KR0183042B1 - 약학적으로 활성인 벤조퀴나졸린 화합물 - Google Patents

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엠. 피. 잭슨
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Abstract

내용 없음.

Description

약학적으로 활성인 벤조퀴나졸린 화합물
본 바명은 신규한 벤조퀴나졸린 티미딜레이트 신타제 억제물질, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 제제에 관한 것이다.
미합중국 제4814 335호는, 특히 하기 일반식(O)의 화합물이 생물학적 반응-조절 활성, 즉, 항 바이러스 활성, 항균활성 및 항암 활성을 갖는다는 것을 개시한다.
상기 식에서, R은 수소, 플루오로, 니트로, 임의로 치환된 아미노, 카르복시, 아지도, 알콕시, 트리메틸설포닐, 트리플루오로메틸설포닐 또는 알콕시카르보닐이다. 그러나, 일반식(O)의 화합물의 특정 예를 제공하지는 않는다.
티미딜레이트 신타제는 DNA합성에 요구되는 티미딜레이트의 신규한 합성에서의 종결 단계를 효소 촉매화한다. 상기 효소의 억제물질을 항 종양 활성을 갖는 것으로 기대될 수 있다고 가정되어 왔고[문헌: 존스 일동, J. Med. Chem. 1986, 2a, 468], N10-프로파르길-5,8-디데아자엽산의 생체내 항종양 활성은 상기 효소에 대한 이의 억제 효과에서만 기인한다는 것으로 보고되고있다.
벤조퀴나졸린 화합물의 군은 효소 티미딜레이트 신타제의 억제물질이며, 항종양 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
상기 식에서, 점선은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고; R1은 C1-4알킬 또는, C1-4알킬로 임의로 치환된 아미노, C1-5알카노일 또는 벤질기이며, R2, R3, R4및 R5는 서로 같거나 다르며, 각각 수소, 페닐, 할로, 니트로, S(O)nR8기(이때, n은 정수 0, 1 또는 2이고, R8은 할로 또는 C1-4알킬이다) 또는 NR9R10기(이때, R9및 R10은 모두 수소이다),
NR11R12기(이때, R11및 R12는 서로 같거나 다르며, 각각 수소 또는 C1-4알킬이다), OR13기 (이때, R13은 수소 또는, 할로로 임의로 치환된 C1-4알킬이다), OR14기 또는 NR14R15기로 임의로 치환된 C1-4지방족기(이때, R14및 R15기는 서로 같거나 다르며, 각각 수소 또는 C1-4알킬이다)로부터 선택되거나; 또는 R2내지 R4중의 2개는 서로 결합되어 벤조기를 형성하거나; 또는 R2내지 R5중의 1개는 -X-Y-R16기[이때, X는 CH2, NR17, CO 또는 S(O)m이고, m은 0, 1 또는 2이고, R17은 수소 또는 C1-4지방족기이고, Y는 CH2, NR17, O 또는 S(O)m'이고, 이때, m'는 0, 1 또는 2이고, R17'는 수소 또는 C1-4지방족기이며, 단 X 및 Y는 각각 CH2일 때만 동일하며, -X-Y-는 -O-, -NR17-, -CH=CH- 또는 -N=N-이며, 이때, R17은 상기 정의된 바와 같고, R16은 C1-4지방족기 또는, Y에 결합된 것으로부터 제거된 적어도 하나의 탄소 원자의 위치에서 R18기로 임의로 치환된 5-원 또는 6-원 방향족 고리이며, 상기 5-원 또는 6원 고리는 부가로 할로 원자로 임의로 치환되며, R18은 할로, C1-4알콕시, 니트로, 니트릴, 할로로 임의로 치환된 C1-4알킬이다], 할로 또는 COR19기이며 (이때, R19는 히드록시, C1-4알콕시 또는 하나 또는 두 개의 카르복실기 또는 이의 C1-12에스테르로 임의로 치환된 C1-6알킬이거나, R19는 NR20R21기(이때, R20및 R21은 서로 같거나 다르며, 각각은 수소 또는 히드록시로 임의로 치환된 C1-4알킬이다) 이거나 또는 R19는 아미노 산기의 첫번째 질소 원자가 5-원 또는 6-원 방향족 고리에 결합되어 부가로 5-원 또는 6-원 헤테르시클릭 고리를 형성할 수 있는 아미노산기 또는 이의 에스테르이거나, R19는 5-원 또는 6-원 방향족 고리에 결합되어 부가로 5-원 또는 6-원 고리를 형성하는 C2-3알킬렌 기이며; R6및 R7은 서로 같거나 다르며, 각각은 히드록시로 임의로 치환된 C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이거나 또는 함께 벤조기를 형성하며; 단, R2내지 R7중 적어도 하나는 수소 이외의 것이며, R1이 히드록시 또는 메틸일 때 R4는 메톡시가 아니다.
용어 할로는 플루오로, 브로모, 클로로 및 요오도를 의미한다.
용어 C1-4지방족기는 C1-4알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 의미한다.
용어 아미노산기는 천연 아미노산을 의미한다.
바람직한 아미노산기는 글리신, 글루탐산 및 폴리글루탕산기이다.
아미노산기가 5-원 또는 6-원 방향족 고리에 결합되어 있을 경우, 이는 COR19가 결합된 탄소에 인접한 방향족 고리의 탄소 원자를 경유한다.
점선은 이중결합이 바람직하다.
방향족 고리 R16에 대한 적절한 치환체는 할로, 하나 내지 다섯 개의 할로 원자로 각각 임의로 치환된 C1-4알킬 및 C1-4알콕시이다. 가장 적절한 치환체는 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체이며, 플루오로 또는 방향족 고리상에 치환체가 없는 것이 바람직하다. 한 바람직한 구체예에 있어서, X-Y-R16은기이다(이때, R18은 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 상기 정의된 바와 같은 COR19기이며, R22는 수소 또는 플루오로이다).
더욱 바람직한 구체예에서, X-Y-R16은기이다(이때, H2NR19a는 글루탐산기 또는 폴리글루탐산기 이며, Z는 CH2, S 또는 O이다).
적절하게 R1은 하나 내지 두 개의 메틸 또는 에틸기로 임의로 치환된 아미노기이거나, 또는 R1은 메틸 또는 에틸기이다. R1은 아미노 또는 메틸기인 것이 바람직하다.
적절하게, R2내지 R5의 3개 이하, 바람직하게 2개 이하는 수소이외의 것이며, 각각은 수소, 할로, 히드록시, 니트로, 히드록시 또는 C1-2알콕시로 임의로 치환된 C1-3알킬, C1-3알콕시, 하나 또는 두 개의 메틸 또는 에틸기로 임의로 치환된 아미노, S(O)nR23기(이때, n은 0, 1 또는 2이고, R23은 C1-4알킬기 또는 하나 또는 두 개의 메틸 또는 에틸기로 임의로 치환된 아미노 기이다)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R2내지 R5중 하나는 -X-Y-R24기이며, 이때, R24는또는기이며, 이때, R18,R19a,R22및 Z는 상기 정의된 바와 같다. 한 바람직한 구체예에서, R18은 니트로 또는기이다(이때, R25, R26및 R27은 서로 같거나 다르며, 각각 수소 또는 C1-4알킬기이고, t는 0 내지 6의 정수이다. R25, R26및 R27은 수소이고, t가 0인 것이 바람직하다. Z가 CH2또는 S인 것이 바람직하다.
R2내지 R5중의 하나는 상기에서 정의된 바와 같은 -X-Y-R24기인 것이 바람직하다. R3은 -X-Y-R24기인 것이 바람직하다.
R6및 R7은 서로 같거나 다르며, 각각 수소, 메틸, 에틸 또는, 브로모, 히드록시 또는 메톡시로 치환된 메틸인 것이 적절하다. R7은 수소이고, R6은 메틸인 것이 바람직하다.
-X-Y는 -SO2NR17-기 또는 CH2NR17기인 것이 바람직하며, 이때, R17은 상기 정의된 바와 같다.
R17은 수소 또는 C1-4알킬 또는 알케닐기인 것이 적절하며, R17이 수소 또는 메틸인 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물의 한 군은 하기 일반식(Ⅰa)의 화합물 또는 이의 염이다:
상기 식에서, 점선은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고; R1a는 C1-4알킬 또는 C1-4알킬로 임의로 치환된 아미노, C1-5알카노일 또는 벤질기이며; R2a, R3a, R4a및 R5a는 서로 같거나 다르며, 각각 수소, 할로, 니트로, S(O)nR8a기(이때, n은 정수 0, 1 또는 2이고, R8a는 할로 또는 C1-4알킬 또는 아미노 기이다), NR11aR12a기(이때, R11a및 R12a는 서로 같거나 달며, 각각 수소 또는 C1-4알킬이다), OR13a기(이때, R13a는 수소 또는 할로로 임의로 치환된 C1-4알킬이다), OR14a기 또는 NR14aR15a기로 임의로 치환된 C1-4지방족기(이때, R14a및 R15a기는 서로 같거나 다르며, 각각 수소 또는 C1-4알킬이다)로부터 선택되거나; 또는 R2a내지 R5a중의 1개는 -X-Y-R16a기[이때, X는 CH2, NR17a, CO 또는 S(O)m이고, m은 0, 1 또는 2이고, R17a는 수소 또는 C1-4지방족 기이고, Y는 CH2, NR17'a, O 또는 S(O)m'이고, 이때, m'는 0, 1 또는 2이고, R17'a는 수소 또는 C1-4지방족 기이며, 단 X 및 Y는 각각 CH2일 때만 동일하며, -X-Y는 -NR17a기, -CH=CH-기 또는 -N=N-기이며, 이때, R17a는 상기 정의된 바와 같고, R16a는 C1-4지방족 기 또는, Y에 결합된 것으로부터 제거된 적어도 하나의 탄소 원자의 위치에서 R18a기로 임의로 치환된 5-원 또는 6-원 방향족 고리이며, R18a는 니트로, 니트릴, 할로로 임의로 치환된 C1-4알킬이다], 할로 또는 COR19a기이며, 이때, R19a는 하나 또는 두 개의 카르복실 기로 치환된 C1-6알킬, 또는 C1-4알콕시, CONR20R21a기(이때, R20a및 R21a는 서로 같거나 다르며, 각각은 수소 또는 C1-4알킬이다)이거나 또는 R19a는 글루탐산 또는 폴리글루탐산 기의 첫 번째 질소 원자가 5-원 또는 6-원 방향족 고리에 결합되어 부가로 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있는 글루탐산 기 또는 폴리글루탐산 기 또는 이의 에스테르이며; R6a및 R7a은 서로 같거나 다르며, 각각은 히드록시로 임의로 치환된 C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이거나 또는 함께 벤조 기를 형성하며; 단, R2a내지 R7a중 적어도 하나는 수소 이외의 것이며, R1a가 히드록시 또는 메틸일 때 R4a는 메톡시가 아니다.
본 발명 화합물의 화합물은 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 이의 염이다:
상기 식에서, R1, R6, R7및 점선은 상기 정의된 바와 같고, R28내지 R31은 서로 같거나 다르며, 각각은 수소, 할로, 니트로, S(O)nR8기, NR11R12기, OR13기 또는, OR14또는 NR14R15기로 임의로 치환된 C1-4지방족 기로부터 선택되며, 이때, R8, R11, R12, R13, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같고, 단, R28내지 R31은 모두 수소는 아니며, R1이 히드록시 또는 메틸일 때 R30은 메톡시가 아니다.
본 발명 화합물의 바람직한 군은 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 이의 염이다:
상기 식에서, R1, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같고, R32내지 R35는 서로 같거나 다르며, 이중 하나가 X-Y-R16이면 다른 것들은 서로 같거나 다르며, 각각은 수소, 할로, 니트로, S(O)nR8기, NR11R12기, OR13기 또는, OR14또는 NR14R15기로 임의로 치환된 C1-4지방족 기로부터 선택되며, 이때, X, Y, R8, R11, R12, R13, R14, R15및 R16은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명 화합물의 더 바람직한 군은 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물이다:
상기 식에서, R1, R6, R7및 R32내지 R35는 제8항에서 정의된 바와 같다.
R33은 상기 정의된 바와 같은 X-Y-R16기인 것이 바람직하다.
일반식(Ⅰ)의 바람직한 화합물의 예는 하기와 같다:
3-아미노-9-브로모벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온,
3-아미노-9-에티닐벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온,
N-(4-((3-아미노-1,2,5,6-테트라히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)설폰아미도)벤조일)-L-글루탐산,
N-(4-((1,2,5,6-테트라히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)설폰아미도)벤조일)-L-글루탐산,
N-(4-((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)설폰아미도)벤조일)-L-글루탐산,
N-(4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)-2-플루오로벤조일)-L-글루탐산,
N-(4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)벤조일)-L-글루마트산,
(S)-2-(5-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)-1-옥소-2-이소인돌리닐)글루타르산,
9-((4-아세틸아닐리노)메틸)-3-메틸벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온,
3-메틸090((4-니트로아닐리노)메틸)벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온,
N-(4-(((3-아미노-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)벤조일)-L-글루탐산,
3-아미노-9-((4-니트로아닐리노)메틸)벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온,
9-((4-아세틸아닐리노)메틸)벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온,
(RS)-2-(2-4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)페닐)2-옥소에틸)글루타르산,
에틸-4-(4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)페닐)-4-옥소부티레이트,
4-(4-(((1,2-디히드로-3-메틸1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)페닐)-4-옥소부티르산,
N-(4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)-2-플루오로벤조일)글리신,
에틸 N-(4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)-2-플루오로벤조일)글리시네이트.
일반식(Ⅰ)의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자를 함유하고 있어서, 광학이성질체로서 존재할 수 있다. 이의 개개의 이성질체와 이의 혼합물은 본 발명의 영역내에 포함된다.
본 발명 화합물의 염은 아미노 기로부터 유래한 산 부가염, 카르복시 기로 치환된 일반식(Ⅰ)의 화합물로부터 유래한 음이온 종 및 양이온 종을 포함할 수 있다. 상기 염의 두가지 모두의 유형에서, 치료학적 활성은 상기에서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물에서 유래된 부분에서 존재하며, 치료학적 목적 및 예방학적 목적에 대해서, 바람직하게 환자에게 약학적으로 허용가능할지라도, 다른 성분의 확인은 그리 중요하지 않다. 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산과 같은 무기산에서 유래한 염, 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 벤조산, 글리콜산, 글루콘산, 숙신산, 메탄설폰산 및 아릴설폰산, 예를들면, p-톨루엔설폰산과 같은 유기산에서 유래한 염이다. 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 유래한 음이온 종 및 양이온 종을 포함하는 염의 예는 암모늄 염, 나트륨 염 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속염, 마그네슘 염 및 칼슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 및 트리에탄올아민 및 디에틸아미노에틸아민과 같은 모노-, 디- 또는 트리-(저급 알킬)아민 또는 (저급 알칸올)아민에서 유래한 아미노 염 및 피페리딘, 피리딘, 피페라진 및 모르폴린과 같은 헤모로시클릭 아민과의 염과 같은 유기 염기로 형성된 염이다. 허용가능하지 않은 염과 함께 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 화합물을 분리 및/또는 정제시키는데 있어서의 유용성을 가지며, 당분야에서 공지된 기술에 의해 약학적으로 허용가능하지 않은 염은 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있어서 또한 유용하다.
카르복시 기를 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 형성된 일반식(Ⅰ)의 화합물의 에스테르는 모(母) 산의 제조에서 주로 유용한 중간물질이다.
또한, 본 발명은 하기 방법(ⅰ) 내지 (ⅳ)를 포함하는 당분야의 전문가에게 잘 공지된 방법을 포함한 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
(ⅰ) 점선이 단일 결합을 나타내는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하고자 할 경우, 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을의 화합물과 반응시키는 방법:
상기식에서, R2내지 R5는 상기 정의된 바와 같고, R36은 C1-4알킬이다.
상기 반응은 C1-4알칸올 또는 글리콜, 간편하게 메탄올 또는 에탄올과 같은 극성 용매내에서, 나트륨 메톡시드 또는 나트륨 에톡시드와 같이 금속과 용매로 간편하게 형성된 금속 알콕시드와 같은 염기의 존재하에, 50℃ 내지 150℃ 및 간편하게 60℃ 내지 90℃ 와 같은 고온에서 적절하게 실시된다. 일반식의 화합물은 바람직하게 반응 혼합물내에 존재하는 염기에 의한 염산염 또는 탄산염과 같은 염 형태로 부터 그 현장에서 간편하게 방출된다. 상기 반응은 R2내지 R5중 하나가 XYR16기가 아닌 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 바람직한 방법이다.
(ⅱ) 치환체 R2, R3, R4또는 R5를 방향족 고리 시스템에 직접 삽입하는 방법. 상기 방법은 할로 또는 니트로 치환체 또는 SO2hal 기의 삽입에 대해서 매우 적절하다. 이는 방향족 고리 시스템에 상기 치환체를 삽입하는 데에 간편하게 사용되는 방법으로 실시되며, 예를들면, 브로모 치환체의 경우에 있어서, 빙초산과 같은 적절한 용매내에서, 20℃ 내지 100℃, 간편하게 50℃ 내지 70℃의 온도에서 R2내지 R6가 모두 수소인 상응하는 화합물을 브롬과 반응시키며; SO2hal 치환체의 경우에 있어서 -5℃ 내지 100℃, 간편하게 20℃ 내지 30℃의 온도에서 R2내지 R7이 모두 수소인 상응하는 화합물을 할로설폰산과 반응시키며; 니트로 치환체의 경우에 있어서, 황산내에서 -30℃ 내지 50℃, 간편하게 -5℃ 내지 5℃에서 R2내지 R7이 수소인 상응하는 화합물을 질산 또는 질산 칼륨과 반응시킨다. 방향족 고리 시스템으로의 치환체의 결합 위치는 특히 치환체 R1의 성질에 의해 좌우될 수 있다. 그래서, R1이 아미노 기일 때, SO2기는 8-위치에 결합되지만, R1이 메틸 기일 때 SO2기는 9-위치에 결하된다:
(ⅲ) 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물을 가수분해하는 방법. 상기 가수분해는 20℃ 내지 120℃, 간편하게 60℃ 내지 100℃의 온도에서, 염산과 같은 무기산으로 간편하게 실시된다;
상기 식에서, R1내지 R7은 상기에서 정의된 바와 같다.
(ⅳ) 일반식(Ⅰ)의 화합물 중의 하나를 하기와 같은 (a) 내지 (h)의 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키는 방법.
(a) R1이 일차 아미노 기 또는 히드록시인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 즉, R37이 보호된 아미노 기 또는 히드록시 기인 화합물을 제조하고자할 경우, 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물을 탈수소화시키고; 이후에 적절한 보호 기를 제거한다.
상기 식에서, R1내지 R7은 상기에서 정의된 바와 같다.
상기 탈수소화 반응은 (ⅰ) N-브로모숙신이미드와 같은 제제로 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물의 5-또는 6-위치를 브롬화시킨후, 탈수소브롬화 반응을 실시하고, (ⅱ) 불활성 용매(예컨대, 디글림)내에서 촉매 탈수소화 반응을 실시하고, (ⅲ) DDQ로 탈수소화 반응을 실시한다. 반응 (ⅰ)은 피리딘과 같은 염기의 존재하에, 벤젠과 같은 불활성 용매내에서, 극한 온도가 아닌 0℃ 내지 80℃에서 간편하게 실시된다. 피발로일 기는 R1이 NH2일때의 적절한 보호기이다.
하기 일반식(Ⅶ)의 화합물은 상기 방법(ⅰ)에 설명된 바와 같이 하기 일반식(Ⅴ)의 상응하는 화합물로부터 간편하게 제조된다.
(b) R2내지 R5중의 하나가 S(O)mYR16기이며, 이때 Y 및 YR16은 상기 정의된 바와 같은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하고자할 경우, SO2hal 기로 치환된 유사 전구물질을 HYR16의 화합물(이때, hal은 할로이고, R16은 상기 정의된 바와 같다)과 반응시킨다. 피리딘과 같은 염기성 매질내에서 25℃ 내지 175℃와 같은 고온에서 상기 반응을 적절하게 실시한다. -5℃ 내지 100℃에서 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물(이때, 치환시키고자하는 위치에서 R2-R5중 적어도 하나는 H이다)을 클로로설폰산과 반응시킴으로서 상기 방법(ⅱ)와 유사하게 상기 전구물질을 제조한다.
(c) 아미노 기로 치환된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하고자할 경우, 니트로 기로 치환된 상응하는 화합물을 환원시킨다. 탄소상의 팔라듐과 같은 전이 금속 촉매의 존재하에, 에탄올과 같은 알칸올의 불활성 용매내에서, 극한 온도가 아닌 25℃ 내지 35℃에서 수소화시켜 적절하게 환원을 실시한다.
(d) 히드록시 기로 치환된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하고자할 경우, 상응하는 알콕시 화합물에서 알킬 기를 제거한다. 수소화 브롬산과 같은 강산의 존재하에, 극한 온도가 아닌 온도에서 상기 반응을 간편하게 실시한다.
(e) 하나이상의 R2내지 R5치환체가 존재할 경우, 상기 치환체들 중 하나를 제거한다. 예를들면, 간편하게 탄소상의 팔라듐과 같은 전이 금속 촉매의 존재하에 C1-4알칸올과 같은 극성 용매내에서 0℃ 내지 50℃, 간편하게 20℃ 내지 30℃에서 수소화 반응과 같은 촉매 탈브롬화 반응으로 브롬을 제거한다.
(f) R2내지 R5중의 하나가 알킬 기일 때, 상기 알킬 기를 활로겐하시킨다. 예를들면, 벤젠과 같은 불활성 용매내에서, 20℃ 내지 120℃, 간편하게 70℃ 내지 90℃의 온도에서 N-브로모숙신이미드로 브롬화시킨다.
(g) R2내지 R5치환체로부터의 이탈 기를 다른 기로 치환시킨다. 예를들면, 20℃ 내지 120℃의 온도에서 알칸올내의 알칼리 금속 수소화물 또는 알콕시드를 반응시켜 할로알킬 기를 히드록시알킬 또는 알콕시알킬 기로 전환시키거나; 또는 디메틸포름아미드와 같은 쌍극성 비양성자성 용매내에서, 극한 온도가 아닌 25℃ 내지 160℃, 간편하게 95℃ 내지 105℃에서, 화합물 HYR16(이때, Y 및 R16은 상기 정의된 바와 같다), 예컨대, N-(4-아미노벤조일)-L-글루탐산디에틸 에스테르, 에틸 N-(4-아미노-2-플루오로벤조일)글리시네이트 또는 4-플루오로아닐리노와 반응시켜 CH2기(이때, hal은 할로이다)를 CH2YR16기로 전환시킨후, 임의로 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 중탄산 나트륨 또는 중탄산 칼륨과 같은 약염기를 첨가한다.
(h) R2내지 R5치환체중의 하나를 다른 R2내지 R5치환체로 치환시킨다. 예를들어, 팔라듐 아세테이트와 같은 적절한 촉매의 존재하에 트리알킬실릴 기로 바람직하게 보호된 알키닐 부분으로 브로모를 치환시킨다. 그후, 탄산 칼륨을 사용하여 염기 촉매화 가수분해로 트리알킬실릴 기를 제거할 수 있다. 촉매 수소화 반응으로 알키닐 기를 알케닐 기 또는 알킬 기로 환원시킬 수 있다.
R1이 아미노 기일 때, 피발로일 기로 보호된 아마노 기로 상기 전환을 편리하게 실시할 수 있다.
간편하게 수소화 나트륨과 같은 염기의 존재하에 디알킬 탄산염을 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅴ)의 화합물을 제조할 수 있다:
상기 식에서, R2내지 R5는 상기에서 정의된 바와 같다. 상기 반응은 문헌[제이. 베브렐 및 알. 캐리. Bull. Soc. Chim. Fr., 1982, 161]에서 설명된 것과 유사하다.
디시안디아미드를 일반식(Ⅷ)의 화합물과 반응시켜 R1=NH2인 일반식(Ⅵ)의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 반응은 문헌[로소브스키 일동, J. Heterocyclic Chem. 9, 263(1972)]에 설명되어 있다.
당분야의 전문가에게 공지된 방법, 예를들면, 문헌[제이. 베르렐 및 알. 캐리, Bull. Soc. Chim. Fr., 1982, 161 및 제이. 에이치. 벅헐터 및 제이. 알. 캠벨, J. Org. Chem., 26, 4332, (1961)]에 설명된 것과 유사한 방법으로 일반식(Ⅷ)의 화합물을 제조할 수 있으며, 이는 하기 반응 도식 1, 2 및 3에서 설명된다.
또한, 본 발명은 일반식(Ⅵ)의 신규한 화학적 중간 물질에 관한 것이다. 일반식(Ⅵ)의 화합물은 약물학적 특성을 지니며, 그래서, 일반식(Ⅰ)의 화합물 제조에서의 유용한 중간 물질로서 뿐 아니라 이 자체로서도 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 염은 미가공 화학 물질로서 투여될 수 있는 있지만, 이들은 약학적 제제의 형태로 제공되는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 상기에서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이에 대한 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 의료용 약학적 제제를 제공한다.
상기 약학적 제제는 본 발명의 화합물 또는 이의 염과 함께 유용하게 사용될 수 있는 다른 치료학적 제제, 예를들면, 본 발명의 화합물 또는 이의 염의 항종양 활성을 향상시킬 수 있는 피리미딘 뉴클레오시드 운반 억제 물질을 임의로 함유할 수 있다. 담체와 관련해서 본 명세서에서 사용된 용어 약학적으로 허용가능한이란 제제에서 사용된 본 발명의 화합물 또는 이의 염의 임의의 다른 치료학적 제제와 상용성이라는 것을 의미하며, 이의 수용체에 치명적이지 않다는 것을 의미한다. 담체 그 자체는 약학 분야에서 통상적으로 사용되는 하나이상의 부형제로 구성될 수 있으며, 상기 부형제는 본 발명의 화합물 또는 이의 염과 존재할 수 있는 임의의 다른 치료학적 제제를 약학적 제제로 배합될 수 있게 한다.
가장 적절한 투여 경로는, 예를들어, 수용체의 상태와 특성에 따라서 대개 좌우되지만, 본 발명의 약학적 제제는 경구 투여, 비경구 투여(피하 투여, 피부내 투여, 근육내 투여, 정맥내 투여를 포함) 및 직장 투여에 적합하다. 상기 제제는 간편하게 단위 투여량 형태로 제시될 수 있으며, 약학 분야에서 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성성분, 예를들면, 본 발명의 화합물 및 이의 염과 담체로 관련하여 제조하는 단계이다. 대개, 활성 성분과 액체 담체 또는 미분 고체 담체 또는 모두와 함께 균일하게 또는 균질하게 배합한 후, 필요할 경우, 배합된 혼합물을 목적하는 제제로 형성하여 제제를 제조한다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 약학적 제제는 캡슐, 카세제, 정제, 또는 함당정제이며, 이때 각각은 소정의 활성 성분을 함유하며; 분말 또는 과립; 수용액 또는, 시럽, 엘릭시르 또는 돈복수제와 같은 비수용액내의 용액 또는 현탁액 또는 수중유 액체 현탁액 또는 유중수 액체 현탁액과 같은 불연속적 단위로서 제시될 수 있다. 또한, 상기 제제는 환괴, 지제 또는 이고가 될 수 있다.
대개, 경구 투여에 적합한 가장 간편한 약학적 제제는 정제이다. 정제는 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 활성 성분을 압축 또는 성형시켜 제조될 수 있다. 분말 또는 과립과 같은 활성성분을 자유 흐름 형태로, 첨가물로서, 예를들어, 결합제, 불활성 희석제, 윤활제, 붕괴제 및/또는 계면 활성제와 함께 적절한 장치내에서 압축시켜 압축 정제를 제조할 수 있다. 불활성 액체 희석액으로 습윤시킨 분말 활성 성분의 혼합물을 적절한 장치내에서 성형시켜 성형 정제를 제조할 수 있다. 임의로 상기 정제를 피복 또는 스코어링시킬 수 있으며, 배합하여 활성 성분의 방출이 느리게 하거나 조절할 수 있다.
비경구 투여에 적절한 본 발명의 약학적 제제는, 예를들어, 항산화제, 완충용액, 정균제 및 조성물이 수용체의 혈액과 등장성을 이루게 하는 용액 함유할 수 있는 수용성 및 비수용성 무균 주사 용액 및, 예를들어 현탁제와 점착 부여제를 함유할 수 있는 수용성 및 비수용성 무균 현탁액이다. 상기 제제는 단일 투여용 또는 다수 투여용 용기, 예를들어, 밀봉 앰풀 및 작은 병으로 제시될 수 있으며, 사용하기 직전의 주사용 물과 같은 무균 액체 담체만의 첨가를 요하는 동결 건조 상태로 저장될 수 있다. 일시적인 주사 용액 및 현탁액은 상기 설명된 유형의 무균 분말, 과립 및 정제로 제조될 수 있다.
직장 투여에 적합한 본 발명의 약학적 제제는, 예를들어, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 함유한 좌약으로 제시될 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염은 하기에서 예시된 사람의 콜론 SW480 선암 세포 배양 세포독성 테스트에서와 같이 항종양 활성을 가지며, 본 발명의 대표적인 화합물은 활성인 것으로 나타났다. 또한, 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염은 하기에서 측정된 사람의 유방 MCF7 선암 세포 배양 세포 독성 테스트에서와 같이 항종양 활성을 갖는다. 그래서, 본 발명의 화합물은 종양의 성장을 억제할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 그리하여, 본 발명의 화합물 및 이의 염은 의학적 용도, 특히 포유 동물의 혹색종, 유방종양 및 콜론 종양과 같은 고형 종양을 포함한 종양의 성장 치료에 쓰인다. 따라서, 본 발명은 악성 종양 및 백혈병의 가능성이 있는 동물, 예컨대, 포유동물을 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 동물에 치료학적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 투여하는 것을 포함한다. 또한, 의학적 용도 및 특히, 악성 종양과 같은 종양 성장의 치료에 사용하기 위해, 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 종양 성장의 치료를 위한 약제를 제조하기 위해서 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염의 사용을 제공한다.
본 발명의 화합물 또는 이의 염으로 치료를 요하는 동물은 대개 사람과 같은 포유 동물이다.
치료를 요하는 종양 성장의 특정에는 악성 종양이다.
또한, 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의염은 이. 콜리 및 캔디다 알비칸스로부터의 효소 티미딜레이트 신타제를 억제한다. 그래서, 본 발명의 화합물 및 이의 염은 포유동물의 박테리아 감염 및 진균 감염의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 이의 염이 동물에 투여되는 경로는 구강, 국소, 비경구 (피하, 피부내, 근육내, 정맥내 또는 직장 포함)가 될 수 있다. 상기 화합물 또는 이의 염이 상기 언급된 바와 같은 바람직한 약학적 제제의 형태로 제시될 경우, 사용되는 실제의 제제는 내과의사 또는 수의사에 의해 선택된 투여 경로에 의해 좌우된다. 예를들어, 경구 투여가 바람직할 경우, 사용된 약학적 제제는 상기 경로에 적절한 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물 또는 이의 염의 치료학적으로 유효한 양은 동물의 연령, 체중, 치료를 요하는 정확한 증상 및 이의 고통, 제제의 성질 및 투여 경로와 같은 수많은 요인에 의해 좌우되며, 궁극적으로는, 주치 의사 또는 수의사의 재량에 따라 좌우된다. 그러나, 콜론 또는 유방암과 같은 종양 성장의 치료에 대해서 본 발명 화합물의 유효한 양은 대개 1일 수용체(포유동물)의 체중 1㎏ 당 0.1 내지 100㎎ 범위가 된다. 그래서 70㎏의 성인 포유동물의 경우, 1일당 실제 양은 70 내지 700㎎이 되며, 상기 양은 1일당 단일 투여로 또는 1일당 수회(예컨대, 2, 3, 4, 5 또는 6)의 준 투여량으로 주어져서 총 투여량은 동일하게 된다. 본 발명의 염의 유효량은 화합물 자체의 유효량의 비율에 따라서 결정될 수 있다.
면역 시스템의 질병(예컨대, 류머티스 관절염 및 조직 거부반응) 및 건선과 같은 관련 질병의 치료에 대한 본 발명 화합물의 유효량은 1일당 수용체(포유동물)의 체중 1㎏ 당 0.07-10㎎의 범위가 될 것이다. 그래서, 70㎏ 성인의 경우, 1일당 실제 양은 대개 5-700㎎이 되며, 상기 양은 1일당 단일 투여 또는 12시간 간격으로 또는 주단위 간격과 같이 간헐적 투여가 될 수 있다. 본 발명의 염의 유효량은 유효량의 화합물 자체의 비율로 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물로 종양 성장을 치료하는 것은 해독제 또는 구조제, 예컨대, 티미딘을 동물에게 투여를 요하는 시간 간격으로 투여한다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물 제조, 이들의 약물학적 특성 및 이를 함유하는 제제를 예시한다.
톨루엔과 같은 보조용매의 존재 또는 부재하에, 출발물질인 2-테트라론의 나트륨 에놀레이트를 디메틸 탄산염 또는 디에틸 탄산염과 반응시켜 알킬 3,4-디히드로-2-히드록시-1-나프토에이트를 제조했다. 예를들면, 하기와 같다.
[메틸 7-브로모-3,4-디히드로-2-히드록시-1-나프토에이트]
질소 대기하, 무수 디메틸 탄산염(120㎖)내의 수소화나트륨(오일 내의 5.6g. 80%, 187m㏖)의 환류 교반 현탁액에 40분에 걸쳐서 무수 디메틸 탄산염(60㎖)내의 7-브로모-2-테트라론(14g, 61m㏖)의 용액을 적가했다. 부가의 45분동안 환류를 지속시키고, 실온으로 냉각했다. 빙초산으로 조심스럽게 반응을 종결시키고, 1부피의 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(150㎖)로 추출했다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과, 감압하에 증발시켜 잔류물을 얻었으며, 에틸 아세테이트:헥산(39:7)으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 이를 정제하여 백색 고체인 메틸 7-브로모-3,4-디히드로-2-히드록시-1-나프토에이트(15.2g, 86%)를 수득했다.
특별한 변형없이 상기 설명된 절차를 사용하여 하기 화합물을 제조했다:
메틸 3,4-디히드로-2-히드록시-1-나프토에이트,
에틸 4-메틸-3,4-디히드로-2-히드록시-1-나프토에이트,
메틸 5-플루오로-3,4-디히드로-2-히드록시-1-나프토에이트,
에틸 5-클로로-3,4-디히드로-2-히드록시-1-나프토에이트,
메틸 5-브로모-3,4-디히드로-2-히드록시-1-나프토에이트,
에틸 5-요오도-3,4-디히드로-2-히드록시-1-나프토에이트,
에틸-5-메틸-3,4-디히드로-2-히드록시-1-나프토에이트,
에틸-5-페닐-3,4-디히드로-2-히드록시-1-나프토에이트,
에틸 6-플루오로-3,4-디히드로-2-히드록시-1-나프토에이트,
에틸 6-클로로-3,4-디히드로-2-히드록시-1-나프토에이트,
에틸 6-브로모-3,4-디히드로-2-히드록시-1-나프토에이트,
에틸 7-플루오로-3,4-디히드로-2-히드록시-1-나프토에이트,
에틸 7-클로로-3,4-디히드로-2-히드록시-1-나프토에이트,
에틸 7-브로모-3,4-디히드로-2-히드록시-1-나프토에이트,
에틸 7-요오도-3,4-디히드로-2-히드록시-1-나프토에이트,
에틸-7-메틸-3,4-디히드로-2-히드록시-1-나프토에이트,
에틸-7-페닐-3,4-디히드로-2-히드록시-1-나프토에이트,
메틸 7-에톡시-3,4-디히드로-2-히드록시-1-나프토에이트,
메틸 7-메틸티오-3,4-디히드로-2-히드록시-1-나프토에이트,
메틸 7-에틸티오-3,4-디히드로-2-히드록시-1-나프토에이트,
에틸.8-클로로-3,4-디히드로-2-히드록시-1-나프토에이트,
에틸-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2-히드록시-1-나프토에이트,
에틸-5,7-디메틸-3,4-디히드로-2-히드록시-1-나프토에이트,
에틸 6,7-디클로로-3,4-디히드로-2-히드록시-1-나프토에이트,
에틸 6,7-디메톡시-3,4-디히드로-2-히드록시-1나프토에이트,
에틸 6-클로로-4-메틸-3,4-디히드로-2-히드록시-1-나프토에이트, 및
에틸 7-클로로-3,4-디히드로-2-히드록시-4-메틸-1-나프토에이트.
통상적으로 공급되는 2-테트라론으로 부터 하기의 2-테트라론 화합물을 얻었다: 5-메톡시-2-테트라론, 6-메톡시-2-테트라론, 7-메톡시-2-테트라론, 및 6,7-디메톡시-2-테트라론.
A) 4단계 카르보닐 교차 순서에 의한 상응하는 1-테트라론1또는 B) 프리델-크래프트 조건하의 에틸렌 또는 프로필렌으로 상응하는 산 염화물의 환화에 의해 적절하게 치환된 페닐아세트산2으로 부터의 하나 또는 두개의 방법으로 다른 2-테트라론을 수득했다. 예를들면, 하기와 같다.
[방법 A]
[4,4-디메틸-2-테트라론]
질소 대기하, 0℃에서 무수 메탄올(50㎖)내의 붕수소화나트륨(3.5g, 93m㏖)의 교반 현탁액에 45분에 걸쳐서 무수 메탄올:톨루엔(1:3)내의 4,4-디메틸-1-테트라론(10g, 57.4m㏖)의 용액을 적가했다. 상기 시간후, 혼합물을 실온으로 가열한 후 2 부피의 물을 첨가했다. 1시간 동안 교반시킨후, 유기상을 분리하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과, 감압하에 증발시켜 담황색 오일을 얻었다. 에틸 아세테이트: 헥산 (1:9)으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 이를 정제하여 무색 오일인 1,2,3,4-테트라히드로-4,4-디메틸-1-나프톨(9.89g, 98%)을 수득했다.
20% 옥살산 수용액내의 1,2,3,4-테트라히드로-4,4-디메틸-1-나프톨(9.6g, 54.5m㏖)의 혼합물을 교반하고, 5시간동안 환류가열했다. 이를 냉각한 후, 1 부피의 물로 반응 혼합물을 희석한 후, 1 부피의 에테르로 추출시켰다. 수성충을 다시 1 부피의 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 감압하에 증발시켜, 오일을 얻었고, 에틸 아세테이트:헥산(0.1:49.9)으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 이를 정제하여 무색 오일인 1,2-디히드로-1,1-디메틸나프탈렌(4.7g, 55%)을 수득했다.
질소 대기하 5℃에서 첨가 깔때기, 온도계 및 얼음 물 배스가 장착된 둥근 바닥 플라스크내의 30% 과산화수소(5㎖) 및 97% 포름산(20㎖)의 교반된 혼합물에 1,2-디히드로-1,1-디메틸나프탈렌(4.5g, 28m㏖)을 적가했다. 적가를 완결시킨후, 반응 용기를 냉각 배스위로 들어올려 반응 온도가 35℃ 이하가 되게하고, 이때 플라스크를 다시 담갔다. 이러한 방법으로 반응 온도를 45분동안 30내지 35℃로 유지시켰다. 상기 반응시간 이후, 반응의 발열 단계는 종결되어 상기 혼합물이 실온으로 냉각되었다. 교반된 혼합물내에 뿌연 것이 지속될 때까지 10%의 황산제이철 수용액을 수 ml로 첨가한 후, 용매 모두를 감압하에 제거했다. 4시간동안 20% H2SO4(20㎖)로 점성의 갈색 잔류물을 환류하고, 냉각시킨후, 에테르(75㎖씩)로 3회 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 증발시켜 갈색 오일을 얻었다. 에틸 아세테이트:헥산(7:93)으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 이를 정제하여 4,4-디메틸-2-테트라론(3.4g, 74%)을 수득했다. 총수득율=40%
또한, 방법 A를 사용하여 4-메틸-2-테트라론 및 5,7-디메틸-2-데트라론을 제조했다.
[방법 B]
[6-브로모-2-테트라론]
질소 대기하, 실온에서, 2시간동안 옥살릴 염화물(100g) 및 4-브로모페닐 아세트산3(25g, 11.6m㏖)의 혼합물을 교반하고, 4시간 이상동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 감압하에서 증발시켜 과량의 옥살릴 염화물을 제거하여 담황색 오일인 미가공 4-브로모페닐아세틸 염화물을 수득했고, 이를 더 이상 정제하지 않았다.
에틸렌의 외부 탱크에 연결된 기체 유입 튜브, 메틸렌 클로라이드(75㎖)내의 상기에서 설명된 미가공 4-브로모페닐아세틸 염화물 용액을 함유한 첨가 깔때기, 온도계, 버블러에 연결된 기체 유입 연결관 및 강력 자기 교반기가 장착된 2ℓ 둥근 바닥 플라스크에 무수 메틸렌 클로라이드(1000㎖) 및 염화 알루미늄(56g, 0.42㏖)을 첨가했다. 얼음/소금 배스를 사용하여 교반된 현탁액을 -10℃로 냉각시키고, 플라스크내의 소용돌이 바로 위에 위치한 기체 유입 튜브로 에틸렌을 투입했다. 페닐아세틸 염화물 용액을 적당한 속도로 적가시키고, 반응 온도가 0℃이하가 되도록 주기적으로 조절했다. 산 염화물 용액의 첨가를 종결시킨후 30분동안 에틸렌 흐름을 지속시킨후, 수분동안 반응 혼합물을 격렬하게 교반시키면서 2000㎖의 얼음을 붓고, 얼음이 녹을 때까지 놓아 두었다. 메틸렌 클로라이드 층을 분리시키고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드(100㎖씩)로 3회 추출시켰다. 합한 메틸렌 클로라이드 층을 단시간의 실리카 겔 플러그로 여과시킨후 감압하에 증발시켜 호박색 오일을 수득하고, 에틸 아세테이트:헥산(35:65)으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 이를 정제하여 호박색 결정질 고체인 6-브로모-2-테트라론(25g, 95%)를 수득했다.
또한, 방법 B를 사용하여 하기 화합물을 제조했다:
5-플루오로-2-테트라론, 5-클로로-2-테트라론, 5-브로모-2-테트라론, 5-요오도-2-테트라론, 5-메틸-2-테트라론, 5-페닐-2-테트라론, 6-플루오로-2-테트라론, 6-클로로-2-테트라론, 7-플루오로-2-테트라론, 7-클로로-2-테트라론, 7-브로모-2-테트라론, 7-요오도-2-테트라론, 7-메틸-2-테트라론, 7-페닐-2-테트라론, 7-에톡시-2-테트라론, 7-메틸티오-2-테트라론, 7-에틸티오-2-테트라론, 8-클로로-2-테트라론, 6,7-디클로로-2-테트라론, 6-클로로-4-메틸-2-테트라론 및 7-클로로-4-메틸-2-테트라론.
1제이. 베브렐 및 알. 캐리, 문헌[Bull. Soc. Chim. Fr.],
2제이. 에이치, 버크홀터 및 제이. 알 캠벨, 문헌[J. Org. Chem., 26, 4932, 1961]
33-치환 페닐아세트산은 에테르:헥산 또는 에틸 아세테이트:헥산 용매 화합물에서 재결정화 또는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리시킬 수 있는 5-치환-2-테트라론 및 7-치환 2-테트라론의 화합물을 생성했다.
2-테트라론의 합성에 요구되는 페닐아세트산은 통상적으로 구입가능하다. 하기의 예외 화합물들(3-에톡시페닐아세트산, 3-에틸티오페닐아세트산, 3-메틸티오페닐아세트산, 및 3-페닐페닐아세트산)을 하기 지시된 바와 같이 합성했다.
[3-에톡시페닐아세트산]
[A. 메틸 3-에톡시페닐아세테이트]
N2대기하, 0℃에서 DMF 내의 50% NaH(43.2g, 0.90㏖의 현탁액에 메틸 3-히드록시페닐아세테이트(132.5g, 0.80㏖)을 적가했다. 상기 용액을 실온에서 1시간동안 교반하고, 얼음 배스 내에서 냉각하고, 에틸 브롬화물(120㎖, 1.6㏖)을 첨가했다. 실온에서 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 여과, 진공하에서 농축시켰다. 디에틸 에테르내의 잔류물 용액을 묽은 NaOH 용액으로 세척하고, NaCl로 포화시키고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트:헥산(1:39→1:9)으로 용출시키는 실리카 겔상의 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 메틸 3-에톡시페닐아세테이트(94.9g)를 수득했다.
[B. 3-에톡시페닐아세트산]
메탄올(600㎖) 및 6.25N NaOH(400㎖)내의 메틸 3-에톡시페닐아세테이트(92.6g, 0.4㏖) 용액을 실온에서 밤새 교반시킨 후, 여과, 진공하에 농축하여 메탄올을 제거했다. 진한 HCl로 용액의 pH를 1로 조절하고, 생성된 침전물을 여과하고, 얼음물로 세척하고, 고진공하에 건조하여 3-에톡시페닐아세트산(74.5g)을 수득했다. M.P.=89-90℃.
[2-(3-비페닐릴)아세트산]
[A. 2-(3-비페닐릴)에탄올]
-78℃로 냉각된 N2대기하에 디에틸 에테르(150㎖)내의 3-브로모비페닐(18g, 77m㏖)의 용액에 15분에 걸쳐서 캐뉼라를 경유하여 펜탄내의 1.6M t-부틸 리튬(100㎖, 0.16㏖)을 첨가했다. -78℃에서 30분동안 용액을 교반하고, 에틸렌 옥시드(9g, 0.2㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐서 실온으로 가열했다. 상기 용액을 약간 끓여서 과량의 에틸렌 옥시드를 증발시키고, 분별 깔때기로 옮기고, 소량의 물을 첨가하고, 진한 HCl을 사용하여 중화시켰다. 유기 용액을 건조(MgSO4)시키고, 진공하에 농축시키고, 에틸 아세테이트:헥산(1:4)으로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 2-(3-비페닐릴)에탄올(10.5g)을 수득했다.
[B. 2-(3-비페닐릴)아세트산]
0℃에서 30분에 걸쳐 아세톤(100㎖) 내의 2-(3'-비페닐)에탄올(10.5g, 53.0m㏖)의 교반된 용액에 묽은 황산(~20㎖)내의 3N 크롬 트리옥시드를 오렌지색이 지속된 때까지 일부분씩 첨가했다. 상기 혼합물을 20분동안 교반시키고, 에탄올을 첨가하여 과량의 산화제를 분해하고, 상기 용액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디에틸 에테르(250㎖)에 용해시키고, 물로 세척하고, 포화 염수 건조(MgSO4)시키고, 진공하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트:헥산(2:3)으로 용출시키는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 잔류물을 정제시켜 2-(3-비페닐릴)아세트산(3.35g)을 수득했다.
[3-에틸티오페닐아세트산]
얼음 배스내에서 냉각된 1N HCl(1600㎖) 내의 메틸 3-아미노페닐아세테이트(102g, 0.62㏖)의 용액에 NaNO2(42.7g, 0.62㏖)를 일부분씩 첨가하고, 20분동안 상기 용액을 교반시켰다. 0℃에서 10분에 걸쳐서 물(1.2ℓ)내의 87.5% KOH(159g, 2.48㏖)의 용액에 에탄티올(202㎖, 2.73㏖)을 적각시켜 칼륨 에탄티올레이트의 용액을 제조했다. 그후, 캐뉼라를 통해서 디아조늄염 용액을 칼륨 에탄티올레이트의 용액에 첨가하고, 30분동안 얼음 배스내에서 상기 반응 혼합물을 교반시켰다. 디에틸 에테르(~1.5ℓ)를 첨가하고, 실온에서 1.5시간동안 혼합물을 교반했다. 에테르 층을 분리하고, 수성 층을 디에틸 에테르(3×700㎖)로 추출시키고, 합한 에테르 용액을 농축시켰다. 에틸 아세테이트:헥산(1:19)을 사용하는 실리카 겔로 잔류물을 용출시켜 메틸 3-에틸티오페닐아세테이트 및 메틸 페닐아세테이트(85.9g)의 혼합물을 수득했다. 메틸 3-에틸티오페닐아세테이트 :
실온에서 밤새 교반시킨 메탄올(500㎖) 및 6.25N NaOH(100㎖)의 용액에서 상기 에스테르(84g)를 가수분해시켰다. 상기 용액을 진공하에서 농축시켜 메탄올을 제거하고, 잔류 용액을 진한 HCl로 산성화하고, 생성된 고체를 디에틸 에테르로 추출했다. 에테르 용액을 염수(3×100㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 농축시켰다. 진공 증류(0.5㎜Hg)하여 페닐아세트산의 증류액 (100-115℃) 및 3-에틸티오페닐아세트산의 잔류물을 수득했다. 플라스크 내의 잔류물을 냉각하에 고형화시켜 3-에틸티오페닐 아세트산(49.8g)을 수득했다. M.P.=49-51℃.
[3-메틸티오페닐아세트산]
메틸 3-아미노페닐아세테이트(111g, 0.67㏖) 및 칼륨 메탄티올레이트(2.68㏖)로 부터 거의 유사한 방법으로 제조하여 3-메틸티오페닐아세트산(21.0g)을 수득했다. M.P.=76-77℃
중량 분석 스펙트럼(CI-CH4) : 183(M+1, 100%).
[참고 문헌 : Plant Physiol 42 (11) 2596-1600(1967)].
3-아미노-5,6-디히드로-9-에티닐벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온의 합성에서의중간 물질인 7-에티닐-2-테트라론을 하기 설명된 바와 같이 합성했다.
[7-에티닐-2-테트라론]
[A. 7'-브로모-3',4'-디히드로스피로[1,3-디옥소란-2,2'(1H)-나프탈렌]]
벤젠(20㎖) 내의 7-브로모-2-테트라론(1.1g, 4.9m㏖), 에틸렌 글리콜(0.62g, 10m㏖) 및 p-톨루엔설폰산(80㎎, 0.42m㏖)의 용액을 N2대기하에 45분동안 딘-스타크 트랩을 이용하여 환류 교반시켰다. 냉각시킨 용액을 디에틸 에테르(60㎖)로 희석시키고, 포화 NaHCO3용액(2×10㎖)으로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에 농축시켜, 오일인 7'-브로모-3',4'-디히드로스피로[1,3-디옥소란-2,2'(1H')-나프탈렌](1.2g)을 수득했다.
[B. 3',4'-디히드로-7'-[2-트리메틸실릴)에티닐]스피로[1,3-디옥소란-2,2'(1'H)-나프탈렌]
트리에틸아민(18㎖)내의 7'-브로모-3',4'-디히드로스피로[1,3-디옥소란-2,2'(1H)-나프탈렌](3.40g, 12.6m㏖), 트리메틸실릴아세틸렌(7.0㎖, 50m㏖)(알드리치), 트리페닐포스핀(0.66g, 2.50m㏖) 및 팔라듐 아세테이트(0.28g, 1.25m㏖)의 용액을 18시간동안 70℃에서 교반시킨 후, 진공하에 농축시켰다. 디에틸 에테르 용액으로 실리카 겔상에서 잔류물을 흡수시키고, 디에틸에테르:헥산(1:9)을 사용한 실리카 겔(15g)로 용출시켜 부분적으로 정제시켰다. 에틸 아세테이트:헥산(1:19)으로 용출시키는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 3',4'-디히드로-7'-[2-(트리메틸실릴)에티닐]스피로[1,3-디옥소란-2,2'(1'H)-나프탈렌](1.45g)수득했다.
[C. 7'-에티닐-3',4'-디히드로스피로[1,3-디옥소란-2,2'(1'H)-나프탈렌]
메탄올(20㎖)에 현탁된 K2CO3(0.50g) 및 3',4'-디히드로-7'[2-(트리메틸실릴)에티닐]스피로[1,3-디옥소란-2,2'(1'H)-나프탈렌](1.45g, 5.02m㏖)의 용액을 30분동안 실온에서 교반했다. 그후 용액을 여과하고, 진공하에 농축했다. 실리카 겔(2g)에 잔류물을 흡수시키고, 디에틸 에테르:헥산(1:9)으로 용출시키는 실리카 겔(11g)상에서 크로마토그래피로 정제하여 고체인 7'-에티닐-3',4'-디히드로스피로[1,3-디옥소란-2,2'(1'H)-나프탈렌](0.85g)을 수득했다.
[7-에티닐-2-테트라론]
THF(15㎖) 및 1N HCl(5㎖)내의 7'-에티닐-3'-4'-디히드로스피로[1,3-디옥소란-2,2'(1'H)-나트탈렌](0.85g, 3.9m㏖)의 용액을 실온에서 밤새 교반했다. 2시간으로 나누어 진한 HCl(2×0.5㎖)을 2개의 일정량으로 첨가했다. 2시간동안 교반시킨 후, 디에틸 에테르로 용액을 희석시키고, 수성상을 분리시키고, 용액을 건조(MgSO4)시키고, 진공하에 농축시켰다. 디에틸 에테르:헥산(1:9→1:4)으로 용출시키는 실리카 겔(15g)으로 크로마토그래피하여 잔류물을 정제하여, 고체인 7-에티닐-2-테트라론(0.31g)을 수득했다.
[실시예 1]
[3-아미노-9-브로모-5,6-디히드로벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온]
새로 자른 나트륨(2.72g, 118m㏖)을 무수 에탄올(350㎖)에 첨가하여 나트륨 에톡시드 용액을 제조했다. 구아니딘 염산염(11.3g, 118m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 질소 대기하에 환류가열시켰다. 무수 에탄올(75㎖) 내의 에틸 7-브로모-3,4-디히드로-2-히드록시-1-나프토에이트(11.72g, 39.4m㏖)의 용액을 2.5시간에 걸쳐서 적가했다. 부가의 21.5 시간동안 환류시킨 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과했다. 감압하에 에탄올을 증발시켜 황색 포움을 수득했고, 이를 0.1N NaOH(100㎖)에 용해했다. 염기성 용액을 에테르로 추출시키고, 아세트산:물(1:9)로 중화시켜 생성물을 침전시켰다. 침전물을 수집하고, 물과 에테르로 세척하고, 건조하여 회백색 분말 고체인 3-아미노-9-브로모-5,6-디히드로벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온(6.45g, 53%)을 수득했다.
특별하게 변형시키지 않고 상기 실시예에서 설명된 절차를 사용하여 적절하게 치환된 메틸 또는 에틸 3,4-디히드로-2-히드록시-1-나프로에이트로 하기 화합물을 제조했다.
모든 화합물들은 표시된 구조와 일치된 원소 분석을 나타냈다.
a) 표시된 것을 제외함
b) TFA-d 300㎒
c) 80㎒
d) 300㎒
[실시예 2]
[3-아미노-9-브로모벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온]
[A. N-(9-브로모-1,2,5,6-테트라히드로-1-(옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일)피발아미드]
3-아미노-9-브로모-5,6-디히드로벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온(5.83g, 20m㏖) 및 피발산 무수물(200㎖)을 교반시키고, 질소대기하에서 1시간동안 185℃로 가열했다. 이를 냉각시킨 후, 과량의 피발산 무수물을 감암하에 증발시켰다. 잔류물을 에테르:헥산(1:1)(200㎖)으로 배산시키고, 여과 및 건조시켜 회백색 고체인 N-(9-브로모-1,2,5,6-테트라히드로-1-옥소-벤조[f]퀴나졸린-3-일)피발아미드(6.1g, 81%)를 수득했다.
[B. N-(9-브로모-1,2,-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일_피발아미드]
무수 벤젠(100㎖)내의 N-(9-브로모-1,2,5,6-테트라히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일)피발아미드(1.09g, 2.9m㏖) 및 피리딘 (0.28㎖, 3.5m㏖)의 혼합물을 교반하고, 질소 대기하에서 환류 가열했다. 단일 부분으로 N-브로모숙신이미드(0.57g, 3.2m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 격렬하게 교반시키고, 1.5시간동안 환류시켰다. 이를 냉각시킨 후, 벤젠과 과량의 피리딘을 가압하에 제거하여 담황색 잔류물을 얻고, 이를 메탄올:메틸렌 클로라이드(1:1)로 배산시키고, 여과, 건조시켜 N-(9-브로모-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일)피발아미드(0.4g, 37%)를 수득했다.
[C. 3-아미노-9-브로모벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온]
0.75N NaOH(7㎖) 내의 N-(9-브로모-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일)피발아미드(0.15g, 0.4m㏖)의 용액을 교반시키고, 질소 대기하에 10.5시간동안 75℃로 가열했다. 용액을 냉각시키고, 아세트산을 사용하여 이를 약산성으로 만들어 생성물을 침전시켰다. 침전물을 수집하고, 연속해서 물, 메탄올 및 에테르로 세척하고 건조시켜 회백색 고체인 3-아미노-9-브로모벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온(0.115g, 99%)을 수득했다.
상기 실시예에서 설명된 것과 동일한 절차를 사용하여 적절하게 치환된 5,6-디히드로벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온으로 하기 화합물을 제조했다.
*NBS-방향족화 단계동안 상응하는 9-에톡시-치환된 중간물질을 그 현장에서 브롬화 반응으로 제조함.
모든 화합물들을 표시된 구조와 일치된 원소 분석을 나타냈다.
[실시예 3]
[9-브로모-5,6-디히드로-3-메틸벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온]
새로 자른 나트륨(0.73g, 32m㏖)을 무수 에탄올(40㎖)에 첨가하여 나트륨 에톡시드 용액을 제조했다. 아세트아미딘 염산염(3.2g, 34m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 질소 대기하에 환류 가열시켰다. 소량의 무수 에탄올 내의 메틸 7-브로모-3,4-디히드로-2-히드록시-1-나프토에이트(2.98g, 10.5m㏖)용액을 빠르게 첨가했다. 20시간동안 환류시킨 후, 혼합물을 냉각하고, 빙초산으로 중화시켜 생성물을 침전시켰다. 침전물을 수집하고, 물과 에탄올로 세척하고, 건조하여 백색 고체인 9-브로모-5,6-디히드로-3-메틸벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온(2.21g, 72%)을 수득했다.
특별하게 변형시키지 않고 상기 실시예에서 설명된 절차를 사용하여 적절하게 치환된 메틸 3,4-디히드로-2-히드록시-1-나프토에이트 또는 에틸-3,4-디히드로-2-히드록시-1-나프토에이트로 하기 화합물을 제조했다.
a)표시된 것을 제외함
b)300㎒
모든 화합물들은 표시된 구조와 일치된 원소 분석을 나타냈다.
[실시예 4]
[9-브로모-3-메틸벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온]
무수 벤젠(350㎖)내의 9-브로모-5,6-디히드로-3-메틸벤조[f]퀴나졸린-1-(2H)-온(1.0g, 3.4m㏖), N-브로모숙신이미드(0.63g, 3.5m㏖) 및 피리딘(0.3㎖, 3.7m㏖)의 혼합물을 상응하는 3-피발아미드(실시예 2)에서와 동일한 방법으로 반응시켰다. 이를 냉각시킨후, 감압하에 벤젠과 과량의 피리딘을 제거했다. 메탄올:물(1:1)로 상기 잔류물을 배산시켜, 여과하여 미가공 생성물을 얻고, 이를 메탄올로 재결정시켜 회백색 고체인 9-브로모-3-메틸벤조[f]퀴나졸린-1-(2H)-온(0.47g, 37%)을 수득했다.
상기 실시예에서 설명된 절차를 사용하여 적절하게 치환된 5,6-디히드로-3-메틸벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온으로 하기 화합물을 제조했다.
a)표시된 것을 제외함
b)300㎒
모든 화합물들은 표시된 구조와 일치된 원소 분석을 갖는다.
[실시예 5]
[3-아미노-7,9-디메틸벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온]
디글림(25㎖)내의 3-아미노-5,6-디히드로-7,9-디메틸벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온(0.25g, 1.04m㏖) 및 10% 탄소상 팔라듐(0.5g)의 혼합물을 격렬하게 교반하고, 2.5시간동안 질소 대기하에서 환류시킨 후, 셀라이트 베드를 통해 뜨거울 때 여과시켰다. 감압하에 여과액으로부터 디글림을 제거하고, 고온의 메탄올로 잔류물을 배산시키고, 여과하고, 메탄 및 에테르로 세척하고 건조시켜 회백색 고체인 3-아미노-7,9-디메틸벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온(0.14g, 55%)을 수득했다.
상기 실시예에서 설명된 절차를 사용하여 상응하는 5,6-디히드로 화합물로 하기 화합물을 제조했다.
a)표시된 것을 제외함
b)N-(5,6-디히드로)피발아미드 유도체를 탈수소화한 후, 상기 실시예 2에서 설명된 바와 같이 피발로일기를 제거했다.
c)300㎒
모든 화합물들은 표시된 구조와 일치된 원소 분석을 갖는다.
[실시예 6]
[3-아미노-9-메톡시벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온]
무수 벤젠(60㎖)내의 N-(1,2,5,6-테트라히드로-9-메톡시-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일)피발아미드(0.93g, 2.84m㏖) 및 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(0.8g, 3.5m㏖)의 혼합물을 3시간동안 질소 대기하에 환류했다. 이를 냉각시킨후, 감압하에 벤젠을 제거하고, 클로로포름으로 용출시키는 실리카 겔컬럼으로 잔류물을 정제하여 N-(1,2-디히드로-9-메톡시-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일)피발아미드(0.9g)를 수득했다.
실시예 2와 동일한 방법으로 NaOH 수용액으로 N-피발로일 보호기를 제거하여 백색 고체인 3-아미노-9-메톡시벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온(0.58g, 85%)을 수득했다.
상기 실시예에서 설명된 절차를 사용하여 상응하는 N-(5,6-디히드로)피발아미드로 하기 화합물을 제조했다.
모든 화합물들은 표시된 구조와 일치된 원소 분석을 갖는다.
[실시예 7]
3-아미노-9-히드록시벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온
48% HBr(8㎖)내의 3-아미노-9-메톡시벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온(0.33g, 1.37m㏖)의 용액을 교반하고, 50시간동안 110℃로 가열했다. 이를 냉각시킨 후, 고체 NaOH를 조심스럽게 첨가하여 혼합물을 중화시켜 생성물을 침전시켰다. 침전물을 수집하고, 물로 세척하고 건조시켰다.
실시예 2와 동일한 방법으로 피발산 무수물과 반응시켜 미가공 생성물을 N-피발아미드 유도체로 전환시키고, 이를 0 내지 0.8% 메탄올: 클로로포름으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼으로 정제했다.
실시예 2와 동일한 방법으로 염기를 사용하여 피발로일기를 제거하여 황갈색 고체인 3-아미노-9-히드록시벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온(0.22g, 65%)을 수득했다.
동일한 방법으로, 3-아미노-9-메톡시-5,6-디히드록시벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온으로부터 3-아미노-9-히드록시-5,6-디히드록시벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온을 제조했다. (53%)
[실시예 8]
[3-아미노-6-(메톡시메틸)벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온]
[A. N-(6-(브로모메틸)-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일)_피발아미드]
무수 벤젠(150㎖) 내의 N-(6-메틸-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일)_피발아미드(1.76g, 5.7m㏖)의 용액에 N-브로모숙신이미드(1.01g, 5.7m㏖) 및 디벤조일 과산화물(15㎎)을 첨가했다. 질소 대기하에서 2.5시간동안 상기 화합물을 환류 가열했다. 이를 냉각시킨 후, 벤젠을 감압하에 제거하고, 잔류물을 클로로포름으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼상에서 정제하여 회백색 고체인 N-(6-브로모메틸)-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일)_피발아미드(1.4g, 57%)를 수득했다.
[B. 3-아미노-6-(메톡시메틸)벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온]
0.3M 나트륨 메톡시드(25㎖) 내의 N-(6-(브로모메틸)-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일)_피발아미드(0.28g, 0.72m㏖)의 용액을 교반하고, 4시간동안 질소 대기하에서 65℃에서 가열했다. 이를 냉각시킨 후 빙초산을 사용하여 혼합물을 pH 6으로 산성화한 후, 감압하에 모든 용매를 제거했다. 물(20㎖)로 잔류물을 배산시킨 후, 여과하고, 물과 아세톤으로 세척하고, 건조시켜 회백색 고체인 3-아미노-6-(메톡시메틸)벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온(0.12g, 58%)을 수득했다.
유사한 방법으로, 나트륨 메톡시드 대신에 0.6N NaOH 수용액을 사용하여 3-아미노-6-(히드록시메틸)벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온을 제조했다. (32%).
[실시예 9]
[3-아미노-9-브로모-10-니트로벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온]
0 내지 5℃에서 98% 황산(125㎖)내의 3-아미노-9-브로모벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온(3.0g, 10.3m㏖)의 교반된 용액에 미분 질산 칼륨(1.05g, 10.3m㏖)을 여러 부분으로 나누어 20분에 걸쳐서 첨가했다. 2시간 이상동안 0℃에서 교반시킨 후, 1000㎖의 분쇄된 얼음에 상기 혼합물을 붓고 얼음이 모두 녹을 때까지 정치시켰다. 그후 미분 담황색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 3시간동안 2N NaOH에서 교반시켜 재현탁시켰다. 이후에 현탁액을 여과하고, 묽은 아세트산 수용액내에서 격렬하게 교반하여 상기 고체를 재현탁시키고, 음파 처리했다. 담황색 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조하고, 끓는 에탄올(500㎖)로 배산시키고 건조시켜 3-아미노-9-브로모-10-니트로벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온(2.74g, 72%)을 수득했다.
상기 실시예에서 설명된 절차를 사용하여 상응하는 벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온으로 하기 화합물을 제조했다.
a)표시된 것을 제외함
b)N-피발아미드 유도체를 분별 결정화(디에틸 에테르: 피발산 무수물(2:1) 및/또는 에틸 아세테이트:디에틸 에테르(1:1)시켜 7-이성질체, 8-이성질체 및 10-이성질체의 혼합물을 분리시킨후, 실시예 2에서 설명된 바와같이 피발로일기를 제거함.
c)9M H2SO4로 재결정시킴.
d)80㎒
e)출발 물질 1몰당 2몰의 질산 나트륨을 사용함.
f)중화 반응으로 NaOH 여과물을 분리하고, 생성된 고체를 여과하고, 물-세척하고, 건조시킨 물질을 실시예 2에서 설명된 바와 같이 N-피발아미드 유도체로 전환시키고, 용출제로서 클로로포름을 사용하여 실리카 겔로 크로마토그래피하여 정제하고, 실시예 2에서 설명된 바와 같이 피발로일기를 제거함.
유사한 방법으로 하기와 같은 변형으로 5,6-디히드로-3-메틸벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온으로 5,6-디히드로-3-메틸-8-니트로벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온을 제조했다. 물에 용해된 반응 혼합물의 용액을 NaOH 펠렛으로 중화(pH 7)시켜 미가공 생성물을 침전시키고, 이를 여과하고, 1N NaOH에 다시 용해시키고, 아세트산으로 침전시키고, 여과시키고, 물로 세척하고 건조시켰다. 그후 고온의 메탄올로 상기 고체를 배산시키고, 여과, 건조하여 순수한 생성물을 수득했다.
모든 화합물들은 표시된 구조와 일치된 원소 분석을 갖는다.
[실시예 10]
[3-아미노-8-브로모-9-니트로벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온]
빙초산(1㎖)에 1,3-디아미노-5,6-디히드록시벤조[f]퀴나졸린1(1.0g, 4.7m㏖)을 현탁시키고, 교반하면서 브롬(1.0㎖)을 적가했다. 첫번째 몇 방울은 빠르게 탈색되었지만, 첨가가 완료되면 고체는 완전하게 용해되고 용액은 진한 적색이 됐다. 부가의 2시간 동안 실온에서 교반을 지속시키고, 반응 혼합물을 물(50㎖)에 붓고, 여과하여 황색 고체를 얻었다. 미가공 브로모 화합물을 실온에서 진공하에 밤새 건조시키고, M HCl에 현탁시키고, 현탁액을 끓을 때까지 약간 가열했다. 냉각시킨 현탁액을 여과하고, 고체를 물로 세척하고, 밤새 진공 하에 건조시켜 크림색 고체인 표제 화합물(1.10g 66%)을 수득했다.
mp 250℃
0℃에서 발연 질산(7㎖) 및 황산(6㎖)의 혼합물에 1,3-디아미노-8-브로모-5,6-디히드록시벤조[f]퀴나졸린(1.0g, 3.4m㏖)을 한꺼번에 첨가했다. 45분동안 0-5℃에서 반응 혼합물을 교반시킨 후, 얼음(15g)에 천천히 부었다. 생성된 침전물을 여과하고, 물(10㎖)과 에테르(10㎖)로 세척하고, 1시간 동안 끓는 1N HCl(100㎖)에 현탁시켰다. 이를 냉각시킨 후, 고체를 여과하고, 고온의 에탄올로 배산시키고, 다시 여과하고, 에탄올과 에테르로 세척하고, 건조하여 담황색 고체인 3-아미노-8-브로모-9-니트로벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온(0.59g, 45%)을 수득했다.
[실시예 11]
[3,10-디아미노-9-브로모벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온]
[A. N-(9-브로모-1,2-디히드로-10-니트로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일)피발아미드]
실시예 2에서와 동일한 방법으로 피발산 무수물(20㎖)을 3-아미노-9-브로모-10-니트로벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온(2.44g, 7.28m㏖)과 반응시켰다. 고오의 에틸 아세테이트로 생성물을 배산시켜 정제함으로써 담황색 고체인 N-(9-브로모-1,2-디히드로-10-니트로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일)피발아미드(1.67g, 55%)를 수득했다.
[B. N-(10-아미노-9-브로모-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일)피발아미드]
1:1의 에탄올:빙초산(25㎖)내의 N-(9-브로모-1,2-디히드로-10-니트로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일)피발아미드(0.8g, 1.9m㏖) 및 철가루(.044g, 7.8m㏖)의 혼합물을 교반시키고, 3시간동안 질소 대기하에서 환류 가열했다. 반응 혼합물을 2:1의 클로로포름:물(150㎖)에 붓고, 고체 중탄산 나트륨을 첨가하여 중화시켰다. 클로로포름 층을 분리시키고, 수성층을 클로로포름(각각 50㎖)으로 2회 세척했다. 합한 클로로포름 층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 가압하에서 증발시켰다. 클로로포름으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼으로 미가공 생성물을 정제하여 담황색 고체인 N-(10-아미노-9-브로모-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일)피발아미드(0.66g, 8.9%)를 수득했다.
[C. 3,10-디아미노-9-브로모벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온]
유사한 9-브로모 화합물(실시예 2)에 대해서 설명된 바와같이 N-(10-아미노-9-브로모-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일]피발아미드(0.58g, 1.5m㏖)를 수산화나트륨 수용액과 반응시켰다. 아세트산으로 반응 혼합물에서 생성물을 침전시키고, 여과하고, 물로 세척하여 황색 고체인 3,10-디아미노-9-브로모벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온(0.36g, 80%)을 수득했다.
상기 실시예에서 설명된 바와 같이 상응하는 브로모-니트로 화합물로 하기 화합물들을 제조했다.
모든 화합물들은 표시된 구조와 일치된 원소 분석을 갖는다.
[실시예 12]
[3,9-디아미노벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온]
[A. 3-아미노-8-브로모-5,6-디히드로벤조[f]퀴나졸린1(2H)-온]
실시예 1에서와 동일한 방법으로 에틸 6-브로모-3,4-디히드로-2-히드록시-1-나프토에이트(6.0g, 20.2m㏖)를 구아니딘(6.9g의 염산염, 72.7m㏖)과 반응시켰다. 아세트산으로 수산화나트륨 수용액에서 생성물을 침전시키고, 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 회백색 고체인 3-아미노-8-브로모-5,6-디히드로벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온(2.75g, 46%)을 수득했다.
[B. N-(8-브로모-1,2,5,6-테트라히드로-9-니트로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일)피발아미드]
0℃에서 98% 황산(180㎖)내의 3-아미노-8-브로모-5,6-디히드로벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온(2.56g, 8.76m㏖)의 교반된 용액에 40분에 걸쳐서 황산(20㎖)내의 질산 칼륨(0.89g, 8.80m㏖)의 용액을 적가시켰다. 반응 혼합물을 1000㎖의 분쇄된 얼음에 붓고, 얼음이 녹을 때까지 정치시켰다. 담황색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 50℃에서 2시간동안 교반하면서 1N NaOH에 재현탁시켰다. 이후에, 빙초산으로 현탁액을 중화하고, 다시 여과하고, 건조시켜 담황색 고체를 수득했다.
실시예 2와 동일한 방법으로 미가공 생성물을 피발산 무수물과 반응시키고, 클로로포름으로 2회 결정화시켜 정제하여 담황색 고체인 N-(8-브로모-1,2,5,6-테트라히드로-9-니트로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일)피발아미드(0.68g, 17%)를 수득했다.
[C. N-(8-브로모-1,2-디히드로-9-니트로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일)피발아미드]
실시예 2와 동일한 방법으로 무수 벤젠(150㎖)내의 N-브로모숙신이미드(0.12g, 0.7m㏖) 및 피리딘(0.06㎖, 0.8m㏖)을 N-(8-브로모-1,2,5,6-테트라히드로-9-니트로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일)피발아미드(0.23g, 0.5mol)과 반응시켰다. 메탄올:물(1:9)로 미가공 생성물을 배산시켜 정제한 후, 여과하고 세척(물 및 메탄올로)하여 건조시킴으로써 담황색 고체인 N-(8-브로모-1,2-디히드로-9-니트로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일)피발아미드(0.20g, 94%)를 수득했다.
[D. N-(9-아미노-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일)피발아미드]
500㎖ 파르 수소화 플라스크내에서 가열하면서 에탄올(200㎖)에서 N-(8-브로모-1,2-디히드로-9-니트로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일)피발아미드(0.18g, 0.43m㏖)을 용해시켰다. 소량의 에탄올내의 10% 탄소상 팔라듐(0.13g)의 슬러리를 첨가하고, 42.5psi 수소 압력을 사용하여 반응시켰다. 수소 공급을 중단할 때(3.5시간), 반응 혼합물을 셀라이트에 여과시키고, 감압하에 용매를 제거하여 황색 고체를 얻었다. 메탄올:클로로포름(1:99)으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼으로 생성물을 정제하여 황갈색 고체인 N-9-아미노-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일)피발아미드(0.09g, 63%)를 수득했다.
[E. 3,9-디아미노벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온]
실시예 2와 동일한 방법으로 N-(9-아미노-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일)피발아미드(0.065g, 0.2m㏖)을 수산화나트륨 수용액과 반응시켰다. 아세트산으로 염기성 반응 혼합물에서 생성물을 침전시키고, 여과하고, 물로 세척하여 황갈색 고체인 3,9-디아미노벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온(0.04g, 84%)을 수득했다.
상기 실시예에서 설명된 바와 같이 상응하는 니트로-치환된 화합물의 N-피발아미드 유도체를 촉매 환원시켜 하기 화합물을 제조했다.
a)출발물질은 N-(8-브로모-1,2,5,6-테트라히드로-9-니트로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일)피발아미드였다.
b)메탄올내의 화합물 용액을 과량의 진한 염산으로 처리한 후 용매를 증발시켜 염산염으로서 상기 생성물을 분리한다.
모든 화합물들은 표시된 구조와 일치된 원소 분석을 갖는다.
[실시예 13]
[3,8-디아미노-5,6-디히드로벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온]
파르 수소화 장치를 사용하여 1N HCl(20㎖)내의 3-아미노-5,6-디히드로-8-니트로벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온 황산염 모노수화물(2.0g, 5.3m㏖) 및 5% 탄소상 팔라듐(10㎎)의 현탁액을 수소와 반응시켰다. 수소 공급을 중단시켰을 때, 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켜, 교반시키면서 물(20㎖)에 재현탁된 백색 잔류물을 얻고, 이를 여과했다. 미가공 생성물을 2M H2SO4으로 재결정시키고 건조시켜 백색 고체인 3,8-디아미노-5,6-디히드로벤조[f]퀴나졸린-1-(2H)-온(1.1g, 61%)을 수득했다.
[실시예 14]
[3-아미노-8-브로모벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온]
60℃에서 빙초산내의 3-아미노벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온(0.56g, 2.65m㏖)의 교반된 현탁액에 20분에 걸쳐서 빙초산(1.1㎖)내의 브롬(0.85g, 5.3m㏖)의 용액을 적가시켰다. 첨가를 완결시킨 후, 4시간동안 혼합물을 환류 가열시킨 후, 이를 냉각시키고, 여과시켰다. 1N NaOH에 상기 고체를 용해시키고 아세트산으로 재침전시키고, 여과하고, 물과 메탄올로 세척하고 건조했다.
실시예 2와 동일한 방법으로 피발산 무수물과 반응시켜 미가공 생성물을 유도했다. 생성된 N-피발아미드를 에테르로 재결정화하여 정제한 후, 상기 설명된 바와 같이 염기와 반응시켰다. 아세트산으로 염기 수용액에서 생성물을 침전시키고, 여과하여, 물로 세척하고 건조시켜 황갈색으로 고체인 3-아미노-8-브로모-벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온(0.25g, 32%)을 수득했다.
[실시예 15]
[3,8-디아미노-7,9-디브로모벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온]
질소 대기하 60℃에서 아세트산(15㎖)내의 3,8-디아미노-5,6-디히드로벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온 황산염 헤미수화물(0.5g, 1.5m㏖)의 교반된 혼합물에 브롬(1㎖)을 한꺼번에 첨가했다. 1시간동안 90℃로 온도를 상승시킨 후, 냉각시켜 얼음(40g)에 부었다. 10분동안 혼합물을 정치시킨 후 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 2M H2SO4로 재결정화시켜 회백색 고체인 3,8-디아미노-7,9-디브로모벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온(0.2g, 27%)을 수득했다.
[실시예 16]
[3-(벤질아미노)-7-브로모벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온]
[A. N-(7-브로모-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일)피발아미드]
특별하게 변형시키지 않고, 유사한 9-브로모 화합물과 유사한 절차를 사용하여 5-브로모-3,4-디히드로-2-히드록시-1-나프토에이트로부터 3 단계로 표제 화합물을 제조했다. 최종 생성물을 물로 배산시켜 정제하고, 여과하고 건조하여 담황색 고체인 N-(7-브로모-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일)피발아미드를 수득했다. (총 수득율은 49%였다).
[B. 3-(벤질아미노)-7-브로모벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온]
N-(7-브로모-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일)피발아미드(0.3g, 0.8m㏖) 및 벤질아민(10㎖)의 혼합물을 교반하고, 18시간동안 질소 대기하에 환류 가열시켰다. 그후 냉각시킨 반응 혼합물을 4 부피의 에테르와 혼합시켜 생성물을 침전시켰다. 침전물을 여과하고, 메탄올로 재결정화하여 회백색 고체인 3-(벤질아미노)-7-브로모벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온(0.11g, 37%)을 수득했다.
유사한 방법을 사용하여 표시한 선구 물질로 하기 화합물을 제조했다.
a)상응하는 N-피발아미드로 제조함.
b)상응하는 3-아미노 화합물로 제조함.
3-아미노기의 변형체를 갖는 화합물의 하기와 같은 부가의 예는 하기와 같이 제조된다.
[N-(9-브로모-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일)포름아미드]
아세트산 무수물(20㎖)에 96% 포름산(10㎖)을 첨가하고, 45분동안 교반시켜 제조된 혼합 무수물 용액에 2-아미노-9-브로모벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온(0.20g, 0.69m㏖)을 첨가했다. 현탁액이 균질해질 때까지 가열하고, 열을 가하지 않고 45분동안 용액을 교반한 후, TLC(메탄올:메틸렌 클로라이드(1:9))가 반응의 완결을 나타낼 때까지 15분동안 가온시켰다. 얼음 배스에서 용액을 약간 냉각시킨 후, 45분동안 실온에서 정치시켰다. 생성된 결정을 여과시키고, 물로 세척하고, 감압하에 95℃에서 건조시켜 백색 고체인 N-(9-브로모-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일)포름아미드(0.135g)를 수득했다.
[5,6-디히드로-3-(메틸아미노)벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온]
구아니딘(실시예 1)을 사용하는 유사한 반응과 동일한 절차로 메틸 3,4-디히드로-2-히드록시-1-나프토에이트를 메틸구아니딘과 반응시켜 5,6-디히드로-3-(메틸아미노)벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온을 수득했다.
모든 화합물들은 표시된 구조와 일치된 원소 분석을 갖는다.
[실시예 17]
[3-아미노-9-에티닐벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온]
[A. N-(1,2-디히드로-1-옥소-9-(2-트리메틸실릴)에티닐)벤조[f]퀴나졸린-3-일)피발아미드]
피발산 무수물(10㎖)내의 3-아미노-9-브로모벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온(0.99g, 3.4m㏖)의 현탁액을 환류 가열시켰다. 생성된 용액을 10분동안 상기 온도에서 교반시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 트리에틸아민:아세토니트릴(1:3, 80㎖)에 상기 교체를 재현탁시키고, 트리페닐포스핀(0.53g, 2.0m㏖), 트리메틸실릴아세틸렌(3.0㎖, 21m㏖)(알드리치) 및 Pd(OAc)2(0.23g, 1.0m㏖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25시간동안 65℃에서 교반했다. 이를 냉각시킨 후, 생성된 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하여 미가공 생성물(0.84g)을 수득했다. 유사한 반응으로 부터의 물질(0.83g)을 이와 합하고, 에틸아세테이트:메틸렌 클로라이드(1:99)로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 N-(1,2-디히드로-1-옥소-9-(트리메틸실릴에티닐)벤조[f]퀴나졸린-3-일)피발아미드(0.25g)를 수득했다.
[B. 3-아미노-9-에티닐벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온]
메탄올(∼50㎖)내의 N-(1,2-디히드로-1-옥소-9-(트리메틸실릴에티닐)벤조[f]퀴나졸린-3-일)피발아미드(0.24g, 0.61m㏖) 및 K2CO3(0.50g, 3.6mmol)의 용액을 2.5시간동안 환류 교반시켰다. 그후, 용액을 물(∼20㎖)로 희석하고, 아세트산 으로 산성화하고 생성된 고체를 여과하고, 감압하에 90℃에서 건조시켰다. 고체를 에탄올(∼20㎖)에 재현탁시키고, 여과하고, 건조하여 황갈색 고체인 3-아미노-9-에티닐벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온(0.084g)을 수득했다.
[실시예 18]
[3-아미노-9-비닐벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온]
피발산 무수물(4㎖)내의 3-아미노-9-에티닐벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온(0.19g, 0.18㎖)의 용액을 10분동안 환류교반시킨 후, 진공하에서 농축했다. 에탄올(50㎖)내의 잔류 고체 및 린들라 촉매(50㎎)의 용액을 30분동안 수소(∼10psi)하에서 교반한 후, 셀라이트로 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트:헥산(1:4)으로 용출시키는 실리카 겔로 크로마토그래피하여 잔류물을 정제하여 N-(1,2-디히드로-1-옥소-9-비닐벤조[f]퀴나졸린-3-일)피발아미드를 수득했다. 메탄올(9ml) 및 1N NaOH(1ml)내의 고체의 용액을 1.5시간동안 환류교반하고, 이를 냉각시킨 후, 아세트산으로 중화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 감압하에 85℃에서 건조시켜 백색 고체의 3-아미노-9-비닐벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온(0.067g)을 수득했다.
[실시예 19]
[3-아미노-9-에틸벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온]
에탄올(200㎖)내의 3-아미노-9-비닐벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온(0.060g, 0.25m㏖) 및 10% 탄소상 팔라듐(0.10g)(알드리치)의 용액을 1시간동안 수소(40psi) 하에 교반한 후, 셀라이트로 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 에탄올에 잔류물을 현탁시키고, 여과하고 감압하에 85℃에서 건조하여 백색 고체인 3-아미노-9-에틸벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온(0.039g)을 수득했다.
[실시예 20]
[3-아미노-1,2,5,6-테트라히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-8-설폰아미드]
[A. 3-아미노-1,2,5,6-테트라히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-8-설포닐클로라이드]
얼음 배스에 담궈진 비이커에 하유된 3-아미노-1,2,5,6-테트라히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린(5g, 0.025m㏖)에 얼음으로 5℃로 냉각된 클로로설폰산(25㎖, 알드리치)을 첨가하면서 교반했다. 얼음 배스에서 용액을 꺼내어 20분동안 교반시킨 후, 얼음(1000g)에 부었다. 고체 생성물을 여과로 제거하고, 물로 세척하고, 실온에서 고 진공하에 건조시켰다. 상기 설포닐 클로라이드를 더 이상 정제하지 않고 사용했다.
[B. 3-아미노-1,2,5,6-테트라히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-8-설폰아미드]
3-아미노-1,2,5,6-테트라히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-8-설포닐 클로라이드(1g)을 진한 암모니아(비중=0.9) 수용액(10㎖)과 함께 10분동안 환류 가열시켰다. 용액을 실온에서 냉각시키고, 물(10㎖)을 첨가하여, 황금색 고체를 여과로 얻고, 물, 소량의 에탄올로 세척한 후, 60℃에서 진공하에 건조시켜 설폰아미드(0.703g, 76%)를 수득했다.
질량 스펙트럼(CI) : 293(M+1, 100%)
유사하게 하기 화합물을 제조했다.
[3-아미노-N,N-디에틸-1,2,5,6-테트라히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-8-설폰아미드]
산 염화물(0.15g)을 25% 디에틸아민 수용액(3㎖)과 함께 가열했다. (0.118g, 70.7%)
[3-아미노-1,2,5,6-테트라히드로-1-옥소-N-(프로프-2-이닐)벤조[f]퀴나졸린-8-설폰아미드]
산 염화물(0.4g)을 프로파르길아민(5㎖)과 함께 가열하고, 진공하에 혼합물을 증발시키고, 물(3㎖)로 잔류물을 배산시키고, 에탄올로 고체 생성물을 결정화시켰다. (0.105g, 23.3%)
질량 스펙트럼(CI) : 331(M+1, 100%)
[3-아미노-1,2,5,6-테트라히드로-1-옥소-N,N-비스(프로프-2-이닐)벤조[f]퀴나졸린-9-설폰아미드]
상기와 같이 산 염화물(0.4g) 및 디프로파르길아민(5㎖)으로 제조함. (0.08g, 15.5%)
모든 화합물들은 표시된 구조와 일치된 원소 분석을 갖는다.
[실시예 21]
[1,2,5,6-테트라히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-설폰아미드]
[A. 1,2,5,6-테트라히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-설포닐 클로라이드]
클로로설폰산(50㎖, 알드리치)에 1,2,5,6-테트라히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린(5g, 0.024m㏖)을 첨가하고, 실온에서 12 시간동안 교반했다. 반응 혼합물을 얼음(750g)에 붓고, 진한 갈색 고체를 여과하여 수집했다. 고체를 물로 세척하고, 물(500㎖)에 현탁시키고, 중탄산 나트륨을 첨가하여 현탁액의 pH를 5.00으로 조절했다. 현탁액을 여과하고, 생성물을 H2O로 세탁하고, 고 진공하에 실온에서 건조시켜 담갈색 고체인 1,2,5,6-테트라히드로-3-메틸옥소벤조[f]퀴나졸린-9-설포닐 클로라이드(3.054g, 41%)를 수득했다.
[B. 1,2,5,6-테트라히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-설폰아미드]
상응하는 3-아미노 화합물에 대해서 설명된 바와 같이 상기 산 염화물(1.0g)에 진한 암모니아 수용액을 작용시켜 제조했다. (0.48g, 51%)
mp 240℃
또한, 상응하는 3-아미노 화합물에 대해서 상기 설명된 것과 유사한 절차로 1,2,5,6-테트라히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-설포닐 클로라이드로 하기 화합물을 제조했다.
[N,N-디에틸-1,2,5,6-테트라히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-설폰아미드]
(50%), mp 249-251℃
[1,2,5,6-테트라히드로-N,N,3-트리메틸벤조[f]퀴나졸린-9-설폰아미드(45%)]
[실시예 22]
[3-아미노-N,N-디에틸-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-설폰아미드]
[A. 3-아미노-8-브로모-5,6-디히드로벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온-9-설포닐 클로라이드]
3-아미노-8-브로모-5,6-디히드로벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온(5.20g, 17.8m㏖)에 클로로설폰산(100g)을 첨가하고, 실온에서 용액을 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 수집한 고체를 물로 세척하고, 고진공하에 건조시켜 3-아미노-8-브로모-5,6-디히드로벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온-9-설포닐 클로라이드(7.25g, 90%)를 수득했다.
[B. 3-아미노-8-브로모-N,N-디에틸-5,6-디히드로벤조[f]퀴나졸린-1(2H)온-9-설폰아미드]
3-아미노-8-브로모-5,6-디히드로벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온-9-설포닐 클로라이드(1.10g, 2.8m㏖) 및 디에틸아민(5㎖)을 물(15㎖)에 용해하고, 30분동안 환류 가열했다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각하고, 묽은 아세트산으로 중화시켰다. 수집한 침전물을 끓는 메탄올에 현탁하고, 현탁액을 냉각시키고, 고체를 여과하고, 고 진공하에 건조시켜 3-아미노-8-브로모-N,N-디에틸-5,6-디히드로벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온-9-설폰아미드(0.708g, 59%)를 수득했다.
[C. 3-아미노-8-브로모-N,N-디에틸-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-설폰아미드]
피발산 무수물(5㎖)(알드리치)에 3-아미노-8-브로모-N,N-디에틸-5,6-디히드로벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온-9-설폰아미드(0.165g, 0.39m㏖)을 현탁시키고, 용해될 때까지 질소하에 가열했다. 용액을 10분동안 환류 가열하고, 냉각시키고, 진공하에 피발산 무수물을 제거했다. 건조시킨 고체를 벤젠(20㎖)에 용해하고, 피리딘(0.05㎖)을 첨가하고, 질소하에 용액을 끓을때까지 가열했다. N-브로모숙신이미드(0.07g, 0.47m㏖)을 첨가하고, 부가의 6시간동안 혼합물을 환류했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공하에 용매를 제거하고, 고체 잔류물을 메탄올로 결정화했다. 피발아미드(0.105g)를 메탄올(2㎖)에 용해하고, 1N NaOH(4㎖)를 첨가하고, 용액을 1시간동안 질소하에 환류 가열시켰다. 냉각시킨 반응 혼합물을 묽은 아세트산으로 중화시키고 결정을 여과시켜 수집하고 메탄올에 현탁시켰다. 수집한 결정을 진공하에 건조시켜 3-아미노-8-브로모-N,N-디에틸-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-설폰아미드(0.055g, 33%)를 수득했다.
mp 250℃
[실시예 23]
[3-아미노-N,N-디에틸-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-설폰아미드]
[A. N-(9-((디에틸아미노)설포닐)-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일)피발아미드 및 N-(9-((디에틸아미노설포닐)-1,2,5,6-테트라히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일)피발아미드]
메탄올(200㎖)에 3-아미노-8-브로모-N,N-디에틸-5,6-디히드로벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온-9-설폰아미드(0.34g, 1m㏖)을 현탁했다. 10% 탄소상 팔라듐(0.60g)을 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 3시간동안 23psi의 수소 대기하에 교반했다. 메탄올(750㎖)을 첨가하고, 고체가 용해될 때까지 혼합물을 환류시켰다. 고온의 용액을 셀라이트로 여과시켰다. 셀라이트 및 촉매를 메탄올(500㎖)내에서 환류 가열시켜 세척하고, 새로운 셀라이트로 현탁액을 여과했다. 합한 여과물에서 메탄올을 제거하고, 30분동안 질소하에서 피발산 무수물(8㎖, 알드리치)로 상기 고체를 환류 가열했다. 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카 컬럼에 넣고, 메탄올/메틸렌 클로라이드(1:199)로 용출시켰다. 주요 분획은 하기 표제 화합물을 나타낸다.
[N-(9-디에틸아미노)설포닐-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일)피발아미드(0.073g,17%)]
[N-(9-((디에틸아미노)설포닐)-1,2,5,6-테트라히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일)피발아미드(0.074g,17%)]
[B. 3-아미노-N,N-디에틸-5,6-디히드로벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온-9-설폰아미드]
N-(9-((디에틸아미노)설포닐)-1,2,5,6-테트라히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일)피발아미드(0.074g, 0.17m㏖)를 메탄올(2㎖) 및 1N NaOH(4㎖)의 혼합물에 용해시키고, 30본동안 질소 대기하에서 환류 갈열했다. 냉각된 반응 혼합물을 묽은 아세트산으로 중화시키고, 침전물을 여과로 수집하고, 메탄올로 세척하고 진공하에 95℃에서 건조시켜 자유 아민(0.031g, 52%)을 수득했다.
mp 250℃
C. 상응하는 피발아미드로 유사하게 하기 화합물을 제조했다.
[3-아미노-N,N-디에틸-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-설폰아미드]
(0.045g, 76%) mp 250℃
[실시예 24]
[N-(4-((3-아미노-1,2,5,6-테트라히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-8-일)설폰아미도)벤조일)-L-글루탐산]
[A. 디에틸-N-(4-((3-아미노-1,2,5,6-테트라히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-8-일)설폰아미드)벤조일)-L-글루타메이트]
N-(4-아미노벤조일)-L-글루탐산 디에틸 에스테르(3.2g, 0.01㏖)(알드리치) 및 3-아미노-1,2,5,6-테트라히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-8-설포닐 클로라이드(0.62g, 0.002㏖)를 150℃에서 맑은 용융물이 얻어질 때까지 용융시켰다(~10분). 메틸렌 클로라이드내의 미가공 생성물 용액을 메탄올:메틸렌 클로라이드(1:4)로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피했다. 생성물을 함유한 분획을 증발시키고, 잔류물을 에탄올로 재결정시키고, 고 진공하에 건조시켜 디에틸 에스테르(0.48g, 40.2g, 설포닐 클로라이드를 주성분으로 함)를 수득했다.
[B. N-(4-((3-아미노-1,2,5,6-테트라히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-8-일)설폰아미도)벤조일)-L-글루탐산]
2N NaOH(3㎖) 및 에탄올(6㎖)의 혼합물에 디에틸-N-(4-((3-아미노-1,2,5,6-테트라히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-8-일)설폰아미도)벤조일)-L-글루타메이트(0.15g, 7.6m㏖)을 용해하고, 14시간동안 실온에서 용액을 보관했다. 에탄올을 증발시키고 1N HCl로 용액의 pH를 2로 조절했다. 여과로 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에 60℃에서 건조시켰다. 에탄올로 생성물을 결정화하여 백색 고체(0.12g, 85%)를 수득했다.
디에틸 N-(4-(프로프-2-이닐아미노벤조일)-L-글루타메이트(티. 알. 존스 일동, 미합중국 특허 제4,564,616호. 1986)를 3-아미노-1,2,5,6-테트라히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-8-설포닐 클로라이드와 유사하게 반응시킨 후, 디에스테르 중간 물질을 가수분해시키는 유사한 반응으로 N-(4-(((3-아미노-1,2,5,6-테트라히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-8-일)설포닐(프로프-2-이닐)-아미노)벤조일)-L-글루탐산(설포닐 클로라이드로부터 8.3%)을 수득했다.
[실시예 25]
N-(4-((3-아미노-9-브로모-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-8-일)설폰아미도)벤조일)-L-글루탐산을 상기와 같은 3-아미노-9-브로모-1,2-디히드로-1-옥소벤조퀴나졸린(6g)으로 제조했으며, 생성물과 중간 물질에 대한 수득율과 분석 데이터는 하기와 같다.
[A. 3-아미노-9-브로모-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-8-설포닐 클로라이드(3g,36%])
[B. 디에틸 N-(4-((아미노-9-브로모-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-8-일)설폰아미드)벤조일)-L-글루타메이트(0.91g, 17%)]
mp 240℃
[C. N-(4-((3-아미노-9-브로모-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-8-일)설폰아미드)벤조일)-L-글루탐산(0.68g, 79%)]
mp 238-242℃
[실시예 26]
[N-(4-((3-아미노-1,2,5,6-테트라히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)설폰아미도)벤조일)-L-글루탐산]
[A. 디에틸 N-(4-(((3-아미노-8-브로모-1,2,5,6-테트라히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)설포닐)아미노)벤조일)-L-글루타메이트]
3-아미노-8-브로모-5,6-디히드로벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온-9-설포닐 클로라이드(2.00g, 4.50m㏖) 및 N-(4-아미노벤조일)-L-글루탐산 디에틸 에스테르(7.26g, 22.5m㏖)(알드리치)를 시험관에 넣고, 175℃에서 용융시켰다. 1시간 20분동안 혼합물을 가열하고, 냉각시킨 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 현탁시키고, 여과하여 용해되지 않은 고체를 제거했다. 여과물을 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 워터스 프렙 500 장치(실리카 컬럼, 메탄올/메틸렌 클로라이드(1:24)로 용출)로 크로마토그래피했다. 생성물을 함유한 분획을 합한 것을 증발시키고, 잔류물을 고 진공하에 건조시켰다. 고체를 끓는 에탄올(900㎖)에 현탁시키고, 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 디에틸 N-(4-(((3-아미노-8-브로모-1,2,5,6-테트라히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)설포닐)아미노)벤조일)-L-클루타메이트(0.794g, 26%)를 수득했다.
mp 250℃
[B. 디에틸 N-(4-(((3-아미노-1,2,5,6-테트라히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)설포닐)아미노)벤조일)-L-글루타메이트]
디에틸 N-(4-(((3-아미노-8-브로모-1,2,5,6-테트라히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)설포닐)아미노)벤조일)-L-글루타메이트(0.3g, 0.44m㏖)을 끓는 에탄올(250㎖)에 용해시키고, 용액을 실온으로 냉각시키고, 10% 탄소상 팔라듐(0.20g)을 첨가했다. 혼합물을 35시간동안 수소 대기하에 교반시켰다. 부가의 10% 탄소상 팔라듐(0.20g)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 이를 부가의 15시간동안 수소 대기하에 교반했다. 에탄올(750㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 가열하고, 고온일 때 셀라이트로 여과했다. 물(33㎖)을 첨가하고, 수산화 암모늄으로 중화시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 물에 고체를 현탁시키고, 묽은 수산화 암모늄과 묽은 아세트산으로 혼합물을 중화시켰다. 생성된 고체를 여과로 수집하고, 공기 건조시켰다. 미가공 생성물을 메탄올:메틸렌 클로라이드로 용출시키는 실시카 겔에 통과시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합한 것을 증발시키고, 소량의 메탄올에 고체 잔류물을 현탁시키고, 여과하고, 고 진공하에 건조시켜 디에스테르(0.095g)을 수득했다.
[C. N-(4-((3-아미노-1,2,5,6-테트라히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)설폰아미도)벤조일)-L-글루탐산]
상기 설명한 바와 같은 수산화나트륨에 상기 디에스테르(0.088g, 0.15m㏖)를 가수분해하여 수득했다. (0.043g, 52%)
[실시예 27]
[N-(4-(((3-아미노-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)아미노)설포닐)벤조일)-L-글루탐산]
[A. 메틸 4-(((3-아미노-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)아미노)설포닐)벤조에이트]
무수 피리딘(10㎖)내의 N-(9-아미노-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일)피발아미드(1.38g, 4.5m㏖)의 용액에 4-(클로로설포닐)벤조산(5.0g, 22.6m㏖)을 실온에서 질소 대기하에 첨가했다. 3일동안 교반시킨 후, 감압하에 피리딘을 제거하여 고무질의 갈색 잔류물을 얻고, 이를 물(30㎖)에 현탁시키고, 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 4-((N-(1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일)피발아미드)-9-일)아미노)설포닐)벤조산(1.65g)수득했다.
상기 물질을 무수 5% HCl/메탄올(30㎖)에 용해하고, 27시간동안 질소 대기하에서 교반하면서 50℃로 가열했다. 이를 냉각시키면, 미분 침전물이 형성되는데, 이를 여과하고, 메탄올로 세척하고, 건조시켜 회백색 고체인 메틸 4-(((3-아미노-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)아미노)설포닐)벤조에이트(0.41g, 27%)를 수득했다.
[B. 4-(((3-아미노-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)아미노)설포닐)벤조산]
0.1N NaOH(30㎖)내의 메틸 4-(((3-아미노-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)아미노)설포닐)벤조에이트(0.54g, 1.2m㏖)의 용액을 19시간 동안 질소 대기하에 실온에서 교반했다. 이후에 1N HCl로 용액을 산성화(pH 4)하여 생성물을 침전시키고, 여과하고, 건조시켜 담갈색 고체인 4-(((3-아미노-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)아미노)설포닐)벤조산(0.46g, 86%)을 수득했다.
[C. 디에틸 N-(4-(((3-아미노-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)아미노)설포닐)벤조일)-L-글루타메이트]
무수 디메틸포름아미드(20㎖)내의 L-글루탐산 디에틸 에스테르(0.81g, 4.0m㏖) 및 4-(((3-아미노-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)아미노)설포닐)벤조산(0.43g, 0.9m㏖) 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 모노수화물(0.43g, 3.2m㏖) 및 디시클로헥실카르보디이미드(0.66g, 3.2m㏖)를 첨가했다. 상기 용액을 20시간동안 질소 대기하에 실온에서 교반시킨 후, 용매를 감압하에 제거했다. 메틸렌 클로라이드: 메탄올(9:1) 및 메탄올로 연속적으로 잔류물을 재결정하여 백색 고체인 디에틸 N-(4-(((3-아미노-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)아미노)설포닐)벤조일)-L-글루타메이트(0.215g, 36%)를 수득했다.
[D. N-(4-(((3-아미노-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)아미노)설포닐)벤조일)-L-글루탐산]
1N NaOH(12㎖)내의 디에틸 N-(4-(((3-아미노-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)아미노)설포닐)벤조일)-L-글루타메이트(0.175g, 0.3m㏖)의 용액을 교반하고, 24시간동안 질소 대기하에 50℃로 가열했다. 이를 냉각시킨 후, 진한 HCl로 용액을 산성화(pH3)하여 생성물을 침전시키고, 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 회백색 고체인 N-(4-(((3-아미노-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)아미노)설포닐)벤조일-L-글루탐산(0.18g, 99%)을 수득했다.
[실시예 28]
[N-(4-((1,2,5,6-테트라히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)설폰아미도)벤조일)-L-글루탐산]
[A. 디에틸-N-(4-((1,2,5,6-테트라히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)설폰아미도)벤조일)-L-글루타메이트]
피리딘(55㎖)에 N-(4-아미노벤조일)-L-글루탐산 디에틸 에스테르(6.06g, 0.0188㏖)(알드리치) 및 1,2,5,6-테트라히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-설포닐 클로라이드(5.84g, 0.0188㏖)를 용해시키고, 실온에서 3.5시간동안 반응 혼합물을 교반시켰다. 진공하에서 피리딘을 제거하고 물로 잔류물을 세척하고, 여과로 분홍빛 고체를 수집했다. 미가공 생성물을 고 진공하에 건조시킨 후, 워터스 프렙 500 장치(실리카 카트리지, 메탄올:메틸렌 클로라이드(1:4)로 용출)로 크로마토그래피했다. 생성물을 에탄올로 재결정하고, 고 진공하에 건조시켜 디에틸 에스테르(5.68g, 51%)를 수득했다.
[B. N-(4-((1,2,5,6-테트라히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)설폰아미도)벤조일)-L-글루탐산]
디에틸-N-(4-((1,2,5,6-테트라히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)설폰아미도)벤조일)-L-글루타메이트(4.53g, 7.6m㏖)를 N-NaOH(64㎖)에 용해시키고, 4시간동안 실온에서 용액을 교반했다. 1N HCl로 용액의 pH를 3.00으로 조절하고, 여과로 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 고 진공하에 건조하여 회백색 고체인 생성물(3.94g, 95%)을 수득했다.
디에틸 4-(메틸아미노)벤조일글루타메이트(티. 알. 존스 일동, 영국 특허 출원 GB 2175 903A, 1986)(2.0g, 6.0m㏖)와 설포닐 클로라이드(2.0g, 6.4m㏖)을 사용한 일련의 유사한 절차의 반응으로 설폰아미도-질소 원자상에 메틸 치환체를 갖는 상응하는 생성물을 수득했으며; 생성물과 중간물질에 대한 데이터는 하기와 같다.
[디에틸 N-(4-(메틸-((1,2,5,6-테트라히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)설포닐)아미노)벤조일)-L-글루타메이트(1.47g, 40%)]
mp 168-170.5℃
[N-(4-(메틸-((1,2,5,6-테트라히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)설포닐)아미노)벤조일)-L-글루탐산]
(0.89g, 디에스테르로부터 99%(1.0g,1.6m㏖))
[실시예 29]
[1,2,5,6-테트라히드로-3-메틸-4'-니트로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-설폰아닐리드]
1,2,5,6-테트라히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-설포닐 클로라이드(0.53g, 1.7m㏖) 및 p-니트로아닐린(0.25g, 1.8m㏖)(이스트만)을 피리딘(5㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 48시간동안 교반시켰다. 피리딘을 진공하에 제거하고, 잔류물을 물로 세척했다. 건조시킨 고체를 메탄올:메틸렌 클로라이드(1:19)로 용출시키는 실리카(80g)로 크로마토그래피했다. 생성물을 함유한 분획을 무수 상태로 건조시키고, 잔류물을 에테르(75㎖)로 음파 처리하고, 여과했다. 배이지색 고체를 에테르로 세척하고, 고 진공하에 건조시켜 1,2,5,6-테트라히드로-3-메틸-4'-니트로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-설폰아닐리드(0.18g, 26%)를 수득했다.
mp 240℃
적절한 방향족 아민을 상기 벤조퀴나졸린-9-설포닐 클로라이드와 반응시켜 유사하게 하기 화합물을 제조했다.
[4'-아세틸-1,2,5,6-테트라히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-설폰아닐리드(0.172g, 25%)]
mp 240℃
[4'-플루오로-1,2,5,6-테트라히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-설폰아닐리드(0.07g, 11%)]
mp 260℃
4-((1,2,5,6-테트라히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)설폰아미드)벤즈아미도(0.084g, 6%)
mp 190℃ 소결됨
[실시예 30]
[N-(4-((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)설폰아미도)벤조일)-L-글루탐산]
[A. 디에틸 N-(4-((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)설폰아미도)벤조일)-L-글루타메이트]
디글림(10㎖)내의 디에틸 N-(4-((1,2,5,6-테트라히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)설폰아미도)벤조일)-L-글루타메이트(0.50g, 0.84m㏖)의 용액을 질소하에 3시간동안 10% 탄소상 팔라듐(0.25g)(알드리치)과 함께 환류 교반시켰다. 용액을 디글림(20㎖)으로 희석하고, 고온일 때 셀라이트로 여과하고 고 진공하에 농축시켰다. 고온의 메탄올(50㎖)에 생성된 고체를 현탁시키고, 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 고 진공하에 건조시켜 백색 고체인 디에틸 N-(4-((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)설폰아미도)벤조일)-L-글루타메이트(0.25g)를 수득했다.
[B. N-(4-((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)설폰아미도)벤조일)-L-글루탐산]
에탄올(3㎖) 및 0.25N NaOH(12㎖)내의 디에틸 N-(4-((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)설폰아미도)벤조일)-L-글루타메이트(0.22g, 0.37m㏖)의 용액을 3시간동안 실온에서 교반했다. 1N HCl로 용액을 pH 3으로 느리게 산성화하고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 고 진공하에 건조하여 백색 고체인 N-(4-((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)설폰아미도)벤조일)-L-글루탐산(0.20g)을 수득했다.
[실시예 31]
[N-(4-((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-7-일)설폰아미도)벤조일)-L-글루탐산]
[A. 디에틸 N-(4-((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-7-일)설폰아미도)벤조일)-L-글루타메이트]
유사한 3-아미도-5,6-디히드로 화합물(실시예 20)과 동일한 방법으로 클로로설폰산(15㎖)을 3-메틸벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온(2.6g, 12.4m㏖)과 반응시켜 1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-7-, 8- 및 9-설포닐 클로라이드(2.91g)의 혼합물을 수득했다.
상기 설포닐 클로라이드 혼합물을 무수 피리딘(30㎖)내의 N-(4-아미노 벤조일)-L-글루탐산 디에틸 에스테르(3.85g, 11.9m㏖)의 용액에 첨가하고, 질소 대기하에 실온에서 19시간동안 교반시켰다. 이후에 감압하에 용매를 증발시켜 고무질의 잔류물을 얻고, 이를 격렬하게 교반하면서 물(100㎖)에 현탁시키고, 음파 처리하고, 여과하고, 건조시켰다. 미가공 혼합물인 생성물을 메탄올:메틸렌 클로라아드(1:24 내지 3:47)를 사용하여 연속적으로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 6회 실시하여 회백색 고체인 디에틸 N-(4-((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-7-일)설폰아미도)벤조일-L-글루타메이트(0.22g, 3%)를 수득했다.
[B. N-(4-((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-7-일)설폰아미도)벤조일)-L-글루탐산]
0.1N NaOH(10㎖)내의 디에틸 N-(4-((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-7-일)설폰아미도)벤조일)-L-글루타메이트(0.16g, 0.3m㏖)의 용액을 실온에서 질소 대기하에 48시간동안 교반하고, 이후에 아세트산으로 용액을 산성화(pH 3.5)했다. 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 회백색 고체인 N-(4-((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-7-일)설폰아미도)벤조일)-L-글루탐산(0.12g, 86%)을 수득했다.
[실시예 32]
[N-(4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)-2-플루오로벤조일)-L-글루탐산]
[A. 디에틸 N-(4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)-2-플루오로벤조일)-L-글루타메이트]
질소하 벤젠(1000㎖)내의 3,9-디메틸벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온(2.0g, 8.9m㏖)의 고온 용액에 N-브로모숙신이미드(NBS)(2.0g, 11m㏖)를 첨가했다. 용액을 1시간동안 환류 교반시킨 후, 진공하에 농축시켜 미가공 9-브로모메틸-3-메틸벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온을 수득했다. DMF(20㎖)내의 디에틸 N-(4-아미노-2-플루오로벤조일)-L-글루타메이트(티. 알. 존스 일동, 영국 특허 GB 2175 903A, 1986) (6.0g, 18m㏖)로 상기 고체를 현탁시키고, 질소하에 100℃에서 30분동안 교반했다. 반응 혼합물을 냉각시키고, N-메틸모르폴린(1.0㎖, 9.1m㏖)(알드리치)을 첨가하고, 용액을 고 진공하에 농축시켰다. 메틸렌 클로라이드: THF(5:1)로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제했다. 생성물을 함유하는 분획을 진공하에서 진한 페이스트로 농축시키고, 소량의 디에틸 에테르에 고체를 현탁시키고, 질소하에 여과시키고, 고 진공하에 건조시켜 백색 고체인 디에틸 N-(4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)-2-플루오로벤조일)-L-글루타메이트(2.3g)을 수득했다.
N-(4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)-2-플루오로벤조일)-L-글루탐산
에탄올(25㎖) 및 0.2N NaOH(100㎖)내의 디에틸 N-(4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)-2-플루오로벤조일)-L-글루타메이트(2.3g, 4.1m㏖)의 용액을 질소하에 실온에서 3시간동안 교반했다. 1N HCl로 용액을 pH 7로 조절하고, 진공하에 부피를 감소시켜 에탄올을 제거했다. 질소하에 교반시키면서 1N HCl로 용액을 pH 3으로 산성화하여 생성물을 침전시켰다. 현탁액을 15분동안 교반시키고, 질소하에 여과하고, 물로 세척하고, 라텍스 시이트로 압착시켜 과량의 물을 제거하고, 고 진공하에 건조시켜 백색 고체인 N-(1-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노-2-플루오로벤조일)-L-글루탐산(2.1g)을 수득했다.
브로모메틸 유도체를 경유하여 3,9-디메틸벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온(0.5g, 2.2m㏖)으로 각각 커플링시켜 디에틸 3-아미노벤조일-L-글루타메이트(2.8g, 8.7m㏖) 및 디에틸 4-메틸아미노(벤조일)-L-글루타메이트(1.4g, 4.2m㏖)의 유사한 반응으로 하기 화합물을 수득했으며; ⅰ) N-(4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)벤조일)-L-글루탐산 ⅱ)N-(4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)메틸아미노)벤조일-L-글루탐산:
상기 화합물들과 이의 디에스테르 중간물질에 대한 데이터를 하기와 같이 나타냈다.
ⅰ) A. 디에틸 N-(4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)벤조일)-L-글루타메이트(0.57g, 47%)
ⅰ) B. N-(4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)벤조일)-L-글루탐산
(0.48g, 디에스테르로부터 93%(0.56g, 1.02m㏖))
ⅱ) A. 디에틸 N-(4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)메틸아미노)벤조일)-L-글루타메이트
(0.66g, 53%)
ⅱ) B. N-(4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)메틸아미노)벤조일-L-글루탐산
(0.58g, 디에스테르로부터 94%(0.65g, 1.2m㏖))
[실시예 33]
[(S)-2-(5-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)-1-옥소-2-이소인돌리닐)글루타르산]
[A. 디에틸 (S)-2-(4-니트로프탈이미도)글루타레이트]
디이소프로필에틸아민(24㎖, 0.138㏖)(알드리치)을 톨루엔(130㎖)내의 4-니트로프탈산 무수물(25g, 0.13㏖)(토쿄 카세이) 및 L-글루탐산 디에틸 에스테르 염산염(35g, 0.146㏖)(알드리치)의 현탁액에 첨가했다. 딘-스타크 트랩을 이용하여 반응 혼합물을 2.5시간동안 환류 교반했다. 이를 냉각시킨 후, 디에틸 에테르(300㎖)로 용액을 희석하고, 물(75㎖)로 세척하고, NaHCO3용액(50㎖)으로 포화시키고, 건조(MgSO4)시키고, 70℃에서 진공하에 농축시켜 오일인 디에틸 (S)-2-(4-니트로프탈이미도)글루타레이트를 수득하고, 이를 정치하에 백색 고체(35.8g)로 고형화시켰다.
mp 65.5-66.5℃
[B. 디에틸(S)-2-(4-아미노프탈이미도)글루타레이트]
에탄올(200㎖)내의 디에틸 (S)-2-(4-니트로프탈이미도)글루타레이트(35.6g, 94.1m㏖) 및 10% 탄소상 팔라듐(0.5g)(알드리치)의 현탁액을 26시간동안 수소 대기(40-50psi)하에서 교반했다. 셀라이트로 용액을 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 디에틸 에테르:헥산(4:1)로 용출시키는 실리카 겔(250g)로 크로마토그래피하여 잔류물을 정제시켜 점성 황색 오일인 디에틸 (S)-2-(4-아미노프탈이미도)글루타레이트(29.1g)를 수득했다.
[C. 디에틸 (S)-2-(5-아미노-1-옥소-2-이소인돌리닐)글루타레이트]
에탄올(150㎖)내의 디에틸 (S)-2-(4-아미노프탈이미도)글루타레이트(10.5g, 30.2m㏖)의 용액을 아세토니트릴/CO2배스내에서 냉각했다. 진한 HCl(25㎖)을 첨가하고, 내부 온도가 -40℃가 되었을 때 30 메쉬 입상 Zn(10.5g, 0.161㏖)(피셔)을 첨가했다. 반응 혼합물을 1.5시간동안 상기 온도에서 교반하고, 부가의 1시간동안 -10℃에서 교반했다. 과량의 Zn을 용액으로 부터 여과하고, 10% 탄소상 팔라듐(1.0g)을 첨가하고, 수소하에서 30-50psi에서 밤새 용액을 교반시켰다. 셀라이트로 촉매를 여과하여 제거하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 포화 NaHCO3용액(~300㎖)을 첨가하여 추출물을 염기성으로 만들고, 디에틸 에테르(3×10ml)로 추출하고, 에테르 추출물을 건조(K2CO3)시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(15g)에 흡수시키고, 에틸 아세테이트: 메틸렌 클로라이드(1:4)로 용출시키는 실리카 겔(400g)에 크로마토그래피로 정제시켜 점성 오일인 디에틸 (S)-2-(5-아미노-1-옥소-2-이소인돌리닐)글루타레이트(4.14g)를 수득했다.
[D. 9-브로모메틸-3-메틸벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온]
질소하 벤젠(2000㎖)내의 3,9-디메틸벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온(4.00g, 17.9m㏖)의 고온 용액에 N-브로모숙신이미드(4.00g, 22.5m㏖)를 첨가했다. 반응 혼합물을 30분동안 환류 교반한 후, 30분동안 약하게 환류시켰다. 생성된 현탁액을 2시간동안 냉각시키고, 고체를 여과하고, 감압하에 70℃에서 건조하여 9-브로모메틸-3-메틸벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온(4.32g, NMR에 의한 순도 83%)을 수득했다.
[E. 디에틸 (S)-2-(5-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)-1-옥소-2-이소인돌리닐)글루타레이트]
DMF(30㎖)내의 미가공 9-브로모메틸-3-메틸벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온(4.32g), (S)-디에틸 2-(5-아미노-1-옥소-2-이소인돌리닐)글루타레이트(4.0g, 12m㏖) 및 NaHCO3(2.0g, 24m㏖)의 용액을 질소하에 105℃에서 1.5시간동안 교반했다. 이를 냉각시킨 후, 아세트산(1㎖, 17m㏖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에탄올이 들어 있는 큰 둥근바닥 플라스크에 옮긴 후 실리카 겔(30g)상에서 진공하에 농축시켰다. 메탄올:메틸렌 클로라이드(1:24)로 용출시키는 실리카 겔 상에서 상기 흡수된 물질을 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 아세테이트(~45㎖) 및 메탄올(~5㎖)을 사용하여 메틸렌 클로라이드(~20㎖)에서 고체를 침전시켰다. 질소하에 백색 고체를 여과하고 고 진공하에 건조시켜 디에틸 (S)-2-(5-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)-1-옥소-2-이소인돌리닐)글루타레이트(3.27g)를 수득했다.
[F. (S)-2-(5-(((1,2-드히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)-1-옥소-2-이소인돌리닐)글루타르산]
0.2N NaOH(140㎖)내의 디에틸 (S)-2-(5-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)-1-옥소-2-이소인돌리닐)글루타레이트(3.20g, 5.75m㏖)의 용액을 질소하에 3시간동안 실온에서 교반했다. 그후 1N HCl로 용액을 pH 3으로 느리게 조절하고, 생성된 현탁액을 약간 교반했다. 질소하에 백색 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 고 진공하에 건조하여 (S)-2-(5-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)-1-옥소-2-이소인돌리닐)글루타르산(2.85g)을 수득했다.
유사한 반응 절차로, 디에틸 (S)-2-(5-(메틸아미노)-1-옥소-2-이소인돌리닐)글루타레이트로 브로모메틸 벤조퀴나졸린을 축합시켜 상기 화합물의 N-메틸 유도체를 제조했다. 하기에 제조방법, 최종 벤조퀴나졸린 생성물 및 디에스테르 중간물질에 대한 물리적인 데이터를 하기에 나타낸다.
[디에틸 (S)-2-(5-(메틸아미노)-1-옥소-2-이소인돌리닐)글루타레이트]
에탄올(30㎖)내의 디에틸 (S)-2-(5-아미노-1-옥소-2-이소인돌리닐)글루타레이트(3.1g, 9.3m㏖), 37% 포름알데히드 수용액(0.81g, 10m㏖) 및 아세트산(0.5㎖)의 용액에 시아노붕수소화 나트륨(0.63g, 10m㏖)을 첨가했다. 45분동안 반응 혼합물을 교반시킨후, 부가의 아세트산(0.5㎖) 및 붕수소화 나트륨(0.32g, 5m㏖)을 첨가하고, 부가의 15분동안 부가의 37%의 포름알데히드 수용액(0.30g, 3.7m㏖)을 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간동안 교반하고, 물(1㎖)을 첨가한 후, 진공하에 혼합물을 농축했다.
에틸 아세테이트:메틸렌 클로라이드(1:6)로 용출시키는 실리카 겔상의 크로마토그래피로 정제하여 디에틸 (S)-2-(5-메틸아미노)-1-옥소-2-이소인돌리닐)글루타레이트(1.8g)를 수득했다.
[디에틸 (S)-2-(5-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)메틸아미노)-1-옥소-2-이소인돌리닐)글루타레이트]
[(S)-2-(5-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)메틸아미노)-1-옥소-2-이소인돌리닐)글루타르산]
[실시예 34]
[(S)-2-(2,3-디히드로-6-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)-3-옥소-1,2-벤즈이소티아졸-2-일)글루타르산]
[A. 2,2'-디티오비스(4-니트로벤조산)]
[문헌:Organic Synteheses Coll. Vol. 2, 580페이지에서 채택]
물(100㎖)과 진한 HCl(35㎖)에 용해된 4-니트로안트라닐산(32.7g, 180m㏖)(알드리치)의 현탁액을 30분동안 실온에서 교반하고, 얼음 배스 내에서 냉각시켰다. 물(25㎖)내의 질산 나트륨(12.4g, 180m㏖)의 용액을 피펫으로 현탁액 표면 아래에 일정 분획으로 첨가했다. 첨가하는 동안 내부 온도를 5℃이하로 유지하도록 분쇄한 얼음을 첨가했다. 그후 반응 혼합물을 1시간동안 0℃에서 교반했다.
1ℓ 플라스크에 황(6.4g, 0.20㏖)과 Na2S·9H2O(48g, 0.20㏖)을 고온의 물(100㎖)에 용해시켰다. 물(40㎖)내의 NaOH(7.2g, 0.18㏖) 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 얼음 배스에서 냉각시켰다. 그후 디아조늄 염 용액을 일정 분획(15-25㎖)으로 첨가하고 분쇄 얼음으로 내부 온도를 5℃ 이하로 유지시켰다. 반응 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반시키고, 여과하고, 아세트산으로 여과액을 중성 pH로 조절했다. 용액을 활성탄(5g)으로 처리하고, 여과하고 진한 HCl로 pH를 2.5-3.0으로 조절하고, 생성된 침전물을 여과하고 물로 세척했다. 고온의 에탄올(200㎖)에 고체를 거의 용해시키고, 활성탄(5g)으로 처리하고, 여과하고, 진공하에 농축시킨 후, 메탄올(~80㎖)에 재현탁시키고, 여과하고 감압하에 110℃에서 건조시켜 미가공 2,2'-디티오비스(4-니트로벤조산)(9.9g)을 수득했다. 메탄올로 재결정하고, 감압하에 120℃에서 건조시켜 분석 샘플을 제조했다.
[B. 디에틸 (S)-2-(2,3-디히드로-6-니트로-3-옥소-1,2-벤즈이소티아졸-2-일)글루타레이트]
SOCl2(50㎖)내의 미가공 2,2'-디티오비스(4-니트로벤조산)(8.35g, ~21m㏖)의 용액을 1.5시간동안 환류 교반시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류 고체를 메틸렌 클로라이드(50㎖)에 현탁시키고, Cl2(3.3g, 47m㏖) 기체를 버블링시키고, 용액을 1.5시간동안 실온에서 교반시켰다. 그후 습윤화된 전분-요오드 종이가 Cl2의 부재를 나타낼 때까지 질소 기체를 용액에 버블링시킨다. 그후, L-글루탐산 디에틸 에스테르 염산염(6.5g, 27m㏖)(알드리치)을 첨가하고, 디이소프로필에틸아민(~10㎖, ~57m㏖)(알드리치)을 적가시키고, 반응 혼합물을 질소하에 45분동안 교반시켰다. 상기 용액의 상부에서 백색의 아민 염산염 연기의 형성이 중지될 때까지 부가의 디이소프로필에틸아민을 적가시켰다. 부가의 30분동안 교반시킨후, 반응 혼합물을 실리카 겔(40g)상에서 진공하에 농축시키고: 에틸 아세테이트:헥산(1:2)으로 용출시키는 실리카 겔(200g)로 크로마토그래피하여 오일인 디에틸 (S)-2-(2,3-디히드로-6-니트로-3-옥소-1,2-벤조이소티아졸-2-일)글루타레이트(4.0g)를 수득했다.
[C. 디에틸 (S)-2-(6-아미노-2,3-디히드로-3-옥소-1,2-벤즈이소티아졸-2-일)글루타레이트]
아세트산(100㎖)내의 디에틸 (S)-2-(2,3-디히드로-6-니트로-3-옥소-1,2-벤즈이소티아졸-2-일)글루타레이트(4.0g, 10m㏖) 및 현탁된 철(1.0g, 18m㏖)의 용액을 질소하에서 1시간동안 55℃에서 교반시켰다. 1, 1.25 및 1.75시간 간격으로 부가의 철(3×0.25g, 13m㏖)을 첨가했다. 마지막 첨가 후 30분동안 반응 혼합물을 교반시키고, 여과하고, 진공하에 농축시키고, 메틸렌 클로라이드 용액으로 보리카 겔(20g)상에 잔류물을 흡수시켰다. 에틸 아세테이트:헥산(1:1→2:1)으로 용출시키는 실리카 겔(150g)상에서 크로마토그래피로 정제시켜 오일인 디에틸 (S)-2-(6-아미노-2,3-디히드로-3-옥소-1,2-벤즈이소티아졸-2-일)글루타레이트(3.3g)를 수득했다.
[D. 디에틸 (S)-2-(2,3-디히드로-6-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소-벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)-3-옥소-1,2-벤즈이소티아졸-2-일)글루타레이트]
상기 실시예에서 설명된 바와 같이 상기 에스테르(3.2g, 9.1m㏖)를 9-브로모메틸-3-메틸벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온(2.3g)으로 축합시켜 제조했다. (0.34g)
[E. (S)-2-(2,3-디히드로-6-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)-3-옥소-1,2-벤즈이소티아졸-2-일)글루타르산]
상기 실시예에서 설명된 바와 같이 상기 디에스테르를 가수 분해시켜 수득했다.
적절하게 보호된 p-아미노벤조일글루타메이트 유사 물질을 9-브로모메틸-3-메틸벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온으로 커플링시킨 후, 상기 클루타메이트 디에스테르를 가수분해시켜 N-(4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)벤조일)-L-글루탐산(실시예 32)의 유사 물질을 제조했다.
상기에서 설명된 바와 같이 디에틸 5-아미노-2-테노일-L-글루타메이트(엘. 알. 휴, 영국 특허 GB 2188319A)를 필수의 9-브로모메틸벤조퀴나졸린으로 축합시켜 p-아미노벤조산 부분의 벤젠 고리를 티오펜 고리로 치환시킨 상기 화합물의 유사 물질을 제조했다.
[디에틸 N-((5-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)-2-티에닐)카르보닐)-L-글루타메이트]
[N-((5-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노-2-티에닐)카르보닐)-L-글루탐산]
또한, 유사한 반응 절차로 글루타메이트 부분의 NH가 메틸렌기로 치환된 유도체를 제조했다. 필수적인 측쇄 부분의 제조와 최종 생성물의 분석 데이터를 하기에 나타낸다.
[(RS)-2-(2-(4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)페닐)-2-옥소에틸)글루타르산]
[A. 디에틸 2-에톡시카르보닐-2-(2-(4-니트로페닐)-2-옥소에틸)글루타레이트]
0℃에서 디에틸 에테르:디메틸포름아미드(1:1, 90㎖)내의 디에틸 2-에톡시 카르보닐글루타레이트(11g, 42m㏖)의 용액에 NaOMe(2.16g, 40m㏖)를 첨가했다. 15분동안 혼합물을 교반시킨 후, 디에틸 에테르:디메틸포름아미드(1:1, 30㎖)내의 2-브로모-4'-니트로아세토페논의 용액을 5분동안 적가시켰다. 반응 혼합물을 얼음 배스에서 꺼내고, 30분동안 교반시키고, 물(200㎖)로 희석시키고, 디에틸 에테르(2×75㎖)로 추출시켰다. 10% LiCl 용액(40㎖)으로 유기 용액을 세척하고, 건조(MgSO4)하고, 진공하에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트:헥산(1:4) 및 에틸 아세테이트:메틸렌 클로라이드:헥산(1:1:8)으로 용출시키는 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 반복하여 정제함으로써 오일인 디에틸 2-에톡시카르보닐-2-(2-(4-니트로페닐)-2-옥소에틸)글루타레이트(2.8g)를 수득했다.
[B. 디에틸 (RS)-2-(2-(4-니트로페닐)-2-옥소에틸)글루타레이트]
에탄올:1N NaOH(2:1, 105㎖)내의 디에틸 2-에톡시카르보닐-2-(2-4-니트로페닐)-2-옥소에틸)글루타레이트(2.5g, 5.9m㏖)의 용액을 20시간동안 실온에서 교반시킨 후, 진한 HCl로 pH 1.5로 산성화하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디글림(50㎖)에 용해시키고, 용액을 20분동안 환류 교반시킨 후, 진공하에 농축시켰다. 그 후 잔류물을 에탄올(50㎖)에 용해시켰다. HCl 기체를 30초동안 용액에 버블링시키고, 용액을 주말동안 실온에서 교반시킨 후, 진공하에 농축시켰다. 디에틸 에테르(100㎖)내에서 생성물을 취하고, 중탄산 나트륨 포화 용액(35㎖)으로 세척하고, 건조(MgSO4)하고, 진공하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트:헥산(1:4)으로 용출시키는 실리카 겔로 크로마토그래피하여 정제함으로써 오일인 디에틸 (RS)-2-(2-(4-니트로페닐)-2-옥소에틸)글루타레이트(1.49g)를 수득했다.
[C. 디에틸 (RS)-2-(2-(4-아미노페닐)-2-옥소에틸)글루타레이트]
에탄올(100㎖)내의 디에틸 (RS)-2-(2-(4-니트로페닐)-2-옥소에틸)글루타레이트(1.48g, 4.2m㏖) 및 10% 탄소상 팔라듐(0.23g)의 용액을 수소 (30-35psi)하에서 40분동안 교반시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트:헥산(1:1)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피하여 정제함으로써 오일인 디에틸 (RS)-2-(2-(4-아미노페닐)-2-옥소에틸)글루타레이트(1.07g)를 수득했으며, 이를 정치시켜 고형화시켰다.
mp 58-61℃
[D. 디에틸 (RS)-2-(2-(4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)페닐)-2-옥소에틸)글루타레이트]
mp 189-190℃
[E. (RS)-2-(2-(4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)페닐)-2-옥소에틸)글루타르산]
또한 가교 부분의 아미노메틸렌 부분이 C2부분으로 치환된 유사 물질을 하기와 같이 제조했다.
[(E)-N-(4-2-(1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)비닐)벤조일)-L-글루탐산]
[A. 디에틸 (E)-N-(4-(2-(1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)비닐)벤조일)-L-글루타메이트]
N-메틸모르폴린(90㎖)내의 9-브로모-3-메틸벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온(0.87g, 3.0m㏖), 4-비닐벤조산(0.87g, 5.9m㏖), 팔라듐 아세테이트(0.45g, 2.0m㏖) 및 트리(2-톨릴)포스핀(1.2g, 3.9m㏖)의 용액을 질소하에 1시간동안 환류 교반시켰다. 부가의 팔라듐 아세테이트(0.45g, 2.0m㏖) 및 트리(2-톨릴)포스핀(1.2g, 3.9m㏖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 부가의 4시간동안 환류시켰다. 생성된 현탁액을 냉각시키고, 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척했다. 소량의 끓는 에탄올에 상기 고체를 재현탁시키고, 고온일 때 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 80℃에서 건조시켜 4-(2-(1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)비닐)벤조산을 수득했다.
NMR에 의하면, 6.7%의 9-브로모-3-메틸벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온(0.80g)을 함유하고 있다. 디메틸포름아미드(50㎖)내의 L-글루탐산 디에틸 에스테르 염산염(0.72g, 3.0m㏖) 및 트리에틸아민(0.42㎖, 3.0m㏖)의 용액내의 상기 산의 현탁액에 1-(3-디메틸 아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(0.48g, 2.5m㏖)을 첨가했다. 4시간동안 혼합물을 교반시킨 후, 부가의 디메틸 포름아미드 (50㎖)를 첨가하고, 현탁액을 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 65℃로 가열하고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(0.32g, 1.7m㏖)을 첨가하고, 현탁액을 6시간동안 교반시켜 균질한 용액을 수득했다. 상기 용액을 60시간동안 실온에서 교반시키고, 실리카 겔(10g)상에서 진공하에 농축시켰다. 메탄올:메틸렌 클로라이드(1:39 내지 1:24)로 용출시키는 실리카 겔(450g)상에서 크로마토그래피로 정제시키고, 증발 시키고, 생성된 고체를 소량의 메탄올에서 여과시키고, 고 진공하에 건조시켜 디에틸 (E)-N-(4-(2-1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)비닐)벤조일)-L-글루타메이트(0.22g)를 수득했다.
[B. (E)-N-(4-(2-(1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)비닐)벤조일)-L-글루탐산]
상기 설명된 바와 같은 방법으로 상기 글루타메이트 디에스테르를 염기로 가수 분해하여 수득했다.
[N-(4-(2-(1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)에틸)벤조일)-L-글루탐산]
[A. 디에틸 N-(4-(2-(1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)에틸)벤조일)-L-글루타메이트]
에탄올(100㎖)내의 디에틸 N-(4-(2-(1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)비닐)벤조일)-L-글루타메이트(0.16g, 0.29m㏖) 및 10% 탄소상 팔라듐(0.10g)의 현탁액을 수소(40psi)하에 밤새 교반시켰다. 에탄올(80㎖) 및 아세트산(20㎖)을 첨가하고, 혼합물을 하루동안 수소화(40psi)시켰다. 용액을 여과하고, 진공하에 농축시키고, 잔류물과 촉매를 아세트산(40㎖)에 다시 합하고, 주말동안 수소화시켰다. 용액을 여과하고, 진공하에서 농축하고, 소량의 메탄올에서 생성물을 2회 여과시켜 디에틸 N-(4-(2-(1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)에틸)벤조일)-L-글루타메이트(0.10g)을 수득했다.
[B. N-(4-(2-(1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)에틸)벤조일)-L-글루탐산]
측쇄 가교 아미노메틸렌 부분을 카본아미도 기로 치환시킨 유사 물질을 하기와 같이 제조했다.
[N-(4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)카르보닐)아미노)벤조일)-L-글루탐산]
[A. 디에틸 N-(4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)카르보닐)아미노)벤조일)-L-글루타메이트]
디메틸아세트아미드(10㎖)내의 9-브로모-3-메틸벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온(0.50g, 1.7m㏖) 및 시안화 구리(0.46g, 5.1m㏖)의 용액을 질소하에 2시간동안 환류 가열하고, 시안화구리(0.16g, 1.8m㏖)를 첨가하고, 18시간동안 환류를 지속시켰다. 고 진공하에 용매를 제거하여 미가공 9-시아노-3-메틸벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온을 수득했다. 고체를 황산(2M, 300㎖)에 현탁시키고, 현탁액을 질소하에 40시간동안 환류 교반시키고, 냉각시키고, 수산화 나트륨(21g)으로 pH를 8.5로 조절하고, 중탄산 나트륨 용액으로 포화시켰다. 생성된 현탁액을 여과시켜 부분적으로 정제시킨 니트릴를 수득하고, 95% 에탄올내의 2N 염산으로 24시간동안 환류시켰다. NaOH로 용액을 염기성으로 만들고, 여과하고, 여과물을 중성으로 조절하고 여과했다. 생성된 여과물을 pH 1.5로 조절하고, 침전물을 여과하고, 고진공하에 건조시켜 카르복실산과 니트릴의 2:1 혼합물(225㎎)을 수득했다. 디메틸포름아미드(25㎖)내의 상기 혼합물(0.22g), N-(4-아미노벤조일)-L-글루탐산 디에틸 에스테르(0.32g, 1.0m㏖) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 염산염(0.19g, 1.0m㏖)의 용액을 밤새 교반시키고, 부가의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(0.19g, 1.0m㏖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 부가의 4시간동안 교반시킨 후, 실리카 겔(2g)상에서 진공하에 농축시켰다. 메탄올:메틸렌 클로라이드(3:97 내지 1:19)로 용출시키는 실리카 겔(150g)상에서 크로마토그래피로 정제하고, 생성된 고체를 메탄올에서 여과한 후, 고 진공하에 건조시켜 디에틸 N-(4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)카르보닐)아미노)벤조일)-L-글루타메이트(0.027g)를 수득했다.
[B. N-(4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)카르보닐)아미노)벤조일)-L-글루탐산]
필수적인 p-아미노벤조에이트와 함께 3-메틸-9-브로모메틸벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온으로 축합시켜 측쇄 구조에서의부가의 변형을 실시했으며; 측쇄 아민의 제조와 최종 생성물에 대한 데이터를 하기에 나타낸다.
[4-(4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)페닐)-4-옥소부티르산]
[A. 에틸-2-에톡시카르보닐-4-(4-니트로페닐)-4-옥소부티레이트]
디메틸포름아미드(300㎖)내의 디에틸말로네이트(25㎖, 0.16㏖)의 용액에 나트륨 메톡시드(8.6g, 0.16㏖)를 첨가하고, 용액을 얼음 배스내에서 냉각시켰다. 용액의 온도가 10℃가 될 때, 2-브로모-4'-니트로아세토페논(41g, 0.16㏖)을 첨가하고, 수분후에 반응 혼합물을 얼음 배스에서 꺼내어 2시간동안 교반시켰다. 용액을 진공하에서 농축시키고, 물(500㎖)을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르(250 및 150㎖)로 추출했다. 합한 에테르 추출물을 염화나트륨 포화 용액(100㎖)으로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트:헥산(1:4)으로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제시켜 오일인 에틸 2-에톡시카르보닐-4-(4-니트로페닐)-4-옥소부티레이트(21.1g)를 수득했다.
[B. 에틸 4-(4-니트로페닐)-4-옥소부티레이트]
아세트산:물(20:1, 42㎖)내의 에틸 2-에틸 2-에톡시카르보닐-4-(4-니트로페닐)-4-옥소부티레이트(7.0g, 22m㏖) 및 황산(1.5g)의 용액을 4시간동안 환류 교반시키고, 60시간동안 실온에서 정치시켰다. 현탁액을 물(5㎖)로 희석시키고, 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 공기 건조시켰다. 황산 및 방울을 함유한 에탄올(50㎖)내의 고체 용액을 밤새 교반시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 디에틸 에테르(75㎖)에서 잔류물을 취하고, 중탄산 나트륨 포화 용액(40㎖)으로 세척하고, 건조(MgSO4및 실리카 겔)시키고, 진공하에 용액을 농축시켜 오일인 에틸 4-(4-니트로페닐)-4-옥소부티레이트(1.4g)를 수득했다.
[C. 에틸 4-(4-아미노페닐)-4-옥소부티레이트]
에탄올(50㎖)내의 에틸 4-(4-니트로페닐)-4-옥소부티레이트(1.4g, 5.6m㏖) 및 10% 탄소상 팔라듐(0.18g)의 용액을 수소(50psi)하에 2시간동안 교반시킨 후, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 용액으로부터 잔류물을 실리카 겔(5g)에 흡수시키고, 에틸 아세테이트:헥산(1:2)으로 용출시키는 실리카 겔(100g)상에서 크로마토그래피로 정제시켜 백색 고체인 에틸 4-(4-아미노페닐)-4-옥소부티레이트(0.38g)를 수득했다.
[D. 에틸 4-(4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)페닐)-4-옥소부티레이트]
[E. 4-(4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)페닐)-4-옥소부티르산]
[도데실 4-(4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)닐)-4-옥소부티레이트]
[A. 4-(4-니트로페닐)-4-옥소부티르산]
아세트산: 물(4:1, 50㎖)내의 에틸 2-에톡시카르보닐-4-(4-니트로페닐)-4-옥소부티레이트(6.2g, 19m㏖) 및 황산(1.0g)의 용액을 4시간동안 환류 교반시키고, 진공하에 소량으로 농축시킨다. 물(100㎖)로 희석시켜 침전물을 수득하고, 이를 여과시키고 50℃에서 진공하에 건조시켰다. 메탄올:메틸렌 클로라이드로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하고, 생성된 고체를 약간의 메탄올을 함유한 디에틸 에테르에서 여과하고, 이를 고 진공하에 건조시켜 4-(4-니트로페닐)-4-옥소부티르산(2.1g)을 수득했다.
[B. 도데실 4-(4-니트로페닐)-4-옥소부티레이트]
테트라히드로푸란(2.5㎖)내의 4-(4-니트로페닐)-4-옥소부티르산(0.50g, 2.2m㏖), 1-도데칸올(5.0㎖, 22m㏖) 및 p-톨루엔설폰산(50㎎)의 용액을 60시간동안 실온엣 교반시킨 후, 1.5시간동안 환류 가열했다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 메틸렌 클로라이드:헥산(1:1 내지 2:1)으로 용출시키는 실리카 겔(200g)상에서 크로마토그래피로 정제시킨 후, 소량의 헥산에서 고체 생성물을 여과하고, 고 진공하에 건조하여 백색 고체인 도데실 4-(4-니트로페닐)-4-옥소부티레이트(0.43g)를 수득했다.
[C. 도데실 4-(4-아미노페닐)-4-옥소부티레이트]
에틸 아세테이트(50㎖) 및 10% 탄소상 팔라듐(0.10g)내의 도데실 4-(4-니트로페닐)-4-옥소부티레이트(0.42g, 1.1m㏖) 용액을 수소(30-40psi)하에 10분동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켜 백색 고체인 도데실 4-(4-아미노페닐)-4-옥소부티레이트(0.38g)를 수득했다.
[D. 도데실 4-(4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)페닐)-4-옥소부티레이트]
mp 213-214℃
[에틸 N-(4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)-2-플루오로벤조일)글리시네이트]
[A. 에틸 N-(2-플루오로-4-니트로벤조일)글리시네이트]
메틸렌 클로라이드(30㎖)내의 2-플루오로-4-니트로벤조산(티. 알. 존스 일동, 영국 특허 GB 2175 903A, 1986)(1.0g, 5.4m㏖), 글리신 에틸 에스테르 염산염(0.85g, 6.1m㏖) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(1.1g, 5.7mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.85㎖, 6.1m㏖)을 첨가했다. 1시간동안 실온에서 이를 교반시킨 후, 에틸 아세테이트:메틸렌 클로라이드(1:3)로 용출시키는 실리카 겔의 짧은 패드에 용액을 통과시키고, 생성된 백색 고체를 헥산에서 여과하고 고 진공하에 건조시켜 에틸 N-(2-플루오로-4-니트로벤조일)글리시네이트(1.04g)를 수득했다.
[B. 에틸 N-(4-아미노-2-플루오로벤조일)글리시네이트]
에탄올(25㎖)내의 에틸 N-(2-플루오로-4-니트로벤조일)글리시네이트(0.40g, 1.5m㏖) 및 10% 탄소상 팔라듐(0.10g)의 용액을 수소(30-40psi)하에 1.5시간동안 교반시켰다. 용액을 여과하고 진공하에 농축시켜 고체인 N-(4-아미노-2-플루오로벤조일)글리시네이트(0.34g)를 수득했다.
[C. 에틸 N-(4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)-2-플루오로벤조일)글리시네이트]
[N-((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드]
[A. 4-아미노-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드]
디메틸포름아미드(60㎖)내의 4-아미노벤조산(2.7g, 20m㏖), 에탄올아민(1.4g, 23m㏖) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 염산염(4.1g, 21m㏖)의 용액을 밤새 실온에서 교반시켰다. 부가의 카르보디이미드(0.3g, 2m㏖)를 첨가하고, 1시간동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 실리카 겔(15g)상에서 진공하에 농축시켰다. 메탄올:메틸렌 클로라이드(3:97 내지 1:19)로 용출시키는 실리카 겔(125g)상에서 크로마토그래피로 정제시키고, 메탄올:에틸 아세테이트로 재결정시키고, 고 진공하에 건조시켜 백색 고체인 4-아미노-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드(1.65g)를 수득했다.
[B. N-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드]
[N-(4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)벤조일)-L-글루탐산]
측쇄가 벤조퀴나졸린 핵의 8-위치에 결합된 유사 물질을 상기 설명된 것과 유사한 반응 절차로 제조했다.
[A. 5,6-디히드로-3,8-디메틸벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온]
실시예 A(방법 B)에서 설명된 바와 같이 4'-메틸페닐아세트산으로 제조함.
[B. 3,8-디메틸벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온]
실시예 5에서 설명된 바와 같이 상기 디히드로 유도체로 제조함.
[C. N-(4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-8-일)메틸)아미노)벤조일)-L-글루탐산]
상기 9-이성질체에 대해서 설명된 바와 같이 상기 디메틸 벤조퀴나졸린으로 제조함. 생성물과 글루타메이트 디에스테르 중간 물질에 대한 물리적 및 분석 데이터를 하기에 나타낸다.
[디에틸 N-(4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-8-일)메틸)아미노)벤조일-L-글루타메이트]
N-(4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-8-일)메틸)아미노)벤조일)-L-글루탐산
[실시예 35]
[9-((4-아세틸아닐리노)메틸)-3-메틸벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온]
9-브로모메틸-3-메틸벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온(1g, 3.3m㏖) 및 4-아미노 아세토페논(0.89g, 6.6m㏖)(알드리치)을 디메틸포름아미드(15㎖)에 용해시켰다. 용액을 질소하에 100℃에서 30분동안 교반시켰다. 중탄산 나트륨(0.55g, 6.6m㏖)을 첨가하고, 부가의 30분동안 교반을 지속시켰다. 디메틸포름아미드를 진공하에 제거하고, 잔류물을 물에 배산시키고, 여과시켜 고체를 수집했다. 건조시킨 고체를 실리카(메탄올/메틸렌 클로라이드(1:19)로 크로마토그래피했다. 생성물을 함유한 분획을 고체가 침전될 때까지 농축시켰다. 용액을 5℃에서 12시간동안 냉각시킨 후, 고체를 여과하고, 고 진공하에 건조시켜 표제 화합물(0.48g, 41%)을 수득했다.
mp 235℃
[3-메틸-9-((4-트리풀루오로메틸)아닐리노)메틸)벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온]
4-트리플루오로메틸아닐린으로 유사하게 제조함.
[3-메틸-9-((4-니트로아닐리노)메틸)벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온]
4-니트로아닐린으로 유사하게 제조함.
[4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)벤조니트릴]
4-아미노벤조니트릴로 유사하게 제조함.
[3-메틸-9-(아닐리노메틸)벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온]
아닐린으로 유사하게 제조함.
[9-((4-메톡시아닐리노)메틸)-3-메틸벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온]
p-아니시딘으로 유사하게 제조함.
[9-((3-클로로아닐리노)메틸)-3-메틸벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온]
3-클로로아닐린으로 유사하게 제조함.
[9-((2-플루오로아닐리노)메틸)-3-메틸벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온]
2-플루오로아닐린으로 유사하게 제조함.
[9-((3,4-디플루오로아닐리노)메틸)-3-메틸벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온]
3,4-디플루오로아닐린으로 유사하게 제조함.
[3-메틸-9-(((1-옥소-5-인다닐)아미노)메틸)벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온]
5-아미노-1-인다논으로 유사하게 제조함. [문헌: J. Org. Chem., 1962, 27, 70]
[에틸 4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)벤조에이트]
4-아미노벤조에이트로 유사하게 제조함.
[4-(((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)벤조산]
p-아미노벤조일글루타메이트 에스테르에 대해서 설명된 것과 유사한 조건하에 상기 에스테르를 가수분해시켜 제조함.
[4-((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)옥시)벤조니트릴]
[A. 에틸-3-(4-시아노페닐옥시)페닐아세테이트]
디메틸설폭시드(150㎖)내의 에틸 3-히드록시페닐아세테이트(28g, 0.15㏖) 및 4-플루오로벤조니트릴(25g, 0.21㏖)의 용액을 87% 수산화 칼륨(10g, 0.15㏖)과 함께 75-80℃에서 80분동안 질소하에 교반시켰다. 생성된 혼합물을 냉각시키고, 물(100㎖)로 희석하고, 디에틸 에테르(2×50㎖)로 추출했따. 물(100㎖)로 유기 용액을 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에 농축시키고, 에틸 아세테이트:헥산(0 내지 1:6)으로 실리카 겔(500g)에서 잔류물을 용출시켰다. 디에틸 에테르(125㎖)내의 생성물 용액을 1N NaOH(15㎖)로 세척하여 약간의 잔류 페놀을 제거하고, 건조(K2CO3및 MgSO4)시키고, 진공하에 농축시켜 에틸 3-(4-시아노페닐옥시)페닐아세테이트(20.8g)를 수득했다.
[B. 3-(4-시아노페닐옥시)페닐아세트산]
메탄올:1N 수산화나트륨(1:1, 160㎖)내의 에틸 3-4-(4-시아노페닐옥시)페닐아세테이트(20.8g, 74m㏖) 용액을 1.5시간동안 환류 교반시키고, 1N 수산화 나트륨(5㎖)을 첨가하고, 1시간동안 환류를 지속시켰다. 용액을 냉각시키고, 2N 염산(45㎖)으로 산성화하고, 생성된 현탁액을 얼음 배스에서 냉각시키고, 생성물을 여과하고, 물로 세척하고 70℃에서 진공하에 건조시켜 3-(4-시아노 페닐옥시)페닐아세트산(17.1g)을 수득했다.
[C. 4-((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)옥시)벤조니트릴]
실시예 A, 3 및 5에서 설명된 절차로 3-(4-시아노페닐옥시)페닐아세트산으로 제조함.
[실시예 36]
[N-(4-((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메톡시)벤조일)-L-글루탐산]
[A. 3,9-디메틸-2-메톡시메틸벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온]
DMF(25㎖)내의 3,9-디메틸벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온(1.0g, 4.5m㏖)의 현탁액에 80% NaH(0.15g, 5.0m㏖)(알드리치)를 여러 부분으로 나누어 첨가하고, 혼합물을 35분동안 교반했다. 브로모메틸 메틸 에테르(0.39㎖, 4.8m㏖)(알드리치) 일부를 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반시켰따. 용액을 물(100㎖)로 희석하고, 메티렌 클로라이드(100, 40㎖)로 2회 추출했다. 합한 메틸렌 클로라이드 추출물을 소량의 물로 세척하고, 건조(K2CO3)시키고, 진공하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트: 메틸렌 클로라이드(0 내지 1:19)로 용출시키는 실리카 겔(40g) 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 NMR에 의해 측정된 바와 같이 4:1의 비로 3,9-디메틸-2-메톡시메틸벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온 및 상응하는 O-알킬화 물질(0.79g)을 수득했다.
[B. 에틸 4-((1,2-디히드로-2-메톡시에틸-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메톡시)벤조에이트]
벤젠(100㎖)내의 보호된 3,9-디메틸벤조[f]퀴나졸린(0.75g, 2.8m㏖)의 고온 용액에 N-브로모숙신이미드(0.50g, 2.8m㏖)(코닥)를 질소하에 첨가했다. 용액을 45분동안 환류교반하고, 진공하에 농축시켜 주요 생성물인 9-브로모메틸-2-메톡시메틸-3-메틸벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온을 수득했다. DMF(10㎖) 내의 에틸 p-히드록시벤조에이트(1.4g, 8.4m㏖)(이스트만)의 용액에 NaH(80%, 0.25g, 8.3m㏖)를 여러 부분으로 첨가했다. 미가공 9-브로모메틸-2-메톡시 메틸-3-메틸벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온을 부가의 DMF(10㎖)와 함께 첨가하고, 반응 혼합물을 2.5시간동안 35℃에서 교반시키고, 90℃로 약간 가열했다. 이를 냉각시키고, 물(100㎖)로 용액을 희석시키고 메틸렌 클로라이드:에틸 아세테이트(2:1, 2×150㎖)로 추출했다. 추출물을 물(100㎖)로 세척하고, 건조(K2CO3)시키고, 진공하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트: 메틸렌 클로라이드(0 내지 3:17)로 용출시키는 실리카 겔(100g)상에서 크로마토그래피로 잔류물을 정제했다. 소량의 에탄올로 고체를 재결정화하고, 고진공하에 건조시켜 에틸 수득했다.
[C. 4-((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메톡시)벤조산]
THF: 1N HCl: 진한 HCl(15: 10: 1, 26㎖)내의 에틸 4-((1,2-디히드로-2-메톡시메틸-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메톡시)벤조에이트 용액을 60℃에서 밤새 교반했다. 생성된 현탁액을 물로 희석하고, 진공하에 농축하여 THF를 제거하고, 얼음 배스에서 냉각했다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 100℃에서 건조시켰다. 생성된 에스테르를 1N NaOH(10㎖) 및 에탄올(∼3㎖)에 용해시키고, 60℃에서 4시간동안 교반했다. 진한 HCl로 용액을 pH 1.5로 산성화하고, 생성된 침전물을 여과하고, 진공하에서 110℃에서 건조시켜 4-((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메톡시)벤조산(0.195g)을 수득했다.
[D. 디에틸 N-(4-((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메톡시)벤조일)-L-글루타메이트]
DMF(3㎖)내의 4-((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메톡시)벤조산(0.19g, 0.53m㏖) 및 L-글루탐산 디에틸 에스테르 염산염(0.14g, 0.58m㏖)(알드리치)의 교반된 현탁액에 디에틸 시아노포스포네이트(0.09㎖, 0.6m㏖)(알드리치) 및 트리에틸아민(0.15㎖, 1.1m㏖)을 첨가했다. 부가의 DMF(7㎖)를 첨가했지만, 균질한 용액이 수득되지 않았다. 반응 혼합물을 45분동안 실온에서 교반하였으며, TLC분석은 벤조산이 잔류하고 있다는 것을 나타냈다. 디에틸 시아노포스포네이트(2방울)를 첨가하고, 혼합물을 45분동안 교반한 후, 진공하에 농축시켰다. 에탄올:메틸렌 클로라이드(1:9)로 용출시키는 실리카 겔(50g)상에서 크로마토그래피로 잔류물을 정제했다. 소량의 에탄올에서 고체를 여과하고, 감압하에 건조하여 디에틸 N-(4-(1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메톡시)벤조일)-L-글루타메이트(0.187g)를 수득했다.
[E. N-(4-((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메톡시)벤조일)-L-글루탐산]
에탄올(2㎖) 및 0.25N NaOH(8㎖)에 디에틸 N-(4-((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메톡시)벤조일)-L-글루타메이트(0.18g, 0.33m㏖)를 현탁시키고, 간헐적으로 음파 처리하면서 실온에서 1.5시간동안 교반시켰다. 부가의 에탄올(4㎖)을 가하고, 가온시켜 균질한 용액을 수득했다. 용액을 3시간동안 실온에서 교반한 후, 1N HCl로 pH를 3으로 조절했다. 생성된 현탁액을 여과하고, 백색 고체를 물로 세척하고, 고 진공하에 건조시켜 N-(4-((1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메톡시)벤조일)-L-글루탐산(0.158g)을 수득했다.
[실시예 37]
[N-(4-(((3-아미노-1,2-디히드로-3-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)벤조일)-L-글루탐산]
[A. 디에틸 N-(4-(((1,2-디히드로-1-옥소-3-피발아이도벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)벤조일)-L-글루타메이트]
벤젠(250㎖)내의 N-(1,2-디히드로-9-메틸-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일)피발아미드(0.94, 3.0m㏖)의 고온 용액에 N-브로모숙신이미드(0.57g, 3.2m㏖)(코닥) 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(AIBN)(35㎎, 0.21m㏖)(코닥)을 질소하에 첨가했다. 용액을 1.5시간동안 환류교반시키고, 진공하에 농축시켜 미가공 N-(9-브로모메틸-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일)피발아미드를 수득했다. DMF(10㎖)내의 피발아미드 및 N-(4-아미노벤조일)-L-글루탐산 디에틸 에스테르(2.5g, 7.8m㏖)(알드리치)를 질소하에 105-110℃에서 5분동안 교반시킨 후, 냉각시켰다. 트리에틸아민(0.5㎖, 3.6m㏖)을 첨가하고, 용액을 고 진공하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트:메틸렌 클로라이드(1:19→2:3)로 용출시키는 실리카 겔(130g)상에서 잔류물을 크로마토그래피로 정제한 후, 에탄올/디에틸 에테르로 고체를 재결정시켰다. 이를 여과하고, 고 진공하에 건조시켜 백색 고체인 디에틸 N-(4-(((1,2-디히드로-1-옥소-3-피발아미도벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)벤조일)-L-글루타메이트(0.32g)를 수득했다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하고 결정화하여 부가의 상기 화합물(0.243g)을 수득했다.
[B. N-(4-(((3-아미노-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)벤조일)-L-글루탐산]
메탄올(15㎖) 및 1N NaOH(5㎖)내의 디에틸 N-(4-(((1,2-디히드로-1-옥소-3-피발아미도벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)벤조일)-L-글루타메이트(0.31g, 0.49m㏖)의 용액을 질소하에 1.5시간동안 환류 교반시킨 후, 냉각시켰다. 질소하에 1N HCl로 용액의 pH를 3으로 조절하고, 생성된 침전물을 질소하에 여과하고, 물로 세척하고, 고 진공하에 건조시켜 백색 고체인 N-(4-(((3-아미노-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)벤조일)-L-글루탐산(0.22g)을 수득했다.
[실시예 38]
[3-아미노-9-((4-플루오로아닐리노)메틸)벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온]
[A. N-(9-브로모메틸-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일)피발아미드]
N-(9-메틸-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일)피발아미드(6.58g, 0.02㏖)를 환류중인 벤젠(1650㎖)에 용해시켰다. 반응물엣 열을 제거하고, N-브로모숙신이미드(4.54g, 0.026㏖, 코닥)를 첨가했다. 용액을 1.5시간동안 환류 가열했다. 벤젠을 진공하에 제거하고, 고 진공하에 잔류물을 건조시켜 브로모메틸 유도체를 수득했다.
[B. N-9-((4-플루오로아닐리노)메틸-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일)피발아미드]
N-(9-브로모메틸-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일)피발아미드(0.97g, 2.5m㏖) 및 4-플루오로아닐린(0.56g, 5m㏖)(알드리치)을 디메틸포름아미드(15㎖)에 용해시켰다. 반응물을 30분동안 100℃에서 교반하고, 중탄산 나트륨(0.42g, 5m㏖)을 첨가하고, 부가의 30분동안 현탁액을 교반했다. 디메틸 포름아미드를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드를 세척하고, 여과했다. 여과물을 증발시키고, 워터스 프렙 500 장치(실리카 카트리지, 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드(1:19)로 용출시킴)로 잔류물을 크로마토그래피했다. 생성물을 함유한 분획을 진공하에 농축시키고, 최소량의 에틸 아세테이트에 잔류물을 용해시키고, 침전물이 형성될 때까지 헥산으로 용액을 희석시켰다. 여과로 고체를 수집하고, 고 진공하에 건조시켜 베이지색 고체인 표제 화합물(0.305g, 29%)을 수득했다.
[C. 3-아미노-9-((4-플루오로아닐리노)메틸)벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온]
메탄올(8.75㎖) 및 0.5 N-수산화나트륨(5.8㎖)의 혼합물을 질소하에 15분동안 환류 가열했다. N-(9-((4-플루오로아닐리노)메틸-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일)피발아미드(0.305g, 0.73㏖)를 첨가하고, 2시간동안 용액을 환류 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, N-염산으로 pH를 7로 조절했다. 백색 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 100㎖의 끓는 에탄올에 현탁시켰다. 냉각시킨 용액을 여과하고, 수집된 고체를 고 진공하에 건조시켜 3-아미노-9-((4-플루오로아닐리노)메틸)벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온(0.161g, 66%)을 수득했다.
mp 230℃
적절한 방향족 아민을 상기 (벤조퀴나졸린-3-일)피발이미드와 반응시켜 하기 화합물들을 유사하게 제조했다.
[3-아미노-9-((4-니트로아닐리노)메틸)벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온]
(0.095g, 95%) mp 230℃
[3-아미노-9-((4-아세틸아닐리노)메틸)벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온]
(0.245g, 98%)
[3-아미노-9-((3-플루오로아닐리노)메틸)벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온]
(0.19g,95%) mp 235℃
[실시예 39]
[N-(4-((3-아미노-1,2,5,6-테트라히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-7-일)아미노)벤조일)-L-글루탐산 및 N-(4-((3-아미노-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-7-일)아미노)벤조일)-L-글루탐산]
[A. N-(5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)아세트아미드]
순수한 1-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌(25g, 0.17㏖)(알드리치)을 교반하면서 아세트산 무수물(100㎖, 1.06㏖)을 빠르게 첨가했다. 혼합물을 빠르게 고형화시키고, 밤새 정치했다. 분쇄한 덩어리를 헥산(200㎖)에 현탁시키고, 여과시킨 후, 메틸렌 클로라이드(150㎖)에 재현탁시켰다. 10분동안 교반시킨 후, 현탁액을 동 부피의 헥산으로 희석하고, 여과하고, 고체를 95℃, 감압하에 건조하여 N-(5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)아세트아미드(23g)을 수득했다.
[B. N-(4-시아노페닐)-N-(5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)아세트아미드]
DMF(120㎖)내의 N-(5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)아세트아미드(23g, 0.12㏖)의 용액에 80% NaH(3.9g, 0.13㏖)을 여러 부분으로 나누어 45분동안 첨가하고, 버블러에 의해 수소 방출이 중지된 것으로 나타날 때까지 혼합물을 교반시켰다. 4-플루오로벤조니트릴(18g, 0.15㏖)(알드리치)을 첨가하고, 용액을 90℃에서 질소하에3시간동안 교반했다. 아세트산으로 반응 혼합물을 산성화하고, 물(500㎖)로 희석하고, 메틸렌 클로라이드(2×500㎖)로 추출시켰다. 합한 추출물을 물(100㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에 농축시켰다. 소량의 메틸렌 클로라이드내의 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 붓고, 에틸 아세테이트:헥산(1:3)으로 용출시켜 N-(4-시아노페닐)-N-(5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)아세트아미드(13.4g)를 수득했다.
[C. N-(4-시아노페닐)-N-(5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드]
에탄올(100㎖) 및 5N NaOH(11㎖)내의 N-(4-시아노페닐)-N-(5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)아세트아미드(13.4g, 45.3m㏖)의 용액을 25분동안 환류 교반한 후, 아세트산으로 산성화하고, 진공하에 농축시켰다. 디에틸 에테르(200㎖)에서 잔류물을 취하고, 물(30㎖)로 세척하고, 건조(K2CO3)시켰다. 트리풀루오로아세트산 무수물(25㎖, 0.18㏖)(알드리치)을 조심스럽게 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 진공하에 ∼100㎖의 부피로 농축시키고, 부가의 트리풀루오로아세트산 무수물(20㎖, 0.14㏖)을 첨가하고, 2시간동안 교반시킨 후, 진공하에 농축시켰다. 디에틸 에테르:헥산(1:2)으로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 잔류물을 정제하고, 용액을 농축하여 생성물을 결정화시켰다. 고체를 여과하고, 헥산으로 세척하고, 95℃에서 감압하에 N-(4-시아노페닐)-N-(5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)2,2,2-트리플루오로아세트아미드(10.7g)를 건조시켜 수득했다.
[D. N-(4-시아노페닐)-N-(7,8-디히드로-1-나프틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드]
CCl4(300㎖)내의 N-(4-시아노페닐)-N-(5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(10.7g, 31.1m㏖), N-브로모숙신이미드(6.6g, 37m㏖) 및 AIBN( 200㎎, 1.2m㏖)의 용액을 질소하에 1시간동안 환류 교반시켰다. 용액을 냉각시킨 후, 여과하고, ∼25㎖의 부피로 진공하에 농축하고, 실리카 겔의 컬럼에 넣는다. 에틸 아사테이트:헥산(1:10)으로 용출시켜 벤질 브롬화물의 혼합물(10.7g)을 수득했다. DMF(50㎖)내의 브롬화물 및 Li2CO3(5.0g, 68m㏖)의 용액을 110-120℃에서 질소하에 3시간동안 교반시키고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 용액을 진공하에 농축시키고, 메틸렌 클로라이드(150㎖)에서 잔류물을 취하고, 물(50㎖)로 세척했다. 수성 상을 분리시키고, 부가의 메틸렌 클로라이드(100㎖)로 추출하고, 합한 유기 용액을 소량의 물로 세척하고, 건조(K2CO3)시키고, 진공하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트:헥산(1:13)으로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 NMR에 의해 측정된 바와 같이 3:1의 비로 N-(4-시아노페닐)-N-(7,8-디히드로-1-나프틸)2,2,2-트리플루오로아세트아미드 및 상응하는 5,6-디히드로 이성질체(4.3g)를 수득했다.
[E. N-(4-시아노페닐)-2,2,2-트리플루오로-N-(1b,2,3,7a-테트라히드로나프트[1,2-b]옥시렌-4-일)아세트아미드]
메틸렌 클로라이드(60㎖)내의 N-(4-시아노페닐)-N-(7,8-테트라히드로-1-나프틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 및 상응하는 5,6-디히드로 이성질체(4.3g, 13m㏖)의 3:1 혼합물 및 m-클로로퍼옥시벤조산(80-85℃, 4.0g, 19m㏖)(알드리치)의 용액을 50분동안 실온에서 교반시켰다. 메틸렌 클로라이드(100㎖)로 용액을 희석하고, 포화 NaHCO3용액(2×30㎖)으로 세척하고, 건조(K2CO3)시키고, 진공하에 농축시켰다. 디에틸 에테르:헥산(7:13 내지 9:11)으로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 에폭시드 이성질체를 분리하고, 디에틸 에테르:헥산에서 농축된 이성질체를 재결정시켰다. 크로마토그래피에서 얻은 혼합 분획을 모액과 합하고 상기 절차를 반복하여 정제했다. 합한 고체를 고진공하에 건조시켜 N-(4-시아노페닐)-2,2,2-트리플루오로-N-(1a,2,3,7b-테트라히드로나프트[1,2-b]옥시렌-4-일)아세트아미드(2.8g)를 수득했다.
[F. N-(4-시아노페닐)-2,2,2-트리플루오로-N-(5,6,7,8-테트라히드로-6-옥소-1-나프틸)아세트아미드]
디에틸 에테르(80㎖)내의 N-(4-시아노페닐)-2,2,2-트리플루오로-N-(1a,2,3,7b-테트라히드로나프트[1,2-b]옥시렌-4-일)아세트아미드(2.8g,7.8m㏖)의 용액을 BF3·Et2O(2.0㎖, 16m㏖)로 처리하고, 생성된 현탁액을 실온에서 교반했다. 1 및 3시간 후에 메틸렌 클로라이드(80 및 40㎖)로 현탁액을 희석시키고, 부가의 BF3·Et2O(2×1.0㎖, 16m㏖)를 2 및 4시간 간격으로 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 교반시키고, 포화 NaHCO3용액(70㎖)을 느리게 첨가했다. 수성 상을 분리하고, 메틸렌 클로라이드(40㎖)로 추출했다. 유기 용액을 건조(K2CO3)시키고, 진공하에 농축시키고, 디에틸 에테르:헥산(2:3 내지 1:1)의 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 N-(4-시아노페닐)-2,2,2-트리플루오로-N-(5,6,7,8-테트라히드로-6-옥소-1-나프틸)아세트아미드(1.17g)를 수득했다.
[G. 메틸 5-(N-(4-시아노페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미도)3,4-디히드로-2-히드록시-1-나프탈렌 카르복실레이트]
THF(15㎖)내의 N-(4-시아노페닐)-2,2,2-트리플루오로-N-(5,6,7,8-테트라히드로-6-옥소-1-나프틸)아세트아미드(1.17g, 3.27m㏖)의 용액을 질소 대기하 메틸시아노포르메이트(1.5㎖, 19m㏖)(알드리치) 및 THF( 15㎖)내의 80% NaH(0.30g, 10m㏖)(알드리치)의 교반된 현탁액의 15분동안 적가했다. 반응 혼합물을 30분동안 실온에서 교반한 후, 아세트산(0.7㎖, 12m㏖)으로 반응을 종결시켰다. 실리카 겔(3g)상에서 진공하에 용액을 농축시키고, 에테르:헥산(1:4 내지 1:3)으로 용출시키는 실리카 겔(30g)상에서 크로마토그래피로 상기 흡수된 물질을 정제하여 메틸 5-(N-(4-시아노페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미도)-3,4-디히드로-2-히드록시-1-나프탈렌 카르복실레이트(0.64g)를 수득했다.
[H. N-(7-(4-시아노아닐리노)-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일)피발아미드]
나트륨(0.28g, 12m㏖)을 에탄올(6㎖)과 반응시켜 제조한 나트륨 에톡시드의 용액에 구아니딘 염산염(1.2g, 12m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 약간 환류 교반시켰다. 에탄올(6㎖)내의 메틸 5-(N-(4-시아노페닐)-2,2,2-트리플루오로 아세트아미도)-3,4-디히드로-2-히드록시-1-나프탈렌 카르복실레이트(0.63g, 1.5m㏖)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소하에 18시간동안 환류 교반시켰다. 용액을 물(50㎖)로 희석시키고, 아세트산으로 중화하고, 생성된 침전물을 여과하고, 110℃에서 감압하에 건조시켰다. 피발산 무수물(10㎖)내의 고체 용액을 5분동안 환류시킨 후, 고 진공하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트:메틸렌 클로라이드(1:9)로 실리카 겔(30g)에서 잔류물을 용출시키고, 생성된 고체를 디에틸 에테르로 재결정시키고, 헥산으로 슬러리를 희석하고, 여과하고, 고체를 100℃에서 감압하에 건조시켜 N-(7-(4-시아노아닐리노)-1,2,5,6-테트라히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일)피발아미드(0.48g)을 수득했다.
디글림(5㎖)내의 피발아미드(0.15g) 및 10% 탄소상 팔라듐(70㎎)의 용액을 질소하에 10시간동안 환류 교반시켰다. 피발산 무수물(2×0.5㎖, 4.9m㏖)을 5 및 9시간에 첨가했다. 용액을 디글림(15㎖)으로 희석하고, 고온일 때 셀라이트로 여과하고, 고진공하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트:메틸렌 클로라이드(1:9)로 용출시키는 실리카 겔(15g)상에서 크로마토그래피로 잔류물을 정제한 후, 메탄올에서 재결정시켰다. 고체를 여과하고, 90℃에서 감압하에 건조시켜 N-(7-(4-시아노아닐리노)-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일)피발아미드(86mg)를 수득했다.
[Ⅰ. 디에틸 N-(4-((3-아미노-1,2,=-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-7-일)아미노)벤조일)-L-글루타메이트]
에탄올(1㎖) 및 1N NaOH(4㎖)내의 N-(7-(4-시아노아닐리노)-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일)피발아미드(82mg, 0.20m㏖)의 현탁액을 질소하에 밤새 환류 교반시켰다. 용액을 냉각시키고, 진한 HCl로 pH를 3으로 산성화하고, 생성된 현탁액을 30분동안 교반시킨 후, 여과했다. 물로 고체를 세척하고, 120℃에서 감압하에 건조시켜 4-((3-아미노-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-7-일)아미노)벤조산을 수득했다.
DMF(6㎖)내의 상기 벤조산, L-글루탐산 디에틸 에스테르 염산염(80㎎, 0.33m㏖)(알드리치), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)-포스포늄헥사 플루오로포스페이트(90㎎, 0.20m㏖)(라이첼리우 바이오테크놀로지즈), 및 트리에틸 아민(90ℓ, 0.64m㏖)의 용액을 실온에서 1시간동안 교반하고, 고 진공하에 농축시켰다. 메탄올/메틸렌 클로라이드로 실리카 겔(10-15g)에서 3회 용출시키는 크로마토그래피로 잔류물을 정제했다. 물(∼5㎖)을 에탄올내의 고체 용액에 첨가하고, 에탄올을 진공하에 제거하고, 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 고진공하에 건조시켜 디에틸 N-(4-((3-아미노-1,2,-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-7-일)아미노)벤조일)-L-글루타메이트(35mg)를 수득했다.
[J. 디에틸 N-(4-((3-아미노-1,2,5,6-테트라히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-7-일)아미노)벤조일)-L-글루타메이트]
N-(7-(4-시아노아닐리노)-1,2,5,6-테트라히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-3-일)피발아미드(0.10g, 0.25m㏖)로 유사하게 제조함(0.061g, 46%).
[K. N-(4-((3-아미노-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-7-일)아미노)벤조일)-L-글루탐산]
에탄올(1㎖) 및 0.25N NaOH(4㎖)내의 디에틸 N-(4-((3-아미노-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-7-일)아미노)벤조일)-L-글루타메이트31mg, 0.056m㏖)의 용액을 질소하에 실온에서 3시간동안 교반시켰다. 1N 염산으로 용액을 pH 3으로 산성화하고, 생성된 현탁액을 15분동안 교반시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 고진공하에 건조시켜 N-(4-((3-아미노-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-7-일)아미노)벤조일)-L-글루탐산(27mg)을 수득했다.
[L. N-(4-((3-아미노-1,2,5,6-테트라히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-7-일)아미노)벤조일)-L-글루탐산]
디에틸 N-(4-((3-아미노-1,2,5,6-테트라히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-7-일)아미노)벤조일)-L-글루타메이트(56mg, 0.10m㏖)로 유사하게 제조함(27㎎, 52%).
[실시예 40]
[3-아미노-9-클로로-5,6-디히드로벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온 염산염]
1,3-디아미노-9-클로로-5,6-디히드로퀴나졸린(4.0g)[문헌: 에이. 로소브스키 일동, J. Heterocyclic Chem., 9, 263, (1972)]을 6M HCl(400㎖)로 2.5시간동안 환류 가열했다. 용액을 여과하고 표제 화합물의 1-아미노-3-옥소-이성질체(0.6g)를 제거하고, 여과물을 부가의 1.5시간동안 가열했다. 냉각시킨 반응 혼합물에서 생성물을 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에 이를 건조시켰다.(0.508g).
또한, 유사한 절차로 상응하는 디아민[문헌: 에이. 로소브스키 일동, J. Hetero cyclic Chem., 9, 263, (1972)]으로 3-아미노-5,6-디히드로-8-메톡시벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온 염산염(디아민으로부터 9.5%)
3-아미노-5,6-디히드로-7-메톡시벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온 염산염
(디아민으로부터 24.7%)
3-아미노-5,6-디히드로-9-메톡시벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온 염산염을 제조했다.
(디아민으로부터 15.6%)
[실시예 41]
[2,4-디아미노디벤조[f,h]퀴나졸린]
미온의 아세트산(50㎖)내의 9-아미노페난트렌(1.0g, 5.2m㏖)(알드리치) 및 나트륨 디시안아미드(0.90g, 10m㏖)의 용액을 실온으로 냉각시키고, 1시간동안 교반시켰다. 용액을 물(∼200㎖)으로 희석하고, NH4OH로 pH를 6으로 조절하고, 메틸렌 클로라이드(200㎖)로 추출했다. 유기상을건조(K2CO3)시키고, 진공하에 농축시키고, 에틸 아세테이트:메틸렌 클로라이드(1:1)로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 비환화 부가물(0.82g)을 수득했다. 디글림(20㎖)내의 상기 고체의 용액을 질소하에 1시간동안 환류 교반시키고, 진공하에 농축시켰다. 메틸렌 클로라이드에 고체를 현탁시키고, 여과한 후, 메탄올:메틸렌 클로라이드(1:9)로 실리카 겔(15g)상에서 용출시켰다. 용출액의 진공 농축하에 고체를 침전시키고, 여과하고, 감압하에 85℃에서 건조시켜 2,4-디아미노디벤조[f,h]퀴나졸린(0.26g)을 수득했다.
[2-아미노디벤조[f,h]퀴나졸린-4(3H)-온]
1N HCl(150㎖)내의 2,4-디아미노디벤조[f,h]퀴나졸린(0.20g, 0.76m㏖)의 현탁액을 24시간동안 환류 교반시키고, NH4OH로 중화시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 물과 메탄올로 세척하고, 미온의 메탄올(50㎖)에 20분동안 현탁시키고, 여과하고, 90℃에서 감압하에 건조시켰다. 에탄올(100㎖) 및 1N NaOH(∼1.5㎖)에 고체를 거의 용해시키고, 여과하고, 여과액을 아세트산으로 중화시켜 침전물을 얻고, 이를 여과하고, 에탄올로 세척하고, 90℃에서 감압하에 건조시켰다. 피발산 무수물(4㎖)내에서 고체를 약간 환류 가열시키고, 용액을 진공하에 농축시키고, 약간 %의 에틸 아세테이트를 함유한 메틸렌 클로라이드로 용출시키는 실리카 겔로 잔류물을 크로마토그래피했다. 메탄올(9㎖) 및 1N NaOH(1㎖)의 용액에 1.5 시간동안 환류하여 피발아미드(특성을 띠지 않음)를 가수분해했다. 아세트산으로 용액을 중화시키고, 침전물을 여과하고, 메탄올로 세척하고, 90℃에서 감압하에 건조시켜 베이지색 고체인 2-아미노디벤조[f,h]퀴나졸린-4-(3H)-온(0.10g)을 수득했다.
[생물학적 테스트 데이터]
항종양제로서 본 발명의 화합물의 평가에 사용된 절차를 하기와 같이 설명한다.
[티미딜레이트 신타제 억제]
SV40-형질전화된 사람의 섬유아세포에서 얻은 사람의 티미딜레이트 신타제(TS)를 에쉬리히아 콜리(아이. 데브 및 더블유. 달라스, 퍼스날 커뮤니케이션)에 클로닝시키고, 친화성 크롤마토그래피로 단백질을 균질하게 정제했다. [문헌: 로드, 더블유., 스캔론, 케이. 제이., 하인즈, 제이. 비., 버티노, 제이. 알., J. Biol. Chem., 254, 1979, 11538]
효소를 분석하고, 데브 일동[문헌: J. Biol. Chem., 264, 1989, 19132]에 의해 변형된 로버츠의 삼중수소 방출 분석[문헌: Biochemistry. 5, 1966, 3546]으로 다양한 화합물에 의한 효소의 억제 정도를 측정했다.
종양 세포의 성장 억제를 상기 [문헌: 패닐, 에스. 디., 존스, 씨., 네어, 엠. 지., 걸리반, 제이., 말리, 에프., 키스룩, 알. 엘., 고몽, 와이., 두시, 디., 및 페론, 알., J. Med. Chem., 32, 1989, 1284]에서 설명된 바와 같이 및 하기 나타낸 바와 같이 변형시켜 측정했다.
[세포 및 배지]
SW 480 및 WiDr 콜론 선암, MCF-7 유방 선암, A427 폐암 및 MOLT-4 T-세포 백혈병을 화합물의 일차 스크리닝에 사용했다. 엽산염 원으로서 엽산 대신에 10nM 칼슘 류코보린, 10% 투석된 태내 송아지 혈청, 페니실린 및 스트렙토마이신이 추가된 RPMI 1640 배지에서 WiDr 및 MOLT-4세포를 성장시켰다. 부가로 피루브산 나트륨(110g/㎖)이 추가된 상기 배지에 MCF-7, A427 및 SW480을 성장시켰다.
[세포독성 분석]
퍼킨-엘머 프로/페트를 사용하여 96-용기 플레이트에 세포를 뿌렸다. 매용기당 SW 480 및 A427은 8,000세포, MCF-7은 10,000세포, WiDr은 7.500세포, 및 MOLT-4는 12,500세포를 모두 150ℓ 배지에 뿌렸다. 약물을 첨가하기 전에, 배지를 24시간동안 37℃에서 항온 배양시켰다. 150ℓ의 배지에 2배 농도로 화합물을 첨가하고, 각 농도를 3개조로 분석했다. DMSO 또는 에탄올을 사용하여 화합물을 가용화시킬 경우, 농도가 0.01%를 초과하면 적절한 대조군을 실시했다. 5% CO2에서 37°습윤된 항온 배양기내에서 72시간동안 (SW480 및 MCF-7의 경우에는 96시간동안) 배지를 항온 배양시켰다. MTT 염료 환원 분석법을 사용하여 세포 성장의 억제를 측정했다.
[MTT 염료 환원 분석]
72시간 로그-상 배지에서 표준 곡선에 대한 세포 희석물을 제조했다. 일련의 희석물을 96-용기 플레이트에 3개조에 뿌리고, 1시간동안 37℃에서 항온 배양했다. MTT(3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)2,5-디페닐테트라졸륨 브롬화물)를 5㎎/㎖로 PBS에 용해하고, 30초동안 음파처리했다. 퍼킨 엘머 프로/페트를 사용하여 200㎕의 배지를 제거하고, 100㎕의 MTT를 표준 곡선의 용기와 테스트 플레이트에 첨가했다. 현탁 배양액을 1000rpm에서 5분동안 회전시킨 후, 용기에서 배지를 꺼냈다. 플레이트를 플렛폼 교반기에서 37℃로 1시간동안 항온 배양했다. 상기 항온 배양 후, 100㎕의 배지를 용기에서 꺼내고, 100㎕의 DMSO를 각각의 용기에 첨가했다. 약 10초동안 플레이트를 음파처리하여 침전된 포마잔 염료를 가용화시켰다. 티터테크 멀티스캔 MC 모니터 플레이트 판독기를 570㎜에서 사용하고, 기준 파장을 750㎚로 하여 각각 용기의 흡광도를 측정했다. 마리아치 시드-2를 사용하여 데이터를 수집하고, 저장하고, IBM-AT 및 로터스 1-2-3 소프트 웨어를 사용하여 분석했다.
[표 A]
본 발명의 화합물에 대한 포유동물의 티미딜레이트 신타제 효소 억제 데이터.
a5-3H-dUMP에서3H2O의 방출로 분석됨. dUMP (㎞∼10μM) 내의 20μM 및 5,10-메틸렌테트라히드로엽산염(Km∼20-40μM)내의 40μM의 반응 혼합물
b사람(*) 또는 송아지 흉선 효소로 측정된 포유동물 값
[표 B]
완전 방향족 벤조퀴나졸린(3-아미노 유도체)에 대한 종양 세포 배양 세포독성 데이터
[표 C]
5,6-디히드로벤조퀴나졸린(3-아미노 유도체)에 대한 종양 세포 배양 세포독성 데이터
aSW480은 사람의 콜론 선암이다.
bMCF-7은 사람의 유방 선암이고; D98은 사람의 골수 세포 선이고; L은 쥐의 섬유아세포 선이고; A-427은 폐암이다
[표 D]
5,6-디히드로벤조퀴나졸린(3-메틸 유도체)에 대한 종양 세포 배양 세포독성 데이터
[표 E]
완전 방향족 벤조퀴나졸린(3-메틸 유도체)에 대한 종양 세포 배양 세포독성 데이터
[표 F]
완전 방향족 벤조퀴나졸린 p-아미노벤조일글루타메이트에 대한 세포 배양 세포독성(CCCT) 데이터
[표 G]
디히드로벤조퀴나졸린 p-아미노벤조일글루타메이트에 대한 세포 배양 세포독성(CCCT) 데이터
하기 실시예들은 본 발명에 따른 약학적 제제를 예시한다.
[주사 용액]
근육내 주사 용액은 하기를 혼합시켜 제조할 수 있다.
경질 젤라틴 캡슐에 충전시킴
멸균 용기내의 미리 멸균시킨 주사수에 일반식(Ⅰ)의 화합물을 분산시킨다. 무균 조건하에 멸균 유리 앰풀당 10㎖를 충전시키고, 유리를 유용시켜 각각의 앰풀을 밀봉시킨다.
일반식(Ⅰ)의 미분 화합물을 에어로졸 분사제에 현탁시킨다. 밸브 오리피스를 통해서 가압하에 미리 형성시킨 에어로졸 캐니스터당 5㎖의상기 현탁액을 충전시킨다.
일반식(Ⅰ)의 미분 화합물을 락토스와 함께 배산시키고 혼합한다. 경질 젤라틴 캡슐 외피당 30㎎의 상기 생성된 분말 혼합물을 충전시킨다.
일반식(Ⅰ)의 화합물과 메틸히드록시벤조에이트를 주사용 물에 분산시킨다. 상기 현탁액을 적절한 점적기 1병당 10㎖를 채우고, 점적기 노즐과 병마개로 단단히 잠가 밀폐시킨다.

Claims (7)

  1. 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 이의 염 :
    상기 식에서, 점선은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고; R1은 메틸 또는 아미노이고; R6및 R7은 둘다 수소이고; R32내지 R35는 서로 같거나 다르며, 이중 하나는 XNR17R24, CH2OR24또는 NHSO2R24기이고 다른 것들은 서로 같거나 다르며, 각각 수소 또는 브로모이고, 이때, X는 SO2또는 CH2이고; R17은 수소 또는 C1-4지방족 기이며;또는기이며, 이때, R18은 니트로, 할로, 또는 COR19기이고, R19는 C1-4알킬, 아미노 또는 식로 표시되는 글루탐산 잔기 또는 이의 C1-4알킬 에스테르이고; R22는 수소 또는 플루오르이고; R19a는 식의 라디칼 또 이의 C1-4알킬 에스테르이며; Z는 CH2또는 S이다.
  2. 제1항에 있어서, 9-((4-아세틸아닐리노)메틸)-3-메틸벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온, 3-메틸-9-((4-니트로아닐리노)메틸)벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온, N-(4-(((3-아미노-1,2-디히드로-1-옥소벤조[f]퀴나졸린-9-일)메틸)아미노)벤조일)-L-글루탐산, 3-아미노-9-((4-니트로아닐리노)메틸)벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온, 9-((4-아세틸아닐리노)메틸)-3-아미노디벤조[f]퀴나졸린-1(2H)-온, 또는 이들의 염으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제1항에서 정의한 일반식(Ⅲ)의 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하여, 악성 종양 및 백혈병을 치료하기 위한 약학적 조성물.
  4. 하기 일반식(A)의 화합물을 하기 일반식(B)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하여, 제1항에서 정의한 일반식(Ⅲ)의 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식들중, R32내지 R35중 하나는 할로메틸 또는 할로설포닐 기를 나타내고, R32내지 R35중 나머지는 수소 또는브로모로부터 선택되며, R1, R6및 R7은 제1항에서 정의한 바와 같고, 점선은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고; R17과 R24는 제1항에서 정의한 바와 같으며; 이때 상기 일반식(Ⅲ)중의 R1은 1차 아민기이고, 상기 일반식(A)중의 R1은 보호된 1차 아민기인 경우, 상기 방법은 보호된 아민 기의 보호기를 제거하는 단계를 추가로 포함한다.
  5. 제4항에 있어서, 상기 일반식(A)중의 R32내지 R35중 하나가 할로메틸 기를 나타내고, 그 할로메틸기는 상기 R32내지 R35중 하나의 기가 메틸기인 상응하는 화합물을 할로겐화시키므로써 얻어지는 방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 할로메틸 기가 브로모메틸 기인 방법.
  7. 제조하는 방법으로서, (a) 일반식로 표시되고, R36은 C1-6알킬기를 나타내는 화합물을 일반식의 화합물과 반응시키는 단계, (b) 수득한 벤조퀴나졸린을 탈수소화시켜 일반식의 화합물을 생성시키는 단계, (c) 상기 9-메틸길르 할로겐화 반응시키는 단계, 및 (d) 9-할로메틸벤조퀴나졸린을 일반식의 화합물 또는 이의 염과 반응시키고, 이어서 가수분해시켜 목적하는 유리된 형태의 산을 유리시키는 단계를 포함하는 방법.
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