· · «44 444· • 4 «· *· ··> · ·«·

A cím szerinti vegyületet szintén a megfelelő diaminból [A. Rosowsky és munkatársai, J. Heterocyclic Chem. 9,263 (1972)] állítjuk elő 9,5%-os hozammal, lényegében a fenteikhez hasonló eljárással.

1H-NMR (DMSO-dg, 250 MHz) delta: 2,77 (m, 4H, CHg); 3,76 (s, 3H, OCH₃); 6,81 (m, 1H); 8,27 (m, 2H); 8,10 (széles s, 1H). Töinegspektrum (El): 243 (M⁺, 100%).

Elemanalízis a C|₃HγgNgO?.11/25H?O összegképlet alapján: számított: C: 54,27%; H: 5,21%; N: 14,61%;

talált: C: 54,55%; H: 5,53%; N: 14,46%.

3-Amino-5,6-dih.idro-7-metoxi-benzo[ f lkinazolin-1 ( 2H ) - onhidroklorid

A cím szerinti vegyületet a megfelelő diaminból állítjuk alő 24,7%-os hozammal.

mH-XME (DMSO-dg, 80 MHz) delta: 2,75 (m, 4H, CH₂ ) ; 3,80 (s,

3H, OCH₃); 7,08 (m, 2H, Ar); 8,00 (m, 1H, Ar); 8,21 (széles s, 111, NH).

Elemanalízis a CjjH,θΝβΟο.HC1. l/5HoO összegképlet alapján: számított: C: 53,08%; H: 5,35%; N: 14,29%;

talált: C: 52,99%; H: 5,36%; N: 14,32%:

3-Amino-5,6-dihidro-9-metoxi-benzo[f1kinazolin-1(2H)-on hidroklórid

A cím szerinti vegyületet a megfelelő diaminból állítjuk elő 15,6%-os hozammal.

¹H-NMR (DMSO-dg, 80 MHz) delta: 2,76 (m, 4H, CHg); 3,73 (s, 311, OCH₃); 6,76 (dd, J = 8 és 2,5Hz, 1H, Ar) ; 7,14 (d, J = oHz , 1H, Ar); 8,00 (d, J = 2,5Hz, 1H, Ar); 8,19 (széles s,

1H, NH).

-175Elemanalízis a C3₃H|3N3O2·HC1 összegképlet alapján: számított: C: 55,82%; H: 5,04%; N: 15,02%;

talált: C: 55,67%; H: 5,09%; N: 15,03%.

41.példa

2,4-Diamino-dibenzorf,hlkinazolin

1,0 g (5,2 mmol) 9-amino-fenantrént (Aldrich) és 0,90 g (10 mmol) nátrinra-dicián-diamidőt 50 ml meleg ecetsavban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékletre való hűtés után 1 órán át keverjük. Ezután kb. 200 ml vízzel hígítjuk, és a pH-ját aramónium-hidroxiddal 6-ra állítjuk. Az elegyet 200 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist kálium-karbonáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szílíkagélen, etil-acetát és metilén-klorid 1:1 térfogatelegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjul· nem adduktumot kapunk. Ezt a szilárd anya

1yatás ml digl közben 1 bepárol·Juk. A

Lmben, órán nitrogén alatt keverjük, és át forraljuk, majd az elegyet szilárd anyagot metilén-kloridban vákuumban szuszpendúljuk, szűrjük és aztán 15

0' szílíkagélen kromatográfál juk, eluálószerként metanol és metilén-klorid 1:9 térfogatarányú elegyét használjuk.

Az eluálószer vákuumban való lepárlása közben szilárd anyag válik ki, amelyet kiszűrünk, és csökkentett nyomáson 85°C-on szárítunk. így 0,26 g 2,4d iamino-d ibenzo[f,h]kinazolint kapunk.

íh	-NMR	( DMSO	^_d6	, 200 MHz)	delta: 6,24	(széles s, 2H,	NH₂ ) ;
6,	92 (széles	s ,	2H, NH₂);	7,42-7,80 (m,	4H, Ar); 8,57	(dd, J
=	8 és	2Hz,	1H,	Ar); 8,67	(d, J = 8Hz,	2H, Ar); 8,94	(dd, J
	8 és	2Hz ,	1H,	Ar) .

-176Elemanalízis a C ₄ θΗ^ 2^4.0.0,2 5H₂O összegképlet alapján: számított: C: 72,57%; H: 4,76%; N: 21,16%;

talált: C: 72,63%; H: 4,69%; N: 21,14%.

2-Amino-d ibenzo Γ f,h]kinazolin-4(3H)-on

0,2 g (0,76 mmol) 2,4-diamino-dibenzo[f,h]kinazolint

150 ml 1 N sósavban keverünk és visszafolyatás közben 24 órán át forralunk. Ezután az elegyet ammónium-hidroxiddal semlegesítjük, a kivált szilárd anyagot szűrjük, vízzel és metanollal mossuk, majd 50 ml meleg metanolban szuszpendálJuk, és 20 perc elteltével szűrjük, majd csökkentett nyomáson 90°C-on szárítjuk. A szilárd .anyagot 100 ml etanolban és kb. 1,5 ml 1 N nátrium-hidroxid elegyében szinte teljesen

loldjuk,	aztán szűrj’	i’ik és a	s z ű r1etet	ecetsavval	semle-
s í t j ü k .	A. 1 < i v a 11 c s a	η α Η θ q k	ki szűrjük,	etano Hal	mossuk ,
csókkor	> f ,:a -f- ·*· »-· ™ - Q re	90’C-on	szárítjuk.	A szilárd	anyagot
	Isavanhidridd?	?1 rövid	ideig v i s	szafolyat ás	közben

forraljuk, az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfáljuk. Eluálószerként néhány százalék eti1-acetátot tartalmazó meti1én-kloridőt használunk. A piválamidot, amelyet nem azonosítunk, 9 ml metanol és 1 ml 1 N nátrium-hidroxid elegyével készült oldatban hidrolízis céljából 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot ecetsavval semlegesítjük, és a csapadékot kiszűrjük, metanollal mossuk és 90°C-on csökkentett nyomáson szárítjuk. így 0,10 g bézsszínű 2-amino-dibcnzo[f,h]kinazolin-4(3H )-ont kapunk.

¹H-NMR (DMSO-dg, 200 MHz) delta: 6,69 (széles s, 2H, NH₂); 7,47-7,84 (m, 4H, Ar); 8,66-8,80 (m, 2H, Ar); 8,96 (dd, J = 8 és 1Hz, 1H, Ar); 9,75-9,83 (m, 1H, Ar); 11,26 (széles s,

-1771Η, NH).

Tömegspektrum (CI-CH₄): 262 (M+l, 100%).

Elemanalízis a C₄gH₄|N₃O összegképlet alapján:

számított: C: 73,55%; H: 4,24%; N: 16,08%;

talált: C: 73,52%; H: 4,27%; N: 16,03%.

Biológiai vizsgálati adatok

A találmány szerinti vegyületek daganatellenes hatásának értékelésére használt eljárásokat az alábbiakban ismerte t j ü k.

T ini idin s z intáz gá11 á sa

SV40-transz formált humán fibroblaszt sejtből származó humán timidilát szintázt ( TS ) Escherichia coli-ba klónoz tunk (I. Dev és W. Dallas, személyes közlés), és a fehérjét affinitási kromatográfiás eljárással (Rode, K., Scanlon, K.

J., Hyne.s, J. B. Bertino, J. R., J. Bioi. Chem. 254 , 1 9 79, 11538) addig tisztítottuk, amíg homogén anyagot kaptunk.

Az enzimeket megvizsgáltuk, és a különböző vegyületeknek az enzimekre gyakorolt gátló hatásának mértékét Róbert (Biochemistry, 5., 1966, 3546) módszerének Dev és munkatársai által módosított változata szerint (J. Bioi. Chem. 2 64 , 1989, 19132), a tricium fel szabadulás mérésén alapuló el járással határoztuk meg.

A daganatsejtek növekedésének gátlása

A meghatározást a korábban már leírt (Patil, S .

Jones, C., N a i r, M.G.

Galivan, J., Maley, F.

, Kisliuk,

R. L.

Gaumont, Y., Duch, D.

és Ferone, R., J. Med.

Chem. 3 2,

1989 ,

1284), és az alábbiak szerint módosított eljárással végeztűk.

-178Sejtek és táptalajok

SW480 és WiDr vastagbél adenokarcinóma, MCF-7 mell adenokarcinóma, A427 tüdőkarcinóma és MOLT-4 T-sejt leukémia sejteket használtunk a vegyületek első vizsgálatához. A WiDr és MOLT-4 sejteket RPMI 1640 táptalajon növesztettük, amely folát forrásként fólsav helyett 10 nM kalcium-leukovorint, ezen kívül 10% dializált fötális borjúszérumot, penicillint és sztreptomicint tartalmazott. Az MCF-7, A 4 2 7 és S W 4 8 0 növesztéséhez a fenti táptalajt még 110 g/ml nátrium-piruváttal egészítettük ki.

Citotoxikus vizsgálat

A sejteket Perkin-Elmer Pro/pett segítségével 96 mérőhelyes lemezre vittük. Egy-egy üregbe az SW480-ból 8000, az MCF-7-ből 10 000, a WiDr-ből 7500 és a MOLT-4-ből 12 500 sejtet mértünk, mindegyiket 150 mikroliter tápközegben. A vizsgálandó anyagok hozzáadása előtt a tenyészeteket 24 órán át 37’C-on inkubáltuk. A vegyületeket kétszeres koncentrációban 150 mikroliter tápközegben adtuk a tenyészetekhez, és minden koncentráció esetében három párhuzamos mérést végeztünk. Amennyiben a vegyületek oldására dimetil-szulfoxidot vagy etanolt használtunk, és a koncentráció meghaladta a 0,01%-ot, megfelelő kontrollokat is készítettünk. A tenyészeteket 72 órán át (az SW480-t és az MCF-7-et 96 órán át) inkubáltuk 37’C-on, nedvesített inkubátorban, 5% széndioxid jelenlétében. A sejtnövekedés gátlását az MTT színezékredukciós vizsgálattal határoztuk meg.

MTT színezék redukciós vizsgálat

A standard görbe megszerkesztéséhez egy 72 órás logfázisban levő tenyészetből sejthígításokat készítettünk. A — 179 — hígítási sorozat minden tagjából három párhuzamost egy 96 mérőhelyes lemezre vittünk, és 37’C-on 1 órán át inkubáltunk. Az MTT színezéket [3-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-2,5difenil-tetrazólium-bromidot] 5 mg/ml koncentrációban PBSben oldottuk, és 30 másodpercig szonikáltünk. A Perkin Elmer Pro/pettel a standard görbe készítéséhez használt és a vizsgálandó anyagokat tartalmazó lemezek üregeiből 200-200 mikroliter közeget eltávolítottunk, és helyettük 100-100 mikroliter MTT oldatot mértünk be. A szuszpenziós tenyészeteket a közeg kivétele előtt 5 percig 1000 fordulat/perc mellett centrifugáltuk. A lemezeket 1 órán át 37%-on rázóasztalon inkubáltuk. Az inkubálás után az üregekből 100 -100 mikroliter közeget vettünk ki, és minden mintához 100-100 mikroliter d íme t i 1 - s zr. 1 f ox idő t adtunk. A lemezeket megközelítőleg 10 másodpercig szonikáltuk, hogy a kivált fór.mázán színezék feloldódjon. Minden mérőhely abszorbanciáját Titertek Multiscan MC microtiter lemez leolvasó segítségével 570 nm-en mértük a 750 nm hullámhosszt alkalmazva referenciaként. Az adatokat Mariachi Seed-2 programmal gyűjtöttük, és egy IBM-At és Lotus 1-2-3 programmal tároltuk és analizál tuk .

-180A) Táblázat

A Jelen találmány szerinti vegyületek emlős timidilát szintáz enzimet gátló hatására vonatkozó adatai.

A következő vegyületek az emlős enzimekkel szemben 1 és

300 mikromól közötti IgQ értékkel rendelkeznek:

3-amino-9-klór-5,6-dihidrobenzo[f]kinazolin-1(2H)-on*

3,9-diamino-5,6-dihidro-benzo[f]kinazolin-1(2H)-on

- ami no- 9 -e t o:< i- 5 , 6 -d ihidro-benzo [ f ] kinazol iη - 1 ( 2II) - on*

- amino-X,N-dletil-1,2,5,6-tetrahidro-l-oxo-benzo[fkinazolin-9-il-szulfonam i d

3-amino-7-fluor- 5,6-dihidro-benzo [ f ] kinazol in -1 ( 2II) - on*

3-am ino-5,6-dihidro-7-,j ód-benzo[f]kinazolin-1(2H)-on

3,8- diamino -5,6-dihidro-benzo[ f ]kinazo 1 iη-1(21-1)-on

3-amino-8-kiór-5 , 6-d ih idro-benzo[ f ] kinazo 1 iη -1 ( 2II) -on* a::i Ino -1 ahidro-1-oxo-benzo[f]kinazolin-33 -amino- 5,6-d ih idro-6,6-dimetil-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on

3-amino-8-klór-5,6-d ihidro-6-met il-benzo[f]kinazolin1(2H)-on*

3-amino-9-bróm-5,6-dihidro-benzo[f]kinazo1 in-1(2H )- on

3-amino-5,6-dihidro-9-(metil-tio)~benzo[f]kinazolinl(2H)-on*

3-amino-5,6-dihidro-7-metil-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on

3-amino-5,6-dihidro-8-nitro-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on

3-amino-8-bróm-5,6-dihidro-benzo[f]kinazolin-l(2II)-on

3-amino-8,9-diklór-5,6-dihidro-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on

3-amino-9-bróm-5,6-d ihidro-8-nitro-benzo[f]kinazolin1(2H)-on*

3-amino-9-fluor-5,6-d ihidro-benzo[f]kinazolin-1(2H)-on

-181«4*

3-amino-9-etinil-5,6-dihidro-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on

3-amino-9-(etil-tio)-5,6-dihidro-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on

3-amino-5,6-dihidro-6-metil-benzo[f]kinazolin-1(2H)-on

3-amino-7-bróm-5,6-dihidro-benzo[f]kinazolin-1(2H)-on

3-amino-8-fluor-5,6-dihidro-benzo[f]kinazolin-1(2H)-on

3-amino-5,6-dihidro-7,9-dimetil-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on

3.8- diamino-9-bróm-5,6-dihidro-benzo[f]kinazolin-1(2H)-on

3-am ino-8-bróm-N,N-dietil-1,2,5,6-tétrahidro-benzo[f]kinazolin-9-szulfonamid

3-ami no-6-met i1-benzo[f]kinazol· in-1(2H)-on

3-ami no-7-bróm-benzo [ f ] kinazol i η -1 ( 211) - on

3-amino-9-metoxi-benzo[f]kinazol· in-1(2H)-on

3.8- d iamino-benzo [ f ] kinazol in-1 í 211) -on*

3.10- diamino-benzo[f]kinazolin-1(2H)-on*

3-am ino- 7,9 - d ime t i l· - be n.zo [ f ] k i n az ο 1 i η - 1 ! 2H ' - on

3-ami no-3-b rom-9-n itro-benzo[ f]k i naz ο1 in-1 ( 211} - on

3-amino-8- fluor-1C-ni tro-benzo[f]kinazoli η-1(2H)-on*

3-amino-8-brom-7-nitro-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on , 10-diámino-3-fluor-benzoff]kinazolin-1(2H)-on

3-amino-9-bróm-8-nitro-benzo[f]kinazolin-1(2H)-on

3.7- diámino-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on

3-amino-8-fluor-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on

3-amino-7-met i1-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on

3-amino-7-jód-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on

3-amino-6-(metoxi-metil) - benzo[f]kinazolin-l(2H )- on

3.7- diámino-8-bróm-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on

3-amino-8-fluor-7-nitro-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on

3-amino-8-kiór-6-met i1-benzo[f]kinazolin-1(2H)-on*

3.8.10- triamino-benzo[f]kinazolin-1(2H)-on

-182-

3-amino-8-bróm-N,N-diet i1-1,2-dihidro-l-oxo-benzo[f]kinazolin-9-szulf onamid

3-amino- -(hidroxi-meti1)-benzo[f]kinazolin-1(2H)-on

3-am ino-7-fluor-benzo[f]kinazolin-1(2H)-on

3-amino-8-klór-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on

3-amino-9-etoxi-benzo[f]kinazolin-1(2H)-on

3-amino-10-nitro-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on

2- amino-d ibenzo[f,h]kinazolin-4(3H)-on

3- amino-8,10-dinitro-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on*

3,8-diámino-7,9-dibróm-benzo[f]kinazolin-1(2H)-on

3-amino-7-klór-benzo[f]kinazolin-1(2H)-on

3-amino-9-(etil-tio)-benzo[f]kinazolin-1(2H)-on

3-ami no-N,N-dímet i1-1,2-dihidro-1-oxo-benzo[f]kinazo1 in-9szulfonamid kinazolin

2H ) - on*

1.2.5.6- tetrnhidro-3-me tíl-l-oxo-benzo[f]ki nazo1 in- 9- szulfonil-klórid^; , 2,5 , 6 - t. e t rab idro - 3 -me t i 1 -1 - oxo-benzo [ f ]kinazolin-9szülf onamid

9-bróm-5,6-dihidro-3-meti1-benzo[f]kinazolin-1(2H)-on

N,N-diet il-1,2,5,6-tetrabidro-3-metil-1-oxo-benzo[f]kinazo1 in-szülfonamid

5.6- dihidro-7-j ód-3-me til-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on*

9-fluor-5,6-dihidro-3-metil-benzo[f]kinazolin-1(2H)-on*

5.6- dihidro-9-jód-3-metil-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on*

1.2.5.6- 1etrahidro-N,N,3-1rimeti1-benzo [ f]kinazolin-9- szülf onamid

7-klór-5,6-dihidro-3-meti1-benzo[f]kinazolin-1(2H)-on 7-klór-3-met i1-benzo[f]kinazolin-1(2H)-on*

-183• · · · · · · • · · · • · ·· ··♦·

9-fluor-3-metil-benzo[f]kinazolin-1(2H)-on*

7-jód-3-metil-benzo[f]kinazolin-1(2H)-on

N-[4-{metil-[(l,2,5,6-tétrahidro-3-met il-1-oxo-benzo[f]kinazo.lin-9-il)-szulfonil] - amino }-benzoil] -L-glutaminsav

N—{4 —[(3-amino-l,2,5,6-tetrahidro-benzo[f]kinazolin-7-il)amino]-benzoil)-L-glutaminsav

N-[4-{[( 3-amino - 1,2,5,6-tét rahidro - 1-o:<o-benzo [ f Jkinazolin8 - i-1 ) - szül f oni 1 ] - 2- ( propini 1-amino ) - benzoil }glutaminsav

N-{4 -[(3-amino-9-bróm-1,2-dihidro-1-oxo-benzo[f]kinazo1 in-

8-i1)- szülf onami do]-benzoil}-L-glutaminsav \’-{4-[ ( 1 , 2-d ihidro -3-met il - 1 - oxo-benzo [ f ] kinazol in- 7 - i 1 ) szülfonaraido]-benzo il}-L-glutaminsav

3- met i1-9-[(4-n itro-an i1ino)-met i1]-benzo[f]kinazo1i n-

1(2H)-on*

- { [ ( 1,2 — <1 i h idro -3- metil-l-oxo-benzo[f] kinazol in-9-il)metil]-amino}-benzonitril —[(2 — fluor-ani1i no)-met il]- 3-met i1-benzo[f]kinazol in1(2H)-on*

- [(3,4-di fluor-ani1ino)-met il]-3-metil-benzo[f]kinazolin1(2H)-on*

4- [(1,2-dihidro-3-metil-1-oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)-oxi]- benzonitril

N-{4-{[(1,2-dihidro-3-metil-1-oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)karbonil]-amino}-benzoil}-L-glutaminsav

N-{4-{[(1,2-dihidro-3-metil-1-oxo-benzo[f]kinazolin-8-i1)metil}-amino}-benzo il}-L-glutaminsav .

A következő vegyületek I^q értéke 1 mikromólnál kisebb:

*

3-amino-5,6-dihidro-9-meti1-benzo[f]kinazolin-1(2H)-on

-184• ·· ·

3-amino-9-klór-5,6-dihidro-6-met i1-benzo[fjkinazolinl(2H)-on* .A. 3-amino-5,6-dihidro-9-jód-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on 3-amino-9-klór-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on*

3-amino-9-et i1-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on*

3,10-diamino-9-bróm-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on

3-amino-9-hidroxi-benzo[f]kinazolin-1(2H)-on

3-ami no-9-[(4-acet il-anilino)-met i1]-benzo[fjkinazolin1(2H)-on*

3-amino-9-bróm-benzo[f ]kinazolin-1 ( 2H)-on*

3-amino-9-met i1-benzo[f]kinazolin-1(2H)-on*

3.8- diám ino-9-bróm-benzo[f]kinazol in-1(2H)-on

3-amino-9-(metil-tio)-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on

3.9- diamino-benzo[f]kinazolin-1(2H)-on

3-amino-9- fi uo r-benzo [ f ] kinazol in-1 ( 21! ) -on*

3-amino-9-J ód-benzo [fJkinazolin-KSHÍ-on'*

- am i r. o - 9 - e t i 1 - b e η z o [ f ] k i n a z ο 1 i η -1 ( 2 H ) - on*

3-amino-9-kiór-6-met i1-benzo[f]kinazol in-1(2H)-on*

3-amino-8,9-diklór-benzo[f]kinazolin-1(2H)-on*

3- amino-9-bróm-lO-nitro-benzo[f]kinazolin-1(2H)-on

4- { [ ( 3-amino-1,2-dihidro-l-oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)- amino]-szulfonil}-benzoesav

4’-fluor-l,2,5,6-tetrahidro-3-met il-1-oxo-benzo[f]kinazolin-9-szulf onani1id

1,2,5,6- tét rahidro-3-met i1-4’ - ni tro-1-oxo-benzo [f]kinazolin-9-szulfonanilid’

4—[(1,2,5,6-tétrahidro-3-metil-1-oxo-benzo[f j kinazolin-9il ) - szül f onainidő ] -benzamid » · ·

-1854’acetil-l,2,5,G-tetrahidro-3-metil-1-oxo-benzo[f]kinazolin•I»

9-szulfonanilid

9-klór-3-metil-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on*

9-bróm-3-metil-benzo[f]kinazolin-1(2H)-on

9-jód-3-metil-benzo[f]kinazolin-1(2H)-on*

N-{4-[(3-amino-l,2,5,6-tétrahidro-1-oxo-benzo[f]kinazolin9-il)-szülf onamido]-benzoi1}-L-glutaminsav

X- {4 -{[(3-amino-8-brom-1,2,5,6-tetrahidro-1-oxo-benzo kinazolin-9-il)-szulfonil]-amino}-benzoil}-L-gluta* m .1 nsav π — 9 — 11. ) — s z u 1 f* ο η a γώ i d :U)-1 , 2-d íbídro

J.

o } - be { [ ( 1 , 2-dihi<lro-3-met i 1 -1 - oxo-benzo[ f ] kinazolin -9 - i 1 ) met i1]-amino}-bcnzoil}-L-glutaminsav ( S ) - 2 - { 5 - {[(1,2-dih idro-3-met i1 -1-oxo-benzo[f]kinazolin-9i1)-metil]-amino}-1-oxo-2-izoindolinil}-glutársav

N-{4-[(3-amino-1,2-dihidro-1-oxo-benzo[f]kinazolin-7-il)amino]-benzo i1}-L-glutaminsav

N-[4-{[(1,2-dihidro-3-met il-1-oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)me t i1j —metil-amino}-benzoil}-L-glutaminsav

X-{4 -[(1,2-dihidro- 3-inetil-1-oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)metoxi]-benzoi1}-L-glutaminsav'

X-{4-{[(3-amino-l,2-dihidro-l-oxo-benzo[f]kinazolin-9-il) ík ami no]-szulfonil}-benzoil}-L-glutaminsav¹

-186Ν-{4-[(1,2-dihidro-3-metil-1-oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)szülfonamido]-benzoil}-L-glutaminsav

N-{4-{[(1,2-dihidro-3-meti1-1-oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)metil]-amino}-2-fluor-benzoil}-L-glutaminsav

3- metil-9-[[(l-oxo-5-indanil)-amino]-metil}-benzo[f]kinazolin-1(2H)-on*

4- {[(1,2-dihidro-3-met i1 — 1-oxo-benzo[fjkinazolin-9-il)- met i1]-amino}-benzoesav

3- met i 1- 9 - ( an i 1 i no-ine til)-benzo[f] kinazol in-1(2H)-on*

9-[(3-klór-anilino)-metil]-benzo[f]kinazolin-1(2H)-on* (S)-2-{5-{[(1,2-dihidro-3-met i1-1-oxo-benzo[f]kinazolin-9i1)-me til]-metil-amino}-1-oxo-2-izo indolini1}-glutár* sav ( RS )-2-{2-{4-{[ ( 1 ,2-dihidro-3-metil-l-o?:o-benzo[f]kinazo1i n- 9-i1)-me t i1]-ami ηo}-f-ni1}- 2-ο xo-e t i1}-g1u társa v* ( E ) -N- { 4- [ 2 - ( 1,2 - dili idro-3 - ae t i 1-benzo [ f ] kinazol in-9 - il ) vinilj-benzoil}-L-glutaminsav

N-{4-[2-(1,2-dih idro-3-met il-1-oxo-benzo[f]kinazolin-8-il)etil]-benzoil}-L-glutaminsav

4- {4-{[(1,2-dihidro-3-met il-1-oxo-benzo[f]kinazolin-9-i1)- met i1]-amino}-f enil}-4-oxo-vajsav dodecil-4-{4-{[(1,2-dihidro-3-metil-l-oxo-benzo[f]kinazolin*

9-il)-metil]-amino}-f enil}-4-oxo-but irat

N-[(l,2-dihidro-3-metil-l-oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)-metil]-amino}-N-(2-hidroxi-etil)-benzamid .

^a A mérést az 5 - ³H-dü.MP-ból történő ³HgO felszabadulással mértük. A reakcióelegy 20 mikromól a dUMP-ben (K_m kb. 10 mikromól) és 40 mikromól az 5,10-metilén-tetrahidrofólát bán (K_m kb. 20-40 mikromól).

-187··* ^D Az emlős értékeket humán ( ) vagy borjú thymus enzimen határoztuk meg.

B) Táblázat

Teljesen aromás, (XIV) általános képletű 3-amino-benzokina zolinok dagantos sejttenyészetre vonatkozó citotoxicitási adatai

Szerkezet Daganatos sejttenyészetre vonatkozó citotoxicitás

ICgQ (mikromól)

SW43 0 ^a

Más

8-fluor	50	100(D98)
7-fluor	3 0
7-met i1	3 5	53(DOS); 32 (L)
7-brám	10	56ÍD08); 28(1)
7 - j ó d	10
9 - f 1 u o r	10	10(MCF-7); 7 (A-427
9 - k 1 ó r	3
9-bróm	10	30(D98); 2,5(1)
9-jód	5
9-metoxi	20
9-metil	30	8 (L)
9-etoxi	20
9-etil	20
9-etenil	6
9-etinil	20	60 (D98); 18(L)
8-amino	100	53 (D98); 40 (L)
6-(metoxi	-metil) 60	74 (D98); 56 (L)

7-amino-8-bróm * ·« ··

Λ · · » «·· 999 · *·.* ·»* ·'··

-1884

	(A	B)Táblázat	folytatása)
7-amino-8-fluor	30
7-nitro-8-fluor	30		20	(D98)	; 14	(L)
5,6-benzo	4
8-fluor-10-nitro	50
6-metil-9-klór	o í-i
7-nitro-8-bróm	25
S , 9 - d i k 1 ó r	20		50	(D98 )	; 45	(L)
8-fluor-l0-amino	70
8-amino-9-bróm	1 5
8-nitro-9-bróm	9 — J	5
8-bróm-9-(dietil-
amino-szulfonil)	o — )	5
9-b rom-10-n i t ro	20
9-bróm-10-am i no	3 0
7-kló-	n —		6 0	' D 9 8 )		(D
9-hidro.xi	40
9-amino	80
9-(diet il-amino-
szulfonil)	15
9-(4-acetil-
fenil)-amino-
metil	o,	045		0,03	(MCF-	-7)

SW480 hűméin vastagbél adenokarcinóma;

MCF-7 humán mell adenokarcinóma; A-427 tüdökarcinóma;

D98 humán csontvelő sejtvonal; L-egér fibroblaszt sejtvonal

-189-

C) Táblázat (XV) általános képletű 3-amino-5,6-dihidrobenzokinazolinok daganatos sejttenyészetre vonatkozó citotoxicitási adatai

Szerkezet Daganatos sejttenyészetre vonatkozó citotoxicitás
R	IC₅₀ (mikromól)
SW480^a	Más^
9 - f 1 u o r	80	90 (D98);	30 (L)
9-klór	25	25 (L)
9-bróm	25	12,5 (L)
9-jód	15	20 (MCF-7	); 10 (A—427)
9-etinil	3 5
9-metoxi	25	70 (D98);	3,3 (L)
9-etoxi	70	58 (D98);	40 (L)
9-(met i1-1 io)	60	46 (L·)
9 - ( e t i 1 ~ t i o )	40	54 (D98);	3 0 (k)
9-(dietil-amino-
szulfonil)	30
8-(dipropargil-
amino-szulfonil)	60
8 - f 1 u o r	80
8,9-diklór	24	10(MCF-7)	;43(D98) ; 19(L)
7,8-benzo	30	50 (D98);	14 (L)
8-nitro-9-bróm	12
8-amino-9-bróm	15
8-bróm-9-(X,X-
dietil-szulfon-
amido)	7,5

-190^a: SW480 humán vastagbél adenokarcinóma;

b; MCF-7 humán mell adenokarcinóma; A-427 tüdókarcinóma;

D98 humán csontvelő sejtvonal; L-egér fibroblaszt sejtvonal

D)Táblázat (XVI) általános képletű 3-meti1-5,6-dihidrobenzokinazolinok

vonatkozó citotoxicitási adatai

Szerkezet Dagcanatos sejttenyészetre vonatkozó citotoxicitás
R	^IC50 SW480^a	(mikromól) Más^b
9-bróm	6 5
9-Jód	25	70 (DOS) ; 80 (L)
9-(4-nitro-fenil-
amino-szulfonil)	30
9-(4-acetil-fenil-
am ino-szulfonil)	8
9-(4-fluor-fenil-
amino-szulfonil)	25
9-(4-karbamoil-
fenil-amino-
szülfonil)	80
7-bróm	50
7-jód	80	45 (D98); 50 (L)
8-nitro	100	52 (D98); 52 (L)
8-bróm	6 5

-191^a: SW480 humán vastagbél adenokarcinóma;

. D98 humán csontvelő sejtvonal; L-egér fibroblaszt sejtvonal

E) Táblázat (XVII) általános képletű teljesen aromás 3-metil-benzokinazolinok dagantos sejttenyészetre vonatkozó citotoxicitási adatai

Szerkezet Daganatos sejttenyészetre vonatkozó citotoxicitás

R

ICgQ (mikromól)

	SW480^a		Más	b
r> c ί . , •v - ,. dO I	100	72	(D98 ) ;	A/	(1 )
'Ί		82	(D98 Ϊ ;	80	(L)
9-Erőin	6	68	(L)
7 - k 1 ó r	50	50	(Ό98);	84	(L)
7 - b r ó m	50
7 - j Ó d	50
8-fluor	15	68	(D98 )

8-bróm

9-(4-nitro-fenilamino-met il)

9-(4-ciano-fenilamino-metil)

9-(feni 1-amino-met i1)

9-(4-metoxi-fenil amino-met il)

-192(Αζ

9-(3-klór-fenilamino-metil)

9-(2-fluor-fenilamino-metil)

9-(3,4-difluor-fenilamino-met il)

9-(l-oxo-5-indanilamino-metil)

9-(4-karboxi-fenilamino-metil)

9-(4-c iano-fenil)-oxi

9-CHnNH-[4-CgH₄CO(CHo )oC0₂H]

S-CHqXH-[4-C₅H₄COCH₂ ch(co₂h)(ch₂)₂co₂h]

9-CH9NH-(4-C₆H₄-CO₂ ^n_C12^H25)

9-CH9NH-[4-C₆H₄COnh(ch₂)₂oh]

9-[CH₂NH-2,5-tienilco-nhch(co₂h)(ch₂)₂COOH] ________

E)Táblázat folytatása)

n. a.

0,015 0,25

2,2 >10

7 <X ZX 'X

ÍJ ) U d

0,4

n. a.

0,1

SW480 humán vastagbél adenokarcinóma;

MCF-7 humán mell adenokarcinóma;

098 humán csontvelő sejtvonal; L-egér f (D98); 0,058 (L) (098); 8,8 (L) ibroblaszt sejtvonal

-193-

F) Táblázat

A (XVIII) általános képletű, teljesen aromás benzokinazolin-p-amino-benzoil-glutamátok daganatos sejttenyészetre

	vonatkozó	citotoxicitási	(CCCT) .	adatai
	Szerkezet		CCCT	(mikromól)
R	X	Más	SW-480	MCF-7
VT^T 9	o-ch₂xh		0,60	0,025
xh₉	7-pABAglu^a		Η n. a.	8
NHo	9-XHS0n		>100	n. a.

nh₉	8-SO₂XH	9-bróm	>50	>50
CH 3	7-SO₉XH		0 , 1 0 0	5 0
CII₃	9-SOoXH		2,4	0,07
CHo 0	9-CIUXH		0,35	0,0 0 / 0
^CH3	9-CHnXMe		1 , 5	0,018
ch₃	9-CH₂XH	2 ’ - f 1 u 0 r	0,02	0,0007
CHö	9-CHoXH	2 ’ -CH₉Nglu^c	0,0003	0,0002
	—	·
ch₃	9-CH₉NH	2 >-SXglu^d	2,0	n. a.
ch₃	9-CH₂O		70	7
ch₃	9-CH₂NMe	2 ’ -CH₂Nglu^c	0,5	n. a.
ch₃	8-CH₂NH		>100
ch₃	9-CH=CH		>100
ch₃	9-CH₂CH₂		9,0
CII3	9-COXH		n. a .

^a pABAglu - p-amino-benzoil-glutamát csoport, amely a megadott helyzetben kapcsolódik

-194^D nem vizsgáltuk ^c az aromás gyűrű 2-es helyzete és az aminosav nitrogénje közötti metilénhíd d az aromás gyűrű 2-es helyzete és az aminosav nitrogénje közötti kénhíd

G) Táblázat

A (XIX) általános képletű dihidrobenzokinazolin-p-aminobenzoil-glutamátok daganatos sejttenyészetre vonatkozó

	citotoxicitási	(CCCT) adatai
	Szerkezet		CCCT	(mikromól)
R	X	Más	SW-480	MCF-7
xh₂	9-SO₂XH		7,9	0,650
?·: Π n	8-SOoXH		o i .J	n . a . ^a
Λ il o	3-SOoX-proparg11		>50	n. a.
XHo	9-SOoNH	8-bróm	>50	n. a.

XHo	7-pABAglu^b		>50	n. a.
CH,	9-SO₂XH		4,0	0,650

ch₃	9-SO₂NMe		>50	n. a.

^a nem vizsgáltuk b pABAglu = p-amino-benzoil-glutamát-csoport, amely a megadott helyzetben kapcsolódik

A következő példák a jelen találmány szerinti gyógyá szati készítményeket mutatják be.

-195Injektálható oldat

Intramuszkuláris injekciós oldatot például a következő komponensekből állíthatunk elő:

(I) általános képletű vegyület dimetil-szulf oxid szorbitán-monooleát kukoricaolaj	9.5 tömegrész 19,0 tömegrész 4.5 tömegrész 67,0 tömegrész
	100,0 tömegrész
Injektálható oldat
(I) általános képletű vegyület	5,0 tömegrész
N-metil-pirrolidőn	48,3 tömegrész
Tween 80	2 tömegrész
Span 80	4,7 tömegrész
Miglyo.1 812	4 0 t ö me g r é s z

Tabletta (I) általános képletű vegyület tejcukor BP mikrokristályos cellulóz BP (Avicel pH 101) kevés hidroxi-propil-csoporttal helyettesített cellulóz BP (LHPC LH-11) nátrium-keményítőglikolát BP (Explotab)

100,0 tömegrész

25,0 mg

48,5 mg

10,0 mg

3,0 mg

-196Povidon BP (K30)

3,0 mg magnézium-sztearát BP

0,5 mg

100,0 mg

Orális szuszpenzió (I) általános képletű vegyület

Avicel RC 591 szacharóz szirup met il-hidroxi-benzoát színezék meggyaroma

Tween 80 vízzel kiegészítve

Injektálható szuszpenzió (I) általános képletű vegyület polivinil-pírról időn (PVP)

Tween 80 met il-hidroxi-benzoát injekciós vízzel kiegészítve

0 mg

5 mg

3,5 ml mg

0,01% tömeg/térfogat

0,1% térfogat/térfogat

0,2% térfogat/térfog'at m 1 - r e

100 mg

0 mg

0,2% térfogat/térfogat

0,1% tömeg/térfogat ml-re

Kapszula

(I) általános képletű vegyület	100		mg
keményítő 1500	150		mg
magnéz ium-sztearát	2 .	,5	mg
kemény zselatin kapszulába töltv	e .
Aeroszol szuszpenzió
(I) általános képletű vegyület,	steril 1_:	,0	mg
injekciós vízzel kiegészítve	10 _;	,0	ml-re

-197Αζ (I) általános képletű vegyületet az előzőleg már sterilezett injekciós vízben szuszpendáljuk. A szuszpenzió 10 ml-es részleteit aszeptikus körülmények között steril üvegampullákba töltjük, és az ampullákat az üveg megolvasztásával .lezárjuk.

Aeroszol készítmény (I) általános képletű vegyület, mikronizált 1,0 mg aeroszol hajtóanyaggal kiegészítve 5,0 ml-re

A mikronizált (I) általános képletű vegyületet az aeroszol hajtóanyagban szuszpendáljuk. Ezt a szuszpenziót 5 ml-enként, nyomás alatt, előregyártótt aeroszol tartályokba töltjük, a szelepnyíláson keresztül.

Inhal.ác iós porké s z ítmény (i) általános képletű vegyület, mikronizált 1,0 mg tejcukor 29,0 mg

A z ( T ) á 1 a 1 ti η o s k é p 1 e t ű vegyületet eldolgoz z u k é s összekeverjük a tejcukorral. A kapott porkészíményt kemény mg-os részleteit kemény zselatin (I) általános képletű vegyület metil-hidroxi-benzoát injekciós vízzel kiegészítve kapszulákba töltjük.

mg mg ml-re

Az (I) általános képletű vegyületet és a meti1-hidroxi-benzoátot injekciós vízben diszpergáljuk. A képződött szuszpenzió 10 ml-es részleteit csepegtető üvegek be töltjük, és az üvegeket a csepegtető feltét behe lyezésével és az üveg kupakjával lezárjuk.

Claims

Szabadalmi igénypontok:

1.(1) általános képletű vegyület vagy sói, a képletben

---- egyes vagy kettős kötést jelent,

R¹ 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkanoilcsoporttal vagy benzilcsoporttal helyettesített aminocsoport;

R , R°, R* és R^J azonos vagy különböző, és hidrogénatomot, fenilcsoportot, halogénatomot vagy nitrocsoportot jelent, vagy

-S(O)_nr?³ általános képle tű csoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2, és

R halogenatom, 1-1 szénatomos alkilcsoport vagy

-NR³R^x3 általános képletű csoport, ahol

Q , j C\

R es R*^v egyaránt hidrogénatom, -XR-R*~ általános kepletu csoport,amelyben R¹ es R*~ azonos vagy különböző, es hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,

-OR¹³ általános képletű csoport, amelyben

R hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal helyettesített,

1-4 szénatomos alifás csoport, amely adott esetben -OR¹*¹ vagy -NR¹ ^R¹ $ általános képletű csoporttal helyettesített, a képletekben R¹⁴ és R¹^ azonos vagy kü lönböző, és hidrogénatomot vagy 1-4 • · · · • · « ··· · • · · · •· ·· ·*··

-199szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy

R²-r5 közül kettő összekapcsolódva benzocsoportot alkot,vagy

R²-r5 közül egy -X-Y-R¹® általános képletű csoport, amelyben

X -CH?- vagy -CO- csoport vagy -NR¹⁷ vagy

-S(0) általános képletű csoport, ahol m értéke 0, 1 vagy 2, és

17'

R^x hidrogénatom vagy 1-4 szenatomos alifás csoport,

Y -CH?-, -0-, -NR¹⁷’ vagy -S(0)_m>- általá-

nos képletű csoport, amelyben m’ értéke C, R '’hidrogena 1 vagy 2 és tóm vagy 1-4 szénatomos a

fás csoport,

a z z a 1 a feltétellel, hogy X és Y csak akko r a zonosak, amiké ír mindegy! kük -CHo c s ο p o r .-t , vagy

-X-Y- jelentése -0-, -CI1 = CH-, -N=N- csoport vagy -NR¹¹ általános képletű csoport, amelyben R¹⁷ jelentése a fenti, i /?

R^±d 1-4 szénatomos alifás csoport vagy 5-6tagú aromás csoport, amely adott esetben egy R¹³ csoporttal helyettesített az Yhoz kapcsolódó szénatomtól legalább egy szénatom kihagyása után következő helyzetben, és az 5- vagy 6-tagú gyűrű adott esetben még halogénatommal is helyettesített;

R¹³ halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, ni t rocsoport, c i anoc sopc rt , ·· ·

-2001-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal helyettesített, halogénatom vagy -COR^^ általános képletű csoport, amelyben r!9 hidroxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy két karboxicsoporttal vagy azok 1-12 szénatomos észterével helyettesített, vagy

-XR- Or² általános képletű cso- o r\ port, amelyben R . O 1 es R azonos vagy különböző, és egyaránt hid- ro génat om vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott eset-

ben hidroxicsoporttal helyettesített, vagy _R19 egy aminosavból vagy észteréből származtatható csoport, amelyben az aminosavcsoport első nitrogénatomja az 5- vagy 6-tagú aromás csoporthoz kapcsolódva egy további 5- vagy 6-tagú heterogyűrűs csoportot képezhet, vagy rIŰ egy 2-3 szénatomos alkiléncsoport, amely az 5- vagy 6-tagú aromás gyűrűhöz kapcsolódva egy • · · · • ·« ·· · · • · · ·

-201további 5- vagy 6-tagú gyűrűt képez;

R® és R⁷ azonos vagy különböző, és mindegyik 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített vagy p rR° és R' együtt benzocsoportot alkot;

felteve, hogy R⁴¹ es R legalább egyike nem hidrogénatom, és

R⁴ nem metoxicsoport, amikor R^ metilcsoport.
2. Az 1.igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a szaggatott vonal egyszeres kötést jelent.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben r! aminocsoport, amely adott esetben egy vagy két metilvagv etilcsoporttal helyettesített, vagy

R^l metil- vagy etilcsoport.
4. Az 1-3.igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R~-R° közül legfeljebb csak kettő hidrogénatomtól eltérő, és mindegyikük hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport, 1-3 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxicsoporttal vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport, amely adott esetben egy vagy két metilvagy etilcsoporttal helyettesített, vagy -S(O)_nR²² általános képletű csoport, amelyben n értéke 0, 1 vagy 2, és R^_o 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoport, amely adott esetben egy vagy két metil- vagy etilcsoporttal helyettesitett, vagy R~-R egyike -X-Y-R^ általános képletű csoport, amelyben R~ ¹ (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, amelyekben R , R és Z jelentese az 1. igénypontban

-202megadott, és a H2NR^19a általános képletű csoport glutaminsav- vagy poliglutaminsavcsoport.
5. Az 1-4.igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R® és R⁷ azonos vagy különböző, és mindegyik hidrogénatom, metil-, etil- vagy brómatommal, hidroxi- vagy metoxicsoporttal helyettesített metilcsoport.
6. Az 1.igénypont szerinti (la) általános képletű vegyületek vagy sóik, a képletben

--- egyes vagy kettős kötést jelent,

R^la 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkanoilcsoporttal vagy benzilcsoporttal helyettesített;

R-^a, R^3a, R^4a és R^oa azonos vagy különböző, és egyaránt hidrogénatomot, halogénatomot, nitrocsoportot vagy -S(0)_rR^oa általános képletű csoportot jelent, amelyben n értéke 0, 1 vagy 2, és R^3a halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoport; -NR^llaR^12a általános képletű csoport, amelyben R^lla és R^12a azonos vagy különböző, és mindegyik hidrogénatom

1 o vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,-OR¹általános képletű csoport, amelyben fjl3a hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal helyettesített, 1-4 szénatomos alifás csoport, amely adott esetben egy -OR^lila vagy -NR^llaR^13a általános *· ·· ··

4 · » · • · · · ·« ·« ·«·*

-203képletű csoporttal helyettesített, amelyekben R^^^a és R^^^a azonos vagy különböző, és mindegyik hidrogénatom vagy

1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy az R^2a-R^3a helyettesítők egyike -X-Y-R-'-®³· általános képletű csoport, amelyben

X —CH? — vagy -CO-csoport vagy -XR^^7a_ vagy -S(O)_m~ általános képletű csoport, ahol m

1 rértéke 0, 1 vagy 2, ésR^1,a hidrogénatom vagy

1-4 szénatomos alifás csoport, , I Q q

Y -CHn-csoport, oxigénatom, -NPt ’ - vagy -S(O)_m - általános képletű csoport, amelyekben m’ értéke 0, 1 vagy 2, és hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alifás csoport, feltéve, hogy X és Y csak akkor azonos, ha mindkettő -CH?-csoportot Jelent, vagy

-X-Y- -CH=CH- vagy -X=X- csoport vagy -XR^1/a általános képletű csoport, amelyben R^{1 a} jelentése a fenti, rI6a szénatomos alifás csoport vagy egy 5vagy 6-tagú aromás gyűrű, amely adott esetben egy R-'-^^a csoporttal helyettesített az Y kapcsolódási helyétől legalább egy szénatom kihagyása után következő helyzetben,és R18a nitrocsoport, cianocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal helyettesített, halogénatom vagy -COR^^9a általános képletű csoport, amelyben ♦ · • ·

-204ftl9a |_θ _szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy két karboxicsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, vagy -CONR^^9aR^2Xa általános képletű csoport, amelyben

R²®^a és R^2Xa azonos vagy különböző és mindegyik hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy pjl9a glutaminsav- vagy poliglutaminsavcsoport, vagy annak észtere, amelyben a glutaminsav- vagy poliglutaminsavcsoport első nitrogénatomja az 5- vagy 6-tagú aromás gyűrűhöz kapcsolódhat egy további 5- vagy 6-tagú heterogyűrűs csoportot képezve;

R®^a és R^7a azonos vagy különböző, és mindegyik 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxicsoporttal helyettesített, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy együtt benzccsoportot képez, feltéve, hogy R^2a-R^7a legalább egyike hidrogénatomtól eltérő jelentésű és hogy R^Xa nem metoxicsoport, amikor R^^a metilcsoport .
7. Az 1.igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (II) általános képletű vegyületek vagy sóik, a képletben • · ♦ * ·

4 « 4 * • ·

4 4 ····

RÍ, R⁸ , R⁷ és a szaggatott vonal jelentése a fenti,

R -R azonos vagy különböző, és hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport, -S(O)_nR®, -NR^-'-R^² vagy -OR-'·³ általános képletű csoport, vagy 1-4 szénatomos alifás csoport, amely adott esetben -OR.^ vagy -XR^^R*⁸általános képletű csoporttal helyettesített, amelyekben R® , R-H, R·^², R^³, r!4 és R^⁸ jelentése a fenti, felteve, hogy R -R nem mindegyike hidro' 9 π i genatom és hogy R nem metoxicsoport, amikor R metilcsoport.
8. Az 1.igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (III) általános képletű vegyületek vagy sóik, a képletben

R , R° és R' jelentése az 1.igénypontban megadott, és azonos vagy különböző, és ezek közül egy -X-Y-R*⁰általános képletű csoport, és a többi azonos vagy különböző és hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport, -S(O)_nR®, -NR^^R^ vagy -OR^³ általános képletű csoport vagy 1-4 szénatomos alifás csoport, amely adott esetben -OR^-vagy általános képletű csoporttal helyettesített, ezekben X, Y, R® , rH, R^², RÍ®, r!4, r!5 és R^⁸ jelentése a fent i.
9. Az 1.igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (IV) általános képletű vegyületek, a képletben R^ , R⁸ , R⁷ és R -R jelentese a 8.igénypontban megadott
10. Az 1.igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül

3-amino-9-bróm-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on, ·« · ·· « · < -2063-amino-9-etinil-benzo[f]kinazolin-l(2H)-on,

N-{4-[(3-amino-1,2,5,6-tetrahidro-1-oxo-benzo[f]kinazolin9-il ) -szülf onamido]-benzoil}-L-glutaminsav,

N-{4-[(1,2,5,6-tetrahidro-3-metil-l-oxo-benzo[f]kinazolin9-il ) - szülf onamido]-benzoi1} - L-glutaminsav,

N-{4-[(1,2-d ihidro-3-met i1-1-oxo-benzo[f]kinazol in-9-il)szulf onamido]-benzo i1}-L-glutaminsav,

N-{4-{[(1,2-dihidro-3-met il-l-oxo-benzo[f]kinazo1 in-9-i1)metil]-amino}-2-fluor-benzoil}-L-glutaminsav,

N—{4 — {[(1,2-dihidro-3-metil-l-oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)metil]-amino}-benzoil}-L-glutaminsav, (S)-2-{5-{[ (1,2-d ihidro - 3 - iné til-l-oxo-benzo[f]kinazolin-9il)-metil]-amino}-1-oxo-2-izoindolinil}-glutársav,

9-[(4-acetil-anilino) -metil]- 3-met il-benzo[f]kinazolin1(2H)-on,

3 - inét i 1-0 90 [ ( 4 - ni t ro - ani 1 ino )-met il]-benzo[f]kinazolin1(2H)-on,

N-{4-{[(3-amino-1,2-dihidro-l-oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)metil]-amino}-benzoil}-L-glutaminsav,

3- amino-9-[(4-nitro-anilino)-metil]-benzo[f]kinazolin-

1(2H)-on,

9-[(4-acetil-anilino)-metil]-3-amino-benzo[f]kinazolin1(2H)-on, (RS)—2—[2—[4—{[(1,2-dihidro-3-metil-l-oxo-benzo[f]kinazolin9-il)-metil]-amino}-fenil}-2-oxo-etil }-glutársav, etil-4-{4-{ [ ( 1,2-dihi.dro-3-metil -1-oxo-benzo [ f ]kinazolin9-il)-metil]-amino}-fenil]-4-oxo-butirát,

4- {4-{[(1,2-dihidro-3-metil-l-oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)- metil ] - amino }-fenil }-4-oxo-va.j sav , ·«« ··« · ' -207i

Ν-{4-{[(1,2-dihidro-3-metil-1-oxo-benzo[f]kinazolin-9-il)metil]-amino)-2-fluor-benzoil}-glicin, etil-N-{4-{[(1,2-dihidro-3-metil-l-oxo-benzo[f]kinazolin-9il)-metil]-amino}-2-fluor-benzoil}-glicinát.
11. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy (i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben a szaggatott vonal egyes kötést jelent, egy (V) általános képletű vegyületet, amelyben R²-R² jelentése a fenti, és R²² 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy R^-C(=NH)-NH? általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben R^ jelentése az 1.igénypontban megadott, (ii) valamely R², R², R^ vagy R² helyettesítőt közvetlenül vezetünk be az aromás gyűrűrendszerbe, (iii) egy (VI) általános képletű vegyületet hídról ízálunk, a képletben R^-R' jelentése a fenti, és kívánt esetben (iv) egy (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk.
12. Egy, az 1.igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület átalakítása egy másik, 1.igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületté, azzal jellemezve, hogy (a) egy (VII) általános képletű vegyületet dehidrogénezünk, a képletben R^-R? jelentése a fenti, és R²^ 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy primer, szekunder vagy tercier aminocsoport, az R^ jelentésének megfelelően, vagy, ha olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben R¹ primer aminocsoport, az R vedett aminocsoport; és aztán, ha szükséges, a védőcsoportot eltávolítjuk, « · · · «·· ·*· · • · · · ·· ··· ♦

-208t

I v

(b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben az R²-R® csoportok egyike -S(O)_mYR¹® általános képletű csoport, és ebben Y és R¹® jelentése az 1.igénypontban megadott, egy analóg prekurzor vegyületet, amely -SO?hal általános képletű csoporttal helyettesített, egy HYR¹® általános képletű vegyülettel reagáltatunk, (c) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben aminocsoport helyettesítő van, egy megfelelő, nitrocsöpörttál helyettesített vegyületet redukálunk, (d) hidroxicsoporttal helyettesített (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő alkoxi-származékból az alkilcsoportot el távolítjuk, (e) egynél több R -R° helyettesítőt tartalmató vegyületből egy helyettesítőt eltávolítunk, (f) amennyiben R--R'·' egyike alkilcsoport, ezt az alkilcsoportot halogénezzük, (g) az R -R° helyettesítők valamelyikében egy kilépőcsoportot egy másik csoporttal helyettesítünk, (h) egy brómatomot alkinilcsoporttal helyettesítünk, (i) egy alkinilcsoportot alkenil- vagy alkilcsoporttá hidrogénezünk .
13. Gyógyászati készítmény, amely egy 1.igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt tartalmaz.
14. (I) általános képletű vegyület gyógyászatban való alkalmazásra.
15. Eljárás érzékeny rosszindulatú daganatok és leukémia kezelésére állatokban, azzal jellemezve, hogy az (I) általá-

-209 nos képletű vegyület vagy valamely sójának gyógyászatilag hatásos mennyiségét az állatnak beadjuk.
16. Az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik alkalmazása neoplazma-növekedés kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására.