JP2966929B2 - 製薬上活性のあるベンゾキナゾリン化合物 - Google Patents

製薬上活性のあるベンゾキナゾリン化合物

Info

Publication number
JP2966929B2
JP2966929B2 JP3510950A JP51095091A JP2966929B2 JP 2966929 B2 JP2966929 B2 JP 2966929B2 JP 3510950 A JP3510950 A JP 3510950A JP 51095091 A JP51095091 A JP 51095091A JP 2966929 B2 JP2966929 B2 JP 2966929B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
amino
quinazolin
methyl
dihydro
oxobenzo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP3510950A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH05507704A (ja
Inventor
ペンダーガスト，ウィリアム
ハワード ディッカーソン，スコット
バス ジョンソン，ジリウス
フェロン，ロバート
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
UERUKAMU FUAUNDEESHON Ltd ZA
Original Assignee
UERUKAMU FUAUNDEESHON Ltd ZA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by UERUKAMU FUAUNDEESHON Ltd ZA filed Critical UERUKAMU FUAUNDEESHON Ltd ZA
Publication of JPH05507704A publication Critical patent/JPH05507704A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2966929B2 publication Critical patent/JP2966929B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規ベンゾキナゾリンチミジレートシンター
ゼ阻害物質、それらの製造法およびそれらを含有する医
薬品製剤に関する。
米国特許第4,814,335号明細書は、とりわけ式
（０）： 式中、Ｒは水素、フルオロ、ニトロ、任意に置換され
たアミノ、カルボキシ、アジド、アルコキシ、トリメチ
ルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニルあるいは
アルコキシカルボニルである、 を有する化合物が生物学的反応修飾活性、即ち抗ウイル
ス、抗菌および抗癌活性を有することを開示している。
しかし、式（０）を有する化合物の特定例は提供されて
いない チミジル酸シンターゼはDNA合成に必要なチミジル酸
のde novo合成における末端段階を触媒する酵素であ
る。この酸素の阻害物質は抗腫瘍活性をもつことが期待
できるという仮説がたてられており、N10−プロパルギ
ル−5,8−ジデアザ葉酸の生体内抗腫瘍活性がこの酵素
に対する抑制効果からのみ生ずることが報告された（Jo
nes等、J.Med.Chem.1986,29,468）。
一群のベンゾキナゾリン化合物が酵素チミジル酸シン
ターゼの阻害物質であって、抗腫瘍活性を有することが
ここに発見された。
従って、本発明は式（Ｉ） 式中、点線は単結合または二重結合を表わし、R1はC
1-4アルキルあるいはC1-4アルキル、C1-5アルカノイル
またはベンジル基により任意に置換されたアミノであ
り； R2、R3、R4およびR5は同じかまたは異なり、そして各々
は水素、フェニル、ハロ、ニトロ、基Ｓ（Ｏ）nR8〔式
中、ｎは整数０、１または２であり、R8はハロまたはC
1-4アルキル、または基NR9R10（式中、R9およびR10は両
方とも水素である）である〕、基NR11R12（R11およびR
12は同じかまたは異なり、そして各々は水素かC1-4アル
キルである）、 基OR13〔式中、R13は水素またはC1-4アルキル（ハロに
より任意に置換される）である〕、 C1-4脂肪族基〔基OR14またはNR14R15（式中、R14および
R15は同じかまたは異なり、そいて各々は水素またはC
1-4アルキルである）により任意に置換される〕から選
ばれ； あるいはR2からR5のうちの二つは一緒に結合してベンゾ
基を形成し、あるいはR2からR5のうちの一つは基−Ｘ−
Ｙ−R16〔式中、ＸはCH2、NR17、COまたはＳ（Ｏ）ｍで
あり、ｍは０、１または２であり、そしてR17は水素か
またはC1-4脂肪族基であり、ＹはCH2、NR17′、Ｏ、ま
たはＳ（Ｏ）ｍ′であり、ｍ′は０、１または２であ
り、そしてR17は水素またはC1-4脂肪族基であるが、た
だしＸとＹの各々がCH2であるときに同一となるだけで
あることを条件とし、あるいは−Ｘ−Ｙ−は基−Ｏ−、
−NR17−、−CH＝CH−または−Ｎ＝Ｎ−（式中、R17は
前に定義した通りである）であり、R16はC1-4脂肪族基
または５−員あるいは６−員芳香族環であり、そしてこ
の芳香族環はＹに結合した位置から少なくとも１炭素原
子離れた位置で基R18により任意に置換され、またこの
５−員または６−員環はハロ原子により任意に更に置換
され、R18はハロ、C1-4アルコキシ、ニトロ、ニトリ
ル、C1-4アルキル（ハロにより任意に置換される）、ハ
ロまたは基COR19（式中R19はヒドロキシ、C1-4アルコキ
シまたはC1-6アルキル（１個か２個のカルボキシル基ま
たはそのC1-12エステルにより任意に置換される）であ
り、あるいはR19は基NR20R21（式中、R20およびR21は同
じかまたは異なりそして各々は水素あるいはヒドロキシ
により任意に置換されたC1-4アルキルである）であり、
あるいはR19はアミノ酸基またはそのエステルで、その
場合アミノ酸基の最初の窒素原子は５−員または６−員
芳香環に結合して更に５−員または６−員の複素環を形
成することがあり、あるいはR19は５−員または６−員
芳香環に結合して更に５−員または６−員環を形成する
C2-3アルキレン基である）である〕であり； R6およびR7は同じかまたは異なりそして各々は、水素、
あるいはヒドロキシまたはC1-4アルコキシにより任意に
置換されたC1-4アルキル、あるいは臭素により置換され
たメチルであり、あるいは一緒に結合してベンゾ基を形
成するが、ただし R2からR7までの少なくとも一つは水素以外の基であり、
またR1がメチルであるときにはR4はメトキシでないこと
を条件とする、 を有する化合物あるいはその塩を提供するものである。
ハロという用語はフルオロ、ブロモ、クロロおよびヨ
ードを意味する。
C1-4脂肪族基という用語はC1-4アルキル、アルケニル
またはアルキニル基を意味する。
アミノ酸基という用語は天然に生ずるアミノ酸を意味
する。
特に適当なアミノ酸基にはグリシン、グルタミン酸お
よびポリグルタミン酸基が包含される。
アミノ酸基が５−員または６−員芳香環に結合する場
合、この基はCOR19が付いている炭素に隣接した芳香環
炭素原子を介して結合する。
点線はなるべく二重結合であるのがよい。
芳香環R16に対する適当な置換基にはハロ、C1-4アル
キル、およびC1-4アルコキシ（各々は１〜５個のハロ原
子により任意に置換される）が包含される。芳香環上に
フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルおよび
メトキシ、そしてなるべくはフルオロから選ばれる１個
か２個の置換基が存在するか、または置換基が無いのが
最適である。特に適当な一具体例をあげると、−Ｘ−Ｙ
−R16は基： 式中、R18は前に定義した通りであるが、なるべくは
前に定義された基COR19であるのがよく、R22は水素また
はフルオロである、 である。
更にもう一つの特に適当な具体例をあげると、Ｘ−Ｙ
−R16は基： 式中、H2NR19aはグルタミン酸またはポリグルタミン
酸基であり、ＺはCH2、ＳまたはＯである、 である。
R1は１個か２個のメチルまたはエチル基により任意に
置換されたアミノ基かあるいはR1はメチルまたはエチル
基であるのが適当である。なるべくR1はアミノ基または
メチル基がよい。
R2からR5のうちのせいぜい僅か３個、なるべくはせい
ぜい僅か２個だけが水素以外の基で、各々はそれぞれ水
素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、C1-3アルキル（ヒドロ
キシまたはC1-2アルコキシにより任意に置換される）、
C1-3アルコキシ、アミノ（１個か２個のメチルまたはエ
チル基により任意に置換される）、あるいは基Ｓ（Ｏ）
nR23（式中、ｎは０、１または２であり、R23はC1-4ア
ルキル基またはアミノ基で、後者は１個か２個のメチル
またはエチル基により任意に置換される）から選ばれ、
あるいはR2からR5のうちの一つは基−Ｘ−Ｙ−R24〔式
中、R24は基： （式中、R18、R19a、R22およびＺは前に定義した通りで
ある）である〕であるのが適当である。一つの特に適当
な具体例をあげると、R18はニトロまたは基： 式中、R25、R26およびR27は同じかまたは異なり、そ
して各々は水素またはC1-4アルキル基であり、ｔは０〜
６の整数である、である。なるべくR25、R26およびR27
は水素で、ｔは０であるのがよい。ＺはCH2かＳがよ
い。
R2からR5の一つは基−Ｘ−Ｙ−R24（前に定義した通
り）であるのがよい。R3は基−Ｘ−Ｙ−R24がよい。
R6とR7は同じかまたは異なり、そして各々は水素、メ
チル、エチルまたは置換メチル（ブロモ、ヒドロキシま
たはメトキシにより置換されたもの）であるのが適当で
ある。R7は水素で、R6はメチルであるのがよい。
−Ｘ−Ｙ−は基−SO＝NR17−またはCH2NR17（式中、R
17は前に定義した通りである）であるのがよい。
R17は水素またはC1-4アルキルまたはアルケニル基が
適当であるが、なるべくR17は水素かメチルがよい。
本発明化合物のうちの一つの群は式（I a）： 式中、点線は単結合か二重結合を表わし、R1aはC1-4
アルキルまたはアミノ（C1-4アルキル、C1-5アルカノイ
ルまたはベンジル基により任意に置換される）であり;R
2a、R3a、R4aおよびR5aは同じかまたは異なり、そして
各々は水素、ハロ、ニトロ、基Ｓ（Ｏ）nR8a（式中、ｎ
は整数０、１または２であR8aはハロかまたはC1-4アル
キルまたはアミノ基である）；基NR11aR12a（式中、R
11aおよびR12aは同じかまたは異なり、そして各々は水
素かC1-4アルキルである）、基OR13a（式中、R13aは水
素またはC1-4アルキルで、このアルキルはハロにより任
意に置換される）、C1-4脂肪族基（基OR14aまたはNR14a
R15aにより任意に置換され、前記R14aおよびR15aは同じ
かまたは異なり、そして各々は水素かC1-4アルキルであ
る）から選ばれ、あるいはR2aからR5aの一つは基−Ｘ−
Ｙ−R16a〔式中、ＸはCH2、NR17a、COまたはＳ（Ｏ）ｍ
であり、前記ｍは０、１または２であり、R17aは水素ま
たはC1-4脂肪族基であり、ＹはCH2、NR17′ａ、Ｏ、あ
るいはＳ（Ｏ）ｍ′であり、前記ｍ′は０、１または２
であり、R17′ａは水素かC1-4脂肪族基であるが、ただ
し、ＸとＹは各々がCH2であるときに同じとなるだけで
あることを条件とし、あるいは−Ｘ−Ｙ−は基NR17a、
−CH＝CH−または−Ｎ＝Ｎ−であり、ここでR17aは前に
定義した通りであり、R16aはC1-4脂肪族基あるいは任意
に置換された５−員または６−員芳香環（Ｙに結合した
位置から少なくとも１炭素原子離れた位置で基R18aによ
り置換される）であり、R18aはニトロ、ニトリル、C1-4
アルキル（ハロにより任意に置換される）、ハロまたは
基COR19aであり、前記R19aは１個か２個のカルボキシル
基により任意に置換されたC1-6アルキルまたはC1-4アル
コキシ、基CONR20aR21a（式中、R20aおよびR21aは同じ
かまたは異なり、そして各々は水素かC1-4アルキルであ
る）であり、あるいはR19aはグルタミン酸またはポリグ
ルタミン酸基またはそのエステルで、この場合グルタミ
ン酸基またはポリグルタミン酸基の最初の窒素原子は５
−員または６−員芳香環に結合してもう一つの５−員ま
たは６−員複素環を形成することができる〕であり、R
6aおよびR7aは同じかまたは異なり、そして各々は、水
素、あるいはヒドロキシまたはC1-4アルコキシにより任
意に置換されたC1-4アルキル、あるいは臭素により置換
されたメチルであり、あるいは一緒に結合してベンゾ基
を形成するが、ただしR2aからR7aの少なくとも一つは水
素以外の基であり、またはR1aがメチルであるときにはR
4aはメトキシでないことを条件とする、 を有するものまたはその塩である。
本発明化合物の更にもう一つの群は式（II）： 式中、R1、R6、R7および点線は前に定義した通りであ
り、R28からR31は同じかまたは異なり、そして各々は水
素、ハロ、ニトロ、基Ｓ（Ｏ）nR8、基NR11R12、基O
R13、またはC1-4脂肪族基（基OR14またはNR14R15により
任意に置換される）（式中、R8、R11、R12、R13、R14お
よびR15は前に定義した通りである）から選ばれるが、
ただし、R28からR31はすべてが水素であるとは限らず、
またR30はR1がヒドロキシかメチルである場合にはメト
キシでないことを条件とする、 を有するものまたはその塩である。
本発明化合物の特に適当な一群は式（III）： 式中、R1、R6およびR7は前に定義した通りであり、R
32からR35は同じかまたは異なり、そして一つは基Ｘ−
Ｙ−R16で他は同じかまたは異なり、そして各々は水
素、ハロ、ニトロ、基Ｓ（Ｏ）nR8、基NR11R12、基OR13
またはC1-4脂肪族基（基OR14かNR14R15により任意に置
換される）（式中、Ｘ、Ｙ、R8、R11、R12R13、R14、R
15およびR16は前に定義した通りである）から選ばれ
る、 を有するものまたはその塩である。
本発明化合物の更にもう一つの特に適当な群は式（I
V）： 式中、R1、R6、R7およびR32からR35は前に定義した通
りである、 を有する化合物である。
なるべくR33は前に定義されている基Ｘ−Ｙ−R16であ
るのがよい。
式（Ｉ）を有する特に適当な化合物には下記のものが
包含される： ３−アミノ−９−ブロモベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１
（2H）−オン ３−アミノ−９−エチニルベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１
（2H）−オン Ｎ−（４−（（３−アミノ−1,2,5,6−テトラヒドロ−
１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）スルホ
ンアミド）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸 Ｎ−（４−（（1,2,5,6−テトラヒドロ−３−メチル−
１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）スルホ
ンアミド）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸 Ｎ−（４−（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−オキ
ソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）スルホンアミ
ド）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸 Ｎ−（４−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−オ
キソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メチル）アミ
ノ）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸 Ｎ−（４−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−オ
キソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メチル）アミ
ノ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸 （Ｓ）−２−（５−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチル
−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メチ
ル）アミノ−１−オキソ−２−イソインドリニル）グル
タル酸 ９−（（４−アセチルアニリノ）メチル）−３−メチル
ベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（２Ｈ）−オン ３−メチル090（４−ニトロアニリノ）メチル）ベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン−１（２Ｈ）−オン Ｎ−（４−（（（３−アミノ−1,2−ジヒドロ−１−オ
キソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メチル）アミ
ノ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸 ３−アミノ−９−（（４−ニトロアニリノ）メチル）ベ
ンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（２Ｈ）−オン ９−（（４−アセチルアニリノ）メチル）−３−アミノ
ベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（２Ｈ）−オン （RS）−２−（２−（４−（（（1,2−ジヒドロ−３−
メチル−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イ
ル）メチル）アミノ）フェニル）−２−オキソエチル）
グルタル酸 エチル−４−（４−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチル
−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メチ
ル）アミノ）フェニル）−４−オキソブチレート ４−（４−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−オ
キソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メチル）アミ
ノ）フェニル）−４−オキソ酪酸 Ｎ−（４−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−オ
キソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メチル）アミ
ノ）−２−フルオロベンゾイル）グリシン エチルＮ−（４−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−
１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メチ
ル）アミノ）−２−フルオロベンゾイル）グリシネー
ト。
本発明では、特に（ｓ）−２−（５（（（1,2−ジヒ
ドロ−３−メチル−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン
−９−イル）メチル）アミノ）−１−オキソ−２−イソ
インドリニイル）−グルタル酸又はその塩が好ましい。
式（Ｉ）を有するあの種の化合物は不斉炭素原子を含
むので、光学異性体として存在することが可能である。
個個の異性体およびそれらの混合物は本発明の範囲内に
含まれる。
本発明化合物の塩はアミノ基から誘導される酸付加塩
あるいは式（Ｉ）の化合物から誘導される陰イオン種、
例えばこれをカルボキシ基により置換した場合、と陽イ
オンからなることもある。両方の型の塩ともその治療活
性は本明細書中に定義されている本発明化合物から誘導
された部分にあるのであって、他の成分は何であるかは
重要ではないが、治療目的および予防目的に対してはこ
の成分が患者に対して製薬上容認しうることが好まし
い。
製薬上容認しうる酸付加塩の例には鉱酸、例えば塩
酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸
から誘導されたもの、および有機酸、例えば酒石酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フ
マル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク
酸およびメタンスルホン酸およびアリールスルホン酸、
例えばｐ−トルエンスルホン酸から誘導されたものが含
まれる。式（Ｉ）の化合物から誘導された陰イオン種と
陽イオンとからなる塩の例にはアンモニウム塩、アルカ
リ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウム塩、アルカ
ル土類金属塩、例えばマグネシウムおよびカルシウム
塩、および有機塩基によってつくられる塩、例えばモノ
−、ジ−またはトリ−（低級アルキル）あるいは（低級
アルカノール）アミン、例えば、トリエタノールアミン
およびジエチルアミノ−エチルアミン、から誘導される
アミノ塩、ならびにピペリジン、ピリジン、ピペラジ
ン、およびモルホリンのような複素環式アミンとの塩が
包含される。製薬上容認しうる塩はこのように容認でき
ない塩と共に本発明化合物の単離および（または）精製
に役立ち、製薬上容認できない塩もこの分野で周知の技
術により製薬上容認しうる塩に変換しうるという点で有
用である。
カルボキシ基を含む式（Ｉ）の化合物から形成される
式（Ｉ）の化合物のエステルはしばしば母体となる酸の
有用な製造中間体である。
本発明はまた式（Ｉ）を有する化合物の製造法をも提
供するのであって、これは当業者にとってよく知られた
方法からなり、例えば： （ｉ） 点線が単結合を表わす式（Ｉ）の化合物の製造
が要求される場合には、式（Ｖ）： 式中、R2からR5は前に定義した通りであり、R36はC
1-4アルキル基である、 を有する化合物を化合物 式中、R1は前に定義した通りである、 と反応させる。この反応は極性溶媒、例えばC1-4アルカ
ノールまたはグリコール、便利なものとしてメタノール
またはエタノール、の中で、通常は塩基の存在下で、例
えば金属と溶媒から便利につくられる金属アルコキシ
ド、即ちナトリウムメトキシドまたはエトキシド、の存
在下で、高温、例えば50゜から150℃、都合がよいのは6
0゜から90℃で適宜実施される。式 の化合物は塩形、例えば塩酸塩または炭酸塩、から、塩
基（これは反応混合物中に存在することが好ましい）に
よりその場で遊離させるのが都合よい。この反応はR2か
らR5の一つが基XYR16でない式（Ｉ）の化合物をつくる
のによい方法である。
（ii） 芳香環系に置換基R2、R3、R4またはR5を直接挿
入する。この方法はハロまたはニトロ置換基または基SO
2Halの挿入に特に適している。これはこれら置換基を芳
香環系に導入するのに常用される方法により行なわれ、
例えばブロモ置換基の場合には、R2からR7がすべて水素
である対応化合物を適当な溶媒、例えば氷酢酸中20℃か
ら100℃、都合がよいのは50゜から70℃、の温度で臭素
と反応させる。置換基SO2Halの場合には、R2からR7がす
べて水素である対応した化合物を−５゜から100℃、都
合がよいのは20゜から30℃、の温度でハロスルホン酸と
反応させる。ニトロ置換基の場合には、R2からR7が水素
である対応化合物を硫酸中硝酸または硝酸カリウムと−
30゜から50℃、都合がよいのは−５゜から５℃、で反応
させる。置換基が芳香環系に付く位置は、とりわけ置換
基R1の性質により影響を受ける。このようにして、R1が
アミノ基であるときには、SO2基は８−位に付くであろ
うが、R1がメチル基のときはSO2基は９−位に付くであ
ろう。
（iii） 式（VI）： 式中、R1からR7は前に定義した通りである、 を有する化合物を加水分解する。この加水分解は酸、例
えば鉱酸、例えば塩酸により、20゜から120℃の温度
で、都合がよいのは60゜から100℃で行なうのが便利で
ある。
（iv） 式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物
に変換する。例えば： （イ） 式（VII）： （式中、R1からR7は請求項１に定義された通りであり、
R37はC1-4アルキルあるいはR1の定義内の第一級、第二
級または第三級アミノ基であり、あるいはR1が第一級ア
ミノ基である式（Ｉ）の化合物の調製を望む場合には、
R37は保護されたアミノ基である）を有する化合物を脱
水素し、その適宜保護基を除去する。この脱水素は
（ｉ）Ｎ−ブロモスクシンイミドのような試薬により式
（VII）の化合物の５−位または６−位を臭素化し、続
いて脱臭化水素する、（ii）不活性溶媒（例えば、ジグ
リム）中で接触脱水素を行なう、（iii）DDQによる脱水
素により実施するのが便利である。反応（ｉ）は塩基、
例えばピリジン、の存在下に、不活性溶媒、例えばベン
ゼン、の中で極端でない温度、例えば０から80℃、で便
利に実施される。R1がNH2であるときピバロイル基は適
当な保護基である。
式（VII）の化合物は上記方法（ｉ）で述べたように
式（Ｖ）の対応する化合物から便利につくられる。
（ロ） R2からR5の一つが基Ｓ（Ｏ）mYR16（式中、Ｙ
およびR16は前に定義した通りである）である式（Ｉ）
の化合物の調製を望む場合には、基SO2halにより置換さ
れた類縁前駆物質を化合物HYR16（halはハロであり、R
16は前に定義した通りである）と反応させる。この反応
は塩基姓媒質、例えばピリジン、中で昇温、即ち25から
175℃、で実施するのが適当である。この前駆物質は上
記方法（ii）と同様にして、式（Ｉ）または（II）（式
中、R2〜R5の少なくとも一つは置換を望む位置にあるＨ
である）の化合物を−５から100℃でクロロスルホン酸
と反応させることによりつくられる。
（ハ） アミノ基により置換された式（Ｉ）の化合物の
製造を望む場合には、ニトロ基により置換された対応す
る化合物を還元する。還元は遷移金属触媒、例えば炭末
上パラジウム、の存在下不活性溶媒、例えばアルカノー
ル、例えばエタノール、中で極端でない温度（例えば、
25から35℃）で行なうのが適当である。
（ニ） ヒドロキシ基により置換された式（Ｉ）の化合
物の調製を望む場合には、対応するアルコキシ化合物か
らアルキル基を除去する。この反応は強酸、例えば臭化
水素酸、の存在下に極端でない温度で便利に実施され
る。
（ホ） １個より多い置換基R2からR5が存在する場合に
その置換基の一つを除去する。例えば、臭素の除去は接
触脱臭素による。これは、例えば遷移金属触媒、便利な
ものは炭末上パラジウム、の存在下にC1-4アルカノール
といった極性溶媒中０゜から50℃、便利には20゜から30
℃で水素化することにより実施される。
（ヘ） R2からR5の一つがアルキル基であるときこのア
ルキル基をハロゲン化する。例えば、ベンゼンのような
不活性溶媒中20゜から120℃、便利には70゜から90℃、
の温度でＮ−ブロモスクシンイミドにより臭素化する。
（ト） 置換基R2からR5から脱離基を他の基により置き
換える。例えば、ハロアルキル基をヒドロキシアルキル
またはアルコキシアルキル基へ、それぞれアルカリ金属
水酸化物またはアルカノール中アルコキシドと20゜から
120℃の温度で反応させることにより変換するか、ある
いは基CH2hal（halはハロである）を化合物HYR16（式
中、ＹおよびR16は前に定義した通りである）、例えば
Ｎ−（４−アミノベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸ジエ
チルエステル、エチルＮ−（４−アミノ−２−フルオロ
ベンゾイル）グリシネートまたは４−フルオロアニリン
と双極性非プロトン溶媒、例えばジメチルホルムアミド
中極端でない温度、例えば25゜から160℃、便利には95
゜から105℃で反応させ、続いて任意に弱塩基、例えば
炭酸ナトリウムまたはカリウム、あるいは重炭酸ナトリ
ウムまたはカリウムを添加することにより、基CH2YR16
に変換する。
（チ） アルキニル部分により臭素を置換する。これは
適当な触媒、例えば酢酸パラジウムの存在下でトリアル
キルシリル基により保護するのがよい。次にトリアルキ
ルシリル基を、例えば炭酸カリウムを用いる塩基触媒加
水分解により除去できる。
（リ） アルキニル基は接触水素化によりアルケニルま
たはアルキル基に還元できる。
R1がアミノ基である場合、これら変換は例えばピバロ
イル基でアミノ基を保護して行なうのがしばしば便利で
ある。
式（Ｖ）の化合物は炭酸ジアルキルを塩素（水素化ナ
トリウムが便利）存在下で式（VIII）： 式中、R2からR5は前に定義した通りである、 を有する化合物と反応させることにより調製できる。こ
の反応はJ.vebrel and R.Carrie（Bull.Soc.Chim.Fr.,1
982、161）により記述された反応に類似する。
式（VI）（式中、R1＝NH2）の化合物はジシアンジア
ミドを式（VIII）の化合物と反応させることによりつく
られる。この反応はRosowsky等（J.Hetere cylic Chem.
９、263（1972）により記述されている。
式（VIII）の化合物は当業者にとって公知の方法によ
り、例えばJ.Vebrel and R.Carrie（Bull.Soc.Chim.F
r.,1982、161）およびJ.H.Burkhalter and J.R.Campbel
l（J.Org.Chem.,26、4332（1961）により記述された方
法と類似の方法ならびにスキーム１、２および３に概略
を示した方法によりつくりうる。
本発明化合物あるいは塩を未加工化合物のまま投与す
ることは可能であるが、これらを医薬品製剤の形で提供
する方が好ましい。従って、本発明は医薬品を適用する
ための医薬品製剤を更に提供するのであって、これは本
発明化合物あるいはその製薬上容認しうる塩（前に定義
した通り）とそれに対する製薬上容認しうる担体とから
なる。
医薬品製剤は本発明化合物あるいは塩と共に便利に使
用できる他の治療剤、例えば本発明化合物および塩の抗
新生物活性を高めることのできるピリミジンヌクレオシ
ド輸送抑制剤、を任意に含むことができる。担体に関し
て本明細書中で用いた「製薬上容認しうる」という表現
は製剤中に用いた本発明化合物または塩とまた存在する
かもしれない他の治療剤と融和し、受薬者に対して有害
でないという意味で使用している。担体それ自身は調剤
の分野で常用される１種以上の付形薬を構成し、本発明
化合物あるいは塩ならびに存在するかもしれない他の治
療剤を医薬品製剤として処方できるものである。
本発明に係る医薬品製剤は経口、非経口（皮下、皮
内、筋肉内および静脈内を含めて）および直腸投与に適
するものを包含するが、最適経路は、例えば患者の症状
および実体によって左右されるであろう。製剤は単位剤
形で提供するのが便利であり、製薬分野でよく知られる
方法のいずれかにより調製できる。どの方法も活性成
分、即ち本発明化合物あるいは塩、を担体と一緒にする
工程を含む。一般に、製剤は活性成分を液体担体、また
は微粉化固定担体あるいはその両方とむらなく均密に混
合し、次に必要に応じ、一緒にした混合物を望む製剤に
形づくることにより製造できる。
経口投与に適した本発明医薬品製剤は、各々が所定量
の活性成分を含む個々の単位、例えばカプセル、カシェ
剤、錠剤、またはトローチ錠として、散剤または顆粒剤
として、水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁
系として、例えばシロップ、エリキシル剤、または頬服
水薬として、あるいは水中油型乳濁液または油中水型乳
濁液として提供できる。製剤はまた巨丸剤、舐剤または
ペーストでもよい。
一般に錠剤は経口投与に適した最も便利な医薬品製剤
である。錠剤は活性成分を製薬上容認しうる担体と共に
圧縮または成形することにより製造できる。圧縮錠剤は
自由流動形、例えば粉末または顆粒、とした活性成分を
結合剤、不活性希釈剤、潤滑剤、崩壊剤および（また
は）界面活性剤と混合して適当な機械で圧縮することに
より製造される。成形錠剤は粉末にした活性成分を不活
性液体希釈剤で湿らせた混合物を適当な機械で成形する
ことにより製造できる。錠剤は任意に被覆してもまたは
刻み目をつけてもよく、また活性成分の徐放性あるいは
調節放出性を与えるように処方することもできる 非経口投与に適した本発明医薬品製剤には水性および
非水性無菌注射溶液（これは酸化防止剤、緩衝剤、静菌
剤、および組成物を受薬者の血液と等張にする溶液を含
むことができる）ならに水性および非水性無菌懸濁系
（これは、例えば懸濁剤および濃厚化剤を含むことがで
きる）が包含される。本製剤は１回分量または多回分量
容器、例えばシールしたアンプルおよびバイアルびんに
入れて提供でき、また凍結乾燥状態で貯蔵できる。後者
は使用直前に無菌液体担体、例えば注射用の水を添加す
るだけで済む。即座の注射溶液および懸濁系は前述した
種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製できる。
直腸投与に適した本発明医薬品製剤は、例えばカカオ
脂およびポリエチレングリコールを含む坐剤として提供
できる。
前記の通り、式（Ｉ）を有する化合物および塩は、後
に実証されるようにヒト結腸SW480腺癌細胞培養細胞毒
性試験において抗新生物活性を有し、上記試験で本発明
に係る代表的化合物は活性があることが示された。また
式（Ｉ）の化合物および塩は後に実証されるようにヒト
乳腺MCF7腺癌細胞培養細胞毒性試験において抗新生物活
性を有する。このように本発明化合物は新生物の発育を
抑制しうることが確定した。従って、本発明化合物およ
び塩は医薬としての用途があり、とりわけ固形腫瘍、例
えば哺乳動物における黒色腫、乳腺および結腸の腫瘍を
含めて新生物成長の治療における医薬品として使用され
る。従って、本発明は動物、例えば哺乳動物において罹
患しやすい悪性腫瘍および白血病の治療法を更に提供す
るものであって、本法は動物へ治療上有効な量の本発明
化合物または塩を投与することからなる。他方、医薬品
としての使用に向けられる、とりわけ新生物成長、例え
ば悪性腫瘍、の治療に使用するための本発明化合物また
は塩も提供される。
本発明はまた新生物成長の治療用薬物の製造に式
（Ｉ）の化合物またはその塩を使用する方法も提供す
る。
本発明化合物または塩による治療を必要とする動物は
通常は哺乳動物、例えば人間である。
治療を必要とする新生物成長の特別な例には悪性腫瘍
が包含される。
また式（Ｉ）の化合物および塩はE. coliおよびCandid
a Albicansからの酵素チミジル酸シンターゼを阻害す
る。それ故に本発明化合物および塩は哺乳動物における
細菌および真菌の感染症の治療に使用できる。
本発明化合物または塩を動物へ投与する経路は経口、
局所、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内または直腸
を含む）でよい。もし化合物または塩が医薬品製剤の形
で提供されるならば（前述したようにその方が好まし
い）、使用される実際の製剤は医師または獣医師により
選ばれた投与経路によって決まることは言うまでもな
い。例えば、経口投与が好ましいならば、用いる医薬品
製剤はこのような経路に適したものであるのがよい。
本発明化合物または塩の治療上有効な量は幾つかの因
子、例えば動物の年令および体重、治療を必要とする正
確な症状およびその軽重、製剤の性質、および投与経路
により左右され、究極的には主治医またはかかっている
獣医師の判断にあるであろう。しかし、新生物成長、例
えば結腸癌または乳腺癌の治療のために有効な本発明化
合物の量は一般に受薬者（哺乳動物）の体重1Kg当り0.1
から100mg/日の範囲、より普通には体重1Kg当り１〜10m
g/日の範囲にあるであろう。従って、70Kgのおとなの哺
乳動物に対して、１日当りの実際の量は普通には70から
700mgとなる筈であり、そしてこの量を１日当り１回分
量として与えることもあるが、より普通には、１日当り
何回かの（例えば２回、３回、４回、５回、または６
回）分解量を１日の全体量が同じとなるように投与する
ことができる。本発明に係る塩の有効量は化合物そのも
のの有効量の割合として決定できる。
免疫系障害（例えば、リウマチ様関節炎および組織拒
絶）および関連疾患、例えば幹せんの治療に対して有効
な本発明化合物の量は一般に受薬者（哺乳動物）の体重
1Kg当り0.07〜10mg/日の範囲にあるであろう。従って、
70Kgの成人に対しては、１日当りの実際の量は通常は約
５〜700mg/日となる筈であり、そしてこの量を１日当り
１回分量として与えることもできるが、より普通の投薬
は間欠的に、例えば12時間毎の間隔または１週間間隔で
行なわれるであろう。本発明に係る塩の有効量は化合物
そのものの有効量の割合として決定できる。
本発明化合物による新生物成長の治療は時として動物
へ解毒剤あるいは救護剤、例えばチミジンの投与を必要
とすることがある。
下記の例は本発明化合物の製造、それらの薬理性およ
びこれらを含有する製剤を例示するものである（例Ａ
は、本発明化合物の製造に使用するための出発化合物の
製造に関する） 例Ａ 3,4−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸ア
ルキルは出発の２−テトラロンのナトリウムエノラート
をトルエンのような共溶媒の存在下あるいは欠如下で炭
酸ジメチルまたはジエチルと反応させることにより調製
した。例えば、 ７−ブロモ−3,4−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１−ナ
フトエ酸メチル 窒素雰囲気下に乾燥炭酸ジメチル（120ml）中でかき
まぜた還流している水素化ナトリウム（油中80％、5.6
g、187ミリモル）の懸濁液、乾燥炭酸ジメチル（60ml）
中７−ブロモ−２−テトラロン（14g、61ミリモル）の
溶液を40分間にわたり滴加した。還流を更に40分続け、
次に室温まで冷却した。反応物を氷酢酸で注意深く失活
させ、１容の水で希釈し、酢酸エチル（150ml）で抽出
した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、
減圧下で蒸発させて残留物を得た。これを酢酸エチル：
ヘキサン（39:7）で溶離するシリカゲル カラムクロマ
トグラフィーで精製することにより７−ブロモ−3,4−
ジヒドロ２−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸メチルを白色
固体（15.2g、86％）として得た。
上記の手順を重要な意味をもつ程の修正を加えずに用
いることにより下記の3,4−ジヒドロ−２−ヒドロキシ
−１−ナフトエートを調製した：メチル、エチル ４−
メチル−、メチル ５−フルオロ、エチル ５−クロ
ロ、メチル ５−ブロモ、エチル ５−ヨード、エチル
−５−メチル−、エチル ５−フェニル、エチル ６
−フルオロ−、エチル ６−クロロ−、エチル ６−ブ
ロモ−、エチル ７−フルオロ、エチル ７−クロロ、
エチル ７−ブロモ−、エチル ７−ヨード−、エチル
−７−メチル−、エチル ７−フェニル−、メチル
７−エトキシ−、メチル ７−メチルチオー、メチル
７−エチルチオー、エチル ８−クロロ−、エチル −
4,4−ジメチル−、エチル −5,7−ジメチル−、エチル
6,7−ジクロロ−、エチル 6,7−ジメトキシ−、エチ
ル ６−クロロ−４−メチル、およびエチル ７−クロ
ロ−3,4−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−４−メチル−１
−ナフトエート。
下記の２−テトラロン類:2−テトラロン、５−メトキ
シ−２−テトラロン、６−メトキシ−２−テトラロン、
７−メトキシ−２−テトラロン、および6,7−ジメトキ
シ−２−テトラロンは市販品を使用した。
他の２−テトラロン類は次の二つの方法またはそのい
ずれかにより得られた。（Ａ）対応する１−テトラロン
から四段階カルボニル転位法１により、あるいは（Ｂ）
適当に置換されたフェニル酢酸から、対応する酸塩化物
のFriedel−Crafts条件下でのエチレンまたはプロピレ
ンによる環化による２。
方法Ａ 4,4−ジメチル−２−テトラロン 乾燥メタノール（50ml）中０℃で窒素雰囲気下にかき
まぜた水素化ホウ素ナトリウム（3.5g、93ミリモル）の
懸濁液へ、乾燥メタノール：トルエン（1:3）中4,4−ジ
メチル−１−テトラロン（10g、57.4ミリモル）の溶液
を45分間にわたり滴加した。この時間後混合物を室温ま
で温め、次に２体積の水を加えた。１時間かきまぜた
後、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過し、減圧下で蒸発させて淡黄色油状物を得た。このも
のを酢酸エチル：ヘキシル（1:9）で溶離するシリカゲ
ル カラムクロマトグラフィーにより精製して1,2,3,4
−テトラヒドロ−4,4−ジメチル−１−ナフトールを無
色油状物（9.89g、98％）として得た。
20％シュウ酸水溶液中1,2,3,4−テトラヒドロ−4,4−
ジメチル−１−ナフトール（9.6g、54.4ミリモル）の混
合物をかきまぜ、５時間加熱還流させた。冷却後、反応
混合物を１容の水で希釈し、次に１容のエーテルで抽出
した。水層を再び１容の酢酸エチルで抽出し、合わせた
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下
に蒸発させて油状物を得た。これを酢酸エチル：ヘキサ
ン（0.1:49.9）で溶離するシリカゲル カラムクロマト
グラフィーを用いて精製することにより1,2−ジヒドロ
−1,1−ジメチルナフタレンを無色油状物（4.76g、55
％）として得た。
滴下ロート、温度計および氷水浴を装置した丸底フラ
スコ中でかきまぜた30％過酸化水素（5ml）と97％ギ酸
（20ml）との混合物へ、1,2−ジヒドロ−1,1−ジメチル
ナフタレン（4.5g、28ミリモル）を５℃で窒素雰囲気下
に滴加した。添加が終了したとき、反応容器を冷却浴上
に引き上げて反応温度を35℃のすぐ下まで上昇させ、こ
の点で再びフラスコを浸漬した。この方法で反応温度を
30から35℃に45分保った。この時間後、反応の発熱期が
終り、混合物を室温まで冷えるままとした。10％硫酸第
二鉄水溶液を２〜3mlずつ加えて各添加でかきまぜた混
合物中に混濁が持続するようにし、次に減圧下で全溶媒
を除去した。粘稠な褐色残留物を20％H2SO4（20ml）と
４時間還流し、次いで冷却し、エーテルで３回（各回75
ml）抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸
発させて褐色油状物を得た。このものを酢酸エチル：ヘ
キサン（7:93）で溶離するシリカゲル カラムクロマト
グラフィーを用いて精製し4,4−ジメチル−２−テトラ
ロン（3.4g、74％）を得た。全収率＝40％。
方法Ａを用いて４−メチル−２−テトラロンおよび5,
7−ジメチル−２−テトラロンも調製した。
方法Ｂ ６−ブロモ−２−テトラロン 塩化オキサリル（100g）と４−ブロモフェニル酢酸３
（25g、11.6ミリモル）との混合物を窒素下に室温で２
時間かきまぜ、次に更に４時間還流した。冷却後、過剰
の塩化オキサリルを減圧下の蒸発により除去して粗製４
−ブロモフェニルアセチルクロリドを淡黄色油状物とし
て得た。このものはそれ以上精製しなかった。
エチレンの外部タンクに連結したガス導入管、塩化メ
チレン（75ml）中上記の粗製４−ブロモフェニルアセチ
ルクロリドの溶液を入れた滴下ロート、温度計、バッブ
ラーおよび陽圧の窒素流に連結したガス入口アダプター
および強力磁気撹拌機を装置した２リットル丸底フラス
コへ、乾燥塩化メチレン（1000ml）および塩化アルミニ
ウム（56g、0.42モル）を加えた。かきまぜた懸濁液を
氷／塩浴を用いて−10℃に冷却し、渦巻きのすぐ上に配
置したガス導入管からエチレンを導入した。塩化フェニ
ルアセチル溶液の滴加を中程度の速度で開始し、反応温
度が０℃以下に留まるように定期的に調節した。酸塩化
物溶液の滴加終了後30分間エチレンの流入を続け、次に
反応混合物を2000mlの氷上に注ぎ、2,3分間激しくかき
まぜ、氷が融けるまで放置した。塩化メチレン層を分離
し、水層を塩化メチレンで３回（各回100ml）抽出し
た。合わせた塩化メチレン層を短いシリカゲル充てん物
に通して濾過し、次に減圧下で蒸発させてこはく色の油
状物を得た。このものを酢酸エチル：ヘキサン（35:6
5）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを
用いて精製し６−ブロモ−２−テトラロンをこはく色の
結晶性固体（25g、95％）として得た。
方法Ｂを用いて下記の２−テトラロン類も調製した:5
−フルオロ−、５−クロロ−、５−ブロモ−、５−ヨー
ド−、５−メチル−、５−フェニル−、６−フルオロ
−、６−クロロ−、７−フルオロ−、７−クロロ−、７
−ブロモ−、７−ヨード−、７−メチル−、７−フェニ
ル−、７−エトキシ−、７−メチルチオ−、７−エチル
チオ−、８−クロロ−、6,7−ジクロロ−、６−クロロ
−４−メチル−、および７−クロロ−４−メチル−２−
テトラロン。
1. J.VebrelおよびR.Carrie,Bull.Soc.Chim.Fr., 2. J.H.BurkhalterおよびJ.R.Campbell,J.Org.Chem.,2
6、4932、1961。
3. ３−置換フェニル酢酸からは５−および７−置換２
−テトラロンの混合物を生じたが、このものはシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより、あるいはエーテ
ル：ヘキサンまたは酢酸エチル：ヘキサン溶媒混合物か
らの再結晶により分離できた。
２−テトラロン類の合成に必要なフェニル酢酸類は一
般に、市販されている。市販されていない次の化合物
（３−エトキシ−、３−エチルチオ−、３−メチルチオ
−、および３−フェニルフェニル酢酸）は下に示したよ
うにして合成した。
３−エトキシフェニル酢酸 A.3−エトキシフェニル酢酸メチル ３−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（132.5g、0.80モ
ル）をDMF（ie）中50％NaHの懸濁液（43.2g,0.90モル）
へN2下０℃で滴加した。溶液を室温で１時間かきまぜ、
氷浴中で冷却し、臭化エチル（120ml、1.6モル）を加え
た。反応混合物を室温で一晩かきまぜ、濾過し、真空で
濃縮した。この残留物のジエチルエーテル溶液を希NaOH
溶液および飽和NaClで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、真空
で濃縮した。残留物を酢酸エチル：ヘキサン（1:39〜＞
1:9）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに
より精製し３−エトキシフェニル酢酸メチル（94.9g）
を得た。1H NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:1.30（t,J＝7H
z,3H,エチルCH3）,3.59（s,3H,エステルCH3）,3.61（s,
2H,ArCH2）,3.98（q,J＝7Hz,2H,エチルCH2）,6.78−6.8
1（m,3H）,7.16−7.24（m,1H）。
B.3−メトキシフェニル酢酸 メタノール（600ml）および6.25N NaOH（400ml）中３
−エトキシフェニル酢酸メチル（92.6g、0.4モル）の溶
液を室温で一晩かきまぜ、次に濾過し、真空で濃縮して
メタノールを除いた。溶液を濃HClでpH1に調節し、生じ
た沈殿を濾過し、氷水で洗浄し、高真空下で乾燥するこ
とにより３−エトキシフェニル酢酸（74.5g）を得た。
融点＝89−90℃.1H NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:1.30
（6,J＝7Hz,3H,CH3）,3.50（s,2H,ArCH2）,3.98（q,J＝
7Hz,2H,エチルCH2）,6.75−6.80（m,3H,Ar）,7.14−7.2
3（m,1H,Ar）。（参考文献:J.Med.Chem,1980,23（４）4
37−444。
２−（３−ビフェニリル）酢酸 A.2−（３−ビフェニリル）エタノール 窒素下で−78℃に冷却したジエチルエーテル（150m
l）中３−ブロモビフェニル（18g、77ミリモル）の溶液
へ、ペンタン（100ml）中1.6M t−ブチルリチウム（0.1
6モル）をカニューレから15分にわたり加えた。溶液を
−78℃で30分かきまぜ、エチレンオキシド（9g、0.2モ
ル）を加え、反応混合物を１時間にわたり室温まで温め
た。溶液を短時間煮沸して過剰のエチレンオキシドを追
い出し、分液ロートに移し、少量の水を加え、濃HClで
中和した。有機溶液を乾燥し（MgSO4）、真空で濃縮し
残留物を酢酸エチル：ヘキサン（1:4）で溶離するシリ
カゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して２−
（３−ビフェニリル）エタノール（10.5g）を得た。1H
NMR（CDCl3 60MHz）δ:2.81（t,J＝7Hz,2H,CH2）,3.76
（t,J＝7Hz,2H,CH2）6.95−7.70（m,9H,Ar）。
B.2−（３−ビフェニル）酢酸 アセトン（100ml）中２−（３′−ビフェニル）エタ
ノール（10.5g、53.0ミリモル）の０℃でかきまぜた溶
液へ、希硫酸（〜20ml）中3N三酸化クロムを橙色が持続
するまで30分にわたり少しずつ加えた。混合物を20分間
かきまぜ、エタノールを加えて過剰の酸化剤を分散し、
溶液を真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル−ジエチル
エーテル（250ml）にとり、水および飽和塩水で洗浄
し、乾燥し（MgSO4）、真空で濃縮した。残留物を酢酸
エチル：ヘキサン（2:3）で溶離するシリカゲル上のク
ロマトグラフィーにより精製し２−（３−ビフェニリ
ル）酢酸（3.35g）を得た。1H NMR（CDCl3,60MHz）δ:
3.61（s,2H,CH2）,7.00−7.65（m,9H,Ar）。
３−エチルチオフェニル酢酸 氷浴中で冷却した1N HCl（1600ml）中３−アミノフェ
ニル酢酸メチル（102g、0.62モル）の溶液へ、NaNO4（4
2.7g、0.62モル）を少しずつ加え、溶液を20分かきまぜ
た。エタンチオール（202ml、2.73モル）を０℃で水
（1.2リットル）中87.5％KOH（159g、2.48モル）の溶液
へ10分間にわたり滴加することによりカリウムエタンチ
オラートの溶液を精製した。次にこのカリウムエタンチ
オラートの溶液へ前記ジアゾニウム塩溶液をカニューレ
を経て加え、反応混合物を氷浴中で30分かきまぜた。ジ
エチルエーテル（〜1.5リットル）を加え、混合物を室
温で1.5時間かきまぜた。エーテル層を分離し、水相を
更にジエチルエーテル（３×700ml）で抽出し、合わせ
たエーテル溶液を濃縮した。残留物を酢酸エチル：ヘキ
サン（1:19）でシリカゲルから溶離することにより３−
エチルチオフェニル酢酸メチル1H NMR（DMSO−d6,200MH
z）δ:1.21（t,J＝7Hz,3H,エチルCH3）,2.95CH2）,3.60
（s,3H,OCH3）,3.65（s,2H,ArCH2）,7.02−7.44（m,A
r） とフェニル酢酸メチル（85.9g）との混合物を得た。こ
れらのエステル（84g）をメタノール（500ml）と6.25N
NaOH（100ml）との溶液中室温で一晩かきまぜることに
より加水分解した。溶液を真空で濃縮してメタノールを
除去し、残った溶液を濃HClで酸性にし、生じた固体を
ジエチルエーテル中に抽出した。このエーテル溶液を塩
水（３×100ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮し
た。真空蒸留により（0.5mmHg）フェニル酢酸の留出液
（100〜115℃）と３−エチルチオフェニル酢酸の残留物
とを得た。フラスコ内の残留物は冷えると凝固し３−エ
チルチオフェニル酢酸（49.8g）を与えた。融点＝49−5
1℃。1H NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:1.21（t,J＝7Hz,3
H,エチルCH3）,2.59（q,J＝7Hz,2H,SCH2）,3.54（s,2H,
ArCH）,7.01−7.28（m,4H,Ar）,12.33（br s,1H,CO
2H）。質量スペクトル（CI−CH4）:197（Ｍ＋1,100
％）。
３−メチルチオフェニル酢酸 ３−アミノフェニル酢酸メチル（111g、0.67モル）お
よびカリウムメタンチオラート（2.68モル）から本質的
に同様な仕方で調製することにより３−メチルチオフェ
ニル酢酸（21.0g）を得た。融点＝76−77℃,1H NMR（DM
SO−d6,200MHz）δ:2.44（s,3H,SCH3）,3.53（s,2H,ArC
H2）,7.02−7.28（m,4H,Ar）,12.30（br s,1H,CO2H）。
質量スペクトル（CI−CH4）:183（Ｍ＋1,100％）。参考
文献:Plant Physiol 42（11）2596−1600（1967）。
３−アミノ−5,6−ジヒドロ−９−エチニルベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オンを合成するための中
間体７−エチニル−２−テトラロンは下記のようにして
合成した。
２−エチニル−２−テトラロン A.7′−ブロモ−３′,4′−ジヒドロスピロ〔1,3−ジオ
キソラン−2,2′（１′Ｈ）−ナフタレン〕 ベンゼン（20ml）中７−ブロモ−２−テトラロン（1.
1g、4.9ミリモル）、エチレングリコール（0.62g、10ミ
リモル）、およびｐ−トルエンスルホン酸（80mg、0.42
ミリモル）の溶液をDean−Starkトラップを用いてN2下
で還流しつつ45分間かきまぜた。冷却した溶液をジエチ
ルエーテル（60ml）で希釈し、飽和NaHCO3溶液（２×10
ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、真空で濃縮して７′
−ブロモ−３′,4′−ジヒドロスピロ〔1,3−ジオキソ
ラン−2,2′（１′Ｈ）−ナフタレン〕を油状物（1.2
g）として得た。1H NMR（CDCl3,200MHz）δ:1.95（t,J
＝7Hz,2H,CH2）,2.91（t,J＝7Hz,2H,CH2）,2.95（s,2H,
CH2）,4.01（s,4H,OCH2CH2O）,6.97（d,J＝8Hz,1H,A
r）,7.15−7.27（m,2H,Ar）。
B.3′,4′−ジヒドロ−７′−〔２−トリメチルシリ
ル）ニチニル〕スピロ〔1,3−ジオキソラン−2,2′
（１′Ｈ）−ナフタレン〕 トリエチルアミン（18ml）中７′−ブロモ−３′,4′
−ジヒドロスピロ〔1,3−ジオキソラン−2,2′（１′
Ｈ）−ナフタレン〕（3.40g、12.6ミリモル）、トリメ
チルシリルアセチレン（7.0ml、50ミリモル）（Aldric
h）、トリフェニルホスフィン（0.66g、2.50ミリモ
ル）、および酢酸パラジウム（0.28g、1.25ミリモル）
の溶液を70℃で18時間かきまぜ、次に真空で濃縮した。
この残留物をジエチルエーテル溶液からシリカゲル上に
吸収させ、シリカゲル（15g）を通してジエチルエーテ
ル：ヘキサン（1:9）で溶離することによりある程度精
製した。酢酸エチル：ヘキサン（1:19）で溶離するシリ
カゲル上のクロマトグラフィーにより更に精製して
３′,4′−ジヒドロ−７′〔２−トリメチルシリル）エ
チニル〕スピロ〔1,3−ジオキソラン−2,2′（１′Ｈ）
−ナフタレン〕（1.45g）を得た。1H NMR（CDCl3,200MH
z）δ:0.23（s,9H,SiMe3）,1.93（t,J＝7Hz 2CH2）,2.9
5（t,J＝7Hz,2H,CH2）,4.02（s,4H,OCH2CH2O）,7.03
（d,J＝8Hz,1H,Ar）,7.17（s,1H,Ar）,7.21（d,J＝8Hz,
1H,Ar）。
C.7′−エチニル−３′,4′−ジヒドロスピロ〔1,3−ジ
オキソラン−2,2′（１′Ｈ）−ナフタレン〕 メタノール（20ml）中３′,4′−ジヒドロ−７′−
〔２−トリメチルシリル）ニチニル〕スピロ〔1,3−ジ
オキソラン−2,2′（１′Ｈ）−ナフタレン〕（1.45g、
5.02ミリモル）および懸濁したK2CO3（0.50g）の溶液を
室温で30分かきまぜた。次に溶液を濾過し、真空で濃縮
した。残留物をシリカゲル（2g）上に吸収させ、ジエチ
ルエーテル：ヘキサン（1:9）で溶離するシリカゲル（1
1g）上のクロマトグラフィーにより７′−エチニル−
３′,4′−ジヒドロスピロ〔1,3−ジオキソラン−2,2′
（１Ｈ）−ナフタレンを固体（0.85g）として得た。1H
NMR（CDCl3,200MHz）δ:1.94（t,J＝7Hz,2H,CH2）,2.95
（s,2H,CH2）,2.98（t,J＝7Hz,2H,CH2）,3.01（s,1H,エ
チニルＨ）,4.02（s,4H,OCH2CH2O）,7.07（d,J＝8Hz,1
H,Ar）,7.19（s,1H,Ar）,7.24（d,J＝8Hz,1H,Ar）。
７−エチニル−２−テトラロン THF（15ml）および1N HCl（5ml）中７′−エチニル−
３′,4′−ジヒドロスピロ〔1,3−ジオキソラン−2,2′
（１′Ｈ）−ナフタレン〕（0.85g）、3.9ミリモル）の
溶液を室温で一晩かきまぜた。次に濃HCl（２×0.5ml）
を２時間間をあけて等量ずつ２回加えた。更に２時間か
きまぜた後、溶液をジエチルエーテルで希釈し、水相を
分離し、溶液を乾燥し（MgSO4）、真空で濃縮した。こ
の残留物をジエチルエーテル：ヘキサン（1:9〜＞1:4）
で溶離するシリカゲル（15g）上のクロマトグラフィー
により精製して７−エチニル−２−テトラロンを固体
（0.31g）として得た。1H NMR（CDCl3,200MHz）δ:2.54
（t,J＝7Hz,2H,CH2）,3.05（s,1H,エチニルＨ）,3.06
（t,J＝7Hz,2H,CH2）,3.56（s,2H,CH2）,7.18（d,J＝8H
z,1H,Ar）,7.26（s,1H,Ar）,7.34（d,J＝8Hz,1H,Ar）。
例 １ ３−アミノ−９−ブロモ−5,6−ジヒドロ〔ｆ〕キナゾ
リン−１（2H）−オン 新しく切ったナトリウム（2.72g、118ミリモル）を無
水エタノール（350ml）へ加えることによりナトリウム
エトキシド溶液を調製した。塩酸グアニジン（11.3g、1
18ミリモル）を加え、混合物を窒素雰囲気下でかきまぜ
還流加熱した。無水エタノール（75ml）中７−ブロモ−
3,4−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸メチ
ル（11.72g、39.4ミリモル）の溶液を2.5時間にわたり
滴加した。還流を更に21.5時間続け、この時間後混合物
を室温まで冷却し濾過した。減圧下でエタノールを蒸発
させ黄色泡沫状物質を得、これを0.1Ｎ NaOH（100ml）
に溶かした。この塩基性溶液をエーテルで抽出し、酢
酸：水（1:9）で中和して生成物を沈殿させた。沈殿を
集め、水およびエーテルで洗浄し、乾燥して３−アミノ
−９−ブロモ−5,6−ジヒドロベンゾ〔ｆ〕キナゾリン
−１（2H）−オンを灰色の粉末状固体として得た。（6.
45g,53％）。1 H NMR（DMSO−d6,80MHz）δ:2.45−2.90（m,4H,CH2C
H2）;6.80（br s,2H,NH2）,7.03−7.29（m,2H,ArH）;8.
60−8.75（m,1H,Ar）;11.0（br s,1H,NH）．分析:C12H
10BrN3O.H2Oに対する計算値C,46.47;H,3.90;Br,25.76;
N,13.55。実測値:C,46.58;H,3.85;N,13.60;Br,25.87。
下記の化合物を、上記手順に重要な意味をもつ程の修
正を加えることなく用いることにより適当に置換された
3,4−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸メチ
ルまたはエチルから調製した。
例 ２ ３−アミノ−９−ブロモベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１
（2H）−オン A.N−（９−ブロモ−1,2,5,6−テトラヒドロ−１−オキ
ソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−３−イル）−ピバラミド ３−アミノ−９−ブロモ−5,6−ジヒドロベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン（5.83g、20ミリモ
ル）および無水ピバリン酸（200ml）を窒素雰囲気下で
かきまぜ、185℃に１時間加熱した。冷却後、過剰の無
水ピバリン酸を減圧下で蒸発させた。残留物をエーテ
ル：ヘキサン（1:1）（200ml）とすりまぜ、濾過し、乾
燥してＮ−（９−ブロモ−1,2,5,6−テトラヒドロ−１
−オキソ−ベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−３−イル）−ピバ
ラミドを灰色の固体として得た。（6.1g,81％）。1H NM
R（DMSO−d6,300MHz）δ:1.23（s,9H,t−ブチル）;2.73
−2.85（m,4H,CH2CH2）;7.18（d,J＝8.1Hz,1H,Ar）,7.3
4（dd,J＝7.8,2.1Hz,1H,Ar）;8.70（d,J＝2.0Hz,1H,A
r）;11.35（br s,1H,NH）。
B.N−（９−ブロモ−1,2−ジヒドロ−１−オキソベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン−３−イル）ピバラミド 乾燥ベンゼン（100ml）中Ｎ−（９−ブロモ−1,2,5,6
−テトラヒドロ−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−
３−イル）ピバラミド（1.09g、2.9ミリモル）およびピ
リジン（0.28ml、3.5ミリモル）の混合物を窒素雰囲気
下でかきまぜ、還流加熱した。Ｎ−ブロモスクシンイミ
ド（0.57g、3.2ミリモル）を一時に加え、混合物を激し
くかきまぜ、1.5時間還流した。冷却後、ベンゼンおよ
び過剰のピリジンを減圧下で除去して淡黄色残留物を
得、次にこのものをメタノール：塩化メチレン（1:1）
とすりまぜ、濾過し、乾燥してＮ−（９−ブロモ−1,2
−ジヒドロ−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−３−
イル）ピバラミドを得た。（0.4g,37％）。1H NMR（DMS
O−d6,200MHz）δ:1.26（s,9H,t−ブチル）;7.58（d,J
＝9.0Hz,1H,Ar）;7.74（dd,J＝8.7,2.1Hz,1H,Ar）;7.98
（d,J＝8.8Hz,1H Ar）;8.25（d,J＝9.0Hz 1H,Ar）;9.92
（d,J＝2.0Hz,1H,Ar）;11.35（br s,1H,NH）;12.35（br
s,1H,NH）。
C.3−アミノ−９−ブロモベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１
（2H）−オン 0.75Ｎ NaOH（7ml）中Ｎ−（９−ブロモ−1,2−ジヒ
ドロ−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−３−イル）
−ピバラミド（0.15g、0.4ミリモル）の溶液を窒素雰囲
気下でかきまぜ、75℃に10.5時間加熱した。溶液を冷却
し、酢酸でいくらか酸性にして生成物を沈殿させた。こ
の沈殿を集め、水、メタノールそしてエーテルで順次洗
浄し、乾燥して３−アミノ−９−ブロモベンゾ〔ｆ〕キ
ナゾリン−１（2H）−オンを灰色の固体として得た。
（0.115g,99％）1H NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:6.64（b
r s,2H,NH2）;7.31（d,J＝8.8Hz 1H,Ar）;7.57（dd,J＝
8.8,1.9Hz,1H,Ar）;7.83（d,J＝8.6Hz 1H,Ar）;8.02
（d,J＝9.0Hz,1H,Ar）;9.83（s,1H,Ar）;11.28（br s,1
H,NH）。
上記の例で述べた同じ経路を用いて、適当に置換され
た5,6−ジヒドロベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−
オンから下記の化合物を調製した。
例 ３ ９−ブロモ−5,6−ジヒドロ−３−メチルベンゾ〔ｆ〕
キナゾリン−１（2H）−オン 新しく切ったナトリウム（0.73g、32ミリモル）を無
水エタノール（40ml）に加えることによりナトリウムエ
トキシド溶液を調製した。アセトアミジン塩酸塩（3.2
g、34ミリモル）を加え、混合物を窒素雰囲気下できま
ぜ、還流加熱した。小量の無水エタノール中７−ブロモ
−3,4−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸メ
チル（2.98g、10.5ミリモル）の溶液を迅速に加えた。2
0時間の還流後、混合物を冷却し、氷酢酸で中和して生
成物を沈殿させた。沈殿を集め、水およびエタノールで
洗浄し、乾燥して９−ブロモ−5,6−ジヒドロ−３−メ
チルベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オンを白色固
体として得た。（2.21g,72％）。1 H NMR（DMSO−d6 200MHz）δ 2.30（s,3H,CH3）;2.65
−2.85（m,4H,CH2CH2）;7.17（d,J＝8.0Hz,1H,Ar）;7.3
5（dd,J＝8.0,2.2Hz,1H,Ar）;8.76（d,J＝2.2,Hz,1H,A
r）;12.67（br s,1H,NH）。
上記の例で述べた手順を重要な意味をもつ程の修正を
施すことなく用いることにより、適当に置換された3,4
−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸メチルま
たはエチルから下記の化合物を調製した。
例 ４ ９−ブロモ−３−メチルベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１
（2H）−オン 乾燥ベンゼン（350ml）中９−ブロモ−5,6−ジヒドロ
−３−メチルベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン
（1.0g、3.4ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド
（0.63g、3.5ミリモル）およびピリジン（0.3ml、3.7ミ
リモル）の混合物を、対応する３−ピバラミド（例２）
に対する方法と同じ仕方で反応させた。冷却後ベンゼン
および過剰のピリジンを減圧下で除去した。残留物をメ
タノール：水（1:1）とすりまぜ、濾過して粗製生成物
を得、このものをメタノールから再結晶することにより
９−ブロモ−３−メチルベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１
（2H）−オンを灰色固体として得た。（0.47g,37％）。
1H NMR（DMSO−d6 200MHz）δ:2.57（s,3H,CH3）;7.73
（d,J＝9.0Hz,1H,Ar）;7.86（dd,J＝8.6,2.0Hz,1H,A
r）;8.09（d,J＝8.7Hz,1H,Ar）;8.41（d,J＝8.8Hz,1H,A
r）;9.92（d,J＝2.0Hz,1H,Ar）。
上記の例で述べた方法と同じ手順を用いて適当に置換
された5,6−ジヒドロ−３−メチルベンゾ〔ｆ〕キナゾ
リン−１（2H）−オンから次の化合物を調製した。
例 ５ ３−アミノ−7,9−ジメチルベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−
１（2H）−オン ジグリム（25ml）中３−アミノ−5,6−ジヒドロ−7,9
−ジメチルベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）オン（0.
25g、1.04ミリモル）および炭末上10％パラジウム（0.5
g）の混合物を窒素雰囲気下で激しくかきまぜ、2.5時間
還流した。次いで未だ熱いうちにセライト床に通して濾
過した。この濾過からジグリムを減圧下で除去し、残留
物と熱メタノールとすりまぜ、濾過し、メタノールおよ
びエーテルで洗浄し、乾燥して３−アミノ−7,9−ジメ
チルベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オンを灰色固
体として得た。（0.14g,55％）。1H NMR（DMSO−d6 200
MHz）δ:2.43（s,3H,CH3）;2.60（s,3H,CH3）;6.48（s,
2H,NH2）,7.14（s,1H,Ar）;7.25（d,J＝9.2,Hz,1H,A
r）;8.11（d,J＝9.1Hz,1H,Ar）:9.38（s,1H,Ar）;11.07
（s,1H,NH）。
上記の例に述べられた方法と同じ仕方で対応する5,6
−ジヒドロ化合物から下記の化合物を調製した。
例 ６ ３−アミノ−９−メトキシベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１
（2H）−オン 乾燥ベンゼン（60ml）中Ｎ−（1,2,5,6−テトラヒド
ロ−９−メトキシ−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン
−３−イル）ピバラミド（0.93g、2.84ミリモル）およ
び2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン
（0.8g、3.5ミリモル）の混合物を窒素雰囲気下で３時
間還流した。冷却後減圧下でベンゼンを除き、残留物を
クロロホルムで溶離するシリカゲルカラム上で精製して
Ｎ−（1,2−ジヒドロ−９−メトキシ−１−オキソベン
ゾ〔ｆ〕キナゾリン−３−イル）ピバラミド（0.9g）を
得た。
このＮ−ピバロイル保護基を例２と同じ方法でNaOH水
溶液により除去して３−アミノ−９−メトキシベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オンを白色固体として得
た。（0.58g,85％）。1H NMR（DMSO−d6 200MHz）δ:3.
86（s,3H,CH3）;6.51（s,2H,NH2）,7.08（dd,J＝8.8,2.
5Hz,1H,Ar）;7.12（d,J＝8.9Hz,1H,Ar）;7.77（d,J＝8.
8Hz,1H,Ar）;7.93（d,J＝8.8Hz,1H,Ar）;9.18（d,J＝2.
5Hz,1H,Ar）;11.03（s,1H,NH）。
上記例に記載の手順を用いて対応するＮ−（5,6−ジ
ヒドロ）ピバラミドから次の化合物を調製した。
例 ７ ３−アミノ−９−ヒドロキシベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−
１（2H）−オン 48％HBr（8ml）中３−アミノ−９−メトキシベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン（0.33g、1.37ミリ
モル）の溶液をかきまぜ、110℃で50時間加熱した。冷
却後混合物を固定NaOHの慎重な添加により中和して生成
物を沈殿させた。沈殿を集め、水洗し、乾燥した。
この粗製生成物を例２と同じ方法で無水ピバリン酸と
の反応によりＮ−ピバラミド誘導体に変換し、０から0.
8％メタノール：クロロホルムで遊離するシリカゲルカ
ラム上で精製した。
ピバロイル基を例２と同じ方法で塩基により除去し３
−アミド−９−ヒドロキシベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１
（2H）−オンを黄褐色固体として得た。（0.22g,65
％）。1H NMR（DMSO−d6 200MHz）δ:6.45（br s,2H,NH
2）、6.93（dd,J＝8.6,2.2Hz,1H,Ar）;7.03（d,J＝8.8H
z,1H,Ar）;7.67（d,J＝8.6Hz,1H,Ar）7.86（d,J＝8.8H
z,1H,Ar）;9.01（d,J＝2.2Hz,1H,Ar）:9.77（s,1H,O
H）;11.02（br s,1H,NH）。
同様にして、３−アミノ−９−メトキシ−5,6−ジヒ
ドロベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オンからアミ
ノ−９−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロベンゾ〔ｆ〕キナ
ゾリン−１（2H）−オンを調製した。（53％）。1H NMR
（DMSO−d6 200MHz）δ:2.40−2.70（m,4H,CH2CH2）;6.
41（dd,J＝8.2,2.5Hz,1H,Ar）;6.59（br s,2H,NH2）;6.
88（d,J＝8.2Hz,1H,Ar）;7.96（d,J＝2.5Hz,1H,Ar）;8.
91（s,1H,ArOH）;10.87（br s,1H,NH）。分析:C12H11N3
O2.3/10H20.5/4CH3OHに対する計算値:C,57.94;H,6.09;
N,15.30。実測値:C,57.97;H,5.95;N,15.34。
例 ８ ３−アミノ−６−（メトキシメチル）ベンゾ〔ｆ〕キナ
ゾリン−１（2H）−オン A.N−（６−（ブロモメチル）−1,2−ジヒドロ−１−オ
キソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−３−イル））−ピバラミ
ド 乾燥ベンゼン（150ml）中Ｎ−（６−メチル−1,2−ジ
ヒドロ−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−３−イ
ル）ピパラミド（1.76g,5.7ミリモル）の溶液へＮ−ブ
ロモスクシンイミド（1.01g、5.7ミリモル）および過酸
化ジベンゾイル（15ml）を加えた。混合物を窒素雰囲気
下で2.5時間還流加熱した。冷却後、減圧下でベンゼン
を除去し、残留物をクロロホルムで溶離するシリカゲル
カラム上で精製しＮ−（６−（ブロモメチル）−1,2−
ジヒドロ−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−３−イ
ル）ピバラミドを灰色固体として得た。（1.4g,57
％）。1H NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:1.27（s,9H,t−ブ
チル）;5.26（s,2H,CH2Br）;7.63−7.81（m,3H,Ar）;8.
26（dd,J＝7.6,2.0Hz,1H,Ar）;9.81（dd,J＝7.8,2.0Hz,
1H,Ar）;11.27（s,1H,NH）;12.33（s,1H,NH）。分析:C
18H18BrN3O2に対する計算値:C,55.68;H,4.67;N,10.82。
実測値:C,55.48;H,4.84;N,10.57。
B.3−アミノ−６−（メトキシメチル）ベンゾ〔ｆ〕キ
ナゾリン−１（2H）−オン 0.3Ｍナトリウムメトキシド（25ml）中Ｎ−（６−
（ブロモメチル）−1,2−ジヒドロ−１−オキソベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン−３−イル）ピバラミド（0.28g、0.7
2ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下でかきまぜ、65℃で
４時間加熱した。冷却後混合物を氷酢酸でpH6まで酸性
にし、次に減圧下ですべての溶媒を除去した。残留物を
水（20ml）とすりまぜ、次に濾過し、水およびアセトン
で洗浄し、乾燥して３−アミノ−６−（メトキシメチ
ル）−ベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オンを灰色
固体として得た。（0.12g,58％）。1H NMR（DMSO−d6,2
00MHz）d 3.39（s,3H,OCH3）;4.85（s,2H,CH2）;6.54
（br s,2H,NH2）;7.33（s,1H,Ar）;7.44（dt,J＝6.9,1.
4Hz,1H,Ar）;7.59（dt,J＝6.9,1.4Hz,1H,Ar）;7.96（d
d,J＝8.2,1.0Hz,1H,Ar）;9.69（d,J＝8Hz,1H,Ar）:11.1
1（br s,1H,Ar）;11.91（br s,11H,pyr−NH+）。分析:C
14H13N3O2.1/2HOAc.1/10H2Oに対する計算値:C,62.75;H,
5.34;N,14.64。実測値:C,62.74;H,5.31;N,14.64。
同様にして、ナトリウムメトキシドの代りに0.6Ｎ Na
OH水溶液を用いることにより３−アミノ−６−（ヒドロ
キシメチル）ベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン
を調製した。（32％）。1H NMR（DMSO−d6 200MHz）δ:
4.95（d,J＝4.2Hz,2H,CH2）;5.44（t,J＝4.2Hz,1H,O
H）;6.52（br s,2H,NH2）;7.40（s,1H,Ar）;7.43（dt,J
＝7.9,1.5Hz,1H,Ar）;7.57（dt,J＝7.9,1.5Hz,1H,Ar）;
7.94（dd,J＝7.9,1.5Hz 1H,Ar）;9.70（d,J＝7.9Hz,1H,
Ar）;11.10（br s,1H,NH）。分析:C13H11N3O2・CH3COOH
に対する計算値:C,59.80;H,5.02;N,13.95。実測値:C,5
9.80;H,5.04;N,13.91。
例 ９ ３−アミノ−９−ブロモ−10−ニトロベンゾ〔ｆ〕キナ
ゾリン−１（2H）−オン 98％硫酸（125ml）中３−アミノ−９−ブロモベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン（3.0g、10.3ミリモ
ル）０〜５℃でかきまぜた溶液へ微粉砕硝酸カリウム
（1.05g、10.3ミリモル）を幾つかの部分に分けて20分
間にわたり加えた。０℃で更に２時間かきまぜた後、混
合物を1000mlの砕氷上に注ぎ、すべての氷が融けるまで
放置した。次に細かい淡黄色の沈殿を濾過し、水洗し、
再び２Ｎ NaOH中にかきまぜながら２時間懸濁させた。
この時間後懸濁系を濾過し、固体を再び希酢酸水溶液中
に激しくかきまぜながらmata超音波処理しつつ懸濁させ
た。明るい黄色の固体を濾過し、水洗し、乾燥し、沸騰
エタノール（500ml）とすりまぜて、乾燥後３−アミノ
−９−ブロモ−10ニトロベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１
（2H）−オンを得た。（2.74g,72％）。1H NMR（DMSO−
d6 200MHz）δ:6.91（br s,2H,NH2）;7.42（d,J＝9Hz,1
H,Ar）;7.86（d,J＝7Hz,1H,Ar）;8.06（d,J＝9Hz,1H,A
r）;8.13（d,J＝7Hz,1H,Ar）;11.25（br s,1H,NH）。
上記例記載の方法と同様にして対応するベンゾ〔ｆ〕
キナゾリン−１（2H）−オンから次の化合物を調製し
た。
同様にして、5,6−ジヒドロ−３−メチル−８−ニト
ロベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オンを5,6−ジ
ヒドロ−３−メチルベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）
−オンから次の修飾を施して調製した。反応混合物の水
溶液をNaOHぺレットで中和（pH7）して粗製生成物を沈
殿させ、これを濾過し、再び１Ｎ NaOHに溶かし、酢酸
で沈殿させ、濾過し、水洗し、乾燥した。次にこの固体
を熱メタノールとすりまぜ、濾過し、乾燥して純粋な生
成物を得た。1H NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:2.32（s,3
H,CH3）;2.76（t,J＝8.0Hz,2H,CH2）;2.99（t,J＝8.0H
z,2H,CH2）;8.05−8.15（m,2H,Ar）;8.82（d,J＝9.4Hz,
1H,Ar）;12.8（br s,1H,NH）。
すべての化合物は帰属した構造と一致する元素分析値
を与えた。
例10 ３−アミノ−８−ブロモ−９−ニトロベンゾ〔ｆ〕キナ
ゾリン−１（2H）−オン 1,3−ジアミノ−5,6−ジヒドロベンゾ〔ｆ〕キナゾリ
ン１（1.0g、4.7ミリモル）を氷酢酸（1ml）中に懸濁さ
せ、臭素（1.0ml）をかきまぜながら滴加した。最初の
2,3滴は迅速に脱色されたが、滴下の終了時には固体が
完溶し、溶液は深赤色を留めていた。室温で更に２時間
かきまぜを続け、反応混合物を水（50ml）に注入し、黄
色固体を濾別した。粗製ブロモ化合物を室温で一晩真空
乾燥した。これをＭ−HClに懸濁し、懸濁液を短時間加
熱沸騰させた。冷却した懸濁液を濾過し、固体を水洗
し、一晩真空乾燥して表題化合物をクリーム色固体、融
点＞250℃、として得た（1.10g,66％）。融点＞250℃。
1H NMR（DMSO−d6,80MHz）δ:2.65−2.90（m,4H,ArC
H2）,7.33−7.68（m,3H,Ar）,7.15−7.85（br s,2H,N
H2）,7.90−8.35（br s,2H,NH2）,12.30−13.70（br s,
1H,NH）。質量スペクトル（EI）:290（M+,100％）;211
（（Ｍ−79）+,12.7％）。分析:C12H11BrN4.HCl.7/5 H2
Oに対する計算値:C,40.85;H,4.23;N,15.88。実測値:C,4
0.82;H,3.52;N,15.88。
発煙硝酸（7ml）と硫酸（6ml）との０℃における混合
物へ1,3−ジアミノ−８−ブロモ−5,6−ジヒドロベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン（1.0g、3.4ミリモル）を一時に加え
た。反応混合物を０〜５℃で45分間かきまぜ、次に氷
（15g）上に徐々に注いだ。生じた沈殿を濾過し、水（1
0ml）およびエーテル（10ml）で洗浄し、再び沸騰１Ｎ
HCl（100ml）中に１時間懸濁させた。冷却後固体を濾過
し、熱エタノールとすりまぜ、再び濾過し、エタノール
およびエーテルで洗浄し、乾燥して３−アミノ−８−ブ
ロモ−９−ニトロベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−
オンを淡黄色固体として得た。（0.59g,45％）。1H NMR
（DMSO−d6,80MHz）δ:7.62−7.71（d,J＝7Hz,1H,Ar）;
7.77（s,3H,NH3 +）;8.23−8.34（d,J＝9Hz,1H,Ar）;8.5
9（s,1H,Ar）;10.08（s,1H,Ar）。分析:C12H7BrN4O3.1/
2 HNO3.H2Oに対する計算値:C,37.47;H,2.49;N,16.39。
実測値:C,37.20;H,2.24;N,16.00。
例11 3,10−ジアミノ−９−ブロモベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−
１（2H）−オン A.N−（９−ブロモ−1,2−ジヒドロ−10−ニトロ−１−
オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−３−イル）ピバラミド 例２と同じ方法で無水ピバリン酸（20ml）を３−アミ
ノ−９−ブロモ−10−ニトロベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−
１（2H）−オン（2.44g、7.28ミリモル）と反応させ
た。熱酢酸エチレンとすりまぜることにより生成物を精
製しＮ−（９−ブロモ−1,2−ジヒドロ−10−ニトロ−
１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−３−イル）ピバラ
ミドを淡黄色固体として得た。（1.67g,55％）。1H NMR
（DMSO−d6,200MHz）δ:1.25（s,9H,t−ブチル）;7.69
（d,J＝8.8Hz,1H,Ar）;8.02（d,J＝8.7Hz,1H,Ar）;8.20
（d,J＝8.8Hz,1H,Ar）;8.34（d,J＝9.0Hz,1H,Ar）;11.4
5（br s,1H,NH）;12.18（br s,1H,NH）。
B.N−（10−アミノ−９−ブロモ−1,2−ジヒドロ−１−
オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−３−イル）ピバラミド エタノール；氷酢酸/1:1（25ml）中Ｎ−９−ブロモ−
1,2−ジヒドロ−10−ニトロ−１−オキソベンゾ〔ｆ〕
キナゾリン−３−イル）−ピバラミド（0.8g、1.9ミリ
モル）および鉄粉（0.44g、7.8ミリモル）の混合物を窒
素下でかきまぜ、３時間還流加熱した。反応混合物をク
ロロホルム：水/2:1（150ml）中に注ぎ、固体重炭酸ナ
トリウムの添加により中和した。クロロホルム層を分離
し、水相をクロロホルムで２回（各回50ml）洗浄した。
合わせたクロロホルム相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製生成物をクロロホル
ムで溶離するシリカゲルガラムで生成しＮ−（10−アミ
ノ−９−ブロモ−1,2−ジヒドロ−１−オキソベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン−３−イル）ピバラミドを明るい黄色
の固体として得た。（0.66g,89％）。1H NMR（DMSO−
d6,200MHz）δ:1.27（s,9H,t−ブチル）;6.51（s,2H,NH
2）;7.22（d,J＝8.4Hz,1H,Ar）;7.51（br d,J＝9Hz,1H,
Ar）;7.72（d,J＝8.4Hz,1H,Ar）;8.12（d,J＝9.0Hz,1H,
Ar）;11.40（br s,1H,NH）;12.45（br s,1H,NH）。
C.3,10−ジアミノ−９−ブロモベンゾ〔ｆ〕キナゾリン
−１（2H）−オン Ｎ−（10−アミノ−９−ブロモ−1,2−ジヒドロ−１
−オキソベンジ〔ｆ〕キナゾリル−３−イル）ピバラミ
ド（0.58g、1.5ミリモル）を類似の９−ブロモ化合物
（例２）に対して述べたように水酸化ナトリウム水溶液
と反応させた。生成物を反応混合物から酢酸で沈殿さ
せ、濾過し、水洗して3,10−ジアミノ−９−ブロモベン
ゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オンを黄色固体として
得た。（0.36g,80％）。1H NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:
6.49（br s,2H,NH2）;6.69（br s,2H,NH2）;7.09（d,J
＝8.4Hz,1H,Ar）;7.22（d,J＝8.9Hz,1H,Ar）;7.56（d,J
＝8.4Hz,1H,Ar）;7.90（d,J＝8.9Hz,1H,Ar）;11.47（br
s,1H,NH）。
上記の例に記載のようにして対応するブロモ−ニトロ
化合物から下記の化合物を調製した。
3,9−ジアミノベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オ
ン A.3−アミノ−８−ブロモ−5,6−ジヒドロベンゾ〔ｆ〕
キナゾリン−１（2H）−オン ６−ブロモ−3,4−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１−
ナフトエ酸エチル（6.0g、20.2ミリモル）を例１と同様
にしてグアジニン（塩酸塩6.9g、72.2ミリモル）と反応
させた。生成物を水酸化ナトリウム水溶液から酢酸で沈
殿させ、濾過し、水洗し、乾燥して３−アミノ−８−ブ
ロモ−5,6−ジヒドロベンゾ〔ｆ−キナゾリン−１（2
H）−オンを灰色固体として得た。（2.75g,46％）。1H
NMR（DMSO−d6,300MHz）δ:2.55（t,J＝7.5Hz,2H,C
H2）;2.79（t,J＝7.4Hz,2H,CH2）;6.75（br s,2H,N
H2）;7.32（dd,J＝8.4,2.3Hz,1H,Ar）;7.34（s,1H,A
r）;8.40（d,J＝8.4Hz,1H,Ar）;11.00（br s,1H,NH）。
B.N−（８−ブロモ−1,2,5,6−テトラヒドロ−９−ニト
ロ−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−３−イル）ピ
バラミド ３−アミノ−８−ブロモ−5,6−ジヒドロベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン（2.56g、8.76ミリ
モル）を98％硫酸（180ml）中０℃でかきまぜた溶液へ
硫酸（20ml）中硝酸カリウム（0.89g、8.80ミリモル）
の溶液を40分にわたり滴下した。反応混合物を1000mlの
砕氷上に注ぎ、すべての氷が融けるまで放置した。淡黄
色沈殿を濾過し、水洗し、再び１Ｎ NaOH中にかきまぜ
ながら50℃で２時間懸濁させた。この時間後懸濁液を氷
酢酸で中和し、再び濾過し、乾燥して淡黄色固体を得
た。
この粗製生成物を例２と同じ方法で無水ピバリン酸と
反応させ、クロロホルムから２回再結晶することにより
精製してＮ−（８−ブロモ−1,2,5,6−テトラヒドロ−
９−ニトロ−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−３−
イル）ピバラミドを淡黄色固体として得た。（0.68g,17
％）。1H NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:1.23（s,9H,t−ブ
チル）、2.78（m,2H,CH2）;2.99（m,2H,CH2）;7.80（s,
1H,Ar）;8.30（s,＜1H,CHCl3）;9.11（s,1H,Ar）;11.45
（br s,1H,NH）;12.20（br s,1H,NH）。
C.N−（８−ブロモ−1,2−ジヒドロ−９−ニトロ−１−
オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−３−イル）ピバラミド Ｎ−（８−ブロモ−1,2,5,6−テトラヒドロ−９−ニ
トロ−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−３−イル）
ピバラミド（0.23g、0.5ミリモル）を、例２と同じ方法
で乾燥ベンゼン中Ｎ−ブロモスクシンイミド（0.12g、
0.7ミリモル）およびピリジン（0.06ml、0.8ミリモル）
と反応させた。粗製生成物をメタノール：水（1:9）と
すりまぜ、続いて濾過し、洗浄（水およびメタノール）
することにより精製して、乾燥後にＮ−（８−ブロモ−
1,2−ジヒドロ−９−ニトロ−１−オキソベンゾ〔ｆ〕
キナゾリン−３−イル）ピバラミドを淡黄色固体として
得た。（0.20g,94％）。1H NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:
1.27（s,9H,t−ブチル）;7.76（d,J＝9.0Hz,1H,Ar）;8.
32（d,J＝9.0Hz,1H,Ar）;8.65（s,1H,Ar）;10.21（s,1
H,Ar）;11.40（s,1H,NH）;12.45（br s,1H,NH）。
D.N−（９−アミノ−1,2−ジヒドロ−１−オキソベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン−３−イル）ピバラミド Ｎ−（８−ブロモ−1,2−ジヒドロ−９−ニトロ−１
−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−３−イル）ピバラミ
ド（0.18g、0.43ミリモル）を500mlのParr水素化フラス
コ中で加熱しつつエタノール（200ml）に溶かした。少
量のエタノール中10％パラジウム／炭素（0.13g）のス
ラリーを加え、42.5ポンド／平方インチ水素圧で反応を
開始した。水素の吸収がやんだ時（3.5時間）、反応混
合物をセライトに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去し
て黄色固体を得た。精製物をメタノール：クロロホルム
（1:99）で溶離するシリカゲルカラム上で生成してＮ−
（９−アミノ−1,2−ジヒドロ−１−オキソベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン−３−イル）ピバラミドを黄褐色固体
として得た。（0.09g,63％）。1H NMR（DMSO−d6,200MH
z）δ:1.25（s,9H,t−ブチル）;5.75（br s,2H,NH2）;
6.92（dd,J＝8.7,2.2Hz,1H,Ar）;7.10（d,J＝8.5Hz,1H
Ar）;7.64（d,J＝8.6Hz,1H,Ar）;7.91（d,J＝8.8Hz,1H,
Ar）;8.77（d,J＝1.4Hz,1H,Ar）;11.10（br s,1H,NH）;
12.10（br s,1H,NH）。
E.3,9−ジアミノベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−
オン Ｎ−（９−アミノ−1,2−ジヒドロ−１−オキソベン
ゾ〔ｆ〕キナゾリン−３−イル）ピバラミド（0.065g、
0.2ミリモル）を例２と同じ方法で水酸化ナトリウム水
溶液と反応させた。この塩基性反応混合物から生成分を
酢酸で沈殿させ、濾過し、水洗して3,9−ジアミノベン
ゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オンを黄褐色固体とし
て得た。（0.04g,84％）。1H NMR（DMSO−d6,300MHz）
δ:5.45（br s,2H,NH2）;6.35（br s,2H,NH2）;6.80（d
d,J＝8.5,2.3Hz,1H,Ar）;6.87（d,J＝8.6Hz,1H,Ar）;7.
52（d,J＝8.6Hz,1H,Ar）;7.73（d,J＝8.6Hz,1H,Ar）;8.
73（s,1H,Ar）;10.91（br s,1H,NH）。
上記例に記載のようにして対応するニトロ−置換化合
物のＮ−ピバラミド誘導体の接触還元により次の化合物
を調製した。
例13 3,8−ジアミノ−5,6−ジヒドロベンゾ〔ｆ〕キナゾリン
−１（2H）−オン １Ｎ HCl（20ml）中３−アミノ−5,6−ジヒドロ−８
−ニトロベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン硫酸
塩一水和物（2.0g、5.3ミリモル）よび炭末上５％バラ
ジウム（10mg）の懸濁系をparr水素化装置を用いて水素
と反応させた。水素の吸収がやんだとき、混合物を濾過
し、濾液を蒸発させて白色残留物を得た。このものを水
（20ml）中にかきまぜながら最懸濁させ、濾過した。粗
製生成物を２Ｍ H2SO4から再結晶し、乾燥後3,8−ジア
ミノ−5,6−ジヒドロベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2
H）−オンを白色固体として得た。（1.1g,61％）。1H N
MR（DMSO−d6,80MHz）δ:2.60−2.65（m,4H,CH2CH2）;
4.99−5.69（br s,2H,NH2）;6.75−6.79（m,4H,NH2＋A
r）;8.24−8.35（d,J＝9Hz,1H,Ar）．分析:C12H12N4O.H
2SO4.1/2 H2Oに対する計算値:C,42.98;H,4.51;N,16.71;
S,9.56。実測値:C,42.95;H,4.54;N,16.66;S,9.57。
例14 ３−アミノ−８−ブロモベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１
（2H）−オン ３−アミノ−ベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オ
ン（0.56g、2.65ミリモル）を氷酢酸中60℃でかきまぜ
た懸濁系へ氷酢酸（1.1ml）中臭素（0.85g、5.3ミリモ
ル）の溶液を20分にわたり滴加した。滴下終了時に混合
物を４時間還流加熱し、次に冷却し、濾過した。固体を
１Ｎ NaOHに溶かし、酢酸で再沈殿させ、濾過し、水お
よびメタノールで洗浄し、乾燥した。
この粗製生成物を例２と同じ方法で無水ピバリン酸の
反応により誘導した。生じたＮ−ピバラミドをエーテル
からの再結晶により精製し、次に前述したように塩基と
反応させた。生成物を塩基水溶液から酢酸で沈殿させ、
濾過し、水洗し、乾燥させて３−アミノ−８−ブロモベ
ンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オンを黄褐色固体と
して得た。（0.25g,32％）。1H NMR（DMSO−d6,200MH
z）δ:6.60（s,2H,NH2）;7.33（dd,J＝9.0Hz,1H,Ar）;
7.70（dd,J＝9.2,2.2Hz,1H,Ar）;8.00（d,J＝9.0Hz,1H,
Ar）;8.13（d,J＝2.2Hz,1H,Ar）;9.55（d,J＝9.2Hz,1H,
Ar）;11.22（s,1H,NH）。分析:C12H8BrN3O.1/2 H2Oに対
する計算値:C,48.18;H,3.03;N,14.05。実測値:C,48.22;
H,3.04;N,14.07。
例15 3,8−ジアミノ−7,9−ジブロモベンゾ〔ｆ〕キナゾリン
−１（2H）−オン 窒素雰囲気下に60℃で3,8−ジアミノ−5,6−ジヒドロ
ベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン硫酸塩半水和
物（0.5g、1.5ミリモル）を酢酸（15ml）中でかきまぜ
た混合物へ臭素（1ml）を一時に加えた。温度を１時間9
0℃に上げ、次いで冷却後氷（40g）上に注いだ。混合物
を10分間放置後、沈殿を濾過し、水洗し、２Ｍ H2SO4か
ら再結晶して3,8−ジアミノ−7,9−ジブロモベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オンを灰色固体として得
た。（0.2g,27％）。1H NMR（DMSO−d6,80MHz）δ:5.0
−6.5（br s,2H,NH2）;7.53−7.65（d,J＝9Hz,1H,Ar）;
8.23−8.27（br s,3H,NH3 +）;8.30−8.42（d,J＝9Hz,1
H,Ar）;9.78（s,1H,NH）。
例16 ３−（ベンジルアミノ）−７−ブロモベンゾ〔ｆ〕キナ
ゾリン−１（2H）−オン A.N−（７−ブロモ−1,2−ジヒドロ−１−オキソベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン−３−イル）ピバラミド 類似の９−ブロモ化合物に対して述べた方法と同じ経
路を、重要な意味をもつ程の修正を施すことなく使用し
て、表題化合物を５−ブロモ−3,4−ジヒドロ−２−ヒ
ドロキシ−１−ナフトエートから三段階で調製した。最
終生成物を水とすりまぜることにより生成し、続いて濾
過し、乾燥してＮ−（７−ブロモ−1,2−ジヒドロ−１
−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−３−イル）ピバラミ
ドを淡黄色固体として得た。（全収率は49％であっ
た）。1H NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:1.27（s,9H,t−ブ
チル）;7.62（t,J＝8.1Hz,1H,Ar）;7.71（d,J＝9.2Hz,1
H,Ar）;7.95（dd,J＝7.6,1.0,1H,Ar）;8.48（d,J＝9.3H
z,1H,Ar）;9.81（d,J＝8.6Hz,1H,Ar）;11.29（br s,1H,
NH）;12.3（br s,1H,NH）。
B.3−（ベンジルアミノ）−７−ブロモベンゾ〔ｆ〕キ
ナゾリン−１（2H）−オン Ｎ−（７−ブロモ−1,2−ジヒドロ−１−オキソベン
ゾ〔ｆ〕キナゾリン−３−イル）ピバラミド（0.3g、0.
8ミリモル）とベンジルアミン（10ml）との混合物をか
きまぜ、窒素雰囲気下で18時間還流加熱した。次に冷却
した反応混合物を４容のエーテルと混合して生物物を沈
殿させた。沈殿を濾過し、メタノールから再結晶するこ
とにより３−（ベンジルアミノ）−７−ブロモベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オンを灰色固体として得
た。（0.11g,37％）。1H NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:4.
62（d,J＝5.7Hz,2H,CH2）;7.02（m,1H,ベンジル−NH）;
7.20−7.55（m,7H,Ar）;7.79（dd,J＝7.5,1.1Hz,1H,A
r）;8.30（d,J＝9.2,1H,Ar）;9.74（d,J＝8.6Hz,1H,A
r）;11.2（br s,1H,pyr−NH）。
同様にして、示された前駆物質から次の化合物を調製
した。
Ｘ 1H NMR（200MHz）DMSO−d6（δ） 元素分析 ７−Fa 4.61（d,J＝6Hz,2H,CH2）;6.96（br t,J＝6H
z,1H,pyr−NH−ベンジル）;7.20−7.48（m,7H,Ar）;7.5
8（ddd,J＝8,8,6Hz,1H,Ar）;8.17（d,J＝9Hz,1H,Ar）;
9.43（d,J＝10Hz,1H,Ar）;11.20（br s,1H,NH）。
９−Clb 4.61（d,J＝6Hz,2H,CH2）;6.95（br t,J＝6H
z,1H,pyr−NH−ベンジル）;7.18−7.43（m,6H,Ar）;7.4
6（dd,J＝9,2Hz,1H,Ar）;7.92（d,J＝9Hz,1H,Ar）;8.05
（d,J＝9Hz,1H,Ar）;9.68（d,J＝2Hz,1H,Ar）;11.24（b
r s,1H,NH）。
ａ） 対応するＮ−ピバラミドから調製。
ｂ） 対応する３−アミノ化合物から調製。
３−アミノ基を修飾した化合物の下記の追加例を記載
のように調製した。
Ｎ−（９−ブロモ−1,2−ジヒドロ−１−オキソベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン−３−イル）ホルムアミド 96％ギ酸（10ml）を無水酢酸（20ml）へ加え、45分か
きまぜることにより調製した混合無水物の溶液へ２−ア
ミノ−９−ブロモベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−
オン（0.20g、0.69ミリモル）を加えた。この懸濁液を
均一になるまで加熱し、溶液を更に加熱することなく45
分かきまぜ、次にTLC（メタノール：塩化メチレン（1:
9））によって反応終了が示されるまで加温しつつ15分
かきまぜた。溶液を氷溶中で短時間冷却し、次に室温に
45分間放置した。生じた結晶を濾過し水洗し、減圧下に
95℃で乾燥してＮ−（９−ブロモ−1,2−ジヒドロ−１
−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−３−イル）−ホルム
アミド（0.135g）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO
−d6,200MHz）δ:7.55（d,J＝9Hz,1H,Ar）;7.73（dd,J
＝9Hz,1H,Ar）;7.97（d,J＝9Hz,1H,Ar）;8.22（d,J＝9H
z,1H,Ar）;8.97（br s,1H,CHO）;9.89（s,1H,Ar）,10.7
5（br s,1H,CONH）;11.89（br s,1H,NH）。
5,6−ジヒドロ−３−（メチルアミノ）ベンゾ〔ｆ〕キ
ナゾリン−１（2H）−オン 3,4−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸メ
チルをグアニジン（例１）を用いる類似の反応と同じ方
法でメチルグアニジンと反応させ5,6−ジヒドロ−３−
（メチルアミノ）ベンゾ〔ｆ〕キナルジン−１（2H）−
オンを得た。1H NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:2.52−2.64
（m,2H,CH2）,2.68−2.82（m,2H,CH2）,2.81（d,J＝5H
z,3H,NCH3）;6.54（br s,1H,C3NH）,7.02（ddd,J＝8,8,
2Hz,1H,Ar）;7.07−7.18（m,2H,Ar）,8.42（dd,J＝8.2H
z,1H,Ar）,10.98（br s,1H,N2H）。
すべての化合物は示された構造と一致する元素分析値
を示した。
例17 ３−アミノ−９−エチニルベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１
（2H）−オン A.N−（1,2−ジヒドロ−１−オキソ−９−（２（トリメ
チルシリル）エチニル）ベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−３−
イル）ピバラミド 無水ピバリン酸（10ml）中３−アミノ−９−ブロモベ
ンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン（0.99g、3.4ミ
リモル）の懸濁液を加熱して還流させた。生じた溶液を
この温度で10分かきまぜ、次に真空で濃縮した。固体を
再びトリエチルアミン；アセトニトリル（1:3、80m
l）、中に懸濁させ、トリフェニルホスフィン（0.53g、
2.0ミリモル）、トリメチルシリルアセチレン（3.0ml、
21ミリモル）（Aldrich）、およびPd（OAc）２（0.23
g、1.0ミリモル）を加え、反応混合物を65℃で25時間か
きまぜた。冷却後生じた固体を濾過し、ジエチルエーテ
ルで洗浄して粗製生成物（0.84g）を得た。これを同様
な反応から得た物質（0.83g）と合わせて酢酸エチル：
塩化メチレン（1:99）で溶離するシリカゲル上のクロマ
トグラフィーにより精製してＮ−（1,2−ジヒドロ−１
−オキソ−９−（トリメチルシリルエチニル）ベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン−３−イル）ピバラミド（0.25g）を
得た。1H NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:0.28（s,9H,Si（C
H3）３）,1.27（s,9H,t−ブチル）,7.56（d,J＝9Hz,1H,
Ar）,7.60（dd,J＝8,1Hz,1H,Ar）,8.00（d,J＝8Hz,1H,A
r）,8.22（d,J＝9Hz,1H,Ar）,9.81（s,1H,Ar）,11.27
（br s,1H,N2H）,12.44（br s,1H,C3−NH）。分析:C22H
25N3O2Siに対する計算値:C,67.49;H,6.44;N,10.73。実
測値:C,67.35;H,6.48;N,10.65。
B.3−アミノ−９−エチニルベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−
１（2H）−オン メタノール（〜50ml）中Ｎ−（1,2−ジヒドロ−１−
オキソ−９−（トリメチルシリルエチニル）ベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン−３−イル）ピバラミド（0.24g、0.6
1ミリモル）およびK2CO3（0.50g、3.6ミリモル）の溶液
を還流下で2.5時間かきまぜた。次に溶液を水（〜20m
l）で希釈し、酢酸で酸性にし、生じた固体を濾過し、
減圧下に90℃で乾燥した。この固体を再びエタノール
（〜20ml）に懸濁し、濾過し、乾燥して３−アミノ−９
−エチニルベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン
（0.084g）を黄褐色固体として得た。1H NMR（DMSO−
d6,200MHz）δ:4.26（s,1H,エチニルCH）,6.63（br s,2
H,NH2）,7.32（d,J＝9Hz,1H,Ar）,7.47（dd,J＝8,2Hz,1
H,Ar）,7.87（d,J＝8Hz,1H,Ar）,8.02（d,J＝9Hz,1H,A
r）,9.78（s,1H,Ar）,11.34（br s,1H,NH）。質量スペ
クトル（CI−CH4）:236（Ｍ＋1,100％）。分析:C14H9N3
Oに対する計算値:C,71.48;H,3.86;N,17.86。実測値:C,7
1.30;H,3.92;N,17.68。
例18 ３−アミノ−９−ビニルベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１
（2H）−オン 無水ピバリン酸（4ml）中３−アミノ−９−エチニル
ベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン（0.19g、0.1
8ミリモル）の溶液を10分間還流下でかきまぜ、次に真
空で濃縮した。この残留固体およびLindlar触媒（50m
g）のエタノール（50ml）中の溶液を水素（〜10ポンド
／平方インチ）下で30分振盪し、次にセライト中に通し
て濾過し、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル：ヘキ
サン（1:4）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラ
フィーにより精製してＮ−（1,2−ジヒドロ−１−オキ
ソ−９−ビニルベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−３−イル）ピ
バラミドを得た。この固体のメタノール（9ml）および1
N NaOH（1ml）中の溶液を還流下で1.5時間かきまぜ、冷
却後酢酸で中和した。生じた沈殿を濾過し、減圧下に85
℃で乾燥して３−アミノ−９−ビニルベンゾ〔ｆ〕キナ
ゾリン−１（2H）−オン（0.0067g）を白色固体として
得た。1H NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:5.36（d,J＝12Hz,
1H,ビニルCH）,5.94（d,J＝18Hz,1H,ビニルCH）,6.54
（br s,2H,NH2）,6.89（dd,J＝18,12Hz,1H,ビニルCH）,
7.26（d,J＝9Hz,1H,Ar）,7.64（dd,J＝8,2Hz,1H,Ar）,
7.83（d,J＝8Hz,1H,Ar）,7.98（d,J＝9Hz,1H,Ar）,9.63
（s,1H,Ar）,11.13（br s,1H,NH）。質量スペクトル（C
I−CH4）:238（Ｍ＋1,100％）。分析:C14H11N3Oに対す
る計算値:C,70.87;H,4.67;N,17.71。実測値:C,70.77;H,
4.73;N,17.66。
例19 ３−アミノ−９−エチルベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１
（2H）−オン エタノール（200ml）中３−アミノ−９−ビニルベン
ゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン（0.060g、0.25ミ
リモル）および炭末上10％パラジウム（0.10g）（Aldri
ch）の溶液を水素（40ポンド／平方インチ）下で１時間
振盪し、次にセライト中に通し濾過して、真空で濃縮し
た。残留物をエタノールに懸濁し、濾過し、減圧下に85
℃で乾燥して３−アミノ−９−エチルベンゾ〔ｆ〕キナ
ゾリン−１（2H）−オン（0.039g）を白色固体として得
た。1H NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:1.26（t,J＝7Hz,3H,
CH3）,2.76（q,J＝7Hz,2H,CH2）,6.49（br s,2H,NH2）,
7.21（d,J＝9Hz,1H,Ar）,7.31（dd,J＝8,2Hz,1H,Ar）,
7.77（d,J＝8Hz,1H,Ar）,7.96（d,J＝9Hz,1H,Ar）,9.47
（s,1H,Ar）,11.08 （br s,1H,NH）。質量スペクトル（CI−CH4）:240（Ｍ
＋1,100％）。分析:C14H13N3O・0.1H2Oに対する計算値:
C,69.75;H,5.52;N,17.43。実測値:C,69.79;H,5.53;N,1
7.37。
例20 ３−アミノ−1,2,5,6−テトラヒドロ−１−オキソベン
ゾ〔ｆ〕キナゾリン−８−スルホンアミド A.3−アミノ−1,2,5,6−テトラヒドロ−１−オキソベン
ゾ〔ｆ〕キナゾリン−８−スルホニルクロリド 氷で５℃に冷却したクロロスルホン酸（25ml、Aldric
h）を氷浴中に浸したビーカーに入れた３−アミノ−1,
2,5,6−テトラヒドロ−１−オキソ−ベンゾ〔ｆ〕オキ
ゾリン（5g、0.025モル）へかきまぜながら加えた。溶
液を氷浴から取り出し、更に20分かきまぜ、次に氷（10
00g）の上に注いだ。固体生成物を濾別し、水洗し、高
真空下に室温で乾燥した。この塩化スルホニルはそれ以
上精製せずに使用した。
B.3−アミノ−1,2,5,6−テトラヒドロ−１−オキソベン
ゾ〔ｆ〕キナゾリン−８−スルホンアミド ３−アミノ−1,2,5,6−テトラヒドロ−１−オキソベ
ンゾ〔ｆ〕キナゾリン−８−スルホニルクロリド（1g）
を濃アンモニア水溶液（比重＝0.9、10ml）と10分間還
流加熱した。溶液を室温まで冷却し、水（10ml）を加
え、黄金色の固体を濾別し、水および少量のエタノール
でよく洗浄し、60℃で真空乾燥してスルホンアミド（0.
703g、76％）を得た。1H NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:2.
55−2.62（m,2H,ArCH2）;2.80−2.87（m,2H,ArCH2）;6.
80（br s,2H,NH2）;7.16（s,2H,NH2）;7.54−7.59（m,2
H,Ar）;8.56（d,J＝9Hz,1H,Ar）;11.02（br s,1H,N
H）。質量スペクトル（CI）293:（Ｍ＋1,100％）。
下記の化合物を同様に調製した。
３−アミノ−N,N−ジエチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−
１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−８−スルホンアミ
ド （0.118g、70.7％）、酸塩化物（0.15g）をジエチル
アミンの25％水溶液（3ml）と加熱することにより得
た。1H NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:1.04（t,J＝7.1Hz,6
H,CH2CH3）;2.53−2.62（m,2H,ArCH2）;2.80−2.90（m,
2H,ArCH2）;3.12（q,J＝7.1Hz,4H,CH2CH3）;6.85（br
s,2H,NH2）;7.49−7.55（m,2H,Ar）;8.59（d,J＝9Hz,1
H,Ar）;10.8−11.3（v br s,1H,NH）。質量スペクトル
（CI）:349（Ｍ＋1,4.29％）。
３−アミノ−1,2,5,6−テトラヒドロ−１−オキソ−Ｎ
−（２−プロピニル）ベンゾ〔ｆ〕オキゾリン−８−ス
ルホンアミド （0.105g、23.3％）。酸塩化物（0.4g）をプロパルギ
ルアミン（5ml）と加熱し、混合物を真空で蒸発させ、
残留物を水（3ml）とすりまぜ、固体生成物をエタノー
ルから結晶化することにより得た。1H NMR（DMSO−d6,2
00MHz）δ:2.50−2.62（m,2H,ArCH2）;2.80−2.88（m,2
H,ArCH2）;3.07（t,J＝2.51Hz,1H,プロパルギルCH）;3.
62−3.66（m,2H,プロパルギルCH2）;6.79−6.85（br s,
2H,NH2）;7.52−7.57（m,2H,Ar）;7.93（t,J＝5.86Hz,1
H,SO2NH）;8.59（D,J＝8.94Hz,1H,Ar）;11.02−11.04
（br s,1H,NH）。質量スペクトル（CI）:331（Ｍ＋1,10
0％）。
３−アミノ−1,2,5,6−テトラヒドロ−１−オキソ−N,N
−ビス（２−プロピニル）ベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−８
−スルホンアミド （0.08g、15.5％）、酸塩化物（0.4g）およびジプロ
パルギルアミン（5ml）から上記のようにして得た。1H
NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:2.59−2.66（m,2H,ArCH2）;
2.83−2.91（m,2H,ArCH2）;3.24（t,J＝2.3Hz,2H,プロ
パルギルCH）;4.06（d,J＝2.3Hz,4H,プロパルギルC
H2）;7.09−7.14（br s,2H,NH2）;7.56−7.60（m,2H,A
r）;8.60（d,J＝9.14Hz,1H,Ar）。質量スペクトル（C
I）:369（Ｍ＋1,72％）。
すべての化合物は示された構造と一致する元素分析値
を与えた。
例21 1,2,5,6−テトラヒドロ−３−メチル−１−オイソベン
ゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−スルホンアミド A.1,2,5,6−テトラヒドロ−３−メチル−１−オイソベ
ンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−スルホニルクロリド 1,2,5,6−テトラヒドロ−３−メチル−１−オキソベ
ンゾ〔ｆ〕キナゾリン（5g、0.024モル）をクロロスル
ホン酸 （50ml、Aldrich）へ加え、室温で12時間かきまぜた。
反応混合物を氷（750g）上に注ぎ、暗褐色固体を濾集し
た。固体を水洗し、水（50ml）中に懸濁させ、重炭酸ナ
トリウムの添加により懸濁液のpHを5.00に調節した。懸
濁液を懸濁し、生成物をH2Oで洗い、高真空下に室温で
乾燥して1,2,5,6−テトラヒドロ−３−メチル−１−オ
キソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−スルホニルクロリド
を淡褐色固体（3.054g、41％）として得た。1H NMR（DM
SO−d6,300MHz）δ:2.60（s,3H,CH3）;2.90（s,4H,Ar,C
H2）;7.22（d,J＝9Hz,1H,Ar）;7.53（d,J＝9Hz,1H,A
r）;8.75（s,1H,Ar）。
B.1,2,5,6−テトラヒドロ−３−メチル−１−オキソベ
ンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−スルホンアミド （0.48g、51％）、対応する３−アミノ化合物に対し
て本質的に述べたようにして上記酸塩化物（1.0g）に濃
アンモニア水溶液を作用させることにより調製した。融
点＞240℃。1H NMR（DMSO−d6,300MHz）δ:2.33（s,3H,
CH3）,2.74（t,J＝8Hz,Ar,CH2）,2.92（t,J＝8Hz,Ar,CH
2）,7.29（s,2H,NH2）,7.41（d,J＝8Hz,1H,Ar）,7.64
（dd,J＝8,2Hz,1H,Ar）,9.10（d,J＝2Hz,1H,Ar）,12.71
（br s,1H,NH）。分析:C13H13N3O3S・3/20H2Oに対する
計算値:C,53.11;H,4.56;N,14.29;S,10.90。実測値:C,5
3.04;H,4.53;N,14.28;S,10.90。
対応する３−アミノ化合物に対して前述した方法と本
質的に同様の手順により、下記の化合物を1,2,5,6−テ
トラヒドロ−３−メチル−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナ
ゾリン−９−スルホニルクロリドから調製した。
N,N−ジエチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−メチル−
１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−スルホンアミ
ド （50％）、融点＝249−251℃。1H NMR（DMSO−d6,200
MHz）δ:1:05（t,J＝7Hz,6H,アミド CH3′ｓ）,2.32
（s,3H,C3−CH3）,2.69−2.77（m,2H,ArCH2）,2.88−2.
96（m,2H,ArCH2）,3.15（q,J＝7Hz,2H,アミドCH2′
ｓ）,7.40（d,J＝8Hz,1H,Ar）,7.57（dd,J＝8,2Hz,1H,A
r）,9.05（d,J＝2Hz,1H,Ar）;12.61（br s,1H,NH）。質
量スペクトル（CI−CH4）:348（Ｍ＋1,100％）。分析:C
17H21N3O3Sに対する計算値:C,58.77;H,6.09;N,12.09;S,
9.23。実測値:C,58.59;H,6.15;N,12.03;S,9.16。
1,2,5,6−テトラヒドロ−N,N,3−トリメチルベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン−９−スルホンアミド （45％）1H NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:2.30（s,3H,C
3−CH3）,2.60（s,5H,N（CH3）２）,2.70−2.79（m,2H,
ArCH2）,2.90−2.98（m,2H,ArCH2）,7.46（d,J＝8Hz,1
H,Ar）,7.53（dd,J＝8,1.5Hz,1H,Ar）,9.00（d,J＝1.5H
z,1H,Ar）,12.62（br s,1H,NH）。質量スペクトル（CI
−CH4）320（Ｍ＋1,100％）。分析:C15H17N3O3Sに対す
る計算値:C,56.41;H,5.36;N,13.16;S,10.04。実測値:C,
56.35;H,5.38;N,13.09,S,10.03。
例22 ３−アミノ−N,N−ジエチル−1,2−ジヒドロ−１−オキ
ソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−スルホンアミド A.3−アミノ−８−ブロモ−5,6−ジヒドロベンゾ〔ｆ〕
キナゾリン−１（2H）−オン−９−スルホニルクロリド クロロスルホン酸（100g）を３−アミノ−８−ブロモ
−5,6−ジヒドロ−ベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）
−オン（5.20g、17.8ミリモル）へ加え、溶液を室温で
一晩かきまぜた。反応混合物を氷上に注ぎ、集めた固体
を水洗し、高真空下で乾燥して３−アミノ−８−ブロモ
−5,6−ジヒドロベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−
オン−９−スルホニルクロリド（7.25g、90％）を得
た。1H NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:2.67−2.75（m,2H,A
r CH2）,2.81−2.88（m,2H,Ar CH2）,7.43（s,1H,Ar）,
8.23（br s,2H,NH2）,8.91（s,1H,Ar）,9.90−10.50（v
br s,1H,NH）。分析:C12H9BrClN3O3S 1/2 H2O・9/20 H
2SO4に対する計算値:C,32.48;H,2.48;N,9.47;S,10.46。
実測値:C,32.68;H,2.37;N,9.20;S,10.40。
B.3−アミノ−８−ブロモ−N,N−ジエチル−5,6−ジヒ
ドロベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン−９−ス
ルホンアミド ３−アミノ−８−ブロモ−5,6−ジヒドロベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン−９−スルホニルク
ロリド（1.10g、2.8ミリモル）およびジエチルアミン
（5ml）を水（15ml）に溶かし、30分加熱還流させた。
反応混合物を室温まで冷却し、希酢酸で中和した。集め
た沈殿を沸騰メタノールに懸濁させ、懸濁系を放冷し、
固体を濾別し、高真空下で乾燥して３−アミノ−８−ブ
ロモ−N,N−ジエチル−5,6−ジヒドロベンゾ〔ｆ〕キナ
ゾリン−１（2H）−オン−９−スルホンアミド（0.708
g、59％）を得た。1H NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:1.07
（t,J＝7Hz,6H,エチルCH3）,2.54−2.62（m,2H,Ar C
H2）,2.81−2.88（m,2H,Ar CH2）,3.26（q,J＝7Hz,4H,
エチルCH2）,6.83（br s,2H,NH2）,7.60（s,1H,Ar）,9.
13（s,1H,Ar）,10.95（br s,1H,NH）。分析:C16H19BrN4
O3Sに対する計算値:C,44.9;H,4.48;Br,18.70:;N,13.11,
S,7.50。実測値:C,44.90;H,4.49;Br,18.65;N,13.03;S,
7.57。
C.3−アミノ−８−ブロモ−N,N−ジエチル−1,2−ジヒ
ドロ−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−スルホ
ンアミド ３−アミノ−８−ブロモ−N,N−ジエチル−5,6−ジヒ
ドロベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン−９−ス
ルホンアミド（0.165g、0.39ミリモル）を無水ピバリン
酸（5ml）（Aldrich）に懸濁させ、窒素下で溶けるまで
加熱した。溶液を10分間還流下に加熱した。これを冷却
し、無水ピバリン酸を真空で除去した。乾燥した固体を
ベンゼン（20ml）に溶かし、ピリジン（0.05ml）を加
え、溶液を窒素下で加熱沸騰させた。Ｎ−ブロモスクシ
ンイミド（0.07g、0.47ミリモル）を加え、混合物を更
に６時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒
を真空で除去し、固体残留物をメタノールから結晶化さ
せた。このピバラミド（0.105g）をメタノール（2ml）
に溶かし、1N NaOH（4ml）を加え、溶液を窒素下に１時
間還流加熱した。冷却した反応混合物を希酢酸で中和
し、結晶を濾集し、メタノールに懸濁した。集めた結晶
を真空で乾燥して３−アミノ−８−ブロモ−N,N−ジエ
チル−1,2−ジヒドロ−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾ
リン−９−スルホンアミド（0.055g、33％）を得た。融
点＞250℃。1H NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:1.10（t,J＝
7Hz,6H,エチルCH3）,3.38（q,J＝7Hz,4H,エチルCH2）,
6.78（br s,2H,NH2）,7.47（d,J＝9Hz,1H,Ar）,8.09
（d,J＝9Hz,1H,Ar）,8.40（s,1H,Ar）,10.30（s,1H,A
r）,11.32（br s,1H,NH）。分析:C16H17BrN4O3Sに対す
る計算値:C,45.19;H,4.03,Br,18.79;N,13.17;S,7.54。
実測値:C,45.10;H,4.03;Br,18.74;N,13.07;S,756。
例23 ３−アミノ−N,N−ジエチル−1,2−ジヒドロ−１−オキ
ソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−スルホンアミド A.N−（９−（ジエチルアミノ）スルホニル）−1,2−ジ
ヒドロ−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−３−イ
ル）ピバラミドおよび Ｎ−（９−（ジエチルアミノスルホニル）−1,2,5,6−
テトラヒドロ−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キノゾリン−３
−イル）ピバラミド ３−アミノ−８−ブロモ−N,N−ジメチル−5,6−ジヒ
ドロベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン−９−ス
ルホンアミド（0.43g、１ミリモル）をメタノール（200
ml）に懸濁した。この懸濁液へ炭末上10％パラジウム
（0.60g）を加え、混合物を23ポンド／平方インチの水
素雰囲気下に３時間振盪した。メタノール（750ml）を
加え、固体が溶けるまで混合物を還流した。熱溶液をセ
ライトに通して濾過した。セライトおよび触媒をメタノ
ール（500ml）中で還流加熱することにより洗浄し、新
しいセライト中に通して懸濁液を濾過した。合わせた濾
液からメタノールを除去し、固体を窒素下に無水ピバリ
ン酸（8ml、Aldrich）と30分還流加熱した。反応混合物
を蒸発乾固し、残留物をシリカカラムに適用し、メタノ
ール／塩化メチレン（1:199）で溶離した。主フラクシ
ョンは表題の化合物、Ｎ−（９−（（ジメチルアミノ）
スルホニル−1,2−ジヒドロ−１−オキソベンゾン
〔ｆ〕キナゾリン−３−イル）ピパラミドに相当した。
（0.073g、17％）、1H NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:1.06
（t,J＝7Hz,6H,エチルCH3）,1.27（s,9H,t−ブチル）,
3.23（q,J＝7Hz,4H,エチルCH2）,7.70（d,J＝9Hz,1H,A
r）,7.91（dd,J＝8,2Hz,1H,Ar）,8.22（d,J＝8Hz,1H,A
r）,8.35（d,J＝9Hz,1H,Ar）,10.22（d,J＝2Hz,1H,A
r）,11.31（br s,1H,NH）,12.41（br s,1H,NH）および Ｎ−（９−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−1,2,5,
6−テトラヒドロ−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン
−３−イル）−ピバラミド （0.074g、17％）1H NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:1.05
（t,J＝7Hz,6H,エチルCH3）,1.24（s,9H,t−ブチル）,
2.73−2.80（m,2H,Ar CH2）,2.91−2.99（m,2H,Ar C
H2）,3.14（q,J＝7Hz,4H,エチルCH2）,7.41（d,J＝8Hz,
1H,Ar）,7.56（dd,J＝8,2Hz,1H,Ar）,8.98（d,J＝2Hz,1
H,Ar）,11.32（br s,1H,NH）,12.19（br s,1H,NH）。
B.3−アミノ−N,N−ジエチル−5,6−ジヒドロベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン−９−スルホンアミ
ド Ｎ−（９−（ジエチルアミノ）スルホニル）−1,2,5,
6−テトラヒドロ−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン
−３−イル）ピバラミド（0.074g、0.17ミリモル）をメ
タノール（2ml）と1N NaOH（4ml）との混合物に溶か
し、窒素下で30分還流加熱した。冷却した反応混合物を
希酢酸で中和し、沈殿を濾集し、メタノールで洗浄し、
95℃で真空乾燥して遊離アミン（0.031g、52％）を得
た。
融点＞250℃、1H NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:1.05（t,J
＝7Hz,6H,エチルCH3）,2.53−2.62（m,2H,Ar CH2）,2.7
9−2.89（m,2H,Ar CH2）,3.13（q,J＝7Hz,4H,エチルC
H2）,6.79（br s,2H,NH2）,7.32（d,J＝8Hz,1H,Ar）,7.
41（dd,J＝2,8Hz,1H,Ar）,8.93（s,1H,Ar）,10.93（br
s,1H,NH）。分析:C16H20N4O3Sに対する計算値:C,55.16;
H,5.79;N,16.08。実測値:C,55.10;H,5.83;N,16.00。
C.同様にして、対応するピバラミドから次の化合物を調
製した。
３−アミノ−N,N−ジエチル−1,2−ジヒドロ−１−オキ
ソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−スルホンアミド（0.04
5g、76％）。融点＞250℃。1H NMR（DMSO−d6,200MHz）
δ:1.05（t,J＝7Hz,6H,エチルCH3）,3.21（q,J＝7Hz,4
H,エチルCH2）,6.69（br s,2H,NH2）,7.44（d,J＝9Hz,1
H,Ar）,7.74（dd,J＝8,2Hz,1H,Ar）,8.07（d,J＝8Hz,1
H,Ar）,8.13（d,J＝9Hz,1H,Ar）,10.14（s,1H,Ar）,11.
24（br s,1H,NH）。分析:C16H18N4O3S.1/4H2Oに対する
計算値:C,54.77;H,5.31;N,15.97。実測値:C,54.75;H,5.
16;N,15.93。
例24 Ｎ−（４−（（３−アミノ−1,2,5,6−テトラヒドロ−
１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−８−イル）スルホ
ンアミド）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸 A.ジエチル−Ｎ−（４−（（３−アミノ−1,2,5,6−テ
トラヒドロ−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−８−
イル）スルホンアミド）ベンゾイル）−Ｌ−グルタメー
ト Ｎ−（４−アミノベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸ジ
エチルエステル（3.2g、0.01モル）（Aldrich）および
３−アミノ−1,2,5,6−テトラヒドロ−１−オキソベン
ゾ〔ｆ〕キナゾリン−８−スルホニルクロリド（0.62
g、0.002モル）を透明な融解物が得られるまで（〜10
分）150℃で溶融した。粗製生成物の塩化メチレン溶液
をメタノール：塩化メチレン（1:4）で溶離するシリカ
上のクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むフラク
ションを蒸発させ、残留物をエタノールから再結晶し、
高真空下で乾燥してジエチルエステル（0.48g、塩化ス
ルホニルに基づき40.2％）を得た。1H NMR（DMSO−d6,2
00MHz）δ:1.00−1.2（重なっているt,6H,CH2CH3）;1.8
8−2.15（m,2H,glu CH2）;2.32−2.45（m,2H,glu C
H2）;2.45−2.60（m,2H,Ar CH2）;2.72−2.86（m,2H,Ar
CH2）;3.92−4.12（重なっているq,4H,CH2CH3）;4.26
−4.11（m,1H,glu CH）;6.66−7.00（br s,2H,NH2）;7.
16（d,J＝8.6Hz,2H,Ar）;7.52−7.63（m,2H,Ar）;7.71
（d,J＝8.6Hz,1H,Ar）;8.54（d,J＝7.2Hz,1H,glu NH）;
8.54（d,J＝9Hz,1H,Ar）;10.55（br s,1H,SO2NH）;11.0
3（br s,1H,N2H）。分析;C28H31N5O8Sに対する計算値:
C,56.27;H,5.23;N,11.72;S;5.35。実測値:C,56.19;H,5.
24;N,11.63;S,5.41。
B.N−（４−（（３−アミノ−1,2,5,6−テトラヒドロ−
１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−８−イル）スルホ
ンアミド）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸 ジエチル−Ｎ−（４−（（３−アミノ−1,2,5,6−テ
トラヒドロ−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−８−
イル）スルホンアミド）ベンゾイル）−Ｌ−グルタメー
ト（0.15g、7.6ミリモル）を２Ｎ−NaOH（3ml）とエタ
ノール（6ml）との混合物に溶かし、溶液を室温で14時
間貯蔵した。エタノールを蒸発させ、溶液のpHを1N HCl
で２に調節した。固体を濾集し、水洗し、60℃で真空下
に乾燥した。生成物をエタノールから１回結晶化させて
白色固体（0.12g、85％）を得た。1H NMR（DMSO−d6,20
0MHz）δ:1.75−2.18（m,2H,glu CH2）;2.20−2.40（m,
2H,glu CH2）;2.54−2.64（m,2H,ArCH2）;2.70−2.89
（m,2H,ArCH2）;4.23−4.40（m,1H,glu CH）;6.70−7.0
8（br s,2H,NH2）;7.16（d,J＝8.64Hz,2H,Ar）;7.56−
7.61（m,2H,Ar）;7.72（d,J＝8.63Hz,2H,Ar）;8.42（d,
J＝7.81Hz,1H,gluNH）;8.54（d,J＝8.99Hz,1H,Ar）;10.
55（s,1H,SO2NH）;10.91−11.24（br s,1H,N2H）;11.98
−12.63（v br s,2H,CO2H）；水とEtOHの存在を示す。
分析:C24H23N5O8S.3/5H2O.1/5EtOHに対する計算値:C,5
2.19;H,4.56;N,12.47;S,5.71。実測値:C,52.24;H,4.61;
N,12.51;S,5.76。
Ｎ−（４−（２−プロピニル）アミノベンゾイル−Ｌ
−グルタミン酸ジエチル（T.R.Jones等、米国特許第4,5
64,616号明細書、1986）と３−アミノ−1,2,5,6−テト
ラヒドロ−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−８−ス
ルホニルクロリドとを同様に反応させ、その後ジエステ
ル中間体を加水分解するとＮ−（４−（（（３−アミノ
−1,2,5,6−テトラヒドロ−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キ
ナゾリン−８−イル）スルホニル（２−プロピニル）−
アミノ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸（スルホニル
クロリドから8.3％）が得られた。1H NMR（DMSO−d6,20
0MHz）δ:1.82−2.20（m,2H,glu CH2）;2.30−2.38（m,
2H,glu CH2）;2.56−2.65（m,2H,Ar CH2）;2.83−2.87
（m,2H,Ar CH2）;3.23（t,J＝2Hz,1H,プロピニルCH2）;
4.34−4.40（m,1H,glu CH）,4.53（d,J＝2Hz,2H,ピロピ
ニルCH2）;7.03（br s,2H,NH2）;7.29（d,J＝8.6Hz,2H,
Ar）;7.37（dd,J＝2.5Hz,8.6Hz,1H,Ar）;7.45（d,J＝2.
5Hz,1H,Ar）;7.83（d,J＝8.6Hz,2H,Ar）;8.56（d,J＝8.
6Hz,1H,Ar）;8.64（d,J＝7.8Hz,1H,gluNH）;10.94−11.
56（v br s,1H,N2H）;11.80−12.90（v br s,1H,CO
2H）；に対する計算値H2Oの存在を示す。分析:C27H25N5
O8S.23/10H2Oに対する計算値:C,52.22;H,4.80;N;11.2
8。実測値:C,52.30;H,4.61;N,11.14。
例25 Ｎ−（４−（（３−アミノ−９−ブロモ−1,2−ジヒド
ロ−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−８−イル）ス
ルホンアミド）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸は上で
本質的に述べたようにして３−アミノ−９−ブロモ−1,
2−ジヒドロ−１−オキソベンゾキナゾリン（6g）から
調製された。生成物および中間体に対する収量と分析デ
ータを下に示す。
A.3−アミノ−９−ブロモ−1,2−ジヒドロ−１−オキソ
ベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−８−スルホニルクロリド （3g、36％）。1H NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:7.59
（d,J＝9Hz,1H,Ar）,8.44（d,J＝8Hz,1H,Ar）,8.54（s,
1H,Ar）,9.75（s,1H,Ar）,11.30（v br s,H2O＋交換性
プロトン）。
B.ジエチルＮ−（４−（（アミノ−９−ブロモ−1,2−
ジヒドロ−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−８−イ
ル）スルホンアミド）ベンゾイル）−Ｌ−グルタメート （0.91g、17％）。融点＞240℃。1H NMR（DMSO−d6,2
00MHz）δ:1.08（t,J＝7Hz,3H,エステルCH3）,1.11（t,
J＝7Hz,3H,エステルCH3）,1.72−2.12（m,2H,glu−C
H2）,2.34（t,J＝7Hz,glu−CH2）,3.97（q,J＝7Hz,2H,
エステルCH2）,4.02（q,J＝7Hz,2H,エステルCH2）,4.24
−4.36（m,1H,glu−CH）,6.84（br s,2H,NH2）,7.17
（d,J＝9Hz,2H,Ar）,7.39（d,J＝9Hz,1H,Ar）,7.66（d,
J＝8Hz,2H,Ar）,8.26（d,J＝9Hz,1H,Ar）,8.47（d,J＝7
Hz,1H,NH）,8.76（s,1H,Ar）,9.95（s,1H,Ar）,11.01
（s,1H,NH）,11.39（s,1H,NH）。分析:C28H28BrN5O8Sに
対する計算値:1/2H2O C,49.20;H,4.28;Br,11.69;N,10.2
5;S,4.69.実測値:C,49.19;H,4.23;Br,11.66;N,10.30;S,
4.71。
C.N−（４−（（３−アミノ−９−ブロモ−1,2−ジヒド
ロ−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−８−イル）ス
ルホンアミド）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸 （0.68g、79％）。融点＝238−242℃。1 H NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:1.72−2.07（m,2H,glu−
CH2）,2.25（t,J＝7Hz,glu−CH2）,4.24−4.29（m,1H,g
lu−CH）,6.65（br s,2H,NH2）,7.17（d,J＝9Hz,2H,A
r）,7.39（d,J＝9Hz,1H,Ar）,7.67（s,J＝9Hz,2H,Ar）,
8.26（d,J＝9Hz,1H,Ar）,8.36（d,J＝8Hz,1H,NH）,8.78
（s,1H,Ar）,9.95（s,1H,Ar）,11.00（s,1H,NH）,11.41
（v br s,1H,NH）,12.30（v br s,2H,OH）。分析:C24H
20BrN5O8S.7/5H2Oに対する計算値:C,44.79;H,3.57;N,1
0.88。実測値:C,44.88;H,3.54;N,10.75。
例26 Ｎ−（４−（（３−アミノ−1,2,5,6−テトラヒドロ−
１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）スルホ
ンアミド）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸 A.ジエチルＮ−（４−（（（３−アミノ−８−ブロモ−
1,2,5,6−テトラヒドロ−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナ
ゾリン−９−イル）スルホニル）アミノ）ベンゾイル）
−Ｌ−グルタメート ３−アミノ−８−ブロモ−5,6−ジヒドロベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン−９−スルホニルク
ロリド（2.00g、4.50ミリモル）およびＮ（４−アミノ
ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸ジエチルエステル（7.
26g、22.5ミリモル）（Aldrich）を一緒に試験管に入
れ、175℃で融解した。混合物を１時間20分加熱し、冷
却した残留物を塩化メチレンに懸濁させ、濾過して未溶
解固体を除去した。濾液を蒸発乾固し、残留物をWaters
Prep500装置（シリカカラム、メタノール／塩化メチレ
ン（1:24）で溶離）でクロマトグラフィーにかけた。生
成物を含むフラクションを合わせて蒸発させ、残留物を
高真空下で乾燥させた。固体を沸騰エタノール（900m
l）に懸濁し、懸濁液を室温まで冷却し、濾過してジエ
チルＮ−（４−（（（３−アミノ−８−ブロモ−1,2,5,
6−テトラヒドロ−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン
−９−イル）スルホニル）アミノ）ベンゾイル）−Ｌ−
グルタメート（0.794g、26％）を得た。融点＞250℃。1
H NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:1.12（t,J＝7Hz,3H,エス
テル−CH3）,1.14（t,J＝7Hz,3H,エステル−CH3）,1.89
−2.09（m,2H,glu−CH2）,2.37（t,J＝7Hz,2H,glu−C
H2）,2.48−2.59（m,2H,Ar CH2）,2.77−2.85（m,2H,Ar
CH2）,3.99（q,J＝7Hz,2H,エステルCH2）,4.05（q,J＝
7Hz,2H,エステルCH2）,4.29−4.40（m,1H,glu−CH2）,
6.84（br s,2H,NH2）,7.14（d,J＝9Hz,2H,Ar）,7.54
（s,1H,Ar）,7.69（d,J＝9Hz,2H,Ar）,8.48（d,J＝8Hz,
1H,NH）,9.37（s,1H,Ar）,10.87（br s,1H,NH）,11.04
（br s,1H,NH）。分析:C28H30BrN5O8S.1/4H2Oに対する
計算値:C,49.38;H,4.51;Br,11.73;N,10.20;S,4.71。実
測値:C,49.33;H,4.40;Br,11.79;N,10.20;S,4.74。
B.ジエチルＮ−（４−（（（３−アミノ−1,2,5,6−テ
トラヒドロ−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−
イル）スルホニル）アミノ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタ
メート ジエチルＮ−（４−（（（３−アミノ−８−ブルモ−
1,2,5,6−テトラヒドロ−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナ
ゾリン−９−イル）スルホニル）アミノ）ベンゾイル−
Ｌ−グルタメート（0.3g、0.44ミリモル）を沸騰エタノ
ール（250ml）に溶かし、溶液を室温まで冷却し、炭末
上10％パラジウム（0.20g）を加えた。混合物を水素雰
囲気下で35時間振盪した反応混合物へ更に炭末上10％パ
ラジウム（0.20g）を追加し、これを次に水素雰囲気下
で更に15時間振盪した。エタノール（750ml）を加え、
反応混合物を加熱して還流させ、熱時セライトに通して
濾過した。水（33ml）を加え、溶液を水酸化アンモニウ
ムで中和した。溶媒を真空を除去し、固体を水に懸濁さ
せ、混合物を希水酸化アンモニウムおよび希酢酸で中和
した。生じた固体を濾集し、風乾した。この粗製生成物
をメタノール：塩化メチレンで溶離しつつシリカゲル中
に通過させた。生成物を含むフラクションを合わせて蒸
発させ、固体残留物を少量のメタノールに懸濁させ、濾
過し、高真空下で乾燥することによりジエステル（0.09
5g）を得た。1H NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:1.12（t,J
＝7Hz,3H,CH3）,1.14（t,J＝7Hz,3H,CH3）,1.85−2.15
（m,2H,glu−CH2）,2.38（t,J＝7Hz,2H,glu−CH2）,2.4
8−2.61（m,2H,Ar CH2）,2.75−2.87（m,2H,Ar CH2）,
4.00（q,J＝7Hz,2H,エステルCH2）,4.06（q,J＝6Hz,2H,
エステルCH2）,4.28−4.42（m,1H,glu−CH）,6.78（br
s,2H,NH2）,7.16（d,J＝9Hz,2H,Ar）,7.27（d,J＝8Hz,1
H,Ar）,7.46（dd,J＝8.2Hz,Ar）,7.70（d,J＝9Hz,1H,A
r）;8.52（d,J＝7Hz,1H,glu−NH）,9.06（d,J＝2Hz,1H,
Ar）;10.66（br s,1H,SO2NH）,11.03（br s,1H,N2H）。
分析:C28H31N5O8Sに対する計算値:C,56.27;H,5.23;N,1
1.72。実測値:C,56.35;H,5.27;N,11.62。
C.N−（４−（（３−アミノ−1,2,5,6−テトラヒドロ−
１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）スルホ
ンアミド）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸 前記のジエステル（0.088g、0.15モル）を前述したよ
うにして水酸化ナトリウムで加水分解することにより
（0.043g、52％）を得た。1H NMR（DMSO−d6,200MHz）
δ:1.74−2.16（m,2H,glu CH2）,2.29（t,J＝7Hz,2H,gl
u CH2）;2.48−2.60（m,2H,ArCH2）,2.72−2.86（m,2H,
ArCH2）,4.23−4.38（m,1H,glu CH）,6.78（br s,2H,NH
2）,7.16（d,J＝9Hz,2H,Ar）,7.26（d,J＝8Hz,1H,Ar）,
7.45（dd,J＝8,2Hz,1H,Ar）,7.70（d,J＝9Hz,2H,Ar）,
8.42（br d,J＝8Hz,1H,glu NH）,9.06（d,J＝2Hz,1H,A
r）,10.65（br s,1H,SO2NH）,11.05（br s,1H,N2H）,1
2.33（br s,2H,CO2H）。分析:C24H23N5O8S.H2Oに対する
計算値:C,51.52;H,4.50;N,12.52。実測値:C,51.47;H,4.
51;N,12.52。
例27 Ｎ−（４−（（（３−アミノ−1,2−ジヒドロ−１−オ
キソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）アミノ）スル
ホニル）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸 A.メチル４−（（（３−アミノ−1,2−ジヒドロ−１−
オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）アミノ）ス
ルホニル）ベンゾエート 乾燥ピリジン（10ml）中Ｎ−（９−アミノ−1,2−ジ
ヒドロ−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−３−イ
ル）ピバラミド（1.38g、4.5ミリモル）の溶液へ窒素雰
囲気下に室温で４−（クロロスルホニル）安息香酸（5.
0g、22.6ミリモル）を加えた。３日間かきまぜた後、ピ
リジンを減圧下で除いてガム状褐色残留物を得た。この
ものを水（30ml）に懸濁し、濾過し、水洗し、乾燥して
４−（（Ｎ−（1,2−ジヒドロ−１−オキソベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン−３−イル）ピバラミド）−９−イ
ル）アミノ）スルホニル）安息香酸（1.65g）を得た。
上記物質を無水５％HCl/メタノール（30ml）に溶か
し、窒素雰囲気下でかきまぜながら50℃に27時間加熱し
た。冷却後、細かい沈殿が生成した。次にこれを濾過
し、メタノールで洗浄し、乾燥することによりメチル４
−（（（３−アミノ−1,2−ジヒドロ−１−オキソベン
ゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）アミノ）スルホニル）
ベンゾエートを灰色の固体（0.41g、27％）として得
た。1H NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:3.82（s,3H,OCH3）;
7.36（dd,J＝8.8,2Hz,1H,Ar）;7.39（d,J＝8.8Hz,1H,A
r）;7.90（d,J＝8.8Hz,1H,Ar）;7.98−8.11（m,6H,A
r）;8.17（d,J＝9.1Hz,1H,Ar）;9.33（d,J＝2Hz,1H,A
r）;11.00（br s,1H,NH）。分析:C20H16N4O5S.3/5CH3OH
に対する計算値:C,51.53;H,4.07;Cl,7.38;N,11.67;S,6.
68。実測値:C,51.28;H,3.80;Cl,7.65;N,11.90;S,6.75 B.4−（（（３−アミノ−1,2−ジヒドロ−１−オキソベ
ンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）アミノ）スルホニル
安息香酸 0.1N NaOH（30ml）中メチル４−（（（３−アミノ−
1,2−ジヒドロ−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−
９−イル）アミノ）スルホニル）ベンゾエート（0.54
g、1.2ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下に室温で19時間
かきまぜた。この時間後溶液を1N HClで酸性（pH4）に
し、生成物を沈殿させ、これを濾過し、乾燥して４−
（（（３−アミノ−1,2−ジヒドロ−１−オキソベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）アミノ）スルホニル）安
息香酸を淡褐色固体として得た。（0.46g、86％）。1H
NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:7.28（d,J＝8.9Hz,1H,Ar）;
7.30（dd,J＝8.3,2Hz,1H,Ar）;7.37（br s,2H,NH2）;7.
82（d,J＝8.6Hz,1H,Ar）;7.95−8.06（m,5H,Ar）;9.38
（d,J＝2Hz,1H,Ar）;10.85（s,1H,NH）。分析:C19H14N4
O5.4/5HCl・11/10H2Oに対する計算値:C,49.68;H,3.73;
N,12.20。実測値:C,49.61;H,3.78;N,12.30。
C.ジエチルＮ−（４−（（（３−アミノ−1,2−ジヒド
ロ−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）ア
ミノ）スルホニル）ベンゾイル）−Ｌ−グルタメート 乾燥ジメチルホルムアミド（20ml）中Ｌ−グルタミン
酸ジエチルエステル（0.81g、4.0ミリモル）および４−
（（（３−アミノ−1,2−ジヒドロ−１−オキソベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）アミノ）スルホニル）安
息香酸（0.43g、0.9ミリモル）の溶液へ１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール一水和物（0.43g、3.2ミリモル）お
よびジシクロヘキシルカルボジイミド（0.66g、3.2ミリ
モル）を加えた。溶液を窒素雰囲気下に室温で20時間か
きまぜ、この時間後溶媒を減圧下で除去した。残留物を
塩化メチレン：メタノール/9:1およびメタノールから順
次再結晶しジエチルＮ−（４−（（（３−アミノ−1,2
−ジヒドロ−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−
イル）アミノ）スルホニル）ベンゾイル）−Ｌ−グルタ
メートを白色固体として得た。（0.215g、36％）。1H N
MR（DMSO−d6,200MHz）δ:1.12（t,J＝7Hz,3H,エステル
−CH3）;1.15（t,J＝7Hz,3H,エステル−CH3）;1.89−2.
13（m,2H,glu−CH2）;2.40（t,J＝7.6Hz,2H,glu−C
H2）;4.00（q,J＝7Hz,2H,エステル−CH2）;4.08（q,J＝
7Hz,2H,エステル−CH2）;6.55（br s,2H,NH2）;7.16
（d,J＝8.9Hz,1H,Ar）;7.23（dd,J＝8.7,2Hz,1H,Ar）;
7.73（d,J＝8.7Hz,1H,Ar）;7.89（d,J＝8.9Hz,1H,Ar）;
7.96（m,4H,Ar）;8.89（d,J＝7.4Hz,1H,glu−NH）;9.48
（d,J＝2Hz,1H,Ar）;10.67（s,1H,NH）;11.08（s,1H,N
H）。分析:C28H29N5O8Sに対する計算値:C,56.46;H,4.9
1;N,11.76;S,5.38。実測値:C,56.45;H,4.94;N,11.75;S,
5.43。
D.N−（４−（（（３−アミノ−1,2−ジヒドロ−１−オ
キソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）アミノ）スル
ホニル）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸 １Ｎ NaOH（12ml）中ジエチルＮ−４−（（（３−ア
ミノ−1,2−ジヒドロ−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾ
リン−９−イル）アミノ）スルホニル）ベンゾイル）−
Ｌ−グルタメート（0.175g、0.3ミリモル）の溶液を窒
素雰囲気下でかきまぜ、24時間50℃に加熱した。冷却
後、溶液を濃HClで酸性（pH3）にして生成物を沈殿さ
せ，これを濾過し、水洗し、乾燥してＮ−（４−
（（（３−アミノ−1,2−ジヒドロ−１−オキソベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）アミノ）スルホニル）ベ
ンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸を灰色固体として得た。
（0.18g、99％）。1H NMR（DMSO−d6,300MHz）δ:1.81
−2.13（m,2H,glu−CH2）;2.32（t,J＝7.6Hz,2H,glu−C
H2）;4.34（m,1H,glu−CH）;6.58（br s,2H,NH2）;7.16
（d,J＝8.9Hz,1H,Ar）;7.22（dd,J＝8.6,2Hz,1H,Ar）;
7.74（d,J＝8.7Hz,1H,Ar）;7.89（d,J＝9.0Hz,1H,Ar）;
7.96（m,4H,Ar）;8.78（d,J＝7.6Hz,1H,glu−NH）;9.49
（d,J＝2Hz,1H,Ar）;10.68（s,1H,NH）;11.1（br s,1H,
NH）;12.3（br s,2H,（CO2H）２）。分析:C24H21N5O8S
・3H2Oに対する計算値:C,48.56;H,4.58;N,11.80;S,5.4
0。実測値:C,48.38;H,4.30;N,11.69;S,5.34。
例28 Ｎ−（４−（（1,2,5,6−テトラヒドロ−３−メチル−
１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）スルホ
ンアミド）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸 A.ジエチル−Ｎ−（４−（（1,2,5,6−テトラヒドロ−
３−メチル−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−
イル）スルホンアミド）ベンゾイル）−Ｌ−グルタメー
ト Ｎ−（４−アミノベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸ジ
エチルエステル（6.06g、0.0188モル）（Aldrich）およ
び1,2,5,6−テトラヒドロ−３−メチル−１−オキソベ
ンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−スルホニルクロリド（5.84
g、0.0188モル）をピリジン（55ml）に溶かし、反応混
合物を室温で3.5時間かきまぜた。ピリジンを真空で除
き、残留物を水洗し、ピンク色固体を濾集した。粗製生
成物を高真空下で乾燥し、次にWaters Prep500装置（シ
リカカートリッジ、メタノール：塩化メチレン（1:4）
で溶離）でクロマトグラフィーにかけた。生成物をエタ
ノールから再結晶し、高真空下で乾燥してジエステル：
（5.68g、51％）を得た。1H NMR（DMSO−d6,300MHz）
δ:1.14（t,J＝7Hz,3H,CH2CH3）;1.16（t,J＝7Hz,3H,CH
2CH3）;1.88−2.13（m,2H,glu CH2）;2.32（s,3H,C
H3）;2.40（t,J＝8Hz,2H,glu CH2）;2.71（m,2H,Ar C
H2）;2.89（m,2H,Ar−CH2）;4.02（q,J＝7Hz,2H,CH2C
H3）;4.08（q,J＝7Hz,2H,CH2CH3）,4.33−4.41（m,1H,C
H）;7.20（d,J＝9Hz,2H,Ar）;7.39（d,1H,J＝8Hz,Ar）;
7.62（dd,J＝8,2Hz,Ar）;7.73（d,J＝9Hz,2H,Ar）;8.55
（d,J＝8Hz,1H,gluNH）;9.21（d,2Hz,1H,Ar）;10.74
（s,1H,NH）;12.72（s,1H,NH）。分析:C29H32N4O8S.1/1
0EtOH:3/4H2Oに対する計算値:C,57.05;H,5.59;N,9.11;
S,5.22。実測値:C,57.08;H,5.58;N, 9.15;S,5.17。
B.N−（４−（（1,2,5,6−テトラヒドロ−３−メチル−
１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾイル−９−イル）スルホ
ンアミド）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸 ジエチル−Ｎ−（４−（（1,2,5,6−テトラヒドロ−
３−メチル−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−
イル）スルホンアミド）ベンゾイル）−Ｌ−グルタメー
ト（4.53g、7.6ミリモル）をＮ−NaOH（64ml）に溶か
し、溶液を室温で４時間かきまぜた。溶液のpHを１Ｎ
HClで3.00に調節し、固体を濾集し、水洗し、高真空下
で乾燥して生成物を灰色の固体（3.94g、96％）として
得た。1H NMR（DMSO−d6,300MHz）δ:1.84−1.96（m,1
H,glu CH）;2.00−2.10（m,1H,glu CH）;2.32（s,3H,CH
3,t,2H,glu CH2の上に重なる）;2.71（m,2H,Ar CH2）;
2.89（m,2H,Ar CH2）;4.28−4.36（m,1H,glu CH）;7.20
（d,J＝9Hz,2H,Ar）;7.39（d,J＝8Hz,1H,Ar）;7.62（d
d,J＝8,2Hz,1H,Ar）;7.74（d,J＝9Hz,2H,Ar）;8.44（d,
J＝8Hz,1H,gluNH）;9.21（d,J＝2Hz,1H,Ar）;10.73（s,
1H,SO2NH）;12.36（br s,2H,CO2H）;12.72（br s,1H,N
H）。分析:C25H24N4O8S.3/2H2Oに対する計算値:C,52.9
1;H,4.79;N,9.87;S,5.65。実測値:C,52.98;H,4.78;N,9.
87;S,5.58。
ジエチル４−（メチルアミノ）ベンゾイルグルタメー
ト（T.R.Jones等、英国特許願GB2175 903A,1986）（2.
0g、6.0ミリモル）をスルホニルクロリド（2.0g、6.4ミ
リモル）と共に用いる本質的に同様な反応順序により、
スルホンアミド−窒素原子上にメチル置換基を有する対
応する生成物を得た。この生成物および中間体について
のデータを下に示す。
ジエチルＮ−（４−（メチル（（1,2,5,6−テトラヒド
ロ−３−メチル−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−
９−イル）スルホニル）アミノ）ベンゾイル）−Ｌ−グ
ルタメート （1.47g、40％）融点＝168−170.5℃。1 H NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:1.14（t,J＝7Hz,3H,エス
テルCH3）,1.16（t,J＝7Hz,3H,エステルCH3）,1.85−2.
20（m,2H,glu CH2）,2.30（s,3H,C3−CH3）,2.42（t,J
＝7Hz,2H,glu CH2）,2.67−2.80（m,2H,ArCH2）,2.85−
2.99（m,2H,ArCH2）,3.17（s,3H,NCH3）,4.02（q,J＝7H
z,2H,エステルCH2）,4.08（q,J＝7Hz,2H,エステルC
H2）,4.32−4.48（m,1H,glu CH）,7.22（dd,J＝8,2Hz,1
H,Ar）;7.28（d,J＝9Hz,2H,Ar）,7.38（d,J＝8Hz,1H,A
r）,7.82（d,J＝9Hz,2H,Ar）,8.73（d,J＝7Hz,1H,gluN
H）,9.00（d,J＝2Hz,1H,Ar）,12.68（br s,1H,N2H）。
分析:C30H34N4O8S.1/3H2Oに対する計算値:C,58.44;H,5.
67;N,9.09;S,5.20。実測値:C,58.46;H,5.65;H,9.09;S,
5.19。
Ｎ−（４−（メチル（（1,2,5,6−テトラヒドロ−３−
メチル−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イ
ル）スルホニル）アミノ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミ
ン酸 （0.89g、ジエステル（1.0g、1.6ミリモル）から99
％）;1H NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:1.80−2.20（m,2H,
glu CH2）,2.31（s,3H,C3−CH3）,2.34（t,J＝7Hz,2H,g
lu CH2）,2.67−2.80（m,2H,ArCH2）,2.85−2.98（m,2
H,ArCH2）,3.17（s,3H,NCH3）,4.30−4.43（m,1H,glu C
H）,7.22（dd,J＝8,2Hz,1H,Ar）,7.28（d,J＝9Hz,2H,A
r）,7.38（d,J＝8Hz,1H,Ar）,7.83（d,J＝9Hz,2H,Ar）,
8.62（d,J＝8Hz,1H,glu NH）,9.00（d,J＝2Hz,1H,Ar）,
12.39（br s,2H,CO2H′Ｓ）,12.69（br s,1H,N2H）。分
析:C26H26N4O8S.3/2 H2Oに対する計算値:C,56.04;H,4.7
6;N,10.05;S,5.75。実測値:C,56.04;H,4.66;N,10.03;S,
5.68。
例29 1,2,5,6−テトラヒドロ−３−メチル−４′−ニトロ−
１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−スルホンアニ
リド 1,2,5,6−テトラヒドロ−３−メチル−１−オキソベ
ンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−スルホニルクロリド（0.53
g、1.7ミリモル）およびｐ−ニトロアニリン（0.25g、
1.8ミリモル）（Eastman）をピリジン（5ml）に溶か
し、反応混合物を室温で48時間かきまぜた。ピリジンを
真空で除き、残留物を水洗した。乾燥した固体をメタノ
ール−塩化メチレン（1:19）で溶離するシリカ（80g）
上のクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むフラク
ションを蒸発乾固し、残留物をエーテル（75ml）と超音
波処理し、濾過した。ベージュ色の固体をエーテルで洗
い、高真空下で乾燥することにより1,2,5,6−テトラヒ
ドロ−３−メチル−４′−ニトロ−１−オキソベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン−９−スルホンアニリドを得た。（0.
18g、26％）。融点＞240℃。1H NMR（DMSO−d6,300MH
z）δ:2.32（s,3H,CH3）;2.72（m,2H,Ar CH2）;2.91
（m,2H,ArCH2）;7.33（d,J＝9Hz,2H,Ar）;7.43（d,J＝8
Hz,1H,Ar）;7.69（dd,J＝2,8Hz,Ar）;8.13（d,J＝9Hz,2
H,Ar）;9.23（d,J＝2Hz,1H,Ar）,11.13（s,1H,NH）;12.
33（s,1H,NH）。分析:C19H16N4O5S.13/25H2Oに対する計
算値:C,54.10;H,4.07;N,13.28;S,7.66。実測値:C,54.0
7;H,3.98;N,13.19;S,7.66。
同様にして、適当な芳香族アミンを上記ベンゾキナル
ジン−９−スルホニルクロリドと反応させることにより
下記の化合物を調製した。
４′−アセチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−メチル
−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−スルホンア
ニリド （0.172g、25％）。融点＞240℃。1H NMR（DMSO−d6,
300MHz）δ:2.32（s,3H,CH3）;2.46（s,3H,CH3）;2.71
（t,J＝8Hz,2H,Ar CH2）;2.90（t,J＝8Hz,2H,Ar CH2）;
7.24（d,J＝9Hz,2H,Ar）;7.41（d,J＝8Hz,1H,Ar）;7.65
（dd,J＝8,2Hz,Ar）;7.83（d,J＝9Hz,2H,Ar）;9.21（d,
J＝2Hz,1H,Ar）;10.93（s,1H,NH）;12.73（s,1H,NH）。
分析:C21H19N3O4S.8/25に対する計算値:EtOH3/20H2O C,
60.88;H,5.01;N,9.84;S,7.51。実測値:C,60.96;H,4.85;
N,9.69;S,7.45。
４′−フルオロ−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−メチル
−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−スルホンア
ニリド （0.07g、11％）。融点＞260℃。1H NMR（DMSO−d6,2
00MHz）δ:2.30（s,3H,CH3）;2.65−2.73（m,2H,Ar C
H2）;2.83−2.92（m,2H,Ar CH2）;7.00−7.15（m,4H,A
r）;7.34（d,J＝8Hz,1H,Ar）;7.49（dd,J＝2,8Hz,1H,A
r）;9.08（d,J＝2Hz,1H,Ar）;10.25（s,1H,NH）;12.68
（br s,1H,NH）。分析:C19H16FN3O3S.H2Oに対する計算
値:C,56.57;H,4.50;N,10.42;F,4.71;S,7.95。実測値:C,
56.17;H,4.12;N,10.26;F,5.00;S,8.13。
４′−（（1,2,5,6−テトラヒドロ−３−メチル−１−
オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）スルホンア
ミド）ベンズアミド （0.084g、６％）。融点＝190℃（反融）。1 H NMR（DMSO−d6,300MHz）δ:2.32（s,3H,CH3）;2.71
（t,J＝8Hz,Ar CH2）;2.89（t,J＝8Hz,2H,Ar CH2）;7.1
6（d,J＝9Hz,2H,Ar）;7.22（br s,1H,NH）;7.39（d,J＝
8Hz,1H,Ar）;7.62（dd,J＝8,2Hz,1H,Ar）;7.72（d,J＝8
Hz,1H,Ar）;7.80（br s,1H,NH）;9.19（d,J＝2Hz,1H,A
r）;10.70（s,1H,NH）;12.72（br s,1H,NH）。分析:C20
H18N4O4S.H2Oに対する計算値:C,56.07;H,4.70;N,13.08;
S,7.48。実測値:C,56.11;H,4.75;N,12.99;S,7.43。
例30 Ｎ−（４−（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−オキ
ソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）スルホンアミ
ド）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸 A.ジエチルＮ−（４−（（1,2−ジヒドロ−３−メチル
−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）スル
ホンアミド）ベンゾイル）−Ｌ−グルタメート ジエチルＮ−（４−（（1,2,5,6−テトラヒドロ−３
−メチル−１−オきソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イ
ル）スルホンアミド）ベンゾイル）−Ｌ−グルタメート
（0.50g、0.84ミリモル）のジグリム（10ml）中の溶液
を窒素下に炭末上10％パラジウム（0.25g）（Aldrich）
と還流下で３時間かきまぜた。溶液をジグリム（20ml）
で希釈し、セライト中を通して熱時濾過し、高真空下で
濃縮した。生じた固体を熱メタノール（50ml）中に懸濁
し、室温で一晩かきまぜ、濾過し、高真空下で乾燥する
ことによりジエチルＮ−（４−（（1,2−ジヒドロ−３
−メチル−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イ
ル）スルホンアミド）ベンゾイル）−Ｌ−グルタメート
を白色固体（0.25g）として得た。1H NMR（DMSO−d6,20
0MHz）δ:1.10（t,J＝7Hz,3H,エステルCH3）,1.12（t,J
＝7Hz,3H,エステルCH3）,1.78−2.15（m,2H,glu CH2）,
2.35（t,J＝7Hz,2H,glu CH2）,2.43（s,3H,C3−CH3）,
3.98（q,J＝7Hz,2H,エステルCH2）,4.04（q,J＝7Hz,2H,
エステルCH2）,2.35−4.39（m,1H,glu CH）,7.21（d,J
＝9Hz,2H,Ar）,7.69（d,J＝9Hz,2H,Ar）,7.76（d,J＝9H
z,1H,Ar）,7.91（dd,J＝9,2Hz,1H,Ar）,8.19（d,J＝8H
z,1H,Ar）,8.29（d,J＝9Hz,1H,Ar）,8.51（d,J＝7Hz,1
H,glu NH）,10.44（d,J＝2Hz,1H,Ar）,10.88（br s,1H,
SO2NH）,12.75（br s,1H,N2H）。質量スペクトル（CI−
CH4）:595（Ｍ＋1,24.1％）。分析:C29H30N4O8S.に対す
る計算値:C,58.58;H,5.08;N,9.42;S,5.39。実測値:C,5
8.46;H,5.10;N,9.34;S,5.41。
B.N−（４−（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−オキ
ソベンゾン〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）スルホンアミ
ド）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸 エタノール（3ml）および0.25N NaOH（12ml）中ジエ
チルＮ−（４−（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−
オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）スルホンア
ミド）ベンゾイル）−Ｌ−グルタメート（0.22g、0.37
ミリモル）の溶液を室温で３時間かきまぜた。溶液を1N
HClで徐々にpH3まで酸性にし、生じた沈殿を濾過し、
水洗し、高真空下で乾燥してＮ−（４−（（1,2−ジヒ
ドロ−３−メチル−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン
−９−イル）スルホンアミド）ベンゾイル）−Ｌ−グル
タミン酸を白色固体（0.20g）として得た。1H NMR（DMS
O−d6,200MHz）δ:1.73−2.15（m,2H,glu CH2）;2.27
（t,J＝7Hz,2H,glu CH2）,2.43（s,3H,CH3）,4.22−4.3
6（m,1H,glu CH）,7.20（d,J＝9Hz,2H,Ar）,7.69（d,J
＝9Hz,2H,Ar）,7.76（d,J＝9Hz,1H,Ar）,7.90（dd,J＝
9,2Hz,1H,Ar）,8.18（d,J＝9Hz,1H,Ar）,8.28（d,J＝9H
z,1H,Ar）,8.39（d,J＝8Hz,1H,glu NH）,10.44（d,J＝2
Hz,1H,Ar）,10.86（br s,1H,SO2NH）,12.32（br s,2H,C
O2H）,12.75（br s,1H,N2H）。分析:C25H24N4O8S.4/5H2
O）に対する計算値:C,54.30;H,4.30;N,10.13;S,5.80。
実測値:C,54.29;H,4.25;N,10.13;S,5.72。
例31 Ｎ−（４−（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−オキ
ソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−７−イル）スルホンアミ
ド）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸 A.ジエチルＮ−（４−（（1,2−ジヒドロ−３−メチル
−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−７−イル）スル
ホンアミド）ベンゾイル）−Ｌ−グルタメート 同様な３−アミノ−5,6−ジヒドロ化合物（例20）に
対して記述したのと同様にしてクロロスルホン酸（15m
l）を３−メチルベンゾ〔ｆ〕キンゾリン−１（2H）−
オン（2.6g、12.4ミリモル）と反応させ1,2−ジヒドロ
−３−メチル−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−７
−、８−、および９−スルホニルクロリドの混合物（2.
91g）を得た。上記スルホニルクロリド混合物を乾燥ピ
リジン（30ml）中Ｎ−（４−アミノベンゾイル）−Ｌ−
グルタミン酸ジエチルエステル（3.85g、11.9ミリモ
ル）の溶液へ加え、窒素雰囲気下に室温で19時間かきま
ぜた。この時間後溶媒を減圧下で蒸発させてガム状残留
物を得、このものを水（100ml）中に激しくかきまぜか
つ超音波処理しつつ懸濁させ、濾過し、乾燥させた。こ
の粗製生成物混合物をメタノール：塩化メチレン（1:24
から3:47）を用いる６回の連続したシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー分離処理にかけてジエチルＮ−（４−
（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−オキソベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン−７−イル）スルホンアミド）ベンゾ
イル）−Ｌ−グルタメートを灰色固体として得た。（0.
22g、３％）1H NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:1.10（t,J＝
7Hz,3H,エステル−CH3）;1.12（t,J＝7Hz,3H,エステル
−CH3）;1.80−2.15（m,2H,glu−CH2）;2.35（t,J＝7.6
Hz,2H,glu−CH2）;2.43（s,3H,pyr−CH3）;3.98（q,J＝
7Hz,2H,エステル−CH2）;4.03（q,J＝7Hz,2H,エステル
−CH2）;4.32（m,1H,glu−CH）;7.08（d,J＝8.6Hz,2H,A
r）;7.64（d,J＝8.4Hz,2H,Ar）;7.83（t,J＝8.2Hz,1H,A
r）;7.86（d,J＝8.6Hz,1H,Ar）.8.33（d,J＝7.5Hz,1H,g
lu−NH）;8.48（d,J＝7.3Hz,1H,Ar）;9.06（d,J＝9.3H
z,1H,Ar）;10.18（d,J＝8.6Hz,1H,Ar）;11.15（br s,1
H,NH）;12.73（br s,1H,NH）。分析:C29H30N4O8S.1/4H2
Oに対する計算値:C,58.14;H,5.13;N,9.35;S 5.35。実測
値:C,58.12;H,5.16;N,9.27;S,5.42。
B.N−（４−（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−オキ
ソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−７−イル）スルホンアミ
ド）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸 ジエチルＮ−（４−（（1,2−ジヒドロ−３−メチル
−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−７−イル）スル
ホンアミド）ベンゾイル）−Ｌ−グルタメート（0.16
g、0.3ミリモル）の0.1Ｎ NaOH（10ml）中の溶液を窒
素雰囲気下に室温で48時間かきまぜ、この時間後溶液を
酢酸で酸性（pH3.5）にした。沈殿を集め、水洗し、乾
燥することによりＮ−（４−（（1,2−ジヒドロ−３−
メチル−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−７−イ
ル）スルホンアミド）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸
を灰色固体として得た。（0.12g、86％）。1H NMR（DMS
O−d6,200MHz）δ:1.72−2.08（m,2H,glu−CH2）;2.26
（t,J＝Hz,2H,glu−CH2）;2.43（s,3H,CH3）;4.18−4.3
5（m,1H,glu−CH）;7.07（d,J＝8.4Hz,2H,Ar）;7.63
（d,J＝8.3Hz,2H,Ar）;7.82（t,J＝7.3Hz,1H,Ar）;7.84
（d,J＝8.9Hz,1H,Ar）;8.32（m,2H,glu−NH＋Ar）;9.07
（d,J＝9.3Hz,1H,Ar）;10.16（d,J＝8.8Hz,1H,Ar）;12.
71（br s,1H,NH）。分析:C25H22N4O8S.7/4H2Oに対する
計算値:C,52.67;H,4.51;N,9.83。実測値:C,52.52;H,4.3
6;N,9.70。
例32 Ｎ−（４−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−オ
キソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メチル）アミ
ノ）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸 A.ジエチルＮ−（４−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチ
ル−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メ
チル）アミノ）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−グル
タメート ベンゼン（1000ml）中3,9−ジメチルベンゾ〔ｆ〕キ
ナゾリン−１（2H）オン（2.0g、8.9ミリモル）の熱溶
液へ窒素下でＮ−ブロモスクシンイミド（NBS）（2.0
g、11ミリモル）を加えた。溶液を還流下に１時間かき
まぜ、次に真空で濃縮して粗製９−ブロモメチル−３−
メチルベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オンを得
た。この固体をジエチルＮ−（４−アミノ−２−フルオ
ロベンゾイル）−Ｌ−グルタメート（T.R.Jones等、英
国特許GB第2175 903A号明細書（1986）（6.0g、18ミリ
モル）と共にDMF（20ml）中に懸濁し、窒素下に100℃で
30分かきまぜた。反応混合物を放冷し、Ｎ−メチルモル
ホリン（1.0ml、9.1ミリモル）（Aldrich）を加え、溶
液を高真空で濃縮した。残留物を塩化メチレン:THF（5:
1）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し
た。生成物を含むフラクションを濃いペース状になるま
で真空で濃縮し、固体を少量のジエチルエーテル中に懸
濁させ、窒素下で濾過し、高真空で乾燥することにより
ジエチルＮ−（４−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチル
−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メチ
ル）アミノ）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−グルタ
メートを白色固体（2.3g）として得た。1 H NMR（DMSO−d6,300MHz）δ:1.15（t,J＝7Hz,3H,エス
テルCH3）,1.18（t,J＝7Hz,3H,エステルCH3）,1.87−2.
13（m,2H,glu CH2）,2.38（t,J＝7Hz,2H,エステルC
H2）,2.43（s,3H,C3−CH3）,4.02（q,J＝7Hz,2H,エステ
ルCH2）,4.09（q,J＝7Hz,2H,エステルCH2）,4.34−4.44
（m,1H,glu CH）,4.57（d,J＝6Hz,2H,C9−CH2）,6.39
（dd,J＝15.2Hz,1H,Ar）,6.53（dd,J＝9.2Hz,1H,Ar）,
7.30（t,J＝6Hz,1H,ArNH）,7.44（dd,J＝9,9Hz,1H,A
r）,7.60（d,J＝9Hz,1H,Ar）,7.61（d,J＝8,2Hz,1H,A
r）,7.88（dd,J＝7,5Hz,1H,glu NH）,8,01（d,J＝8Hz,1
H,Ar）,8.22（d,J＝9Hz,1H,Ar）,9.85（s,1H,Ar）,12.5
3（s,1H,N2H）。質量スペクトル（CI−CH4）:563（Ｍ＋
1,100％）。分析:C30H31FN4O6に対する計算値:C,64.05;
H,5.55;N,9.96。実測値:C,64.14;H,5.59;N,9.94。
Ｎ−（４−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−オ
キソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メチル）アミ
ノ）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸 エタノール（25ml）および0.2N NaOH（100ml）中ジ
エチルＮ−（４−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−
１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メチ
ル）アミノ）−２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−グルタ
メート（2.3g、4.1ミリモル）の溶液を窒素下に室温で
３時間かきまぜた。溶液を1N HClでpH7に調節し、真空
下で濃縮してエタノールを除いた。溶液を窒素下でかき
まぜながら1N HClでpH3まで酸性にすることにより生成
物を沈殿させた。この懸濁系を15分かきまぜ、窒素下で
濾過し、水洗し、ラテックスシートで圧迫して過剰の水
を除き、高真空下で乾燥することによりＮ−（４−
（（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−オキソベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メチル）アミノ）−２−
フルオロベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸を白色固体
（2.1g）として得た。1H NMR（DMSO−d6,300MHz）δ:1.
82−2.12（m,2H,glu CH2）,2.29（t,J＝7Hz,2H,glu C
H2）,2.43（S,3H,C3−CH3）,4.32−4.42（m,1H,glu C
H）,4.57（d,J＝6Hz,2H,C9−CH2）,6.39（dd,J＝15.2H
z,1H,Ar）,6.53（dd,J＝9.2Hz,1H,Ar）,7.30（t,J＝6H
z,1H,ArNH）,7.47（dd,J＝9,9Hz,1H,Ar）,7.59（d,J＝9
Hz,1H,Ar）,7.61（dd,J＝8,2Hz,1H,Ar）,7.73（t,J＝7H
z,1H,glu NH）,8.01（d,J＝8Hz,1H,Ar）,8.22（d,J＝9H
z,1H,Ar）,9.85（s,1H,Ar）,12.42（br s,2H,CO2H1s）,
12.53（s.1N.N2H）。分析:C26H23FN4O6.3/2−H2O.1/3Na
Clに対する計算値:C,56.49;H,4.74;N,10.14;Cl,2.12;N
a,1.37。実測値:C,56.48;H,4.64;N,10.20;Cl,2.01;Na,
1.30。
ジエチル４−アミノベンゾイル−Ｌ−グルタメート
（2.8g、8.7ミリモル）およびジエチル４−メチルアミ
ノ（ベンゾイル）−Ｌ−グルタメート（1.4g、4.2ミリ
モル）との本質的に同様な反応順序により、各々を3,9
−ジメチルベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン
（0.5g、2.2ミリモル）とブロモメチル誘導体を経て結
合させたとき次の化合物： ｉ） Ｎ−（４−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−
１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メチ
ル）アミノ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸および ii） Ｎ−（４−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−
１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メチ
ル）メチルアミノ）ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸を得
た。
これら化合物およびそれらのジエステル中間体に対す
るデータを下に示す。
ｉ）A.ジエチルＮ−（４−（（（1,2−ジヒドロ−３−
メチル−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イ
ル）メチル）アミノ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタメート （0.57g、47％）;1H NMR（DMSO−d6,300MHz）δ:1.15
（t,J＝7Hz,3H,エステルCH3）,1.17（t,J＝7Hz,3H,エス
テルCH3）,1.87−2.13（m,2H,glu CH2）,2.39（t,J＝7H
z,2H,glu CH2）,2.43（s,3H,C3−CH3）,4.03（q,J＝7H
z,2H,エステルCH2）,4.07（q,J＝7Hz,2H,エステルC
H2）,4.31−4.41（m,1H,glu CH）,4.57（d,J＝6Hz,2H,C
9−CH2）,6.64（d,J＝9Hz,2H,Ar）,7.20（t,J＝6Hz,1H,
ArNH）,7.57−7.67（m,4H,Ar）,8.00（d,J＝8Hz,1H,A
r）,8.21（重なったd,J＝8Hz,2H,Ar,glu NH）,9.85（s,
1H,Ar）,12.58（s,1H,N2H）。質量スペクトル（CI−C
H4）:545（Ｍ＋1,94.8％）,342（100％）。分析:C30H32
N4O6.1/10H2Oに対する計算値:C,65.95;H,5.94;N,10.2
5。実測値:C,65.99;H,5.94;N,10.21。
ｉ）B.N−（４−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１
−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メチル）
アミノ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸 （ジエステル0.56g、1.02ミリモルから0.48g、93
％）。1H NMR（DMSO−d6,300MHz）δ:1.82−2.12（m,2
H,glu CH2）,2.31（t,J＝7Hz,2H,glu CH2）,2.43（s,3
H,CH3）,4.28−4.38（m,1H,glu CH）,4.57（d,J＝6Hz,2
H,C9−CH2）,6.64（d,J＝9Hz,2H,Ar）,7.00（t,J＝6Hz,
1H,ArNH）,7.59（d,J＝9Hz,1H,Ar）,7.63（dd,J＝8.2H
z,1H,Ar）,7.63（d,J＝9Hz,2H,Ar）,8.00（d,J＝8Hz,1
H,Ar）,8.09（d,J＝8Hz,1H,glu NH）,8.21（d,J＝9Hz,1
H,Ar）,9.85（s,1H,Ar）,12.33（br s,2H,CO2H′ｓ）,1
2.53（s,1H,N2H）。分析:C26H24N4O6.H2Oに対する計算
値:C,61.65;H,5.17;N,11.06。実測値:C,61.51;H,5.01;
N,11.05。
ii）A.ジエチルＮ−（４−（（（1,2−ジヒドロ−３−
メチル−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イ
ル）メチル）メチルアミノ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタ
メート （0.66g、53％）。1H NMR（DMSO−d6,300MHz）δ:1.1
5（t,J＝7Hz,3H,エステルCH3）,1.17（t,J＝7Hz,3H,エ
ステルCH3）,1.88−2.13（m,2H,glu CH2）,2.40（t,J＝
8Hz,2H,glu CH2）,2.42（s,3H,C3−CH3）,3.19（s,3H,N
CH3）,4.03（q,J＝7Hz,2H,エステルCH2）,4.08（q,J＝7
Hz,2H,エステルCH2）,4.33−4.43（m,1H,glu CH）,4.91
（s,2H,C9−CH2）,6.81（d,J＝9Hz,2H,Ar）,7.44（dd,J
＝8,2Hz,1H,Ar）,7.58（d,J＝9Hz,1H,Ar）,7.72（d,J＝
9Hz,2H,Ar）,7.98（d,J＝8Hz,1H,Ar）,8.20（d,J＝9Hz,
1H,Ar）,8.29（d,J＝7Hz,1H,glu NH）,9.76（s,1H,A
r）,12.48（s,1H,N2H）。質量スペクトル（CI−CH4）:5
59（Ｍ＋1,100％）。分析:C31H34N4O6に対する計算値:
C,66.65;H,6.13;N,10.03。実測値:C,66.46;H,6.18;N,9.
98。
ii）B.N−（４−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１
−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メチル）
メチルアミノ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸 （ジエステル（0.65g、1.2ミリモル）から0.58g、94
％）。1H NMR（DMSO−d6,300MHz）δ:1.83−2.14（m,2
H,glu CH2）,2.32（t,J＝7Hz,2H,glu CH2）,2.42（s,3
H,C3−CH3）,3.18（s,3H,NCH3）,4.30−4.42（m,1H,glu
CH）,4.91（s,2H,C9−CH2）,6.81（d,J＝9Hz,2H,Ar）,
7.44（dd,J＝8,2Hz,1H,Ar）,7.58（d,J＝9Hz,1H,Ar）,
7.73（d,J＝9Hz,2H,Ar）,7.98（d,J＝8Hz,1H,Ar）,8.18
（d,J＝8Hz,1H,glu NH）,8.19（d,J＝9Hz,1H,Ar）,9.76
（s,1H,Ar）,12.32（br S,2H,CO2H′ｓ）,12.50（br s,
2H,N2H）。分析:C27H26N4O6・7/5H2Oに対する計算値:C,
61.45;H,5.50;N,10.62。実測値:C,61.46;H,5.45;N,10.5
9。
例33 （Ｓ）−２−（５−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチル
−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メチ
ル）アミノ）−１−オキソ−２−イソインドリニル）グ
ルタル酸 A.（Ｓ）−２−（４−ニトロフタルイミド）グルタル酸
ジエチル ジイソプロピルエチルアミン（24ml、0.138モル）（A
ldrich）をトルエン（130ml）中無水４−ニトロフタル
酸（25g、0.13モル）（Tokyo kasei）およびＬ−グルタ
ミン酸ジエチルエステル塩酸塩（35g、0.146モル）（Al
drich）の懸濁液へ加えた。反応混合物をDean−Starkト
ラップを用いて還流下に2.5時間かきまぜた。冷却後、
溶液をジエチルエーテル（300ml）で希釈し、水（75m
l）および飽和NaHCO3溶液（50ml）で洗浄し、乾燥し（M
gSO4）、そして70℃で真空濃縮して（Ｓ）−２−（４−
ニトロフタルイミド）グルタル酸ジエチルを油状物とし
て得た。このものは放置すると凝固して白色固体（35.8
g）になった。融点＝65.5−66.5℃。1H NMR（DMSO−d6,
300MHz）δ:1.12（t,J＝7Hz,3H,エステルCH3）,1.14
（t,J＝7Hz,3H,エステルCH3）,2.2−2.5（m,4H,glu CH2
CH2）;3.96（q,J＝7Hz,2H,エステルCH2）,4.08−4.19
（m,2H,エステルCH2）,4.97−5.04（m,1H,glu CH）,8.1
9（dd,J＝8,0.5Hz,1H,Ar）,8.56（dd,J＝2,0.5Hz,1H,A
r）,8.68（dd,J＝8,2Hz,1H,Ar）。質量スペクトル（CI
−CH4）:379（Ｍ＋1,28.8％）,333（71.6％）,305（100
％）。分析:C17H18N2O8に対する計算値:C,53.97;H,4.8
0;N,7.40。実測値:C,53.89;H,4.82;N,7.42。
B.（Ｓ）−２−（４−アミノフタルイミド）グルタル酸
ジエチル エタノール（200ml）中（Ｓ）−２−（４−ニトロフ
タルイミド）グルタル酸ジエチル（35.6g、94.1ミリモ
ル）および炭末上10％パラジウム（0.5g）（Aldrich）
の懸濁液を水素雰囲気下（40〜50ポンド／平方インチ）
下で26時間振盪した。溶液をセライト中に通して濾過
し、真空で濃縮した。残留物をジエチルエーテル：ヘキ
サン（4:1）で溶離するシリカゲル（250g）上のクロマ
トグラフィーにより精製して（Ｓ）−２−（４−アミノ
フタルイミド）グルタル酸ジエチルを粘稠な黄色油（2
9.1g）として得た。1H NMR（DMSO−d6,300MHz）δ:1.10
（t,J＝7Hz,3H,エステルCH3）,1.12（t,J＝7Hz,3H,エス
テルCH3）,2.17−2.39（m,4H,glu CH2CH2）,3.87−3.98
（m,2H,gluエステルCH2）,4.05−4.18（M,2H,エステルC
H2）,4.75−4.82（m,1H,glu CH）,6.57（br s,2H,N
H2）,6.82（dd,J＝8,2Hz,1H,Ar）,6.93（d,J＝2Hz,1H,A
r）,7.51（d,J＝8Hz,1H,Ar）。質量スペクトル（CI−CH
4）:349（Ｍ＋1,40.8％）,303（60.1％）,275（100
％）。分析:C17H20N2O6に対する計算値:C,58.62;H,5.7
9;N,8.04。実測値:C,58.62;H,5.80;N,8.00。
C.（Ｓ）−２−（５−アミノ−１−オキソ−２−イソイ
ンドリル）グルタル酸ジエチル エタノール（150ml）中（Ｓ）−２−（４−アミノフ
タルイミド）グルタル酸ジエチル（10.5g、30.2ミリモ
ル）の溶液をアセトニトリル/CO2浴で冷却した。濃HCl
（25ml）を加え、続いて内部温度が−40℃に達したとき
30メッシュ粒状Zn（10.5g、0.161モル）（Fisher）を加
えた。反応混合物をこの温度で1.5時間そして−10℃で
更に１時間かきまぜた。過剰のZnを溶液から濾過し、炭
末上10％パラジウム（1.0g）を加え、溶液を水素下で
（30〜50ポンド／平方インチにおいて）一晩振盪した。
セライト中に通して触媒を濾別し、濾液を真空で濃縮し
た。残留物を飽和NaHCO3溶液（〜300ml）の添加により
塩基性とし、ジエチルエーテル（３×100ml）で抽出し
た。エーテル抽出液を乾燥し（K2CO3）、真空で濃縮し
た。残留物をシリカゲル（15g）上に吸収させ、酢酸エ
チル：塩化メチレン（1:4）で溶離するシリカゲル（400
g）上のクロマトグラフィーにより精製して（Ｓ）−２
−（５−アミノ−１−オキソ−２−イソインドリニル）
グルタル酸ジエチルを粘稠な油状物（4.14g）として得
た。1H NMR（DMSO−d6,300MHz）δ:1.12（t,J＝7Hz,3H,
3H,エステルCH3）,1.17（t,J＝7Hz,3H,エステルCH3）,
1.98−2.33（m,4H,glu CH2CH2）,3.92−4.03（m,2H,エ
ステルCH2）,4.11（q,J＝7Hz,2H,エステルCH2）,4.26
（非常に強くカップリングしたAB対、2H,ArCH2N）,4.77
−4.84（m,2H,glu CH）,5.83（br s,2H,NH2）,6.58−6.
65（m,2H,Ar）,7.32（d,J＝8Hz,1H,Ar）。質量スペクト
ル（CI−CH4）:335（Ｍ＋1,100％）。分析:C17H22N2O5
に対する計算値:C,61.07;H,6.63;N,8.38。実測値:C,60.
93;H,6.71;H,8.30。
D.9−ブロモメチル−３−メチルベンゾ〔ｆ〕キナゾリ
ン−１（2H）−オン 窒素下でベンゼン（200ml）中3,9−ジメチルベンゼン
〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン（4.00g、17.9ミリ
モル）の熱溶液へＮ−ブロモスクシンイミド（4.00g、2
2.5ミリモル）を加えた。反応混合物を還流温度のすぐ
下で30分かきまぜ、次に30分間おだやかな還流状態でか
きまぜた。得られた懸濁液を２時間冷却し、固体を濾過
し、減圧下に70℃で乾燥して９−ブロモメチル−３−メ
チルベンゾ〔Ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン（4.32
g、NMRにより純度83％）を得た。1H NMR（DMSO−d6,300
MHz）δ:2.45（s,3H,CH3）,4.96（s,2H,CH2）,7.65（d,
J＝9Hz,1H,Ar）,7.70（dd,J＝8,2Hz,1H,Ar）,8.05（d,J
＝8Hz,1H,Ar）,8.16（d,J＝9Hz,1H,Ar）,9.89（s,1H,A
r）,12.7（br s,1H,NH）。
E.ジエチル（Ｓ）−２−（５−（（（1,2−ジヒドロ−
３−メチル−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−
イル）メチル）アミノ）−１−オキソ−２−イソインド
リニル）グルタレート DMF（30ml）中粗製９−ブロモメチル−３−ブロモベ
ンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン（4.32g）、
（Ｓ）−ジエチル２−（５−アミノ−１−オキソ−２−
イソインドリル）グルタレート（4.0g、12ミリモル）、
およびNaHCO3（2.0g、24ミリモル）の溶液を窒素下に10
5℃で1.5時間かきまぜた。冷却後、酢酸（1ml、17ミリ
モル）を加え、反応混合物を大きい丸底フラスコにエタ
ノールを用いて移し、次に真空でシリカゲル（30g）上
に濃縮した。吸収された物質をメタノール：塩化メチレ
ン（1:24）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーにかけ、次に固体を塩化メチレン（〜20ml）から酢酸
エチル（〜45ml）およびメタノール（〜5ml）で沈殿さ
せることにより精製した。白色固体を窒素下で濾過し、
高真空下で乾燥することによりジエチル（Ｓ）−２−
（５−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−オキソ
ベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メチル）アミノ）
−１−オキソ−２−イソインドリル）グルタレート（3.
27g）を得た。1 H NMR（DMSO−d6,300MHz）δ:1.10（t,J＝7Hz,3H,エス
テルCH3）,1.15（t,J＝7Hz,3H,エステルCH3）1.93−2.3
3（m,4H,glu CH2CH2）,2.43（s,3H,C3−CH3）,3.87−4.
03（m,2H,エステルCH2）,4.09（q,J＝7Hz,2H,エステルC
H2）,4.25（非常に強くカップリングしたAB対、2H,glu
NCH2Ar）,4.58（d,J＝6Hz,2H,C9−CH2N）,4.74−4.83
（m,1H,glu CH）,6.71（br d,J＝2Hz,1H,Ar）,6.74（d
d,J＝8,2Hz,1H,Ar）,7.20（t,J＝6Hz,1H,ArNH）,7.37
（d,J＝8Hz,1H,Ar）,7.59（d,J＝9Hz,1H,Ar）,7.63（d
d,J＝8,2Hz,1H,Ar）,8.00（dd,J＝8Hz,1H,Ar）,8.21
（d,J＝9Hz,1H,Ar）,9.87（s,1H,Ar）,12.54（s,1H,N
2H）。質量スペクトル（CI−CH4）:557（Ｍ＋1,100
％）。分析:C31H32N4O6に対する計算値:C,66.89;H,5.7
9;N,10.07。実測値:C,66.80;H,5.82;N,10.10。
F.（Ｓ）−２−（５−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチ
ル−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メ
チル）アミノ）−１−オキソ−２−イソインドリル）グ
ルタル酸 ジエチル（Ｓ）−２−（５−（（（1,2−ジヒドロ−
３−メチル−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−
イル）メチル）アミノ）−１−オキソ−２−イソインド
リニル）グルタレート（3.20g、5.75ミリモル）の0.2N
NaOH（140ml）中の溶液を窒素下で室温において３時間
かきまぜた。次に溶液を1N HClでpH3まで徐々に調節
し、生じた懸濁液を短時間かきまぜた。白色固体を窒素
下で濾過し、水洗し、高真空下で乾燥して（Ｓ）−２−
（５−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−オキソ
ベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メチル）アミノ）
−１−オキソ−２−イソインドリニル）グルタル酸（2.
85g）を得た。1H NMR（DMSO−d6/D2O,300MHz）δ:1.86
−2.34（m,4H,glu CH2CH2）,2.44（s,3H,CH3）,4.25
（非常に強くカップリングしたAB対、2H,glu NCH2Ar）,
4.58（s,2H,C9−CH2）,4.67−4.75（m,1H,glu CH）,6.6
9−6.77（m,2H,Ar）,7.37（d,J＝8Hz,1H,Ar）,7.59（d,
J＝9Hz,1H,Ar）,7.64（dd,J＝8,2Hz,1H,Ar）,8.01（d,J
＝8Hz,1H,Ar）,8.22（d,J＝9Hz,1H,Ar）,9.85（s,1H,A
r）。分析:C27H24N4O6・1.6H2Oに対する計算値:C,61.2
7;H,5.18;N,10.58。実測値:C,61.29;H,5.18;N,10.57。
同様な反応順序により、ブロモメチルベンゾキナゾリ
ンをジエチル（Ｓ）−２−（５−（メチルアミノ）−１
−オキソ−２−イソインドリニル）グルタレートと縮合
させることによって上記化合物のＮ−メチル誘導体を調
製した。後者の製造法ならびに最終ベンゾキナゾリン生
成物およびジエステル中間体に関する物理的データを下
に示す。
ジエチル（Ｓ）−２−（５−（メチルアミノ）−１−オ
キソ−２−イソインドリニル）グルタレート エタノール（30ml）中ジエチル（Ｓ）−２−（５−ア
ミノ−１−オキソ−２−イソインドリニル）グルタレー
ト（3.1g、9.3ミリモル）、37％ホルムアルデヒド水溶
液（0.81g、10ミリモル）、および酢酸（0.5ml）の溶液
へ水素化シアノホウ素ナトリウム（0.63g、10ミリモ
ル）を加えた。反応混合物を45分間かきまぜた後、更に
酢酸（0.5ml）および水素化ホウ素ナトリウム（0.32g、
５ミリモル）を加え、更に15分後、更に37％ホルムアル
デヒド水溶液（0.30g、3.7ミリモル）を追加した。反応
混合物を１時間かきまぜ、水（1ml）を加え、次に混合
物を真空で濃縮した。
酢酸エチル：塩化メチレン（1:6）で溶離するシリカ
ゲル上のクロマトグラフィーにより精製してジエチル
（Ｓ）−２−（５−（メチルアミノ）−１−オキソ−２
−イソインドリニル）グルタレート（1.8g）を得た。1H
NMR（DMSO−d6,300MHz）δ:1.12（t,J＝7Hz,3H,エステ
ルCH3）,1.17（t,J＝7Hz,3H,エステルCH3）,1.95−2.35
（m,4H,glu CH2）,2.74（d,J＝5Hz,3H,NCH3）,3.90−4.
03（m,2H,エステルCH2）,4.11（q,J＝7Hz,2H,エステルC
H2）,4.30（非常に強くカップリングしたAB体、2H,ArCH
2）,4.77−4.84（m,1H,glu CH）,6.43（br q,J＝5Hz,1
H,NH）,6.58−6.64（m,2H,Ar）,7.38（d,J＝9Hz,1H,A
r）。分析:C18H24N2O5・3/10H2Oに対する計算値:C,61.1
1;H,7.01;N,7.92。実測値:C,61.09;H,7.03;N,7.94。
ジエチル（Ｓ）−２−（５−（（（1,2−ジヒドロ−３
−メチル−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イ
ル）メチル）メチルアミノ）−１−オキソ−２−イソイ
ンドリニル）グルタレート1 H NMR（DMSO−d6,300MHz）δ:1.10（t,J＝7Hz,3H,エス
テルCH3）,1.15（t,J＝7Hz,3H,エステルCH3）,1.97−2.
35（m,4H,glu CH2）,2.42（s,3H,C3−CH3）,3.23（s,3
H,NCH3）,3.89−4.02（m,2H,エステルCH2）,4.10（q,J
＝7Hz,2H,エステルCH2）,4.30（非常に強くカップリン
グしたAB対、2H,glu NCH2 Ar）,4.77−4.84（m,1H,glu
CH）,4.94（s,2H,C9−CH2）,6.84−6.12（m,2H,Ar）,7.
45（d,J＝8.5Hz,2H,Ar）,7.58（d,J＝9Hz,1H,Ar）,7.99
（d,J＝8,5Hz,1H,Ar）,8.20（d,J＝9Hz,1H,Ar）,9.77
（s,1H,Ar）,12.49（s,1H,N2H）。分析:C32H34N4O6・1/
4H2Oに対する計算値:C,66.83;H,6.06;N,9.74。実測値:
C,66.81;H,5.97;N,9.74。
（Ｓ）−２−（５−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチル
−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メチ
ル）メチルアミノ）−１−オキソ−２−イソインドリニ
ル）グルタル酸1 H NMR（DMSO−d6,300MHz）δ:1.88−2.35（m,4H,glu C
H2）,2.43（s,3H,C3−CH3）,3.22（s,3H,NCH3）,4.31
（s,2H,glu NCH2 Ar）,4.67−4.76（m,1H,glu CH）,4.9
3（s,2H,C9−CH2）,6.87（dd,J＝8.5,2Hz,1H,Ar）,6.91
（s,1H,Ar）,7.44（d,J＝8.5Hz,1H,Ar）,7.46（dd,J＝
8.5,1.5Hz,1H,Ar）,7.58（d,J＝9Hz,1H,Ar）,7.99（d,J
＝8.5Hz,1H,Ar）,8.20（d,J＝9Hz,1H,Ar）,9.76（s,1H,
Ar）,11.8−13.0（br s,2H,CO2H′ｓ）,12.52（br s,1
H,N2H）。分析:C28H26N4O6・2H2Oに対する計算値:C,61.
08;H,5.49;N,10.18。実測値:C,61.14;H,5.22;N,10.18。
例34 （Ｓ）−２−（2,3−ジヒドロ−６−（（（1,2−ジヒド
ロ−３−メチル−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−
９−イル）メチル）アミノ）３−オキソ−1,2−ベンゾ
イソチアゾール−２−イル）グルタル酸 A.2,2′−ジチオビス（４−ニトロ安息香酸） （Organic Syntheses Coll.Vol.2、580頁より適用）。
水（100ml）および濃HCl（35ml）中４−ニトロアント
ラニル酸（32.7g、180ミリモル）（Aldrich）の懸濁系
を室温で30分かきまぜ、次に氷浴中で冷却した。亜硝酸
ナトリウム（12.4g、180ミリモル）の水（25ml）溶液の
ピペットから懸濁系の表面下へ少量ずつ加えた。この添
加の間砕氷を加えて内部温度を５℃以下に保った。次に
反応混合物を０℃で１時間かきまぜた。
１リットルフラスコ中で硫黄（6.4g、0.20モル）およ
びNa2S・9H2O（48g、0.20モル）を熱水（100ml）に溶か
した。NaOH（7.2g、0.18モル）の水（40ml）溶液を加
え、生じた溶液を氷浴中で冷却した。次にこのジアゾニ
ウム塩溶液を砕氷と一緒に少しずつ（15〜25ml）加え内
部温度を５℃以下に保つようにした。反応混合物を室温
で２時間かきまぜ、濾過し、濾液を酢酸で中性pHに調整
した。溶液を活性炭（5g）で処理し、濃HClでpH2.5〜3.
0に調節し、生じた沈殿を濾過し、水洗した。固体を熱
エタノール（200ml）に殆ど溶かし、活性炭（5g）で処
理し、濾過し、真空で濃縮し、次にメタノール（〜80m
l）に再懸濁させ、濾過し、減圧下に110℃で乾燥して粗
製2,2′−ジチオビス（４−ニトロ安息香酸）（9.9g）
を得た。メタノールからの再結晶により分析試料を調製
し、減圧下に120℃で乾燥した。1H NMR（DMSO−d6,300M
Hz）δ:8.15（dd,J＝9,2Hz,1H,Ar）,8.27（d,J＝9Hz,1
H,Ar）,8.39（d,J＝2Hz,1H,Ar）。分析:C14H8N2O8S2 H2
Oに対する計算値:C,42.43;H,2.03;N,7.07;S,16.18。実
測値:C,42.48;H,2.04;N,7.12;S,16.25。
B.ジエチル（Ｓ）−２−（2,3−ジヒドロ−６−ニトロ
−３−オキソ−1,2−ベンゾイソチアゾール−２−イ
ル）グルタレート SOCl2（50ml）中粗製2,2′−ジチオビス（４−ニトロ
安息香酸）（8.35g、〜21ミリモル）の溶液を還流下に
1.5時間かきまぜ、次に真空で濃縮した。残留固体を塩
化メチレン（50ml）中に懸濁し、Cl2（3.3g、47ミリモ
ル）ガスを通じ、溶液を室温で1.5時間かきまぜた。次
にぬらしたデンプン−ヨウ素紙がCl2の欠如を示すまで
溶液中に窒素ガスを通じた。次にＬ−グルタミン酸ジエ
チルエステル塩酸塩（6.5g、27ミリモル）（Aldrich）
を加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（〜10ml、
〜57ミリモル）（Aldrich）を添加し、反応混合物を窒
素下で45分かきまぜた。アミン塩酸塩の白煙が溶液上に
生じなくなるまで更にジイソプロピルエチルアミンを添
加した。更に10分間かきまぜた後、反応混合物を真空で
シリカゲル（40g）上に濃縮し、酢酸エチル：ヘキサン
（1:2）で溶離するシリカゲル（200g）上のクロマトグ
ラフィーによりジエチル（Ｓ）−２−（2,3−ジヒドロ
−６−ニトロ−３−オキソ−1,2−ベンゾイソチアゾー
ル−２−イル）グルタレート（4.0g）を油状物として得
た。1H NMR（DMSO−d6,300MHz）δ:1.14（t,J＝7Hz,3H,
エステルCH3）,1.18（t,J＝7Hz,3H,エステルCH3）,2.12
−2.46（m,4H,glu CH2CH2）,4.01（q,J＝7Hz,2H,エステ
ルCH2）,4.17（q,J＝7Hz,2H,エステルCH2）,5.22−5.29
（m,1H,glu CH）,8.11（d,J＝9Hz,1H,Ar）,8.21（dd,J
＝9,2Hz,1H,Ar）,9.03（d,J＝2Hz,1H,Ar）。分析:C16H
18N2O7Sに対する計算値:C,50.26;H,4.74;N,7.33;S,8.3
8。実測値:C,50.35;H,4.76;N,7.33;S,8.28。
C.ジエチル（Ｓ）−２−（６−アミノ−2,3−ジヒドロ
−３−オキソ−1,2−ベンゾイソチアゾール−２−イ
ル）グルタレート 酢酸（100ml）中ジエチル（Ｓ）−２−（2,3−ジヒド
ロ−６−ニトロ−３−オキソ−1,2−ベンゾイソチアゾ
ール−２−イル）グルタレート（4.0g、10ミリモル）お
よび懸濁鉄（1.0g、18ミリモル）の溶液を窒素下に55℃
で１時間かきまぜた。更に鉄（３×0.25g、13ミリモ
ル）を１時間、1.25時間および1.75時間の間隔で加え
た。反応混合物を最後の添加後30分かきまぜ、濾過し、
真空で濃縮し、残留物を塩化メチレン溶液からシリカゲ
ル（20g）上に吸収させた。酢酸エチル：ヘキサン（1:1
〜＞2:1で溶離するシリカゲル（150g）上のクロマトグ
ラフィーにより精製してジエチル（Ｓ）−２−（６−ア
ミノ−2,3−ジヒドロ−３−オキソ−1,2−ベンゾイソチ
アゾール−２−イル）グルタレート（3,3g）を油状物と
して得た。1H NMR（DMSO−d6,300MHz）δ:1.15（t,J＝7
Hz,3H,エステルCH3）,1.17（t,J＝7Hz,3H,エステルC
H3）,1.95−2.38（m,4H,glu CH2CH2）,4.02（q,J＝7Hz,
2H,エステルCH2）,4.13（q,J＝7Hz,2H,エステルCH2）,
4.13（q,J＝7Hz,2H,エステルCH2）,5.08−5.15（m,1H,g
lu CH）,6.09（br s,2H,NH2）,6.62（dd,J＝9,2Hz,1H,A
r）,6.84（d,J＝2Hz,1H,Ar）,7.50（d,J＝9Hz,1H,A
r）。質量スペクトル（CI−CH4）:353（Ｍ＋1,100
％）。分析:C16H20N2O5Sに対する計算値:C,54.53;H,5.7
2;N,7.95;S,9.10。実測値:C,54.34;H,5.73;N,7.87;S,9.
00。
D.ジエチル（Ｓ）−２−（2,3−ジヒドロ−６−
（（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−オキソ−ベン
ゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メチル）アミノ）−３
−オキソ−1,2−ベンゾイソチアゾール−２−イル）グ
ルタレート 前記例に本質的に記載されたようにして上記エステル
（3.2g、9.1ミリモル）を９−ブロモメチル−３−メチ
ルベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン（2.3g）と
縮合させることにより表題の化合物（0.34g）を調製し
た。1H NMR（DMSO−d6,300MHz）δ:1.12（t,J＝7Hz,3H,
エステルCH3）,1.14（t,J＝7Hz,3H,エステルCH3）,1.93
−2.34（m,4H,glu CH2CH2）,2.42（s,3H,C3−CH3）,4.0
0（q,J＝7Hz,2H,エステルCH2）,411（q,J＝7Hz,2H,エス
テルCH2）,4.59（d,J＝6Hz,2H,C9−CH2）,5.06−5.14
（m,1H,glu CH）,6.79（dd,J＝9,2Hz,1H,Ar）,6.92（d,
J＝2Hz,1H,Ar）,7.44（t,J＝6Hz,1H,ArNH）,7.53（d,J
＝9Hz,1H,Ar）,7.59（d,J＝9Hz,1H,Ar）,7.63（dd,J＝
8,2Hz,1H,Ar）,8.01（d,J＝8Hz,1H,Ar）,8.21（d,J＝9H
z,1H,Ar）,9,86（s,1H,Ar）,2.54（s,1H,N2H）。質量ス
ペクトル（CI−CH4）575（Ｍ＋1,36.5％）。分析:C30H
30N4O6Sに対する計算値:C,62.70;H,5.26;N,9.75;S,5.5
8。実測値:C,62.62;H,5.28;N,9.73;S,5.48。
E.（Ｓ）−２−（2,3−ジヒドロ−６−（（（1,2−ジヒ
ドロ−３−メチル−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン
−９−イル）メチル）アミノ）−３−オキソ−1,2−ベ
ンゾイソチアゾール−２−イル）グルタル酸 このものは前記例に本質的に記載されたようにして上
記ジエステルを加水分解することにより得た。1H NMR
（DMSO−d6,300MHz）δ:1.88−2.38（m,2H,glu CH2C
H2）,2.43（s,3H,CH3）,4.60（br d,J＝5Hz,2H,C9−C
H2）,4.98−5.08（m,1H,glu CH）,6.78（dd,J＝9,2Hz,1
H,Ar）,6.92（d,J＝2Hz,1H,Ar）,7.41（br r,J＝6Hz,1
H,ArNH）,7.53（d,J＝9Hz,1H,Ar）,7.59（d,J＝9Hz,1H,
Ar）,7.63（dd,J＝8,2Hz,1H,Ar）,8.02（d,J＝8Hz,1H,A
r）,8.22（d,J＝9Hz,1H,Ar）,9,86（s,1H,Ar）,11.8−1
3.3（3H,CO2H′s and N2H）。分析:C26H22N4O6S・2H2O
に対する計算値:C,56.31;H,4.73;N,10.10。実測値:C,5
6.28;H,4.65;N,10.13。
Ｎ−（４−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−
オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）−メチル）
アミノ）ベンゾイル）Ｌ−グルタミン（例32）の類縁体
は、適当に保護されたｐ−アミノベンゾイルグルタメー
ト類縁体を９−ブロモメチル−３−メチルベンゾ〔ｆ〕
キナゾリン−１（2H）−オンとカップリングさせ、続い
てグルタメートジエステルを加水分解することによりし
ばしば調製した。
ｐ−アミノ安息香酸部分のベンゼン環をチオフェン環
により置き換えた上記化合物の類縁体は、本質的に前述
したようにしてジエチル５−アミノ−２−テノイル−Ｌ
−グルタメート（L.R.Hughes,英国特許GB第2188319A号
明細書）と必要な９−ブルモメチルベンゾキナゾリンと
の縮合により調製した。
ジエチルＮ−（（５−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチ
ル−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メ
チル）アミノ）−２−チエニル）カルボニル）−Ｌ−グ
ルタメート1 H NMR（DMSO−d6,300MHz）δ:1.15（t,J＝7Hz,3H,エス
テルCH3）,1.17（t,J＝7Hz,3H,エステルCH3）,1.82−2.
10（m,2H,glu CH2）,2.38（t,J＝7.5Hz,2H,glu CH2）,
2.43（s,3H,C3−CH3）,4.03（q,J＝7Hz,2H,エステルC
H2）,4.08（q,J＝7Hz,2H,エステルCH2）,4.26−4.36
（m,1H,glu CH）,4.51（d,J＝5.5Hz,2H,C9−CH2）,5.90
（d,J＝4Hz,1H,Ar）,7.46（d,J＝4Hz,1H,Ar）,7.60（d,
J＝9Hz,1H,Ar）,7.63（dd,J＝8.1.5Hz,1H,Ar）,7.70
（t,J＝5.5Hz,1H,ArNH）8.01（d,J＝8.5Hz,1H,Ar）,8.1
4（dd,J＝7.5Hz,1H,glu NH）,8.22（d,J＝9Hz,1H,Ar）,
9.84（s,1H,Ar）,2.55（s,1H,N2H）。質量スペクトル
（CI−CH4）:551（Ｍ＋1,90.3％）329（100％）。分析:
C28H30N4O6S・4/3H2Oに対する計算値:C,58.53;H,5.73;
N,9.75;S,5.58。実測値:C,58.48;H,5.61;N,9.71;S,5.6
5。
Ｎ−（（５−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−
オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メチル）ア
ミノ）−２−チエニル）カルボニル）−Ｌ−グルタミン
酸1 H NMR（DMSO−d6,300MHz）δ:1.77−2.08（m,2H,glu C
H2）,2.30（t,J＝7.5Hz,glu CH2）,2.43（s,3H,CH3）,
4.22−4.32（m,1H,glu CH2）,4.51（d,J＝5.5Hz,2H,C9
−CH2）,5.89（d,J＝4Hz,1H,Ar）,7.46（d,J＝4Hz,1H,A
r）,7.58−7.70（m,3H,2Ar ＆ ArNH）,8.01（d,J＝8Hz,
1H,Ar）,8.03（d,J＝7.5Hz,1H,glu NH）,8.22（d,J＝9H
z,1H,Ar）,9.84（s,1H,Ar）,12.34（br s,2H,CO2H）,1
2.55（s,1H,N2H）。分析:C24H22N4O6S.4/3H2Oに対する
計算値:C,55.60;H,4.79;N,10.81;S,6.18。実測値:C,55.
60;H,4.69;N,10.73;S,6.16。
グルタメート部分のNHをメチレン基により置き換えた
類縁体も同様な反応順序により調製した。必要な側鎖部
分の調製および最終生成物に関する分析データを下に示
す。
（RS）−２−（２−（４−（（（1,2−ジヒドロ−３−
メチル−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イ
ル）メチル）アミノ）フェニル）−２−オキソエチル）
グルタル酸 A.ジエチル２−エトキシカルボニル−２−（２−（４−
ニトロフェニル）−２−オイソエチル）グルタレート ジエチルエーテル：ジエチルホルムアミド（1:1、90m
l）中ジエチル２−エトキシカルボニルグルタレート（1
1g、42ミリモル）の溶液へ０℃でNaOMe（2.16g、40ミリ
モル）を加えた。混合物を15分かきまぜた後、ジエチル
エーテル：ジエチルホルムアミド（1:1、30ml）中２−
ブロモ−４′−ニトロアセトフェノンの溶液を５分間に
わたり滴下した。反応混合物を氷浴から取り出し、30分
かきまぜ、水（200ml）で希釈し、ジエチルエーテル
（２×75ml）で抽出した。有機溶液を10％LiCl溶液（40
ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、真空で濃縮した。酢
酸エチル：ヘキサン（1:4）および酢酸エチル：塩化メ
チレン：ヘキサン（1:1:8）で溶離するシリカゲル上の
クロマトグラフィーの繰返しにより精製しジエチル２−
エトキシカルボニル−２−（２−（４−ニトロフェニ
ル）−２−オキソエチル）グルタレート（2.8g）を油状
物として得た。1H NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:1.12（t,
J＝7Hz,6H,CH3,s）,1.13（t,J＝7Hz,3H,CH3）,2.18−2.
42（m,4H,CH2CH2）,3.75（s,2H,COCH2）,3.99（q,J＝7H
z,2H,エステルCH2）,4.11（q,J＝7Hz,2H,エステルC
H2）,8.20（q,J＝9Hz,2H,Ar）,8.33（q,J＝9Hz,2H,A
r）。分析:C20H25NO9に対する計算値:C,56.73;H,5.95;
N,31。実測値:C,56.66;H,5.83;N,3.36。
B.ジエチル（RS）−２−（２−（４−ニトロフェニル）
−２−オキソエチル）グルタレート ジエチル２−エトキシカルボニル−２−（２−（４−
ニトロフェニル）−２−オキソエチル）グルタレート
（2.5g、5.9ミリモル）のエタノール:1N NaOH（2:1、1
05ml）中の溶液を室温で20時間かきまぜ、次に濃HClでp
H1.5まで酸性にし、真空で濃縮した。残留物をジグリム
（50ml）に溶かし、溶液を20分還流下でかきまぜ、次に
真空で濃縮した。次に残留物をエタノール（50ml）に溶
かした。この溶液中にHClガスを30秒間通じ、溶液を週
末にわたり室温でかきまぜ、次に真空で濃縮した。生成
物をジエチルエーテル（100ml）にとり、飽和重炭酸ナ
トリムウ溶液（35ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、真
空で濃縮した。酢酸エチル：ヘキサン（14）で溶離する
シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製しジエチ
ル（RS）−２−（２−（４−ニトロフェニル）−２−オ
キソエチル）グルタレート（1.49g）を油状物として得
た。1H NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:1.13（t,J＝7Hz,3H,
CH3）,1.19（t,J＝7Hz,3H,CH3）,1.74−1.93（m,2H,C
H2）,2.35−2.45（m,2H,CH2CO2）,2.82−3.00（m,1H,C
H）,3.24−3.67（m,2H,COCH2）,4.03（q,J＝7Hz,2H,エ
ステルCH2）,4.04（q,J＝7Hz,2H,エステルCH2）,8.20
（d,J＝9Hz,2H,Ar）,8.33（d,J＝9Hz,2H,Ar）。分析:C
17H21NO7・1/4H2Oに対する計算値:C,57.38;H,6.09;N,3.
94。実測値:C,57.35;H,6.11;N,3.89。
C.ジエチル（RS）−２−（２−（４−アミノフェニル）
−２−オキソエチル）グルタレート エタノール（100ml）中ジエチル（RS）−２−（２−
（４−ニトロフェニル）−２−オキソエチル）グルタレ
ート（1.48g、4.2ミリモル）および炭末上10％パラジウ
ム（0.23g）の溶液を水素（30〜35ポンド／平方イン
チ）下で40分振盪した。触媒を濾別し、濾液を真空で濃
縮した。酢酸エチル：ヘキサン（1:1）で溶離するシリ
カゲル上のクロマトグラフィーにより精製してジエチル
（RS）−２−（２−（４−アミノフェニル）−２−オキ
ソエチル）グルタレート（1.07g）を油状物として得
た。このものは放置すると凝固した。融点58−61℃。1H
NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:1.13（t,J＝7Hz,3H,CH3）,
1.16（t,J＝7Hz,3H,CH3）,1.67−1.87（m,2H,CH2）,2.2
8−2.40（m,2H,CH2CO2）,2.72−2.88（m,1H,CH）,2.99
（ABX,見掛けJAB＝17.5Hz,JAX＝4.5Hz,1H,COCH−Ｈ）,
3.19（ABX,見掛けJAB＝17.5Hz,JBX＝9.5Hz,1H,COCH−
Ｈ）,4.00（q,J＝7Hz,2H,エステルCH2）,4.03（q,J＝7H
z,2H,エステルCH2）,6.04（br s,2H,NH2）,6.53（d,J＝
9Hz,2H,Ar）,7.66（d,J＝9Hz,2H,Ar）。質量スペクトル
（CI−CH4）:322（Ｍ＋1,94.4％）,276（100％）。分
析:C17H23NO5・0.15H2Oに対する計算値:C,63.01;H,7.2
5;N,4.32。実測値:C,62.98;H,7.24;N,4.28。
D.ジエチル（RS）−２−（２−（４−（（（1,2−ジヒ
ドロ−３−メチル−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン
−９−イル）メチル）アミノ）フェニル）−２−オキソ
エチル）グルタレート 融点＝189−190℃。1H NMR（DMSO−d6,300MHz）δ:1.13
（t,J＝7Hz,3H,エステルCH3）,1.17（t,J＝7Hz,3H,エス
テルCH3）,1.67−1.88（m,2H,CH2）,2.30−2.40（m,2H,
CH2CO2）,2.43（s,3H,C3−CH3）,2.73−2.89（m,1H,C
H）,3.00（ABX,見掛けJAB＝17.5Hz,JAX＝4.5Hz,1H,COCH
−Ｈ）,3.22（ABX,見掛けJAB＝17.5Hz,JBX＝9.5Hz,1H,C
OCH−Ｈ）,4.01（q,J＝7Hz,2H,エステルCH2）,4.04（q,
J＝7Hz,2H,エステルCH2）,4.60（br s,J＝5.5Hz,2H,C9
−CH2）,6.66（d,J＝9Hz,1H,Ar）,7.39（br t,J＝5.5H
z,1H,ArNH）,7.60（d,J＝9Hz,1H,Ar）,7.62（dd,J＝8,
1.5Hz,1H,Ar）,7.71（d,J＝Hz,2H,Ar）,8.01（d,J＝8.5
Hz,1H,Ar）,8.22（d,J＝9Hz,1H,Ar）,9.85（s,1H,Ar）,
12.53（s,1H,N2−Ｈ）。質量スペクトル（CI−CH4）:54
4（Ｍ＋1,100％）。分析:C31H33N3O6に対する計算値:C,
68.49;H,6.12;N,7.73。実測値:C,68.43;H,6.15;N,7.7
2。
E.（RS）−２−（２−（４−（（（1,2−ジヒドロ−３
−メチル−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イ
ル）メチル）アミノ）フェニル）−２−オキソエチル）
グルタル酸1 H NMR（DMSO−d6D2O,300MHz）δ:1.63−1.85（m,2H,CH
2）,2.17−2.37（m,2H,CH2CO2）,2.43（s,3H,C3−C
H3）,2.70−2.82（m,1H,CH）,2.91（ABX,見掛けJAB＝1
7.5Hz,JAX＝4Hz,1H,COCH−Ｈ）,3.17（ABX,見掛けJAB＝
17.5Hz,JBX＝9.5Hz,1H,COCH−Ｈ）,4.59（s,2H,C9−C
H2）,6.65（d,J＝9Hz,2H,Ar）,7.59（d,J＝9Hz,1H,A
r）,7.61（d,J＝9Hz,1H,Ar）,7.61（dd,J＝8.5,1.5Hz,1
H,Ar）,7.70（d,J＝9Hz,2H,Ar）,8.00（d,J＝8.5Hz,1H,
Ar）,8.21（d,J＝9Hz,1H,Ar）,9.83（s,1H,Ar）。分析:
C27H25N3O6・7/4H2Oに対する計算値:C,62.48;H,5.53;N,
8.10。実測値:C,62.46;H,5.42;N,8.06。
架橋のアミノメチレン部分を２炭素部分により置き換
えた類縁体も調製した： （Ｅ）−Ｎ−（４−（２−（1,2−ジヒドロ−３−メチ
ル−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）ビ
ニル）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸 A.ジエチル（Ｅ）−Ｎ−（４−（２−（1,2−ジヒドロ
−３−メチル−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９
−イル）ビニル）ベンゾイル）−Ｌ−グルタメート Ｎ−メチルモルホリン（90ml）中９−ブロモ−３−メ
チルベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン（0.87
g、3.0ミリモル）、４−ビニル安息香酸（0.87g、5.9ミ
リモル）、酢酸パラジウム（0.45g、2.0ミリモル）、お
よびトリ（２−トリル）ホスフィン（1.2g、3.9ミリモ
ル）の溶液を窒素下に還流状態で１時間かきまぜた。更
に酢酸パラジウム（0.45g、2.0ミリモル）およびトリ
（２−トリル）ホスフィン（1.2g、3.9ミリモル）を追
加し、反応混合物を更に４時間還流した。生じた懸濁系
を冷却し、固体を濾過し、ジエチルエーテル洗浄した。
この固体を再び少量の沸騰エタノール中に懸濁させ、熱
時濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下80℃で乾
燥して４−（２−（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−
オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）ビニル）安
息香酸（NMRにより6.7％の９−ブロモ−３メチルベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オンを含む）（0.80g）
を得た。1 H NMR（DMSO−d6,300MHz）δ:2.44（s,3H,CH3）,7.50
（d,J＝16.5Hz,1H,ビニルCH）,7.61（d,J＝8Hz,1H,A
r）,7.65（d,J＝16Hz,1H,ビニルCH）,7.83（d,J＝8Hz,2
H,Ar）,7.96（d,J＝8Hz,2H,Ar）,8.05（s,2H,Ar）,8.23
（d,J＝9Hz,1H,Ar）,9.96（s,1H,Ar）,12−13.2（v br
s,1H,CO2H）,12.6（br s,1H,N2H）。
ジメチルホルムアミド（50ml）中Ｌ−グルタミン酸ジ
エチルエステル塩酸塩（0.72g、3.0ミリモル）およびト
リエチルアミン（0.42ml、3.0ミリモル）の溶液中にこ
の酸を懸濁させ、これに１−（３−ジエチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.48g、2.5
ミリモル）を加えた。混合物を４時間かきまぜた後、更
にジエチルホルムアミド（50ml）を追加し、懸濁系を一
晩かきまぜた。反応混合物を65℃に加熱し、１−（３−
ジエチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩（0.32g、1.7ミリモル）を追加し、懸濁系を６時
間かきまぜて均一な溶液とした。溶液を室温で60時間か
きまぜ、次に真空でシリカゲル（10g）上に濃縮した。
メタノール：塩化メチレン（1:39から1:24）で溶離する
シリカゲル（450g）上のクロマトグラフィーにかけ、蒸
発させ、生じた固体を少量のメタノールから濾過し、高
真空下で乾燥することにより精製し、ジエチル（Ｅ）−
Ｎ−（４−（２−（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−
オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）ビニル）ベ
ンゾイル）−Ｌ−グルタメート（0.22g）を得た。1H NM
R（DMSO−d6,300MHz）δ:1.17（t,J＝7Hz,3H,エステルC
H3）,1.20（t,J＝7Hz,3H,エステルCH3）,1.95−2.20
（m,2H,glu CH2）,2.44（s,3H,C3−CH3）,2.47（t,J＝7
Hz,2H,glu CH2）,4.06（q,J＝7Hz,2H,エステルCH2）,4.
12（q,J＝7Hz,2H,エステルCH2）,4.41−4.51（m,1H,glu
CH）,7.50（d,J＝16.5Hz,1H,ビニルCH）,7.61（d,J＝9H
z,1H,Ar）,7.64（d,J＝16.5Hz,1H,ビニルCH）,7.83（d,
J＝8.5Hz,2H,Ar）,7.93（d,J＝8.5Hz,2H,Ar）,8.05（s,
2H,Ar）,8.24（d,J＝9Hz,1H,Ar）,8.76（d,J＝7.5Hz,1
H,glu NH）,9.96（s,1H,Ar）,12.58（br s,1H,N2H）。
質量スペクトル（CI−CH4）:542（Ｍ＋1,100％）。分
析:C31H31N3O6・0.55H2Oに対する計算値:C,67.51;H,5.8
7;N,7.62。実測値:C,67.40;H,5.72;N,7.67。
B.（Ｅ）−Ｎ−（４−（２−（1,2−ジヒドロ−３−メ
チル−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）
ビニル）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸 このものは上記の方法による前記グルタメートジエス
てルの塩基加水分解によって得た。1H NMR（DMSO−d6,3
00MHz）δ:1.91−2.20（m,2H,gluCH2）,2.39（t,J＝7.5
Hz,2H,gluCH2）,2.45（s,3H,C3−CH3）,4.38−4.48（m,
1H,gluCH）,7.51（d,J＝16.5Hz,1H,ビニルCH）,7.62
（d,J＝8.5Hz,1H,Ar）,7.65（d,J＝16.5Hz,1H,ビニルC
H）,7.84（d,J＝8.5Hz,2H,Ar）,7.94（d,J＝8.5Hz,2H,A
r）,8.06（s,2H,Ar）,8.25（d,J＝9Hz,1H,Ar）,8.66
（d,J＝6Hz,1H,glu NH）,9.96（s,1H,Ar）,12.0−12.8
（br s,2H,CO2H）,12.61（br s,N2H）。分析:C27H23N3O
6H2Oに対する計算値:C,64.41;H,5.00;N,8.35。実測値:
C,64.60;H,4.90;N,8.29。
Ｎ−（４−（２−（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−
オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）エチル）ベ
ンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸 A.ジエチルＮ−（４−（２−（1,2−ジヒドロ−３−メ
チル−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）
エチル）ベンゾイル）−Ｌ−グルタメート エタノール（100ml）中ジエチルＮ−（４−（２−
（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−オキソベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）ビニル）ベンゾイル）−
Ｌ−グルタメート（0.16g、0.29ミリモル）および炭末
上10％パラジウム（0.10g）の懸濁液を水素（40ポンド
／平方インチ）下で一晩振盪した。エタノール（80ml）
および酢酸（20ml）を加え、混合物１日水素化（40ポン
ド／平方インチ）した。溶液を濾過し、真空で濃縮し、
残留物を再び酢酸（40ml）中で触媒と一緒にし、週末に
わたり水素化した。溶液を濾過し、真空で濃縮し、生成
物を少量のメタノールから２回濾過してジエチルＮ−
（４−（２−（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−オキ
ソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）エチル）ベンゾ
イル）−Ｌ−グルタメート（0.10g）を得た。1H NMR（D
MSO−d6,300MHz）δ:1.16（t,J＝7Hz,3H,エステルC
H3）,1.19（t,J＝7Hz,3H,エステルCH3）,1.90−2.18
（m,2H,gluCH2）,2.43（s,3H,C3−CH3）,2.44（t,J＝7.
5Hz,2H,gluCH2）,3.03−3.22（m,4H,ArCH2′ｓ）,4.04
（q,J＝7Hz,2H,エステルCH2）,4.10（q,J＝7Hz,2H,エス
テルCH2）,4.37−4.47（m,1H,gluCH）,7.40（d,J＝8Hz,
2H,Ar）,7.54（dd,J＝8,1.5Hz,1H,Ar）,7.57（d,J＝8.5
Hz,1H,Ar）,7.80（d,J＝8Hz,2H,Ar）,7.95（d,J＝8Hz,1
H,Ar）,8.20（d,J＝9Hz,1H,Ar）,8.65（d,J＝7.5Hz,1H,
gluNH）,9.72（s,1H,Ar）,12.51（br s,1H,N2H）。質量
スペクトル（CI−CH4）:544（Ｍ＋1,4.2％）。分析:C31
H33N3O6・1/10H2Oに対する計算値:C,68.27;H,6.14;N,7.
70。実測値:C,68.34;H,6.10;N,7.68。
B.N−（４−（２−（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−
オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）エチル）ベ
ンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸1 H NMR（DMSO−d6,300MHz）δ:1.86−2.16（m,2H,gluCH
2）,2.35（t,J＝7.5Hz,2H,gluCH2）,2.43（s,3H,C3−CH
3）,3.03−3.22（m,4H,ArCH2）,4.34−4.44（m,1H,gluC
H）,7.40（d,J＝8Hz,2H,Ar）,7.54（dd,J＝8,1.5Hz,1H,
Ar）,7.57（d,J＝8.5Hz,1H,Ar）,7.81（d,J＝8Hz,2H,A
r）,7.95（d,J＝8.5Hz,1H,Ar）,8.20（d,J＝9Hz,1H,A
r）,8.53（d,J＝7.5Hz,1H,gluNH）,9.72（s,1H,Ar）,1
2.15−12.6（br s,2H,CO2H′ｓ）,12.51（s,1H,N2H）。
分析:C27H25N3O6.1.3H2Oに対する計算値:C,65.72;H,5.2
4;N,8.52。実測値:C,65.74;H,5.22;N,8.51。
側鎖のアミノメチレン連結部分をカルボンアミド基で
置き換えた類似体を下記のようにして調製した。
Ｎ−（４−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−オ
キソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）カルボニルア
ミノ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸 A.ジエチルＮ−（４−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチ
ル−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）カ
ルボニル）アミノ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタメート ジエチルアセトアミド（10ml）中９−ブロモ−３−メ
チルベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１−（2H）−オン（0.50
g、1.7ミリモル）およびシアン化第一銅（0.40g、5.1ミ
リモル）の溶液を、窒素下で２時間還流加熱し、シアン
化第一銅（0.16g、1.8ミリモル）を追加し、還流を18時
間続けた。溶媒を高真空下で除去し、精製９−シアノ−
３−メチルベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オンを
得た。この固体を硫酸（２Ｍ、300ml）中に懸濁させ、
懸濁系を窒素下に還流状態で40時間かきまぜ、冷却し、
水酸化ナトリウム（21g）および飽和重炭酸ナトリウム
溶液でpH8.5に調節した。生じた懸濁系を濾過してある
程度精製されたニトリルを得、このものを95％エタノー
ル中2N塩酸と24時間還流した。溶液をNaOHで塩基性と
し、濾液を中性に調節し、濾過した。生じた濾液をpH1.
5に調節し、沈殿を濾過し、高真空で乾燥してカルボン
酸対ニトリルの2:1混合物（225mg）を得た。ジエチルホ
ルムアミド（25ml）中この混合物（0.22g）、Ｎ−（４
−アミノベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸ジエチルエス
テル（0.32g、1.0ミリモル）、および１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（0.19g、1.0ミリモル）の溶液を一晩かきまぜ、更に１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩（0.19g、1.0ミリモル）を追加し、反応
混合物を更に４時間かきまぜ、次に真空でシリカゲル
（2g）上に濃縮した。メタノール：塩化メチレン（3:97
から1:19）で溶離するシリカゲル（150g）上のクロマト
グラフィーにかけ、生じた固体をメタノールから濾過す
ることにより精製し、高真空下で乾燥後に、ジエチル
（Ｎ−（４−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−
オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）カルボニ
ル）アミノ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタメート（0.027
g）を得た。1H NMR（DMSO−d6,300MHz）δ:1.18（t,J＝
7Hz,エステルCH3）,1.20（t,J＝7Hz,エステルCH3）,1.9
5−2.20（m,2H,gluCH2）,2.46（s,3H,3−CH3 and t,J＝
7Hz,2H,gluCH2）,4.06（q,J＝7Hz,2H,エステルCH2）,4.
12（q,J＝6.5Hz,2H,エステルCH2）,4.39−4.49（m,1H,g
luCH2）,7.75（d,J＝9Hz,1H,Ar）,7.93（s,4H,Ar）,8.1
2（dd,J＝8.5,1.5Hz,1H,Ar）,8.19（d,J＝8.5Hz,1H,A
r）,835（d,J＝9Hz,1H,Ar）,8.67（d,J＝7.5Hz,1H,gluN
H）,10.37（s,1H,Ar）,10.76（s,1H,CONHAr）,12.72
（s,1H,N2H）。精密質量スペクトル：（C30H30N4O7）＋
に対する計算値:559.2193。実測値:559.2191。
B.N−（４−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−オ
キソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）カルボニル）
アミノ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸1 H NMR（DMSO−d6,300MHz）δ:1.90−2.18（m,2H,gluCH
2）,2.39（t,J＝7.5Hz,2H,gluCH2）,2.47（s,3H,3−C
H3,4.37−4.47（m,1H,gluCH）,7.66（d,J＝7Hz,1H,A
r）,7.94（s,4H,Ar）,8.13（dd,J＝8.5,1.5Hz,1H,Ar）,
8.20（d,J＝8.5Hz,1H,Ar）,8.35（d,J＝9Hz,1H,Ar）,8.
56（d,J＝8Hz,1H,gluNH）,10.38（d,J＝1Hz,1H,Ar）,1
0.76（s,1H,CONHAr）,12.1−12.7（v br s,2H,CO2H）,1
2.72（s,1H,N2H）。分析:C26H22N4O7・3/4H2Oに対する
計算値:C,60.52;H,4.59;N,10.86。実測値:C,60.55;H,4.
54;N,10.88。
必要なｐ−アミノベンゾエート類縁体を３−メチル−
９−ブロモメチルベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−
オンと縮合させることにより側鎖構造を更に変化させ
た。側鎖アミンの調製および最終生成物に関するデータ
を下に示す。
４−（４−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−オ
キソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メチル）アミ
ノ）フェニル）−４−オキソ酪酸 A.エチル−２−エトキシカルボニル−４−（４−ニトロ
フェニル）−４−オキソブチレート ジメチルホルムアミド（300ml）中マロン酸ジエチル
（25ml、0.16モル）の溶液へナトリウムメトキシド（8.
6g、0.16モル）を加え、溶液を氷浴中で冷却した。溶液
の温度が10℃に達した時、２−ブロモ−４′−ニトロア
セトフェノン（41g、0.16モル）を加え、2,3分後反応混
合物を氷浴から取り出して２時間かきまぜた。溶液を真
空で濃縮し、水（500ml）を加え、混合物をジエチルエ
ーテル（250mlと150ml）で抽出した。合わせたエーテル
抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液（100ml）で洗浄し、
乾燥し（MgSO4）、真空で濃縮した。酢酸エチル：ヘキ
サン（1:4）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーにより精製し２−エトキシカルボニル−４−（４−
ニトロフェニル）−４−オキソ酪酸エチル（21.1g）を
油状物として得た。1 H NMR（DMSO−d6,300MHz）δ:1.20（t,J＝7Hz,6H,C
H3）,3.70（d,J＝7Hz,2H,COCH2）,3.96（t,J＝7Hz,1H,C
H）,4.08−4.23（m,4H,エステルCH2）,8.24（d,J＝9Hz,
2H,Ar）,8.36（d,J＝9Hz,2H,Ar）。分析:C15H17NO7・1/
10H2Oに対する計算値:C,55.42;H,5.33;N,4.31。実測値:
C,55.44;H,5.23;N,4.27。
B.4−（４−ニトロフェニル）−４−オキソ酪酸エチル 酢酸：水（20:1、42ml）中エチル２−エチル２−エト
キシカルボニル−４−（４−ニトロフェニル）４−オキ
ソブチレート（7.0g、22ミリモル）および硫酸（1.5g）
の溶液を還流下に４時間かきまぜ、次に室温で60時間放
置した。懸濁系を水（5ml）で希釈し、固体を濾過し、
水洗し、風乾した。2,3滴の硫酸を含むエタノール（50m
l）中のこの固体の溶液を一晩かきまぜ、次に真空で濃
縮した。残留物をジエチルエーテル（75ml）にとり、飽
和重炭酸ナトリウム溶液（40ml）で洗浄し、乾燥し（Mg
SO4およびシリカゲル）、溶液を真空で濃縮して４（４
−ニトロフェニル）−４−オキソ酪酸エチル（1.4g）を
油状物として得た。1 H NMR（DMSO−d6,300MHz）δ:1.18（t,J＝7Hz,3H,C
H3）,2.68（t,J＝6Hz,2H,CH2）,3.39（t,J＝6Hz,2H,C
H2）,4.07（q,J＝7Hz,2H,エステルCH2）,8.22（d,J＝9H
z,2H,Ar）,8.36（d,J＝9Hz,2H,Ar）。分析:C12H13NO5に
対する計算値:C,57.37;H,5.22;N,5.58。実測値:C,57.4
4;H,5.24;N,5.53。
C.4−（４−アミノフェニル）−４−オキソ酪酸エチル エタノール（50ml）中４−（４−ニトロフェニル）−
４−オキソ酪酸エチル（1.4g、5.6ミリモル）および炭
末上10％パラジウム（0.18g）の溶液を水素（50ポンド
／平方インチ）下で２時間振盪し、次いで濾過し、真空
で濃縮した。残留物を酢酸エチル溶液からシリカゲル
（5g）上に吸収させ、酢酸エチル：ヘキサン（1:2）で
溶離するシリカゲル（100g）上のクロマトグラフィーに
より精製して４−（４−アミノフェニル）−４−オキソ
酪酸エチル（0.38g）を白色固体として得た。1H NMR（D
MSO−d6,300MHz）δ:1.17（t,J＝7Hz,3H,CH3）,2.56
（t,J＝6.5Hz,2H,CH2）,3.10（t,J＝6.5Hz,2H,CH2）,4.
04（q,J＝7Hz,2H,エステルCH2）,6.04（br s,2H,NH2）,
6.57（d,J＝9Hz,2H,Ar）,7.69（d,J＝9Hz,2H,Ar）。分
析:C12H15NO3:C,65.14;H,6.83;N,6.33。実測値:C,65.2
3;H,6.85;N,6.32。
D.エチル−４−（４−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチ
ル−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メ
チル）アミノ）フェニル）−４−オキソブチレート1 H NMR（DMSO−d6,300MHz）δ:1.17（t,J＝7Hz,3H,エス
テルCH3）,2.43（s,3H,C3−CH3）,2.55（t,J＝6.5Hz,2
H,CH2）,3.09（t,J＝6.5Hz,2H,CH2）,4.02（q,J＝7Hz,2
H,エステルCH2）,4.60（d,J＝5.5Hz,2H,C9−CH2）,6.66
（d,J＝9Hz,2H,Ar）,7.34（t,J＝5.5Hz,1H,Ar NH）,7.5
9（d,J＝8.5Hz,1H,Ar）,7.61（dd,J＝8,1.5Hz,1H,Ar）,
7.71（d,J＝9Hz,2H,Ar）,8.00（d,J＝8,5Hz,1H,Ar）,8.
21（d,J＝8.5Hz,1H,Ar）,9.85（s,1H,Ar）,12.53（s,1
H,N2H）。質量スペクトル（CI−CH4）:444（Ｍ＋1,82.1
％）,225（100％）。分析:C26H25N3O4・3/10H2Oに対す
る計算値:C,69.57;H,5.75;N,9.36。実測値:C,69.61;H,
5.75;N,9.28。
E.4−（４−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−オ
キソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メチル）アミ
ノ）フェニル）−４−オキソ酪酸1 H NMR（DMSO−d6,300MHz）δ:2.43（s,3H,C3−CH3）,
2.50（t,J＝6.5Hz,2H,CH2）,3.04（t,J＝6.5Hz,2H,C
H2）,4.60（d,J＝6Hz,2H,C9−CH2）,6.66（d,J＝9Hz,2
H,Ar）,7.37（t,J＝6Hz,1H,Ar NH）,7.59（d,J＝8.5Hz,
1H,Ar）,7.61（dd,J＝8.5,1.5Hz,1H,Ar）,7.71（d,J＝9
Hz,2H,Ar）,8.00（d,J＝8.5Hz,1H,Ar）,8.21（d,J＝9H
z,1H,Ar）,9.85（s,1H,Ar）,12.02（s,1H,CO2H）,12.53
（s,1H,N2H）。分析:C24H21N3O4・3/4H2Oに対する計算
値:C,67.20;H,5.29;N,9.80。実測値:C,67.19;H,5.24;N,
9.82。
ドデシル ４−（４−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチ
ル−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メ
チル）アミノ）フェニル）−４−オキソブチレート A.4−（４−ニトロフェニル）−４−オキソ酪酸 酢酸：水（4:1、50ml）中２−エトキシカルボニル−
４−（４−ニトロフェニル）−４−オキソ酪酸エチル
（6.2g、19ミリモル）および硫酸（1.0g）の溶液を還流
下で４時間かきまぜ、次に真空で小体積になるまで濃縮
した。水（100ml）で希釈して沈殿を得、これを濾過
し、真空下に50℃で乾燥した。メタノール：塩化メチレ
ン（3:97）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーにかけ、生じた固体を小パーセントのメタノールを含
むジエチルエーテルから濾過することにより精製し、高
真空下で乾燥後に、４−（４−ニトロフェニル）−４−
オキソ酪酸（2.1g）を得た。1H NMR（DMSO−d6,300MH
z）δ:2.62（t,J＝6Hz,2H,CH2）,3.33（t,J＝6Hz,2H,CH
2）,8.22（d,J＝8.5Hz,2H,Ar）,8.36（d,J＝8.5Hz,2H,A
r）,12.22（s,1H,CO2H）。分析:C10H9NO5に対する計算
値:C,53.82,H,4.06;N,6.28。実測値:C,53.65;H,4.02;N,
6.21。
B.ドデシル ４−（４−ニトロフェニル）−４−オキソ
ブチレート テトラヒドロフラン（2.5ml）中４−（４−ニトロフ
ェニル）−４−オキソ酪酸（0.50g、2.2ミリモル）、１
−ドデカノール（5.0ml、22ミリモル）、およびｐ−ト
ルエンスルホン酸（50mg）の溶液を室温で60時間かきま
ぜ、次に1.5時間還流加熱した。反応混合物を真空で濃
縮し、塩化メチレン：ヘキサン（1.1から2:1）で溶離す
るシリカゲル（200g）の上のクロマトグラフィーにか
け、続いて固体生成物を少量のヘキサンから濾過するこ
とにより精製して、高真空下での乾燥後に、ドデシル４
−（４−ニトロフェニル）−４−オキソブチレート（0.
43g）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO−d6,300MH
z）δ:0.86（t,J＝6.5Hz,3H,エステルCH3）,1.07−1.35
（m,18H,エステルCH2）,1.47−1.60（m,2H,エステルC
H2）,2.69（t,J＝6Hz,2H,CH2）,3.39（t,J＝6Hz,2H,C
H2）,4.00（t,J＝6.5Hz,2H,エステルCH2）,8.22（d,J＝
9Hz,2H,Ar）,8.36（d,J＝9Hz,2H,Ar）。分析:C22H33NO5
に対する計算値:C,67.49;H,8.50;N,3.58。実測値:C,67.
36;H,8.54;N,3.55。
C.4−（４−アミノフェニル）−４−オキソ酪酸ドデシ
ル 酢酸エチル（50ml）中４−（４−ニトロフェニル）−
４−オキソ酪酸ドデシル（0.42g、1.1ミリモル）の溶液
と炭末上10％パラジウム（0.10g）を水素（30〜40ポン
ド／平方インチ）下で10分間振盪した。混合物を濾過
し、濾液を真空で濃縮して４−（４−アミノフェニル）
−４−オキソ酪酸ドデシル（0.38g）を白色固体として
得た。1H NMR（DMSO−d6,300MHz）δ:0.86（t,J＝6.5H
z,3H,エステルCH3）,1.20−1.37（m,18H,エステルC
H2）,1.47−1.60（m,2H,エステルCH2）,2.57（t,J＝6.5
Hz,2H,CH2）,3.10（t,J＝6.5Hz,2H,CH2）,3.98（t,J＝
6.5Hz,2H,エステルCH2）,6.04（br s,2H,NH2）,6.56
（d,J＝8.5Hz,2H,Ar）,7.68（d,J＝8.5Hz,2H,Ar）。分
析:C22H35NO3・1/20H2Oに対する計算値:C,72.91;H,9.7
6;N,3.86。実測値:C,72.86;H,9.83;N,3.82。
D.ドデシル −（４−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチ
ル−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メ
チル）アミノ）フェニル）−４−オキソブチレート 融点＝213−214℃。1H NMR（DMSO−d6,300MHz）δ:0.84
（t,J＝6Z5Hz,3H,エステルCH3）,1.07−1.33（m,18H,エ
ステルCH2）,1.46−1.58（m,2H,エステルCH2）,2.43
（s,3H,C3−CH3）,2.55（t,J＝6Hz,2H,CH2）,3.09（t,J
＝6Hz,2H,CH2）,3.96（t,J＝6.5Hz,2H,エステルCH2）,
4.60（d,J＝6Hz,2H,C9−CH2）,6.66（d,J＝9Hz,2H,A
r）,7.38（t,J＝6Hz,1H,Ar NH）,7.59（d,J＝8.5Hz,1H,
Ar）,7.61（dd,J＝8,1.5Hz,1H,Ar）,7.71（d,J＝8.5Hz,
2H,Ar）,8.00（d,J＝8.5Hz,1H,Ar）,8.21（d,J＝9Hz,1
H,Ar）,9.85（s,1H,Ar）,12.53（s,1H,N2H）。質量スペ
クトル（CI−CH4）:584（MH1,1.2％）。分析:C36H45N3O
4に対する計算値:C,74.07;H,7.77;N,7.20。実測値:C,7
4.11;H,7.76;N,7.25。
エチル Ｎ−（４−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチル
−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メチ
ル）アミノ）−２−フルオロベンゾイル）グリネシート A.エチル Ｎ−（２−フルオロ−４−ニトロベンゾイ
ル）グリシネート 塩化メチレン（30ml）中２−フルオロ−４−ニトロ安
息香酸（T.R.Jones等、英国特許GB第2175903A号明細
書、1986）（1.0g、5.4ミリモル）、グリシンエチルエ
ステル塩酸塩（0.85g、6.1ミリモル）、および１−（３
−ジエチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩（1.1g、5.7ミリモル）の溶液へトリエチルア
ミン（0.85ml、6.1ミリモル）を加えた。室温で１時間
かきまぜた後、溶液を酢酸エチル：塩化メチレン（1:
3）で溶離するシリカゲルの短いパッドに通過させ、得
られた白色固体をヘキサンから濾過し、高真空下で乾燥
してエチル Ｎ−（２−フルオロ−４−ニトロベンゾイ
ル）グルシネート（1.04g）を得た。1H NMR（DMSO−d6,
300MHz）δ:1.22（t,J＝7Hz,3H,CH3）,4.05（d,J＝6Hz,
2H,glyCH2）,4.15（q,J＝7Hz,2H,エステルCH2）,7.88
（t,J＝8Hz,1H,Ar）,8.17（dd,J＝8.5,1.5Hz,1H,Ar）,
8.25（dd,J＝10,2Hz,1H）,9.09（br t,J＝5.5Hz,1H,CON
H）。分析:C11H11FN2O5に対する計算値:C48.89;H,4.10;
N,10.37。実測値:C,49.00;H,4.11;N,10.43。
B.エチル Ｎ−（４−アミノ−２−フルオロベンゾイ
ル）グリシネート エタノール（25ml）中エチルＮ−（２−フルオロ−４
−ニトロベンゾイル）グリシネート（0.40g、1.5ミリモ
ル）および炭末上10％パラジウム（0.10g）の溶液を水
素（30〜40ポンド／平方インチ）下で1.5時間振盪し
た。溶液を濾過し、真空で濃縮してＮ−（４−アミノ−
２−フルオロベンゾイル）グリシネートを固体（0.34
g）として得た。1H NMR（DMSO−d6,300MHz）δ:1.20
（t,J＝7.1Hz,3H,CH3）,3.95（d,J＝5.7Hz,2H,glyC
H2）,4.11（q,J＝7.1Hz,2H,エステルCH2）,6.03（br s,
2H,NH2）,6.32（dd,J＝14.6,2.0Hz,1H,Ar）,6.41（dd,J
＝8.6,2.0Hz,1H,Ar）,7.50（t,J＝8.8Hz,1H,Ar）,7.92
（dd,J＝6.5,5.9Hz,1H,CONH）。分析:C11H13FN2O3に対
する計算値:C55.00;H,5.45;N,11.66。実測値:C,55.08;
H,5.45;N,11.63。
C.エチル Ｎ−（４−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチ
ル−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メ
チル）アミノ）−２−フルオロベンゾイル）グリシネー
ト1 H NMR（DMSO−d6,300MHz）δ:1.19（t,J＝7.1Hz,3H,エ
ステルCH3）,2.43（s,3H,C3−CH3）,3.93（d,J＝5.6Hz,
2H,glyCH2）,4.09（q,J＝7.1Hz,2H,エステルCH2）,4.57
（d,J＝5.6Hz,2H,C9−CH2）,6.40（dd,J＝14.9,1.6Hz,1
H,Ar）,6.54（d,J＝8.7,1.9Hz,1H,Ar）,7.34（t,J＝5.7
Hz,1H,ArNH）,7.52（t,J＝8.9Hz,1H,Ar）,7.60（d,J＝
8.8Hz,1H,Ar）,7.62（t,J＝8.9Hz,1H,Ar）,7.95（dt,J
＝6.5,5.8Hz,1H,CONH）,8.02（d,J＝8.3Hz,1H,Ar）,8.2
2（d,J＝8.9Hz,1H,ARO）,9.85（s,1H,Ar）,12.55（s,1
H,N2H）。質量スペクトル（CI−CH4）:463 （Ｍ＋1,100％）。分析:C25H23FN4O4.2/5 H2Oに対する
計算値:C,63.93;H,5.11;N,11.93。実測値:C,63.89;H,5.
08;N,11.93。
Ｎ−（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−オキソベン
ゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メチル）アミノ）−Ｎ
−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド A.4−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズア
ミド ジメチルホルムアムド（60ml）中４−アミノ安息香酸
（2.7g、20ミリモル）、エタノールアミン（1.4g、23ミ
リモル）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（4.1g、21ミリモ
ル）の溶液を室温で一晩かきまぜた。更にカルボジイミ
ド（0.3g、２ミリモル）を追加し、１時間かきまぜた後
反応混合物を真空でシリカゲル（15g）上に濃縮した。
メタノール：塩化メチレン（3:97から1:19）で溶離する
シリカゲル（125g）上でクロマトグラフィにかけ、メタ
ノール：酢酸エチルから再結晶することにより精製し
て、高真空下での乾燥後に、４−アミノ−Ｎ−（２−ヒ
ドロキシエチル）ベンズアムド（1.65g）を白色固体と
して得た。1H NMR（DMSO−d6,300MHz）δ:3.26（q,J＝6
Hz,2H,NCH2）,3.46（q,J＝6Hz,2H,OCH2）,4.68（t,J＝
5.5Hz,1H,OH）,5.58（brs,2H,NH2）,6.51（d,J＝8.5Hz,
2H,Ar）,7.56（d,J＝8.5Hz,2H,Ar）,7.94（br t,J＝5.4
Hz,1H,CONH）。質量スペクトル（CI−CH4）:181（Ｍ＋
1,100％）。分析:C9H12N2O2に対する計算値:C,59.99;H,
6.71;N,15.55。実測値:C,60.05;H,6.72;N,15.55。
B.N−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−オキソベ
ンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メチル）アミノ）−
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド1 H NMR（DMSO−d6,300MHz）δ:2.43（s,3H,C3−CH3）,
3.21−3.30（m,2H,NCH2）,3.41−3.49（m,2H,OCH2）,4.
55（d,J＝6Hz,2H,C9−CH2）,4.68（t,J＝5.5Hz,1H,O
H）,6.62（d,J＝8.5Hz,2H,Ar）,6.94（t,J＝6Hz,1H,Ar
NH）,7.55−7.64（m,4H,Ar）,7.96（t,J＝5.5Hz,1H,CON
H）,7.99（d,J＝8.5Hz,1H,AR）,8.21（d,J＝9Hz,1H,A
r）,9.84（s,1H,Ar）,12.53（s,1H,N2H）。質量スペク
トル（CI−CH4）:403（Ｍ＋1,71.6％）,342（100％）。
分析:C23H22N4O3・4/3H2Oに対する計算値:C,64.79;H,5.
83;N,13.14。実測値:C,64.82;H,5.71;N,13.12。
Ｎ−（４−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−オ
キソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−８−イル）メチル）アミ
ノ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸 側鎖がベンゾキナゾリン核の８−位に付いたこの類縁
体は前述した方法と本質的に同様な反応順序により調製
した。
A.5,6−ジヒドロ−3,8−ジメチルベンゾ〔ｆ〕キナゾリ
ン−１（2H）−オン このものは例Ａ（方法Ｂ）に記載のようにして４′−
メチルフェニル酢酸から調製した。1H NMR（DMSO−d6,2
00MHz）δ:2.26（s,3H,CH3）,2.27（s,3H,CH3）,2.60−
2.84（m,4H,Ar CH2）,6.95−7.05（m,2H,Ar）,8.43（d,
J＝8.4Hz,1H,Ar）,12.49（br s,1H,N2H）。分析:C14H14
H2O2に対する計算値:C,74.31;H,6.24;N,12.38。実測値:
C,74.25;H,6.27;N,12.31。
B.3,8−ジメチルベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−
オン これは例５に記載のようにして上記ジヒドロ誘導体か
らつくった。1H NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:2.40（s,3
H,CH3）,2.49（s,3H,CH3）,7.54（dd,J＝8.7,1.8Hz,1H,
Ar）,7.57（d,J＝8.8Hz,1H,Ar）,7.79（s,1H,Ar）,8.13
（d,J＝8.7Hz,1H,Ar）,9.68（d,J＝8.8Hz,1H,Ar）,12.4
9（br s,1H,2−NH）。分析:C14H12N2Oに対する計算値:
C,74.98;H,5.39;N,12.49。実測値:C,74.85;H,5.44;N,1
2.41。
C.N−（４−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−オ
キソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−８−イル）メチル）アミ
ノ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸 これは前記の９−異性体に対して本質的に述べたよう
にして上記ジメチルベンゾキナゾリンからつくられた。
生成物およびグルタミン酸ジエステル中間体に関する物
理的および分析的データを下に示す。
ジエチル Ｎ−（４−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチ
ル−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−８−イル）メ
チル）アミノ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタメート1 H NMR（DMSO−d6,300MHz）δ:1.15（t,J＝7Hz,3H,エス
テルCH3）,1.17（t,J＝7Hz,3H,エステルCH3）,1.86−2.
14（m,2H,glu CH2）,2.39（t,J＝7Hz,2H,glu CH2）,2.4
3（s,3H,C3−CH3）,4.03（q,J＝7Hz,2H,エステル C
H2）,4.07（m,2H,glu CH2）,4.31−4.40（m,1H,glu C
H）,4.55（d,J＝6Hz,1H,C8CH2）,6.64（d,J＝9Hz,2H,A
r）,6.99（t,J＝6Hz,1H,Ar NH）,7.60（d,J＝8.7Hz,1H,
Ar）,7.63（d,J＝8.5Hz,2H,Ar）,7.73（dd,J＝8.8,2Hz,
1H,Ar）,7.97（s,1H,Ar）,8.19（d,J＝8Hz,1H,Ar）,8.2
1（d,J＝7.5Hz,1H,glu NH）,9.77（d,J＝8.8Hz,1H,A
r）,12.53（br s,1H,N2H）。分析:C30H32N4O6・17/20 H
2Oに対する計算値:C,64.35;H,6.07;N,10.01。実測値:C,
64.38;H,6.08;N,10.04。
Ｎ−（４−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−オ
キソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−８−イル）メチル）アミ
ノ）ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸1 H NMR（DMSO−d6,300MHz）δ:1.82−2.10（m,2H,glu C
H2）,2.31（t,J＝7.3Hz,2H,glu CH2）,2.44（m,3H,C3−
CH3）,4.28−4.38（m,1H,glu CH）,4.55（br r,2H,C8−
CH2）,6.65（d,J＝8.7Hz,2H,Ar）,6.98（br s,1H,Ar N
H）,7.61（d,J＝9Hz,1H,Ar）,7.64（d,J＝9Hz,2H,Ar）,
7.74（dd,J＝8.8,2Hz,1H,Ar）,7.97（d,J＝1Hz,1H,A
r）,8.10（d,J＝7.6Hz,1H,glu NH）,8.21（d,J＝8.9Hz,
1H,Ar）,9.77（d,J＝8.8Hz,1H,Ar）,12.30（br s,2H,CO
2H）,12.55（br s,1H,N2H）。分析:C26H24N4O6・H2Oに
対する計算値:C,61.65;H,5.17;N,11.06。実測値:C,61.6
5;H,5.19;N,11.00。
例35 ９−（（４−アセチルアニリノ）メチル）−３−メチル
ベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン ９−ブロモメチル−３−メチルベンゾ〔ｆ〕キナゾリ
ン−１（2H）−オン（1g、3.3ミリモル）および４−ア
ミノアセトフェノン（0.89g、6.6ミリモル）（Aldric
h）をジメチルホルムアミド（15ml）に溶かした。溶液
を窒素下に100℃で30分かきまぜた。重炭酸ナトリウム
（0.55g、6.6ミリモル）を加え、かきまぜを更に30分続
けた。ジメチルホルムアミドを真空で除去し、残留物を
水とすりまぜ、固体を濾集した。乾燥した固体をシリカ
上のクロマトグラフィー（メタノール／塩化メチレン
1:19）にかけた。生成物を含むフラクションを固体が沈
殿し始めるまで濃縮した。溶液を５℃で12時間冷却し、
次に固体を濾別し、高真空下で乾燥して表題化合物（0.
48g、41％）を得た。融点＞235℃。1H NMR（DMSO−d6,3
00MHz）δ:2.37（s,3H,CH3）,2.43（s,3H,CH3）,4.59
（d,J＝6Hz,2H,CH2）,6.65（d,J＝9Hz,2H,Ar）,7.37
（t,J＝6Hz,1H,ArNH）,7.59（d,J＝7Hz,1H,Ar）,7.61
（dd,J＝8,2Hz,1H,Ar）,7.69（d,J＝9Hz,2H,Ar）,8.00
（d,J＝8Hz,1H,Ar）,8.21（d,J＝9Hz,1H,Ar）,9.85（s,
1H,Ar）,12.52（s,1H,NH）。分析:C22H19N3O2・1/2H2O
に対する計算値:C,72.11;H,5.50;N,11.47。実測値:C,7
2.26;H,5.46;N,11.35。
３−メチル−９−（（４−（トリフルオロメチル）アニ
リノ）メチル）ベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オ
ン これは４−トリフルオロメチルアニリンから同様にし
て調製した。1H NMR（DMSO−d6,300MHz）δ:2.43（s,3
H,CH3）,4.56（d,J＝6Hz,2H,ArCH2）,6.72（d,J＝9Hz,2
H,Ar）,7.17（t,J＝6Hz,1H,ArNH）,7.35（d,J＝9Hz,2H,
Ar）,7.59（d,J＝9Hz,1H,Ar）,7.62（dd,J＝8,2Hz,1H,A
r）,8.00（d,J＝8Hz,1H,Ar）,8.21（d,J＝9Hz,1H,Ar）,
9.85（s,1H,Ar）,12.54（br s,1H,N2H）。質量スペクト
ル（CI−CH4）:384（Ｍ＋1,13.9％）,383（M,23.9％）,
364（100％）。分析:C21H16F3N3Oに対する計算値:C,65.
79;H,4.21;N,10.96。実測値:C,65.71;H,4.22;N,10.90。
３−メチル−９−（（４−ニトロアニリノ）メチル）ベ
ンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン これらは４−ニトロアニリンから同様にして調製し
た。1 H NMR（DMSO−d6,300MHz）δ:2.43（s,3H,CH3）,4.66
（d,J＝6Hz,2H,ArCH2）,6.72（d,J＝9Hz,2H,Ar）,7.60
（d,J＝9Hz,1H,Ar）,7.58−7.61（m,1H,Ar）,7.97−8.0
3（m,1H,Ar）,7.98（d,J＝9Hz,2H,Ar）,8.22（d,J＝9H
z,1H,Ar）,9.84（s,1H,Ar）,12.53（s,1H,NH）。質量ス
ペクトル（CI−CH4）:361（Ｍ＋1,100％）。分析:C20H
16N4O3.1/4 H2Oに対する計算値:C,66.21;H,4.74;N,15.0
7。実測値:C,66.24;H,4.63;N,14.95。
４−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−オキソベ
ンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メチル）アミノ）ベ
ンゾニトリル これは４−アミノベンゾニトリルから同様にして調製
した。1H NMR（DMSO−d6,300MHz）δ:2.43（s,3H,C
H3）,4.57（d,J＝6Hz,2H,ArCH2）,6.70（d,J＝9Hz,2H,A
r）,7.43（d,J＝9Hz,1H,Ar）,7.42−7.46（m,1H,Ar）,
7.59（m,1H,Ar）,8.00（d,J＝8Hz,1H,Ar）,8.21（d,J＝
9Hz,1H,Ar）,9.84（s,1H,Ar）,12.53（s,1H,NH）。質量
スペクトル（CI−CH4）:341（Ｍ＋1,29.84％）,74（100
％）。分析:C21H16N4Oに対する計算値:C,74.10;H,4.74;
N,16.46。実測値:C,74.03;H,4.77;N,16.40。
３−メチル−９−（アニリノメチル）ベンゾ〔ｆ〕キナ
ゾリン−１（2H）−オン これはアニリンから同様にして調製した。1H NMR（DM
SO−d6,300MHz）δ:2.43（s,3H,CH3）,4.49（d,J＝5.9H
z,2H,ArCH2）,6.39（t,J＝5.9Hz,1H,NH）,6.50（t,J＝
7.3Hz,1H,Ar）,6.61（dd,J1＝1Hz,J2＝8.6Hz,2H,Ar）,
7.03（dd,J1＝8.5Hz,J2＝7.31Hz,2H,Ar）,7.58（d,J＝
8,7Hz,1H,Ar）,7.64＝（d,J1＝1.6Hz,J2＝8.3Hz,1H,A
r）,7.99（d,J＝8.2Hz,1H,Ae）,8.20（d,J＝8.7Hz,1H,A
r）,9.85（s,1H,Ar）,12.52（br s,J＝8.2Hz,1H,NH）。
質量スペクトル（CI−CH4）:316（Ｍ＋1,52.80％）,223
（100％）。分析:C20H17N3Oに対する計算値:C,76.17;H,
5.43;N,13.22。実測値:C,76.15;H,5.48;N,13.24。
９−（（４−メトキシアニリノ）メチル）−３−メチル
ベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン これはｐ−アニシジンから同様にして調製した。1 H NMR（DMSO−d6,300MHz）δ:2.43（s,3H,CH3）,3.60
（s,3H,CH3）,4.43（d,J＝6Hz,2H,ArCH2）,5.97（t,J＝
6Hz,1H,NH）,6.57（d,J＝9Hz,2H,Ar）,6.68（d,J＝9Hz,
2H,Ar）,7.58（d,J＝9Hz,1H,Ar）,7.62（dd,J1＝1Hz,J2
＝8Hz,1H,Ar）,7.99（d,J＝9Hz,1H,Ar）,8.20（d,J＝9H
z,1H,Ar）,9.84（s,1H,Ar）,12.52（br s,J＝8.2Hz,1H,
NH）。質量スペクトル（CI−CH4）:346（Ｍ＋1,100
％）。分析:C21H19N3O2.3/10 H2Oに対する計算値:C,71.
90;H,5.63;N,11.98。実測値:C,71.92;H,5.55;N,11.97。
９−（（３−クロロアニリノ）メチル）−３−メチルベ
ンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１−（2H）オン これは３−クロロアニリンから同様に調製した。1 H NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:2.40（s,3H,CH3）,4.47
（d,J＝5.7Hz,2H,ArCH2）,6.46−6.60（m,3H,Ar）,6.74
（t,J＝5.7Hz,1H,NH）,7.01（t,J＝8Hz,1H,Ar）,7.54−
5.62（m,2H,Ar）,7.98（d,J＝8.4Hz,1H,Ar）,8.19（d,J
＝9Hz,1H,Ar）,9.82（s,1H,Ar）,13.49（s,1H,NH）。質
量スペクトル（CI−CH4）:350（Ｍ＋1,17.93％）,223
（100％）。分析:C20H16CIN3Oに対する計算値:C,68.67;
H,4.61;N,12.01;C1,10.13。実測値:C,68.51;H,4.65;N,1
1.93;C1,10.01。
９−（（２−フルオロアニリノ）メチル）−３−メチル
ベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン これは２−フルオロアニリンから同様にして調製し
た。1H NMR（DMSO−d6,300MHz）δ:2.40（s,3H,CH3）,
4.54（d,J＝5.9Hz,2H,ArCH2）,6.31（t,J＝4.2Hz,1H,A
r）,6.41−6.59（m,2H,Ar）,6.80（t,J＝7.8Hz,1H,N
H）,6.99（ddd,J1＝12.2Hz,J2＝7.8Hz,J3＝1.3Hz,1H,A
r）,7.56（d,J＝8.8Hz,1H,Ar）,7.60（dd,J1＝8,2Hz,J2
＝1.3Hz,Ar）,7.94（d,J＝8.4Hz,1H,Ar）,8.15（d,J＝
8.8Hz,1H,Ar）,9.82（s,1H,Ar）,12.48（br s,1N,N
H）。質量スペクトル（CI−CH4）:334（Ｍ＋1,54.42
％）,223（100％）。分析:C20H16FN3O.C2H4O2に対する
計算値:C,67.17;H,5.12;N,10.68。実測値:C,67.17;H,5.
31;N,10.64。
９−（（3,4−ジフルオロアニリノ）メチル）−３−メ
チルベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン これらは3,4−ジフルオロアニリンから同様にして調
製した。1H NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:2.40（s,3H,C
H3）,4.44（d,J＝6Hz,2H,ArCH2）,6.32−6.40（m,1H,N
H）,6.48−6.61（m,2H,Ar）,7.05（ddd,J1＝19.2Hz,J2
＝9.9Hz,J3＝1.4Hz,1H,Ar）,7.58（d,J＝8.7Hz,1H,A
r）,7.59（dd,J1＝8.3Hz,J2＝1.6Hz,1H,Ar）,7.98（d,J
＝8.3Hz,1H,Ar）,8.18（d,J＝8.6Hz,1H,Ar）,9.81（s,1
H,Ar）,12.48（br s,1H,NH）。質量スペクトル（CI−CH
4）:352（Ｍ＋1,28.42％）.223（100％）。分析:C20H15
F2N3O.C2H4O2に対する計算値:C,68.37;H,4.30;N,11.9
6。実測値:C,68.26;H,4.35;N,11.90。
３−メチル−９−（（（１−オキソ−５−インダニル）
アミノ）メチル）ベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１−（2H）
−オン これは５−アミノ−１−インダノン（J.Org.Chem.,19
62,27,70）から同様に調製した。1H NMR（DMSO−d6,300
MHz）δ:2.37−2.48（m,2H,CH2）,2.43（s,3H,CH3）,2.
82−2.92（m,2H,CH2）,4.61（d,J＝5.5Hz,2H,ArCH2N）,
6.60（s,1H,Ar）,6.69（dd,J＝8.5,1.5Hz,1H,Ar）,7.33
（d,J＝8.5Hz,1H,Ar）,7.51（t,J＝6Hz,1H,Ar NH）,7.6
0（d,J＝9Hz,1H,Ar）,7.62（dd,J＝8.5,1.5Hz,1H,Ar）,
8.01（d,J＝8.5Hz,1H,Ar）,8.22（d,J＝9Hz,1H,Ar）,9.
86（s,1H,Ar）,12.54（s,1H,N2H）。質量スペクトル（C
I−CH4）:370（Ｍ＋1,100％）。分析:C23H19N3O2.3/10
H2Oに対する計算値:C,73.70;H,5.27;N,11.21。実測値:
C,73.78;H,5.28;N,11.21。
エチル ４−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−
オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メチル）ア
ミノ）ベンゾエート1 H NMR（DMSO−d6,300MHz）δ:1.25（t,J＝7Hz,3H,エス
テルCH3）,2.43（s,3H,C3−CH3）,4.19（q,J＝7Hz,2H,
エステルCH2）,4.58（（br d,J＝6Hz,2H,C9−CH2）,6.6
6（d,J＝9Hz,2H,Ar）,7.28（br t,J＝6H,1H,Ar NH）,7.
59（d,J＝8.5Hz,1H,Ar）,7.61（dd,J＝8,1.5Hz,1H,A
r）,7.66（d,J＝9Hz,2H,Ar）,8.00（d,J＝8.5Hz,1H,A
r）,8.21（d,J＝9Hz,1H,Ar）,9.84（s,1H,Ar）,12.53
（s,1H,N2H）。質量スペクトル（CI−CH4）:388（Ｍ＋
1,44.2％）,387（M,24.2％）,342（100％）。分析:C23H
21N3O3.1/5 H2Oに対する計算値:C,70.65;H,5.52;N,10.7
5。実測値:C,70.65;H,5.49;N,10.77。
４−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−オキソベ
ンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メチル）アミノ）安
息香酸 これはｐ−アミノベンゾイルグルタメートエステルに
対して記載した条件と本質的に同様な条件下で上記エス
テルを加水分解することにより調製した。1H NMR（DMSO
−d6/D2O,300MHz）δ:2.43（s,3H,C3−CH3）,4.56（s,2
H,C9−CH2）,6.64（d,J＝9Hz,2H,Ar）,7.55−7.67（m,4
H,Ar）,8.00（d,J＝Hz,1H,Ar）,8.22（d,J＝9Hz,1H,A
r）,9.83（s,1H,Ar）。質量スペクトル（CI−CH4）に対
する計算値:359（M,25.9％）。分析:C21H17N3O3.7/6 H2
O:C,66.31;H,5.12;N,11.05。実測値:C,66.24;H,5.13;N,
11.06。
４−（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−オキソベン
ゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）オキシ）ベンゾニトリ
ル A.エチル−３−（４−シアノフェニルオキシ）フェニル
アセテート ジメチルスルホキシド（150ml）中３−ヒドロキシフ
ェニル酢酸エチル（28g、0.15モル）および４−フルオ
ロベンゾニトリル（25g、0.21モル）の溶液を窒素下に7
5〜80℃で87％水酸化カリウム（10g、0.15モル）と80分
かきまぜた。得られた混合物を放冷し、水（1000ml）で
希釈し、ジエチルエーテル（２×50ml）で抽出した。有
機溶液を水（100ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、真空
で濃縮し、残留物をシリカゲル（500g）上で酢酸エチ
ル：ヘキサン（０から1:6）を用いて溶離した。この生
成物のジエチルエーテル（125ml）中の溶液を1N NaOH
（15ml）で洗浄して若干の残留フェノールを除去し、乾
燥し（K2CO3およびMgSO4）、真空で濃縮してエチル３−
（４−シアノフェニルオキシ）フェニルアセテート（2
0.8g）を得た。1H NMR（DMSO−d6,300MHz）δ:1.18（t,
J＝7Hz,3H,CH3）,3.71（s,2H,Ar CH2）,4.08（q,J＝7H
z,2H,エステルCH2）,7.02−7.13（m,4H,Ar）,7.18（d,J
＝8Hz,1H,Ar）,7.42（t,J＝8Hz,1H,Ar）,7.85（d,J＝9H
z,2H,Ar）。分析:C17H15NO3に対する計算値:C,72.58;H,
5.37;N,4.98。実測値:C,72.67;H,5.43;N,4.94。
B.3−（４−シアノフェニルオキシ）フェニル酢酸 メタノール:1N水酸化ナトリウム（1:1、160ml）中エ
チル３−４（４−シアノフェニルオキシ）フェニルアセ
テート（20.8g、74ミリモル）の溶液を還流状態で1.5時
間かきまぜ、1N水酸化ナトリウム（5ml）を追加し、還
流を１時間続けた。溶液を冷却し、2N塩酸（45ml）で酸
性にし、生じた懸濁系を氷浴で冷却し、生成物を濾過
し、水洗し、70℃で真下に乾燥して３−（４−シアノフ
ェニルオキシ）フェニル酢酸（17.1g）を得た。1H NMR
（DMSO−d6,300MHz）δ:3.62（s,2H,CH2）,7.00−7.14
（m,4H,Ar）,7.17（d,J＝8Hz,1H,Ar）,7.41（t,J＝8Hz,
1H,Ar）,7.85（d,J＝9Hz,2H,Ar）,12.39（br s,1H,CO
2H）。分析:C15H11NO3.1/25 H2Oに対する計算値:C,70.9
4;H,4.40;N,5.51。実測値:C,71.01;H,4.40;N,5.45。
C.4−（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−オキソベン
ゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）オキシ）ベンゾニトリ
ル これは例Ａ、例３および例５に本質的に記載された順
序により３−（４−シアノフェニルオキシ）フェニル酢
酸から調製した。1H NMR（DMSO−d6,300MHz）δ:2.44
（s,3H,CH3）,7.21（AA′BB′,2H,Ar）,7.48（dd,J＝9.
3Hz,1H,Ar）,7.63（d,J＝9Hz,1H,Ar）,7.88（AA′BB′,
2H,Ar）,8.17（d,J＝9Hz,1H,Ar）,8.31（d,J＝9Hz,1H,A
r）,9.55（d,J＝3Hz,1H,Ar）,12.58（br s,1H,N2H）。
分析:C20H13N3O2に対する計算値:C,73.39;H,4.00;N,12.
84。実測値:C,73.27;H,4.05;N,12.75。
例36 Ｎ−（４−（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−オキ
ソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メトキシ）ベン
ゾイル−Ｌ−グルタミン酸 A.3,9−ジメチル−２−メトキシメチルベンゾ〔ｆ〕キ
ナゾリン−１（2H）−オン DMF（25ml）中3,9−ジメチルベンゾ〔ｆ〕キナゾリン
−１（2H）−オン（1.0g、4.5ミリモル）の懸濁液へ80
％NaH（0.15g、5.0ミリモル）（Aldrich）を少しずつ加
え、混合物を30分かきまぜた。ブロモメチルメチルエー
テル（0.39ml、4.8ミリモル）（Aldrich）を一時に加
え、溶液を室温で一晩かきまぜた。次に溶液を水（100m
l）で希釈し、塩化メチレン（100mlと40ml）で２回抽出
した。合わせた塩化メチレン抽出液を少量の水で洗浄
し、乾燥し（K2CO3）、真空で濃縮した。残留物を酢酸
エチル：塩化メチレン（０から1:19）で溶離するシリカ
ゲル（40g）クロマトグラフィーにより精製して3,9−ジ
メチル−２−メトキシメチルベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−
１（2H）−オンおよび対応するＯ−アルキル化物質を4:
1の比（NMRで決定）で得た（0.79g）。1H NMR（DMSO−d
6,300MHz）主要異性体について：δ:2.57（s,3H,C9−CH
3）,2.68（s,3H,C3−CH3）,3.38（s,3H,OCH3）,5.62
（S,2H,NCH2O）,7.51（dd,J＝8.2Hz,1H,Ar）,7.56（d,J
＝9Hz,1H,Ar）,7.96（d,J＝8Hz,1H,Ar）,8.24（d,J＝9H
d,1H,Ar）,9.63（s,1H,Ar）。分析:C16H16N2O2に対する
計算値:C,71.62;H,6.01;N,10.44。実測値:C,71.55;H,6.
03;N,10.43。
B.エチル ４−（（1,2−ジヒドロ−２−メトキシメチ
ル−３−メチル−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−
９−イル）メトキシ）ベンゾエート Ｎ−ブロモシクシンイミド（0.50g、2.8ミリモル）
（Kodak）をベンゼン（100ml）中保護された3,9−ジメ
チルベンゾ〔ｆ〕キナゾリン（0.75g、2.8ミリモル）の
熱溶液へ窒素下で加えた。溶液を還流状態で45分かきま
ぜ、次に真空で濃縮して９−ブロモメチル−２−メトキ
シメチル−３−ベチルベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2
H）６−オンを主生成物として得た。DMF（10ml）中ｐ−
ヒドロキシ安息香酸エチル（1.4g、8.4ミリモル）（Eas
tman）の溶液へNaH（80％,0.25g,8.3ミリモル）を少し
ずつ加え、30分かきまぜた。粗製９−ブロモメチル−２
−メトキシエチル−３−メチルベンゾ〔ｆ〕キナゾリン
−１（2H）−オンを更にDMF（10ml）と共に加え、反応
混合物を35℃で2.5時間かきまぜ、90℃に短時間加熱し
た。冷却後、溶液を水（100ml）で希釈し、塩化メチレ
ン：酢酸エチル（2:1、２×150ml）で抽出した。抽出液
を水（100ml）で洗浄し、乾燥し（K2CO3）、真空で濃縮
した。残留物を酢酸エチル：塩化メチレン（０から3:1
7）で溶離するシリカゲル（100g）上のクロマトグラフ
ィーにより精製した。固体を少量のエタノールから再結
晶し、高真空下で乾燥してエチル４−（（1,2−ジヒド
ロ−２−メトキシメチル−３−メチル−１−オキシベン
ゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メトキシベンゾエート
（0.235g）を得た。1H NMR（DMSO−d6,300MHz）δ:1.31
（t,J＝7Hz,3H,エステルCH3）,2.70（s,3H,C3−CH3）,
3.39（s,3H,OCH3）,4.28（q,J＝7Hz,2H,エステルCH2）,
5.45（s,2H,C9−CH2O）,5.63（s,2H,NCH2O）,7.20（d,J
＝9Hz,2H,Ar）,7.66（d,J＝9Hz,1H,Ar）,7.76（dd,J＝
8.2Hz,1H,Ar）,7.94（d,J＝9Hz,2H,Ar）,8.11（d,J＝8H
d,1H,Ar）,8.32（d,J＝9Hz,1H,Ar）,9.92（s,1H,Ar）。
分析:C25H24N2O5に対する計算値:C,69.43;H,5.59;N,6.4
8。実測値:C,69.32;H,5.61;N,6.41。
C.4−（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−オキソベン
ゾ〔ｆ〕キナゾリン−−９−イル）メトキシ）安息香酸 THF:1N HCl:濃HCl（15:10:1、26ml）中エチル４−
（（1,2−ジヒドロ−２−メトキシメチル−３−メチル
−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メト
キシ）ベンゾエートの溶液を60℃で一晩かきまぜた。生
じた懸濁系を水で希釈し、真空で濃縮してTHFを除去
し、氷浴で冷却した。固体を濾過し、水洗し、真空下10
0℃で乾燥した。得られたエステルを1N NaOH（100ml）
およびエタノール（〜3ml）に溶かし、60℃で４時間か
きまぜた。溶液を濃HClでpH1.5まで酸性にし、生じた沈
殿を濾過し、110℃で真空乾燥して４−（（1,2−ジヒド
ロ−３−メチル−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−
９−イル）メトキシ）安息香酸（0.195g）を得た。1H N
MR（DMSO−d6,300MHz）δ:2.59（s,3H,CH3）,5.46（s,2
H,CH3O）,7.17（d,J＝9Hz,2H,Ar）,7.80（重なったd,J
＝9Hz,2H,Ar）,7.91（d,J＝9Hz,2H,Ar）,8.16（d,J＝8H
z,1H,Ar）,9.85（s,1H,Ar）。
D.ジエチル Ｎ−（４−（（1,2−ジヒドロ−３−メチ
ル−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メ
トキシ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタメート DMF（3ml）中４−（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−
１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メトキ
シ）安息香酸（0.19g、0.53ミリモル）およびＬ−グル
タミン酸ジエチルエステル塩酸塩（0.14g、0.58ミリモ
ル）（Aldrich）の懸濁液へ、シアノホスホン酸ジエチ
ル（0.09ml、0.6ミリモル）（Aldrich）およびトリエチ
ルアミン（0.15ml、1.1ミリモル）を加えた。更にDMF
（7ml）を追加したが、均一な溶液は得られなかった。
反応混合物を室温で45分かきまぜたところ、TLC分析は
残存安息香酸を示した。シアノホスホン酸ジエチル（２
滴）を追加し、混合物を45分かきまぜ、次に真空で濃縮
した。この残留物をエタノール：塩化メチレン（1:9）
で溶離するシリカゲル（50g）上のクロマトグラフィー
により精製した。固体を少量のエタノールから濾過し、
減圧下で乾燥してジエチルＮ−（４−（（1,2−ジヒド
ロ−３−メチル−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−
９−イル）メトキシ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタメート
（0.187g）を得た。1H NMR（DMSO−d6,300MHz）δ:1.16
（t,J＝7Hz,3H,エステルCH3）,1.18（t,J＝7Hz,3H,エス
テルCH3）,1.90−2.18（m,2H,glu CH2）,2.43（t,J＝7H
z,2H,glu CH2）,2.44（s,3H,C3−CH3）,4.05（q,J＝7H
z,2H,エステルCH2）,4.10（q,J＝6Hz,2H,エステルC
H2）,4.36−4.46（m,1H,glu CH）,5.43（s,2H,CH2O）,
7.17（d,J＝9Hz,2H,Ar）,7.65（d,J＝9Hz,1H,Ar）,7.74
（dd,J＝8.2Hz,1H,Ar）,7.88（d,J＝9Hz,2H,Ar）,8.08
（d,J＝8Hz,1H,Ar）,8.26（d,J＝9Hz,1H,Ar）,8.58（d,
J＝7Hz,1H,glu NH）,9.94（s,1H,Ar）,12.59（s,1H,N
2H）。分析:C30H31N3O72.1/4 H2Oに対する計算値:C,65.
50;H,5.77;N,7.64。実測値:C,65.54;H,5.77;N,7.61。
E.N−（４−（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−オキ
オベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メトキシ）ベン
ゾイル）−Ｌ−グルタミン酸 ジエチル Ｎ−（４−（（1,2−ジヒドロ−３−メチ
ル−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メ
トキシ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタメート（0.18g、0.3
3ミリモル）をエタノール（2ml）と0.25N NaOH（8ml）
に懸濁され、時に超音波処理しつつ室温で、1.5時間か
きまぜた。均一な溶液を得るために更にエタノール（4m
l）と加温を必要とした。溶液を室温で３時間かきま
ぜ、次に1N HClでpH3に調節した。得られた懸濁液を濾
過し、白色固体を水洗し、高真空下で乾燥してＮ−（４
−（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−オキソベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン−イル）メトキチ）ゾイル）−Ｌ−グ
ルタミン酸（0.158g）を得た。1H NMR（DMSO−d6,300MH
z）δ:1.87−2.16（m,2H,glu CH2）,2.35（t,J＝7Hz,2
H,glu CH2）,2.44（s,3H,CH3）,4.33−4.43（m,1H,glu
CH）,5.43（s,2H,CH2O）,7.16（d,J＝9Hz,2H,Ar）,7.64
（d,J＝9Hz,1H,Ar）,7.74（dd,J＝8,2Hz,1H,Ar）,7.88
（d,J＝9Hz,2H,Ar）,8.08（d,J＝8Hz,1H,Ar）,8.26（d,
J＝9Hz,1H,Ar）,8.47（d,J＝8Hz,1H,glu NH）,9.94（s,
1H,Ar）,12.36（br s,2H,CO2H）,12.59（s,1H,N2H）。
分析:C26H23N3O7.1/4 H2Oに対する計算値:C,63.22;H,4.
79;N,8.51。実測値:C,63.23;H,4.80;N,8.48。
例37 Ｎ−（４−（（（３−アミノ−1,2−ジヒドロ−１−オ
キソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メチル）アミ
ノ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸 A.ジエチル Ｎ−（４−（（（1,2−ジヒドロ−１−オ
キソ−３−ピバラミドベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イ
ル）メチル）アミノ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタメート ベンゼン（250ml）中Ｎ−（1,2−ジヒドロ−９−メチ
ル−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−３−イル）ピ
バラミド（0.94g、3.0ミリモル）の熱溶液へ窒素下でＮ
−ブロモスクシンイミド（0.57g、3.2ミリモル）（Koda
k）および2,2′−アソビスイソブチロニトリル（AIBN）
（35mg、0.21ミリモル）（Kodak）を加えた。溶液を還
流下に1.5時間かきまぜ、次に真空で濃縮して粗製Ｎ−
（９−ブロモメチル−1,2−ジヒドロ−１−オキソベン
ゾ〔ｆ〕キナゾリン−３−イル）ピバラミドを得た。こ
のピバラミドおよびＮ−（４−アミノベンゾイル）−Ｌ
−グルタミン酸ジエチルエステル（2.5g、7.8ミリモ
ル）（Aldrich）をDMF（10ml）中窒素下に105〜110℃で
５分かきまぜ、次に放冷した。トリエチルアミン（0.5m
l、3.6ミルモル）を加え、溶液を高真空下で濃縮した。
残留物を酢酸エチル：塩化メチレン（1:19〜＞2:3）で
溶離するシリカゲル（130g）上のクロマトグラフィーに
かけ、続いて固体をエタノール／ジエチルエーテルから
再結晶することにより精製した。これを濾過し、高真空
下で乾燥してジエチルＮ−（４−（（（1,2−ジヒドロ
−１−オキソ−３−ピバラミド−ベンゾ〔ｆ〕キナゾリ
ン−９−イル）メチル）アミノ）ベンゾイル）−Ｌ−グ
ルタメート（0.32g）を白色固体として得た。濾液を濃
縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製し、結晶
化させることにより更に0.243gを得た。1H NMR（DMSO−
d6,300MHz）δ:1.15（t,J＝7Hz,3H,エステルCH3）,1.16
（t,J＝7Hz,3H,エステルCH3）、1.28（s,9H,t−ブチ
ル）,1.87−2.13（m,2H,glu CH2）,2.39（t,J＝7Hz,2H,
glu CH2）,4.03（q,J＝7Hz,2H,エステルCH2）,4.07（q,
J＝7Hz,2H,エステルCH2）,4.30−4.40（m,1H,glu CH）,
4.57（d,J＝6Hz,2H,C9−CH2）,6.63（d,J＝9Hz,2H,A
r）,7.04（t,J＝6Hz,1H,ArNH）,7.53（d,J＝9Hz,1H,A
r）,7.61（dd,J＝8.2Hz,1H,Ar）,7.62（d,J＝9Hz,2H,A
r）,7.99（d,J＝8Hz,1H,Ar）,8.21（d,J＝8Hz,1H,glu N
H）,8.22（d,J＝9Hz,2H,Ar）,9.75（s,1H,Ar）,11.25
（s,1H,N2H）,12.30（br s,1H,NH）。質量スペクトル
（CI−CH4）630（Ｍ＋1,6.5％）,243（100％）。分析:C
34H39N5O7に対する計算値:C,64.85;H,6.24;N,11.12。実
測値:C,64.74;H,6.25;N,11.10。
B.N−（４−（（（３−アミノ−1,2−ジヒドロ−１−オ
キオベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メチル）アミ
ノ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸 メタノール（15ml）および1N NaOH（5ml）中ジエチル
Ｎ−（４−（（（1,2−ジヒドロ−１−オキソ−３−ピ
バラミドベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メチル）
アミノ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタメート（0.31g、0.4
9ミリモル）の溶液を窒素下で還流状態で1.5時間かきま
ぜ、次いで放冷した。溶液を窒素下に1N−HClでpH3に調
節し、生じた沈殿を窒素下で濾過し、水洗し、高真空下
で乾燥してＮ−（４−（（（３−アミノ−1,2−ジヒド
ロ−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メ
チル）アミノ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸（0.22
g）を白色固体として得た。1H NMR（DMSO−d6,300MHz）
δ:1.82−2.12（m,2H,glu CH2）,2.31（t,J＝7Hz,2H,gl
u CH2）,4.27−4.38（m,1H,glu CH）,4.50（d,J＝6Hz,2
H,C9−CH2）,6.55（br s,2H,NH2）,6.62（d,J＝9Hz,2H,
Ar）,6.96（t,J＝6Hz,1H,ArNH）,7.26（d,J＝9Hz,1H,A
r）,7.44（dd,J＝8,2Hz,1H,Ar）,7.63（d,J＝9Hz,2H,A
r）,7.84（d,J＝8Hz,1H,Ar）,7.99（d,J＝9Hz,1H,Ar）,
8.09（d,J＝8Hz,1H,glu NH）,9.67（s,1H,Ar）,11.14
（br s,1H,N2H）,12.32（br s,2H,CO2H）。分析:C25H23
N5O6,H2Oに対する計算値:C,59.17;H,4.97;N,13.80。実
測値:C,59.31;H,4.90;N,13.72。
例38 ３−アミノ−９−（（４−フルオロアニリノ）メチル）
ベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン A.N−（９−ブロモメチル−1,2−ジヒドロ−１−オキソ
ベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−３−イル）ピバラミド Ｎ−（９−メチル−1,2−ジヒドロ−１−オキソベン
ゾ〔ｆ〕キナゾリン−３−イル）ピバラミド（6.58g、
0.02モル）を還流しているベンゼン（1650ml）に溶かし
た。反応物の加熱を止め、Ｎ−ブロモスクシンイミド
（4.54g、0.026モル,Kodak）を加えた。溶液を1.5時間
還流加熱した。ベンゼンを真空で除去し、残留物を高真
空下で乾燥してブロモメチル誘導体を得た。1H NMR（DM
SO−d6,200MHz）δ:1.29（s,9H,t−ブチル）;4.94（s,2
H,CH2Br）;7.58（d,J＝9Hz,1H,Ar）;7.67（dd,J＝8.2H
z,Ar）;8.03（d,J＝8Hz,1H,Ar）;8.24（d,J＝9Hz,1H,A
r）;9.80（s,1H,Ar）。
B.N−（９−（（４−フルオロアニリノ）メチル−1,2−
ジヒドロ−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−３−イ
ル）ピバラミド Ｎ−（９−ブロモメチル−1,2−ジヒドロ−１−オキ
ソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−３−イル）ピバラミド（0.
97g、2.5ミリモル）および４−フルオロアニリン（0.56
g、５ミリモル）（Aldrich）をジメチルホルムアミド
（15ml）に溶かした。反応物を100℃で30分かきまぜ、
重炭酸ナトリウム（0.42g、５ミリモル）を加え、懸濁
系を更に30分かきまぜた。ジメチルホルムアミドを真空
で除去し、残留物を塩化メチレンで洗浄し、濾過した。
濾液を蒸発させ、残留物をWaters Prep500装置（シリカ
カートリッジ、酢酸エチル／塩化メチレン 1:19で溶
離）でクロマトグラフィーにかけた。生成物を含むフラ
クションを真空で濃縮し、残留物を最小量の酢酸エチル
に溶かし、沈殿が生ずるまでこの溶液をヘキサンで希釈
した。固体を濾集し、高真空下で乾燥して表題化合物を
ベージュ色固体（0.305g、29％）として得た。1H NMR
（DMSO−d6,200MHz）δ:1.25（s,9H,t−ブチル）;4.42
（d,J＝6Hz,2H,CH2）;6.33（t,J＝6Hz,1H,NH）;6.53−
6.60（m,2H,Ar）;6.85（t,J＝8Hz,2H,Ar）;7.50（d,J＝
10Hz,1H,Ar）;7.60（dd,J＝8,2Hz,1H,Ar）;7.96（d,J＝
8Hz,1H,Ar）;8.19（d,J＝8Hz,1H,Ar）;9.72（s,1H,A
r）;11.23（s,1H,NH）;12.28（s,1H,NH）。
C.3−アミノ−９−（（４−フルオロアニリノ）メチル
ベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン メタノール（8.75ml）と0.5Ｎ−水酸化ナトリウム
（5.8ml）との混合物を窒素下で15分還流加熱した。Ｎ
−（９−（（４−フルオロアニリノ）メチル−1,2−ジ
ヒドロ−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−３−イ
ル）ピバラミド（0.305g、0.73モル）を加え、溶液を２
時間還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｎ−
塩酸でpH7に調節した。白色固体を集め、水洗し、次に1
00mlの沸騰エタノール中に懸濁させた。冷却した溶液を
濾過し、集めた固体を高真空下で乾燥して３−アミノ−
９−（（４−フルオロアニリノ）メチル）ベンゾ〔ｆ〕
キナゾリン−１（2H）−オンを得た。（0.161g、66
％）。融点＞235℃。1H NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:4.3
8（s,2H,CH2）;6.25（br s,1H,NH）;6.52−6.59（m,2H,
Ar）;6.68（br s,2H,NH2）;6.85（t,J＝9Hz,2Hz,Ar）;
7.25（d,J＝9Hz,1H,Ar）;7.45（d,J＝9Hz,1H,Ar）;7.83
（d,J＝8Hz,1H,Ar）;8.00（d,J＝9Hz,1H,Ar）;9.62（s,
1H,Ar）;11.35（br s;1H,NH）。分析:C19H15FN4O・17/5
0 H2Oに対する計算値:C,67.03;H,4.64;N,16.46。実測
値:C,66.94;H,4.51;N,16.44。
同様にして、適当な芳香族アミンと上記（ベンゾキナ
ゾリン−３−イル）ピバラミドとの反応により下記の化
合物を調製した。
３−アミノ−９−（（４−ニトロアニリノ）メチル）ベ
ンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン （0.095g,95％）。融点＞230℃。1H NMR（DMSO−d6,2
00MHz）δ:4.58（d,J＝6Hz,2H,CH2）;6.54（s,2H,N
H2）;6.69（d,J＝9Hz,2H,Ar）;7.26（d,J＝9Hz,1H,A
r）;7.41（d,J＝8Hz,1H,Ar）;7.84（d,J＝8Hz,1H,Ar）:
7.94−8.01（m,4H,Ar ＆ NH）;9.63（s,1H,Ar）;11.12
（s,1H,NH）。分析:C19H15N5O3.1/4 H2Oに対する計算
値:C,62.38;H,4.27;N,19.14。実測値:C,62.44;H,4.28;
N,19.06。
３−アミノ−９−（（４−アセチルアニリノ）メチル）
ベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン （0.245g,98％）。1H NMR（DMSO−d6,300MHz）δ:2.3
7（s,3H,CH3）;4.53（d,J＝6Hz,CH2）;6.56（br s,2H,N
H2）;6.64（d,J＝9Hz,2H,Ar）;7.27（d,J＝9Hz,2H,A
r）;7.34（t,J＝6Hz,1H,NH）;7.43（dd,J＝8,2Hz,1H,A
r）;7.68（d,J＝9Hz,2H,Ar）;7.84（d,J＝7Hz,1H,Ar）;
8.00（d,J＝9Hz,1H,Ar）;9.66（s,1H,Ar）;11.14（br
s,1H,NH）。分析:C21H17N4O2・H2Oに対する計算値:C,6
7.19;H,5.10;N,14.92。実測値:C,67.16;H,5.18;N,14.9
0。
３−アミノ−９−（（３−フルオロアニリノ）メチル）
ベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン （0.19g,95％）。融点＞235℃。1H NMR（DMSO−d6,20
0MHz）δ:4.41（d,J＝6Hz,2H,CH2）;6.24−6.44（m,3H,
Ar）;6.55（s,2H,NH2）;6.68（t,J＝5Hz,1H,NH）;7.01
（q.J＝8Hz,1H,Ar）;7.25（d,J＝8Hz,1H,Ar）;7.43（d,
J＝8Hz,1H,Ar）;7.82（d,J＝9Hz,1H,Ar）;7.98（d,J＝9
Hz,1H,Ar）;9.64（s,1H,Ar）;11.15（br s,1H,NH）。分
析:C19H15FN4O・3/4 H2Oに対する計算値:C,65.60;H,4.7
8;N,16.11。実測値:C,65.52;H,4.76;N,16.08。
例39 Ｎ−（４−（（３−アミノ−1,2,5,6−テトラヒドロ−
１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−７−イル）アミ
ノ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸および Ｎ−（４−（（３−アミノ−1,2−ジヒドロ−１−オキ
ソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−７−イル）アミノ）ベンゾ
イル−Ｌ−グルタミン酸 A.N−（5,6,7,8−テトラヒドロ−１−ナフチル）アセト
アミド 無水酢酸（100ml、1.06モル）を未希釈１−アミノ−
5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン（25g、0.17モル）
（Aldrich）へかきまぜながら迅速に加えた。混合物は
急速に凝固した。これを一晩放置し、塊を砕いてヘキサ
ン（200ml）中に懸濁させ、濾過し、次い再び塩化メチ
レン（150ml）に懸濁させた。10分かきまぜた後、懸濁
系を同体積のヘキサンで希釈し、濾過し、固体を減圧下
に95℃で乾燥してＮ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−１−
ナフチル）アセトアミド（23g）を得た。1H NMR（CDCl
−3,200MHz）δ:1.68−1.90（m,4H,CH2）,2.20（s,3H,C
H3）,2.52−2.68（m,2H,ArCH2）,2.70−2.84（m,2H,ArC
H2）,3.94（br s,1H,NH）,6.92（d,J＝8Hz,1H,Ar）,7.1
0（t,J＝8Hz,1H,Ar）,7.53（d,J＝8Hz,1H,Ar）。分析:C
12H15NOに対する計算値:C,76.16;H,7.99;N,7.40。実測
値:C,76.13;H,8.04;N,7.40。
B.N−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−１−ナフチル）アセトアミド DMF（120ml）中Ｎ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−１−
ナフチル）アセトアミド（23g、0.12モル）の溶液へ、8
0％NaH（3.9g、0.13モル）を45分間にわたり少しずつ加
え、バブラーでモニターしながら水素の放出が止むまで
混合物をかきまぜた。４−フルオロベンゾニトリル（18
g、0.15モル）（Aldrich）を加え、溶液を窒素下で90℃
において３時間かきまぜた。反応混合物を酢酸で酸性に
し、水（50ml）で希釈し、塩化メチレン（２×500ml）
で抽出した。合わせた抽出液を水（100ml）で洗浄し、
乾燥（MgSO4）し、真空で濃縮した。残留物を少量の塩
化メチレンに溶かしてシリカゲルカラムに適用し、酢酸
エチル：ヘキサン（1:3）で溶離してＮ−（４−シアノ
フェニル）−Ｎ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−１−ナフ
チル）アセトアミト（13.4g）を得た。1H NMR（CDCld3,
200MHz）δ:1.55−1.85（m,4H,CH2）,1.96（s,3H,C
H3）,2.10−2.32（m,1H,ArCH2）,2.47−2.66（m,1H,ArC
H2）,2.75−2.88（m,2H,ArCH2）,7.06（dd,J＝7.2Hz,1
H,Ar）,7.13−7.29（m,2H,Ar）,7.40（d,J＝9Hz,2H,A
r）,7.55（d,J＝9Hz,2H,Ar）。分析:C19H18N2Oに対する
計算値:C,77.16;H,6.34;N,9.47。実測値:C,77.08;H,6.1
2;N,9.51。
C.N−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−１−ナフチル）−2,2,2−トリフルオロアセト
アミド エタノール（100ml）および5N NaOH（11ml）中Ｎ−
（４−シアノフェニル）−Ｎ−（5,6,7,8−テトラヒド
ロ−１−ナフチル）アセトアミド（13.4g、45.3ミリモ
ル）の溶液を還流下で25分かきまぜ、次に酢酸で酸性に
し、真空で濃縮した。残留物をジエチルエーテル（200m
l）にとり、水（30ml）で洗浄し、乾燥（K2CO3）した。
無水トリフルオロ酢酸（25ml、0.18モル）（Aldrich）
を注意深く加え、溶液を室温で一晩かきまぜた。反応混
合物を真空で〜100mlの体積まで濃縮し、更に無水トリ
フルオロ酢酸（20ml、0.14モル）を加え、２時間かきま
ぜ、次いで真空下に濃縮した。残留物をジエチルエーテ
ル：ヘキサン（1:2）で溶離するシリカゲル上のクロマ
トグラフィーにより精製し、溶液の濃縮により生成物を
結晶化させた。固体を濾過し、ヘキサンで洗い、95℃で
減圧下に乾燥してＮ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−
（5,6,7,8−テトラヒドロ−１−ナフチル）−2,2,2−ト
リフルオロアセトアミド（10.7g）を得た。1H NMR（CDC
l3,200MHz）δ:1.60−1.85（m,4H,CH2）,2.01−2.21
（m,1H,ArCH2）,2.55−2.73（m,1H,ArCH2）,2.73−2.86
（m,2H,ArCH2）,7.10−7.29（m,3H,Ar）,7.39（d,J＝9H
z,2H,Ar）,7.64（d,J＝9Hz,2H,Ar）。分析:C19H15F3N2O
に対する計算値:C,66.27;H,4.39;N,8.14。実測値:C,66.
35;H,4.40;N,8.07。
D.N−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（7,8−ジヒドロ−
１−ナフチル）−2,2,2−トリフルオロアセトアミド CCl4（300ml）中Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−
（5,6,7,8−テトラヒドロ−１−ナフチル）−2,2,2−ト
リフルオロアセトアミド（10.7g、31.1ミリモル）、Ｎ
−ブロモシクシンイミド（6.6g、37ミリモル）、および
AIBN（200mg、1.2ミリモル）の溶液を窒素下に還流状態
で１時間かきまぜた。冷却後、溶液を濾過し、真空で〜
25mlの体積まで濃縮し、シリカゲルのカラムに適用し
た。酢酸エチル：ヘキサン（1:10で溶離することにより
ベンジル臭化物の混合物（10.7g）を得た。DMF（50ml）
中この臭化物とLi2CO3（5.0g、68ミリモル）の溶液を窒
素下に110〜120℃で３時間かきまぜ、次に室温で一晩か
きまぜた。溶液を真空で濃縮し、残留物を塩化メチレン
（150ml）にとり、水（50ml）で洗浄した。水相を分離
し、更に塩化メチレン（100ml）で抽出し、次に合わせ
た有機溶液を少量の水で洗浄し、乾燥（K2CO3）し、真
空で濃縮した。残留物を酢酸エチル：ヘキサン（1:13）
で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精
製しＮ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（7,8−ジヒド
ロ−１−ナフチル）−2,2,2−トリフルオロアセトアミ
ドおよび対応する5,6−ジヒドロ異性体を3:1の比（NMR
により決定）で得た（4.3g）。1H NMR（DMSO−d6,200MH
z）δ:2.10−2.46（m,3H,CH2）,2.63−2.89（m,1H,C
H2）,6.03−6.22（m,1H,CH）,6.41（dt,J＝10,2Hz,0.25
H,CH）。6.48（dt,J＝10,2Hz,0.75H,CH）、7.08−7.33
（m,3H,Ar）,7.41（d,J＝9Hz,2H,Ar）,7.64（d,J＝9Hz,
2H,Ar）。分析:C19H13F3N2Oに対する計算値:C,66.67;H,
3.83;N,8.18。実測値:C,66.55;H,3.86;N,8.10。
E.N−（４−シアノフェニル）−2,2,2−トリフルオロ−
Ｎ−（1b,2,3,7a−テトラヒドロナフト〔1,2−ｂ〕オキ
シレン−４−イル）アセトアミド 塩化メチレン（60ml）中Ｎ−（４−シアノフェニル）
−Ｎ−（7,8−ジヒドロ−１−ナフチル）−2,2,2−トリ
フルオロアセトアミドおよび対応する5,6−ジヒドロ異
性体の3:1混合物（4.3g、13ミリモル）およびｍ−クロ
ロペルオキシ安息香酸（80〜85％、4.0g、19ミリモル）
（Aldrich）の溶液を室温で50分かきまぜた。溶液を塩
化メチレン（100ml）で希釈し、飽和NaHCO3溶液（２×3
0ml）で洗浄し、乾燥（K2CO3）し、真空で濃縮した。エ
ポキシド異性体をジエチルエーテル：ヘキサン（7:13か
ら9:11）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィー
にかけ、濃縮された異性体をジエチルエーテル：ヘキサ
ンから再結晶することにより分離した。その母液をクロ
マトグラフィーから得た若干の混合フラクションと合わ
せ、手順の繰り返しにより精製した。合わせた固体を高
真空下で乾燥してＮ−（４−シアノ−フェニル）−2,2,
2−トリフルオロ−Ｎ−（1a,2,3,7b−テトラヒドロナフ
ト〔1,2−ｂ〕オキシレン−４−イル）アセトアミド
（2.8g）を得た。1H NMR（CDCl3,200MHz）δ:1.69（dt,
J＝14,5Hz,1H,CH2）,2.03−2.25（m,1H,CH2）,2.31−2.
69（m,2H,CH2）,3.70−3.78（m,1H,OCH）,3.90（d,J＝4
Hz,1H,OCH）,7.29−7.42（m,4H,Ar）,7.50−7.60（m,1
H,Ar）,7.63（d,J＝9Hz,2H,Ar）。分析:C19H13F3N2O2に
対する計算値:C,63.69;H,3.66;N,7.82。実測値:C,63.7
0;H,3.66;N,7.76。
F.N−（４−シアノフェニル）−2,2,2−トリフルオロ−
Ｎ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−６−オキオソ−１−ナ
フチル）アセトアミド Ｎ−（４−シアノフェニル）−2,2,2−トリフルオロ
−Ｎ−（1a,2,3,7b−テトラヒドロナフト〔1,2−ｂ〕オ
キシレン−４−イル）アセトアミド（2.8g、7.8ミリモ
ル）のジエチルエーテル（80ml）中の溶液をBF3・Et2O
（2.0ml、16ミリモル）で処理し、生じた懸濁液を室温
でかきまぜた。懸濁液を１時間後および３時間後に塩化
メチレン（それぞれ80mlおよび40ml）で希釈し、更にBF
3・Et2O（２×1.0ml、16ミリモル）を２時間および４時
間間隔で加えた。反応混合物を一晩かきまぜ、次に飽和
NaHCO3溶液（70ml）を徐々に加えた。水相を分離し、塩
化メチレン（40ml）で抽出した。有機溶液を乾燥（K2CO
3）し、真空で濃縮し、残留物をジエチルエーテル：ヘ
キサン（2:3から1:1）で溶離するシリカゲル上のクロマ
トグラフィにより精製してＮ−（４−シアノフェニル）
−2,2,2−トリフルオロ−Ｎ−（5,6,7,8−テトラヒドロ
−６−オキソ−１−ナフチル）アセトアミド（1.17g）
を得た。1H NMR（CDCl3,200MHz）δ:2.44（t,J＝7Hz,2
H,CH2）,2.69（dt,J＝16.7Hz,1H,CH2）,3.03（dt,J＝1
6,6Hz,1H,CH2）,3.63（強くカップリングしたAB対,2H,C
5H2）,7.25−7.45（m,5H,Ar）,7.67（d,J＝9Hz,2H,A
r）。分析:C19H13F3N2O2に対する計算値:C,63.69;H,3.6
6;N,7.82。実測値:C,63.75;H,3.72;N,7.74。
G.メチル ５−（Ｎ−（４−シアノフェニル）−2,2,2
−トリフルオロアセトアミド）−3,4−ジヒドロ−２−
ヒドロキシ−１−ナフタレンカルボキシレート Ｎ−（４−シアノフェニル）−2,2,2−トリフルオロ
−Ｎ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−６−オキソ−１−ナ
フチル）アセトアミド（1.17g、3.27ミリモル）のTHF
（15ml）中の溶液を、シアノギ酸メチル（1.5ml、19ミ
リモル）（Aldrich）およびTHF（15ml）中窒素下でかき
まぜた。80％NaH（0.30g、10ミリモル）（Aldrich）の
懸濁液へ15分間にわたり滴下した。反応混合物を室温で
30分かきまぜ、次に酢酸（0.7ml、12ミリモル）で失括
させた。溶液を真空でシリカゲル（3g）上に濃縮し、吸
収された物質をエーテル：ヘキサン（1:4から1:3）で溶
離するシリカゲル（30g）上のクロマトグラフィーによ
り精製してメチル５−（Ｎ−（４−シアノフェニル）−
2,2,2−トリフルオロアセトアミド）−3,4−ジヒドロ−
２−ヒドロキシ−１−ナフタレンカルボキシレート（0.
64g）を得た。1H NMR（CDCl3,200MHz）δ:2.5−2.9（m,
4H,CH2CH2）,3.93（s,3H,CH3）,7.10（d,J＝8Hz,1H,A
r）,7.32（t,J＝8Hz,1H,Ar）,7.39（d,J＝9Hz,2H,Ar）,
7.64（d,J＝9Hz,2H,Ar）,7.82（d,J＝8Hz,1H,Ar）,13.3
5（s,1H,0H）。分析:C21H15F3N2O4に対する計算値:C,6
0.58;H,3.63;N,6.73。実測値:C,60.66;H,3.66;N,6.68。
H,N−（７−（４−シアノアニリノ）−1,2−ジヒドロ−
１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−３−イル）ピバラ
ミド ナトリウム（0.28g、12ミリモル）をエタノール（6m
l）と反応させることにより調製したナトリウムエトキ
シドの溶液ヘグアニジン塩酸塩（1.2g、12ミリモル）を
加え、混合物を還流状態で短時間かきまぜた。エタノー
ル（6ml）中メチル５−（Ｎ−（４−シアノフェニル）
−2,2,2−トリフルオロアセトアミド）−3,4−ジヒドロ
−２−ヒドロキシ−１−ナフタレンカルボキシレート
（0.63g、1.5ミリモル）の溶液を加え、反応混合物を窒
素下で還流状態で18時間かきまぜた。溶液を水（50ml）
で希釈し、酢酸で中和し、生じた沈殿を濾過し、減圧下
に110℃で乾燥した。この固体を無水ピバリン酸（10m
l）に溶かした溶液を〜５分還流し、次に高真空下で濃
縮した。残留物をシリカゲル（30g）上酢酸エチル：塩
化メチレン（1:9）で溶離し、得られた固体をジエチル
エーテルから再結晶し、スラリーをヘキサンで希釈し、
濾過し、固体を減圧下で100℃において乾燥することに
よりＮ−（７−（４−シアノアニリノ）−1,2,5,6−テ
トラヒドロ−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−３−
イル）ピバラミド（0.48g）を得た。1H NMR（DMSO−d6,
200MHz）δ:1.23（s,9H,t−ブチル）,2.67（s,4H,ArC
H2）,6.68（d,J＝9Hz,2H,Ar）,7.10（d,J＝8Hz,1H,A
r）,7.26（t,J＝8Hz,1H,Ar）,7.50（d,J＝9Hz,2H,Ar）,
8.38（d,J＝8Hz,1H,Ar）,8.53（s,1H,C7−NH）,11.28
（br s,1H,N2H）,12.16（br s,1H,C3−NH）。
このピバラミド（0.15gおよび炭末上10％パラジウム
（70mg）のジグリム（5ml）中の溶液を窒素下に還流状
態で10時間かきまぜ、無水ピバリン酸（２×0.5ml、4.9
ミリモル）を５時間および９時間目に加えた。溶液をジ
グリム（15ml）で希釈し、セライトに通して熱時濾過
し、高真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル：塩化メ
チレン（1:9）で溶離するシリカゲル（15g）上のクロマ
トグラフィーにかけ、次にメタノールから再結晶するこ
とにより精製した。固体を濾過し、減圧下に90℃で乾燥
してＮ−（７−（４−シアノアニリノ）−1,2−ジヒド
ロ−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−３−イル）ピ
バラミド（86mg）を得た。1H NMR（DMSO−d6,200MHz）
δ:1.26（s,9H,t−ブチル）,6.85（d,J＝9Hz,2H,Ar）,
7.49−7.60（m,4H,Ar）,7.72,（t,J＝8Hz,1H,Ar）,8.29
（d,J＝9Hz,1H,Ar）,9.07（s,1H,C7−NH）,9.61（d,J＝
9Hz,1H,Ar）,11.25（br s,AH,N2H）,12.32（br s,1H,C3
−NH）。質量スペクトル（CI−CH4）412（Ｍ＋1,100
％）。分析:C24H21N5O2・17/100 H2Oに対する計算値:C,
69.54;H,5.19;N,16.89。実測値:C,69.56;H,5.23;N,16.8
8。
I.ジエチル Ｎ−（４−（（３−アミノ−1,2−ジヒド
ロ−１−オキオベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−７−イル）ア
ミノ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタメート エタノール（1ml）および1N NaOH（4ml）中Ｎ−（７
−（４−シアノアニリノ）−1,2−ジヒドロ−１−オキ
ソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−３−イル）ピバラミド（82
mg、0.20ミリモル）の懸濁系を窒素下に還流状態で一晩
かきまぜた。溶液を放冷し、濃HClでpH3まで酸性にし、
生じた懸濁液を30分かきまぜ、次いで濾過した。固体を
水洗し、減圧下に120℃で乾燥して４−（（３−アミノ
−1,2,−ジヒドロ−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン
−７−イル）アミノ）安息香酸を得た。1H NMR（DMSO−
d6,200MHz）δ:6.85（d,J＝9Hz,2H,Ar）,7.30（br s,2
H,NH2）,7.39（d,J＝9Hz,1H,Ar）,7.43（d,J＝8Hz,1H,A
r）,7.64（t,J＝8Hz,1H,Ar）,7.73（d,J＝9Hz,2H,Ar）,
8.28（d,J＝9Hz,1H,Ar）,8.85（s,1H,C7−NH）,9.44
（d,J＝9Hz,1H,Ar）,11.5−12.9（2H,CO2HおよびN
2H）。
DMF（6ml）中上記安息香酸、Ｌ−グルタミン酸ジエチ
ルエステル塩酸塩（80mg、0.33ミリモル）（Aldric
h）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジ
メチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェ
ート（90mg、0.20ミリモル）（Richelieu Biotechnolog
ies）、およびトリエチルアミン（90リットル、0.64ミ
リモル）の溶液を室温で１時間かきまぜ、次に高真空下
で濃縮した。残留物をエタノール／塩化メチレンで溶離
するシリカゲル（10〜15g）上のクロマトグラフィーに
より３回精製した。水（〜5ml）をこの固体のエタノー
ル溶液に加え、エタノールを真空下で除去し、固体を濾
過し、水洗し、高真空下で乾燥してジエチルＮ−（４−
（（３−アミノ−1,2−ジヒドロ−１−オキソベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン−７−イル）アミノ）ベンゾイル）−
Ｌ−グルタメート（35mg）を得た。1H NMR（DMSO−d6,2
00MHz）δ:1.14（t,J＝7Hz,3H,CH3）,1.16（t,J＝7Hz,3
H,CH3）,1.85−2.15（m,2H,glu CH2）,2.40（t,J＝7Hz,
2H,glu CH2）,4.03（q,J＝7Hz,2H,エステルCH2）,4.08
（q,J＝7Hz,2H,エステルCH2）,4.30−3.45（m,1H,glu C
H）,6.63（br s,2H,NH2）,6.85（d,J＝9Hz,2H,Ar）,7.2
9（d,J＝9Hz,1H,Ar）,7.35（d,J＝8Hz,1H,Ar）,7.56
（t,D＝8Hz,1H,Ar）,7.71（d,J＝9Hz,2H,Ar）,8.18（d,
J＝9Hz,1H,Ar）,8.36（d,J＝7Hz,1H,glu NH）,8.64（s,
1H,C7−NH）,9.45（d,J＝9Hz,1H,Ar）,11.22（br s,1H,
N2H）。質量スペクトル（CI−CH4）:532（Ｍ＋1,62.5
％）。分析:C28H29N5O6.H2Oに対する計算値:C,61.19;H,
5.69;N,12.74。実測値:C,61.20;H,5.44;N,12.68。
J.ジエチル Ｎ−（４−（（３−アミノ−1,2,5,6−テ
トラヒドロ−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−７−
イル）アミノ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタメート このものは同様にしてＮ−（７−（４−シアノアニリ
ノ）−1,2,5,6−テトラヒドロ−１−オキソベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン−３−イル）ピバラミド（0.10g、0.2
4ミリモル）から調製した（0.061g、46％）。1H NMR（D
MSO−d6,300MHz）δ:1.17（t,J＝7Hz,3H,CH3）,1.19
（t,J＝7Hz,3H,CH3）,1.90−2.16（m,2H,glu CH2）,2.4
2（t,J＝7Hz,2H,glu CH2）,2.45−2.55（m,2H,ArCH2）,
2.58−2.67（m,2H,ArCH2）,4.95（q,J＝7.Z,2H,エステ
ルCH2）,4.09（q,J＝7Hz,2H,エステルCH2）,4.34−4.44
（m,1H,glu CH）,6.67（d,J＝9Hz,2H,Ar）,6.7（br s,2
H,NH2）,6.99（d,J＝8Hz,1H,Ar）,7.16（t,J＝8Hz,1H,A
r）,7.70（d,J＝9Hz,2H,Ar）,8.10（s,1H,ArNH）,8.30
（d,J＝8Hz,1H,Ar）,8.33（d,J＝8Hz,1H,glu NH）,10.9
2（s,1H,N2H）。質量スペクトル（CI−CH4）:534（Ｍ＋
1,100％）。分析:C28H31N5O6・17/20 H2Oに対する計算
値:C,61.27;H,6.00;N,12.76。実測値:C,61.21;H,5.94;
N,12.70。
K.N−（４−（（３−アミノ−1,2−ジヒドロ−１−オキ
ソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−７−イル）アミノ）ベンゾ
イル）−Ｌ−グルタミン酸 エタノール（1ml）および0.25N NaOH（4ml）中ジエチ
ルＮ−（４−（（３−アミノー−1,2−ジヒドロ−１−
オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−７−イル）アミノ）ベ
ンゾイル）−Ｌ−グルタメート（31mg、0.056ミリモ
ル）の溶液を窒素下に室温で３時間かきまぜた。次に溶
液を1N塩素でpH3まで酸性にし、生じた懸濁系を15分か
きまぜた。固体を濾過し、水洗し、高真空下で乾燥して
Ｎ−（４−（（３−アミノ−1,2−ジヒドロ−１−オキ
ソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−−７−イル）アミノ）ベン
ゾイル）−Ｌ−グルタミン酸（27mg）を得た。1H NMR
（DMSO−d6,200MHz）δ:1.79−2.16（m,2H,glu CH2）,
2.32（t,J＝7Hz,2H,glu CH2）,4.27−4.41（m,1H,glu C
H）,6.55（br s,2H,NH2）,6.85（d,J＝9Hz,2H,Ar）,7.2
7（d,J＝9Hz,1H,Ar）,7.34,（d,J＝7Hz,1H,Ar）,7.55
（t,J＝8Hz,1H,1H,Ar）,7.72（d,J＝9Hz,2H,Ar）,8.16
（d,J＝9Hz,1H,Ar）,8.24（d,J＝8Hz,1H,glu NH）,8.62
（s,1H,C7−NH）,9.45（d,J＝9Hz,1H,Ar）,11.13（br
s,1H,N2H）,12.31（br s,2H,CO2H）。分析:C24H21N5O6
・5/4 H2Oに対する計算値:C,57.89;H,4.76;N,14.06。実
測値:C,57.93;H,4.73;N,13.99。
L.N−（４−（（３−アミノ−1,2,5,6−テトラヒドロ−
１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−７−イル）アミ
ノ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸 このものは同様にして、ジエチルＮ−（４−（（３−
アミノ−1,2,5,6−テトラヒドロ−１−オキソベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン−７−イル）アミノ）ベンゾイル）−
Ｌ−グルタメート（56mg、0.10ミリモル）から調製した
（27mg、52％）。1H NMR（DMSO−d6,200MHz）δ:1.78−
2.16（m,2H,glu CH2）,2.32（t,J＝7Hz,2H,glu CH2）,
2.40−2.54（m,2H,ArCH2）,2.57−2.67（m,2H,ArCH2）,
4.27−4.43（m,1H,glu CH）,6.65（重なったbr s,2H,NH
2とd,J＝9Hz,2H,Ar）,6.97（dd,J＝8.1Hz,1H,Ar）,7.14
（t,J＝8Hz,1H,Ar）,7.68（d,J＝9Hz,2H,Ar）,8.07（s,
1H,ArNH）,8.19（d,J＝8Hz,1H,glu NH）,8.27（dd,J＝
8.1Hz,1H,Ar）,10.90（br s,1H,N2H）,12.30（br s,2H,
CO2H）。分析:C24H23N5O6・8/5 H2Oに対する計算値:C,5
6.94;H,5.22;N,13.83。実測値:C,56.96;H,5.21;N,13.8
6。
例40 ３−アミノ−９−クロロ−5,6−ジヒドロベンゾ〔ｆ〕
キナゾリン−１（2H）−オン塩酸塩 1,3−ジアミノ−９−クロロ−5,6−ジヒドロキナゾリ
ン（4.0g）（A.Rosowsky等、J.Heterocyclic Chem.,９,
263（1972））を６−Ｍ HCl（400ml）と2.5時間還流加
熱した。溶液を濾過して表題化合物の１−アミノ−３−
オキソ異性体（0.6g）を除き、濾液を更に1.5時間加熱
した。冷却した反応混合物から生成物を濾集し、水洗
し、真空で乾燥した（0.508g）。1H NMR（DMSO−d6,250
MHz）δ:2.82（m,4H,CH2）,4.0（v br s,1H）,7.26（m,
2H,Ar）,8.27（br s,2H,NH2）,8.38（s,1H,Ar）。分析:
C12H10ClN3O.HClに対する計算値:C,50.72;H,3.90;N,14.
59。実測値:C,50.56;H,4.04;N,14.51。
また本質的に同様な手順により対応するジアミン（A.
Rosowsky等、J.Heterocyclic Chem.,９,263（1972））
から３−アミノ−5,6−ジヒドロ−８−メトキシベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン塩酸塩（ジアミンか
ら9.5％）を調製した。1H NMR（DMSO−d6,250MHz）δ:
2.77（m,4H,CH2）,3.76（s,3H,OCH3）,6.81（m,1H）,8.
27（m,2H）,8.10（br s,1H）。質量スペクトル（EI）:2
43,（M+）,100％。分析:C13H13N3O2.HCl.11/25 H2Oに対
する計算値:C,54.27;H,5.21;N,14.61。実測値:C,54.55;
H,5.53;N,14.46。
３−アミノ−5,6−ジヒドロ−７−メトキシベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン塩酸塩（ジアミンか
ら24.7％）。1H NMR（DMSO−d6,80MHz）δ:2.75（m,4H,
CH2）,3.80（s,3H,OCH3）,7.08（m,2H,Ar）,8.00（m,1
H,Ar）,8.21（br s,1H,NH）。分析:C13H13N3O2.HCl.4/5
H2Oに対する計算値:C,53.08;H,5.35;N,14.29。実測値:
C,52.99;H,5.36;N,14.32。および ３−アミノ−5,6−ジヒドロ−９−メトキシベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン塩酸塩（ジアミンか
ら15.6％）。1H NMR（DMSO−d6,80MHz）δ:2.76（m,4H,
CH2）,3.7（s 3H,OCH3）,6.76（dd,J＝8,2.5Hz,1H,A
r）,7.14（d,J＝8Hz,1H,Ar）,8.00（d,J＝2.5Hz,1H,A
r）,8.19（br s,1H,NH）。分析:C13H13N3O2.HClに対す
る計算値:C,55.82;H,5.04;N,15.02。実測値:C,55.67;H,
5.09;N,15.03。
例41 2,4−ジアミノベンゾ〔f,h〕キナゾリン 温酢酸（50ml）中９−アミノフェナントレン（1.0g、
5.2ミリモル）（Aldrich）およびナトリウム ジンアナ
ミド（0.90g、10ミリモル）の溶液を室温まで冷却し、
１時間かきまぜた。溶液を水（〜200ml）で希釈し、NH4
OHでpH6に調節し、塩化メチレン（200ml）で抽出した。
有機相を乾燥（K3CO3）し、真空で濃縮し、残留物を酢
酸エチル：塩化メチレン（1:1）で溶離するシリカゲル
上のクロマトグラフィーにより精製して未開環付加体
（0.82g）を得た。この固体のジグリム（20ml）中の溶
液を窒素下に還流状態で１時間かきまぜ、次に真空で濃
縮した。固体を塩化メチレンに懸濁させ、濾過し、次に
シリカゲル（15g）上でメタノール：塩化メチレン（1:
9）で溶離した。溶離液を真空で濃縮する固体が沈殿す
るのでこれを濾過し、減圧下85℃で乾燥して2,4−ジア
ミノベンゾ〔f,h〕キナゾリン（0.26g）を得た。1H NMR
（DMSO−d6,200MHz）δ:6.24（br s,2H,NH2）,6.92（b
r,s,2H,NH3）,7.42（−7.80（m,4H,Ar）,8.57（dd,J＝
8,2Hz,1H,Ar）,8.67（d,J＝8Hz,2H,Ar）,8.94（dd,J＝
8,2Hz,1H,Ar）。分析:C16H12N4.0.25H2Oに対する計算
値:C,72.57;H,4.76;N,21.16。実測値:C,72.63;H,4.69;
N,21.14。２−アミノジベンゾ〔f,h〕キナゾリン−４
（3H）−オン 1N HCl（150ml）中2,4−ジアミノジベンゾ〔f,h〕キ
ナゾリン（0.20g、0.76ミリモル）の懸濁系を還流下に2
4時間かきまぜ、次にNH4OHで中和した。生じた固体を濾
過し、水洗をしてメタノールで洗浄し、次に温メタノー
ル（50ml）中に20分懸濁させ、濾過し、減圧下90℃で乾
燥した。固体をエタノール（100ml）および1N NaOH
（〜1.5ml）の中にほぼ溶解させ、濾過し、濾液を酢酸
で中和して沈殿を得、これを濾過し、エタノールで洗浄
し、減圧下90℃で乾燥した。この固体を無水ピバリン酸
（4ml）中で短時間還流加熱し、溶液を真空で濃縮し、
残留物を小パーセントの酢酸エチルを含む塩化メチレン
で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ
た。ピバラミド（同定せず）をメタノール（9ml）およ
び1N NaOH（1ml）の溶液中で還流下に1.5時間加水分解
した。溶液を酢酸で中和し、沈殿を濾過し、メタノール
で洗浄し、減圧下90℃で乾燥して２−アミノジベンゾ
〔f,h〕キナゾリン−４−（3H）−オンをベージュ色固
体（0.10g）として得た。1H NMR（DMSO−d6,200MHz）
δ:6.69（br s,2H,NH2）,7.47−7.84（m,4H,Ar）,8.66
−8.80（m,2H,Ar）,8.96（dd,J＝8,1Hz,1H,Ar）,9.75−
9.83（m,1H,Ar）,11.26（br s,1H,NH）。質量スペクト
ル（CI−CH4）262（Ｍ＋1,100％）。分析:C16H11N30に
対する計算値:C,73.55;H,4.26;N,16.08。実測値:C,73.5
2;H,4.27;N,16.03。
生物学的試験データ 本発明化合物の孔腫瘍剤としての評価に用いた手順を
下に詳述する。
チミジル酸シンターゼ阻害 SV40−形質転換ヒト繊維芽細胞から得たヒト チミジ
ル酸シンターゼ（TS）大腸菌でクローン化し（I.Dev an
d W.Dallas,私信）、そのタンパク質をアフィニティー
クロマトグラフィーにより均質になるまで精製した。
（Rode,W.,Scanlon,K.J.,Hynes,J.B.,Bertino,J.R.,J.B
iol.Chem.,254,1979,11538）。
酵素を検定し、種々な化合物による酵素阻害の程度を
Roberts（Biochemistry,５,1966,3546）のトリチウム放
出検定法〔Dev等により修飾（J.Biol.Chem.,264,1989,1
9132）〕により測定した。腫瘍細胞の発育阻止は前述し
たように測定し（Patil,S.D.,Jones,C.,Nair,M.G.,Gali
van,J.,Maley,F.,Kisliuk,R.L.,Gaumant,Y.,Duch,D.,an
d Ferone,R.,J.Med.Chem.,32,1989,1284）、下に示すよ
うに修飾した。
細胞および培地 SW480およびWiDr結腸腺癌、MCF−７乳腺癌、A427肺
癌、およびMOLT−４ Ｔ−細胞白血病を化合物の一次選
別に用いた。WiDrおよびMOLT−４細胞は葉酸源として葉
酸に代わる10nMカルシウムロイコボリン、10％透析牛胎
児血清、ペニシリンおよびストレプトマイシンを補なっ
たRPMI 1640培地で培養した。MCF−７、A427およびSW4
80はピルビン酸ナトリウム（110g/ml）を更に補なった
上記培地で培養した。
細胞毒性検定 perkin−Elmer Pro/petteを用いて細胞を96−ウェル
プレートに接種した。SW480およびA427は細胞8,000個／
ウェルで、MCF−７は10,000個／ウェル、WiDrは7500個
／ウェル、そしてMOLT−４は細胞12,500個／ウェルで接
種した（すべて培地150中）。薬物の添加に先立ち、
培養を37゜で24時間インキュベーションした。化合物を
培地150中に２×濃度で添加し、各濃度を三重に検定
した。もし化合物を可溶化するためDMSOかエタノールを
用いたならば、その濃度が0.01％を越すときは適当な対
照を用いる。培養を37゜の加湿インキュベーター中５％
CO2で72時間（SW480とMFC−７に対しては96時間）イン
キュベーションした。細胞発育阻止はMTT染料還元検定
を用いて測定した。
MTT染料還元検定 72時間対数期培養から標準曲線に対する細胞希釈をつ
くった。90−ウェルプレートで連続希釈に三重に接種
し、37゜で１時間インキュペーションした。MTT（３−
（4,5−ジメチルチアゾール−２−イル）−2,5−ジフェ
ニルテトラゾリウム ブロミド）をPBSに5mg/mlで溶か
し、30秒間超音波処理した。Perkin Elmer Pro/petteを
使用して、培地200μｌを取り出し、標準曲線および試
験プレートのウェルに100μｌのMTTを加えた。懸濁培養
を毎分1000回転で５分間回転した後ウェルから培地を取
り出した。プレートをプラットフォーム シェーカーで
37゜で１時間インキュベーションした。このインキュベ
ーション後、100μｌの培地をウェルから取り出し、各
ウェルへ100μｌのDMSOを加えた。プレートを約10秒間
超音波処理して沈殿したホルマザン染料を可溶化した。
標準 波長750nmを用いてTitertek Multiscan MCマイクロタイ
タープレート読取り器を使用して570nmにおける各ウェ
ルの吸光度を測定した。Mariachi Seed−２を用いてデ
ータを集め、IBA−ATおよびLotus 1−２−３ソフトウェ
アを用いて格納し解析した。
表Ａ 本発明化合物に対する哺乳動物チミジル酸シンターゼ酵
素阻害データ 下記化合物は哺乳動物酵素に対し１から300μＭのI50
をもつ。
３−アミノ−９−クロロ−5,6−ジヒドロベンゾ〔ｆ〕
キナゾリン−１（2H）−オン＊ 3,9−ジアミノ−5,6−ジヒドロベンゾ〔ｆ〕キナゾリン
−１（2H）−オン ３−アミノ−９−エトキシ−5,6−ジヒドロベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）ポン＊ ３−アミノ−N,N−ジエチル−1,2,5−６−テトラヒドロ
−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−スルホンア
ミド＊ ３−アミノ−７−フルオロ−5,6−ジヒドロベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン＊ ３−アミノ−5.6−ジヒドロ−７−ヨードベンゾ〔ｆ〕
キナゾリン−１（2H）−オン＊ 3,8−ジアミノ−5.6−ジヒドロベンゾ〔ｆ〕キナゾリン
−１（2H）−オン ３−アミノ−８−クロロ−5,6−ジヒドロベンゾ〔ｆ〕
キナゾリン−１（2H）−オン ３−アミノ−1,2,5,6−テトラヒドロ−１−オキソベン
ゾ〔ｆ〕キナゾリン−８−スルホンアミド ３−アミノ−5,6−ジヒドロ−6,6−ジメチルベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン＊ ３−アミノ−８−クロロ−5,6−ジヒドロ−６−メチル
ベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン＊ ３−アミノ−９−ブロモ−5,6−ジヒドロベンゾ〔ｆ〕
キナゾリン−１（2H）−オン ３−アミノ−5,6−ジヒドロ−９−ヒドロキシベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン＊ ３−アミノ−5,6−ジヒドロ−９−（メチルチオ）ベン
ゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン＊ ３−アミノ−5,6−ジヒドロ−７−メチルベンゾ〔ｆ〕
キナゾリン−１（2H）−オン ３−アミノ−5,6−ジヒドロ−８−ニトロ〔ｆ〕キナゾ
リン−１（2H）−オン ３−アミノ−８−ブロモ−5,6−ジヒドロベンゾ〔ｆ〕
キナゾリン−１（2H）−オン ３−アミノ−8,9−ジクロロ−5,6−ジヒドロベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン ３−アミノ−９−ブロモ−5,6−ジヒドロ−８−ニトロ
ベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン＊ ３−アミノ−９−フルオロ−5,6−ジヒドロベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン＊ ３−アミノ−９−エチニル−5,6−ジヒドロベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン＊ ３−アミノ−９−（エチルチオ）−5,6−ジヒドロベン
ゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン＊ ３−アミノ−5,6−ジヒドロ−６−メチルベンゾ〔ｆ〕
キナゾリン−１（2H）−オン ３−アミノ−７−ブロモ−５−６−ジヒドロベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン１（2H）−オン ３−アミノ−８−フルオロ−5,6−ジヒドロベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン＊ ３−アミノ−5,6−ジヒドロ−7,9−ジメチルベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン 3,8−ジアミノ−９−ブロモ−5,6−ジヒドロベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン＊ ３−アミノ−８−ブロモ−N,N−ジエチル−1,2,5,6−テ
トラヒドロ−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−
スルホンアミド＊ ３−アミノ−６−メチルベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１
（2H）−オン ３−アミノ−７−ブロモベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１
（2H）−オン＊ ３−アミノ−９−メトキシベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１
（2H）−オン 3,8−ジアミノベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オ
ン＊ 3,10−ジアミノベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オ
ン＊ ３−アミノ−7,9−ジメチルベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−
１（2H）−オン ３−アミノ−８−ブロモ−９−ニトロベンゾ〔ｆ〕キナ
ゾリン−１（2H）−オン ３−アミノ−８−フルオロ−10−ニトロベンゾ〔ｆ〕キ
ナゾリン−１（2H）−オン＊ ３−アミノ−８−ブロモ−７−ニトロベンゾ〔ｆ〕キナ
ゾリン−１（2H）−オン 3,10−ジアミノ−８−フルオロベンゾ〔ｆ〕キナゾリン
−１（2H）−オン ３−アミノ−９−ブロモ−８−ニトロベンゾ〔ｆ〕キナ
ゾリン−１（2H）−オン 3,7−ジアミノベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オ
ン ３−アミノ−８−フルオロベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１
（2H）−オン＊ ３−アミノ−７−メチルベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１
（2H）−オン＊ ３−アミノ−７−ヨードベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１
（2H）−オン＊ ３−アミノ−６−（メトキシメチル）ベンゾ〔ｆ〕キナ
ゾリン−１（2H）−オン＊ 3,7−ジアミノ−８−ブロモベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−
１（2H）−オン ３−アミノ−８−フルオロ−７−ニトロベンゾ〔ｆ〕キ
ナゾリン−１（2H）−オン＊ ３−アミノ−８−クロロ−６−メチルベンゾ〔ｆ〕キナ
ゾリン−１（2H）−オン＊ 3,8,10−トリアミノベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）
−オン ３−アミノ−８−ブロモ−N,N−ジエチル−1,2−ジヒド
ロ−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−スルホン
アミド＊ ３−アミノ−（ヒドロキシメチル）ベンゾ〔ｆ〕キナゾ
リン−１（2H）−オン ３−アミノ−７−フルオロベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１
（2H）−オン＊ ３−アミノ−８−クロロベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１
（2H）−オン＊ ３−アミノ−９−エトキシベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１
（2H）−オン＊ ３−アミノ−10−ニトロベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１
（2H）−オン＊ ２−アミノジベンゾ〔f,h〕キナゾリン−４（3H）−オ
ン＊ ３−アミノ−8,10−ジニトロベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−
１（2H）−オン＊ 3,8−ジアミノ−7,9−ジブロモベンゾ〔ｆ〕キナゾリン
−１（2H）−オン＊ ３−アミノ−７−クロロベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１
（2H）−オン ３−アミノ−９−（エチルチオ）ベンゾ〔ｆ〕キナゾリ
ン−１（2H）−オン ３−アミノ−N,N−ジメチル−1,2−ジヒドロ−１−オキ
ソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−スルホンミド９−クロ
ロ−5,6−ジヒドロ−３−メチルベンゾ〔ｆ〕キナゾリ
ン−１（2H））−オン＊ 1,2,5,6−テトラヒドロ−３−メチル１−オキソベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン−９−スルホニルクロリド＊ 1,2,5,6−テトラヒドロ−３−メチル−１−オキソベン
ゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−スルホンアミド＊ ９−ブロモ−5,6−ジヒドロ−３−メチリベンゾ〔ｆ〕
キナゾリン−１（2H）−オン＊ N,N−ジエチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−メチル−
１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−スルホンアミ
ド＊ 5,6−ジヒドロ−７−ヨード−３−メチルベンゾ〔ｆ〕
キナゾリン−１（2H）−オン＊ ９−フルオロ−5,6−ジヒドロ−３−メチルベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン＊ 5,6−ジヒドロ−９−モード−３−メチルベンゾ〔ｆ〕
キナゾリン−１（2H）−オン＊ 1,2,5,6−テトラヒドロ−N,N,3−トリメチルベンゾ
〔ｆ〕キナゾリン−９−スルホンアミド＊ ７−クロロ−5,6−ジヒドロ−３−メチルベンゾ〔ｆ〕
キナゾリン−１（2H）−オン＊ ７−クロロ−３−メチルベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１
（2H）−オン＊ ９−フルオロ−３−メチルベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１
（2H）−オン＊ ７−ヨード−３−メチルベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１
（2H）−オン＊ Ｎ−（４−（メチル（1,2,5,6−テトラヒドロ−３−メ
チル−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）
スルホニル）アミノ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸
＊ Ｎ−（４−（（３−アミノ−1,2,5,6−テトラヒドロベ
ンゾ〔ｆ〕キナゾリン−７−イル）アミノ）ベンゾイ
ル）−Ｌ−グルタミン酸＊ Ｎ−（４−（（（３−アミノ−1,2,5,6−テトラヒドロ
１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−８−イル）スルホ
ニル）（２−プロピル）アミノ）ベンゾイル）−Ｌ−グ
ルタミン酸＊ Ｎ−（４−（（３−アミノ−９−ブロモ1,2−ジヒドロ
−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−８−イル）スル
ホンアミド）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸＊ Ｎ−（４−（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−オキ
ソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−７−イル）スルホンアミ
ド）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸＊ ３−メチル−９−（（４−ニトロアニリノ）メチル）ベ
ンゾ）〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン＊ ４−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−オキソベ
ンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メチル）アミノ）ベ
ンゾニトリル＊ ９−（（２−フルオロアニリノ）メチル）−３−メチル
ベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン＊ ９−（（3,4−ジフルオロアニリノ）メチル）−３−メ
チルベンゾ〔ｆ〕キナゾリン１（2H）−オン＊ ４−（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−オキソベン
ゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）オキシ）ベンゾニトリ
ル＊ Ｎ−（４−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−オ
キソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）カルボニル）
アミノ）ベンゾイル）１−グルタミン酸＊ Ｎ−（４−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１オキ
ソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−８−イル）メチル）アミ
ノ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸＊。
下記の化合物は１μＭ未満のI50値をもつ。
３−アミノ−5,6−ジヒドロ−９−メチルベンゾ〔ｆ〕
キナゾリン−１（2H）−オン＊ ３−アミノ−９−クロロ−5,6−ジヒドロ−６−メチル
ベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン＊ ３−アミノ−5,6−ジヒドロ−９−ヨードベンゾ〔ｆ〕
キナゾリン−１（2H）−オン＊ ３−アミノ−９−クロロベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１
（2H）−オン＊ ３−アミノ−９−エチルベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１
（2H）−オン＊ 3,10−ジアミノ−９−プロモベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−
１（2H）−オン＊ ３−アミノ−９−ヒドロキシベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−
１（2H）−オン ３−アミノ−９−（（４−アセチルアニリノ）メチル）
ベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン＊ ３−アミノ−９−ブロモベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１
（2H）−オン＊ ３−アミノ−９−メチルベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１
（2H）−オン＊ 3,8−ジアミノ−９−ブロモベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−
１（2H）−オン ３−アミノ−９−（メチルチオ）ベンゾ〔ｆ〕キナゾリ
ン−１（2H）−オン 3,9−ジアミノベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オ
ン ３−アミノ−９−フルオロベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１
（2H）−オン＊ ３−アミノ−９−ヨードベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１
（2H）−オン＊ ３−アミノ−９−エチルベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１
（2H）−オン＊ ３−アミノ−９−クロロ−６−メチルベンゾ〔ｆ〕キナ
ゾリン−１（2H）−オン＊ ３−アミノ−8,9−ジクロロベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−
１（2H）−オン＊ ３−アミノ−９−ブロモ−10−ニトロベンゾ〔ｆ〕キナ
ゾリン−１（2H）−オン＊ ４−（（（３−アミノ−1,2−ジヒドロ−１−オキソベ
ンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）アミノ）スルホニル
安息香酸＊ ４′−フルオロ−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−メチル
−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−スルホンア
ニリド＊ 1,2,5,6−テトラヒドロ−３−メチル−４′−ニトロ−
１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−スルホンアニ
リド＊ ４−（（1,2,5,6−テトラヒドロ−３−メチル−１−オ
キソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）スルホンアミ
ド）ベンズアミド＊ ４′−アセチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−メチル
−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−スルホンア
ニリド＊ ９−クロロ−３−メチルベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１
（2H）−オン＊ ９−ブロモ−３−メチルベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１
（2H）−オン＊ ９−ヨード−３−メチルベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１
（2H）−オン＊ Ｎ−（４−（（３−アミノ−1,2,5,6−テトラヒドロ−
１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）スルホ
ンアミド）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸＊ Ｎ−（４−（（（３−アミノ−８−ブロモ−1,2,5,6−
テトラヒドロ１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−
イル）スルホニル）アミノ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタ
ミン酸＊ Ｎ−（４−（（（３−アミノ）−1,2,5,6−テトラヒド
ロ−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−８−イル）ス
ルホニル）アミノ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸＊ Ｎ−（４−（（1,2,5,6−テトロヒドロ−３−メチル１
−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）スルホン
アミド）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸＊ Ｎ−（４−（（（３−アミノ−1,2−ジヒドロ−１−オ
キソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メチル）アミ
ノ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸＊ Ｎ−（４−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−オ
キソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９ピル）メチル）アミ
ノ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸＊ （Ｓ）−２−（５−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチル
−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メチ
ル）アミノ）−１−オキソ−２−イソインドリニル）グ
ルタル酸＊ Ｎ−（４−（（３−アミノ−1,2−ジヒドロ−１−オキ
ソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−７−イル）アミノ）ベンゾ
イル）−Ｌ−グルタミン酸＊ Ｎ−（４−（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−オキ
ソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メチル）メチル
アミノ）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸＊ Ｎ−（４−（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−オキ
ソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メトキシ）ベン
ゾイル）−Ｌ−グルタミン酸＊ Ｎ−（４−（（（３−アミノ−1,2−ジヒドロ−１−オ
キソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）アミノ）スル
ホニル）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸＊ Ｎ−（４−（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−オキ
ソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）スルホンアミ
ド）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸＊ Ｎ−（４−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチル１−オキ
ソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メチル）アミ
ノ）２−フルオロベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸＊ ３−メチル−９−（（（１−オキソ−５−インダニル）
アミノ）メチル）ベンゾ）〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）
−オン＊ ４−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−オキソベ
ンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メチル）アミノ）安
息香酸＊ ３−メチル−９−（アニリノメチル）ベンゾ〔ｆ〕キナ
ゾリン−１（2H）−オン＊ ９−（（３−クロロアニリノ）メチル）−３−メチルベ
ンゾ〔ｆ〕キナゾリン−１（2H）−オン＊ （Ｓ）−２−（５−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチル
−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メチ
ル）メチルアミノ）−１−オキソ−２−イソインドリニ
ル）グルタル酸＊ （RS）−２−（２−（４−（（（1,2−ジヒドロ−３−
メチル−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イ
ル）メチル）アミノ）フェニル）−２−オキソエチル）
グルタル酸＊ （Ｅ）−Ｎ−（４−（２（1,2−ジヒドロ−３−メチル
−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）ビニ
ル）ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸＊ Ｎ−（４−（２−（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−
オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）エチル）ベ
ンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸＊ ４−（４−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−オ
キソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メチル）アミ
ノ）フェニル）−４−オキソ酪酸＊ ドデシル ４−（４−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチ
ル−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メ
チル）アミノ）フェニル）−４−オキソブチレート＊ Ｎ−（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−オキソベン
ゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メチル）アミノ）−Ｎ
−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド＊ ａ ５−3H−αUMPからの2H2Oの遊離により検定した。
反応混合物20μＭ、αUMP（Km〜10μＭ）また40μＭ、
5,10−メチレンテトラヒドロフォレート（Km〜20−40μ
Ｍ）。ｂ ヒト（＊）または子ウシ胸腺酵素について測定した
哺乳動物値。
下記の例は本発明に係る医薬品製剤の例示である。
注射用溶液 筋肉内注射用溶液は下記成分を混合することにより調整
される： 式（Ｉ）の化合物 9.5重量部 ジメチルスルホキシド 19.0重量部 ソルビタンモノオレエート 4.5重量部 とうもろこし油 67.0重量部 100.0 注射用溶液 式（Ｉ）の化合物 5 重量部 Ｎ−メチル−ピロリドン 48.3重量部 Tween 80 2 重量部 Span 80 4.7重量部 Miglyol 812 40 重量部 100.0 錠剤 式（Ｉ）の化合物 25.0mg 乳糖 BP 48.5mg ミクロクリスタリンセルロース BP 10.0mg （“Avicel pH 101"） 低置換ヒドロキシプロピル； 10.0mg セルロース BP（“LHPC LH−11"） グリコール酸デンプンナトリウム BP 3.0mg （“Explotab"） ポビドン PB（“K 30"） 3.0mg ステアリン酸マグネシウム PB 0.5mg 100.0mg 経口懸濁系 式（Ｉ）の化合物 50mg Avicel RC 591 75mg ショ糖シロップ 3.5ml ヒドロキシ安息香酸メチル 5mg 着色料 0.01％w/v チェーリーフレーバ 0.1％v/v Tween 80 0.2％v/v 水 5mlとする量 注射用懸濁系 式（Ｉ）の化合物 100mg ポリビニルピロリドン（PVP） 170mg Tween 80 0.2％v/v ヒドロキシ安息香酸メチル 0.1％w/v 注射用水 3mlとする量 カプセル 式（Ｉ）の化合物 100 mg デンプン 1500 150 mg ステアリン酸マグネシウム 25mg 硬質ゼラチンカプセルに詰める。
吸入用懸濁系 式（Ｉ）の化合物（無菌） 1.0mg 注射用水 10.0mlとする量 無菌容器内であらかじめ滅菌した注射用の水に式
（Ｉ）の化合物を分散させる。無菌条件下で無菌ガラス
アンプルに10ml/アンプルの量で詰め、各アンプルをガ
ラスを溶かして封じる。
エーロゾル製剤 式（Ｉ）の化合物（微粉化） 1.0mg エーロゾル噴射剤 5.0mlとする量 微粉化した式（Ｉ）の化合物をエーロゾル噴射剤中に
懸濁させる。前以てつくられたエーロゾル缶に、加圧下
で弁オリフィスを経てこの懸濁系を5ml/缶の量で詰め
る。
パウダー吸入剤 式（Ｉ）の化合物（微粉化） 1.0mg 乳糖 29.0mg 式（Ｉ）の微粉化化合物を乳糖とすりまぜ配合する。
得られたパウダー配合物を硬質ゼラチンカプセル殻に30
mg/カプセルの量で詰める。
点鼻剤 式（Ｉ）の化合物 100.0mg ヒドロキシ安息香酸メチル 10.0mg 注射用水 10.0mlとする量 式（Ｉ）の化合物およびヒドロキシ安息香酸メチルを注
射用の水に分散させる。この懸濁系を適当な点滴びんに
詰め（10ml/びん）、滴下ノズルおよびびんのふたを締
めて閉じる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ //(Ｃ０７Ｄ 403/12 239:70 209:46） (72)発明者 ジョンソン，ジリウス バス アメリカ合衆国27516 ノース カロラ イナ州チャペル ヒル，マンズ チャペ ル ロード 331 (72)発明者 フェロン，ロバート アメリカ合衆国27609 ノース カロラ イナ州ラレイ，ノールウッド ドライブ 5500 (56)参考文献 特開 平１−45371（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 403/12 C07D 239/70 A61K 31/50 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（ｓ）−２−（５−（（（1,2−ジヒドロ
    −３−メチル−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９
    −イル）メチル）アミノ）−１−オキソ−２−イソイン
    ドリニイル）−グルタル酸又はその塩。
  2. 【請求項２】新生物成長又は白血病治療のための医薬組
    成物であって、 請求項１の（ｓ）−２−（５−（（（1,2−ジヒドロ−
    ３−メチル−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−
    イル）メチル）アミノ）−１−オキソ−２−イソインド
    リニイル）−グルタル酸又はその薬学的に許容しうる塩
    を、薬学的に許容しうる担体とともに含有する、上記医
    薬組成物。
  3. 【請求項３】請求項１の（ｓ）−２−（５−（（（1,2
    −ジヒドロ−３−メチル−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナ
    ゾリン−９−イル）メチル）アミノ）−１−オキソ−２
    −イソインドリニイル）−グルタル酸の製造法であっ
    て、 ジエチル（ｓ）−２−（５−（（（1,2−ジヒドロ−３
    −メチル−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イ
    ル）メチル）アミノ）−１−オキソ−２−イソインドリ
    ニイル）−グルタレートを加水分解することを含む上記
    製造法。
  4. 【請求項４】ジエチル（ｓ）−２−（５−（（（1,2−
    ジヒドロ−３−メチル−１−オキソベンゾ〔ｆ〕キナゾ
    リン−９−イル）メチル）アミノ）−１−オキソ−２−
    イソインドリニイル）−グルタレートを、下記式 （式中、halはハロゲン、好ましくはブロモである）で
    表わされる化合物とジエチル（ｓ）−２−（５−アミノ
    −１−オキソ−２−イソインドリニイル）−グルタレー
    トとの反応によって製造する、請求項３の製造法。
  5. 【請求項５】下記式 の化合物を、 下記式 の化合物のハロゲン化によって製造する、請求項４の製
    造法。
  6. 【請求項６】下記式 の化合物を、 下記式 の化合物の脱水素化によって製造する、請求項５の製造
    法。
  7. 【請求項７】下記式 の化合物を、 下記式 （式中、R36はC1-4アルキル基である）で表わされる化
    合物と、下記式 で表わされる化合物との反応によって製造する、請求項
    ６の製造法。
  8. 【請求項８】中間体化合物であるジエチル（ｓ）−２−
    （５−（（（1,2−ジヒドロ−３−メチル−１−オキソ
    ベンゾ〔ｆ〕キナゾリン−９−イル）メチル）アミノ）
    −１−オキソ−２−イソインドリニイル）−グルタレー
    ト。
JP3510950A 1990-06-19 1991-06-18 製薬上活性のあるベンゾキナゾリン化合物 Expired - Fee Related JP2966929B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909013615A GB9013615D0 (en) 1990-06-19 1990-06-19 Pharmaceutical compounds
GB9013615.1 1990-06-19
PCT/GB1991/000977 WO1991019700A1 (en) 1990-06-19 1991-06-18 Pharmaceutically active benzoquinazoline compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH05507704A JPH05507704A (ja) 1993-11-04
JP2966929B2 true JP2966929B2 (ja) 1999-10-25

Family

ID=10677828

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP3510950A Expired - Fee Related JP2966929B2 (ja) 1990-06-19 1991-06-18 製薬上活性のあるベンゾキナゾリン化合物

Country Status (26)

Country Link
US (4) US6090941A (ja)
EP (2) EP1199307B1 (ja)
JP (1) JP2966929B2 (ja)
KR (1) KR0183042B1 (ja)
CN (1) CN1049215C (ja)
AP (1) AP218A (ja)
AT (2) ATE260262T1 (ja)
AU (1) AU639815B2 (ja)
CA (1) CA2085589C (ja)
CS (1) CS186391A3 (ja)
DE (2) DE69133371T2 (ja)
DK (2) DK0535034T3 (ja)
ES (2) ES2211851T3 (ja)
FI (1) FI925778A0 (ja)
GB (1) GB9013615D0 (ja)
HU (2) HUT62273A (ja)
IE (1) IE912073A1 (ja)
IL (1) IL98542A (ja)
MC (1) MC2290A1 (ja)
MY (1) MY107001A (ja)
NO (1) NO924929D0 (ja)
NZ (1) NZ238582A (ja)
PL (1) PL169927B1 (ja)
PT (1) PT98021B (ja)
WO (1) WO1991019700A1 (ja)
ZA (1) ZA914676B (ja)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9013615D0 (en) * 1990-06-19 1990-08-08 Wellcome Found Pharmaceutical compounds
US6762188B1 (en) 1990-06-19 2004-07-13 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutically active benzoquinazoline compounds
GB9223352D0 (en) * 1992-11-06 1992-12-23 Ici Plc Tricyclic compounds
GB9226842D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Wellcome Found Pharmaceutical compounds
GB9408936D0 (en) * 1994-05-05 1994-06-22 Cancer Res Inst Anti-cancer compounds
US6531454B1 (en) 1999-03-16 2003-03-11 The Regents Of The University Of California Glycosylated polyamines and methods of use therefor
WO2000055166A1 (en) 1999-03-16 2000-09-21 Regents Of The University Of California Glycosylated polyamines
PL360470A1 (en) * 2000-06-09 2004-09-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Liposomal benzoquinazoline thymidylate synthase inhibitor formulations
CA2463039A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation 1,6-naphthyridine derivatives as antidiabetics
CN100434425C (zh) * 2005-03-09 2008-11-19 首都师范大学 4-喹唑啉酮衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用
EP1754484A1 (en) 2005-08-17 2007-02-21 Dan Stoicescu Condensed pyrimidine derivatives as inhibitors of foic acid-dependent enzymes
RU2472812C2 (ru) 2005-12-05 2013-01-20 НИТТО ДЕНКО КОРПОРЭЙШН (Джэпэн/Джэпэн) Конъюгаты полиглутамат-аминокислота и способы
GB0525069D0 (en) * 2005-12-08 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
KR101129868B1 (ko) 2006-10-04 2012-04-12 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 칼슘 수용체 길항제로서의 피리도［4,3-ｄ］피리미딘-4(3Ｈ)-온 유도체
EP1958632A1 (en) 2007-02-14 2008-08-20 Dan Stoicescu Use of condensed pyrimidine derivatives for the treatment of autoimmune and inflammatory diseases
JP2010526917A (ja) * 2007-05-09 2010-08-05 日東電工株式会社 複数種の薬物を有するポリグルタミン酸塩複合体及びポリグルタミン酸塩−アミノ酸複合体
WO2008141107A2 (en) 2007-05-09 2008-11-20 Nitto Denko Corporation Compositions that include a hydrophobic compound and a polyamino acid conjugate
JP2010528122A (ja) * 2007-05-09 2010-08-19 日東電工株式会社 白金薬剤と結合されたポリマー
US8146622B2 (en) 2007-08-20 2012-04-03 Ford Global Technologies, Llc Switch and hose-valve connection arrangement for vehicle temporary mobility kit
US8517760B2 (en) 2007-08-20 2013-08-27 Ford Global Technologies, Llc Cord wrap and power plug receptacle arrangement for inflator
WO2010138955A2 (en) 2009-05-29 2010-12-02 University Of Florida Research Foundation, Inc. Methods and compositions for treating neoplasia
CN101580501B (zh) 2009-06-01 2011-03-09 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮的合成方法及其中间体
WO2011078226A1 (ja) * 2009-12-22 2011-06-30 協和発酵キリン株式会社 三環系化合物

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UST862021I4 (en) * 1969-01-27 1969-05-27 Defensive publication
ZA72442B (en) * 1971-02-05 1972-10-25 Apaw Sa Automatic ice-cream machine
GB2065653B (en) * 1979-12-19 1983-03-09 Nat Res Dev Anti-cancer quinazoline derivatives
US4814335A (en) * 1982-12-30 1989-03-21 Biomeasure, Incorporated Antiviral compounds
GB8513754D0 (en) * 1985-05-31 1985-07-03 Jones T R Anti-cancer quinazoline derivatives
US4603186A (en) 1985-10-21 1986-07-29 The Standard Oil Company Tetrapolymers containing indene
GB8607683D0 (en) * 1986-03-27 1986-04-30 Ici Plc Anti-tumor agents
US4818819A (en) * 1986-10-20 1989-04-04 The Trustees Of Princeton University Process for the preparation of fused pyridine compounds
GB8707053D0 (en) * 1987-03-25 1987-04-29 Ici Plc Anti-tumour agents
US4857530A (en) * 1987-11-03 1989-08-15 Warner-Lambert Company Substituted quinazolinones as anticancer agents
US4902624A (en) * 1987-11-23 1990-02-20 Eastman Kodak Company Temperature cycling cuvette
GB8727737D0 (en) * 1987-11-26 1987-12-31 Ici Plc Antitumour agents
GB8829296D0 (en) * 1988-12-15 1989-01-25 Ici Plc Anti-tumour compounds
GB9013615D0 (en) * 1990-06-19 1990-08-08 Wellcome Found Pharmaceutical compounds
US5405851A (en) * 1990-06-19 1995-04-11 Burroughs Wellcome Co. Pharmaceutical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
PL169927B1 (pl) 1996-09-30
CN1049215C (zh) 2000-02-09
ATE222243T1 (de) 2002-08-15
EP0535034A1 (en) 1993-04-07
HU211265A9 (en) 1995-11-28
EP0535034B1 (en) 2002-08-14
GB9013615D0 (en) 1990-08-08
CS186391A3 (en) 1992-04-15
DE69133088D1 (de) 2002-09-19
US5661155A (en) 1997-08-26
AP218A (en) 1992-09-27
FI925778A (fi) 1992-12-18
IL98542A (en) 1995-05-26
NO924929L (no) 1992-12-18
KR0183042B1 (ko) 1999-05-01
KR930701415A (ko) 1993-06-11
MC2290A1 (fr) 1993-07-14
DE69133371T2 (de) 2005-01-27
US6306865B1 (en) 2001-10-23
HUT62273A (en) 1993-04-28
AU8094391A (en) 1992-01-07
DE69133371D1 (de) 2004-04-01
PT98021B (pt) 1998-11-30
EP1199307B1 (en) 2004-02-25
AU639815B2 (en) 1993-08-05
US5663337A (en) 1997-09-02
US6090941A (en) 2000-07-18
CA2085589C (en) 2001-12-18
CA2085589A1 (en) 1991-12-20
ES2211851T3 (es) 2004-07-16
PT98021A (pt) 1992-04-30
DK1199307T3 (da) 2004-06-14
NZ238582A (en) 1993-12-23
JPH05507704A (ja) 1993-11-04
HU9204011D0 (en) 1993-03-29
CN1058208A (zh) 1992-01-29
FI925778A0 (fi) 1992-12-18
DE69133088T2 (de) 2003-03-20
IL98542A0 (en) 1992-07-15
EP1199307A1 (en) 2002-04-24
NO924929D0 (no) 1992-12-18
AP9100283A0 (en) 1991-07-31
ATE260262T1 (de) 2004-03-15
IE912073A1 (en) 1992-01-01
DK0535034T3 (da) 2002-12-09
ES2178632T3 (es) 2003-01-01
WO1991019700A1 (en) 1991-12-26
MY107001A (en) 1995-08-30
ZA914676B (en) 1993-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2966929B2 (ja) 製薬上活性のあるベンゾキナゾリン化合物
TWI430798B (zh) 猬狀途徑之抑制劑，其製備方法，包含彼等之組合物及其用途
EP0637300B1 (en) Antiproliferative quinazolines
TW504508B (en) Atropisomers of 3-aryl-4(3h)-quinazolinones
EP1928844B1 (en) Bis-aryl amide compounds and methods of use
JP6483697B2 (ja) Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合二環式ヘテロ芳香族誘導体
AU2002304800B2 (en) New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
US20050171101A1 (en) Phenanthridinones as parp inhibitors
JP3088018B2 (ja) キナゾリン誘導体
CA3142902A1 (en) 2,3-dihydroquinazolin compounds as nav1.8 inhibitors
KR100221011B1 (ko) 항-종양 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학 조성물
JPH0794447B2 (ja) キナゾリン誘導体
CA2474434A1 (en) Condensed heterocyclic compounds
CA2471348A1 (en) Quinazolinone derivative
US5405851A (en) Pharmaceutical compounds
US6762188B1 (en) Pharmaceutically active benzoquinazoline compounds
JP2006519234A (ja) 新規化合物
JPS61140568A (ja) キナゾリン誘導体及びそれを有効成分とする血圧降下剤
CA1157858A (en) Quinazoline derivatives
WO1994003439A1 (en) Antiproliferative tricyclic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20070813

Year of fee payment: 8

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080813

Year of fee payment: 9

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090813

Year of fee payment: 10

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100813

Year of fee payment: 11

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees