DE69133371T2

DE69133371T2 - Pharmazeutische wirksame Benzochinazolin Verbindungen

Info

Publication number: DE69133371T2
Application number: DE69133371T
Authority: DE
Inventors: William Pendergast; Scott Howard Dickerson; Julius Vass Johnson; Robert Ferone
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1990-06-19
Filing date: 1991-06-18
Publication date: 2005-01-27
Anticipated expiration: 2011-06-19
Also published as: GB9013615D0; IE912073A1; EP1199307B1; HUT62273A; EP0535034A1; JP2966929B2; US6306865B1; ES2211851T3; AP9100283A0; ATE260262T1; ZA914676B; CN1058208A; NO924929D0; CS186391A3; PT98021B; DE69133088D1; US5661155A; KR930701415A; MY107001A; EP1199307A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Benzochinazolinthymidylatsynthaseinhibitoren, Verfahren für deren Herstellung und Arzneimittel, die sie enthalten.
US Patent Nr. 4 814 335 offenbart unter anderem, dass Verbindungen der Formel (0):
wobei R ein Wasserstoff-, Fluoratom, eine Nitrogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Amino-, Carboxy-, Azido-, Alkoxy-, Trimethylsulfonyl-, Trifluormethylsulfonylgruppe oder ein Alkoxycarbonylrest ist, eine biologische Antwort-verändernde Aktivität aufweisen, z. B. antivirale, antibakterielle und antineoplastische Aktivität. Allerdings werden keine speziellen Beispiele von Verbindungen der Formel (0) bereitgestellt.
Thymidylatsynthase ist ein Enzym, das den letzten Schritt in der de novo Synthese von Thymidylat, das für die DNA-Synthese erforderlich ist, katalysiert. Es ist postuliert worden, dass von Inhibitoren dieses Enzyms erwartet werden kann, dass sie Anti-Tumoraktivität aufweisen und es ist berichtet worden (Jones et al, J. Med. Chem. 1986, 29, 468), dass sich die in vivo Anti-Tumoraktivität von N¹⁰-Propargyl-5,8-dideazafolsäure als einziges aus seiner inhibitorischen Wirkung auf dieses Enzym ergibt.
Nun ist herausgefunden worden, dass eine Gruppe von Benzochinazolinverbindungen Inhibitoren des Enzyms Thymidylatsynthase sind und Anti-Tumoraktivität aufweisen.
Folglich stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I) bereit
oder ein Salz davon, wobei die gestrichelte Linie eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt,
R¹ eine C_1–4-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls mit einer C_1–4-Alkyl-, C_1–5-Alkanoyl- oder Benzylgruppe substituierte Aminogruppe ist;
R², R³, R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und jeweils aus einem Wasserstoffatom, einer Phenylgruppe, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe
einer Gruppe S(O)_nR⁸, wobei n die ganze Zahl 0, 1 oder 2 darstellt und R⁸ ein Halogenatom oder eine C_1–4-Alkylgruppe oder eine Gruppe NR⁹R¹⁰ darstellt, wobei R⁹ und R¹⁰ beide Wasserstoffatome darstellen,
einer Gruppe NR¹¹R¹², wobei R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C_1–4-Alkylgruppe darstellen,
einer Gruppe OR¹³, wobei R¹³ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls mit Halogen substituierte C_1–4-Alkylgruppe darstellt,
einer C_1–4-aliphatischen Gruppe, die gegebenenfalls mit einer Gruppe OR¹⁴ oder NR¹⁴R¹⁵, wobei R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C_1- ₄-Alkylgruppe darstellen, substituiert ist, ausgewählt sind;
oder zwei der Reste R² bis R⁵ miteinander verbunden sind und eine Benzogruppe bilden,
oder einer der Reste R² bis R⁵ eine Gruppe -X-Y-R¹⁶ darstellt, in der X CH₂, NR¹⁷, CO oder S(O)_m darstellt, m 0, 1 oder 2 ist und R¹⁷ ein Wasserstoffatom oder eine C_1–4-aliphatische Gruppe darstellt und Y CH₂, NR^17', O oder S(O)_m' darstellt, wobei m' 0, 1 oder 2 ist und R^17' ein Wasserstoffatom oder eine C_1–4-aliphatische Gruppe darstellt, mit der Maßgabe, dass X und Y nur dann gleich sind, wenn jedes CH₂ darstellt, oder -X-Y- eine Gruppe -O-, -NR¹⁷-, -CH=CH- oder -N=N- darstellt, wobei R¹⁷ wie vorstehend definiert ist, R¹⁶ eine C_1–4-aliphatische Gruppe oder einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring darstellt, der gegebenenfalls mit einem Rest R¹⁸ in einer Position, die mindestens ein Kohlenstoffatom von dem an Y gebundenen Kohlenstoffatom entfernt ist, substituiert ist, wobei der 5- oder 6-gliedrige Ring außerdem gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert ist; und R¹⁸ ein Halogenatom, eine C_1–4-Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Nitrigruppe, eine gegebenenfalls mit Halogen substituierte C_1–4-Alkylgruppe, ein Halogenatom oder eine Gruppe COR¹⁹ darstellt, R¹⁹ eine Hydroxygruppe, eine C_1–4-Alkoxygruppe oder eine gegebenenfalls mit einer oder zwei Carboxylgruppen oder mit C_1–12-Estern davon substituierte C_1–6-Alkylgruppe darstellt, oder eine Gruppe NR²⁰R²¹ darstellt, wobei R²⁰ und R²¹ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls mit einer Hydroxygruppe substituierte C_1–4-Alkylgruppe darstellen, oder R¹⁹ ein Aminosäuregruppe oder einen Ester davon darstellt, bei dem das erste Stickstoffatom der Aminosäuregruppe an den 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring gebunden sein kann, wobei ein weiterer 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring gebildet wird, oder R¹⁹ eine an den 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring gebundene C_2–3-Alkylengruppe darstellt, wobei ein weiterer 5- oder 6-gliedrigen Ring gebildet wird;
R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und jeweils eine gegebenenfalls mit einer Hydroxygruppe substituierten C_1–4-Alkylgruppe oder eine C_1–4-Alkoxygruppe, oder zusammen eine Benzogruppe bilden;
mit der Maßgabe, dass wenigstens einer der Reste R² bis R⁷ kein Wasserstoffatom darstellt und dass R⁴ keine Methoxygruppe darstellt, wenn R¹ eine Hydroxy- oder Methylgruppe ist.
Mit dem Ausdruck Halogenatom ist ein Fluor-, Brom-, Chlor- und Iodatom gemeint.
Mit dem Ausdruck C_1–4-aliphatische Gruppe ist eine C_1–4-Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe gemeint.
Mit dem Ausdruck Aminosäuregruppe sind natürlich vorkommende Aminosäuren gemeint.
Bevorzugte Aminosäuregruppen schließen Glycin, Glutaminsäure und Polyglutaminsäuregruppen ein.
Wenn die Aminosäuregruppe an den 5- oder 6- gliedrigen aromatischen Ring gebunden ist, ist diese über ein Kohlenstoffatom des aromatischen Ringes, das benachbart ist zum Kohlenstoffatom, an das COR¹⁹ gebunden ist, gebunden.
Vorzugsweise ist die gestrichelte Linie eine Doppelbindung.
Geeignete Substituenten für den aromatischen Ring R¹⁶ schließen ein Halogenatom, eine C_1–4-Alkyl- und C_1–4-Alkoxygruppe ein, die jeweils gegebenenfalls mit einem bis fünf Halogenatomen substituiert sind. Am meisten geeignet sind ein oder zwei Substituenten ausgewählt aus einem Fluor- oder Chloratom, einer Methyl-, Trifluormethyl- und Methoxygruppe und vorzugsweise ein Fluoratom oder keine Substituenten am aromatischen Ring. In einer bevorzugten Ausführungsform ist -X-Y-R¹⁶ eine Gruppe
wobei R¹⁸ wie vorstehend definier ist und vorzugsweise eine Gruppe COR¹⁹ wie vorstehend definiert darstellt und R²² ein Wasserstoffatom oder ein Floratom darstellt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt X-Y-R¹⁶ eine Gruppe
dar, wobei H₂NR^19a eine Glutamin- oder Polyglutaminsäuregruppe darstellt und Z CH₂, S oder O darstellt.
Geeigneterweise stellt R¹ eine Aminogruppe, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Methyl- oder Ethylgruppen dar oder ist R¹ eine Methyl- oder Ethylgruppe. Vorzugsweise stellt R¹ eine Amino- oder Methylgruppe dar.
Geeigneterweise stellen höchsten drei und vorzugsweise höchstens zwei der Reste R² bis R⁵ kein Wasserstoffatom dar, und jeder wird unabhängig ausgewählt aus einem Wasserstoffatom, Halogenatom, einer Hydroxy-, Nitro-, C_1–3-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist mit einer Hydroxy- oder C_1–2-Alkoxy-, C_1–3-Alkoxy-, Aminogruppe, die gegebenenfalls mit ein oder zwei Methyl- oder Ethylgruppen substituiert ist, oder eine Gruppe S(O)nR²³, wobei n gleich 0, 1 oder 2 ist und R²³ eine C_1–4-Alkylgruppe oder eine Aminogruppe, die gegebenenfalls mit ein oder zwei Methyl- oder Ethylgruppen substituiert ist, darstellt oder einer der Reste R² bis R⁵ stellt eine Gruppe -X-Y-R²⁴ dar, wobei R²⁴eine Gruppe
darstellt, wobei R¹⁸, R^19a, R²² und Z wie vorstehend definiert sind. In einer bevorzugten Ausführungsform stellt R¹⁸ eine Nitrogruppe oder eine Gruppe
dar, wobei R²⁵, R²⁶ und R²⁷ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C_1–4-Alkylgruppe darstellen und t eine ganze Zahl von 0 bis 6 darstellt. Vorzugsweise stellen R²⁵, R²⁶ und R²⁷ ein Wasserstoffatom dar und t ist gleich 0. Vorzugsweise stellt Z CH₂ oder S dar.
Vorzugsweise stellt einer der Reste R² bis R⁵ eine Gruppe -X-Y-R²⁴, wie hierin vorstehend definiert dar. Vorzugsweise stellt R³ eine Gruppe -X-Y-R²⁴ dar.
Geeigneterweise sind R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden und stellen jeweils ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl- oder eine Methylgruppe, die mit einem Bromatom, einer Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert ist, dar. Vorzugsweise stellt R⁷ ein Wasserstoffatom dar und R⁶ stellt eine Methylgruppe dar.
Vorzugsweise stellt -X-Y- eine Gruppe -SO₂NR¹⁷- oder CH₂NR¹⁷ dar, wobei R¹⁷ wie vorstehend beschrieben ist.
Geeigneterweise stellt R¹⁷ ein Wasserstoffatom oder eine C_1–4-Alkyl- oder Alkenylgruppe dar und vorzugsweise stellt R¹⁷ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe dar.
Eine Gruppe von Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist jene der Formel (Ia)
oder ein Salz davon, wobei die gestrichelte Linie eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt, R^1a eine C_1–4-Alkylgruppe oder eine Aminogruppe, die gegebenenfalls mit einer C_1–4-Alkyl-, C_1–5-Alkanoyl- oder Benzylgruppe substituiert ist, darstellt; R^2a, R^3a, R^4a und R^5a gleich oder verschieden sind und jeweils ausgwählt werden aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe oder einer Gruppe S(O)_nR^8a, wobei n die ganze Zahl 0, 1 oder 2 darstellt und R^8a ein Halogenatom oder eine C_1–4-Alkyl- oder eine Aminogruppe darstellt, einer Gruppe NR^11aR^12a, wobei R^11a und R^12a gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C_1–4-Alkylgruppe darstellen, oder einer Gruppe OR^13a, wobei R^13a ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls mit Halogen substituierte C_1–4- Alkylgruppe darstellt, einer C_1–4-aliphatischen Gruppe, die gegebenenfalls substituiert ist mit einer Gruppe OR^14a oder NR^14aR^15a, wobei R^14a und R^15a gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C_1–4-Alkylgruppe darstellen, oder einer der Reste R^2a bis R^5a eine Gruppe -X-Y-R^16a darstellt, wobei X CH₂, NR^17a, CO oder S(O)_m darstellt, und m 0, 1 oder 2 darstellt und R^17a ein Wasserstoffatom oder eine C_1–4-aliphatische Gruppe darstellt, Y CH₂, NR^17'a, O oder S(O)_m' darstellt, wobei m' 0, 1 oder 2 ist und R^17'a ein Wasserstoffatom oder eine C_1–4-aliphatische Gruppe darstellt, mit der Maßgabe, dass X und Y nur dann gleich sind, wenn jedes CH₂ darstellt, oder -X-Y- eine Gruppe -NR^17a, -CH=CH- oder -N=N- darstellt, wobei R^17a so wie zuvor definiert ist, R^16a eine C_1–4-aliphatische Gruppe oder einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring darstellt, der gegebenenfalls mit einem Rest R^18a in einer Position, die mindestens ein Kohlenstoffatom von dem an Y gebundenen Kohlenstoffatom entfernt ist, substituiert ist, und R^18a eine Nitrogruppe, eine Nitilgruppe, eine gegebenenfalls mit Halogen substituierte C_1–4-Alkylgruppe, ein Halogenatom, oder eine Gruppe COR^19a darstellt, wobei R^19a eine C_1–6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit einer oder zwei Carboxylgruppen oder einer C_1–4-Alkoxygruppe substituiert ist, eine Gruppe CONR^20aR^21a darstellt, wobei R²⁰ ^a und R^21a gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C_1–4-Alkylgruppe darstellen, oder R^19a eine Glutamin- oder ein Polyglutaminsäuregruppe oder einen Ester davon darstellt, wobei das erste Stickstoffatom der Glutamin- oder Polyglutaminsäure an den 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring gebunden sein kann, wobei ein weiterer 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring gebildet wird; R^6a und R^7a gleich oder verschieden sind und jeweils eine gegebenenfalls mit einer Hydroxygruppe oder einer C_1–4-Alkoxygruppe substituierte C_1–4-Alkylgruppe oder zusammen eine Benzogruppe bilden; mit der Maßgabe, dass wenigstens einer der Reste R^2a bis R^7a kein Wasserstoffatom darstellt und dass R^4a keine Methoxygruppe darstellt, wenn R^1a eine Hydroxy- oder Methylgruppe ist.
Eine Gruppe von Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist jene der Formel (Π):
oder ein Salz davon, wobei R¹, R⁶, R⁷ und die gestrichelte Linie wie vorstehend definiert sind und R²⁸ bis R³¹ gleich oder verschieden sind und jeweils ausgewählt werden aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe einer Gruppe S(O)_nR⁸, einer Gruppe NR¹¹R¹², einer Gruppe OR¹³, oder einer C_1–4-aliphatischen Gruppe, die gegebenenfalls mit einer Gruppe OR¹⁴ oder NR¹⁴R¹⁵ substituiert ist, wobei R⁸, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ wie vorstehend definiert sind, mit der Maßgabe dass nicht alle Reste R²⁸ bis R³¹ Wasserstoffatome sind und dass R³⁰ keine Methoxygruppe darstellt, wobei R¹ eine Hydroxy- oder Methylgruppe darstellt.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist jene der Formel (III):
oder ein Salz davon, wobei R¹, R⁶ und R⁷ wie vorstehend definiert sind und R³² bis R³⁵ gleich oder verschieden sind und ein Rest eine Gruppe -X-Y-R¹⁶ ist und die anderen gleich oder verschieden sind und jeweils ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe einer Gruppe S(O)_nR⁸, einer Gruppe NR¹¹R¹², einer Gruppe OR¹³ oder einer C_1–4-aliphatischen Gruppe, die gegebenenfalls mit einer Gruppe OR¹⁴ oder NR¹⁴R¹⁵ substituiert ist, wobei X, Y, R⁸, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ und R¹⁶ wie vorstehend definiert sind.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist jene der Formel (IV):
wobei R¹, R⁶, R⁷ und R³² bis R³⁵ wie vorstehend definiert sind.
Vorzugsweise stellt R³³ eine Gruppe X-Y-R¹⁶ wie vorstehend definiert dar.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) schließen ein:

3-Amino-9-brombenzo[f]chinazolin-1(2H)-on
3-Amino-9-ethinylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on
N-(4-((3-Amino-1,2,5,6-tetrahydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)sulfonamido)benzoyl)-L-glutaminsäure
N-(4-((1,2,5,6-tetrahydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)-sulfonamido)benzoyl)-L-glutaminsäure
N-(4-((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)sulfonamido)-benzoyl)-L-glutaminsäure
N-(4-(((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino)-2-fluorbenzoyl)-L-glutaminsäure
N-(4(((1,2-Dihydro-3-methyl-l-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino)benzoyl)-L-glutaminsäure
(S)-2-(5-(((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)-amino-1-oxo-2-isoindolinyl)glutarsäure
9-((4-Acetylanilino)methyl)-3-methylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on
3-Methyl-9-((4-nitroanilino)methyl)benzo[f]chinazolin-1(2H)-on
N-(4-(((3-Amino-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino)benzoyl)-L-glutaminsäure
3-Amino-9-((4-nitroanilino)methyl)benzo[f]chinazolin-1(2H)-on
9-((4-Acetylanilino)methyl)-3-aminobenzo[f]chinazolin-1(2H)-on
(RS)-2-(2-(4-(((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino)phenyl)-2-oxoethyl)glutarsäure
Ethyl-4-(4-(((1,2-dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino)phenyl)-4-oxobutyrat
4-(4-(((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino)phenyl)-4-oxobuttersäure
N-(4-(((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino)-2-fluorbenzoyl)glycin
Ethyl-N-(4-(((1,2-dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino)-2-fluorbenzoyl)glycinat

Bestimmte Verbindungen der Formel (I) enthalten asymmetrische Kohlenstoffatome und sind daher in der Lage, als optische Isomere vorzuliegen. Die einzelnen Isomere und Gemische von diesen sind im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
Salze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können Säureadditionsalze, die von einer Aminogruppe abgeleitet sind oder anionische Spezies, die von einer Verbindung der Formel (I) abgeleitet sind, zum Beispiel, wenn diese mit einer Carboxygruppe substituiert ist und ein Kation umfassen. In beiden Arten von Salzen wohnt die therapeutische Aktivität in der Einheit inne, die von der erfindungsgemäßen Verbindung wie hier definiert abgeleitet ist, und die Identität der anderen Komponente ist weniger wichtig, obwohl sie für therapeutische und prophylaktische Zwecke vorzugsweise für den Patienten pharmazeutisch verträglich ist. Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze schließen jene ein, die von Mineralsäuren, wie zum Beispiel Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter- und Schwefelsäuren und organische Säuren, wie zum Beispiel Wein-, Essig-, Trifluoressig-, Citronen-, Äpfel-, Milch-, Fumar-, Benzoe-, Glycol-, Glucon-, Bernstein- und Methansulfon- und Arylsulfonsäuren, zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, abgeleitet sind. Beispiele für Salze, umfassend eine anionische Spezies, die von einer Verbindung der Formel (I) und einem Kation abgeleitet sind, schließen Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie zum Beispiel Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie zum Beispiel Magnesium- und Calciumsalze und Salze, die mit organischen Basen gebildet wurden, zum Beispiel Aminosalze, die von mono-, di- oder tri-(Niederalkyl) oder (Niederalkanol)aminen abgeleitet sind, wie zum Beispiel Triethanolamin und Diethylaminoethylamin und Salze mit heterocyclischen Aminen, wie zum Beispiel Piperidin, Pyridin, Piperazin und Morpholin, ein. Die pharmazeutisch verträglichen Salze weisen zusammen mit den Salzen, die nicht so verträglich sind Nutzen bei der Isolierung und/oder der Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf, und die pharmazeutisch nicht verträglichen Salze sind auch nützlich, indem sie in die pharmazeutisch verträglichen Salze durch im Fachgebiet gut bekannte Verfahren umwandelbar sind.
Ester von Verbindungen der Formel (I), die aus Verbindungen der Formel (I), die eine Carboxygruppe enthalten, gebildet werden, sind häufig nützliche Zwischenprodukte bei der Herstellung der Stammsäure.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), die ein für Fachleute gut bekanntes Verfahren umfassen, bereit, zum Beispiel:
(i) Wenn es erforderlich ist, eine Verbindung der Formel (I) herzustellen, wobei die gestrichelte Linie eine Einfachbindung darstellt, die Reaktion einer Verbindung der Formel (V)
wobei R² bis R⁵ wie vorstehend definiert sind R³⁶ eine C₁_₄-Alkylgruppe darstellt mit einer Verbindung
wobei R¹ wie vorstehend definiert ist. Diese Reaktion wird geeigneterweise in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt, zum Beispiel einem C₁_₄-Alkanol oder Glycol, zweckmäßigerweise Methanol oder Ethanol, normalerweise in Anwesenheit einer Base, zum Beispiel einem Metallalkoxid, das zweckmäßigerweise aus dem Metall und dem Lösungsmittel gebildet wird, z. B. Natriummethoxid oder -ethoxid, bei einer erhöhten Temperatur, zum Beispiel 50° bis 150 °C und zweckmäßigerweise 60° bis 90 °C. Die Verbindung der Formel
wird zweckmäßigerweise in situ aus einer Salzform, zum Beispiel dem Hydrochlorid- oder Carbonatsalz, durch die Base, die vorzugsweise im Reaktionsgemisch anwesend ist, freigesetzt. Diese Reaktion ist ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung jener Verbindungen der Formel (I), wobei einer der Reste R² bis R⁵ keine Gruppe XYR¹⁶ darstellt.
(ii) Die direkte Insertion eines Substituenten R², R³, R⁴ oder R⁵ in das aromatische Ringsystem. Dies ist insbesondere geeignet für die Insertion eines Halogen- oder Nitrosubstituenten oder einer Gruppe SO₂-Halogen. Dies wird mit herkömmlich angewendeten Verfahren zum Insertieren dieser Substituenten an aromatische Ringsysteme durchgeführt, zum Beispiel in diesem Fall eines Bromsubstituenten: Reaktion der entsprechenden Verbindung, wobei R² bis R⁷ alle ein Wasserstoffatom darstellen, mit Brom in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Eisessig bei einer Temperatur zwischen 20° und 100 °C, zweckmäßigerweise zwischen 50° und 70 °C; im Fall eines Substituenten SO₂-Halogen: Reaktion der entsprechenden Verbindung, wobei R² bis R⁷ alle ein Wasserstoffatom darstellen, mit einer Halogensulfonsäure bei einer Temperatur zwischen –5° und 100 °C, zweckmäßigerweise zwischen 20° und 30 °C; im Fall eines Nitrosubstituenten: Reaktion der entsprechenden Verbindung, wobei R² bis R⁷ alle ein Wasserstoffatom darstellen, mit Salpetersäure oder Kaliumnitrat in Schwefelsäure bei –30° bis 50 °C und zweckmäßigerweise bei –5° bis 5 °C. Die Bindungsposition des Substituenten zum aromatischen Ringsystem kann unter anderem durch die Natur des Substituenten R¹ bewirkt werden. Daher wird, wenn R¹ eine Aminogruppe darstellt, eine SO₂-Gruppe an die 8-Position gebunden, aber wenn R¹ eine Methylgruppe darstellt, wird eine SO₂-Gruppe an die 9-Position gebunden.
(iii) Die Hydrolyse einer Verbindung der Formel (VI)
wobei R¹ bis R⁷ wie vorstehend definiert sind. Diese Hydrolyse wird zweckmäßigerweise mit einer Säure, zum Beispiel einer Mineralsäure, wie zum Beispiel Salzsäure, bei einer Temperatur von zwischen 20° und 120 °C und zweckmäßigerweise bei zwischen 60° und 100 °C durchgeführt.
(iv) Die Umwandlung von einer Verbindung der Formel (I) in eine weitere Verbindung der Formel (I), zum Beispiel:

(a) Die Dehydrierung einer Verbindung der Formel (VII):
wobei R¹ bis R⁷ wie vorstehend definiert sind und R³⁷ eine C₁_₄-Alkyl- oder eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe innerhalb der Definition von R¹ darstellt oder wenn man eine Verbindung der Formel (I) herzustellen wünscht, wobei R¹ eine primäre Aminogruppe oder eine Hydroxygruppe darstellt, dann ist R³⁷ eine geschützte Amino- oder Hydroxygruppe; und danach Entfernung der Schutzgruppe, falls geeignet. Diese Dehydrierung wird zweckmäßigerweise mit (i) einer Bromierung der 5- oder 6-Position der Verbindung der Formel (VII) durch ein Reagenz, wie N-Bromsuccinimid, gefolgt von Dehydrobromierung (ii) katalytischer Dehydrierung in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Diglycolether), (iii) Dehydrierung mit DDQ durchgeführt. Reaktion (i) wird zweckmäßigerweise in Anwesenheit einer Base, wie zum Beispiel Pyridin, in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Benzol, bei keiner extremen Temperatur, zum Beispiel zwischen 0 und 80 °C durchgeführt. Die Pivaloylgruppe ist eine geeignete Schutzgruppe, wenn R¹ NH₂ ist. Die Verbindungen der Formel (VII) werden zweckmäßigerweise aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (V) wie vorstehend in Verfahren (i) beschrieben, hergestellt.
(b) wenn man eine Verbindung der Formel (I) herzustellen wünscht, wobei einer der Reste R² bis R⁵ eine Gruppe S(O)_mYR¹⁶ darstellt, wobei Y und R¹⁶ wie vorstehend definiert sind, Reaktion des analogen Vorläufers, der mit der Gruppe SO₂Hal substituiert ist, wobei Hal ein Halogenatom darstellt und R¹⁶ wie vorstehend definiert ist mit einer Verbindung HYR¹⁶. Geeigneterweise wird diese Reaktion in einem basischen Medium, zum Beispiel Pyridin, bei einer erhöhten Temperatur, z. B. 25 bis 175 °C durchgeführt. Der Vorläufer wird in Analogie zum vorstehenden Verfahren (ii) hergestellt, wobei eine Verbindung der Formel (I) oder (II), wobei mindestens einer der Reste R² – R⁵ H in der für die Substitution gewünschten Position darstellt, mit Chlorsulfonsäure bei –5 bis 100 °C umgesetzt wird.
(c) wenn man eine Verbindung der Formel (I) herzustellen wünscht, die mit einer Aminogruppe substituiert ist, Reduktion der entsprechenden Verbindung, die mit einer Nitrogruppe substituiert ist. Die Reduktion wird geeigneterweise durch eine Hydrierung in Anwesenheit eines Übergangsmetallkatalysators, zum Beispiel Palladium auf Kohle in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel einem Alkanol, wie zum Beispiel Ethanol, bei keiner extremen Temperatur, zum Beispiel (25 bis 35 °C) durchgeführt.
(d) wenn man eine Verbindung der Formel (I) herzustellen wünscht, die mit einer Hydroxygroppe substituiert ist, die Entfernung einer Alkylgruppe aus der entsprechenden Alkoxyverbindung. Diese Reaktion wird zweckmäßigerweise in Anwesenheit einer starken Säure, wie zum Beispiel Bromwasserstoffsäure bei keiner extremen Temperatur durchgeführt.
(e) wenn mehr als ein Substituent R² bis R⁵ vorliegt, Entfernung von einem der Substituenten, zum Beispiel Entfernung von Brom durch katalytische Debromierung, wie zum Beispiel Hydrierung in Anwesenheit eines Übergangsmetallkatalysators, zum Beispiel Palladium auf Kohle in einem polaren Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem C₁_₄-Alkanol, bei zwischen 0° und 50 °C zweckmäßigerweise 20° bis 30 °C.
(f) Wenn einer der Reste R² bis R⁵ eine Alkylgruppe darstellt, Halogenierung dieser Alkylgruppe, zum Beispiel Bromierung durch N-Bromsuccinimid in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Benzol, bei einer Temperatur wischen 20° und 120 °C, zweckmäßigerweise 70° bis 90 °C.
(g) Verdrängung einer Abgangsgruppe von einem Substituenten R² bis R⁵ mit einer anderen Gruppe, zum Beispiel Umwandlung einer Halogenalkylgruppe in eine Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkylgruppe durch Reaktion mit einem Alkalimetallhydroxid oder -alkoxid jeweils in einem Alkanol, bei einer Temperatur zwischen 20° und 120 °C; oder Umwandlung einer Gruppe CH₂Hal, wobei Hal ein Halogenatom darstellt, in eine Gruppe CH₂YR¹⁶ durch Reaktion mit einer Verbindung HYR¹⁶, wobei Y und R¹⁶ wie vorstehend definiert sind, zum Beispiel N-(4-Aminobenzoyl)-L-glutaminsäurediethylester, Ethyl-N-(4-amino-2-fluorbenzoyl)glycinat oder 4-Fluoranilin-, in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dimethylformamid, bei keiner extremen Temperatur, zum Beispiel 25° bis 160 °C und zweckmäßigerweise 95° bis 105 °C, gegebenenfalls gefolgt von der Zugabe einer schwachen Base, wie zum Beispiel Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat.
(h) Ersetzung eines Substituenten R² bis R⁵ mit einem anderen Substituenten R² bis R⁵, zum Beispiel Verdrängung von Brom durch eine Alkinyleinheit, die vorzugsweise durch eine Trialkylsilylgruppe geschützt ist, in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, wie zum Beispiel Palladiumacetat. Die Trialkylsilylgruppe kann dann durch Basen-katalysierte Hydrolyse entfernt werden, zum Beispiel mit Kaliumcarbonat. Die Alkinylgruppe kann durch katalytische Hydrierung in eine Alkenyl- oder Alkylgruppe reduziert werden.

Wenn R¹ eine Aminogruppe darstellt, ist es häufig zweckmäßig, diese Umwandlungen mit der geschützen Aminogruppe, zum Beispiel mit einer Pivaloylgruppe, durchzuführen.
Die Verbindungen der Formel (V) können durch die Reaktion eines Dialkylcarbonats mit einer Verbindung der Formel (VIII)
wobei R² bis R⁵ wie vorstehend definiert sind, in Anwesenheit einer Base, zweckmäßigerweise Natriumhydrid, hergestellt werden. Diese Reaktion ist analog derjenigen, die von J. Vebrel und R. Carrie (Bull. Soc. Chim. Fr., 1982, 161) beschrieben wurde.
Die Verbindungen der Formel (VI), wobei R¹=NH₂ können durch die Reaktion von Dicyandiamid mit einer Verbindung der Formel (VIII) hergestellt werden. Diese Reaktion wird von Rosowsky et al(J. Heterocyclic Chem. 9, 263 (1972)) beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (VIII) können durch für Fachleute gut bekannte Verfahren hergestellt werden, zum Beispiel durch Verfahren, die analog zu denjenigen sind, die von J. Vebrel und R. Carrie (Bull. Soc. Chim. Fr., 1982, 161) und J.H. Burkhalter und J.R. Campbell (J. Org. Chem., 26, 4332 (1961) und zu denjenigen, die in den Schemen 1, 2 und 3, hier angehängt, beschrieben sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch neue chemische Zwischenprodukte der Formel (VI). Verbindungen der Formel (VI) besitzen pharmakologische Eigenschaften und können daher selbst ebenso gut wie als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nützlich sein.
Während es für die Verbindungen oder Salze der vorliegenden Erfindung möglich ist, als Rohchemikalien verabreicht zu werden, ist es bevorzugt, sie in Form einer pharmazeutischen Formulierung vorzulegen. Folglich stellt die vorliegende Erfindung überdies eine pharmazeutische Formulierung zur medizinischen Anwendung, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung oder ein pharmazeutisch veträgliches Salz davon, wie vorstehend definiert, und einen pharmazeutisch veträgliche Träger dafür umfasst, bereit.
Die pharmazeutische Formulierung kann gegebenenfalls andere therapeutische Mittel enthalten, die nutzvoll in Konjunktion mit der Verbindung oder dem Salz der vorliegenden Erfindung angewendet werden können, zum Beispiel einen Pyrimidinnucleosidtransportinhibitor, der in der Lage ist, die antineoplastische Aktivität der Verbindungen und Salze der vorliegenden Erfindung zu verbessern. Der Ausdruck "pharmazeutisch verträglich", wie er hier in Bezug auf den Träger verwendet wird, wird in dem Sinn verwendet, dass er mit der Verbindung oder dem Salz der Erfindung in der Formulierung angewendet und mit jedem anderen therapeutischen Mittel, das vorliegen kann, kompatibel ist und dass er nicht für den Rezipienten davon schädlich ist. Der Träger seinerseits kann einen oder mehrere der im Fachgebiet der Pharmazie herkömmlich verwendeten Exzipienten darstellen, der der Verbindung oder dem Salz der vorliegenden Erfindung und jedem anderen therapeutischen Mittel, das vorliegen kann, ermöglicht, als eine pharmazeutische Formulierung formuliert zu werden.
Die pharmazeutischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung schließen jene, die zur oralen, parenteralen (einschließlich subcutanen, intradermalen, intramuskulären und intravenösen) und rectalen Verabreichung geeignet sind, ein, obwohl der geeignetste Weg wahrscheinlich von zum Beispiel dem Zustand und der Identität des Rezipienten abhängen wird. Die Formulierungen können zweckmäßigerweise in Einheitsdosierungsform vorgelegt werden und können durch jedes der im Fachgebiet der Pharmazie bekannten Verfahren hergestellt werden. Alle Verfahren schließen den Schritt des in Assoziationbringens des Wirkstoffs, z. B. der Verbindung oder dem Salz der vorliegenden Erfindung, mit dem Träger ein. Im Allgemeinen werden die Formulierungen durch einheitliches und inniges in Assoziationbringen des Wirkstoffes mit einem flüssigen Träger oder einem fein verteilten festen Träger oder beidem hergestellt, und dann, falls notwendig, Formen des assoziierten Gemisches in die gewünschte Formulierung.
Die pharmazeutischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können in diskreten Einheiten, zum Beispiel einer Kapsel, einem Gepräge, einer Tablette, oder Lutschtablette, wobei jede eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff enthält; als ein Pulver oder Granulatkörner; als eine Lösung oder eine Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit oder einer nicht-wässrigen Flüssigkeit, wie zum Beispiel ein Sirup, Elixir oder als Arzneitrank oder als eine flüssige Öl-in-Wasser-Emulsion oder eine flüssige Wasser-in-Öl-Emulsion vorgelegt werden. Die Formulierung kann auch ein Bolus, Electuarium oder eine Paste sein.
Im Allgemeinen ist eine Tablette die zweckmäßigste pharmazeutische Formulierung, die für eine orale Verabreichung geeignet ist. Ein Tablette kann durch Kompression oder Formen des Wirkstoffes mit dem pharmazeutisch verträglichen Träger erzeugt werden. Komprimierte Tabletten können durch das Komprimieren des Wirkstoffs in einer geeigneten Maschine in einer frei-fließenden Form, wie zum Beispiel einem Pulver oder Granulatkörnern, in Beimischung mit zum Beispiel einem Bindemittel, einem inerten Verdünner, einem Gleitmittel, einem Sprengmittel und/oder einem oberflächenaktiven Mittel hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen des pulverisierten Wirkstoffes in einer geeigneten Maschine mit einem inerten flüssigen Verdünner hergestellt werden. Die Tabletten können gegebenenfalls überzogen oder eingekerbt werden und können so formuliert werden, dass sie langsame oder kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffes bereitstellen.
Die pharmazeutischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung, die für eine parenterale Verabreichung geeignet sind, schließen wässrige und nicht wässrige sterile Injektionslösungen, die zum Beispiel, ein Anti-Oxidanz, einen Puffer, ein Bakteriostatikum und eine Lösung, welche die Zusammensetzung isotonisch mit dem Blut des Rezipienten halten kann, enthalten können und wässrige und nicht wässrige sterile Suspensionen, die zum Beispiel ein Suspensionsmittel und ein Verdickungsmittel enthalten können, ein. Die Formulierungen können in Einmal-Dosis oder Mehrfach-Dosen Behältern, zum Beispiel verschlossenen Ampullen und Fläschchen vorgelegt werden und können in gefriergetrocknetem (lyophilisierten) Zustand aufbewahrt werden, die nur die Zugabe eines sterilen flüssigen Trägers erfordern, zum Beispiel unmittelbar vor der Verwendung Wasser zur Injektion. Extemporierte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulatkörnern und Tabletten von der zuvor beschriebenen Art hergestellt werden.
Die pharmazeutischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung, die für eine rectale Verabreichung geeignet sind, können als ein Zäpfchen, das zum Beispiel, Kakakobutter und Polyethylenglycol enthält, vorgelegt werden.
Wie vorstehend erwähnt wurde, weisen Verbindungen und Salze der Formel (I) antineoplastische Aktivität auf, wie nachstehend in Cytotoxizitätstests mit menschlicher Darm-SW480-Adenocarcinomzellkultur gezeigt wird, bei denen von repräsentativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung gezeigt worden ist, dass sie wirksam sind. Verbindungen und Salze der Formel (I) weisen auch anti-neoplastische Aktivität auf, wie nachstehend in Cytotoxizitätstests mit menschlicher Brust-MCF7-Adenocarcinomazellkultur gezeigt wird. Es ist daher festgestellt worden, dass Verbindungen der vorliegenden Erfindung in der Lage sind, neoplastisches Wachstum zu inhibieren. Daher sind Verbindungen und Salze der vorliegenden Erfindung in der Medizin und insbesondere bei der Behandlung von neoplastischen Wachstum, einschließlich fester Tumoren, wie zum Beispiel Melanom, Brust- und Darmtumoren in Säugern, von Nutzen. Folglich stellt die vorliegende Erfindung überdies noch ein Verfahren zur Behandlung von empfindlichen malignen Tumoren und Leukämie in einem Lebewesen bereit, z. B. einem Säuger, der das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung oder des Salzes der vorliegenden Erfindung an das Lebewesen umfasst. In einer anderen Ausführungsform wird auch eine Verbindung oder ein Salz der vorliegenden Erfindung für die Verwendung in der Medizin und insbesondere für die Verwendung bei der Behandlung eines neoplastischen Wachstums, z. B. eines malignen Tumors, bereitgestellt.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon für die Erzeugung eines Medikaments zur Behandlung von neoplastischen Wachstum bereit.
Das Lebewesen, das eine Behandlung mit einer Verbindung oder einem Salz der vorliegenden Erfindung erfordert, ist gewöhnlich ein Säuger, wie zum Beispiel ein menschliches Wesen.
Besondere Beispiele für neopalstisches Wachstum, das Behandlung erfordert, schließen maligne Tumoren ein.
Verbindungen und Salze der Formel (I) inhibieren auch das Enzym Thymidylat-Synthase von E. coli und Candida Albicans. Daher können Verbindungen und Salze der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung von bakteriellen und fungalen Infektionen bei Säugern von Nutzen sein.
Der Weg, über den die Verbindung oder das Salz der vorliegenden Erfindung dem Tier verabreicht wird, kann oral, topical, parenteral (einschließlich subcutan, intradermal, intramuskulär, intravenös oder rectal) sein. Falls die Verbindung oder das Salz in Form einer pharmazeutischen Formulierung vorgelegt wird, die, wie vorstehend erwähnt, bevorzugt wird, dann wird die eigentlich angewendete Formulierung sebstverständlich vom Weg der Verabreichung, der vom Arzt oder Tierarzt gewählt wurde, abhängen. Zum Beispiel ist, falls eine orale Verabreichung bevorzugt wird, die angewendete pharmazeutische Formulierung vorzugsweise eine, die für einen solchen Weg geeignet ist.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung oder eines Salzes der vorliegenden Erfindung wird von einer Anzahl an Faktoren abhängen, einschließlich z.B. dem Alter und dem Gewicht des Lebewesens, des präzisen Zustands, der eine Behandlung erfordert und seinem Grad, der Beschaffenheit der Formulierung und dem Weg der Verabreichung, und wird letzendlich der Taktik des behandelnden Arztes oder Tierarztes unterliegen. Allerdings wird eine wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung für die Behandlung von neoplastischem Wachstum, zum Beispiel Darm- oder Brustcarcinom, im Allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Rezipienten (Säuger) pro Tag und gewöhnlicher im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag liegen. Daher würde für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die eigentliche Menge pro Tag von 70 bis 700 mg sein und diese Menge kann in einer einzelnen Dosis pro Tag oder gewöhnlicher in einer Anzahl (wie zum Beispiel zwei, drei, vier, fünf oder sechs) von Subdosen pro Tag gegeben werden, sodass die täglich Gesamtdosis gleich ist. Eine wirksame Menge an Salz der vorliegenden Erfindung kann als eine Proportion der wirksamen Menge der Verbindung per se bestimmt werden.
Eine wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung für die Behandlung von Erkrankungen des Immunsystems (z. B. rheumatoide Arthritis und Gewebeabstossung) und verwandten Krankheiten, wie zum Beispiel Schuppenflechte, wird im Allgemeinen im Bereich von 0,07-10 mg/kg Körpergewicht des Rezipienten (Säuger) pro Tag sein. Daher würde die eigentlich wirksame Menge pro Tag für einen 70 kg schweren erwachsenen Menschen gewöhnlich etwa 5 – 700 mg pro Tag sein und diese Menge kann in einer Einzeldosis pro Tag gegeben werden oder gewöhnlicher würde das Dosieren unterbrochen sein, z. B. in Intervallen von 12 Stunden oder wöchentlich. Eine wirksame Menge eines Salzes der vorliegenden Erfindung kann als eine Proportion der wirksamen Menge der Verbindung er se bestimmt werden.
Die Behandlung von neoplastischem Wachstum mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung kann zeitweise die Verabreichung an ein Lebewesen eines Antidots oder Rettungsmittels z. B. Thymidin erfordern.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung, ihre pharmakologischen Eigenschaften und Formulierungen, die sie enthalten.
Beispiel A
Alkyl-3,4-dihydro-2-hydroxy-1-naphthoate wurden durch Umsetzung von Natriumenolaten der ausgehenden 2-Tetralone mit Dimethyl- oder Diethylcarbonat in An- oder Abwesenheit oder eines Colösungsmittels, wie zum Beispiel Toluol hergestellt. Zum Beispiel,
Methyl-7-brom-3,4-dihydro-2-hydroxy-1-naphthoat
Zu einer gerührten Suspension aus Natriumhydrid (5,6 g 80 % in Öl, 187 mmol) unter Rückfluss in trockenem Dimethylcarbonat (120 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung aus 7-Brom-2-tetralon (14 g, 61 mmol) in trockenem Dimethylcarbonat (60 ml) tropfenweise über 40 Minuten gegeben. Das Rückflusserhitzen wurde weitere 45 Minuten lang fortgeführt und dann wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Die Reaktion wurde vorsichtig mit Eisessigsäure abgeschreckt, mit einem Volumen Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert (150 ml). Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, um einen Rückstand zurückzulassen, welcher unter Verwendung von Silicagelsäulenchromatographie gereinigt wurde, wobei mit Ethylacetat:Hexan (39:7) eluiert wurde, um Methyl-7-brom-3,4-dihydro-2-hydroxy-1-naphthoat als einen weißen Feststoff zu ergeben (15,2 g, 86 %).
Die folgenden 3,4-Dihydro-2-hydroxy-1-naphthoate wurden unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens ohne wesentliche Modifikation hergestellt: Methyl-, Ethyl-4-methyl-, Methyl-5-fluor-, Ethyl-5-chlor, Methyl-5-brom-, Ethyl-5-iod-, Ethyl-5-Methyl-, Ethyl-5-phenyl-, Ethyl-6-fluor-, Ethyl-6-chlor-, Ethyl-6-brom-, Ethyl-7-fluor-, Ethyl-7-chlor-, Ethyl-7-brom-, Ethyl-7-iod-, Ethyl-7-Methyl-, Ethyl-7-phenyl-, Methyl-7-ethoxy-, Methyl-7-methylthio-, Methyl-7-ethylthio-, Ethyl-8-chlor-, Ethyl-4,4-dimethhyl-, Ethyl-5,7-dimethyl-, Ethyl-6,7-dichlor-, Ethyl-6,7-dimethoxy-, Ethyl-6-chlor-4-methyl- und Ethyl-7-chlor-3,4-dihydro-2-hydroxy-4-methyl-1-naphthoat.
Die folgenden 2-Tetralone wurden von kommerziellen Lieferanten erhalten: 2-Tetralon; 5-Methoxy-2-tetralon; 6-Methoxy-2-tetralon; 7-Methoxy-2-tetralon; und 6,7-Dimethoxy-2-tetralon.
Andere 2-Tetralone wurden durch ein oder zwei Verfahren erhalten A) aus den entsprechenden 1-Tetralonen durch eine Carbonylumlagerungsabfolge¹ aus vier Schritten oder B) aus geeignet substituierten Phenylessigsäuren durch Cyclisierung der entsprechenden Säurechloride mit Ethylen oder Propylen unter Friedel-Crafts Bedingungen². Zum Beispiel:
Verfahren A
4,4-Dimethyl-2-tetralon
Zu einer gerührten Suspension von Natriumborhydrid (3,5 g, 93 mmol) in trockenem Methanol (50 ml) bei 0 °C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung aus 4,4-Dimethyl-1-tetralon (10 g, 57,4 mmol) in trockenem Methanol:Toluol (1:3) tropfenweise über einen Zeitraum von 45 Minuten gegeben. Nach dieser Zeit ließ man das Gemisch auf Raumtemperatur wärmen, und dann wurden zwei Volumen Wasser zugegeben. Nach Rühren für 1 Stunde wurde die organische Schicht abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, um ein leicht gelbes Öl zurückzulassen. Dieses wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Hexan (1:9) eluiert wurde, um 1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-1-naphthol als ein farbloses Öl zu geben. (9,89 g, 98 %).
Ein Gemisch aus 1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-1-naphthol (9,6 g, 54,5 mmol) in 20 % wässriger Oxalsäure wurde gerührt und 5 Stunden lang auf Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch mit einem Volumen Wasser verdünnt und dann mit einem Volumen Ether extrahiert. Die wässrige Schicht wurde nochmal mit einem Volumen Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, um ein Öl zurückzulassen, das unter Verwendung einer Silicagelsäulenchromatographie gereinigt wurde, wobei mit Ethylacetat:Hexan (0,1: 49,9) eluiert wurde, um 1,2-Dihydro-1,1-dimethylnaphthalin als ein farbloses Öl zu geben (4,76 g, 55 %).
Zu einem gerührten Gemisch aus 30 % Wasserstoffperoxid (5ml) und 97 % Ameisensäure (20 ml) einem Rundkolben, der mit einem zusätzlichen Trichter, einem Thermometer und einem Eiswasserbad ausgestattet ist, wurde 1,2-Dihydro-1,1-dimethylnaphthalin (4,5 g, 28 mmol) tropfenweise bei 5 °C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Sobald die Zugabe vollständig war, wurde das Reaktionsgefäß über das Kühlbad gehoben, um die Reaktionstemperatur auf gerade unter 35 °C steigen zu lassen, wobei an diesem Punkt der Kolben wieder eingetaucht wurde. Auf diese Weise wurde die Temperatur der Reaktion 45 Minuten lang zwischen 30 und 35 °C gehalten. Nach dieser Zeit endete die exotherme Phase der Reaktion und man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur kühlen. Eine Lösung aus 10 % wässrigem Eisensulfat wurde in Portionen von wenigen Millilitern zugegeben, bis eine Trübung in dem gerührten Gemisch bestehen blieb, und dann wurde das gesamte Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der viskose braune Rückstand wurde 4 Stunden lang mit 20 % H₂SO₄ (20 ml) unter Rückfluss erhitzt und dann gekühlt, drei Mal mit Ether extrahiert (jeweils 75 ml), über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um ein braunes Öl zurückzulassen. Dieses wurde unter Verwendung einer Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat: Hexan (7:93) eluiert wurde, um 4,4-Dimethyl-2-tetralon. (3,4 g, 74 %) zu geben. Gesamtausbeute = 40 %.
Unter Verwendung von Verfaharen A wurden auch 4-Methyl-2-tetralon und 5,7-Dimethyl-2-tetralon hergestellt.
Verfahren B
6-Brom-2-tetralon
Ein Gemisch aus Oxalylchlorid (100 g) und 4-Bromphenylessigsäure³ (25 g, 11,6 mmol) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt und dann weitere 4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen wurde der Überschuss an Oxalylchlorid durch Eindampfung unter vermindertem Druck entfernt, um rohes 4-Bromphenylacetylchlorid als ein leicht gelbes Öl, das nicht weiter gereinigt wurde, zu geben.
Zu einem Zweiliter-Rundhalskolen, der mit einem Gaseinleitungsrohr, das mit einem externen Tank mit Ehylen verbunden ist, einem zusätzlichen Trichter, der eine Lösung aus dem rohen 4-Bromphenylacetylchlorid, das vorstehend beschrieben wird, in Methylenchlorid (75ml) enthält, einem Thermometer, einem Gaseinlassadapter, der mit einer Waschflasche und einem positiven Stickstofffluss verbunden ist, und einem Hochleistungsmagnetrührer ausgestattet ist, wurde trockenes Methylenchlorid (1000 ml) und Aluminiumchlorid (56 g, 0,42 mol) gegeben. Die gerührte Suspension wurde auf –10 °C unter Verwendung eines Eis/Salzbades gekühlt und Ethylen wurde durch das Gaseinleitungsrohr eingeführt, das gerade über dem Vortex platziert wurde. Tropfenweise Zugabe der Phenylacetylchloridlösung wurde bei einer mäßigen Geschwindigkeit gestartet und periodisch angepasst, so dass die Reaktion unter 0 °C blieb. Der Ethylenfluss wurde für 30 Minuten, nachdem die Zugabe der Säurechloridlösung beendet war, fortgesetzt, und dann wurde das Reaktionsgemisch über 2000 ml Eis gegossen, einige Minuten lang heftig gerührt und stehen gelassen, um sich abzusetzen, bis das Eis schmolz. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde drei Mal mit Methylenchlorid (jeweils 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridschichten wurden durch einen kurzen Silicagelstopfen filtriert und dann unter vermindertem Druck eingedampft, um ein bernsteinfarbenes Öl zu geben, das unter Verwendung einer Silicagelsäulenchromatographie gereinigt wurde, wobei mit Ethylacetat:Hexan (35:65) eluiert wurde, um 6-Brom-2-tetralon als einen bernsteinfarbenen kristallinen Feststoff zu geben. (25 g, 95 %).
Die folgenden 2-Tetralone wurden auch unter Verwendung von Verfahren B hergestellt, 5-Fluor-, 5-Chlor-, 5-Brom-, 5-Iod-, 5-Methyl-, 5-Phenyl-, 6-Fluor-, 6-Chlor-, 7-Fluor-, 7-Chlor-, 7-Brom-, 7-Iod-, 7-Methyl-, 7-Phenyl-, 7-Ethoxy-, 7-Methylthio-, 7-Ethylthio-, 8-Chlor-, 6,7-Dichlor-, 6-Chlor-4-methyl- und 7-Chlor-4-methyl-2-tetralon.

1. J. Vebrel und R. Carrie, Bull. Soc. Chim. Fr.,
2. J.H. Burkhalter und J.R. Campbell, J. Org. Chem., 26, 4932, 1961.
3. 3-substituierte Phenylessigsäuren führten zu Gemischen aus 5- und 7-substituierten 2-Tetralonen, die durch Silicagelsäulenchromatographie oder Umkristallisation aus Ether: Hexan oder Ethylacetat: Hexan Lösungsmittelsgemischen abtrennbar waren.

Die Phenylessigsäuren, die für die Synthesen der 2-Tetralone erforderlich sind, waren im Allgemeinen kommerziell erhältich. Die folgenden Ausnahmen (3-Ethoxy-, 3-Ethylthio-, 3-Methylthio- und 3-Phenylphenylessigsäuren) wurden, wie nachstehend angegeben, synthetisiert.
3-Ethoxyphenessisgäure
A. Methyl-3-ethoxyphenylacetat
Methyl-3-hydroxyphenylacetat (132,5 g, 0,80 mol) wurde tropfenweise zu einer Suspension aus 50 % NaH (43,2 g, 0,90 mol) in DMF (z. B.) bei 0 °C unter N₂ gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad gekühlt, und Ethylbromid (120 ml, 1,6 mol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, und im Vakuum konzentriert. Eine Lösung aus dem Rückstand in Diethylether wurde mit verdünnter NaOH-Lösung und gesättigter NaCl gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Hexan (1:39->1:9) eluiert wurde, um Methyl-3-ethoxyphenylacetat (94,9 g) zu geben. ¹1H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1,30 (t, J = 7 Hz, 3H, Ethyl CH₃), 3,59 (s, 3H, Ester CH₃), 3,61 (s, 2H, ArCH₂), 3,98 (q, J = 7 Hz, 2H, Ethyl CH₂), 6,78 – 6,81 (m, 3H), 7,16 – 7,24 (m, 1H).
B. 3-Ethoxyphenylessigsäure
Eine Lösung aus Methyl-3-ethoxyphenylacetat (92,6 g, 0,4 mol) in Methanol (600 ml) und 6,25 N NaOH (400 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert und im Vakuum konzentriert, um das Methanol zu entfernen. Die Lösung wurde mit konzentrierter HCl auf einen pH-Wert-Wert von 1 eingestellt, der so erhaltene Niederschlag filtriert, mit Eiswasser gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, um 3-Ethoxyphenylessigsäure (74,5 g) zu geben. Schmp. = 89-90 °C. ¹1H NMR (DMSO-d₆ 200 MHz) δ: 1,30 (6, J = 7 Hz, 3H, CH₃), 3,50 (s, 2H, ArCH₂), 3,98 (q, J = 7 Hz, 2H, Ethyl CH₂), 6,75 – 6,80 (m, 3H, Ar), 7,14 – 7,23 (m, 1H, Ar). (Lit. ref.: J. Med.Chem, 1980, 23 (4) 437-444.
2-(3-Biphenylyl)Essigsäure
A. 2-(3-Biphenylyl)ethanol
Zu einer Lösung aus 3-Brombiphenyl (18 g, 77 mmol) in Diethylether (150 ml) unter N₂, die auf –78 °C gekühlt wurde, wurde über eine Kanüle über einen Zeitraum von 15 Minuten 1,6 M t-Butyllithium in Pentan (100 ml, 0,16 mol) gegeben. Die Lösung wurde 30 Minuten lang bei –78 °C gerührt, Ethylenoxid (9 g, 0,2 mol) wurde zugegeben und man ließ das Reaktionsgemisch über einen Zeitraum von 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmen. Die Lösung wurde kurz gekocht, um überschüssiges Ehylenoxid auszutreiben, in einen Scheidetrichter übertragen, ein kleines Volumen Wasser zugegeben und mit konzentrierter HCl neutralisiert. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO₄), im Vakuum konzentriert und der Rückstand durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat: Hexan (1:4) eluiert wurde, um 2-(3-Biphenylyl)ethanol (10,5 g) zu geben. ¹1H NMR (CDCl₃, 60 MHz) δ: 2,81 (t, J = 7 Hz, 2H, CH₂), 3,76 (t, J – 7 Hz, 2H, CH2), 6,95 – 7,70 (m, 9H, Ar).
B. 2-(3-Biphenylyl)essigsäure
Zu einer gerührten Lösung aus 2-(3'-Biphenyl)ethanol (10,5 g, 53,0 mmol) in Aceton (100 ml) bei 0 °C wurde protionsweise über einen Zeitraum von 30 Minuten 3 N Chromtrioxid in verdünnter Schwefelsäure (~20 ml) gegeben, bis die orange Farbe bestehen blieb. Das Gemisch wurde 20 Minuten lang gerührt, Ethanol wurde zugegeben, um einen Überschuss an Oxidanz zu zerstören und die Lösung im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat-Diethylether (250 ml) aufgenommen, mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat: Hexan (2:3) eluiert wurde, um 2-(3-Biphenylyl)essigsäure (3,35 g) zu geben. ¹1H NMR (CDCl₃, 60 MHz) δ: 3,61 (s, 2H, CH₂), 7,00 – 7,65 (m, 9H, Ar).
3-Ethylthiophenylessigsäure
Zu einer Lösung aus Methyl-3-aminophenylacetat (102 g, 0,62 mol) in 1 N HCl (1600 ml), die in einem Eisbad gekühlt wurde, wurde NaNO₂ (42,7 g, 0,62 mol) portionsweise gegeben und die Lösung 20 Minuten lang gerührt. Eine Lösung aus Kaliumethanthiolat wurde durch tropfenweise Zugabe von Ehanthiol (202ml, 2,73 mol) über 10 Minuten zu einer Lösung aus 87,5 % KOH (159 g, 2,48 mol) in Wasser (1,2 l) bei 0 °C hergestellt. Die Diazoniumsalzlösung wurde dann über eine Kanüle zur Lösung aus Kaliumethanthiolat gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang in einem Eisbad gerührt. Diethylether (~1,5 l) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Etherschicht wurde abgetrennt, die wässrige Phase weiter mit Diethylether (3 × 700 ml) extrahiert und die vereinigten Etherlösungen konzentriert. Der Rückstand wurde aus Silicagel mit Ethylacetat:Hexan (1:19) eluiert, um ein Gemisch aus Methyl-3-ethylthiophenylacet, ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1,21 (t, J = 7 Hz, 3H, Ethyl CH₃), 2,95 CH₂), 3,60 (s, 3H, OCH₃), 3,65 (s, 2H, ArCH₂), 7,02 – 7,44 (m, Ar) und Methylphenylacetat (85,9 g) zu geben. Die Ester (84 g) wurden in einer Lösung aus Methanol (500 ml) und 6,25 N NaOH (100 ml) hydrolysiert, über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, um das Methanol zu entfernen, die zurückbleibende Lösung wurde mit konzentrierter HCl angesäuert und der so erhaltene Feststoff wurde in Diethylether extrahiert. Die Etherlösung wurde mit Kochsalzlösung (3 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Vakuumdestillation (0,5 mm Hg) gab ein Destillat (100-115 °C) von Phenylessigsäure und einem Rückstand von 3-Ethylthiophenylessigsäure. Der Rückstand im Kolben verfestigte sich bei Kühlung, um 3-Ethylthiophenylessigsäure (49,8 g) zu geben. Schmp. = 49-51 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1,21 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3), 2,95 (q, J = 7 Hz, 2H, SCH₂), 3,54 (s, 2H, ArCH), 7,01 – 7,28 (m, 4H, Ar), 12,33 (br s, 1H, CO₂H). Massenspektrum (CI-CH₄): 197 (M+1, 100 %).
3-Methylthiophenylessigsäure
Auf eine im Wesentlichen gleiche Weise hergestellt aus Methyl-3-aminophenylacetat (111 g, 0,67 mol) und Kaliummethanthiolat (2,68 mol), um 3-Methylthiophenylessigsäure (21,0 g) zu geben. Schmp. = 76-77 °C, ¹1H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 2,44 (s, 3H, SCH₃), 3,53 (s, 2H, ArCH₂), 7,02 – 7,28 (m, 4H, Ar), 12,30 (br s, 1H, CO₂H). Massenspektrum (CI-CH₄): 183 (M+1, 100 %). (Lit. Ref.: Plant Physiol 42 (11) 2596-1600 (1967).
Das Zwischenprodukt 7-Ethinyl-2-tetralon für die Synthese von 3-Amino-5,6-dihydro-9-ethinylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on wurde wie nachstehend beschrieben synthetisiert.
7-Ethinyl-2-tetralon
A. 7'-Brom-3',4'-dihydrospiro[1,3-dioxolan-2,2'(1'H)-naphthalin]
Eine Lösung aus 7-Brom-2-tetralon (1,1 g, 4,9 mmol), Ethylenglycol (0,62 g, 10 mmol), und p-Toluolsulfonsäure (80 mg, 0,42 mmol) in Benzol (20 ml) wurde unter N₂ unter Rückfluss unter Benutzung einer Dean-Stark Falle 45 Minuten lang gerührt. Die gekühlte Lösung wurde mit Diethylether (60 ml) verdünnt, mit gesättigter NaHCO₃-Lösung (2 × 10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert, um 7'-Brom-3',4'-dihydrospiro[1,3-dioxolan-2,2'(1'H)-naphthalin] als ein Öl (1,2 g) zu geben. ¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ: 1,95 (t, J = 7 Hz, 2H, CH₂), 2,91 (t, J = 7 Hz, 2H, CH₂), 2,95 (s, 2H, CH₂), 4,01 (s, 4H, OCH₂CH₂O), 6,97 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,15 – 7,27 (m, 2H, Ar).
B. 3',4'-Dihydro-7'-[2-trimethylsilyl)ethinyl]spiro[1,3-dioxolan-2,2'(1'H)-naphthalin]
Eine Lösung aus 7'-Brom-3',4'-dihydrospiro[1,3-dioxolan-2,2'(1H)-naphthalin] (3,40 g, 12,6 mmol), Trimethylsilylacetylen (7,0 ml, 50 mmol) (Aldrich), Triphenylphosphin (0,66 g, 2,50 mmol) und Palladiumacetat (0,28 g, 1,25 mmol) in Triethylamin (18 ml) wurde bei 70 °C 18 Stunden lang gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silicagel aus einer Diethyletherlösung absorbiert und teilweise durch Elution durch Silicagel (15 g) mit Diethylether:Hexan (1:9) gereinigt. Weitere Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel, wobei mit Ethylacetat:Hexan (1:19) eluiert wurde, gab 3',4'-Dihydro-7'[2-(trimethylsilyl)-ethinyl]spiro[1,3-dioxolan-2,2'(1'H)-naphthalin] (1,45 g). ¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ: 0,23 (s, 9H, SiMe₃), 1,93 (t, J = 7 Hz, 2 CH₂), 2,95 (t, J = 7 Hz, 2H, CH₂), 4,02 (s, 4H, OCH₂CH₂O), 7,03 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,17 (s, 1H, Ar), 7,21 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar).
C. 7'-Ethinyl-3',4'-dihydrospiro[1,3-dioxolan-2,2'(1'H)-naphthalin]
Eine Lösung aus 3',4'Dihydro-7'[2-(trimethylsilyl)ethinyl]spiro[1,3-dioxolan-2,2'(1'H)-naphthalin] (1,45 g, 5,02 mmol) und suspendiertem K₂CO₃ (0,50 g) in Methanol (20 ml) wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Die Lösung wurde dann filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silicagel (2 g) absorbiert und durch Chromatographie auf Silicagel (11 g) gereinigt, wobei mit Diethylether:Hexan (1:9) eluiert wurde, um 7'-Ethinyl-3',4'-dihydrospiro[1,3-dioxolan-2,2'(1'H)-naphthalin] als einen Feststoff (0,85 g) zu geben. ¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ: 1,94 (t, J = 7 Hz, 2H, CH₂), 2,95 (s, 2H, CH₂), 2,98 (t, J = 7 Hz, 2H, CH₂), 3,01 (s, 1H, Ethinyl H), 4,02 (s, 4H, OCH₂CH₂O), 7,07 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,19 (s, 1H, Ar), 7,24 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar).
D. 7-Ethinyl-2-tetralon
Eine Lösung aus 7'-Ethinyl-3',4'-dihydrospiro[1,3-dioxolan-2,2'(1'H)-naphthalin] (0,85 g, 3,9 mmol) in THF (15 ml) und 1 N HCl (5 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Konzentrierte HCl (2 × 0,5 ml) wurde dann in zwei Aliquoten, die 2 Stunden auseinderlagen, zugegeben. Nach weiterem 2 Stunden langem Rühren wurde die Lösung mit Diethylether verdünnt, die wässrige Phase wurde abgetrennt, und die Lösung getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt (15 g), wobei mit Diethylether:Hexan (1:9 – > 1:4) eluiert wurde, um 7-Ethinyl-2-tetralon als einen Feststoff (0,31 g) zu geben. ¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ: 2,54 (t, J = 7 Hz, 2H, CH₂), 3,05 (s, 1H, Ethinyl H), 3,06 (t, J = 7 Hz, 2H, CH₂), 3,56 (s, 2H, CH₂), 7,18 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,26 (s, 1H, Ar), 7,34 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar).
Beispiel 1
3-Amino-9-brom-5,6-dihydrobenzo[f]chinazolin-1(2H)-on
Eine Lösung aus Natriumethoxid wurde durch Zugeben von frisch geschnittenem Natrium (2,72 g, 118 mmol) zu absolutem Ethanol (350 ml) hergestellt. Guanidinhydrochlorid (11,3 g, 118 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde gerührt und unter einer Stickstoffatmosphäre auf Rückfluss erhitzt. Eine Lösung aus Ethyl-7-brom-3,4-dihydro-2-hydroxy-1-naphthoat (11,72 g, 39,4 mmol) in absolutem Ethanol (75 ml) wurde tropfenweise über 2,5 Stunden lang zugegeben. Das Rückflusserhitzen wurde für weitere 21,5 Stunden lang fortgeführt, danach wurde das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Ethanol wurde unter vermindertem Druck eingedampft, um einen gelbfarbenen Schaum zu geben, der in 0,1 N NaOH (100 ml) gelöst wurde. Die basische Lösung wurde mit Ether extrahiert und mit Essigsäure:Wasser (1:9) neutralisiert, um einen Niederschlag des Produkts zu verursachen. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser und Ether gewaschen und getrocknet, um 3-Amino-9-brom-5,6-dihydrobenzo[f]chinazolin-1(2H)-on als einen cremefarbenen pulverigen Feststoff zu geben. (6,45 g, 53 %) ¹H NMR (DMSO-d₆, 80 MHz) δ: 2,45 – 2,90 (m, 4H, CH₂CH₂); 6,80 (br s, 2H, NH₂); 7,03 – 7,29 (m, 2H, ArH); 8,60 – 8,75 (m, 1H, Ar); 11,0 (br s, 1H, NH). Anal. Berechnet für C₁₂H₁₀BrN₃O·H₂O C, 46,47; H, 3,90; Br, 25,76; N, 13,55. Gemessen: C, 46,58; H, 3,85; N, 13,60; Br, 25,87.
Die folgenden Verbindungen wurden aus dem geeignet substituierten Methyl- oder Ethyl-3,4-dihydro-2-hydroxy-1-naphthoat unter Verwendung des Verfahrens, die im vorstehenden Beispiel beschrieben wurde, ohne signifikante Modifikation hergestellt:
X ¹HNMR (200MHz)^a in DMSO-d₆ ^a(δ)

6-CH₃ ^b1,26 (d, J = 6,8 Hz, 3H, CH₃); 2,62 (dd, J = 16,9, 6,4 Hz, 1H, H⁵); 3,01 (dd, J = 16,5, 6,1 Hz, H⁵); 3,11 (m, 1H, H⁶); 7,21 – 7,29 (m, 3H, Ar); 8,25 – 8,28 (m, 1H, Ar).
7-F 2,48 – 2,63 (m, 2H, CH₂); 2,70 – 2,84 (m, 2H, CH₂); 6,72 (br s, 2H, NH₂); 6,88 (ddd, J = 8, 8,2 Hz, 1H, Ar); 7,14 (ddd, J = 8, 8,6 Hz, 1H, Ar); 8,30 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar); 10,93 (br s, 1H, NH).
7-Cl 2,56 (m, 2H, CH₂); 2,88 (m, 2H, CH₂); 6,71 (s, 2H, NH₂); 7,14 (d, J = 4 Hz, 2H, Ar); 8,45 (t, J = 4 Hz, 1H, Ar); 10,92 (s, 1H, NH).
7-Br ^c2,5 – 3,0 (m, 4H [teilweise durch DMSO verdunkelt], CH₂CH₂); 6,78 (br s, 2H, NH₂); 6,99 – 7,40 (m, 2H, Ar); 8,46 – 8,57 (m, 1H, -Ar); 11,1 (br s, 1H, NH).
7-I 2,50 – 2,58 (m, 2H, CH₂); 2,79 – 2,88 (m, 2H, CH₂); 6,73 (br s, 2H, 2); 6,89 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar); 7,55 (dd, 8, 1 Hz, 1H, Ar); 8,49 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H, Ar); 10,96 (br s, 1H, NH).
7-CH₃ 2,22 (s, 3H, CH₃); 2,46 – 2,55 (m, 2H, CH₂); 2,65 – 2,73 (m, 2H, CH₂); 6,60 (s, 2H, NH₂); 6,90 (m, 1H, Ar); 7,00 (t, J = 7,6 Hz, 1H, Ar); 8,29 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Ar); 10,85 (br s, 1H, NH).
7-phenyl 2,39 – 2,72 (m, 4H, CH₂CH₂); 6,68 (br s 2H, NH₂); 7,00 (dd, J = 7,8, 1 Hz, 1H, Ar); 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H, Ar); 7,30 – 7,47 (m, 5H, Ar); 8,45 (d, J = 7,7 Hz, 1 H, Ar).
8-F 2,53 (m, 2H, CH₂); 2,77 (m, 2H, CH₂); 6,65 (br s, 2H, NH₂); 6,87 – 7,01 (m, 2H, Ar); 8,45 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H, Ar); 10,93 (br s, 1H, NH).
8-Cl 2,54 (m, 2H, CH₂); 2,77 (m, 2H, CH₂); 6,72 (br s, 2H, NH₂); 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar); 7,19 (s, 1H, Ar); 8,45 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar); 10,98 (br s, 1H, NH).
8-Br 2,55 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH₂); 2,79 (t, J = 7,4 Hz, 2H, CH₂); 6,75 (br s, 2H, NH₂); 7,32 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H, Ar); 7,34 (s, 1H, Ar); 8,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar); 11,00 (br s, 1H, NH).
9-F 2,54 – 2,77 (m, 4H, CH₂CH₂); 6,70 – 6,86 (m, 3H, NH₂ + Ar); 7,10 – 7,16 (m, 1H, Ar); 8,21 – 8,27 (m, 1H, Ar).
9-I 2,47 – 2,75 (m, 4H [teilweise durch DMSO verdeckt], CH₂CH₂); 6,74 (br s, 2H, NH2); 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H, Ar); 7,36 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H, Ar); 8,81 (d, 7 = 1,9 Hz, 1H, Ar); 11,00 (br s, 1H, NH).
9-CH₃ 2,23 (s, 3H, CH₃); 2,47 – 2,56 (m, 2H, CH₂); 2,65 – 2,73 (m, 2H, CH₂); 6,61 (br s, 2H, NH₂); 6,82 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H, Ar); 6,99 (d, J = 7,4 Hz, 1H, Ar); 8,23 (d, J = 1,2 Hz, 1H, Ar); 10,85 (br s, 1H, NH).
9-ethinyl 2,45 – 2,63 (m, 2H, CH₂); 2,68 – 2,85 (m, 2H, CH₂); 4,01 (s, 1H, CH); 6,71 (br s, 2H, NH₂); 7,13 (s, 2H, Ar); 8,57 (s, 1H, Ar); 10,99 (br s, 1H, NH).
9-phenyl 2,57 – 2,84 (m, 4H, CH₂CH₂); 6,70 (br s, 2H, NH₂); 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar); 7,31 – 7,36 (m, 2H, Ar); 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 2H, Ar); 7,59 (d, J = 7,1 Hz, 2H, Ar); 8,79 (d, 7 = 2 Hz, 1H, Ar); 10,95 (br s, 1H, NH).
9-OC₂H₅ 1,29 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃); 2,43 – 2,60 (m, 2H, ArCH₂); 2,60 – 2,75 (m, 2H, ArCH₂); 3,93 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH₂); 6,60 (dd, J = 8, 3 Hz, 1H, Ar); 6,64 (br s, 2H, NH2); 6,99 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar); 8,09 (d, J = 3 Hz, 1H, Ar).
9-SCH₃ 2,42 (s, 3H, CH₃); 2,46 – 2,59 (m, 2H, CH₂); 2,64 – 2,78 (m, 2H, CH₂); 6,68 (br s, 2H, NH₂); 6,93 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H, Ar); 7,07 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar); 8,43 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar); 10,91 (br s, 1H, NH).
9-SC₂H₅ 1,21 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃); 2,48 – 2,60 (m, 2H, ArCH₂); 2,55 – 2,69 (m, 2H, ArCH₂); 2,88 (q, J = 7 Hz, 2H, SCH₂); 6,65 (br s, 2H, NH₂); 7,00 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H, Ar); 7,07 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar); 8,47 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar).
10-Cl^c 2,50 – 2,94 (m, 4H [teilweise durch DMSO verdunkelt], CH₂CH₂); 6,75 (br s, 2H, NH₂); 7,16 (m, 2H, Ar); 8,47 (m, 1H, Ar); 10,97 (br s, 1H, NH).
6,6-(CH₃)₂ 1,18 (s, 6H, (CH₃)₂); 2,45 (s, 2H, CH₂); 6,63 (br s, 2H, NH₂); 7,03 – 7,16 (m, 2H, Ar); 7,23 – 7,31 (m, 1H, Ar); 8,47 – 8,54 (m, 1H, Ar); 10,89 (br s, 1H, NH).
6-CH₃-8-Cl 1,12 (d, J = 7 Hz, 3H, CH₃); 2,35 (dd, J = 16,2, 6,6 Hz, 1H, C⁵H); 2,72 (dd, J = 16,1, 5,9 Hz, 1H, C⁵H); 2,95 (m, 1H, C⁶H); 6,69 (br s, 2H, NH₂); 7,17 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H, Ar); 7,19 (s, 1H, Ar); 8,49 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 10,96 (br s, 1H, NH).
6-CH₃-9-Cl 1,10 (d, J = 7 Hz, 3H, CH₃); 2,35 (dd, J = 16, 7 Hz, 1H, C⁵H); 2,72 (dd, J = 16, 6 Hz, 1H, C⁵H); 2,94 (m, 1H, C⁶H); 6,75 (br s, 2H, NH₂); 7,08 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H, Ar); 7,16 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar); 8,54 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar); 11,01 (br s, 1H, NH).
7,8-benzo 2,65 (m, 2H, CH₂); 3,19 (m, 2H, CH₂); 6,72 (br s, 2H, NH₂); 7,37 – 7,48 (m, 2H, Ar); 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H, Ar); 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar); 8,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 10,96 (br s, 1H, NH).
7,9-(CH₃)₂ ^b 2,23 (s, 3H, CH₃); 2,25 (s, 3H, CH₃); 2,77 – 2,91 (m, 4H, CH₂CH₂); 6,99 (s, 1H, Ar); 7,89 (s, 1H, Ar).
8,9-Cl₂ 2,47 – 2,82 (m, 4H [teilweise durch DMSO verdeckt], CH₂CH₂); 6,82 (br s, 2H, NH₂); 7,40 (s, 1H, Ar); 8,67 (s, 1H, Ar); 11,09 (br s, 1H, NH).
8,9-(OCH₃)₂ ^d2,53 (m, 2H, CH₂); 2,71 (m, 2H, CH₂); 3,71 (s, 3H, CH₃); 3,74 (s, 3H, CH₃); 6,58 (br s, 2H, NH₂); 6,78 (s, 1H, Ar); 8,21 (s, 1H, Ar); 10,82 (br s, 1H, NH).

Alle Verbindungen gaben Elementaranalysen, die mit den angegebenen Strukturen konsistent waren.

a) mit Ausnahme wo angegeben.
b) TFA-d, 300MHz
c) 80 MHz
d) 300 MHz

Beispiel 2
3-Amino-9-brombenzo[f]chinazolin-1(2H)-on
A. N-(9-Brom-1,2,5,6-tetrahydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)-pivalamid
3-Amino-9-Brom-5,6-dihydrobenzo[f]chinazolin-1(2H)-on (5,83 g, 20 mmol) und Pivalinsäureanhydrid (200 ml) wurden 1 Stunde lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und auf 185 °C erhitzt. Nach dem Kühlen wurde der Überschuss an Pivalinsäureanhydrid unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether: Hexan (1:1) (200 ml) verrieben, filtriert und getrocknet, um N-(9-Brom-1,2,5,6-tetrahydro-1-oxo-benzo[f]chinazolin-3-yl)-pivalamid als einen cremefarbenen Feststoff (6,1 g, 81 %) zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 1,23 (s, 9H, t-Butyl); 2,73 – 2,85 (m, 4H, CH₂CH₂); 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H, Ar); 7,34 (dd, J = 7,8, 2,1 Hz, 1H, Ar); 8,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H, Ar); 11,35 (br s, 1H, NH).
B. N-(9-Brom-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)pivalamid
Ein Gemisch aus N-(9-Brom-1,2,5,6-tetrahydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)pivalamid (1,09 g, 2,9 mmol) und Pyridin (0,28 ml, 3,5 mmol) in trockenem Benzol (100 ml) wurde gerührt und unter einer Stickstoffatmosphäre auf Rückfluss erhitzt. N-Bromsuccinimid (0,57 g, 3,2 mmol) wurde in einer einzigen Portion zugegeben, und das Gemisch heftig gerührt und 1,5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen wurde Benzol und der Überschuss an Pyridin unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein leicht gelber Rückstand zurückblieb, der dann mit Methanol:Methylenchlorid (1:1) verrieben, filtriert und getrocknet wurde, um N-(9-Brom-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)pivalamid (0,4 g, 37 %) zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1,26 (s, 9H, t-Butyl); 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar); 7,74 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H, Ar); 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar); 9,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H, Ar); 11,35 (br s, 1H, NH); 12,35 (br s, 1H, NH).
C. 3-Amino-9-brombenzo[f]chinazolin-1(2H)-on
Eine Lösung aus N-(9-Brom-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)-pivalamid (0,15 g, 0,4 mmol) in 0,75 N NaOH (7 ml) wurde 10,5 Stunden lang gerührt und unter einer Stickstoffatmosphäre auf 75 °C erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt und mit Essigsäure leicht sauer gemacht, um eine Fällung des Produkts zu verursachen. Der Niederschlag wurde gesammelt, nacheinander mit Wasser, Methanol und Ether gewaschen und getrocknet, um 3-Amino-9-brombenzo[f]chinazolinl(2H)-on als einen cremefarbenen Feststoff (0,115 g, 99 %) zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 6,64 (br s, 2H, NH₂); 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 7,57 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H, Ar); 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar); 8,02 (d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar); 9,83 (s, 1H, Ar); 11,28 (br s, 1H, NH).
Die folgenden Verbindungen wurden aus geeigneten substituierten 5,6-Dihydrobenzo[f]chinazolin-1(2H)-onen unter Verwendung des gleichen Weges, der im vorstehenden Beispiel beschrieben wurde, hergestellt.
X ¹H NMR (200MHz) in DMSO-d₆(δ)

7-F 6,64 (br s, 2H, NH₂); 7,24 (ddd, J = 11, 8, 1 Hz, 1H, Ar); 7,37 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 7,57 (ddd, J = 8, 8, 6 Hz, 1H, Ar); 8,16 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 9,42 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 11,21 (br s, 1H, NH).
7-Cl 6,64 (br s, 2H, NH₂); 7,44 (d, J = 9,4 Hz, 1H, Ar); 7,51 – 7,61 (m,2H, Ar); 8,31 (d, J = 9,4 Hz, 1H, Ar); 9,67 (dd, J = 6,9, 2,7 Hz, 1H, Ar); 11,22 (br s, 2H, NH).
7-Br 6,65 (s, 2H, NH₂); 7,44 (d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar); 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H, Ar); 7,77 (dd, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H, Ar); 8,29 (d, J = 9,3 Hz, 1H, Ar); 9,73 (dd, J = 8,6, 0,8 Hz, 1H, Ar); 11,25 (br s, 1H, NH).
7-I 6,65 (br s, 2H, NH₂); 7,31 (t, J = 8,0 Hz, 1H, Ar); 7,41 (d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar); 8,04 (dd, J = 7,4, 1,0 Hz, 1H, Ar); 8,16 (d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar); 9,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar); 11,25 (br s, 1H, NH).
8-F 6,54 (br s, 2H, NH₂); 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 7,47 (dt, J = 9,1, 2,9 Hz, 1H, Ar); 7,68 (dd, J = 10,0, 2,9 Hz, 1H, Ar); 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 9,68 (dd, J = 9,1, 6,1 Hz, 1H, Ar); 11,18 (br s, 1H, NH).
8-Cl 6,61 (br s, 2H, NH₂); 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 7,59 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H, Ar); 7,98 (d, J = 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 9,62 (d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar); 11,23 (br s, 1H, NH).
9-F 6,63 (br s, 2H, NH₂); 7,23 – 7,37 (m, 2H, Ar); 7,91 – 8,06 (m, 2H, Ar); 9,34 (dd, J = 13,3, 2,5 Hz, 1H, Ar); 11,21 (br s, 1H, NH).
9-Cl 6,62 (br s, 2H, NH₂); 7,30 (d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar); 7,45 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H, Ar); 7,90 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar); 8,04 (d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar); 9,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H, Ar); 11,25 (br s, 1H, NH).
9-I 6,61 (br s, 2H, NH₂); 7,30 (d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar); 7,63 – 7,75 (m, 2H, Ar,); 8,00 (d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar); 10,05 (s, 1H, Ar); 11,25 (br s, 1H, NH).
6-CH₃-8-Cl 2,62 (s, 3H, CH₃); 6,57 (br s, 2H, NH₂); 7,23 (s, 1H, Ar); 7,60 (dd, J = 9,2, 2,3 Hz, 1H, Ar); 7,96 (d, J = 2,3 Hz, 1H, Ar); 9,71 (d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar).
6-CH₃-9-Cl 2,62 (s, 3H, CH₃); 6,62 (br s, 2H, NH₂); 7,19 (s, 1H, Ar); 7,48 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H, Ar); 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 9,76 (d, J = 2,2 Hz, 1H, Ar); 11,21 (br s, 1H, NH).
8,9-Cl₂ 6,72 (br s, 2H, NH₂); 7,35 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 8,02 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 8,20 (s, 1H, Ar); 9,84 (s, 1H, Ar);11,38 (br s, 1H, NH).
8-Br-9-OC₂H₅* 1,44 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH₃); 4,20 (g, J = 7,0 Hz, 2H, CH₂); 6,63 (s, 2H, NH₂); 7,17 (d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar); 7,93 (d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar); 8,16 (s, 1H, Ar); 9,30 (s, 1H, Ar); 11,19 (br s, 1H, NH).
8-NO₂-9-Br 6,92 (br s, 2H, NH₂); 7,44 (d, 7 = 9 Hz, 1H, Ar); 8,20 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 8,72 (s, 1H, Ar); 10,05 (s, 1H, Ar); 11,5 (br s, 1H, NH).

* Hergestellt durch in situ Bromierung des entsprechenden 9-Ethoxy-substitutierten Zwischenprodukts während des NBS-Aromatisierungsschrittes.
Alle Verbindungen gaben Elementaranalysen, die mit den angegebenen Strukturen konsistent waren.
Beispiel 3
9-Brom-5,6-dihydro-3-methylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on
Eine Lösung aus Natriumethoxid wurde durch Zugeben von frisch geschnittenem Natrium (0,73 g, 32 mmol) zu absolutem Ethanol (40 ml) hergestellt. Acetamidinhydrochlorid (3,2 g, 34 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und auf Rückfluss erhitzt. Eine Lösung aus Methyl-7-brom-3,4-dihydro-2-hydroxy-1-naphthoat (2,98 g, 10,5 mmol) in einem kleinen Volumen absoluten Ethanols wurde rasch zugegeben.
Nach 20 Stunden langem Rückfluss erhitzen wurde das Gemisch gekühlt und mit Eisessig neutralisiert, um eine Fällung des Produkts zu verursachen. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser und Ethanol gewaschen und getrocknet, um 9-brom-5,6-dihydro-3-methylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on als einen weißen Feststoff zu geben. (2,21 g, 72 %) ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 2,30 (s, 3H, CH₃); 2,65 – 2,85 (m, 4H, CH₂CH₂); 7,17 (d, 7 = 8,0 Hz, 1H, Ar); 7,35 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,76 (d, J = 2,2 Hz, 1H, Ar); 12,67 (br s, 1H, NH).
Die folgenden Verbindungen wurden aus geeignet substituierten Methyl- oder Ethyl-3,4-dihydro-2-hydroxy-1-naphthoaten unter Verwendung des Verfahrens, das im vorstehenden Beispiel beschrieben wurde, ohne signifikante Modifikation hergestellt:
X ¹HNMR (200MHz)^a in DMSO-d₆(δ)

7-Cl 2,30 (s, 3H, CH₃); 2,71 (t, J = 8,2 Hz, 2H, CH₂); 2,94 (t, J = 8,2 Hz, 2H, CH2); 7,23 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar); 7,31 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H, Ar); 8,57 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H, Ar); 12,61 (br s, 1H, NH).
7-Br 2,30 (s, 3H, CH₃); 2,71 (m, 2H, CH₂); 2,94 (m, 2H, CH₂); 7,16 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar); 7,45 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H, Ar); 8,60 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H, Ar); 12,62 (br s, 1 H,NH).
7-I 2,30 (s, 3H, CH₃); 2,65 – 2,75 (m, 2H, CH₂); 2,85 – 2,95 (m, 2H, CH₂); 6,98 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar); 7,70 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H, Ar); 8,61 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H, Ar); 12,58 (s, 1H, NH).
8-F 2,28 (s, 3H, CH₃); 2,61 – 2,91 (m, 4H, CH₂CH₂); 6,96 – 7,12 (m, 2H, Ar); 8,60 (dd, J = 8,6, 6,2 Hz, 1H, Ar); 12,56 (br s, 1H, NH).
8-Br ^b2,31 (s, 3H, CH₃); 2,70 (t, 2H, CH₂); 2,86 (t, 2H, CH₂); 7,41 (dd, J = 8,5, 2 Hz, 1H, Ar); 7,45 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar); 8,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar); 12,60 (br s, 1H, NH).
9-F 2,30 (s, 3H, CH₃); 2,63 – 2,85 (m, 4H, CH₂CH₂); 6,98 (ddd, J = 11, 8,5, 3 Hz, 1H, Ar); 7,22 (dd, J = 8,2, 6,3 Hz, 1H, Ar); 8,37 (dd, J = 11,8, 3 Hz, 1H, Ar).
9-Cl 2,30 (s, 3H, CH₃); 2,64 – 2,87 (m, 4H, CH₂CH₂); 7,23 (s, 2H, Ar); 8,63 (s, 1H, Ar); 12,66 (br s, 1H, NH).
9-I 2,30 (s, 3H, CH₃); 2,62 – 2,85 (m, 4H, CH₂CH₂); 7,02 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar); 7,51 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H, Ar); 8,93 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar); 12,62 (br s, 1H, NH).
9-CH₃ ^b2,31 (s, 3H, CH₃); 2,30 (s, 3H, ArCH₃); 2,63 – 2,72 (m, 2H, CH₂); 2,72 – 2,82 (m, 2H, CH₂); 6,99 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H, Ar); 7,10 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar); 8,41 (d, J = 1 Hz, 1H, Ar); 12,55 (br s, 1H, NH).

a) mit Ausnahme wo angegeben.
b) 300 MHz

Alle Verbindungen gaben korrekte Elementaranalysen für die angegebene Struktur.
Beispiel 4
9-Brom-3-methylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on
Ein Gemisch aus 9-Brom-5,6-dihydro-3-methylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on (1,0 g, 3,4 mmol), N-Bromsuccinimid (0,63 g, 3,5 mmol) und Pyridin (0,3 ml, 3,7 mmol) in trockenem Benzol (350 ml) wurde auf die gleiche Weise wie das entsprechende 3-Pivalamid (Beispiel 2) umgesetzt. Nach dem Kühlen wurden Benzol und der Überschuss an Pyridin unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Methanol:Wasser (1:1) verrieben und filtriert, um ein Rohprodukt zurückzulassen, das aus Methanol umkristallisiert wurde, um 9-Brom-3-methylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on als einen cremefarbenen Feststoff zu geben. (0,47 g, 37 %) ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 2,57 (s, 3H, CH₃); 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar); 7,86 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H, Ar); 8,09 (d, 7 = 8,7 Hz, 1H, Ar); 8,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 9,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H, Ar).
Die folgenden Verbindungen wurden aus geeignet substituierten 5,6-Dihydro-3-methylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-onen unter Verwendung des gleichen Verfahrens, das im vorstehenden Beispiel beschrieben wurde, hergestellt
X ¹H NMR (200MHz)^a in DMSO-d₆(δ)

7-Cl 2,43 (s, 3H, CH₃); 7,70 (t, J = 7,7 Hz, 1H, Ar); 7,78 (d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar); 7,80 dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H, Ar); 8,52 (d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar); 9,87 (d, J = 7,7 Hz, 1H, Ar); 12,67 (br s, 1H, NH).
7-Br 2,49 (s, 3H, CH₃); 7,67 (t, J = 8,1 Hz, 1H, Ar); 7,82 (d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar); 8,02 (dd, J = 7,6, 1,0 Hz, 1H, Ar); 8,54 (d, J = 9,1 Hz, 1H, Ar); 9,93 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar).
7-I 2,43 (s, 3H, CH₃); 7,41 (t, J = 8,1 Hz, 1H, Ar); 7,73 (d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar); 8,23 (dd, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H, Ar); 8,35 (d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar); 9,94 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar); 12,64 (br s, 1H, NH).
8-F 2,41 (s, 3H, CH₃); 7,54 – 7,72 (m, 2H, ArH⁹); 7,85 (dd, J = 9,8, 2,8 Hz, 1H,Ar); 8,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar); 9,88 (dd, J = 8,5, 6,0 Hz, 1H, Ar); 12,60 (br s, 1H, NH).
8-Br 2,43 (s, 3H, CH₃); 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar); 7,86 (dd, J = 9,2, 2,3 Hz, 1H, Ar); 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar); 8,33 (d, J = 2,2 Hz, 1H, Ar); 9,76 (d, J = 9,1 Hz, 1H, Ar); 12,66 (br s, 1H, NH).
9-F 2,47 (s, 3H, CH₃); 7,63 (dt, J = 8,6, 2,8 Hz, 1H, Ar); 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar); 8,22 (dd, J = 9,0, 6,2 Hz, 1H,Ar); 8,42 (d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar); 9,42 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H, Ar).
9-Cl 2,53 (s, 3H, CH₃); 7,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar); 7,72 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H, Ar); 8,14 (d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar); 8,37 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar); 9,78 (d, J = 2,3 Hz, 1H, Ar).
9-I 2,42 (s, 3H, CH₃); 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar); 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar); 7,92 (dd, J = 8,7, 1,6 Hz, 1H, Ar); 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar); 10,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar); 12,64 (br s, 1H, NH).

a) Mit Ausnahme wo angegeben.
b) 300 MHz.

Alle Verbindungen gaben Elementaranalysen, die mit den angegebenen Strukturen konsistent waren.
Beispiel 5
3-Amino-7,9-dimethylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on
Ein Gemisch aus 3-Amino-5,6-dihydro-7,9-dimethylbenzo[f]chinazolin-1(2H)on (0,25 g, 1,04 mmol) und 10 % Palladium auf Kohlenstoff (0,5 g) in Diglycolether (25 ml) wurde heftig gerührt, unter einer Stickstoffatmosphäre 2,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann durch ein Celite-Bett filtriert, während es noch heiß war. Diglycolether wurde unter vermindertem Druck aus dem Filtrat entfernt, und der Rückstand wurde mit heißem Methanol verrieben, filtriert, mit Methanol und Ether gewaschen und getrocknet, um 3-Amino-7,9-dimethylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on als einen cremefarbenen Feststoff (0,14 g, 55 %) zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 2,43 (s, 3H, CH₃); 2,60 (s, 3H, CH₃); 6,48 (s, 2H, NH₂); 7,14 (s, 1H, Ar); 7,25 (d, 7 = 9,2 Hz, 1H, Ar); 8,11 (d, J = 9,1 Hz, 1H, Ar); 9,38 (s, 1H, Ar); 11,07 (s, 1H, NH).
Die folgenden Verbindungen wurden aus den entsprechenden 5,6-Dihydroverbindungen auf die gleiche Weise wie im vorstehenden Beispiel beschrieben wurde, hergestellt:
R X ¹H NMR (200MHz)^a in DMSO-d₆(δ)

NH₂ 6-CH₃ 2,63 (s, 3H, CH₃); 6,52 (s, 2H, NH₂); 7,18 (s, 1H, Ar); 7,46 (dt, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H, Ar); 7,59 (dt, J = 8,3, 1,4 Hz, 1H, Ar); 7,97 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H, Ar); 9,69 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar); 11,06 (s, 1H, NH).
NH₂ 7-CH₃ 2,64 (s, 3H, CH₃); 6,50 (br s, 2H, NH₂); 7,26 – 7,49 (m, 3H, Ar); 8,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar); 9,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar); 11,09 (br s, 1H, NH).
NH₂ 9-CH₃ ^b2,47 (s, 3H, CH₃); 6,48 (br s, 2H, NH₂); 7,16 – 7,29 (m, 2H, Ar); 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar); 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar); 9,44 (s, 1H, Ar); 11,09 (br s, 1H, NH).
CH₃ 9-CH₃ ^c2,42 (s, 3H, Pyr CH₃); 2,56 (s, 3H, ArCH₃); 7,48 (dd, J = 8,2 Hz, 1H, Ar); 7,55 (d, J = 9 Hz, 1H Ar); 7,93 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar); 8,19 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 9,65 (d, J = 1 Hz, 1H,Ar); 12,52 (br s, 1H, NH).

a) Mit Ausnahme wo angegeben.
b) Das N-(5,6-Dihydro)pivalamidderivat wurde dehydriert, gefolgt von Entfernung der Pivaloylgruppe, wie in Beispiel 2 beschrieben.
c) 300MHz

Die Verbindungen gaben Elementaranalysen, die mit den angegebenen Strukturen konsistent waren.
Beispiel 6
3-Amino-9-methoxybenzo[f]chinazolin-1(2H)-on
Ein Gemisch aus N-(1,2,5,6-Tetrahydro-9-methoxy-1-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)pivalamid (0,93 g, 2,84 mmol) und 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzoquinon (0,8 g, 3,5 mmol) in trockenem Benzol (60 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen wurde Benzol unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule gereinigt, wobei mit Chloroform eluiert wurde, um N-(1,2-Dihydro-9-methoxy-1-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)pivalamid (0,9 g) zu geben.
Die N-Pivaloyl-Schutzgruppe wurde mit wässriger NaOH auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 entfernt, um 3-Amino-9-methoxybenzo[f]chinazolin-1(2H)-on als einen weißen Feststoff (0,58 g, 85 %) zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 3,86 (s, 3H, CH₃); 6,51 (s, 2H, NH₂); 7,08 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H, Ar); 7,12 (d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar); 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 9,18 (d, J = 2,5 Hz, 1H, Ar); 11,03 (s, 1H, NH).
Die folgenden Verbindungen wurden aus den entsprechenden N-(5,6-Dihydro)pivalamiden unter Verwendung des Verfahrens, wie im vorstehenden Beispiel beschrieben, hergestellt:
X ¹H NMR (200 MHz) in DMSO-d₆(δ)

9-OC₂H₅ 1,39 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH₃); 4,26 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH₂); 6,51 (br s, 2H, NH₂); 7,06 (dd, J = 8,8, 2 Hz, 1H, Ar); 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 9,18 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar); 11,03 (br s, 1H, NH).
9-SCH₃ 2,55 (s, 3H, SCH₃); 6,50 (br s, 2H, NH₂); 7,19 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 7,32 (dd, J = 8,5, 2 Hz, 1H, Ar); 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar); 7,95 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 9,51 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar); 11,04 (br s, 1H, NH).
9-SC₂H₅ 1,31 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃); 3,07 (q, J = 7 Hz, 2H, CH₂); 6,64 (br s, 2H, NH₂); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H Ar); 7,35 (dd, J = 8,4, 2 Hz, 1H, Ar); 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar); 7,95 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 9,59 (s, 1H, Ar); 11,05 (br s, 1H, NH).

Alle Verbindungen gaben Elementaranalysen, die mit den angegebenen Strukturen konsistent waren.
Beispiel 7
3-Amino-9-hydroxybenzo[f]chinazolin-1(2H)-on
Eine Lösung aus 3-Amino-9-methoxybenzo[f]chinazolin-1(2H)-on (0,33 g, 1,37 mmol) in 48 % HBr (8 ml) wurde gerührt und 50 Stunden lang auf 110 °C erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Gemisch durch vorsichtige Zugabe von festem NaOH neutralisiert, um eine Fällung des Produkts zu verursachen. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Das Rohprodukt wurde in das N-Pivalamidderivat durch Reaktion mit Pivalinsäureanhydrid auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 umgewandelt und auf einer Silicagelsäule gereinigt, wobei mit 0 bis 0,8 % Methanol: Chloroform eluiert wurde.
Die Pivaloylgruppe wurde mit einer Base auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 entfernt, um 3-Amino-9-hydroxybenzo[f]chinazolin-1(2H)-on als einen gelbbraunen Feststoff zu geben. (0,22 g, 65 %) ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 6,45 (br s, 2H, NH₂); 6,93 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H, Ar); 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 7,67 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar); 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 9,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H, Ar); 9,77 (s, 1H, OH); 11,02 (br s, 1H, NH).
Auf eine ähnliche Weise wurde 3-Amino-9-hydroxy-5,6-dihydrobenzo[f]chinazolin-1(2H)-on aus 3-Amino-9-methoxy-5,6-dihydrobenzo-[f]chinazolin-1(2H)-on hergestellt. (53 %) ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 2,40 – 2,70 (m, 4H, CH₂CH₂); 6,41 (dd, J = 8,2, 2,5 Hz, 1H, Ar); 6,59 (br s, 2H, NH₂); 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar); 7,96 (d, J = 2,5 Hz, 1H, Ar); 8,91 (s, 1H, ArOH); 10,87 (br s, 1H, NH). Anal. Berechnet für C₁₂H₁₁N₃O₂·3/10 H₂O·5/4CH₃OH: C, 57,94; H, 6,09; N, 15,30. Gemessen: C, 57,97; H, 5,95; N, 15,34.
Beispiel 8
3-Amino-6-(methoxymethyl)benzo[f]chinazolin-1(2H)-on
A. N-(6-(Brommethyl)-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl))-pivalamid
Zu einer Lösung von N-(6-MEthyl-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)pivalamid (1,76 g, 5,7 mmol) in trockenem Benzol (150 ml) wurde N-Bromsuccinimid (1,01 g, 5,7 mmol) und Dibenzoylperoxid (15 mg) gegeben. Das Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 2,5 Stunden lang auf Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen wurde Benzol unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule gereinigt, wobei mit Chloroform eluiert wurde, um N-(6-(Brommethyl)-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)pivalamid als einen cremefarbenen Feststoff (1,4 g, 57 %) zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1,27 (s, 9H, t-Butyl); 5,26 (s, 2H, CH₂Br); 7,63 – 7,81 (m, 3H, Ar); 8,26 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H, Ar); 9,81 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H, Ar); 11,27 (s, 1H, NH); 12,33 (s, 1H, NH). Anal. Berechnet für C₁₈H₁₈BrN₃O₂: C, 55,68; H, 4,67; N, 10,82. Gemessen C, 55,48; H, 4,84; N, 10,57.
B. 3-Amino-6-(methoxymethyl)benzo[f]chinazolin-1(2H)-on
Eine Lösung von N-(6-(Brommethyl)-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)-pivalamid (0,28 g, 0,72 mmol) in 0,3 M Natriummethoxid (25 ml) wurde gerührt und unter einer Stickstoffatmosphäre 4 Stunden lang auf 65 °C erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Gemisch mit Eisessigsäure auf einen pH-Wert-Wert von 6 angesäuert, und dann wurde das gesamte Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser (20 ml) verrieben, dann filtriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet, um 3-Amino-6-(methoxymethyl)-benzo[f]chinazolin-1(2H)-on als einen cremefarbenen Feststoff (0,12 g, 58 %) zu geben, ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 3,39 (s, 3H, OCH₃); 4,85 (s, 2H, CH₂); 6,54 (br s, 2H, NH₂); 7,33 (s, 1H, Ar); 7,44 (dt, J = 6,9, 1,4 Hz, 1H, Ar); 7,59 (dt, J = 6,9, 1,4 Hz, 1H, Ar); 7,96 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H, Ar); 9,69 (d, 7 = 8 Hz, 1H, Ar); 11,11 (br s, 1H, NH); 11,91 (br s, <1H, pyr-NH⁺). Anal. Berechnet für C₁₄H₁₃N₃O₂·1/2 HOAc, 1/10 H₂O: C, 62,75; H, 5,34; N, 14,64. Gemessen C, 62,74; H, 5,31; N, 14,64.
Auf gleiche Weise wurde 3-Amino-6-(hydroxymethyl)benzo[f]chinazolin-1(2H)-on durch Verwendung von 0,6 N wässriger NaOH an Stelle von Natriummethoxid hergestellt (32 %). ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 4,95 (d, J = 4,2 Hz, 2H, CH₂); 5,44 (t, J – 4,2 Hz, 1H, OH); 6,52 (br s, 2H, NH₂); 7,40 (s, 1H, Ar); 7,43 (dt, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H, Ar); 7,57 (dt, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H, Ar); 7,94 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H, Ar); 9,70 (d, J = 7,9 Hz, 1H, Ar); 11,10 (br s, 1H, NH). Anal. Berechnet für C₁₃H₁₁N₃O₂.CH₃COOH: C, 59,80; H, 5,02; N, 13,95. Gemessen: C, 59,80; H, 5,04; N, 13,91.
Beispiel 9
3-Amino-9-brom-10-nitrobenzo[f]chinazolin-1(2H)-on
Zu einer gerührten Lösung von 3-Amino-9-brombenzo[f]chinazolin-1(2H)-on (3,0 g, 10,3 mmol) in 98 % Schwefelsäure (125 ml) bei 0-5 °C wurde fein verteiltes Kaliumnitrat (1,05 g, 10,3 mmol) in einigen Portionen über einen Zeitraum von 20 Minuten gegeben. Nach weiterem 2 Stunden langem Rühren bei 0 °C wurde das Gemisch auf 1000 ml zerstossenes Eis gegossen und man ließ es stehen, bis das gesamte Eis geschmolzen war. Ein feiner, leicht gelber Niederschlag wurde dann filtriert, mit Wasser gewaschen und in 2 N NaOH unter 3 Stunden langem Rühren resuspendiert. Nach dieser Zeit wurde die Suspension filtriert, und der Feststoff wurde in verdünnter wässriger Essigsäure unter heftigem Rühren und Beschallung resuspendiert. Der glänzend gelbe Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit kochendem Ethanol (500 ml) verrieben, um nach dem Trocknen 3-Amino-9-brom-10-nitrobenzo[f]chinazolin-1(2H)-on (2,74 g, 72 %) zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 6,91 (br s, 2H, NH₂); 7,42 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 7,86 (d, J = 7 Hz, 1H, Ar); 8,06 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 8,13 (d, J = 7 Hz, 1H, Ar); 11,25 (br s, 1H, NH).
Die folgenden Verbindungen wurden aus den entsprechenden benzo[f]chinazolin-1(2H)-onn auf die gleiche Weise, wie im vorstehenden Beispiel beschrieben wurde, hergestellt:
X ¹H NMR (200MHz) in DMSO-d(δ)

7-NO₂ ^b 7,16 (br s, 2H, NH₂); 7,51 (d, J = 9,5 Hz, 1H, Ar); 7,72 (t, J = 7,8 Hz, 1H, Ar); 8,03 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H, Ar); 8,23 (d, J = 9,5 Hz, 1H, Ar); 10,18 (d, J = 7,9 Hz, 1H, Ar).
8-NO₂ ^b 6,85 (br s, 2H, NH₂); 7,43 (d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar); 8,30 (d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar); 8,32 (dd, J = 9,4, 2,6 Hz, Ar); 8,88 (d, J = 2,6 Hz, 1H, Ar); 9,76 (d, J = 9,4 Hz, 1H, Ar); 11,38 (br s, 1H, NH).
5,6-dihydro-8-NO₂ ^c ^d2,75 – 2,99 (br m, 4H, CH₂CH₂); 8,02 – 8,05 (d, J = 3 Hz, 1H,); 8,05 – 8,08 (m, 1H, Ar); 8,40 (br s, 3H, NH₃ ⁺); 8,55 – 8,61 (d, J = 5 Hz, 1H, Ar).
10-NO₂ ^b 6,82 (s, 2H, NH₂); 7,40 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 7,54 (t, J = 7,8 Hz, 1H, Ar); 8,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar); 8,13 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 3,17 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar); 11,20 (br s, 1H, NH).
7-NO₂-8-F 6,77 (br s, 2H, NH₂); 7,56 (d, J = 9,3 Hz, 1H, Ar); 7,82 (t, J = 9,8 Hz, 1H, Ar); 7,92 (d, J = 9,3 Hz, 1H, Ar); 9,98 (dd, J = 9,7, 5,6 Hz, 1H, Ar); 11,42 (br s, 1H, NH).
7-NO₂-8-Br 6,93 (br s, 2H, NH₂); 7,52 (d, J = 9,4 Hz, 1H, Ar); 7,73 (d, J = 9,3 Hz, 1H, Ar); 7,99 (d, J = 9,4 Hz, 1H, Ar); 9,76 (d, J = 9,3 Hz, 1H, Ar); 11,6 (br s, 1H, NH).
9-Br-5,6-dihydro-8-NO₂ 2,61 (t, J = 8 Hz, 2H, CH₂); 2,86 (t, J = 8 Hz, 2H, CH₂); 7,06 (br s, 2H, NH₂); 7,89 (s, 1H, Ar); 8,93 (s, 1H, Ar); 11,23 (br s, 1H, NH).
8,10-(NO₂)₂ ^e 7,15 (br s, 2H, NH₂); 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar); 8,41 (d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar); 8,65 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, Ar); 9,18 (d, J = 2,3 Hz, 1 H, Ar); 11,47 (br s, 1 H, NH).
8-F-10-NO₂ ^f 6,85 (br s, 2H, NH₂); 7,44 (d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar); 8,05 – 8,20 (m, 3H, Ar); 11,26 (s, 1H, NH).

a) Mit Ausnahme wo angegeben.
b) Abtrennen der N-Pivalamidderivate aus einem Gemisch aus 7-, 8-, und 10-Isomeren durch fraktionierte Kristallisationen (Diethylether:Pivalinsäureanhydrid (2:1) und/oder Ethylacetat:Diethylether (1:1)), gefolgt von Entfernung der Pivaloylgruppe, wie in Beispiel 2 beschrieben.
c) Umkristallisiert aus 9 M H₂SO₄.
d) 80 MHz
e) Zwei Mol Kaliumnitrat pro Mol Ausgangsmaterial wurden verwendet.
f) Durch Neutralisation aus dem NaOH Filtrat isoliert, Filtration des so erhaltenen Feststoffs, Umwandlung des mit Wasser gewaschenen und getrocknetem Materials in das N-Pivalamidderivat, wie in Beispiel 2 beschrieben, Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel, und Entfernung der Pivaloylgruppe, wie in Beispiel 2 beschrieben.

Auf eine ähnliche Weise wurde 5,6-Dihydro-3-methyl-8-nitrobenzo[f]chinazolin-1(2H)-on aus 5,6-Dihydro-3-methylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on mit folgender Abänderung hergestellt. Eine Lösung des Reaktionsgemisches in Wasser wurde mit NaOH-Pellets neutralisiert (pH-Wert-Wert 7), um eine Fällung des Rohprodukts zu verursachen, das filtriert, in 1 N NaOH wieder gelöst, mit Essigsäure gefällt, filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Der Feststoff wurde dann mit heißem Methanol verrieben, filtriert und getrocknet, um das reine Produkt zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 2,32 (s, 3H, CH₃); 2,76 (t, J = 8,0 Hz, 2H, CH₂); 2,99 (t, 7 = 8,0 Hz, 2H, CH₂); 8,05 – 8,15 (m, 2H, Ar); 8,82 (d, J = 9,4 Hz, 1H, Ar); 12,8 (br s, 1H, NH).
Alle Verbindungen gaben Elementaranalysen, die mit den angegebenen Strukturen konsistent waren.
Beispiel 10
3-Amino-8-brom-9-nitrobenzo[f]chinazolin-1(2H)-on
1,3-Diamino-5,6-dihydrobenzo[f]chinazolin¹ (1,0 g, 4,7 mmol) wurde in Eisessig (1ml) suspendiert, und Brom (1,0 ml) wurde tropfenweise unter Rühren zugegeben. Die ersten paar Tropfen wurde schnell entfärbt, aber mit Vervollständigen der Zugabe, war der Feststoff vollständig gelöst und die Lösung blieb tief rot. Rühren wurde bei Raumtemperatur weitere zwei Stunden lang fortgesetzt, das Reaktionsgemisch in Wasser (50 ml) gegossen und der gelbe Feststoff durch Filtration entfernt. Die rohe Bromverbindung wurde über Nacht im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet in M-HCl suspendiert und die Suspension kurz zum Kochen erhitzt. Die gekühlte Suspension wurde filtriert, der Feststoff mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Nacht getrocknet, um die Titelverbindung (1,10 g, 66 %) als einen cremigen Feststoff zu ergeben. Schmp. > 250 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆, 80 MHz) δ: 2,65 – 2,90 (m, 4H, ArCH₂), 7,33 – 7,68 (m, 3H,Ar), 7,15 – 7,85 (br s, 2H, NH₂), 7,90 – 8,35 (br s, 2H, NH₂), 12,30 – 13,70 (br s, 1H, NH). Massenspektrum (EI): 290 (M⁺, 100 %); 211 ((M-79)⁺, 12,7 %). Anal. Berechnet für C₁₂H₁₁BrN₄·HCl·7/5 H₂O: C, 40,85; H, 4,23; N, 15,88. Gemessen: C, 40,82; H, 3,52; N, 15,88.
Zu einem Gemisch aus rauchender Salpetersäure (7 ml) und Schwefelsäure (6 ml) bei 0 °C wurde 1,3-Diamino-8-brom-5,6-dihydrobenzo[f]chinazolin (1,0 g, 3,4 mmol) in einer einzigen Portion gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0-5 °C 45 Minuten lang gerührt, und dann lansgsam auf Eis (15 g) gegossen. Der so erhaltenen Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser (10 ml) und Ether (10 ml) gewaschen und in kochender 1 N HCl (100 ml) 1 Stunde lang resuspendiert. Nach dem Kühlen wurde der Feststoff filtriert, mit heißem Ethanol behandelt, nochmals filtriert, mit Ethanol und Ether gewaschen und getrocknet, um 3-Amino-8-brom-9-nitrobenzo[f]chinazolin-1(2H)-on als einen blass gelben Feststoff (0,59 g, 45 %) zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 80 MHz) δ: 7,62 – 7,71 (d, J = 7 Hz, 1H, Ar); 7,77 (s, 3H, NH₃ ⁺); 8,23 – 8,34 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 8,59 (s, 1H, Ar); 10,08 (s, 1H, Ar). Anal. Berechnet für C₁₂H₇BrN₄O₃·½ HNO₃·H₂O C, 37,47; H, 2,49; N, 16,39. Gemessen C, 37,20; H, 2,24; N, 16,00.
Beispiel 11
3,10-Diamino-9-brombenzo[f]chinazolin-1(2H)-on
A. N-(9-Brom-1,2-dihydro-10-nitro-1-oxobenzo[f]chinazolin-3-pivalamid
Pivalinsäureanhydrid (20 ml) wurde mit 3-Amino-9-brom-10-nitro-benzo[f]chinazolin-1-(2H)-on (2,44 g, 7,28 mmol) auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 umgesetzt. Das Produkt wurde durch Verreiben mit heißem Ethylacetat gereinigt, um N-(9-Brom-1,2-dihydro-10-nitro-1-oxobenzo[f]-chinazolin-3-yl)pivalamid als einen leicht gelben Feststoff zu geben. (1,67 g, 55 %) ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1,25 (s, 9H, t-Butyl); 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar); 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 8,34 (d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar); 11,45 (br s, 1H, NH); 12,18 (br s, 1H, NH).
B. N-(10-Amino-9-brom-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)-pivalamid
Ein Gemisch aus N-(9-Brom-1,2-dihydro-10-nitro-1-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)pivalamid (0,8 g, 1,9 mmol) und Eisenpulver (0,44 g, 7,8 mmol) in Ethanol:Eisessig / 1:1 (25 ml) wurde gerührt und unter einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Chloroform:Wasser/2:1 (150 ml) gegossen und durch Zugabe von festem Natriumbicarbonat neutralisiert. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, und die wässrige Phase zwei Mal mit Chloroform (jeweils 50 ml) gewaschen. Die vereinigten Chloroformschichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde auf einer Silicagelsäule gereinigt, wobei mit Chloroform eluiert wurde, um N-(10-Amino-9-brom-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)pivalamid als einen glänzend gelben Feststoff (0,66 g, 89 %) zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1,27 (s, 9H, t-Butyl); 6,51 (s, 2H, NH2); 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar); 7,51 (br d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar); 8,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar); 11,40 (br s, 1H, NH); 12,45 (br s, 1H, NH).
C. 3,10-Diamino-9-brombenzo[f]chinazolin-1(2H)-on
N-(10-Amino-9-brom-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)pivalamid (0,58 g, 1,5 mmol) wurde mit wässrigem Natriumhydroxid, wie für die analoge 9-Bromverbindung (Beispiel 2) beschrieben, umgesetzt. Das Produkt wurde aus dem Reaktionsgemisch mit Essigsäure gefällt, filtriert und mit Wasser gewaschen, um 3,10-Diamino-9-brombenzo[f]chinazolin-1(2H)-on als einen gelben Feststoff (0,36 g, 80 %) zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 6,49 (br s, 2H, NH₂); 6,69 (br s, 2H, NH₂); 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar); 7,22 (d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar); 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar); 7,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar); 11,47 (br s, 1H, NH).
Die folgenden Verbindungen wurden aus den entsprechenden Brom-nitroverbindungen, wie im vorstehenden Beispiel beschrieben, hergestellt:
X ¹H NMR (200MHz) in DMSO-d₆(δ)

7-NH₂-8-Br 7,42 (d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar); 7,68 (d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar); 8,19 (br s, 2H, NH₂); 8,62 (d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar); 8,73 (d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar).
8-NH₂-9-Br 7,21 (s, 1H, Ar); 7,40 (d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar); 7,95 (br s, 2H, NH₂); 8,01 (d, J = 9,4 Hz, 1H, Ar); 9,63 (s, 1H, Ar).
8-NH₂-9-Br-5,6-dihydro 2,42 – 2,68 (m, 4H, CH₂CH₂); 5,11 (s, 2H, NH₂); 6,50 (s, 2H, NH₂); 6,57 (s, 1H, Ar); 8,46 (s, 1H, Ar); 10,91 (br s, 1H, NH).

Alle Verbindungen gaben Elementaranalysen, die mit den angegebenen Strukturen konsistent waren.
Beispiel 12
3,9-Diaminobenzo[f]chinazolin-1(2H)-on
A. 3-Amino-8-brom-5,6-dihydrobenzo[f]chinazolin-1(2H)-on
Ethyl-6-brom-3,4-dihydro-2-hydroxy-l-naphthoat (6,0 g, 20,2 mmol) wurde mit Guanidine (6,9 g des Hydrochloridsalzes, 72,2 mmol) auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt. Das Produkt wurde aus wässrigem Natriumhydroxid mit Essigsäure gefällt, filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 3-Amino-8-brom-5,6-dihydrobenzo[f]chinazolin-1(2H)-on als einen cremefarbenen Feststoff (2,75 g, 46 %) zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 2,55 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH₂); 2,79 (t, J – 7,4 Hz, 2H, CH₂); 6,75 (br s, 2H, NH₂); 7,32 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H, Ar); 7,34 (s, 1H, Ar); 8,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar); 11,00 (br s, 1H, NH).
B. N-(8-brom-1,2,5,6-tetrahydro-9-nitro-1-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)pivalamid
Zu einer gerührten Lösung von 3-Amino-8-brom-5,6-dihydrobenzo[f]chinazolin-1(2H)-on (2,56 g, 8,76 mmol) in 98 % Schwefelsäure (180 ml) bei 0 °C wurde eine Lösung aus Kaliumnitrat (0,89 g, 8,80 mmol) in Schwefelsäure (20 ml) tropfenweise über einen Zeitraum von 40 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 1000 ml zerstossenes Eis gegossen und man ließ es stehen, bis das gesamte Eis schmolz. Ein leicht gelber Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und 2 Stunden lang in 1 N NaOH unter Rühren bei 50 °C resuspendiert. Nach dieser Zeit wurde die Suspension mit Eisessig neutralisiert, wieder filtriert und getrocknet, um einen leicht gelben Feststoff zu erhalten.
Das Rohprodukt wurde mit Pivalinsäureanhydrid auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 umgesetzt und durch zwei Kristallisationen aus Chloroform gereinigt, um N-(8-brom-1,2,5,6-tetrahydro-9-nitro-1-oxo-benzo[f]chinazolin-3-yl)pivalamid als einen leicht gelben Feststoff (0,68 g, 17 %) zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1,23 (s, 9H, t- Butyl); 2,78 (m, 2H, CH₂); 2,99 (m, 2H, CH₂); 7,80 (s, 1H, Ar); 8,30 (s, <1H, CHCl₃); 9,11 (s, 1H, Ar); 11,45 (br s, 1H, NH); 12,20 (br s, 1H, NH).
C. N-(8-brom-1,2-dihydro-9-nitro-1-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)-pivalamid
N-(8-brom-1,2,5,6-tetrahydro-9-nitro-1-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)-pivalamid (0,23 g, 0,5 mmol) wurde mit N-Bromsuccinimid (0,12 g, 0,7 mmol) und Pyridin (0,06 ml, 0,8 mmol) in trockenem Benzol (150 ml) auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 umgesetzt. Das Rohprodukt wurde durch Verreiben mit Methanol:Wasser (1:9) gereinigt, gefolgt von Filtration und Waschen (Wasser und Methanol) um nach dem Trocknen N-(8-brom-1,2-dihydro-9-nitro-1-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)pivalamid als einen blass gelben Feststoff (0,20 g, 94 %) zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1,27 (s, 9H, t-butyl); 7,76 (d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar); 8,32 (d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar); 8,65 (s, 1H, Ar); 10,21 (s, 1H, Ar); 11,40 (s, 1H, NH); 12,45 (br s, 1H, NH).
D. N-(9-Amino-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)pivalamid
N-(8-brom-1,2-dihydro-9-nitro-1-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)pivalamid (0,18 g, 0,43 mmol) wurde in Ethanol (200 ml) unter Erhitzen in einem 500 ml Parr-Hydrierungskolben gelöst. Eine Aufschlämmung von 10 % Palladium auf Kohlenstoff (0,13 g) in einem kleinen Volumen Ethanol wurde zugegeben, und die Reaktion wurde mit 42,5 psi Wasserstoffdruck begonnen. Sobald die Wasserstoffaufnahme aufgehört hatte (3,5 Stunden), wurde das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert, und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um einen gelben Feststoff zurückzulassen. Das Produkt wurde auf einer Silicagelsäule gereinigt, wobei mit Methanol:Chloroform (1:99) eluiert wurde, um N-9-Amino-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)pivalamid als einen gelbbraunen Feststoff (0,09 g, 63 %) zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1,25 (s, 9H, t-Butyl); 5,75 (br s, 2H, NH₂); 6,92 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H, Ar); 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar); 7,64 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar); 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 8,77 (d, J = 1,4 Hz, 1H, Ar); 11,10 (br s, 1 H, NH); 12,10 (br s, 1 H, NH).
E. 3,9-Diaminobenzo[f]chinazolin-1(2H)-on
N-(9-Amino-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)pivalamid (0,065 g, 0,2 mmol) wurde mit wässrigem Natriumhydroxid auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 umgesetzt. Das Produkt wurde aus dem basischen Reaktionsgemisch mit Essigsäure gefällt, filtriert und mit Wasser gewaschen, um 3,9-Diaminobenzo[f]chinazolin-1(2H)-one als einen gelbbraunen Feststoff (0,04 g, 84 %) zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 5,54 (br s, 2H, NH2); 6,35 (br s, 2H, NH₂); 6,80 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H, Ar); 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar); 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar); 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar); 8,73 (s, 1H, Ar); 10,91 (br s, 1H, NH).
Die folgenden Verbindungen wurden durch katalytische Reduktion der N-Pivalamidderivate der entsprechenden Nitro-substituierten Verbindungen, wie im vorstehenden Beipiel beschrieben, hergestellt:
X ¹H NMR (200MHz) in DMSO-d₆(δ)

7-NH₂ 6,59 (br s, 4H, 2NH₂); 6,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H, Ar); 7,12 (d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar); 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H, Ar); 8,23 (d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar); 8,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar).
8-NH₂ 5,26 (br s, 2H, NH₂); 6,25 (s, 2H, NH₂); 6,85 (d, J = 2,3 Hz, 1H, Ar); 6,96 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H, Ar); 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 9,31 (d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar); 10,9 (br s, 1H, NH).
9-NH₂-5,6-dihydro^a 2,40 – 2,64 (m, 4H, CH₂CH₂); 4,71 (br s, 2H, NH₂); 6,25 (dd, J = 7,8, 2,2 Hz, 1H, Ar); 6,53 (br s, 2H, NH₂); 6,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar); 7,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H, Ar); 10,84 (br s, 1H, NH).
10-NH₂ 6,25 (br s, 2H, NH₂); 6,55 (s, 2H, NH₂); 6,88 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H, Ar); 7,07 – 7,25 (m, 3H, Ar); 7,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar); 11,28 (br s, 1H, NH).
7-NH₂-8-F^b 5,63 (br s, 2H, NH₂); 6,47 (br s, 2H, NH₂); 7,18 (d, J = 9,3 Hz, 1H, Ar); 7,29 (t, J = 10,3 Hz, 1H, Ar); 8,28 (d, J = 9,3 Hz, 1H, Ar); 8,92 (dd, J = 9,3, 5,4 Hz, 1H, Ar); 11,06 (br s, 1H, NH).
8-F-10-NH₂ ^b 7,18 (dd, J = 11,4, 3,0 Hz, 1H, Ar); 7,38 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H Ar); 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 8,14 (br s, 2H, NH₂); 8,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar).
8,10-(NH₂)₂ ^b 7,15 (d, J = 2,1 Hz, 1 H, Ar); 7,18 (d, J = 2,6 Hz, 1 H, Ar); 7,44 (d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar); 7,98 (br s, 2H, NH₂); 8,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar).

a) Das Ausgangsmaterial war N-(8-brom-1,2,5,6-tetrahydro-9-nitro-1-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)pivalamid.
b) Das Produkt wurde als das Hydrochloridsalz durch Behandeln einer Lösung aus der Verbindung in Methanol mit einem Überschuss an konzentrierter Salzsäure, gefolgt von Eindampfung des Lösungsmittels isoliert.

Alle Verbindungen gaben Elementaranalysen, die mit den angegebenen Strukturen konsistent waren.
Beispiel 13
3,8-Diamino-5,6-dihydrobenzo[f]chinazolin-1(2H)-on
Eine Suspension aus 3-Amino-5,6-dihydro-8-nitrobenzo[f]chinazolin-1(2H)-on-sulfatmonohydrat (2,0 g, 5,3 mmol) und 5 % Palladium auf Kohlenstoff (10 mg) in 1 N HCl (20 ml) wurde mit Wasserstoff unter Verwendung eines Parr Hydrierungsgeräts umgesetzt. Sobald die Wasserstoffaufnahme aufgehört hatte, wurde das Gemisch filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wobei ein weißer Rückstand zurückblieb, der in Wasser (20 ml) unter Rühren resuspendiert und filtriert wurde. Das Rohprodukt wurde aus 2 M H₂SO₄ umkristallisiert, um nach dem Trocknen 3,8-Diamino-5,6-dihydrobenzo[f]chinazolin-1(2H)-on als einen weißen Feststoff (1,1 g, 61 %) zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 80 MHz) δ: 2,60 – 2,65 (m, 4H, CH₂CH₂); 4,99 – 5,69 (br s, 2H, NH₂); 6,75 – 6,79 (m, 4H, NH₂ + Ar); 8,24 – 8,35 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar). Anal. Berechnet für C₁₂H₁₂N₄O · H₂SO₄ · 1/2H₂O: C, 42,98; H, 4,51; N, 16,71; S, 9,56. Gemessen: C, 42,95; H, 4,54; N, 16,66; S, 9,57.
Beispiel 14
3-Amino-8-brombenzo[f]chinazolin-1(2H)-on
Zu einer gerührten Suspension aus 3-Aminobenzo[f]chinazolin-1(2H)-on (0,56 g, 2,65 mmol) in Eisessig bei 60 °C wurde tropfenweise eine Lösung aus Brom (0,85 g, 5,3 mmol) in Eisessig (1,1 ml) über einen Zeitraum von 20 Minuten gegeben. Sobald die Zugabe vollständig war wurde das Gemisch 4 Stunden lang auf Rückfluss erhitzt, und dann ließ man es vor dem Filtrieren kühlen. Der Feststoff wurde in 1 N NaOH gelöst und wieder mit Essigsäure gefällt, filtriert, mit Wasser und Methanol gewaschen und getrocknet.
Das Rohprodukt wurde durch Reaktion mit Pivalinsäureanhydrid auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 derivatisiert. Das so erhaltene N-Pivalamid wurde durch Umkristallisation aus Ether gereinigt und dann mit einer Base, wie zuvor beschrieben, umgesetzt. Das Produkt wurde aus wässriger Base mit Essigsäure gefällt, filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 3-Amino-8-brombenzo[f]chinazolin-1(2H)-on als einen gelbbraunen Feststoff (0,25 g, 32 %) zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200MHz) δ: 6,60 (s, 2H, NH₂); 7,33 (d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar); 7,70 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar); 8,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H, Ar); 9,55 (d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar); 11,22 (s, 1H, NH). Anal. Berechnet für C₁₂H₈BrN₃O·½H₂O: C, 48,18; H, 3,03; N, 14,05. Gemessen: C, 48,22; H, 3,04; N, 14,07.
Beispiel 15
3,8-Diamino-7,9-dibrombenzo[f]chinazolin-1(2H)-on
Zu einem gerührten Gemisch aus 3,8-Diamino-5,6-dihydrobenzo[f]chinazolin-1(2H)-onsulfathemihydrat (0,5 g, 1,5 mmol) in Essigsäure (15 ml) bei 60 °C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Brom (1 ml) in einer Portion gegeben. Die Temperatur wurde 1 Stunde lang auf 90 °C gehoben und dann vor dem Gießen auf Eis (40 g) gekühlt. Nachem das Gemisch 10 Minuten lang gestanden hatte, wurde der Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und aus 2 M H₂SO₄ umkristallisiert, um 3,8-Diamino-7,9-dibrombenzo [f]chinazolin-1(2H)-on als einen cremefarbenen Feststoff (0,2 g, 27 %) zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 80 MHz) δ: 5,0 – 6,5 (br s, 2H, NH₂); 7,53 – 7,65 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 8,23 – 8,27 (br s, 3H, NH₃ ⁺); 8,30 – 8,42 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 9,78 (s, 1H, Ar).
Beispiel 16
3-(Benzylamino)-7-brombenzo[f]chinazolin-1(2H)-on
A. N-(7-brom-l,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)pivalamid
Die Titelverbindung wurde in drei Schritten aus 5-Brom-3,4-dihydro-2-hydroxy-1-naphthoat unter Verwendung des gleichen Weges, der für die analoge 9-Bromverbindung beschrieben wurde, ohne wesentliche Änderung hergestellt. Das Endprodukt wurde durch Verreiben mit Wasser gereinigt, gefolgt von Filtration und Trocknen, um N-(7-brom-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]-chinazolin-3-yl)pivalamid als einen blass gelben Feststoff zu geben. (die Gesamtausbeute war 49 %). ¹H NMR (DMSO-d₆, 200MHz) δ: 1,27 (s, 9H, t-Butyl); 7,62 (t, J = 8,1 Hz, 1H, Ar); 7,71 (d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar); 7,95 (dd, J = 7,6, 1,0 Hz, 1H, Ar); 8,48 (d, J = 9,3 Hz, 1H, Ar); 9,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar); 11,29 (br s, 1H, NH); 12,3 (br s, 1H, NH).
B. 3-(Benzylamino)-7-brombenzo[f]chinazolin-1(2H)-on
Ein Gemisch aus N-(7-Brom-l,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)-pivalamid (0,3 g, 0,8 mmol) und Benzylamin (10 ml) wurde gerührt und unter einer Stickstoffatmosphäre 18 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde dann mit 4 Volumen Ether gemischt, um eine Fällung des Produkts zu verursachen. Der Niederschlag wurde was filtriert und aus Methanol umkristallisiert, um 3-(Benzylamino)-7-brombenzo-[f]chinazolin-1(2H)-on als einen cremefarbenen Feststoff (0,11 g, 37 %) zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200MHz) δ: 4,62 (d, J = 5,7 Hz, 2H, CH₂); 7,02 (m, 1H, Benzyl-NH); 7,20 – 7,55 (m, 7H, Ar); 7,79 (dd, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H, Ar); 8,30 (d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar); 9,74 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar); 11,2 (br s, 1H, Pyr-NH).
Auf gleiche Weise wurden die folgenden Verbindungen aus den angegebenen Vorläufern hergestellt.
X ¹H NMR (200MHz) in DMSO-d₆(δ) Elementaranalyse

7-F^a 4,61 (d, J = 6 Hz, 2H, CH₂); 6,96 (br t, J = 6 Hz, 1H, Pyr-NH-benzyl); 7,20 – 7,48 (m, 7H, Ar); 7,58 (ddd, J = 8, 8, 6 Hz, 1H, Ar); 8,17 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 9,43 (d, J = 10 Hz, 1H, Ar); 11,20 (br s, 1H, NH).
9-Cl^b 4,61 (d, J = 6 Hz, 2H, CH₂); 6,95 (br t, J = 6 Hz, 1H, pyr-NH-benzyl); 7,18 – 7,43 (m, 6H, Ar); 7,46 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H, Ar); 7,92 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 8,05 d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 9,68 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar); 11,24 (br s, 1H, NH).

a) Hergestellt aus dem entsprechenden N-Pivalamid.
b) Hergestellt aus der entsprechenden 3-Aminoverbindung.

Die folgenden zusätzlichen Beispiele von Verbindungen, die Abänderungen der 3-Aminogruppe tragen, wurden wie beschrieben hergestellt.
N-(9-Brom-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)formamid
Zu einer Lösung aus gemischtem Anhydrid, das durch Zugabe von 96 % Ameisensäure (10 ml) zu Essigsäureanhydrid (20 ml) und 45 Minuten langem Rühren hergestellt wurde, wurde 2-Amino-9-brombenzo-[f]chinazolin-1(2H)-on (0,20 g, 0,69 mmol) gegeben. Die Suspension wurde erhitzt, bis sie homogen war, und die Lösung 45 Minuten lang ohne weitere Hitze und dann 5 Minuten lang unter Wärmen gerührt, bis das DC (Methanol: Methylenchlorid (1:9)) angab, dass die Reaktion vollständig war. Die Lösung wurde kurz in einem Eisbad abgekühlt und dann ließ man sie bei Raumtemperatur 45 Minuten lang stehen. Die so erhaltenen Kristalle wurden filtriert, mit Wasser gewaschen und bei 95 °C unter vermindertem Druck getrocknet, um N-(9-Brom-1,2-dihydro-1-oxobenzo[fchinazolin-3-yl)formamid (0,135 g) als einen weißen Feststoff zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 7,55 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,73 (dd, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,97 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 8,22 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 8,97 (br s, 1H, CHO); 9,89 (s, 1H, Ar), 10,75 (br s, 1H, CONH), 11,89 (brs, 1H, NH).
5,6-Dihydro-3-(methylamino)benzo[f]chinazolin-1(2H)-on
Methyl-3,4-dihydro-2-hydroxy-1-naphthoat wurde mit Methylguanidin auf die gleiche Weise wie für die analoge Reaktion unter Verwendung von Guanidin (Beispiel 1) umgesetzt, um 5,6-Dihydro-3-(methylamino)benzo[f]-chinazolin-1(2H)-on zu erhalten. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 2,52 – 2,64 (m, 2H, CH₂), 2,68 – 2,82 (m, 2H, CH₂), 2,81 (d, J = 5 Hz, 3H, NCH₃), 6,54 (br s, 1H, C³-NH), 7,02 (ddd, J = 8, 8, 2 Hz, 1H, Ar), 7,07 – 7,18 (m, 2H, Ar), 8,42 (dd, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 10,98 (br s, 1H, N²H).
Alle Verbindungen gaben Elementaranalysen, die mit den angegebenen Strukturen konsistent waren.
Beispiel 17
3-Amino-9-ethinylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on
A. N-(1,2-Dihydro-1-oxo-9-(2(trimethylsilyl)ethinyl)benzo[f]chinazolin-3-yl)pivalamid
Eine Suspension aus 3-Amino-9-brombenzo[f]chinazolin-1(2H)-on (0,99 g, 3,4 mmol) in Pivalinsäureanhydrid (10 ml) wurde auf Rückfluss erhitzt. Die so erhaltene Lösung wurde bei dieser Temperatur 10 Minuten lang gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der Feststoff wurde in Triethylamin:Acetonitril (1:3, 80 ml) und Triphenylphosphin (0,53 g, 2,0 mmol) resuspendiert, Trimethylsilylacetylen (3,0 ml, 21 mmol) (Aldrich), und Pd(OAc)₂ (0,23 g, 1,0 mmol) wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 25 Stunden lang bei 65 °C gerührt. Nach dem Kühlen wurde der so erhaltene Feststoff filtriert und mit Diethylether gewaschen, um das Rohprodukt (0,84 g) zu geben. Dieses wurde mit Material (0,83 g) aus einer gleichartigen Reaktion vereinigt und durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat-Methylenchlorid (1:99) eluiert wurde, um N-(1,2-Dihydro-1-oxo-9-(trimethylsilylethinyl)benzo[f]chinazolin-3-yl)pivalamid (0,25 g) zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 0,28 (s, 9H, Si(CH₃)₃), 1,27 (s, 9H, t-Butyl), 7,56 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,60 (dd, J = 8,1 Hz, 1H, Ar), 8,00 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,22 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,81 (s, 1H, Ar), 11,27 (br s, 1H, N²H), 12,44 (br s, 1H, C³-NH). Anal. Berechnet für C₂₂H₂₅N₃OSi: C, 67,49; H, 6,44; N, 10,73. Gemessen: C, 67,35; H, 6,48; N, 10,65.
B. 3-Amino-9-ethinylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on
Eine Lösung aus N-(1,2-Dihydro-1-oxo-9-(trimethylsilylethinyl)benzo-[f]chinazolin-3-yl)pivalamid (0,24 g, 0,61 mmol) und K₂CO₃ (0,50 g, 3,6 mmol) in Methanol (50 ml) wurde 2,5 Stunden lang unter Rückfluss gerührt. Die Lösung wurde dann mit Wasser (20 ml) verdünnt, mit Essigsäure angesäuert, und der so erhaltene Feststoff filtriert und bei 90 °C unter vermindertem Druck getrocknet. Der Feststoff wurde in Ethanol (20 ml) resuspendiert, filtriert und getrocknet, um 3-Amino-9-ethinylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on (0,084 g) als einen gelbbraunen Feststoff zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 4,26 (s, 1H, Ethinyl CH), 6,63 (br s, 2H, NH₂), 7,32 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,47 (dd, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 7,87 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,02 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,78 (s, 1H, Ar), 11,34 (br s, 1H, NH). Massenspektrum (CI-CH₄): 236 (M+1, 100 %). Anal. Berechnet für C₁₄H₉N₃O: C, 71,48; H, 3,86; N, 17,86. Gemessen: C, 71,30; H, 3,92; N, 17,68.
Beispiel 18
3-Amino-9-vinylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on
Eine Lösung von 3-Amino-9-ethinylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on (0,19 g, 0,18 mmol) in Pivalinsäureanhydrid (4 ml) wurde 10 Minuten lang unter Rückfluss gerührt, und dann im Vakuum konzentriert. Eine Lösung des zurückbleibenden Feststoffs und einem Lindlar-Katalysator (50 mg) in Ethanol (50 ml) wurde unter Wasserstoff (~ 10 psi) 30 Minuten lang geschüttelt und dann durch Celite filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Hexan (1:4) eluiert wurde, um N-(1,2-dihydro-1-oxo-9-vinylbenzo[f]chinazolin-3-yl)pivalamid zu geben. Eine Lösung aus dem Feststoff in Methanol (9 ml) und 1 N NaOH (1 ml) wurde 1,5 Stunden lang unter Rückfluss gerührt and nach dem Kühlen mit Essigsäure neutralisiert. Der so erhaltenen Niederschlag wurde filtriert und bei 85 °C unter vermindertem Druck getrocknet, um 3-Amino-9-vinylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on (0,067 g) als einen weißen Feststoff zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 5,36 (d, J – 12 Hz, 1H, Vinyl CH), 5,94 (d, 7 = 18 Hz, 1H, Vinyl CH), 6,54 (br s, 2H, NH₂), 6,89 (dd, J = 18,12 Hz, 1H, Vinyl CH), 7,26 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,64 (dd, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 7,83 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,98 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,63 (s, 1H, Ar), 11,13 (br s, 1H, NH). Massenspektrum (CI-CH₄): 238 (M+1, 100 %). Anal. Berechnet für C₁₄H₁₁N₃O: C, 70,87; H, 4,67; N, 17,71. Gemessen: C, 70,77; H, 4,73; N, 17,66.
Beispiel 19
3-Amino-9-ethylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on
Eine Lösung aus 3-Amino-9-vinylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on (0,060 g, 0,25 mmol) und 10 % Palladium auf Kohlenstoff (0,10 g) (Aldrich) in Ethanol (200 ml) wurden unter Wasserstoff (40 psi) 1 Stunde lang geschüttelt, und dann durch Celite filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethanol suspendiert, filtriert und bei 85 °C unter vermindertem Druck getrocknet, um 3-Amino-9-ethylbenzo[f]-chinazolin-1(2H)-on (0,039 g) als einen weißen Feststoff zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1,26 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃), 2,76 (q, J = 7 Hz, 2H, CH₂), 6,49 (br s, 2H, NH₂), 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,31 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H, Ar), 7,77 (d, J = 8 Hz, 1H Ar), 7,96 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,47 (s, 1H, Ar), 11,08 (br s, 1H, NH). Massenspektrum (CI-CH₄): 240 (M+1, 100 %). Anal. Berechnet für C₁₄H₁₃N₃O · 0,1 H₂O: C, 69,75; H, 5,52; N, 17,43. Gemessen: C, 69,79; H, 5,53; N, 17,37.
Beispiel 20
3-Amino-1,2,5,6-tetrahydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-8-sulfonamid
A. 3-Amino-1,2,5,6-tetrahydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-8-sulfonylchlorid
Chlorsulfonsäure (25 ml, Aldrich), auf 5 °C in Eis gekühlt, wurde während seiner Zugabe zu 3-Amino-1,2,5,6-tetrahydro-1-oxo-benzo[f]chinazolin (5 g, 0,025 mol), das in einem in ein Eisbad getauchtes Becherglas enthalten war, gerührt. Die Lösung wurde aus dem Eisbad entfernt, weitere 20 min lang gerührt, dann auf Eis (1000 g) gegossen. Das feste Produkt wurde durch Filtration entfernt, mit Wasser gewaschen und unter Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Das Sulfonylchlorid wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
B. 3-Amino-1,2,5,6-tetrahydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-8-sulfonamid
3-Amino-1,2,5,6-tetrahydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-8-sulfonylchlorid (1 g) wurde mit konzentriertem (s.g. = 0,9) wässrigem Ammoniak (10 ml) 10 min lang unter Rückfluss erhitzt. Man ließ die Lösung auf Raumtemperatur kühlen, Wasser (10 ml) wurde zugegeben, der goldene Feststoff wurde durch Filtration entfernt, gut mit Wasser, ein wenig Ethanol gewaschen, dann bei 60 °C im Vakuum getrocknet, um das Sulfonamid (0,703 g, 76 %) zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 2,55 – 2,62 (m, 2H, ArCH₂); 2,80 – 2,87 (m, 2H, ArCH₂); 6,80 (br s, 2H, NH₂); 7,16 (s, 2H, NH₂); 7,54 – 7,59 (m, 2H, Ar); 8,56 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 11,02 (br s, 1H, NH). Massenspektrum (CI) 293: (M+1, 100 %).
Die folgenden Verbindungen wurden auf gleiche Weise hergestellt.
3-Amino-N,N-diethyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-8-sulfonamid
(0,118 g, 70,7 %), durch Erhitzen des Säurechlorids (0,15 g) mit einer 25 % wässrigen Lösung von Diethylamin (3 ml). ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1,04 (t, J = 7,1 Hz, 6H, CH₂CH₃); 2,53 – 2,62 (m, 2H, ArCH₂); 2,80 – 2,90 (m, 2H, ArCH₂); 3,12 (q, J = 7,1 Hz, 4H, CH₂CH₃); 6,85 (br s, 2H, NH₂); 7,49 – 7,55 (m, 2H, Ar); 8,59 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 10,8-11,3 (v br s, 1H, NH). Massenspektrum (CI): 349 (M+1, 4,29 %).
3-Amino-1,2,5,6-tetrahydro-1-oxo-N-(prop-2-inyl)benzo[f]chinazolin-8-sulfonamid
(0,105 g, 23,3 %), durch Erhitzen des Säurechlorids (0,4 g) mit Propargylamin (5 ml), wobei das Gemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Wasser (3 ml) verrieben und das feste Produkt aus Ethanol kristallisiert wurde. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 2,50 – 2,62 (m, 2H, ArCH₂); 2,80 – 2,88 (m, 2H, ArCH₂); 3,07 (t, J = 2,51 Hz, 1H, Propargyl CH); 3,62 – 3,66 (m, 2H, Propargyl CH₂); 6,79 – 6,85 (br s, 2H, NH₂); 7,52 – 7,57 (m, 2H, Ar); 7,93 (t, J = 5,86 Hz, 1H, SO₂NH); 8,59 (d, 7 = 8,94 Hz, 1H, Ar); 11,02-11,04 (br s, 1H, NH). Massenspektrum (CI): 331 (M+1, 100 %).
3-Amino-1,2,5,6-tetrahydro-1-oxo-N,N-bis(prop-2-inyl)benzo[f]chinazolin-8-sulfonamid
(0,08 g, 15,5 %) aus dem Säurechlorid (0,4 g) und Dipropargylamin (5 ml) wie vorstehend. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 2,59 – 2,66 (m, 2H, ArCH₂); 2,83 – 2,91 (m, 2H, ArCH₂); 3,24 (t, J = 2,3 Hz, 2H, Propargyl CH); 4,06 (d, J = 2,3 Hz ,4H, Propargyl CH₂); 7,09 – 7,14 (br s, 2H, NH₂); 7,56 – 7,60 (m, 2H, Ar); 8,60 (d, J = 9,14 Hz, 1H, Ar). Massenspektrum (CI): 369 (M+1, 72 %).
Alle Verbindungen gaben Elementaranalysen, die mit den angegebenen Strukturen konsistent waren.
Beispiel 21
1,2,5,6-Tetrahydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-sulfonamid
A. 1,2,5,6-Tetrahydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-sulfonylchlorid
1,2,5,6-Tetrahydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin (5 g, 0,024 mol) wurde zu Chlorsulfonsäure (50 ml, Aldrich) gegeben und 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis (750 g) gegossen und der dunkelbraune Feststoff durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen, in Wasser (500 ml) suspendiert und der pH-Wert-Wert der Suspension durch Zugabe von Natriumbicarbonat auf 5,00 eingestellt. Die Suspenision wurde filtriert, das Produkt mit H₂O gewaschen und unter Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet, um 1,2,5,6-Tetrahydro-3-methyl-oxobenzo[f]chinazolin-9-sulfonylchlorid als einen leicht braunen Feststoff (3,054 g, 41 %) zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 2,60 (s, 3H, CH₃); 2,90 (s, 4H, Ar CH₂); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 7,53 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 8,75 (s, 1H, Ar).
B. 1,2,5,6-Tetrahydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-sulfonamid
(0,48 g, 51 %), wurde durch Einwirken von konzentriertem wässrigen Ammoniak auf das vorangehende Säurechlorid (1,0 g) im Wesentlichen wie für die entsprechende 3-Aminoverbindung hergestellt. Schmp. > 240 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 2,33 (s, 3H, CH₃), 2,74 (t, J = 8 Hz, Ar CH₂), 2,92 (t, J = 8 Hz, Ar CH₂), 7,29 (s, 2H, NH₂), 7,41 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,64 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H, Ar), 9,10 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar), 12,71 (br s, 1H, NH). Anal. Berechnet für C₁₃H₁₃N₃O₃S · 3/20 H₂O: C,53,11; H, 4,56; N,14,29; 5,10,90. Gemessen: C,53,04; H, 4,53; N,14,28; S,10,90.
Die folgenden Verbindungen wurden auch aus 1,2,5,6-Tetrahydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-sulfonylchlorid im Wesentlichen durch gleiche Verfahren, wie jene, die vorstehend für die entsprechenden 3-Aminoverbindungen beschrieben wurden, hergestellt.
N,N-Diethyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-sulfonamid
(50 %), Schmp.= 249 – 251 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1:05 (t, J = 7 Hz, 6H, Amid CH₃'s), 2,32 (s, 3H, C³-CH₃), 2,69 – 2,77 (m, 2H, ArCH₂), 2,88 – 2,96 (m, 2H, ArCH₂), 3,15 (q, J = 7 Hz, 2H, Amid CH₂'s), 7,40 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar)), 7,57 (dd, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 9,05 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar), 12,61 (br s, 1H, NH). Massenspektrum (CI-CH₄): 348 (M+1, 100 %). Anal. Berechnet für C₁₇H₂₁N₃O₃S: C, 58,77; H, 6,09; N, 12,09; S, 9,23. Gemessen: C, 58,59; H, 6,15; N, 12,03; S, 9,16.
1,2,5,6-Tetrahydro-N,N,3-trimethylbenzo[f]chinazolin-9-sulfonamid
(45 %) ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 2,30 (s, 3H, C⁹-CH₃), 2,60 (s, 6H, N (CH₃)₂), 2,70 – 2,79 (m, 2H, ArCH₂), 2,90 – 2,98 (m, 2H, ArCH₂), 7,46 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,53 (dd, J = 8,1,5 Hz, 1H, Ar), 9,00 (d, J = 1,5 Hz, 1H, Ar), 12,62 (br s, 1H, NH). Massenspektrum (CI-CH₄) 320 (M+1, 100 %). Anal. Berechnet für C₁₅H₁₇N₃O₃S: C, 56,41; H, 5,36; N, 13,16; S, 10,04. Gemessen: C, 56,35; H, 5,38; N, 13,09; S, 10,03.
Beispiel 22
3-Amino-N,N-diethyl-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-sulfonamid
A. 3-Amino-8-brom-5,6-dihydrobenzo[f]chinazolin-1(2H)one-9-sulfonylchlorid
Chlorsulfonsäure (100 g) wurde zu 3-Amino-8-brom-5,6-dihydrobenzo[f]chinazolin-1(2H)-on (5,20 g ,17,8 mmol) gegeben und die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis gegossen, der gesammelte Feststoff mit Wasser gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, um 3-Amino-8-brom-5,6-dihydrobenzo[f]chinazolin-1(2H)-on-9-sulfonylchlorid (7,25 g, 90 %) zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 2,67 – 2,75 (m, 2H, Ar CH₂), 2,81 – 2,88 (m, 2H, Ar CH₂), 7,43 (s, 1H, Ar), 8,23 (br s, 2H, NH₂), 8,91 (s, 1H, Ar), 9,90-10,50 (v br s, 1H, NH). Anal Berechnet für C₁₂H₉BrClN₃O₃S 1/2 H₂O · 9/20 H₂SO₄: C, 32,48; H, 2,48; N, 9,47; S, 10,46. Gemessen: C, 32,68; H, 2,37; N, 9,20; S, 10,40.
B. 3-Amino-8-brom-N,N-diethyl-5,6-dihydrobenzo[f]chinazolin-1(2H)-on-9-sulfonamid
3-Amino-8-brom-5,6-dihydrobenzo[f]chinazolin-1(2H)-on-9-sulfonylchlorid (1,10 g, 2,8 mmol) und Diethylamin (5 ml) wurden in Wasser (15 ml) gelöst und 30 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit verdünnter Essigsäure neutralisiert. Der gesammelte Niederschlag wurde in kochendem Methanol suspendiert, man ließ die Suspension abkühlen, und der Feststoff wurde abfiltriert und unter Hochvakuum getrocknet, um 3-Amino-8-brom-N,N-diethyl-5,6-dihydrobenzo[f]chinazolin-1(2H)-on-9-sulfonamid (0,708 g, 59 %) zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1,07 (t, J = 7 Hz, 6H, Ethyl CH₃), 2,54 – 2,62 (m, 2H, Ar CH₂), 2,81 – 2,88 (m, 2H, Ar CH₂), 3,26 (q, J = 7 Hz, 4H, Ethyl CH₂), 6,83 (br s, 2H, NH₂), 7,60 (s, 1H, Ar), 9,13 (s, 1H, Ar), 10,95 (br s, 1H, NH). Anal. Berechnet für C₁₆H₁₉BrN₄O₃S: C, 44,97; H, 4,48; Br, 18,70; N, 13,11; S, 7,50. Gemessen: C, 44,90; H, 4,49; Br, 18,65; N, 13,03; S, 7,57.
C. 3-Amino-8-brom-N,N-diethyl-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-sulfonamid
3-Amino-8-brom-N,N,-diethyl-5,6-dihydrobenzo[f]chinazolin-1(2H)-on-9-sulfonamid (0,165 g, 0,39 mmol) wurde in Pivalinsäureanhydrid (5 ml) (Aldrich) suspendiert und unter Stickstoff erhitzt, bis es gelöst war. Die Lösung wurde 10 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und das Pivalinsäureanhydrid im Vakuum enfernt. Der getrocknete Feststoff wurde in Benzol (20 ml) gelöst, Pyridin (0,05 ml) zugegeben und die Lösung unter Stickstoff zum Kochen erhitzt. N-Bromsuccinimid (0,07 g, 0,47 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch weitere 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der feste Rückstand aus Methanol kristallisiert. Das Pivalamid (0,105 g) wurde in Methanol (2 ml) gelöst, 1 N NaOH (4 ml) zugegeben und die Lösung 1 Stunde lang unter Stickstoff unter Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde mit verdünnter Essigsäure neutralisiert, die Kristalle durch Filtration gesammelt und in Methanol suspendiert. Die gesammelten Kristalle wurden im Vakuum getrocknet, um 3-Amino-8-brom-N,N-diethyl-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-sulfonamid (0,055 g, 33 %) zu geben. Schmp. > 250 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1,10 (t, J = 7 Hz, 6H, Ethyl CH₃), 3,38 (q, J = 7 Hz, 4H, Ethyl CH₂), 6,78 (br s, 2H, NH₂), 7,47 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,09 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,40 (s, 1H, Ar), 10,30 (s, 1H, Ar), 11,32 (br s 1H, NH). Anal. Berechnet für C₁₆H₁₇BrN₄O₃S: C, 45,19; H, 4,03; Br, 18,79; N, 13,17; S, 7,54. Gemessen: C, 45,10; H, 4,03; Br, 18,74; N, 13,07; S, 7,56.
Beispiel 23
3-Amino-N,N,-diethyl-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-sulfonamid
A. N-(9-((Diethylamino)sulfonyl)-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)pivalamid und
N-(9-((Diethylaminosulfonyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-oxobenzo[f]-chinazolin-3-yl)pivalamid
3-Amino-8-brom-N,N-diethyl-5,6-dihydrobenzo[f]chinazolin-1(2H)-on-9-sulfonamid (0,43 g 1 mmol) wurde in Methanol (200 ml) suspendiert. 10 % Palladium auf Kohlenstoff (0,60 g) wurde der Suspension zugegeben, und das Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei 23 psi 3 Stunden lang geschüttelt. Methanol (750 ml) wurde zugegeben und das Gemisch unter Rückfluss erhitzt, bis sich der Feststoff löste. Die heiße Lösung wurde durch Celite filtriert. Das Celite und der Katalysator wurden unter Rückfluss in Methanol (500 ml) erhitzt und die Suspension durch frisches Celite filtriert. Methanol wurde aus den vereinigten Filtraten entfernt und der Feststoff 30 Minuten lang unter Rückfluss mit Pivalinsäureanhydrid (8 ml, Aldrich) unter Stickstoff erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingedampft, der Rückstand auf eine Silcasäule aufgetragen und mit Methanol/Methylenchlorid (1:199) eluiert. Die Hauptfraktionen stellten die Titelverbindungen dar;
N-(9-((Diethylamino)sulfonyl-1,2-dihydro-1-oxobenzoffichinazolin-3-yl)pivalamid
(0,073 g,17 %) ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1,06 (t, J = 7 Hz, 6H, Ethyl CH₃), 1,27 (s, 9H, t-Butyl) 3,23 (q, J = 7 Hz, 4H, Ethyl CH₂), 7,70 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,91 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H, Ar), 8,22 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,35 (d, 7 = 9 Hz, 1H, Ar), 10,22 (d, J = 2 Hz, 1 H, Ar), 11,31 (br s, 1 H, NH), 12,41 (br s, 1 H, NH) und
N-(9-((diethylamino)sulfonyl]-1,2,5,6-tetrahydro-1-oxobenzo[f]-chinazolin-3-pivalamid
(0,074 g,17 %) ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1,05 (t, J = 7 Hz, 6H, Ethyl CH₃), 1,24 (s, 9H, t-Butyl), 2,73 – 2,80 (m, 2H, Ar CH₂), 2,91 – 2,99 (m, 2H, Ar CH₂), 3,14 (q, J = 7 Hz, 4H, Ethyl CH₂), 7,41 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,56 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H, Ar) 8,98 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar), 11,32 (br s, 1H, NH), 12,19 (br s, 1H, NH).
B. 3-Amino-N,N-diethyl-5,6-dihydrobenzo[f]chinazolin-1(2H)-on-9-sulfonamid
N-(9-((diethylamino)sulfonyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-oxobenzo[f]-chinazolin-3-yl)pivalamid
(0,074 g, 0,17 mmol) wurde in einem Gemisch aus Methanol (2 ml) und 1 N NaOH (4 ml) gelöst und unter Stickstoff 30 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde mit verdünnter Essigsäure neutralisiert, der Niederschlag durch Filtration geammelt, mit Methanol gewaschen und im Vakuum bei 95 °C getrocknet, um das freie Amin (0,031 g, 52 %) zu geben. Schmp. > 250 °C ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1,05 (t, J = 7 Hz, 6H, Ethyl CH₃), 2,53 – 2,62 (m, 2H, Ar CH₂), 2,79 – 2,89 (m, 2H, Ar CH₂), 3,13 (q, J = 7 Hz, 4H, Ethyl CH₂), 6,79 (br s, 2H, NH₂), 7,32 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,41 (dd, J = 2,8 Hz, 1H, Ar), 8,93 (s, 1H, Ar), 10,93 (br s, 1H, NH). Anal. Berechnet für C₁₆H₂₀N₄O₃S: C, 55,16; H, 5,79; N, 16,08. Gemessen: C, 55,10; H, 5,83; N, 16,00.
C. Auf gleiche Weise wurde aus dem entsprechenden Pivalamid hergestellt
3-Amino-N,N,-diethyl-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-sulfonamid
(0,045 g, 76 %). Schmp. > 250 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1,05 (t, J = 7 Hz, 6H, Ethyl CH₃), 3,21 (q, J = 7 Hz, 4H, Ethyl CH₂), 6,69 (br s, 2H, NH₂), 7,44 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,74 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H, Ar), 8,07 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,13 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 10,14 (s, 1H, Ar), 11,24 (br s, 1H, NH). Anal. Berechnet für C₁₆H₁₈N₄O₃S · 1/4 H₂O: C, 54,77; H, 5,31; N, 15,97. Gemessen: C, 54,75; H, 5,16; N, 15,93.
Beispiel 24
N-(4-((3-Amino-1,2,5,6-tetrahydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-8-yl)-sulfonamido)benzoyl)-L-glutaminsäure
A. Diethyl-N-(4-((3-amino-1,2,5,6-tetrahydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-8-yl)sulfonamido)benzoyl)-L-glutamat
N-(4-Aminobenzoyl)-L-glutaminsäurediethylester (3,2 g, 0,01 mol) (Aldrich) und 3-Amino-1,2,5,6-tetrahydro-1-oxobenzo[f]-chinazolin-8-sulfonylchlorid (0,62 g, 0,002 mol) wurden bei 150 °C geschmolzen, bis eine klare Schmelze erhalten wurde (~ 10 min). Eine Lösung aus dem Rohprodukt in Methylenchlorid wurde einer Chromatographie auf Silica unterzogen, wobei mit Methanol:Methylenchlorid (1:4) eluiert wurde. Fraktionen, die das Produkt enthalten, wurden eingedampft, der Rückstand aus Ethanol kristallisiert und unter Hochvakuum getrocknet, um den Diethylester (0,48 g, 40,2 % basierend aus Sulfonylchlorid) zu ergeben. ¹HNMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1,00 – 1,2 (überlappendes t, 6H, CH₂CH₃); 1,88 – 2,15 (m, 2H, Glu CH₂); 2,32 – 2,45 (m , 2H, Glu CH₂); 2,45 – 2,60 (m, 2H, ArCH₂); 2,72 – 2,86 (m, 2H, ArCH₂); 3,92 – 4,12 (überlappendes q, 4H, CH₂CH₃); 4,26 – 4,11 (m, 1H, Glu CH); 6,66 – 7,00 (br s, 2H, NH₂); 7,16 (d, J = 8,6 Hz, 2H, Ar); 7,52 – 7,63 (m, 2H, Ar); 7,71 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar); 8,54 (d, J = 7,2 Hz, 1H, Glu NH); 8,54 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 10,55 (br s, 1H, SO₂NH); 11,03 (br s, 1H, NH). Anal. Berechnet für C₂₈H₃₁N₅O₈S: C, 56,27; H, 5,23; N, 11,72; S, 5,36. Gemessen: C, 56,19; H, 5,24; N, 11,63; S, 5,41.
B. N-(4-((3-Amino-1,2,5,6-tetrahydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-8-yl)-sulfonamido)benzoyl)L-glutaminsäure
Diethyl-N-(4-((3-Amino-1,2,5,6-tetrahydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-8-yl)sulfonamido)benzoyl)-L-glutamat (0,15 g, 7,6 mmol) wurde in einem Gemisch aus 2 N-NaOH (3 ml) und Ethanol (6 ml) gelöst und die Lösung bei Raumtemperatur 14 Stunden lang aufbewahrt. Das Ethanol wurde eingedampft und der pH-Wert-Wert der Lösung wurde mit 1 N HCl auf 2 eingestellt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 60 °C unter Vakuum getrocknet. Das Produkt wurde einmal aus Ethanol kristallisiert, um einen weißen Feststoff (0,12 g, 85 %) zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1,75 – 2,18 (m, 2H, Glu CH₂); 2,20 – 2,40 (m, 2H, Glu CH₂); 2,54 – 2,64 (m, 2H, ArCH₂); 2,70 – 2,89 (m, 2H, ArCH₂); 4,23 – 4,40 (m,1H, Glu CH); 6,70 – 7,08 (br s, 2H, NH₂); 7,16 (d, J = 8,64 Hz, 2H, Ar); 7,56 – 7,61 (m, 2H, Ar); 7,72 (d, J = 8,63 Hz, 2H, Ar); 8,42 (d, J = 7,81 Hz, 1H, Glu NH); 8,54 (d, J = 8,99 Hz, 1H, Ar); 10,55 (s,1H, SO₂NH); 10,91 – 11,24 (br s, 1H, N²H); 11,98 – 12,63 (v br s, 2H, CO₂H); zeigt die Anwesenheit von Wasser und EtOH. Anal. Berechnet für C₂₄H₂₃N₅O₈S · 3/5 H₂O 1/5 EtOH: C, 52,19; H, 4,56; N, 12,47; S, 5,71. Gemessen: C, 52,24; H, 4,61; N, 12,51; S, 5,76.
Eine ähnliche Reaktion von Diethyl-N-(4-(prop-2-inylaminobenzoyl)-L-glutamat (T.R. Jones et al., U.S. Patent 4,564,616, 1986) mit 3-Amino-1,2,5,6-tetrahydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-8-sulfonylchlorid und nachfolgender Hydrolyse des Diesterzwischenprodukts gab N-(4-(((3-amino-1,2,5,6-tetrahydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-8-yl)sulfonyl(prop-2-in yl)-amino)benzoyl)-L-glutaminsäure (8,3 % aus Sulfonylchlorid) ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1,82 – 2,20 (m, 2H, Glu CH₂); 2,30 – 2,38 (m, 2H, Glu CH₂); 2,56 – 2,65 (m, 2H, ArCH₂); 2,83 – 2,87 (m, 2H, ArCH₂); 3,23 (t, J = 2 Hz, 1H, Propinyl CH); 4,34 – 4,40 (m, 1H, Glu CH); 4,53 (d, J = 2 Hz, 2H, Propinyl CH₂); 7,03 (br s, 2H, NH₂); 7,29 (d, J = 8,6 Hz, 2H, Ar); 7,37 (dd, J = 2,5 Hz, 8,6 Hz,1H, Ar); 7,45 (d, J = 2,5 Hz, 1H, Ar); 7,8 3 (d, J = 8,6 Hz, 2H, Ar); 8,56 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar); 8,64 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Glu NH); 10,94 – 11,56 (v br s, 1H, N²H); 11,80 – 12,90 (v br s, 1H, CO₂H); zeigt die Anwesenheit von H₂O. Anal. Berechnet für C₂₇H₂₅N₅O₈S 23/10 H₂O: C, 52,22; H, 4,80; N, 11,28. Gemessen: C, 52,30; H, 4,61; N, 11,14.
Beispiel 25
N-(4-((3-Amino-9-brom-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-8-yl)-sulfonamido)benzoyl)-L-glutaminsäure wurde aus 3-Amino-9-brom-1,2-dihydro-1-oxobenzochinazolin (6 g) im Wesentlichen so wie vorstehend beschrieben hergestellt; Ausbeuten und analytische Daten über das Produkt und Zwischenprodukte werden nachstehend angegeben.
A. 3-Amino-9-Brom-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-8-sulfonylchlorid
(3 g, 36 %). ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 7,59 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,44 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,54 (s, 1H, Ar), 9,75 (s, 1H, Ar), 11,30 (v br s, H₂O + austauschbare H's).
B. Diethyl-N-(4-((amino-9-Brom-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-8-yl)sulfonamido)benzoyl)-L-glutamat
(0,91 g,17 %). Schmp. > 240 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1,08 (t, J = 7 Hz, 3H, Ester CH₃), 1,11 (t, J = 7 Hz, 3H, Ester CH₃), 1,72 – 2,12 (m, 2H, Glu CH₂), 2,34 (t, J = 7 Hz, Glu CH₂), 3,97 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 4,02 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 4,24 – 4,36 (m, 1H, Glu CH), 6,84 (br s, 2H, NH₂), 7,17 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,39 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,66 (d, J = 8 Hz, 2H, Ar), 8,26 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,47 (d, J = 7 Hz, 1H, NH), 8,76 (s, 1H, Ar), 9,95 (s, 1H, Ar), 11,01 (s, 1H, NH), 11,39 (s, 1H, NH). Anal. Berechnet für C₂₈H₂₈BrN₅O₈S: 1/2 H₂O C, 49,20; H, 4,28; Br, 11,69; N, 10,25; S, 4,69. Gemessen: C, 49,19; H, 4,23; Br, 11,66; N, 10,30; S, 4,71.
C. N-(4-((3-Amino-9-brom-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-8-yl)sulfonamido)benzoyl)-L-glutaminsäure
(0,68 g, 79 %). Schmp. = 238 – 242 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1,72 – 2,07 (m, 2H, Glu CH₂), 2,25 (t, J = 7 Hz, Glu CH₂), 4,24 – 4,29 (m, 1H, Glu CH), 6,65 (br s, 2H, NH₂), 7,17 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,39 (d, 7 = 9 Hz, 1H, Ar), 7,67 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,26 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,36 (d, J = 8 Hz, 1H, NH), 8,78 (s, 1H, Ar), 9,95 (s, 1H, Ar), 11,00 (s, 1H, NH), 11,41 (v br s, 1H, NH), 12,30 (v br s, 2H, OH). Anal. Berechnet für C₂₄H₂₀BrN₅O₈S · 7/5 H₂O: C, 44,79; H, 3,57; N, 10,88. Gemessen: C, 44,88; H, 3,54; N, 10,75.
Beispiel 26
N-(4-((3-Amino-1,2,5,6-tetrahydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)-sulfonamido)benzoyl)-L-glutaminsäure
A. Diethyl-N-(4-(((3-amino-8-brom-1,2,5,6-tetrahydro-1-oxobenzo[f]-chinazolin-9-yl)sulfonyl)amino)benzoyl)-L-glutamat
3-Amino-8-brom-5,6-dihydrobenzo[f]chinazolin-1(2H)-on-9-sulfonylchlorid (2,00 g, 4,50 mmol) und N-(4-Aminobenzoyl)-L-glutaminsäurediethylester (7,26 g, 22,5 mmol) (Aldrich) wurden zusammen in ein Teströhrchen platziert und bei 175 °C geschmolzen. Das Gemisch wurde 1 Stunde, 20 Minuten lang erhitzt, der gekühlte Rückstand in Methylenchlorid suspendiert und filtriert, um den ungelösten Feststoff zu entfernen. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand einer Chromatographie auf einem Waters Prep 500 Instrument (Silicasäule, Elution mit Methanol/Methylenchlorid (1:24)) unterzogen. Die vereinigten Fraktionen, die das Produkt enthalten, wurden eingedampft und der Rückstand unter Hochvakuum getrocknet. Der Feststoff wurde in kochendem Ethanol (900 ml) suspendiert, die Suspension auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert, um Diethyl-N-(4-(((3-amino-8-brom-1,2,5,6-tetrahydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)sulfonyl)amino)benzoyl)-L-glutamat (0,794 g, 26 %) zu geben. Schmp. > 250 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1,12 (t, J = 7 Hz, 3H, Ester CH₃) 1,14 (t, J = 7 Hz, 3H, Ester CH₃) 1,89 – 2,09 (m, 2H, Glu CH₂), 2,37 (t, J = 7 Hz, 2H, Glu CH₂), 2,48 – 2,59 (m, 2H, Ar CH₂), 2,77 – 2,85 (m, 2H, Ar CH₂), 3,99 (q, J = 7 Hz,2H, Ester CH₂), 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 4,29 – 4,40 (m, 1H, Glu CH), 6,84 (br s, 2H, NH₂), 7,14 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,54 (s, 1H, Ar), 7,69 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,48 (d, J = 8 Hz, 1H, NH), 9,37 (s, 1H, Ar), 10,87 (br s, 1H, NH), 11,04 (br s, 1H, NH). Anal. Berechnet für C₂₈H₃₀BrN₅O₈S: 1/4 H₂O C, 49,38; H, 4,51; Br, 11,73; N,10,20; 5,4,71. Gemessen: C, 49,33; H, 4,40; Br, 11,79; N,10,20; S,4,74.
B. Diethyl-N-(4-(((3-amino-1,2,5,6-tetrahydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)sulfonylamino)benzoyl)-L-glutamat
Diethyl-N-(4-(((3-amino-8-brom-1,2,5,6-tetrahydro-1-oxobenzo[f]-chinazolin-9-yl)sulfonyl)amino)benzoyl)-L-glutamat (0,3 g, 0,44 mmol) wurde in kochendem Ethanol gelöst (250 ml), die Lösung auf Raumtemperatur gekühlt und 10 % Palladium auf Kohlenstoff (0,20 g) zugegeben. Das Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre 35 Stunden lang geschüttelt. Weiteres 10 % Palladium auf Kohlenstoff (0,20 g) wurde dem Reaktionsgemisch zugegeben, das dann unter einer Wasserstoffatmosphäre weitere 15 Stunden lang geschüttelt wurde. Ethanol (750 ml) wurde zugegeben, das Reaktionsgemisch unter Rückfluss erhitzt und während es heiß war, durch Celite filtriert. Wasser (33 ml) wurde zugegeben und die Lösung mit Ammoniumhydroxid neutralisiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Feststoff in Wasser suspendiert und das Gemisch mit verdünntem Ammoniumhydroxid und verdünnter Essigsäure neutralisiert. Der so erhaltene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und luftgetrocknet. Das Rohprodukt wurde durch ein Silicagel gelassen, wobei mit Methanol:Methylenchlorid eluiert wurde. Die vereinigten Fraktionen, die das Produkt enthalten, wurden eingedampft, und der feste Rückstand wurde in einer kleinen Menge Methanol suspendiert, filtriert und unter Hochvakuum getrocknet, um den Diester (0,095 g) zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1,12 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃) 1,1 4 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3) 1,85 – 2,15 (m, 2H, Glu CH₂), 2,38 (t, J = 7 Hz, 2H, Glu CH₂), 2,48 – 2,61 (m, 2H, Ar CH₂), 2,75 – 2,87 (m, 2H, Ar CH₂), 4,00 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 4,06 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 4,28 – 4,42 (m, 1H, Glu CH), 6,78 (br s, 2H, NH₂), 7,16 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,27 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,46 (dd, J = 8,2 Hz, 1H,Ar), 7,70 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,52 (d, J = 7 Hz, 1H, Glu NH), 9,06 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar), 10,66 (br s, 1H, SO₂NH), 11,03 (br s, 1H, N²H). Anal. Berechnet für C₂₈H₃₁N₅O₈S: C, 56,27; H, 5,23; N, 11,72. Gemessen: C, 56,35; H, 5,27; N, 11,62.
C. N-(4-((3-Amino-1,2,5,6-tetrahydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)-sulfonamido)benzoyl)-L-glutaminsäure
(0,043 g, 52 %) wurde durch Hydrolyse des vorangegangenen Diesters (0,088 g, 0,15 mmol) in Natriumhydroxid wie vorstehend beschrieben erhalten. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1,74 – 2,16 (m, 2H, Glu CH₂), 2,29 (t, J = 7 Hz, 2H, Glu CH₂), 2,48 – 2,60 (m, 2H, ArCH₂), 2,72 – 2,86 (m, 2H, ArCH₂), 4,23 – 4,38 (m, 1H, Glu CH), 6,78 (br s, 2H, 2), 7,16 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,26 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,45 (dd, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 7,70 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,42 (br d, J = 8 Hz, 1H, Glu NH), 9,06 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar), 10,65 (br s, 1H, SO₂NH), 11,05 (br s, 1H, N²H), 12,33 (br s, 2H, CO₂H). Anal. Berechnet für C₂₄H₂₃N₅O₈S · H₂O: C, 51,52; H, 4,50; N, 12,52. Gemessen: C, 51,47; H, 4,51; N, 12,52.
Beispiel 27
N-(4-(((3-Amino-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)amino)-sulfonyl)benzoyl)-L-glutaminsäure
A. Methyl-4-(((3-Amino-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)-amino)sulfonyl)benzoat
Zu einer Lösung von N-(9-Amino-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)pivalamid (1,38 g, 4,5 mmol) in trockenem Pyridin (10 ml) wurde 4-(Chlorsulfonyl)benzoesäure (5,0 g, 22,6 mmol) bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 3 Tage langem Rühren wurde das Pyridin unter vermindertem Druck entfernt, um einen gummiartigen braunen Rückstand zurückzulassen, der in Wasser (30 ml) suspendiert, filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde, um 4-((N-(1,2-Dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)pivalamid)-9-yl)amino)sulfonyl)benzoesäure (1,65 g) zu geben.
Das vorstehende Material wurde in wasserfreiem 5 % HCl/ Methanol (30 ml) gelöst und unter Rühren auf 50 °C unter einer Stickstoffatmosphäre 27 h lang erhitzt. Durch das Kühlen bildete sich ein feiner Niederschlag, der dann filtriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet wurde, um Methyl-4-(((3-Amino-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)amino)sulfonyl)benzoat als einen cremefarbenen Feststoff zu geben. (0,41 g, 27 %) ¹HNMR (DMSO-d₆, 200MHz) δ: 3,82 (s, 3H, OCH₃); 7,36 (dd, J = 8,8, 2 Hz, 1H, Ar); 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 7,98 – 8,11 (m, 6H, Ar); 8,17 (d, J = 9,1 Hz, 1H, Ar); 9,33 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar); 11,00 (br s, 1H, NH). Anal. Berechnet für C₂₀H₁₆N₄O₅S·3/5 CH₃OH: C, 51,53; H, 4,07; Cl, 7,38; N, 11,67; S, 6,68. Gemessen: C, 51,28; H, 3,80; Cl, 7,65; N, 11,90; S, 6,75.
B. 4-(((3-Amino-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)amino)-sulfonyl)benzoesäure
Eine Lösung von Methyl-4-(((3-Amino-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)amino)sulfonyl)benzoat (0,54 g, 1,2 mmol) in 0,1 N NaOH (30 ml) wurde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre 19 Stunden lang gerührt. Nach dieser Zeit wurde die Lösung mit 1 N HCl angesäuert (pH-Wert-Wert 4), um eine Fällung des Produkts zu verursachen, das filtriert und getrocknet wurde, um 4-(((3-Amino-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)amino)sulfonyl)benzoesäure als einen leicht braunen Feststoff (0,46 g, 86 %) zu geben. ¹HNMR (DMSO-d₆, 200MHz) δ: 7,28 (d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar); 7,30 (dd, J = 8,3, 2 Hz, 1H, Ar); 7,37 (br s, 2H, NH₂); 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar); 7,95 – 8,06 (m, 5H, Ar); 9,38 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar); 10,85 (s, 1H, NH). Anal. Berechnet für C₁₉H₁₄N₄O₅·4/5 HCl·11/10 H₂O: C, 49,68; H, 3,73; N, 12,20. Gemessen: C, 49,61; H, 3,78; N, 12,30.
C. Diethyl-N-(4-(((3-amino-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)amino)sulfonyl)benzoyl)-L-glutamat
Zu einer Lösung aus L-Glutaminsäurediethylester (0,81 g, 4,0 mmol) und 4-(((3-Amino-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)amino)sulfonyl)-benzoesäure (0,43 g, 0,9 mmol) in trockenem Dimethylformamid (20 ml) wurde 1-Hydroxybenzotriazolmonohydrat (0,43 g, 3,2 mmol) und Dicyclohexylcarbodiimid (0,66 g, 3,2 mmol) gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre 20 h lang gerührt, nach dieser Zeit wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde nacheinander aus Methylenchlorid:Methanol / 9:1 und Methanol umkristallisiert, um Diethyl-N-(4-(((3-amino-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)amino)sulfonyl)benzoyl)-L-glutamat als einen weißen Feststoff (0,215 g, 36 %) zu geben. ¹HNMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ: 1,12 (t, J = 7 Hz, 3H, Ester CH₃); 1,15 (t, J = 7 Hz, 3H, Ester CH₃); 1,89 – 2,13 (m, 2H, Glu CH₂); 2,40 (t, J = 7,6 Hz, 2H, Glu CH₂); 4,00 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂); 4,08 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂); 6,55 (br s, 2H, NH₂); 7,16 (d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar); 7,23 (dd, J = 8,7, 2 Hz, 1H, Ar); 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar); 7,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar); 7,96 (m, 4H, Ar); 8,89 (d, J = 7,4 Hz, 1H, Glu NH); 9,48 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar); 10,67 (s, 1H, NH); 11,08 (s, 1H, NH). Anal. Berechnet für C₂₈H₂₉N₅O₈S: C, 56,46; H, 4,91; N, 11,76; S, 5,38. Gemessen: C, 56,45; H, 4,94; N, 11,75; S, 5,43.
D. N-(4-(((3-Amino-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)amino)-sulfonyl)benzoyl)-L-glutaminsäure
Eine Lösung von Diethyl-N-(4-(((3-amino-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)amino)sulfonyl)benzoyl)-L-glutamat (0,175 g, 0,3 mmol) in 1 N NaOH (12 ml) wurde gerührt und auf 50 °C unter einer Stickstoffatmosphäre 24 h lang erhitzt. Nach dem Kühlen wurde die Lösung mit konzentrierter HCl angesäuert (pH-Wert-Wert 3), um eine Fällung des Produkts zu verursachen, das filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde, um N-(4-(((3-Amino-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)-amino)sulfonyl)benzoyl)-L-glutaminsäure als einen cremefarbenen Feststoff (0,18 g, 99 %) zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ: 1,81 – 2,13 (m, 2H, Glu CH₂); 2,32 (t, J = 7,6 Hz, 2H, Glu CH₂); 4,34 (m, 1H, Glu CH); 6,58 (br s, 2H, NH₂); 7,16 (d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar); 7,22 (dd, J = 8,6, 2 Hz, 1H, Ar); 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar); 7,89 (d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar); 7,96 (m, 4H, Ar); 8,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H, Glu NH); 9,49 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar); 10,68 (s, 1H, NH); 11,1 (br s, 1H, NH); 12,3 (br s, 2H, (CO₂H)₂). Anal. Berechnet für C₂₄H₂₁N₅O₈S · 3 H₂O: C, 48,56; H, 4,58; N, 11,80; S, 5,40. Gemessen: C, 48,38; H, 4,30; N, 11,69; S, 5,34.
Beispiel 28
N-(4-((1,2,5,6-tetrahydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)-sulfonamido)benzoyl)-L-glutaminsäure
A. Diethyl-N-(4-((1,2,5,6-tetrahydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)sulfonamido)benzoyl)-L-glutamat
N-(4-Aminobenzoyl)-L-glutaminsäurediethylester (6,06 g, 0,0188 mol) (Aldrich) und 1,2,5,6-Tetrahydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]-chinazolin-9-sulfonylchlorid (5,84 g, 0,0188 mol) wurden in Pyridin (55 ml) gelöst und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 3,5 Stunden lang gerührt. Das Pyridin wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser gewaschen und der pinkfarbene Feststoff durch Filtration gesammelt. Das Rohprodukt wurde unter Hochvakuum getrocknet, dann einer Chromatographie auf einem Waters Prep 500 Instrument (Silicakartusche, Elution mit Methanol: Methylenchlorid (1:4)) unterzogen. Das Produkt wurde aus Ethanol umkristallisiert und unter Hochvakuum getrocknet, um den Diethylester (5,68 g, 51 %) zu geben. 1H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 1,14 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₂CH₃); 1,16 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₂CH₃); 1,88 – 2,13 (m, 2H, Glu CH₂); 2,32 (s, 3H, CH₃); 2,40 (t, J = 8 Hz, 2H, Glu CH₂); 2,71 (m, 2H, Ar CH₂); 2,89 (m, 2H, Ar-CH₂); 4,02 (q, J = 7 Hz, 2H, CH₂CH₃); 4,08 (q, J = 7 Hz, 2H, CH₂CH₃); 4,33 – 4,41 (m,1H, CH); 7,20 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 7,39 (d, 1H, J = 8 Hz, Ar); 7,62 (dd, J = 8, 2 Hz, Ar); 7,73 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 8,55 (d, J = 8 Hz, 1H, Glu NH); 9,21 (d, 2 Hz, 1H, Ar); 10,74 (s, 1H, NH); 12,72 (s, 1H, NH). Anal. Berechnet für C₂₉H₃₂N₄O₈S · 1/10 EtOH: 3/4 H₂O C, 57,05; H, 5,59; N, 9,11; S, 5,22. Gemessen: C, 57,08; H, 5,58; N, 9,15; S, 5,17.
B. N-(4-((1,2,5,6-Tetrahydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)sulfonamido)benzoyl)-L-glutaminsäure
Diethyl-N-(4-((1,2,5,6-tetrahydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)sulfonamido)benzoyl)-L-glutamat (4,53 g, 7,6 mmol) wurde in N-NaOH (64 ml) gelöst und die Lösung bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Der pH-Wert-Wert der Lösung wurde mit 1 N HCl auf 3,00 eingestellt, der Feststoff durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, um das Produkt als einen cremefarbenen Feststoff (3,94 g,96 %) zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 1,84 – 1,96 (m, 1H, Glu CH); 2,00 – 2,10 (m, 1H, Glu CH); 2,32 (s, 3H, CH₃, über t überlagert, 2H, Glu CH₂); 2,71 (m, 2H, Ar CH₂); 2,89 (m, 2H, Ar CH₂); 4,28 – 4,36 (m, 1H, Glu CH); 7,20 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 7,39 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar); 7,62 (dd, J = 8,2 Hz, 1H, Ar); 7,74 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 8,44 (d, J = 8 Hz, 1H, Glu NH); 9,21 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar); 10,73 (s, 1H, SO₂NH); 12,36 (br s, 2H, CO₂H); 12,72 (br s, 1H, NH). Anal. Berechnet für C₂₅H₂₄N₄O₈S 3/2 H₂O: C, 52,91; H, 4,79; N, 9,87; S, 5,65. Gemessen: C, 52,98; H, 4,78; N, 9,87; S, 5,58.
Eine im Wesentlichen gleiche Abfolge von Reaktionen unter Verwendung von Diethyl-4-(methylamino)benzoylglutamat (T.R. Jones et al, UK Patent Application GB 2175 903A, 1986) (2,0 g, 6,0 mmol) mit dem Sulfonylchlorid (2,0 g, 6,4 mmol) gab das entsprechende Produkt, das einen Methylsubstituenten am Sulfonamido-Stickstoffstom trägt; Daten über das Produkt und Zwischenprodukt werden nachstehend gezeigt.
Diethyl-N-(4-(methyl((1,2,5,6-tetrahydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)sulfonyl)amino)benzoyl)-L-glutamat
(1,47 g, 40 %) Schmp.= 168-170,5 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1,14 (t, J = 7 Hz, 3H, Ester CH₃), 1,16 (t, J = 7 Hz, 3H, Ester CH₃), 1,85 – 2,20 (m, 2H, Glu CH₂), 2,30 (s, 3H, C-CH3), 2,42 (t, J = 7 Hz, 2H, Glu CH2), 2,67 – 2,80 (m, 2H, ArCH2), 2,85 – 2,99 (m, 2H, ArCH₂), 3,17 (s, 3H, NCH₃), 4,02 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 4,08 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 4,32 – 4,48 (m, 1H, Glu CH), 7,22 (dd, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 7,28 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,38 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,82 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,73 (d, J = 7 Hz, 1H, Glu NH), 9,00 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar), 12,68 (br s, 1H, NH). Anal. Berechnet für C₃₀H₃₄N₄O₈S · 1/3 H₂O: C, 58,44; H, 5,67; N, 9,09; S, 5,20. Gemessen: C, 58,46; H, 5,65; H, 9,09; S, 5,19.
N-(4-(Methyl((1,2,5,6-tetrahydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-sulfonyl)amino)benzoyl)-L-glutaminsäure
(0,89 g, 99 % aus dem Diester (1,0 g, 1,6 mmol); ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1,80 – 2,20 (m, 2H, Glu CH₂), 2,31 (s, 3H, C-CH₃), 2,34 (t, J = 7 Hz, 2H, Glu CH₂), 2,67 – 2,80 (m, 2H, ArCH₂), 2,85 – 2,98 (m, 2H, ArCH₂), 3,17 (s, 3H, NCH₃), 4,30 – 4,43 (m, 1H, Glu CH), 7,22 (dd, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 7,28 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,38 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,83 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,62 (d, J = 8 Hz, 1H, Glu NH), 9,00 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar), 12,39 (br s, 2H, CO₂H's), 12,69 (br s, 1H, NH). Anal. Berechnet für C₂₆H₂₆N₄O₈S · 3/20 H₂O: C, 56,04; H, 4,76; N, 10,05; S, 5,75. Gemessen: C, 56,04; H, 4,66; N, 10,03; S, 5,68.
Beispiel 29
1,2,5,6-Tetrahydro-3-methyl-4'-nitro-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-sulfonanilid
1,2,5,6-Tetrahydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-sulfonylchlorid (0,53 g, 1,7 mmol) und p-Nitroanilin (0,25 g, 1,8 mmol) (Eastman) wurden in Pyridin gelöst (5 ml) und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 48 Stunden lang gerührt. Das Pyridin wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser gewaschen. Der getrocknete Feststoff (80 g) wurde einer Chromatographie auf Silica unterzogen, wobei mit Methanol-Methylenchlorid (1:19) eluiert wurde. Die Fraktionen, die das Produkt enthalten, wurden zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit Ether (75 ml) beschallt und filtriert. Der beige Feststoff wurde mit Ether gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, um 1,2,5,6-Tetrahydro-3-methyl-4'-nitro-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-sulfonanilid (0,18 g, 26 %) zu ergeben. Schmp. > 240 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 2,32 (s, 3H, CH₃); 2,72 (m, 2H, Ar CH₂); 2,91 (m, 2H, ArCH₂); 7,33 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 7,43 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar); 7,69 (dd, J = 2,8 Hz, Ar); 8,13 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 9,23 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar); 11,13 (s, 1H, NH); 12,73 (s, 1H, NH). Anal. Berechnet für C₁₉H₁₆N₄O₅S·13/25 H₂O: C, 54,10; H, 4,07; N, 13,28; S, 7,60. Gemessen: C, 54,07; H, 3,98; N, 13,19; S, 7,66.
Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen durch Reaktion des geeigneten arimatischen Amins mit dem vorstehenden Benzochinazolin-9-sulfonylchlorid hergestellt;
4'-Acetyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-sulfonanilid
(0,172 g, 25 %). Schmp. > 240 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 2,32 (s, 3H, CH₃); 2,46 (s, 3H, CH₃); 2,71 (t, J = 8 Hz, 2H, Ar CH₂); 2,90 (t, J = 8 Hz, 2H, Ar CH₂); 7,24 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 7,41 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar); 7,65 (dd, J = 8, 2 Hz, Ar); 7,83 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 9,21 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar); 10,93 (s, 1H, NH); 12,73 (s, 1H, NH). Anal. Berechnet für C₂₁H₁₉N₃O₄S · 8/25: EtOH 3/20 H₂O C, 60,88; H, 5,01; N, 9,84; S, 7,51. Gemessen: C, 60,96; H, 4,85; N, 9,69; S, 7,45.
4'-Fluor-1,2,5,6-tetrahydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-sulfonanilid
(0,07 g, 11 %). Schmp. > 260 °C. ¹H NMR (DHSO-d₆, 200 MHz) δ: 2,30 (s, 3H, CH₃); 2,65 – 2,73 (m, 2H, Ar CH₂); 2,83 – 2,92 (m, 2H, Ar CH₂); 7,00 – 7,15 (m, 4H, Ar); 7,34 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar); 7,49 (dd, J = 2,8 Hz, 1H, Ar); 9,08 (d, 7 = 2 Hz, 1H,Ar); 10,25 (s,1H, NH); 12,68 (br s, 1H, NH). Anal Berechnet für C₁₉H₁₆FN₃O₃S · H₂O: C, 56,57; H, 4,50; N, 10,42; F, 4,71; S, 7,95. Gemessen: C, 56,17; H, 4,12; N, 10,26; F, 5,00; S, 8,13.
4-((1,2,5,6-Tetrahydro-3-methvl-l-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)sulfonamido)benzamid
(0,084 g, 6 %). Schmp. = 190 °C gesintert. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 2,32 (s, 3H, CH3; 2,71 (t, J = 8 Hz, Ar CH2); 2,89 (t, J = 8 Hz, 2H, Ar CH₂); 7,16 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 7,22 (br s, 1H, NH); 7,39 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar); 7,62 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H, Ar); 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar); 7,80 (br s, 1H, NH); 9,19 (d, J = 2H, 1H, Ar); 10,70 (s, 1H, NH); 12,72 (br s, 1H, NH). Anal. Berechnet für C₂₀H₁₈N₄O₄S · H₂O: C, 56,07; H, 4,70; N, 13,08; S, 7,48. Gemessen: C, 56,11; H, 4,75 ; N, 12,99; S, 7,43.
Beispiel 30
N-(4-((1,2-Dihydro-3-methvl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl]sulfonamido)benzoyl)-L-glutaminsäure
A. Diethyl-N-(4-((1,2-dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)sulfonamido)benzoyl)-L-glutamat
Eine Lösung von Diethyl-N-(4-((1,2,5,6-tetrahydro-3-methyl-1-oxo-benzo[f]chinazolin-9-yl)sulfonamido)benzoyl)-L-glutamat (0,50 g, 0,84 mmol) in Diglycolether (10 ml) wurde mit 10 % Palladium auf Kohlenstoff (0,25 g) (Aldrich) unter Stickstoff 3 Stunden lang unter Erhitzen auf Rückfluss gerührt. Die Lösung wurde mit Diglycolether (20 ml) verdünnt, heiß durch Celite filtriert, und unter Hochvakuum konzentriert. Der so erhaltene Feststoff wurde in heißem Methanol (50 ml) suspendiert, über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, und unter Hochvakuum getrocknet, um Diethyl-N-(4-((1,2-dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]quinzolin-9-yl)sulfonamido)benzoyl)-L-glutamat als einen weißen Feststoff (0,25 g) zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1,10 (t, J = 7 Hz, 3H, Ester CH₃), 1,12 (t, J = 7 Hz, 3H, Ester CH₃), 1,78 – 2,15 (m, 2H, Glu CH₂), 2,35 (t, J = 7 Hz, 2H, Glu CH₂), 2,4 3 (s, 3H, C³-CH₃), 3,98 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 4,04 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 2,35 – 4,39 (m, 1H, Glu CH), 7,21 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,69 (d, 7 = 9 Hz, 2H, Ar), 7,76 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,91 (dd, J = 9,2 Hz, 1H, Ar), 8,19 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,29 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,51 (d, J = 7 Hz, 1H, Glu NH), 10,44 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar), 10,88 (br s, 1H, SO₂NH), 12,75 (br s, 1H, N²H). Massenspektrum (CI-CH₄): 595 (M+1, 24,1 %). Anal. Berechnet für C₂₉H₃₀N₄O₈S: C, 58,58; H, 5,08; N, 9,42; S, 5,39. Gemessen: C, 58,46; H, 5,10; N, 9,34; S, 5,41.
B. N-(4-((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)sulfonamido)benzoyl)-L-glutaminsäure
Eine Lösung von Diethyl-N-(4-((1,2-dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl) sulfonamido)benzoyl)-L-glutamat (0,22 g, 0,37 mmol) in Ethanol (3 ml) und 0,25 N NaOH (12 ml) wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde langsam mit 1 N HCl auf einen pH-Wert-Wert von 3 angesäuert und der so erhaltene Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, um N-(4-((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]-chinazolin-9-yl)sulfonamido)benzoyl)-L-glutaminsäure als einen weißen Feststoff (0,20 g) zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1,73 – 2,15 (m, 2H, Glu CH₂), 2,27 (t, J = 7 Hz, 2H, Glu CH₂), 2,43 (s, 3H, CH₃), 4,22 – 4,36 (m, 1H, Glu CH), 7,20 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,69 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,76 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,90 (dd, J = 9,2 Hz, 1H, Ar), 8,18 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,28 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,39 (d, J = 8 Hz, 1H, Glu NH), 10,44 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar), 10,86 (br s, 1H, SO₂NH), 12,32 (br s, 2H, CO₂H's), 12,75 (br s, 1H, N²H). Anal. Berechnet für C₂₅H₂₂N₄O₈S · 4/5 H₂O): C, 54,30; H, 4,30; N, 10,13; S, 5,80. Gemessen: C, 54,29; H, 4,25; N, 10,13; S, 5,72.
Beispiel 31
N-(4-((1,2-dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-7-yl)sulfonamido)-benzoyl)-L-glutaminsäure
A. Diethyl-N-(4-((1,2-dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-7-yl)sulfonamido)benzoyl)-L-glutamat
Chlorsulfonsäure (15 ml) wurde mit 3-Methylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on (2,6 g, 12,4 mmol) auf die gleiche Weise, wie für die analoge 3-Amino-5,6-dihydroverbindung (Beispiel 20) beschrieben, umgesetzt, um ein Gemisch aus 1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-7-, 8-, und 9-sulfonylchloriden zu erhalten (2,91 g).
Das vorstehende Gemisch der Sulfonylchloride wurde zu einer Lösung aus N-(4-Aminobenzoyl)-L-glutaminsäurediethylester (3,85 g, 11,9 mmol) in trockenem Pyridin (30 ml) gegeben und unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 19 h lang gerührt. Nach dieser Zeit wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft, um einen gummiartigen Rückstand zurückzulassen, der in Wasser (100 ml) unter heftigem Rühren und Beschallung suspendiert, filtriert und getrocknet wurde. Das rohe Gemisch der Produkte wurde sechs aufeinanderfolgenden Abtrennungen mit Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung von Methanol:Methylenchlorid (1:24 bis 3:47) unterzogen, um Diethyl-N-(4-((1,2-dihydro-3-methyl-1-oxobenzo-[f]chinazolin-7-yl)sulfonamido)-benzoyl)-L-glutamat als einen cremefarbenen Feststoff (0,22 g, 3 %) zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200MHz) δ: 1,10 (t, J = 7 Hz, 3H, Ester CH₃); 1,12 (t, J = 7 Hz, 3H, Ester CH₃); 1,80 – 2,15 (m, 2H, Glu CH₂); 2,35 (t, J = 7,6 Hz, 2H, Glu CH₂); 2,43 (s, 3H, Pyr CH₃); 3,98 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂); 4,03 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂); 4,32 (m, 1H, Glu CH); 7,08 (d, J = 8,6 Hz, 2H, Ar); 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H, Ar); 7,83 (t, J = 8,2 Hz, 1H, Ar); 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar); 8,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Glu NH); 8,48 (d, J = 7,3 Hz, 1H, Ar); 9,06 (d, J = 9,3 Hz, 1H, Ar); 10,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar); 11,15 (br s, 1H, NH); 12,73 (br s, 1H, NH). Anal. Berechnet für C₂₉H₃₀N₄O₈S · ¼ H₂O: C, 58,14; H, 5,13;. N, 9,35; S, 5,35. Gemessen: C, 58,12; H, 5,16; N, 9,27; S, 5,42.
B. N-(4-((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-7-yl)sulfonamido)benzoyl)-L-glutaminsäure
Eine Lösung von Diethyl-N-(4-((1,2-dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-7-yl)sulfonamido)benzoyl)-L-glutamat (0,16 g, 0,3 mmol) in 0,1 N NaOH (10 ml) wurde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre 48 h lang gerührt, nach dieser Zeit wurde die Lösung mit Essigsäure angesäuert (pH-Wert 3,5). Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um N-(4-((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]-chinazolin-7-yl)sulfonamido)benzoyl)-L-glutaminsäure als einen cremefarbenen Feststoff (0,12 g, 86 %) zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200MHz) δ: 1,72 – 2,08 (m, 2H, Glu CH₂); 2,26 (t, J = Hz, 2H, Glu CH₂); 2,43 (s, 3H, CH₃); 4,18 – 4,35 (m, 1H, Glu CH); 7,07 (d, 7 = 8,4 Hz, 2H, Ar); 7,63 (d, 7 = 8,3 Hz, 2H, Ar); 7,82 (t, J = 7,3 Hz, 1H, Ar); 7,84 (d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar); 8,32 (m, 2H, Glu NH + Ar); 9,07 (d, J = 9,3 Hz, 1H, Ar); 10,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 12,71 (br s, 1H, NH). Anal. Berechnet für C₂₅H₂₂N₄O₈S · 7/4 H₂O: C, 2,67; H, 4,51; N, 9,83. Gemessen: C, 52,52; H, 4,36; N, 9,70.
Beispiel 32
N-(4-(((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)-amino)-2-Fluorbenzoyl)-L-glutaminsäure
A. Diethyl-N-(4-(((1,2-dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino)-2-fluorbenzoyl)-L-glutamat
Zu einer heißen Lösung von 3,9-Dimethylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on (2,0 g, 8,9 mmol) in Benzol (1000 ml) unter Stickstoff wurde N-Bromsuccinimid (NBS) (2,0 g, 11 mmol) gegeben. Die Lösung wurde unter Rückfluss 1 Stunde lang gerührt und dann im Vakuum konzentriert, um rohes 9-Brommethyl-3-methylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on zu geben. Der Feststoff wurde mit Diethyl-N-(4-amino-2-fluorbenzoyl)-L-glutamat (T. R. Jones et al., UK Patent GB 2175 903A, 1986) (6,0 g, 18 mmol) in DMF (20 ml) suspendiert und unter Stickstoff bei 100 °C 30 Minuten lang gerührt. Man ließ das Reaktionsgemisch abkühlen, N-Methylmorpholin (1,0 ml, 9,1 mmol) (Aldrich) wurde zugegeben und die Lösung unter Hochvakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Silicagelchromatographie gereinigt, wobei mit Methylenchlorid:THF (5:1) eluiert wurde. Die Fraktionen, die das Produkt enthalten, wurden im Vakuum auf eine dicke Paste konzentriert, der Feststoff in einem kleinen Volumen Diethylether suspendiert, unter Stickstoff filtriert und unter Hochvakuum getrocknet, um N-(4-(((1,2-dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]-chinazolin-9-yl)methyl)amino)-2-fluorbenzoyl)-L-glutamat als einen weißen Feststoff (2,3g) zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 1,15 (t, J = 7 Hz, 3H, Ester CH₃), 1,18 (t, J = 7 Hz, 3H, Ester CH₃), 1,87 – 2,13 (m, 2H, Glu CH₂), 2,38 (t, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 2,43 (s, 3H, C³-CH₃), 4,02 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 4,09 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 4,34 – 4,44 (m, 1H, Glu CH), 4,57 (d, 7 = 6 Hz, 2H, C⁹-CH₂), 6,39 (dd, J = 15,2 Hz, 1H, Ar), 6,53 (dd, J = 9,2 Hz, 1H, Ar), 7,30 (t, J = 6 Hz, 1H, ArNH), 7,44 (dd, J = 9,9 Hz, 1H, Ar), 7,60 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,61 (dd, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 7,88 (dd, J = 7,5 Hz, 1H, Glu NH), 8,01 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,22 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,85 (s, 1H, Ar), 12,53 (s, 1H, N²H). Massenspektrum (CI-CH₄): 563 (M+1, 100 %). Anal. Berechnet für C₃₀H₃₁FN₄O₆: C, 64,05; H, 5,55; N, 9,96. Gemessen: C, 64,14; H, 5,59; N, 9,94.
N-(4-(((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)-amino)-2-fluorbenzoyl)-L-glutaminsäure
Eine Lösung von Diethyl-N-(4-(((1,2-dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino)-2-fluorbenzoyl)-L-glutamat (2,3 g, 4,1 mmol) in Ethanol (25 ml) und 0,2 N NaOH (100 ml) wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde mit 1 N HCl auf einen pH-Wert von 7 eingestellt und unter Vakuum im Volumen reduziert, um das Ethanol zu entfernen. Das Produkt wurde durch Ansäuern der Lösung mit 1 N HCl auf einen pH-Wert von 3 unter Rühren unter Stickstoff gefällt. Die Suspension wurde 15 Minuten lang gerührt, unter Stickstoff filtriert, mit Wasser gewaschen, mit einem Bogen Latex gepresst, um den Überschuss an Wasser zu entfernen, und unter Hochvakuum getrocknet, um N-(4-(((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino)-2-fluorbenzo-yl)-L-glutaminsäure als einen weißen Feststoff (2,1 g)zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 1,82 – 2,12 (m, 2H, Glu CH₂), 2,29 (t, J = 7 Hz, 2H, Glu CH₂), 2,43 (s, 3H, C³-CH₃), 4,32 – 4,42 (m, 1H, Glu CH), 4,57 (d, J = 6 Hz, 2H, C⁹-CH₂), 6,39 (dd, 7 = 15,2 Hz, 1H, Ar), 6,53 (dd, J = 9,2 Hz, 1H, Ar), 7,30 (t, J = 6 Hz, 1H, ArNH), 7,47 (dd, J = 9,9 Hz, 1H, Ar), 7,59 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,61 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H, Ar), 7,73 (t, J = 7 Hz, 1H, Glu NH), 8,01 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,22 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,85 (s, 1H, Ar), 12,42 (br s, 2H, CO₂H's), 12,53 (s, 1H, N²H). Anal. Berechnet für C₂₆H₂₃FN₄O₆ · 3/2 H₂O · 1/3 NaCl: C, 56,49; H, 4,74; N, 10,14; Cl, 2,12; Na, 1,37. Gemessen: C, 56,48; H, 4,64; N, 10,20; Cl, 2,01; Na, 1,30.
Eine im Wesentlichen ähnliche Abfolge von Reaktionen mit Diethyl-4-aminobenzoyl-L-glutamat (2,8 g, 8,7 mmol) und Diethyl-4-methylamino(benzoyl)-L-glutamat (1,4 g, 4,2 mmol) gab durch Koppeln von jedem mit 3,9-Dimethyl[f]chinazolin-1(2H)-on ( 0,5 g, 2,2 mmol) über den Weg des Brommethylderivates;

i) N-(4(((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino)benzoyl)-L-glumatinsäure, und
ii) N-(4-(((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)methylamino)benzoyl-L-glutaminsäure:

Daten von diesen Verbindungen und ihre Diesterzwischenprodukte werden nachstehend gezeigt.
i) A. Diethyl-N-(4-(((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino)benzoyl)-L-glutamat
(0,57 g, 47 %); ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 1,15 (t, J = 7 Hz, 3H, Ester CH₃), 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H, Ester CH₃), 1,87 – 2,13 (m, 2H, Glu CH₂), 2,39 (t, J = 7 Hz, 2H, Glu CH₂), 2,43 (s, 3H, C³-CH₃), 4,03 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 4,07 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 4,31 – 4,41 (m, 1H, Glu CH), 4,57 (d, J = 6 Hz, 2H, C⁹-CH₂), 6,64 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,02 (t, J = 6 Hz, 1H, Ar NH), 7,57 – 7,67 (m, 4H, Ar), 8,00 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,21 (überlappendes d, J = 8 Hz, 2H, Ar, Glu NH), 9,85 (s, 1H, Ar), 12,53 (s, 1H, N²H). Massenspektrum (CI-CH₄): 545 (M+1, 94,8 %), 342 (100 %). Anal. Berechnet für C₃₀H₃₂N₄O₆ · 1/10 H₂O: C, 65,95; H, 5,94; N, 10,25. Gemessen: C, 65,99; H, 5,94; N, 10,21.
i) B. N-(4(((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino)benzoyl)-L-glumatinsäure
(0,48 g, 93 %) aus dem Diester (0,56 g, 1,02 mmol). ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 1,82 – 2,12 (m, 2H, Glu CH₂), 2,31 (t, J = 7 Hz, 2H, Glu CH₂), 2,43 (s, 3H, CH₃), 4,28 – 4,38 (m, 1H, Glu CH), 4,57 (d, J = 6 Hz, 2H, C⁹-CH₂), 6,64 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,00 (t, J = 6 Hz, 1H, ArNH), 7,59 (d, J = 9 Hz, 1H Ar), 7,63 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H, Ar), 7,63 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,00 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,09 (d, J = 8 Hz, 1H, Glu NH), 8,21 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,85 (s, 1H, Ar), 12,33 (br s, 2H, CO₂H's), 12,53 (s, 1H, N²H). Anal. Berechnet für C₂₆H₂₄N₄O₆ · H₂O: C, 61,65; H, 5,17; N. 11,06. Gemessen: C, 61,51; H, 5,01; N, 11,05.
ii) A. Diethyl-N-(4-(((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)methylamino)benzoyl)-L-glutamat
(0,66 g, 53 %). ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 1,15 (t, J = 7 Hz, 3H, Ester CH₃), 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H, Ester CH₃), 1,88 – 2,13 (m, 2H, Glu CH₂), 2,40 (t, J = 8 Hz, 2H, Glu CH₂), 2,42 (s, 3H, C³-CH₃), 3,19 (s, 3H, NCH₃), 4,03 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 4,08 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 4,33 – 4,43 (m, 1H, Glu CH), 4,91 (s, 2H, C⁹-CH₂), 6,81 (d, J = 9 Hz, 2H; Ar), 7,44 (dd, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 7,58 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,72 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,98 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,20 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,29 (d, J = 7 Hz, 1H, Glu NH), 9,76 (s, 1H, Ar), 12,48 (s, 1H, N²H). Massenspektrum (CI-CH₄): 559 (M+1, 100 %). Anal. Berechnet für C₃₁H₃₄N₄O₆: C, 66,65; H, 6,13; N, 10,03. Gemessen: C, 66,46; H, 6,18; N, 9,98.
ii) B. N-(4-(((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)methylamino)benzoyl-L-glutaminsäure
(0,58 g, 94 % aus dem Diester (0,65 g, 1,2 mmol)). ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 1,83 – 2,14 (m, 2H, Glu CH₂), 2,32 (t, J = 7 Hz, 2H, Glu CH₂), 2,42 (s, 3H, C³-CH₃), 3,18 (s, 3H, NCH₃), 4,30 – 4,42 (m, 1H, Glu CH), 4,91 (s, 2H, C⁹-CH₂), 6,81 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,44 (dd, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 7,58 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,73 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,98 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,18 (d, J = 8 Hz, 1H, Glu NH), 8,19 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,76 (s, 1H, Ar), 12,32 (br s, 2H, CO₂H's), 12,50 (br s, 2H, N²H). Anal. Berechnet für C₂₇H₂₆N₄O₆ · 7/5 H₂O: C, 61,45; H, 5,50; N, 10,62. Gemessen: C, 61,46; H, 5,45; N, 10,59.
Beispiel 33
N-2-(5-(((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)metyl)amino)-1-oxo-2-isoindolinyl)glutarsäure
A. Diethyl-(S)-2-(4-nitrophthalimido)glutarat
Diisopropylethylamin (24 ml, 0,138 mol) (Aldrich) wurde zu einer Suspension aus 4-Nitrophthalsäureanhydrid (25 g, 0,13 mol) (Tokyo Kasei) und L-Glutaminsäurediethylesterhydrochlorid (35 g, 0,146 mol) (Aldrich) in Toluol (130 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss unter Benutzung einer Dean-Stark Falle 2,5 Stunden lang gerührt. Nach dem Kühlen wurde die Lösung mit Diethylether (300 ml) verdünnt, mit Wasser (75 ml), gesättigter NaHCO₃-Lösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), und im Vakuum bei 70 °C konzentriert, um Diethyl-(S)-2-(4-nitrophthalimido)glutarat als ein Öl, das sich beim Stehen zu einem weißen Feststoff (35,8 g) verfestigte, zu geben. Schmp. = 65,5 – 66,5 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 1,12 (t, J = 7 Hz, 3H, Ester CH₃), 1,14 (t, J = 7 Hz, 3H, Ester CH₃), 2,2 – 2,5 (m, 4H, Glu CH₂CH₂), 3,96 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 4,08 – 4,19 (m, 2H, Ester CH₂), 4,97 – 5,04 (m, 1H, Glu CH), 8,19 (dd, J = 8,0,5 Hz, 1H, Ar), 8,56 (dd, J = 2,0,5 Hz, 1H, Ar), 8,68 (dd, J = 8,2 Hz, 1H, Ar). Massenspektrum (CI-CH₄); 379 (M+1, 28,8 %), 333 (71,6 %), 305 (100 %). Anal. Berechnet für C₁₇H₁₈N₂O₈: C, 53,97; H, 4,80; N, 7,40. Gemessen: C, 53,89; H, 4,82; N, 7,42.
B. Diethyl-(S)-2-(4-aminophthalimido)glutarat
Eine Suspension von Diethyl-(S)-2-(4-nitrophthalimido)glutarat (35,6 g, 94,1 mmol) und 10 % Palladium auf Kohlenstoff (0,5 g) (Aldrich) in Ethanol (200 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (40-50 psi) 26 Stunden lang geschüttelt. Die Lösung wurde durch Celite filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt (250 g), wobei mit Diethylether:Hexan (4:1) eluiert wurde, um Diethyl(S)-2-(4-aminophthalimido)glutarat als ein viskoses gelbes Öl (29,1 g) zu geben. (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 1,10 (t, J = 7 Hz, 3H, Ester CH₃), 1,12 (t, J = 7 Hz, 3H, Ester CH₃), 2,17 – 2,39 (m, 4H, Glu CH₂CH₂), 3,87 – 3,98 (m, 2H, Ester CH₂), 4,05 – 4,18 (m, 2H, Ester CH₂), 4,75 – 4,82 (m, 1H, Glu CH), 6,57 (br s, 2H, NH₂), 6,82 (dd, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 6,93 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar), 7,51 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar). Massenspektrum (CI-CH₄) 349 (M+1, 40,8 %), 303 (60,1 %), 275 (100 %). Anal. Berechnet für C₁₇H₂₀N₂O₆: C, 58,62; H, 5,79; N, 8,04. Gemessen: C, 58,62; H, 5,80; N, 8,00.
C. Diethyl-(S)-2-(5-amino-1-oxo-2-isoindolinyl)glutarat
Eine Lösung von Diethyl-(S)-2-(4-aminophthalimido)glutarat (10,5 g, 30,2 mmol) in Ethanol (150 ml) wurde in einem Acetonitril/CO₂-Bad gekühlt. Konzentrierte HCl (25 ml) wurde zugegeben, gefolgt von körnigem Zn (10,5 g, 0,161 mol) (Fisher) Maschenzahl 30, sobald die innere Temperatur –40 °C erreicht hatte, wurde das Reaktionsgemisch bei dieser Temperatur 1,5 Stunden lang gerührt und eine weitere Stunde bei –10 °C. Der Überschuss an Zn wurde aus der Lösung filtriert, 10 % Palladium auf Kohlenstoff (1,0 g) wurde zugegeben und die Lösung unter Wasserstoff bei (30 – 50 psi) über Nacht geschüttelt. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Celite entfernt und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch die Zugabe von gesättigter NaHCO₃-Lösung (300 ml) basisch gemacht, mit Diethylether (3 × 100 ml) extrahiert, die Etherextrakte wurden getrocknet (K₂CO₃) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silicagel absorbiert (15 g) und durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt (400 g), wobei mit Ethylacetat:Methylenchlorid (1:4) eluiert wurde, um Diethyl(S)-2-(5-amino-1-oxo-2-isoindolinyl)glutarat als ein viskoses Öl (4,14 g) zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 1,12 (t, J = 7 Hz, 3H, 3H, Ester CH₃), 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H, Ester CH₃), 1,98 – 2,33 (m, 4H, Glu CH₂CH₂), 3,92 – 4,03 (m, 2H Ester CH₂), 4,11 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 4,26 (sehr starkes gekoppeltes AB- Paar, 2H, ArCH₂N), 4,77 – 4,84 (m, 1H, Glu CH), 5,83 (br s, 2H, NH₂), 6,58 – 6,65 (m, 2H, Ar), 7,32 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar). Massenspektrum (CI-CH₄): 335 (M+1, 100 %). Anal. Berechnet für C₁₇H₂₂N₂O₅: C, 61,07; H, 6,63; N, 8,38. Gemessen: C, 60,93; H, 6,71; H, 8,30.
D. 9-Brommethyl-3-methylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on
Zu einer heißen Lösung von 3,9-Dimethylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on (4,00 g, 17,9 mmol) in Benzol (2000 ml) unter Stickstoff wurde N-Bromsuccinimid (4,00 g, 22,5 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde knapp unter Rückfluss 30 Minuten lang, dann bei leichtem Rückfluss 30 Minuten lang gerührt. Man ließ die so erhaltene Suspension 2 Stunden lang kühlen, der Feststoff wurde filtriert und bei 70 °C unter vermindertem Druck getrocknet, um 9-Brommethyl-3-methylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on (4,32 g, 83 % Reinheit durch NMR) zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 2,45 (s, 3H, CH₃, 4,96 (s, 2H, CH₂), 7,65 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,70 (dd, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 8,05 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,16 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,89 (s, 1H, Ar), 12,7 (br s, 1H, NH).
E. Diethyl(S)-2-(5-((1,2-dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino)-1-oxo-2-isoindolinyl)glutarat
Eine Lösung von rohem 9-Brommethyl-3-methylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on (4,32 g), (S)-Diethyl-2-(5-amino-1-oxo-2-isoindolinyl)glutarat (4,0 g, 12 mmol) und NaHCO₃ (2,0 g, 24 mmol) in DMF (30 ml) wurde unter Stickstoff bei 105 °C 1,5 Stunden lang gerührt.
Nach dem Kühlen wurde Essigsäure (1 ml, 17 mmol) zugegeben, das Reaktionsgemisch mit Ethanol in einen größeren Rundkolben übertragen und dann im Vakuum auf Silicagel (30 g) konzentriert. Das absorbierte Material wurde durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Methanol:Methylenchlorid (1:24) eluiert wurde und dann der Feststoff aus Methylenchlorid (20 ml) mit Ethylacetat (45 ml) und Methanol (5 ml) gefällt wurde. Der weiße Feststoff wurde unter Stickstoff filtriert und unter Hochvakuum getrocknet, um Diethyl(S)-2-(5-(((1,2-dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]-chinazolin-9-yl)methyl)amino)-1-oxo-2-isoindolinyl)glutarat (3,27 g) zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 1,10 (t, J = 7 Hz, 3H, Ester CH₃), 1,15 (t, J = 7 Hz, 3H, Ester CH₃), 1,93 – 2,33 (m, 4H, Glu CH₂CH₂), 2,43 (s, 3H, C³-CH₃), 3,87 – 4,03 (m, 2H, Ester CH₂), 4,09 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 4,25 (sehr stark gekoppeltes AB Paar, 2H, glu NCH₂Ar), 4,58 (d, J = 6 Hz, 2H, C⁹-CH₂N), 4,74 – 4,83 (m, 1H, Glu CH), 6,71 (br d, J = 2 Hz, 1H, Ar), 6,74 (dd, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 7,20 (t, J = 6 Hz, 1H, ArNH), 7,37 (d, J = 8 Hz, 1H Ar), 7,59 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,63 (dd, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 8,00 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,21 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,87 (s, 1H, Ar), 12,54 (s, 1H, N²H). Massenspektrum (CI-CH₄) 557 (M+1, 100 %). Anal. Berechnet für C₃₁H₃₂N₄O₆: C, 66,89; H, 5,79; N, 10,07. Gemessen: C, 66,80; H, 5,82; N, 10,10.
F. (S)-2-(5-(((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino)-1-oxo-2-isoindolinyl)glutarsäure
Eine Lösung von Diethyl(S)-2-(5-(((1,2-dihydro-3-methyl-1-oxo-benzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino)-1-oxo-2-isoindolinyl)glutarat (3,20 g, 5,75 mmol) in 0,2 N NaOH (140 ml) wurde unter Stickstoff 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann langsam mit 1 N HCl auf pH 3 eingestellt, und man ließ die so erhaltene Suspension kurz rühren. Der weiße Feststoff wurde unter Stickstoff filtriert, mit Wasser gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, um (S)-2-(5-(((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino)-1-oxo-2-isoindolinyl)glutarsäure (2,85 g) zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆/D₂O, 300 MHz) δ: 1,86 – 2,34 (m, 4H, Glu CH₂CH₂), 2,44 (s, 3H, CH₃), 4,25 (sehr stark gekoppeltes AB Paar, 2H, glu NCH₂Ar), 4,58 (s, 2H, C⁹-CH₂), 4,67 – 4,75 (m, 1H, Glu CH), 6,69 – 6,77 (m, 2H, Ar), 7,37 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,59 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,64 (dd, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 8,01 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,22 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,85 (s, 1H, Ar). Anal. Berechnet für C₂₇H₂₄N₄O₆ · 1,6 H₂O: C, 61,27; H, 5,18; N, 10,58. Gemessen: C, 61,29; H, 5,18; N, 10,57.
Durch eine ähnliche Abfolge von Reaktionen wurde das N-Methylderivat der vorangegangenen Verbindung durch Kondensation von Brommethylbenzochinazolin mit Diethyl(S)-2-(5-(methylamino)-1-oxo-2-isoindolinyl)glutarat hergestellt. Die Herstellung der letztgenannten Verbindung und physikalische Daten des Benzochinazolin-Endprodukts und dem Diesterzwischenprodukt werden nachstehend gezeigt.
Diethyl(S)-2-(5-(methylamino)-1-oxo-2-isoindolinyl)glutarat
Zu einer Lösung von Diethyl(S)-2-(5-amino-1-oxo-2-isoindolinyl)glutarat (3,1 g, 9,3 mmol), 37 % wässrigem Formaldehyd (0,81 g, 10 mmol) und Essigsäure (0,5 ml) in Ethanol (30 ml) wurde Natriumcyanoborhydrid (0,63 g, 10 mmol) gegeben. Nach 45 Minuten langem Rühren des Reaktionsgemischs wurden zusätzliche Essigsäure (0,5 ml) und Natriumborhydrid (0,32 g, 5 mmol) zugegeben und nach weiteren 15 Minuten wurde zusätzliches 37 % wässriges Formaldehyd (0,30 g, 3,7 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang gerührt, Wasser (1 ml) wurde zugegeben, dann wurde das Gemisch im Vakuum konzentriert.
Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel, wobei mit Ethylacetat:Methylenchlorid (1:6) eluiert wurde, gab Diethyl-(S)-2-(5-(methylamino)-1-oxo-2-isoindolinyl)glutarat (1,8 g). ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 1,12 (t, J = 7 Hz, 3H Ester CH₃), 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H, Ester CH₃), 1,95 – 2,35 (m, 4H, Glu CH₂'s), 2,74 (d, J = 5 Hz, 3H, NCH₃), 3,90 – 4,03 (m, 2H, Ester CH₂), 4,11 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 4,30 (sehr stark gekoppeltes AB Paar, 2H, ArCH₂), 4,77 – 4,84 (m, 1H, Glu CH), 6,43 (br q, J = 5 Hz, 1H, NH), 6,58 – 6,64 (m, 2H, Ar), 7,38 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar). Anal. Berechnet für C₁₈H₂₄N₂O₅ · 3/10 H₂O: C, 61,11; H, 7,01; N, 7,92. Gemessen: C, 61,09; H, 7,03; N, 7,94.
Diethyl(S)-2-(5-(((1,2-dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)methylamino)-1-oxo-2-isoindolinyl)glutarat
¹H MNR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 1,10 (t, J = 7 Hz, 3H, Ester CH₃), 1,15 (t, J = 7 Hz, 3H, Ester CH₃), 1,97 – 2,35 (m, 4H, Glu CH₂'s), 2,42 (s, 3H, C³-CH₃), 3,23 (s, 3H, NCH₃), 3,89 – 4,02 (m, 2H, Ester CH₂), 4,10 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 4,30 (sehr stark gekoppeltes AB Paar, 2H, glu NCH₂ Ar), 4,77 – 4,84 (m, 1H, Glu CH), 4,94 (s, 2H, C⁹- CH₂), 6,84 – 6,12 (m, 2H, Ar), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 2H, Ar), 7,58 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 8,20 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,77 (s, 1H, Ar), 12,49 (s, 1H, N²H). Anal. Berechnet für C₃₂H₃₄N₄O₆ · 1/4 H₂O: C, 66,83; H, 6,05; N, 9,74. Gemessen: C, 66,81; H, 5,97; N, 9,74.
(S)-2-(5-(((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f[chinazolin-9-yl)methyl)metylamino)-1-oxo-2-isoindolinyl)glutarsäure
¹H MNR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 1,88 – 2,35 (m, 4H, Glu CH₂'s), 2,43 (s, 3H, C³-CH₃), 3,22 (s, 3H, NCH₃), 4,31 (s, 2H, glu NCH₂ Ar), 4,67 – 4,76 (m, 1H, Glu CH), 4,93 (s, 2H, C⁹-CH₂), 6,87 (dd, J = 8,5, 2 Hz, 1H, Ar), 6,91 (s, 1H, Ar), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 7,46 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H, Ar), 7,58 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 8,20 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,76 (s, 1H, Ar), 11,8-13,0 (br s, 2H, CO₂H's), 12,52 (br s, 1H, N²H). Anal. Berechnet für C₂₈H₂₆N₄O₆ · 2H₂O: C, 61,08; H, 5,49; N, 10,18. Gemessen: C, 61,14; H, 5,22; N, 10,18.
Beispiel 34
(S)-2-(2,3-Dihydro-6-(((1,2-dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino)-3-oxo-1,2-benzisothiazol-2-yl)glutarsäure
A. 2,2'-Dithiobis (4-nitrobenzoesäure) (Adaptiert aus Organic Syntheses Coll. Vol. 2, p. 580).
Eine Suspension von 4-Nitroanthranilinsäure (32,7 g, 180 mmol) (Aldrich) in Wasser (100 ml) und konzentrierter HCl (35 ml) wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, dann in einem Eisbad gekühlt. Eine Lösung aus Natriumnitrit (12,4 g, 180 mmol) in Wasser (25 ml) wurde in kleinen Aliquoten unter der Oberfläche der Suspension mit einer Pipette zugegeben. Zerstossenes Eis wurde während der Zugabe zugegeben, um eine innere Temperatur unter 5 °C aufrechtzuerhalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann 1 Stunde lang bei 0 °C gerührt.
In einem 1 Liter Kolben wurden Schwefel (6,4 g, 0,20 mol) und Na₂S · 9 H₂O (48 g, 0,20 mol) in heißem Wasser (100 ml) gelöst. Eine Lösung aus NaOH (7,2 g, 0,18 mol) in Wasser (40 ml) wurde zugegeben und die so erhaltene Lösung in einem Eisbad gekühlt.
Die Lösung des Diazoniumsalzes wurde dann in Aliquoten (15-25 ml) gemeinsam mit dem zerstossenen Eis zugegeben, um eine innere Temperatur unter 5 °C aufrechtzuerhalten. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, und das Filtrat mit Essigsäure auf einen neutralen pH-Wert eingestellt. Die Lösung wurde mit Aktivkohle (5 g) behandelt, filtriert, mit konzentrierter HCl auf pH 2,5 – 3,0 eingestellt, und der so erhaltene Niederschlag wurde filtriert und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde in heißem Ethanol (200 ml) beinahe gelöst, mit Aktivkohle (5 g) behandelt, filtriert, im Vakuum konzentriert, dann in Methanol (~80 ml) resuspendiert, filtriert und unter vermindertem Druck bei 110 °C getrocknet, um rohes 2,2'-Dithiobis(4-nitrobenzoesäure) (9,9 g) zu geben. Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisation aus Methanol hergestellt und unter vermindertem Druck bei 120 °C getrocknet. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 8,15 (dd, J = 9,2 Hz 1H, Ar), 8,27 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,39 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar). Anal. Berechnet für C₁₄H₈N₂O₈S₂: C, 42,43; H, 2,03; N, 7,07; S, 16,18. Gemessen: C, 42,48; H, 2,04; N, 7,12 S, 16,25.
B. Diethyl(S)-2-(2,3-dihydro-6-nitro-3-oxo-1,2-benzisothiazol-2-yl)glutarat
Eine Lösung von rohem 2,2'-Dithiobis(4-nitrobenzoesäure) (8,35 g, ~ 21 mmol) in SOCl₂ (50 ml) wurde unter Rückfluss 1,5 Stunden lang gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der restliche Feststoff wurde in Methylenchlorid (50 ml) suspendiert und Cl₂-Gas (3,3 g, 47 mmol) wurde eingeleitet und die Lösung 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Stickstoffgas wurde dann in die Lösung eingeleitet, bis angefeuchtetes Stärke-Iod-Papier die Abwesenheit von Cl₂ angab. L-Glutaminsäurediethylesterhydrochlorid (6,5 g, 27 mmol) (Aldrich) wurde dann zugegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von Diisopropylethylamin (10 ml, 57 mmol) (Aldrich), und das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff 45 Minuten lang gerührt. Zusätzliches Diisopropylethylamin wurde tropfenweise zugegeben, bis die Bildung eines weißen Aminhydrochloridrauches oberhalb der Lösung aufhörte. Nach weiterem 30 Minuten langem Rühren wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum auf Silicagel (40 g) konzentriert; Chromatographie auf Silicagel (200 g), wobei mit Ethylacetat:Hexan (1:2) eluiert wurde, gab Diethyl (5)-2-(2,3-dihydro-6-nitro-3-oxo-1,2-benzoisothiazol-2-yl)-glutarat (4,0 g) als ein Öl. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 1,14 (t, J = 7 Hz, 3H, Ester CH₃), 1,18 (t, J = 7 Hz, 3H, Ester CH₃), 2,12 – 2,46 (m, 4H, Glu CH₂CH₂), 4,01 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 4,17 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 5,22 – 5,29 (m, 1H, Glu CH), 8,11 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,21 (dd, J = 9,2 Hz, 1H, Ar), 9,03 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar). Anal. Berechnet für C₁₆H₁₈N₂O₇S: C, 50,26; H, 4,74; N, 7,33; S, 8,38. Gemessen: C, 50,35; H, 4,76; N, 7,33; S, 8,28.
C. Diethyl(S)-2-(6-amino-2,3-dihydro-3-oxo-1,2-benzisothiazol-2-yl)glutarat
Eine Lösung von Diethyl(S)-2-(2,3-dihydro-6-nitro-3-oxo-1,2-benzisothiazol-2-yl)glutarat (4,0 g, 10 mmol) und suspendiertem Eisen (1,0 g, 18 mmol) in Essigsäure (100 ml) wurde unter Stickstoff 1 Stunde lang bei 55 °C gerührt. Zusätzliches Eisen (3 × 0,25 g, 13 mmol) wurde bei Intervallen von 1, 1,25, und 1,75 Stunden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach der letzten Zugabe 30 Minuten gerührt, filtriert, im Vakuum konzentriert, und der Rückstand aus einer Methylenchloridlösung auf Silicagel (20 g) absorbiert. Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel (150 g), wobei mit Ethylacetat:Hexan (1:1→ 2:1) eluiert wurde, gab Diethyl(S)-2-(6-amino-2,3-dihydro-3-oxo-1,2-benzisothiazol-2-yl) glutarat (3,3 g) als ein Öl. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 1,15 (t, J = 7 Hz, 3H, Ester CH₃), 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H, Ester CH₃), 1,95 – 2,38 (m, 4H, Glu CH₂CH₂), 4,02 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 4,13 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 5,08 – 5,15 (m, 1H, Glu CH), 6,09 (br s, 2H, NH₂), 6,62 (dd, J = 9,2 Hz, 1H, Ar), 6,84 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar), 7,50 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar). Massenspektrum (CI-CH₄): 353 (M+1, 100 %). Anal. Berechnet für C₁₆H₂₀N₂O₅S: C, 54,53; H, 5,72; N, 7,95; S, 9,10. Gemessen: C, 54,34; H, 5,73; N, 7,87; S, 9,00.
D. Diethyl(S)-2-(2,3-dihydro-6-(((1,2-dihydro-3-methyl-1-oxo-benzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino)-3-oxo-1,2-benzisothiazol-2-yl)glutarat
(0,34 g) wurde durch Kondensation des vorangegangenen Esters (3,2 g, 9,1 mmol) mit 9-Brommethyl-3-methylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on (2,3 g), im Wesentlichen wie im vorigen Beispiel beschrieben, hergestellt. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 1,12 (t, J = 7 Hz, 3H, Ester CH₃), 1,14 (t, J = 7 Hz, 3H, Ester CH₃), 1,93 – 2,34 (m, 4H, Glu CH₂CH₂), 2,42 (s, 3H, C³-CH₃), 4,00 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 4,11 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 4,59 (d, J = 6 Hz, 2H, C⁹-CH₂), 5,06 – 5,14 (m, 1H, Glu CH), 6,79 (dd, J = 9,2 Hz, 1H, Ar), 6,92 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar), 7,44 (t, J = 6 Hz, 1H, ArNH), 7,53 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,59 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,63 (dd, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 8,01 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,21 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,86 (s, 1H, Ar), 2,54 (s, 1H, N²H). Massenspektrum (CI-CH₄) 575 (M+1, 36,5 %). Anal. Berechnet für C₃₀H₃₀N₄O₆S: C, 62,70; H, 5,26; N, 9,75; S, 5,58. Gemessen: C, 62,62; H, 5,28; H, 9,73; S, 5,48.
E. (S)-2-(2,3-Dihydro-6-(((1,2-dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino)-3-oxo-1,2-benzisothiazol-2-yl)glutarsäure
wurde durch Hydrolyse des vorangegangenen Esters, im Wesentlichen wie im vorigen Beispiel beschrieben, erhalten.
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 1,88 – 2,38 (m, 4H, Glu CH₂CH₂), 2,43 (s, 3H, CH₃), 4,60 (br d, J = 5 Hz, 2H, C⁹-CH₂), 4,98 – 5,08 (m, 1H, Glu CH), 6,78 (dd, J = 9,2 Hz, 1H, Ar), 6,92 (d, J = 2 Hz, 1H, Ar), 7,41 (br t, 7 = 6 Hz, 1H, ArNH), 7,53 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,59 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,63 (dd, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 8,02 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,22 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,86 (s, 1H, Ar), 11,8 – 13,3 (3H, CO₂H's und N²H). Anal. Berechnet für C₂₆H₂₂N₄O₆S · 2H₂O: C, 56,31; H, 4,73; N, 10,10. Gemessen: C, 56,28; H, 4,65; N, 10,13.
Analoga von N-(4(((1,2-dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)-methyl)amino)benzoyl)-L-glutaminsäure (Beispiel 32) wurden häufig durch Koppeln eines geeignet geschützten p-Aminobenzoylglutamatanalogons mit 9-Brom-3-methylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on hergestellt, gefolgt von Hydrolyse des Glutamatdiesters.
Das Analogon der vorstehenden Verbindungen, wobei der Benzolring der p-Aminobenzoesäureeinheit durch einen Thiophenring ersetzt worden war, wurde durch Kondensation von Diethyl-5-amino-2-thenoyl-L-glutamat (L.R. Hughes, U.K. Patent GB 2188319A) mit dem erforderlichen 9-Brommethylbenzochinazolin im Wesentlichen wie vorstehend beschrieben hergestellt.
Diethyl-N-((5-(((1,2-dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino)-2-thienyl)carbonyl)-L-glutamat
¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 1,15 (t, J = 7 Hz, 3H, Ester CH₃), 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H Ester CH₃), 1,82 – 2,10 (m, 2H, Glu CH₂), 2,38 (t, J = 7,5 Hz, 2H, Glu CH₂), 2,43 (s, 3H, C³-CH₃), 4,03 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 4,08 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 4,26 – 4,36 (m, 1H, Glu CH), 4,51 (d, J = 5,5 Hz, 2H, C⁹-CH₂), 5,90 (d, J = 4 Hz, 1H, Ar), 7,46 (d, J = 4 Hz, 1H, Ar), 7,60 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,63 (dd, J = 8, 1,5 Hz, 1H, Ar), 7,70 (t, J = 5,5 Hz, 1H, ArNH), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 8,14 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Glu NH), 8,22 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,84 (s, 1H, Ar), 2,55 (s, 1H, N²H). Massenspektrum (CI-CH₄): 551 (M+1, 90,3 %), 329 (100 %). Anal. Berechnet für C₂₈H₃₀N₄O₆S · 4/3 H₂O; C, 58,53; H, 5,73; N, 9,75; S, 5,58. Gemessen C, 58,48; H, 5,61; N, 9,71; S, 5,65.
N-((5-(((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino-2-thienyl)carbon-L-glutaminsäure
¹H MNR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 1,77 – 2,08 (m, 2H, Glu CH₂), 2,30 (t, J = 7,5 Hz, Glu CH₂), 2,43 (s, 3H, CH₃), 4,22 – 4,32 (m, 1H, Glu CH), 4,51 (d, J = 5,5 Hz, 2H, C⁹-CH₂), 5,89 (d, J = 4 Hz, 1H, Ar), 7,46 (d, J = 4 Hz, 1H, Ar), 7,58 – 7,70 (m, 3H, 2 Ar & ArNH), 8,01 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,03 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Glu NH), 8,22 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,84 (s, 1H, Ar), 12,34 (br s, 2H, CO₂H's), 12,55 (s, 1H, N²H). Anal. Berechnet für C₂₄H₂₂N₄O₆S · 4/3 H₂O: C, 55,60; H, 4,79; N, 10,81; S, 6,18. Gemessen: C, 55,60; H, 4,69; N, 10,73; S, 6,16.
Ein Analogon, bei dem das NH der Glutamateinheit durch eine Methylengruppe ersetzt wurde, wurde auch durch eine ähnliche Abfolge von Reaktionen hergestellt. Die Herstellung der erforderlichen Seitenketteneinheit und analytische Daten der Endprodukte werden nachstehend gezeigt.
(RS)-2-(2-(4-(((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino)phenyl)-2-oxoethyl)glutarsäure
A. Diethyl 2-ethoxycarbonyl-2-(2-(4-nitrophenyl)-2-oxoethyl)glutarat
Zu einer Lösung von Diethyl-2-ethoxycarbonylglutarat (11 g, 42 mmol) in Diethylether:Dimethylformamid (1:1, 90 ml) bei 0 °C wurde NaOMe (2,16 g, 40 mmol) gegeben. Nach 15 Minuten langem Rühren des Gemischs wurde eine Lösung von 2-Brom-4'-Nitroacetophenon in Diethylether:Dimethylformamid (1:1, 30 ml) tropfenweise über 5 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde vom Eisbad entfernt, 30 Minuten lang gerührt, mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit Diethylether (2 × 75 ml) extrahiert. Die organische Lösung wurde mit 10 % LiCl-Lösung (40 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert. Reinigung durch wiederholte Chromatographie auf Silicagel, wobei mit Ethylacetat:Hexan (1:4) und Ethylacetat:Methylenchlorid:Hexan (1:1:8) eluiert wurde, gab Diethyl-2-ethoxycarbonyl-2-(2-(4-nitrophenyl)-2-oxoethyl)glutarat (2,8 g) als ein Öl. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1,12 (t, J = 7 Hz, 6H, CH₃, s), 1,13 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃), 2,18 – 2,42 (m, 4H, CH₂CH₂), 3,75 (s, 2H, COCH₂), 3,99 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 4,11 (q, J = 7 Hz, 4H, Ester CH₂'s), 8,20 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,33 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar). Anal. Berechnet für C₂₀H₂₅NO₉: C, 56,73; H, 5,95; N, 31. Gemessen: C, 50,66; H, 5,83; N, 3,36.
B. Diethyl-(RS)-2-(2-(4-nitrophenyl)-2-oxoethyl)glutarat
Eine Lösung von Diethyl-2-ethoxycarbonyl-2-(2-(4-nitrophenyl)-2-oxoethyl)glutarat (2,5 g, 5,9 mmol) in Ethanol:1 N NaOH (2:1, 105 ml) wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit konzentrierter HCl auf pH 1,5 eingestellt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Diglycolether (50 ml) gelöst und die Lösung unter 20 Minuten langem Rückfluss gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde dann in Ethanol (50 ml) gelöst. HCl-Gas wurde 30 Sekunden lang in die Lösung eingeleitet, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über das Wochende gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Das Produkt wurde in Diethylether (100 ml) aufgenommen, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (35 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), und im Vakuum konzentriert. Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel, wobei mit Ethylacetat: Hexan (1:4) eluiert wurde, gab Diethyl-(RS)-2-(2-(4-nitrophenyl)-2-oxoethyl)glutarat (1,49 g) als ein Öl. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1,13 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃), 1,19 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃), 1,74 – 1,93 (m, 2H, CH₂), 2,35 – 2,45 (m, 2H, CH₂CO₂), 2,82 – 3,00 (m, 1H, CH), 3,24 – 3,67 (m, 2H, COCH₂), 4,03 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 4,04 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 8,20 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,33 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar). Anal. Berechnet für C₁₇H₂₁NO₇ · ¼ H₂O: C, 57,38; H, 6,09; N, 3,94. Gemessen: C, 57,35; H, 6,11; N, 3,89.
C. Diethyl-(RS)-2-(2-(4-aminophenyl)-2-oxoethyl)glutarat
Eine Lösung von Diethyl-(RS)-2-(2-(4-nitrophenyl)-2-oxoethyl)glutarat (1,48 g, 4,2 mmol) und 10 % Palladium auf Kohlenstoff (0,23g) in Ethanol (100 ml) wurde unter Wasserstoff (30-35 psi) 40 Minuten lang geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel, wobei mit Ethylacetat:Hexan (1:1) eluiert wurde, gab Diethyl-(RS)-2-(2-(4-aminophenyl)-2-oxoethyl)glutarat (1,07 g) als ein Öl, das sich beim Stehen verfestigte. Schmp. 58-61 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1,13 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃), 1,16 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃), 1,67 – 1,87 (m, 2H, CH₂), 2,28 – 2,40 (m, 2H, CH₂CO₂), 2,72 – 2,88 (m, 1H, CH), 2,99 (ABX, scheinbares J_AB = 17,5 Hz, J_AX = 4,5 Hz, 1H, COCH-H), 3,19 (ABX, scheinbares J_AB = 17,5 Hz, J_BX = 9,5 Hz, 1H, COCH-H), 4,00 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 4,03 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 6,04 (br s, 2H, NH₂), 6,53 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,66 (d, J = 9 Hz, 2H Ar). Massenspektrum (CI-CH₄): 322 (M + 1, 94,4 %), 276 (100 %). Anal. Berechnet für C₁₇H₂₃NO₅ · 0,15 H₂O: C, 63,01; H, 7,25; N, 4,32. Gemessen: C, 62,98; H, 7,24; N, 4,28.
D. Diethyl-(RS)-2-(2-(4-(((1,2-dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino)phenyl)-2-oxoethyl)glutarat
Schmp.= 189-190 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 1,13 (t, J = 7 Hz, 3H, Ester CH₃), 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H, Ester CH₃) 1,67 – 1,88 (m, 2H, CH₂), 2,30 – 2,40 (m, 2H, CH₂CO₂), 2,43 (s, 3H, C³-CH₃), 2,73 – 2,89 (m, 1H, CH), 3,00 (ABX, scheinbares J_AB = 17,5 Hz, J_AX = 4,5 Hz, 1H, COCH-H), 3,22 (ABX, scheinbares J_AB = 17,5 Hz, J_BX = 9,5 Hz, 1H, COCH-H), 4,01 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 4,04 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂) 4,60 (br d, J = 5,5 Hz, 2H, C⁹-CH₂), 6,66 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,39 (br, t, J = 5,5 Hz, 1H, ArNH), 7,60 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,62 (dd, J = 8, 1,5 Hz, 1H, Ar), 7,71 (d, J = Hz, 2H, Ar), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 8,22 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,85 (s, 1H, Ar), 12,53 (s, 1H, N²-H). Massenspektrum (CI-CH₄): 544 (M + 1, 100 %). Anal. Berechnet für C₃₁H₃₃N₃O₆: C, 68,49; H, 6,12; N, 7,73. Gemessen: C, 68,43; H, 6,15; N, 7,72.
E. (RS)-2-(2-(4-(((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino)phenyl)-2-oxoethyl)glutarsäure
¹H NMR (DMSO-d₆/ D₂0, 300 MHz) δ: 1,63 – 1,85 (m, 2H, CH₂), 2,17 – 2,37 (m, 2H, CH₂CO₂), 2,43 (s, 3H, C³-CH₃), 2,70 – 2,82 (m, 1H, CH), 2,91 (ABX, scheinbares J_AB = 17,5 Hz, J_AX = 4 Hz, 1H, COCH-H), 3,17 (ABX, scheinbares J_AB = 17,5 Hz, J_BX = 9,5 Hz, 1H, COCH-H), 4,59 (s, 2H, C⁹-CH₂), 6,65 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,59 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,61 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H, Ar), 7,70 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 8,21 (d, J = 9H, 1H, Ar), 9,83 (s, 1H, Ar). Anal. Berechnet für C₂₇H₂₅N₃O₆ · 7/4 H₂O: C, 62,48; H, 5,53; N, 8,10. Gemessen: C, 62,46; H, 5,42; N, 8,06.
Analoga, bei denen die Aminomethyleneinheit der Brücke durch zwei Kohlenstoffeinheiten ersetzt wurden, wurden auch hergestellt;
(E)-N-(4-(2-(1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenxo[f]chinazolin-9-yl)vinyl)benzoyl glutaminsäure
A. Diethyl-(E)-N-(4-(2-(1,2-dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)vinyl)benzoyl-L-glutamat
Eine Lösung von 9-Brom-3-methylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on (0,87 g, 3,0 mmol), 4-Vinylbenzoesäure (0,87 g, 5,9 mmol), Palladiumacetat (0,45 g, 2,0 mmol), und Tri(2-tolyl)phosphin (1,2 g, 3,9 mmol) in N-Methylmorpholin (90 ml) wurde unter Stickstoff unter Rückflusss 1 Stunde lang gerührt. Zusätzliches Palladiumacetat (0,45 g, 2,0 mmol) und Tri-(2-tolyl)phosphin (1,2 g, 3,9 mmol) wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde weitere 4 Stunden lang unter Rückfluss gerührt. Man ließ die so erhaltene Suspension abkühlen, der Feststoff wurde filtriert und mit Diethylether gewaschen. Der Feststoff wurde in einem kleinen Volumen kochendem Ethanol resuspendiert, heiß filtriert, mit Diethylether gewaschen und bei 80 °C unter Vakuum getrocknet, um 4-(2-(1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)vinyl)benzoesäure zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 2,44 (s, 3H, CH₃), 7,50 (d, J = 16,5 Hz, 1H, Vinyl CH), 7,61 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,65 (d, J = 16 Hz, 1H, Vinyl CH), 7,83 (d, J = 8 Hz, 2H, Ar), 7,96 (d, J = 8 Hz, 2H. Ar), 8,05 (s, 2H, Ar), 8,23 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,96 (s, 1H, Ar), 12 – 13,2 (v br s, 1H, CO₂H), 12,6 (br s, 1H, N²H), das 6,7 % 9-Brom-3-methylbenzo[f]chinazolin-1-(2H)-on (0,80 g), was durch NMR bestimmt wurde, enthält. Zu einer Suspension aus der Säure in einer Lösung aus L-Glutaminsäurediethylesterhydrochlorid (0,72 g, 3,0 mmol) und Triethylamin (0,42 ml, 3,0 mmol) in Dimethylformamid (50 ml) wurde 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,48 g, 2,5 mmol) gegeben. Nach 4 Stunden langem Rühren des Gemischs wurde mehr Dimethylformamid (50 ml) zugegeben und die Suspension über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 65 °C erhitzt, 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,32 g, 1,7 mmol) wurde zugegeben, und die Suspension wurde 6 Stunden lang gerührt, um eine homogene Lösung zu geben. Die Lösung wurde 60 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann im Vakuum auf Silicagel (10 g) konzentriert. Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel (450 g), wobei mit Methanol:Methylenchlorid (1:39 bis 1:24) eluiert wurde, Eindampfen, Filtration des so erhaltenen Feststoffs aus einem kleinen Volumen Methanol und Trocknen unter Hochvakuum, gab Diethyl-(E)-N-(4-(2-(1,2-dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)vinyl)benzoyl)-L-glutamat (0,22 g).
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H, Ester CH₃), 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H, Ester CH₃), 1,95 – 2,20 (m, 2H, Glu CH₂), 2,44 (s, 3H, C³-CH₃), 2,47 (t, J = 7 Hz, 2H, Glu CH₂), 4,06 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 4,12 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 4,41 – 4,51 (m, 1H, Glu CH), 7,50 (d, J = 16,5 Hz, 1H, Vinyl CH), 7,61 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,64 (d, J = 16,5 Hz, 1H, Vinyl CH), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H, Ar), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H, Ar), 8,05 (s, 2H, Ar), 8,24 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Glu NH), 9,96 (s, 1H, Ar), 12,58 (br, s, 1H, NH). Massenspektrum (Cl-CH₄): 542 (M + 1, 100 %). Anal. Berechnet für C₃₁H₃₁N₃O₆ · 0,55 H₂O: C, 67,51; H, 5,87; N, 7,62. Gemessen: C, 67,40; H, 5,72; N, 7,67.
B. (E)-N-(4-(2-(1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)vinyl)benzol-L-glutaminsäure
wurde durch basische Hydrolyse des vorangegangenen Glutamatdiesters durch das vorstehend beschriebene Verfahren hergestellt.
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 1,91 – 2,20 (m, 2H, Glu CH₂), 2,39 (t, J = 7,5 Hz, 2H, Glu CH₂), 2,45 (s, 3H, C³-CH₃), 4,38 – 4,48 (m, 1H, Glu CH), 7,51 (d, J = 16,5 Hz, 1H, Vinyl CH), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 7,65 (d, J = 16,5 Hz, 1H, Vinyl CH), 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H, Ar), 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 2H, Ar), 8,06 (s, 2H, Ar), 8,25 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,66 (d, J = 6 Hz, 1H, Glu NH), 9,96 (s, 1H, Ar), 12,0 – 12,8 (br s, 2H, CO₂H's), 12,61 (br s, N²H). Anal. Berechnet für C₂₇H₂₃N₃O₆ · H₂O: C, 64,41; H, 5,00; N, 8,35. Gemessen: C, 64,60; H, 4,90; N, 8,29.
N-(4-(2-(1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)ethyl)benzoyl)L-glutaminsäure
A. Diethyl-N-(4-(2-(1,2-dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)ethyl)benzoyl)-L-glutamat
Eine Suspension von Diethyl-N-(4-(2-(1,2-dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)vinyl)benzoyl)-L-glutamat (0,16 g, 0,29 mmol) und 10 % Palladium auf Kohlenstoff (0,10 g) in Ethanol (100 ml) wurde unter Wasserstoff (40 psi) über Nacht geschüttelt. Ethanol (80 ml) und Essigsäure (20 ml) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Tag lang hydriert (40 psi). Die Lösung wurde filtriert, im Vakuum konzentriert, und der Rückstand und Katalysator wurden in Essigsäure (40 ml) vereinigt und über das Wochenende hydriert. Die Lösung wurde filtriert, im Vakuum konzentriert und das Produkt zwei Mal aus einem kleinen Volumen Methanol filtriert, um Diethyl-N-(4-(2-(1,2-dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)ethyl)-benzoyl)-L-glutamat (0,10 g) zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 1,16 (t, J = 7 Hz, 3H, Ester CH₃), 1,19 (t, J = 7 Hz, 3H, Ester CH₃), 1,90 – 2,18 (m, 2H, Glu CH₂), 2,43 (s, 3H, C³-CH₃), 2,44 (t, J = 7,5 Hz, 2H, Glu CH₂), 3,03 – 3,22 (m, 4H, ArCH₂'s), 4,04 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 4,10 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 4,37 – 4,47 (m, 1H, Glu CH), 7,40 (d, J = 8 Hz, 2H, Ar), 7,54 (dd, J = 8, 1,5 Hz, 1H, Ar), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H, Ar), 7,95 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,20 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,65 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Glu NH), 9,72 (s, 1H, Ar), 12,51 (br s, 1H, N²H). Massenspektrum (CI-CH₄): 544 (M + 1, 4,2 %). Anal. Berechnet für C₃₁H₃₃N₃O₆ · 1/10 H₂O: C, 68,27; H, 6,14; N, 7,70. Gemessen: C, 68,34; H, 6,10; N, 7,68.
B. N-(4-(2-(1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)ethyl)benzoyl)-L-glutaminsäure
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 1,86 – 2,16 (m, 2H, Glu CH₂), 2,35 (t, J = 7,5 Hz, 2H, Glu CH₂), 2,43 (s, 3H, C³-CH₃), 3,03 – 3,22 (m. 4H, ArCH₂'s), 4,34 – 4,44 (m, 1H, Glu CH), 7,40 (d, J = 8 Hz, 2H, Ar), 7,54 (dd, J = 8, 1,5 Hz; 1H, Ar), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 7,81 (d, J = 8 Hz, 2H, Ar), 7,95 (d, J = 8, 5 Hz, 1H, Ar), 8,20 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Glu NH), 9,72 (s, 1H, Ar), 12,15 – 12,6 (br s, 2H, CO₂H's), 12,51 (s, 1H, N²H). Anal. Berechnet für C₂₇H₂₅N₃O₆ · 1/3 H₂O: C, 65,72; H, 5,24; N, 8,52. Gemessen: C, 65,74; H, 5,22; N, 8,51.
Ein Analogon, bei dem die verbindende Aminomethyleneinheit der Seitenkette mit einer Carbonamidogruppe ersetzt wurde, wurde wie nachstehend beschrieben hergestellt;
N-(4-(((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)carbonyl)amino)benzoyl)-L-glutaminsäure
A. Diethyl-N-(4-(((1,2-dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)carbonyl)amino)benzoyl)-L-glutamat
Eine Lösung aus 9-Brom-3-methylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on (0,50 g, 1,7 mmol) und Kupfercyanid (0,46 g, 5,1 mmol) in Dimethylacetamid (10 ml) wurde unter Stickstoff unter Rückfluss 2 Stunden lang erhitzt, Kupfercyanid wurde (0,16 g, 1,8 mmol) zugegeben und 18 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Hochvakuum entfernt, um rohes 9-Cyano-3-methylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on zu geben. Der Feststoff wurde in Schwefelsäure (2 M, 300 ml) suspendiert, die Suspension unter Stickstoff 40 Stunden lang unter Rückfluss gerührt, gekühlt und mit Natriumhydroxid (21 g) und gesättigter Natriumbicarbonatlösung auf pH 8,5 eingestellt. Die so erhaltene Lösung wurde filtriert, um das teilweise gereinigte Nitril zu geben, das einem 24 Stunden langen Rückflusserhitzen mit 2 N Salzsäure in 95 % Ethanol unterzogen wurde. Die Lösung wurde mit NaOH basisch gemacht, filtriert, das Filtrat neutral eingestellt und filtriert. Das so erhaltene Filtrat wurde auf pH 1,5 eingestellt, der Niederschlag filtriert und unter Hochvakuum getrocknet, um ein 2:1 Gemisch aus Carbonsäure und Nitril (225 mg) zu geben. Eine Lösung aus dem Gemisch (0,22 g), N-(4-Aminobenzoyl)-L-glutaminsäurediethylester (0,32 g, 1,0 mmol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethyl carbodiimidhydrochlorid (0,19 g, 1,0 mmol) in Dimethylformamid (25 ml) wurde über Nacht gerührt, mehr 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (0,19 g, 1,0 mmol) wurde zugegeben, das Reaktionsgemisch nochmals 4 Stunden lang gerührt, dann im Vakuum auf Silicagel (2 g) konzentriert. Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel (150 g), wobei mit Methanol:Methylenchlorid (3:97 bis 1:19) eluiert wurde und Filtration des so erhaltenen Feststoffs aus Methanol gab, nach Trocknen unter Hochvakuum Diethyl(N-(4-(((1,2-dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)carbonyl)amino)benzoyl-L-glutamat (0,027 g). ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 1,18 (t, J = 7 Hz, Ester CH₃), 1,20 (t, J = 7 Hz, Ester CH₃), 1,95 – 2,20 (m, 2H, Glu CH₂), 2,46 (s, 3H, 3-CH₃ und t, J = 7 Hz, 2H, Glu CH₂). 4,06 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 4,12 (q, J = 6,5 Hz, 2H, Ester CH₂), 4,39 – 4,49 (m, 1H, Glu CH), 7,75 (d, 7 = 9 Hz, 1H, Ar), 7,93 (s, 4H, Ar), 8,12 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H, Ar), 8,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 8,35 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,67 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Glu NH), 10,37 (s, 1H, Ar), 10,76 (s, 1H, CONHAr), 12,72 (s, 1H, N²H). Exaktes Massenspektrum berechnet für (C₃₀H₃₀N₄O₇); 559,2193. Gemessen: 559,2191.
B. N-(4-(((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)carbonyl)amino)benzoyl)-L-glutaminsäure
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 1,90 – 2,18 (m, 2H, Glu CH₂), 2,39 (t, J = 7,5 Hz, 2H, Glu CH₂), 2,47 (s, 3H, 3-CH₃), 4,37 – 4,47 (m, 1H, Glu CH), 7,76 (d, J – 7 Hz, 1H, Ar), 7,94 (s, 4H, Ar), 8,13 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H, Ar), 8,20 (d, 7 = 8,5 Hz, 1H, Ar), 8,35 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,56 (d, J = 8 Hz, 1H, Glu NH), 10,38 (d, J = 1 Hz, 1H, Ar), 10,76 (s, 1H, CONHAr), 12,1-12,7 (v br s, 2H, CO₂H's), 12,72 (s, 1H, N²H). Anal. Berechnet für C₂₆H₂₂N₄O₇ · 3/4 H₂O: C, 60,52; H, 4,59; N, 10,86. Gemessen: C, 60,55; H, 4,54; N, 10,88
Weitere Variationen in der Seitenkettenstruktur wurden durch Kondensation des erforderlichen p-Aminobenzoats, das analog zu 3-Methyl-9-brommethylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on ist, bewirkt. Präparationen der Seitenkettenamine und Daten der Endprodukte wurden nachstehend gegeben.
4-(4-(((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)metyl)amino)phenyl)-4-oxobuttersäure
A. Ethyl-2-ethoxycarbonyl-4-(4-nitrophenyl)-4-oxobutyrat
Zu einer Lösung von Diethylmalonat (25 ml, 0,16 mol) in Dimethylformamid (300 ml) wurde Natriummethoxid (8,6 g, 0,16 mol) gegeben und die Lösung in einem Eisbad gekühlt. Sobald die Temperatur der Lösung 10 °C erreichte, wurde 2-Brom-4'-nitroacetophenon (41 g, 0,16 mol) zugegeben; nach einigen Minuten wurde das Reaktionsgemisch aus dem Eisbad entfernt und 2 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, Wasser (500 ml) wurde zugegeben und das Gemisch mit Diethylether (250 und 150 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert. Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel, wobei mit Ethylacetat:Hexan (1:4) eluiert wurde, gab Ethyl-2-ethoxycarbonyl-4-(4-nitrophenyl)-4-oxobutyrat (21,1 g) als ein Öl. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 1,20 (t, J = 7 Hz, 6H, CH₃'s), 3,70 (d, J = 7 Hz, 2H, COCH₂), 3,96 (t, J = 7 Hz, 1H, CH), 4,08 – 4,23 (m, 4H, Ester CH₂'s), 8,24 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,36 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar). Anal. Berechnet für C₁₅H₁₇NO₇ · 1/10 H₂O: C, 55,42; H, 5,33; N, 4,31. Gemessen: C, 55,44; H, 5,23; N, 4,27.
B. Ethyl-4-(4-nitrophenyl)-4-oxobutyrat
Eine Lösung von Ethyl-2-ethyl-2-ethoxycarbonyl-4-(4-nitrophenyl)-4-oxobutyrat (7,0 g, 22 mmol) und Schwefelsäure (1,5 g) in Essigsäure: Wasser (20:1, 42 ml) wurde unter Rückfluss 4 Stunden lang gerührt und dann ließ man sie 60 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Die Suspension wurde mit Wasser (5 ml) verdünnt und der Feststoff filtriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Eine Lösung aus dem Feststoff in Ethanol (50 ml), die einige Tropfen Schwefelsäure enthält, wurde über Nacht gerührt, dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Diethylether (75 ml) aufgenommen, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (40 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄ und Silicagel); Konzentration der Lösung im Vakuum gab Ethyl-4-(4-nitrophenyl)-4-oxobutyrat (1,4 g) als ein Öl. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 1,18 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃), 2,68 (t, J = 6 Hz, 2H, CH₂), 3,39 (t, J = 6 Hz, 2H, CH₂), 4,07 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 8,22 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,36 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar). Anal. Berechnet für C₁₂H₁₃NO₅: C, 57,37; H, 5,22; N, 5,58. Gemessen: C, 57,44; H, 5,24; N, 5,53.
C. Ethyl-4-(4-aminophenyl)-4-oxobut
Eine Lösung von Ethyl-4-(4-nitrophenyl)-4-oxobutyrat (1,4 g, 5,6 mmol) und 10 % Palladium auf Kohlenstoff (0,18 g) in Ethanol (50 ml) wurde unter Wasserstoff (50 psi) 2 Stunden lang geschüttelt, dann filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silicagel (5 g) aus einer Ethylacetatlösung absorbiert und durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt (100 g), wobei mit Ethylacetat:Hexan (1:2) eluiert wurde, um Ethyl-4-(4-aminophenyl)-4-oxobutyrat (0,38 g) als einen weißen Feststoff zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃), 2,56 (t, J = 6,5 Hz, 2H, CH₂), 3,10 (t, J = 6,5 Hz, 2H, CH₂), 4,04 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 6,04 (br s, 2H, NH₂), 6,57 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,69 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar). Anal. Berechnet für C₁₂H₁₅NO₃: C, 65,14; H, 6,83; N, 6,33. Gemessen: C, 65,23; H, 6,85; N, 6,32.
D. Ethyl-4-(4-(((1,2-dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino)phenyl-4-oxobutyrat
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H, Ester CH₃), 2,43 (s, 3H, C³-CH₃), 2,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H, CH₂), 3,09 (t, J = 6,5 Hz, 2H, CH₂), 4,02 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 4,60 (d, J = 5,5 Hz, 2H, C⁹-CH₂), 6,66 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,34 (t, J = 5,5 Hz, 1H, Ar NH), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 7,61 (dd, J = 8, 1,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 8,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 9,85 (s, 1H, Ar), 12,53 (s, 1H, N²H). Massenspektrum (CI-CH₄): 444 (M + 1, 82,1 %), 225 (100 %), Anal. Berechnet für C₂₆H₂₅N₃O₄ · 3/10 H₂O: C, 69,57; H, 5,75; N, 9,36. Gemessen: C, 69,61; H, 5,75; N, 9,28.
E. 4-(4-(((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino)phenyl)-4-oxobuttersäure
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 2,43 (s, 3H, C³-CH₃), 2,50 (t, J = 6,5 Hz, 2H, CH₂), 3,04 (t, J = 6,5 Hz, 2H, CH₂), 4,60 (d, J = 6 Hz, 2H, C⁹-CH₂), 6,66 (d,J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,37 (t, 7 = 6 Hz, 1H, Ar NH), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 7,61 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H, Ar), 7,71 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 8,21 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,85 (s, 1H, Ar), 12,02 (s, 1H, CO₂H), 12,53 (s, 1H, N²H). Anal. Berechnet für C₂₄H₂₁N₃O₄ · 3/4 H₂O: C, 67,20; H, 5,29; N, 9,80. Gemessen: C, 67,19; H, 5,24; N, 9,82.
Dodecyl-4-(4-(((1,2-dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)metyl)amino)phenyl)4-oxobut
A. 4-(4-Nitrophenyl)-4-oxobuttersäure
Eine Lösung von Ethyl-2-ethoxycarbonyl-4-(4-ntrophenyl)-4-oxobutyrat (6,2 g, 19 mmol) und Schwefelsäure (1,0 g) in Essigsäure:Wasser (4:1, 50 ml) wurde unter Rückfluss 4 Stunden lang gerührt, dann im Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert. Verdünnung mit Wasser (100 ml) gab einen Niederschlag, der filtriert und bei 50 °C unter Vakuum getrocknet wurde. Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel, wobei mit Methanol:Methylenchlorid (3:97) eluiert wurde und Filtration des so erhaltenen Feststoffs aus Diethylether, der einen kleinen Prozentsatz an Methanol enthält, gab nach dem Tocknen unter Hochvakuum 4-(4-Nitrophenyl)-4-oxobuttersäure (2,1 g). ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 2,62 (t, J = 6 Hz, 2H, CH₂), 3,33 (t, J = 6 Hz, 2H, CH₂), 8,22 (d, J = 8,5 Hz, 2H, Ar), 8,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H, Ar), 12,22 (s. 1H, CO₂H). Anal. Berechnet für C₁₀H₉NO₅: C, 53,82; H, 4,06; N, 6,28. Gemessen: C, 53,65; H, 4,02; N, 6,21.
B. Dodecyl-4-(4-nitrophenyl)-4-oxobutyrat
Eine Lösung von 4-(4-Nitrophenyl)-4-oxobuttersäure (0,50 g, 2,2 mmol), 1-Dodecanol (5,0 ml, 22 mmol), und p-Toluolsulfonsäure (50 mg) in Tetrahydrofuran (2,5 ml) wurde 60 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann unter Rückfluss 1,5 Stunden lang erhitzt. Konzentration des Reaktionsgemischs im Vakuum und Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel (200 g), wobei mit Methylenchlorid: Hexan (1:1 bis 2:1) eluiert wurde, gefolgt von Filtration des festen Produkts aus einem kleinen Volumen Hexan gab nach dem Tocknen unter Hochvakuum Dodecyl-4-(4-nitrophenyl)-4-oxobutyrat (0,43g) als einen weißen Feststoff. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 0,86 (t, J = 6,5 Hz, 3H, Ester CH₃), 1,07 – 1,35 (m, 18H, Ester CH₂'s), 1,47 – 1,60 (m, 2H, Ester CH₂), 2,69 (t, J = 6 HZ, 2H, CH₂), 3,39 (t, J = 6 HZ, 2H, CH₂), 4,00 (t, J = 6,5 Hz, 2H, Ester CH₂), 8,22 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,36 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar). Anal. Berechnet für C₂₂H₃₃NO₅: C, 67,49; H, 8,50; N, 3,58. Gemessen: C, 67,36; H, 8,54; N, 3,55.
C. Dodecyl-4-(4-aminophenyl)-4-oxobutyrat
Eine Lösung von Dodecyl-4-(4-nitrophenyl)-4-oxobutyrat (0,42 g, 1,1 mmol) in Ethylacetat (50 ml) und 10 % Palladium auf Kohlenstoff (0,10 g) wurden unter Wasserstoff (30-40 psi) 10 Minuten lang geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert, um Dodecyl-4-(4-aminophenyl)-4-oxobutyrat (0,38g) als einen weißen Feststoff zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 0,86 (t, J = 6,5 Hz, 3H, Ester CH₃), 1,10 – 1,37 (m, 18H, Ester CH₃), 1,47 – 1,60 (m, 2H, Ester CH₂), 2,57 (t, J = 6,5 Hz, 2H, CH₂), 3,10 (t, J = 6,5 Hz, 2H, CH₂), 3,98 (t, J = 6,5 Hz, 2H, Ester CH₂), 6,04 (br s, 2H, NH₂), 6,56 (d, J = 8,5 Hz, 2H, Ar), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H, Ar). Anal. Berechnet für C₂₂H₃₅NO₃ · 1/20 H₂O: C, 72,91; H, 9,76; N, 3,86. Gemessen: C, 72,86; H, 9,83; N, 3,82.
D. Dodecyl-4-(4-(((1,2-dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl) amino)phenyl)-4-oxobutyrat
Schmp.= 213-214 °C. ¹NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 0,84 (t, J = 6,5 Hz, 3H, Ester CH₃), 1,07 – 1,33 (m, 18H, Ester CH₂'s), 1,46 – 1,58 (m, 2H, Ester CH₂), 2,43 (s, 3H, C³-CH₃), 2,55 (t, J = 6 Hz, 2H, CH₂), 3,09 (t, J = 6 Hz, 2H, CH₂), 3,96 (t, J = 6,5 Hz, 2H, Ester CH₂), 4,60 (d, J = 6 Hz, 2H, C⁹-CH₂), 6,66 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,38 (t, J = 6 Hz, 1H, Ar NH), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 7,61 (dd, J = 8, 1,5 Hz, 1H, Ar), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 2H, Ar), 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 8,21 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,85 (s, 1H, Ar), 12,53 (s, 1H, N²H). Massenspektrum (CI-CH₄): 584 (M + 1, 1,2 %). Anal. Berechnet für C₃₆H₄₅N₃O₄: C, 74,07; H, 7,77; N, 7,20. Gemessen: C, 74,11; H, 7,76; N, 7,25.
Ethyl-N-(4-(((1,2-dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino)-2-fluorbenzoyl)glycinat
A. Ethyl-N-(2-fluor-4-nitrobenzoyl)glycinat
Triethylamin (0,85 ml, 6,1 mmol) wurde zu einer Lösung aus 2-Fluor-4-nitrobenzoesäure (T.R. Jones et al., UK Patent GB 2175 903A, 1986) (1,0 g, 5,4 mmol), Glycinethylesterhydrochlorid (0,85 g, 6,1 mmol), und 1-(3-Dimethylamino propyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (1,1 g, 5,7 mmol) in Methylenchlorid (30 ml) gegeben. Nach 1 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung durch einen kurzen Silicagelbausch gelassen, wobei mit Ethylacetat:Methylenchlorid (1:3) eluiert wurde, und der so erhaltene weiße Feststoff aus Hexan filtriert und unter Hochvakuum getrocknet wurde, um Ethyl-N-(2-fluor-4-nitrobenzoyl)glycinat (1,04 g) zu geben. ¹NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 1,22 (t,J = 7 Hz, 3H, CH₃), 4,05 (d, J = 6 Hz, 2H, Gly CH₂), 4,15 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 7,88 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,17 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H, Ar), 8,25 (dd, J = 10, 2 Hz, 1H), 9,09 (br t, J = 5,5 Hz, 1H, CONH). Anal. Berechnet für C₁₁H₁₁FN₂O₅: C, 48,89; H, 4,10; N, 10,37. Gemessen: C, 49,00; H, 4,11; N, 10,43.
B. Ethyl-N-(4-amino-2-fluorbenzoyl)glycinat
Eine Lösung von Ethyl-N-(2-fluor-4-nitrobenzoyl)glycinat (0,40 g, 1,5 mmol) und 10 % Palladium auf Kohlenstoff (0,10 g) in Ethanol (25ml) wurde unter Wasserstoff (30-40 psi) 1,5 Stunden lang geschüttelt. Die Lösung wurde filtriert und im Vakuum konzentriert, um N-(4-Amino-2-fluorbenzoyl)glycinat als einen Feststoff (0,34 g) zu geben. ¹NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH₃), 3,95 (d, J = 5,7 Hz, 2H, Gly CH₂), 4,11 (q, J = 7,1 Hz, 2H, Ester CH₂), 6,03 (br s, 2H, NH₂), 6,32 (dd, J = 14,6, 2,0 Hz, 1H, Ar), 6,41 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H, Ar), 7,50 (t, J = 8,8 Hz, 1H, Ar), 7,92 (dd, J = 6,5, 5,9 H2, 1H, CONH). Anal. Berechnet für C₁₁H₁₃FN₂O₃: C, 55,00; H, 5,45; H, 11,66. Gemessen: C, 55,08; H, 5,45; N, 11,63.
C. Ethyl-N-(4-(((1,2-dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)metyl)amino)-2-fluorbenzoyl)glyc
¹NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H, Ester CH₃), 2,43 (s, 3H, C³-CH₃), 3,93 (d, J = 5,6 Hz, 2H, Gly CH₂), 4,09 (q, J = 7,1 Hz, 2H, Ester CH₂), 4,57 (d, J = 5,6 Hz, 2H, C⁹-CH₂), 6,40 (dd, J = 14,9, 1,6 Hz, 1H, Ar), 6,54 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H, Ar), 7,34 (t, J = 5,7 Hz, 1H, ArNH), 7,52 (t, 7 = 8,9 Hz, 1H, Ar), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar), 7,62 (t, J = 8,9 Hz, 1H, Ar), 7,95 (dt, J = 6,5, 5,8 Hz, 1H, CONH), 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar), 8,22 (d, J = 8,9 Hz, 1H, ARO, 9,85 (s, 1H, Ar), 12,55 (s, 1H, N²H). Massenspektrum (CI-CH₄): 463 (M+1, 100 %). Anal. Berechnet für C₂₅H₂₃FN₄O₄ · 2/5 H₂O: C, 63,93; H, 5,11; J, 11,93. Gemessen: C, 63,89: H, 5,08; N, 11,93.
N-((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino)-N-(2-hydroxyethyl)benzamid
A. 4-Amino-N-(2-hydroxyetyl)benzamid
Eine Lösung aus 4-Aminobenzoesäure (2,7 g, 20 mmol), Ethanolamin (1,4 g, 23 mmol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (4,1 g, 21 mmol) in Dimethylformamid (60 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Mehr Carbodiimid (0,3 g, 2 mmol) wurde zugegeben und nach 1 Stunden langem Rühren wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum auf Silicagel (15 g) konzentriert. Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel (125 g), wobei mit Methanol: Methylenchlorid (3:97 bis 1:19) eluiert wurde und Umkristallisation aus Methanol: Ethylacetat gab nach dem Tocknen unter Hochvakuum 4-Amino-N-(2-hydroxyethyl)benzamid (1,65 g) als einen weißen Feststoff. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 3,26 (q, J = 6 Hz, 2H, NCH₂), 3,46 (q, J = 6 Hz, 2H, OCH₂), 4,68 (t, J = 5,5, 1H, OH), 5,58 (br s, 2H, NH₂), 6,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H, Ar), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 2H, Ar), 7,94 (br t, J = 5,4 Hz, 1H, CONH). Massenspektrum (CI-CH₄): 181 (M + 1, 100 %). Anal. Berechnet für C₉H₁₂N₂O₂: C, 59,99; H, 6,71; N, 15,55. Gemessen: C, 60,05; H, 6,72; N, 15,55.
B. N-(((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino)-N-(2-hydroxyethyl)benzamid
¹NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 2,43 (s, 3H, C³-CH₃), 3,21 – 3,30 (m, 2H, NCH₂), 3,41 – 3,49 (m, 2H, OCH₂), 4,55 (d, J = 6 Hz, 2H, C⁹-CH₂), 4,68 (t, J = 5,5 Hz, 1H, OH), 6,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H, Ar), 6,94 (t, J = 6 Hz, 1H, Ar NH), 7,55 – 7,64 (m, 4H, Ar), 7,96 (t, J = 5,5 Hz, 1H, CONH), 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 8,21 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,84 (s, 1H, Ar), 12,53 (s, 1H, N²H). Massenspektrum (CI-CH₄): 403 (M + 1, 71,6 %), 342 (100 %). Anal. Berechnet für C₂₃H₂₂N₄0₃ · 4/3 H₂O: C, 64,79;H, 5,83; N, 13,14. Gemessen: C, 64,82; H, 5,71; N, 13,12.
N-(4-(((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-8-yl)methyl)amino)benzoyl)-L-glutaminsäure, ein Analogon, bei dem die Seitenkette an die 8-Position des Benzochinazolinkerns gebunden ist, wurde durch eine Abfolge von Reaktionen, die im Wesentlichen gleich wie die vorstehend Beschriebenen sind, hergestellt.
A. 5,6-Dihydro-3,8-dimethylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on wurde aus 4'-Methylphenylessigsäure wie in Beispiel A (Verfahren B) beschrieben, hergestellt. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ:: 2,26 (s, 3H, CH₃), 2,27 (s, 3H, CH₃), 2,60 – 2,84 (m, 4H, Ar CH₂'s), 6,95 – 7,05 (m, 2H, Ar), 8,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar), 12,49 (br s, 1H, NH). Anal. Berechnet für C₁₄H₁₄H₂O: C, 74,31; H, 6,24; N, 12,38. Gemessen: C, 74,25; H, 6,27; N, 12,31.
B. 3,8-Dimethylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on wurde aus dem vorangegangenen Dihydroderivat so wie in Beispiel 5 beschrieben, hergestellt.
¹NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 2,40 (s, 3H, CH3), 2,49 (s, 3H, CH3), 7,54 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H, Ar), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar), 7,79 (s, 1H, Ar); 8,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar), 9,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar), 12,49 (br s, 1H, 2-NH). Anal. Berechnet für C₁₄H₁₂N₂O: C, 74,98; H, 5,39; N, 12,49. Gemessen: C, 74,85; H, 5,44; N, 12,41.
C. N-(4-(((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-8-yl)methyl)amino)benzoyl)L-glutaminsäure wurde aus dem vorangegangenen Dimethylbenzochinazolin im Wesentlichen wie für das vorstehend beschriebene 9-Isomer erzeugt. Physikalische und analytische Daten des Produkts und des Glutamatdiesterzwischenprodukts werden nachstehend gezeigt.
Diethyl-N-(4-(((1,2-dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-8-yl)methyl)amino)benzoyl-L-glutamat
¹NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 1,15 (t, J = 7 Hz, 3H, Ester CH3), 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H, Ester CH3), 1,86 – 2,14 (m, 2H, Glu CH₂), 2,39 (t, J = 7 Hz, 2H, Glu CH₂), 2,43 (s, 3H, C³-CH₃), 4,03 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 4,07 (m, 2H, Glu CH₂), 4,31 – 4,40 (m, 1H, Glu CH), 4,55 (d, J – 6 Hz, 1H, C⁸-CH₂), 6,64 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 6,99 (t, J = 6 Hz, 1H, Ar NH), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H, Ar), 7,73 (dd, J = 8,8, 2 Hz, 1H, Ar), 7,97 (s, 1H, Ar), 8,19 (d, J – 8 Hz, 1H, Ar), 8,21 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Glu NH), 9,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar), 12,53 (br s, 1H, N²H). Anal. Berechnet für C₃₀H₃₂N₄O₆ · 17/20 H₂O: C, 64,35; H, 6,07; N, 10,01. Gemessen: C, 64,38; H, 6,08; N, 10,04.
N-(4-(((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-8-yl)methyl)amino)benzoyl)-L-glutaminsäure
¹NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 1,82 – 2,10 (m, 2H, Glu CH₂), 2,31 (t, J = 7,3 Hz, 2H, Glu CH₂), 2,44 (m, 3H, C³-CH₃), 4,28 – 4,38 (m, 1H, Glu CH), 4,55 (br s, 2H, C⁸-CH₂), 6,65 (d, J = 8,7 Hz, 2H, Ar), 6,98 (br s, 1H, Ar NH), 7,61 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,64 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,74 (dd, J = 8,8, 2 Hz, 1H, Ar), 7,97 (d, J = 1 Hz, 1H, Ar), 8,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H, Glu NH), 8,21 (d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar), 9,77 (d,J = 8,8 Hz, 1H, Ar), 12,30 (br s, 2H, CO₂H's), 12,55 (br s, 1H, N²H). Anal. Berechnet für C₂₆H₂₄N₄O₆ · H₂O: C, 61,65; H, 5,17; N, 11,06. Gemessen: C, 61,65; H, 5,19; N, 11,00.
Beispiel 35
9-((4-Acetylanilino)methyl)-3-methylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on
9-Brommethyl-3-methylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on (1 g, 3,3 mmol) und 4-Aminoacetophenon (0,89 g, 6,6 mmol) (Aldrich) wurden in Dimethylformamid (15 ml) gelöst. Die Lösung wurde unter Stickstoff bei 100 °C 30 min lang gerührt. Natriumbicarbonat (0,55 g, 6,6 mmol) wurde zugegeben und das Rühren wurde weitere 30 min lang fortgeführt. Dimethylformamid wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser verrieben und der Feststoff durch Filtration gesammelt. Der getrocknete Feststoff wurde einer Chromatographie auf Silica (Methanol/Methylenchlorid (1:19)) unterzogen. Fraktionen, die das Produkt enthalten, wurden konzentriert, bis der Feststoff begann, auszufällen. Die Lösung wurde bei 5 °C 12 Stunden lang abgekühlt, dann wurde der Feststoff abfiltriert und unter Hochvakuum getrocknet, um die Titelverbindung (0,48 g, 41 %) zu erbringen. Schmp. > 235 °C. ¹NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 2,37 (s, 3H, CH₃); 2,43 (s, 3H, CH₃); 4,59 (d, J = 6 Hz, 2H, CH₂); 6,65 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 7,37 (t, J = 6 Hz, 1H, ArNH); 7,59 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 7,61 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H, Ar); 7,69 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 8,00 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar); 8,21 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 9,85 (s, 1H, Ar); 12,52 (s, 1H, NH). Anal Berechnet für C₂₂H₁₉N₃O₂ · 1/2 H₂O: C, 72,11; H, 5,50; N, 11,47. Gemessen: C, 72,26; H, 5,46; N, 11,35.
3-Methyl-9-((4-(trifluormethyl)anilino)methyl)benzo[f]chinazolin-1(2H)-on wurde gleichermaßen aus 4-Trifluormethylanilin hergestellt.
¹NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 2,43 (s, 3H, CH₃), 4,56 (d, J = 6 Hz, 2H, ArCH₂), 6,72 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,17 (t, 7 = 6 Hz, 1H, ArNH), 7,35 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,59 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,62 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H, Ar), 8,00 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,21 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,85 (s, 1H, Ar), 12,54 (br s, 1H, N²H). Massenspektrum (CI-CH₄): 384 (M+1, 13,9 %), 383 (M + 1, 13,9 %), 364 (100 %). Anal. Berechnet für C₂₁H₁₆F₃N₃O: C, 65,79; H, 4,21; N, 10,96. Gemessen: C, 65,71; H, 4,22; N, 10,90.
3-Methyl-9-((4-nitroanilino)methyl)benzo[f]chinazolin-1(2H)-on wurde auf gleiche Weise aus 4-Nitroanilin hergestellt. ¹NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 2,43 (s, 3H, CH₃); 4,66 (d, J = 6 Hz, 2H, ArCH₂); 6,72 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 760 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 7,58 – 7,61 (m, 1H, Ar); 7,97 – 8,03 (m, 1H, Ar); 7,98 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 8,22 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 9,84 (s, 1H, Ar); 12,53 (s, 1H, NH). Massenspektrum (CI-CH₄): 361 (M + 1, 100 %). Anal. Berechnet für C₂₀H₁₆N₄O₃ · 1/4 H₂O: C, 66,21; H, 4,74; N, 15,07. Gemessen: C, 66,24; H, 4,63; N, 14,95.
4-(((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino)benzonitril wurde auf ähnliche Weise aus 4-Aminobenzonitril hergestellt. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 2,43 (s, 3H, CH₃); 4,57 (d, J = 6 Hz, 2H, Ar CH₂); 6,70 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 7,43 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 7,42 – 7,46 (m, 1H, Ar); 7,59 (m, 1H, Ar); 8,00 (d,J = 8 Hz, 1H, Ar); 8,21 (d, J = 9 Hz, 1H, A ; 9,84 (s, 1H, Ar); 12,53 (s, 1H, NH). Massenspektrum (CI-CH₄): 341 (M +1, 29,84 %), 74 (100 %). Anal. Berechnet für C₂₀H₁₆N₄O: C, 74,10; H, 4,74; N, 16,46. Gemessen: C,74,03; H, 4,77; N, 16,40.
3-Methyl-9-(anilinomethyl)benzo[f]chinazolin-1(2H)-on wurde auf ähnliche Weise aus Anilin hergestellt. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 2,43 (s, 3H, CH₃); 4,49 (d, J = 5,9 Hz, 2H, ArCH2): 6,39 (t, 7 = 5,9 Hz, 1H, NH); 6,50 (t, J = 7,3 Hz, 1H, Ar); 6,61 (dd, J₁ = 1 Hz, J₂ = 8,6 Hz, 2H, Ar); 7,03 (dd, J₁ = 8,5 Hz, J₂ = 7,3 Hz, 2H, Ar); 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar); 7,64 (dd, J₁ = 1,6 Hz, J₂ = 8,3 Hz, 1H, Ar); 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar); 8,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar); 9,85 (s, 1H, Ar); 12,52 (br s, J = 8,2 Hz, 1H, NH). Massenspektrum (CI-CH₄): 316 (M + 1, 52,80 %), 223 (100 %). Anal. Berechnet für C₂₀H₁₇N₃O: C, 76,17; H, 5,43; N, 13,22. Gemessen C, 76,15; H, 5,48; N, 13,24.
9-((4-Methoxyanilino)methyl)-3-methylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on wurde auf ähnliche Weise aus p-Anisidin hergestellt. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 2,43 (s, 3H, CH₃); 3,60 (s, 3H, CH₃): 4,43 (d, J = 6 Hz, 2H, ArCH₂); 5,97 (t, J = 6 Hz, 1H, NH); 6,57 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 6,68 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 7,58 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 7,64 (dd, J₁ = 1 Hz, J₂ = 8 Hz, 1H, Ar); 7,99 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 8,20 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 9,84 (s, 1H, Ar); 12,52 (br s, J = 8,2 Hz, 1H, NH). Massenspektrum (CI-CH₄): 346 (M + 1, 100 %). Anal. Berechnet für C₂₁H₁₉N₃O₂ · 3/10 H₂O: C, 71,90; H, 5,63; N, 11,98. Gemessen: C, 71,92; H, 5,55; N, 11,97.
9-((3-Chloranilino)methyl)-3-methylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on wurde auf ähnliche Weise aus 3-Chloranilin hergestellt. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 2,40 (s, 3H, CH₃); 4,47 (d, J = 5,7 Hz, 2H, ArCH₂); 6,46 – 6,60 (m, 3H, Ar) 6,74 (t, J = 5,7 Hz, 1H, NH); 7,01 (t,J = 8 Hz, 1H, Ar); 7,54 – 5,62 (m, 2H, Ar); 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar); 8,19 (d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar); 9,82 (s, 1H, Ar); 13,40 (s, 1H, NH). Massenspektrum (CI-CH₄): 350 (M + 1, 17,93 %), 223 (100 %). Anal. Berechnet für C₂₀H₁₆ClN₃O: C, 68,67; H, 4,61; N, 12,01; Cl, 10,13. Gemessen: C, 68,51; H, 4,65; N, 11,93; Cl, 10,01.
9-((2-Fluoranilino)methyl)-3-methylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on wurde auf ähnliche Weise aus 2-Fluoranilin hergestellt. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 2,40 (s, 3H, CH₃); 4,54 (d, J = 5,9 Hz, 2H, ArCH₂); 6,31 (t, J = 4,2 Hz, 1H, NH); 6,41 – 6,59 (m, 2H, Ar); 6,80 (t, J = 7,8 Hz, 1H, Ar); 6,99 (ddd, J₁ = 12,2 Hz, J₂ = 7,8 Hz, J₃ = 1,3 Hz, 1H, Ar); 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 7,60 (dd, J₁ = 8,2 Hz, J₂ = 1,3 Hz, 1H, Ar); 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar); 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar); 9,82 (s, 1H, Ar); 12,48 (br s, 1H, NH). Massenspektrum (CI-CH₄): 334 (M + 1, 54,42 %), 223 (100 %). Anal. Berechnet für C₂₀H₁₆FN₃O · C₂H₄O₂: C, 67,17; H, 5,12; N, 10,68. Gemessen: C, 67,17; H, 5,31; N, 10,64.
9-((3,4-Difluoranilino)methyl)-3-methylbenzo(f)chinazolin-1(2H)-on wurde auf gleiche Weise aus 3,4-Difluoranilin hergestellt. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 2,40 (s, 3H, CH₃); 4,44 (d, J = 6 Hz, 2H, ArCH₂); 6,32 – 6,40 (m, 1H, NH); 6,48 – 6,61 (m, 2H, Ar); 7,05 (ddd, J₁ = 19,2 Hz, J₂ = 9,9 Hz, J₃ 1,4 Hz, 1H, Ar); 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar); 7,59 (dd, J₁ = 8,3 Hz, J₂ = 1,6 Hz, 1H, Ar); 7,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar); 8,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar); 9,81 (s, 1H, Ar); 12,48 (br s, 1H, NH). Massenspektrum (CI-CH₄): 352 (M + 1, 28,42 %). 223 (100 %). Anal. Berechnet für C₂₀H₁₅F₂N₃OC₂H₄O₂: C, 68,37; H, 4,30; N, 11,96. Gemessen: C, 68,26; H, 4,35; N. 11,90.
3-Methyl-9-(((1-oxo-5-indanyl)amino)methyl)benzo[f]chinazolin-1(2H)-on wurde auf gleiche Weise aus 5-Amino-1-indanon hergestellt (J. Org. Chem., 1962, 27, 70). ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 2,37 – 2,48 (m, 2H, CH₂), 2,43 (s, 3H, CH₃), 2,82 – 2,92 (m, 2H, CH₂), 4,61 (d, J = 5,5 Hz, 2H, Ar CH₂N), 6,60 (s, 1H, Ar), 6,69 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H, Ar); 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 7,51 (t, J = 6 Hz, 1H. Ar NH), 7,60 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,62 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H, Ar), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 8,22 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,86 (s, 1H, Ar), 12,54 (s, 1H, N²H). Massenspektrum (CI-CH₄): 370 (M + 1, 100 %). Anal. Berechnet für C₂₃H₁₉N₃O₂ · 3/10 H₂O: C, 73,70; H, 5,27; N, 11,21. Gemessen: C, 73,78; H, 5,28; N, 11,21.
Ethyl-4-(((1,2-dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino)benzoat wurde auf ähnliche Weise aus Ethyl-4-aminobenzoat hergestellt.
1H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 1,25 (t, J = 7 Hz, 3H, Ester CH₃) 2,43 (s, 3H, C³-CH₃), 4,19 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 4,58 (br d, J = 6 Hz, 2H, C⁹-CH₂), 6,66 (d, 7 = 9 Hz, 2H, Ar), 7,28 (br t, J = 6 H, 1H, Ar NH), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 7,61 (dd, J = 8, 1,5 Hz, 1H, Ar), 7,66 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar, 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 8,21 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,84 (s, 1H, Ar), 12,53 (s, 1H, N²H). Massenspektrum (CI-CH₄): 388 (M + 1, 44,2 %), 387 (M, 24,2 %), 342 (100 %). Anal. Berechnet für C₂₃H₂₁N₃O₃ · 1/5 H₂O: C, 70,65; H, 5,52; N, 10,75. Gemessen: C, 70,65; H, 5,49; N, 10,77.
4-(((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino)benzoesäure wurde durch Hydrolyse des vorangegangenen Esters unter Bedingungen, die ähnlich jenen sind, wie für die p-Aminobenzoylglutamatester beschrieben, hergestellt.
¹H NMR (DMSO-d₆/ D₂O, 300 MHz) δ: 2,43 (s, 3H, C³-CH₃), 4,56 (s, 2H, C⁹-CH₂), 6,64 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,55 – 7,67 (m, 4H, Ar), 8,00 (d, J = Hz, 1H, Ar), 8,22 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,83 (s, 1H, Ar). Massenspektrum (CI-CH₄): 359 (M, 25,9 %). Anal. Berechnet für C₂₁H₁₇N₃O₃ · 7/6 H₂O: C, 66,31; H, 5,12; N, 11,05. Gemessen: C, 66,24; H, 5,13; N, 11,06.
4-((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)oxy)benzonitril
A. Ethyl-3-(4-cyanophenyloxy)phenylacetat
Eine Lösung von Ethyl-3-hydroxyphenylacetat (28 g, 0,15 mol) und 4-Fluorbenzonitril (25 g, 0,21 mol) in Dimethylsulfoxid (150 ml) wurde mit 87 % Kaliumhydroxid (10 g, 0,15 mol) bei 75-80 °C 80 Minuten lang unter Stickstoff gerührt. Man ließ das so erhaltene Gemisch kühlen, es wurde mit Wasser (1000 ml) verdünnt und mit Diethylether (2 × 50 ml) extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), im Vakuum konzentriert und der Rückstand auf Silicagel (500 g) mit Ethylacetat: Hexan (0 bis 1:6) eluiert. Eine Lösung aus dem Produkt in Diethylether (125 ml) wurde mit 1N NaOH (15 ml) gewaschen, um etwas vom restlichen Phenol zu entfernen, getrocknet (K₂CO₃ und MgSO₄) und im Vakuum konzentriert, um Ethyl-3-(4-cyanophenyloxy)phenylacetat (20,8 g) zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 1,18 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃), 3,71 (s, 2H, Ar CH₂), 4,08 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 7,02 – 7,13 (m, 4H, Ar), 7,18 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,42 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,85 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar). Anal. Berechnet für C₁₇H₁₅NO₃: C, 72,58; H, 5,37; N, 4,98. Gemessen: C, 72,67; H, 5,43; N, 4,94.
B. 3-(4-Cyanophenyloxy)phenylessigsäure
Eine Lösung von Ethyl-3-4(4-cyanophenyloxy)phenylacetat (20,8 g, 74 mmol) in Methanol:1 N Natriumhydroxid (1:1, 160 ml) wurde unter Rückfluss 1,5 Stunden lang gerührt, 1 N Natriumhydroxid (5 ml) wurde zugegeben und das Rückflusserhitzen eine Stunde lang fortgeführt. Die Lösung wurde gekühlt und mit 2 N Salzsäure (45 ml) angesäuert, die so erhaltene Lösung wurde in einem Eisbad abgekühlt, und das Produkt filtriert, mit Wasser gewaschen und bei 70 °C unter Vakuum getrocknet, um 3-(4-Cyanophenyloxy)phenylessigsäure (17,1 g) zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 3,62 (s, 2H, CH₂), 7,00 – 7,14 (m, 4H, Ar), 7,17 (d, J = 8 Hz, 1 H, Ar), 7,41 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,85 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 12,39 (br s, 1H, CO₂H). Anal. Berechnet für C₁₅H₁₁NO₃ · 1/25 H₂O: C, 70,94; H, 4,40; N, 5,51. Gemessen: C, 71,01; H, 4,40; N, 5,45.
C. 4-((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)oxy)benzonitril wurde aus 3- (4-Cyanophenyloxy)phenylessigsäure durch die im Wesentlichen gleiche Abfolge, wie in den Beispielen A, 3 und 5 beschrieben wurde, hergestellt.
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 2,44 (s, 3H, CH₃), 7,21 (AA'BB', 2H, Ar), 7,48 (dd, J = 9,3 Hz, 1H, Ar), 7,63 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,88 (AA'BB', 2H, Ar), 8,17 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,31 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,55 (d, J = 3 Hz, 1H, Ar), 12,58 (br s, 1H, N²H). Anal. Berechnet für C₂₀H₁₃N₃O₂: C, 73,39, H, 4,00; N, 12,84. Gemessen: C, 73,27; H, 4,05; N, 12,75.
Beispiel 36
N-(4-((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methoxy)benzoyl)-L-glutaminsäure
A. 3,9-Dimethyl-2-methoxyethylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on
Zu einer Suspension von 3,9-Dimethylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on (1,0 g, 4,5 mmol) in DMF (25 ml) wurde 80 % NaH (0,15 g, 5,0 mmol) (Aldrich) portionsweise zugegeben, und das Gemisch wurde 35 Minuten lang gerührt. Brommethylmethylether (0,39 ml, 4,8 mmol) (Aldrich) wurde in einer Portion zugegeben, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde dann mit Wasser (100 ml) verdünnt und zweimal mit Methylenchlorid (100, 40 ml) extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte wurden mit einem kleinen Volumen Wasser gewaschen, getrocknet (K₂CO₃) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie (40 g) gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Methylenchlorid (0 bis 1:19) eluiert wurde, um 3,9-Dimethyl-2-methoxymethylbenzo[f]-chinazolin-1(2H)-on und das entsprechende O-alkylierte Material in einem 4:1 Verhältnis, wie durch NMR (0,79 g) bestimmt, zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) für das Hauptisomer δ: 2,57 (s, 3H, C⁹-CH₃); 2,68 (s, 3H, C³-CH₃), 3,38 (s, 3H, OCH₃), 5,62 (s, 2H, NCH₂O), 7,51 (dd, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 7,56 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,96 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,24 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,63 (s, 1H, Ar). Anal. Berechnet für C₁₆H₁₆N₂O₂: C, 71,62; H, 6,01; H, 10,44. Gemessen: C, 71,55; H, 6,03; H, 10,43.
B. Ethyl-4-((12-dihydro-2-methoxymethyl-3-methyl-1-oxobenzo[f]-chinazolin-9-yl)methoxy)benzoat
N-Bromsuccinimid (0,50 g, 2,8 mmol) (Kodak) wurde zu einer heißen Lösung des geschützten 3,9-Dimethylbenzo[f]chinazolins (0,75 g, 2,8 mmol) in Benzol (100 ml) unter Stickstoff gegeben. Die Lösung wurde unter Rückfluss 45 Minuten lang gerührt und dann im Vakuum konzentriert, um 9-Brom-methyl-2-methoxymethyl-3-methylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on als das Hauptprodukt zu geben. NaH (80 %, 0,25 g, 8,3 mmol) wurde portionsweise zu einer Lösung aus Ethyl-p-hydroxybenzoat (1,4 g, 8,4 mmol) (Eastman) in DMF (10 ml) gegeben und 30 Minuten lang gerührt. Das rohe 9-Brommethyl-2-methoxy-methyl-3-methylbenzo[f]chinazolin-1(2H)-on wurde mit mehr DMF (10 ml) versetzt und das Reaktionsgemisch 2,5 Stunden lang bei 35 °C gerührt und kurz auf 90 °C erhitzt. Nach dem Kühlen wurde die Lösung mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid:Ethylacetat (2:1, 2 × 150 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet (K₂CO₃), und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt (100 g), wobei mit Ethylacetat:Methylenchlorid (0 bis 3:17) eluiert wurde. Der Feststoff wurde aus einem kleinen Volumen Ethanol umkristallisiert und unter Hochvakuum getrocknet, um Ethyl-4-((1,2-dihydro-2-methoxymethyl-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methoxybenzoat (0,235 g) zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 1,31 (t, J = 7 Hz, 3H, Ester CH₃), 2,70 (s, 3H, C³-CH₃), 3,39 (s, 3H, OCH₃), 4,28 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 5,45 (s, 2H, C⁹-CH₂O), 5,63 (s, 2H, NCH₂O), 7,20 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,66 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,76 (dd, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 7,94 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,11 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,32 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,92 (s, 1H, Ar). Anal. Berechnet für C₂₅H₂₄N₂O₅: C, 69,43; H, 5,59; N, 6,48. Gemessen: C, 69,32; H, 5,61; N, 6,41.
C. 4-((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methoxy)-benzoesäure
Eine Lösung von Ethyl-4-((1,2-dihydro-2-methoxymethyl-3-methyl-1-oxo-benzo[f]chinazolin-9-yl)methoxy)benzoat in THF:1N HCl:konzentrierte HCl (15:10:1, 26 ml) wurde bei 60 °C über Nacht gerührt. Die so erhaltene Lösung wurde mit Wasser verdünnt, im Vakuum konzentriert, um das THF zu entfernen und in einem Eisbad abgekühlt. Der Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 100 °C getrocknet. Der so erhaltene Ester wurde in 1 N NaOH (10 ml) und Ethanol (~3 ml) gelöst und bei 60 °C 4 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde mit konzentrierter HCl auf pH 1,5 angesäuert, und der so erhaltene Niederschlag wurde filtriert und im Vakuum bei 110 °C getrocknet, um 4-((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methoxy)benzoesäure (0,195 g) zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 2,59 (s, 3H, CH₃), 5,46 (s, 2H, CH₂O), 7,17 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,80 (überlappendes d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,16 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 9,85 (s, 1H, Ar).
D. Diethyl-N-(4-((1,2-dihydro-3-metlyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methoxy)benzoyl)-L-glutamat
Zu einer gerührten Suspension von 4-((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f)-chinazolin-9-yl)methoxy)benzoesäure (0,19 g, 0,53 mmol) und L-Glutaminsäurediethylesterhydrochlorid (0,14 g, 0,58 mmol) (Aldrich) in DMF (3 ml) wurden Diethylcyanophosphonat (0,09 ml, 0,6 mmol) (Aldrich) und Triethylamin (0,15 ml, 1,1 mmol) gegeben. Zusätzliches DMF (7 ml) wurde zugegeben, aber es wurde keine homogene Lösung erhalten. Das Reaktionsgemisch wurde 45 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und DC-Analyse zeigte verbliebene Benzoesäure an. Diethylcyanophosphonat (2 Tropfen) wurde zugegeben, das Gemisch 45 Minuten lang gerührt, und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt (50 g), wobei mit Ethanol:Methylenchlorid (1:9) eluiert wurde. Der Feststoff wurde filtriert, aus einem kleinen Volumen Ethanol konzentriert und unter vermindertem Druck getrocknet, um Diethyl-N-(4-((1,2-dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methoxy)benzoyl)-L-glutamat (0,187 g) zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 1,16 (t, J = 7 Hz, 3H, Ester CH₃), 1,18 (t, J = 7 Hz, 3H, Ester CH₃), 1,90 – 2,18 (m, 2H, Glu CH₂), 2,43 (t, J = 7 Hz, 2H, Glu CH₂), 2,44 (s, 3H, C³-CH₃), 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 4,10 (q, J = 6 Hz, 2H, Ester CH₂), 4,36 – 4,46 (m, 1H, Glu CH), 5,43 (s, 2H, CH₂O), 7,17 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,65 (d, 7 = 9 Hz, 1H, Ar), 7,74 (dd, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,08 (d, J = 8 Hz, 1H. Ar), 8,26 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,58 (d, J = 7 Hz, 1H, Glu NH), 9,94 (s, 1H, Ar), 12,59 (s, 1H, N²H). Anal. Berechnet für C₃₀H₃₁N₃O₇ · ¼ H₂O: C, 65,50; H, 5,77; N, 7,64. Gemessen: C, 65,54; H, 5,77; N, 7,61.
E. N-(4-((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)-methoxy)benzoyl)-L-glutaminsäure
Diethyl-N-(4-((1,2-dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)-methoxy)benzoyl)-L-glutamat (0,18 g, 0,33 mmol) wurde in Ethanol (2 ml) und 0,25 N NaOH (8 ml) suspendiert und 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur in unterbrochenen Zeiträumen der Beschallung gerührt. Zusätzliches Ethanol (4 ml) und Erwärmen waren erforderlich, um eine homogene Lösung zu erhalten. Die Lösung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 1 N HCl auf pH 3 angesäuert. Die so erhaltene Lösung wurde filtriert; und der weiße Feststoff mit Wasser gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, um N-(4-((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methoxy)benzoyl)-L-glutaminsäure (0,158g) zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 1,87 – 2,16 (m, 2H, Glu CH₂), 2,35 (t, J = 7 Hz, 2H, Glu CH₂), 2,44 (s, 3H, CH₃), 4,33 – 4,43 (m, 1H, Glu CH), 5,43 (s, 2H, CH₂O), 7,16 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,64 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,74 (dd, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,08 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,26 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,47 (d, J = 8 Hz, 1H, Glu NH), 9,94 (s, 1H, Ar), 12,36 (br s, 2H, CO₂H's), 12,59 (s, 1H, N²H). Anal. Berechnet für C₂₆H₂₃N₃O₇ · ¼ H₂O: C, 63,22; H, 4,79; N, 8,51. Gemessen: C, 63,23; H, 4,80; N, 8,48.
Beispiel 37
N-(4-(((3-Amino-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)-amino)benzoyl)-L-glutaminsäure
A. Diethyl-N-(4-(((1 2-dihydro-1-oxo-3-pivalamidobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino)benzoyl)-L-glutamat
Zu einer heißen Lösung von N-(1,2-Dihydro-9-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)pivalamid (0,94 g, 3,0 mmol) in Benzol (250 ml) unter Stickstoff wurden N-Bromsuccinimid (0,57 g, 3,2 mmol) (Kodak) und 2,2'-Azobisisobutyronitril (AIBN) (35 mg, 0,21 mmol) (Kodak) gegeben. Die Lösung wurde unter Rückfluss 1,5 Stunden lang gerührt und dann im Vakuum konzentriert, um rohes N-(9-Brommethyl-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)pivalamid zu geben. Das Pivalamid und N-(4-Aminobenzoyl)-L-glutaminsäurediethylester (2,5 g, 7,8 mmol) (Aldrich) in DMF (10 ml) wurden unter Stickstoff bei 105 – 110 °C 5 Minuten lang gerührt und dann ließ man das Gemisch abkühlen. Triethylamin (0,5 ml, 3,6 mmol) wurde zugegeben, und die Lösung wurde unter Hochvakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt (130 g), wobei mit Ethylacetat:Methylenchlorid (1:19 → 2:3) eluiert wurde, gefolgt von Umkristallisation des Feststoffs aus Ethanol/Diethylether. Dieser wurde filtriert und unter Hochvakuum getrocknet, um Diethyl-N-(4-(((1,2-dihydro-1-oxo-3-pivalarnido-benzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino)benzoyl)-L-glutamat (0,32 g) als einen weißen Feststoff zu geben. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand durch Chromatographie und Kristallisation gereinigt, um weitere 0,243 g zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 1,15 (t, J = 7 Hz, 3H, Ester CH₃), 1,16 (t, J = 7 Hz, 3H, Ester CH₃), 1,28 (s, 9H, t-Butyl), 1,87 – 2,13 (m, 2H, Glu CH₂), 2,39 (t, J = 7 Hz, 2H, Glu CH₂), 4,03 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 4,07 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 4,30 – 4,40 (m, 1H, Glu CH), 4,57 (d, J = 6 Hz, 2H, C⁹- CH₂), 6,63 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,04 (t, J = 6 Hz, 1H, ArNH), 7,53 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,61 (dd, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 7,62 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,99 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,21 (d, J = 8 Hz, 1H, Glu NH), 8,22 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 9,75 (s, 1H, Ar), 11,25 (s, 1H, N²H), 12,30 (br s, 1H, NH). Massenspektrum (CI-CH₄) 630 (M+1, 6,5 %), 243 (100 %). Anal. Berechnet für C₃₄H₃₉N₅O₇: C, 64,85; H, 6,24; N, 11,12. Gemessen: C, 64,74; H, 6,25; N, 11,10.
B. N-(4-(((3-Amino-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)-amino)benzoyl)-L-glutaminsäure
Eine Lösung aus Diethyl-N-(4-(((1,2-dihydro-1-oxo-3-pivalamidobenzo[f]-chinazolin-9-yl)methyl)amino)benzoyl)-L-glutamat (0,31 g, 0,49 mmol) in Methanol (15 ml) und 1 N NaOH (5 ml) wurde unter Stickstoff unter Rückfluss 5 Stunden lang gerührt und dann abgekühlt. Die Lösung wurde mit 1 N-HCl unter Stickstoff auf einen pH-Wert 3 eingestellt, und der so erhaltene Niederschlag wurde unter Stickstoff filtriert, mit Wasser gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, um N-(4-(((3-Amino-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]-chinazolin-9-yl)methyl)amino)benzoyl)-L-glutaminsäure (0,22 g) als einen weißen Feststoff zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 1,82 – 2,12 (m, 2H, Glu CH₂), 2,31 (t, J = 7 Hz, 2H, Glu CH₂), 4,27 – 4,38 (m, 1H, Glu CH), 4,50 (d, J = 6 Hz, 2H, C⁹- CH₂), 6,55 (br s, 2H, NH₂), 6,62 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 6,96 (t, J = 6 Hz, 1H, ArNH), 7,26 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,44 (dd, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 7,63 (d, 7 = 9 Hz, 2H, Ar), 7,84 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,99 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,09 (d, J = 8 Hz, 1H, Glu NH), 9,67 (s, 1H, Ar), 11,14 (br s, 1H, N²H), 12,32 (br s, 2H, CO₂H's). Anal. Berechnet für C₂₅H₂₃N₅O₆ H₂O: C, 59,17; H, 4,97; N, 13,80. Gemessen: C, 59,31; H, 4,90; N, 13,72.
Beispiel 38
3-Amino-9-((4-fluoranilino)methyl)benzo[f]chinazolin-1(2H)-on
A. N-(9-Brommethyl-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)pivalamid
N-(9-Methyl-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)pivalamid (6,58 g, 0,02 mol) wurde in Rückfluss kochendem Benzol (1650 ml) gelöst. Die Reaktion wurde von der Hitze entfernt und N-Bromsuccinimid (4,54 g, 0,026 mol, Kodak) zugegeben. Die Lösung wurde unter Rückfluss 1,5 Stunden lang erhitzt. Benzol wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand unter Hochvakuum getrocknet, um das Brommethylderivat zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1,29 (s, 9H, t-Butyl); 4,94 (s, 2H, CH₂Br); 7,58 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 7,67 (dd, J = 8, 2 Hz, Ar); 8,03 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar); 8,24 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 9,80 (s, 1H, Ar).
B. N-(9-((4-Fluoranilino)methyl-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)pivalamid
N-(9-Brommethyl-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)pivalamid (0,97 g, 2,5 mmol) und 4-Fluoranilin (0,56 g, 5 mmol) (Aldrich) wurden in Dimethylformamid (15 ml) gelöst. Die Reaktion wurde 30 Minuten lang bei 100 °C gerührt, Natriumbicarbonat (0,42 g, 5 mmol) zugegeben und die Suspension weitere 30 Minuten lang gerührt. Das Dimethylformamid wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Methylenchlorid gewaschen und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, und der Rückstand wurde einer Chromatographie auf einem Waters Prep 500 Instrument (Silicakartusche, Elution mit Ethylacetat/Methylenchlorid (1:19)) unterzogen. Fraktionen, die Produkt enthalten, wurden im Vakuum konzentriert, der Rückstand in einer minimalen Menge Ethylacetat gelöst und die Lösung mit Hexan verdünnt, bis sich ein Niederschlag bildete. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und unter Hochvakuum getrocknet, um die Titelverbindung als einen beigen Feststoff zu geben (0,305 g, 29 %). ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1,25 (s, 9H, t-Butyl); 4,42 (d, J = 6 Hz ,2H, CH₂); 6,33 (t, J = 6 Hz, 1H, NH); 6,53 – 6,60 (m, 2H, Ar); 6,85 (t, J = 8 Hz, 2H, Ar); 7,50 (d, J = 10 Hz, 1H, Ar); 7,60 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H, Ar); 7,96 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar); 8,19 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar); 9,72 (s, 1H, Ar); 11,23 (s, 1H, NH); 12,28 (s, 1H, NH).
C. 3-Amino-9-((4-fluoranilino)methyl)benzo[f]chinazolin-1(2H)-on
Ein Gemisch aus Methanol (8,75 ml) und 0,5 N-Natriumhydroxid (5,8 ml) wurde unter Rückfluss unter Stickstoff 15 Minuten lang erhitzt. N-(9-((4-Fluoranilino)methyl-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)pivalamid (0,305 g, 0,73 mol) wurde zugegeben und die Lösung unter Rückfluss 2 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit N-Salzsäure auf einen pH-Wert 7 eingestellt. Der weiße Feststoff wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen, dann in 100 ml kochendem Ethanol suspendiert. Die gekühlte Lösung wurde filtriert und der gesammelte Feststoff unter Hochvakuum getrocknet, um 3-Amino-9-((4-fluoranilino)methyl)benzo[f]chinazolin-1(2H)-on (0,161 g, 66 %) zu geben. Schmp. > 230 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 4,38 (s, 2H, CH₂); 6,25 (br s, 1H, NH); 6,52 – 6,59 (m, 2H, Ar); 6,68 (br s, 2H, NH₂); 6,85 (t, J = 9 Hz, 2H, Ar); 7,25 (d, J = 9 Hz,1H, Ar); 7,45 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 7,83 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar); 8,00 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 9,62 (s, 1H, Ar); 11,35 (br s,1H, NH). Anal. Berechnet für C₁₉H₁₅FN₄O · 17/50 H₂O: C, 67,03; H, 4,64; N, 16,46. Gemessen: C, 66,94; H, 4,51; N,16,44.
Auf gleiche Weise wurden die folgenden Verbindungen durch Reaktion des geeigneten aromatischen Amins mit vorstehendem (Benzochinazolin-3-yl)-pivalamid hergestellt.
3-Amino-9-((4-nitroanilino)methyl)benzo[f]chinazolin-1(2H)-on
(0,095 g, 95 %). Schmp. > 230 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 4,58 (d, J = 6 Hz, 2H, CH₂); 6,54 (s, 2H, NH₂); 6,69 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 7,26 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 7,41 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar); 7,84 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar); 7,94 – 8,01 (m, 4H, Ar & NH); 9,63 (s,1H, Ar); 11,12 (s, 1H, NH). Anal. Berechnet für C₁₉H₁₅N₅O₃ · 1/4 H₂O: C, 62,38; H, 4,27; N, 19,14. Gemessen: C, 62,44; H, 4,28; N, 19,06.
3-Amino-9-((4-acetylanilino)methyl)benzo[f]chinazolin-1(2H)-on
(0,245 g, 98 %). ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 2,37 (s, 3H, CH₃); 4,53 (d, J = 6 Hz, CH₂); 6,56 (br s, 2H, NH₂); 6,64 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 7,27 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 7,34 (t, J = 6 Hz, 1H, NH); 7,43 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H, Ar); 7,68 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar); 7,84 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar); 8,00 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 9,66 (s, 1H, Ar); 11,14 (br s, 1H, NH). Anal. Berechnet für C₂₁H₁₇N₄O₂ · H₂O: C, 67,19; H, 5,10; N,14,92. Gemessen: C, 67,16; H, 5,18; N, 14,90.
3-Amino-9-((3-fluoranilino)methyl)benzo[f]chinazolin-1(2H)-on
(0,19 g, 95 %), Schmp. > 235 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 4,41 (d, 7 = 6 Hz, 2H, CH₂); 6,24 – 6,44 (m, 3H, Ar); 6,55 (s, 2H, NH₂); 6,68 (t, J = 5 Hz,1H, NH); 7,01 (q, J = 8 Hz,1H,Ar); 7,25 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 7,43 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar); 7,82 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar); 7,98 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 9,64 (s,1H,Ar); 11,15 (br s, 1H, NH). Anal. Berechnet für C₁₉H₁₅FN₄O · 3/4 H₂O: C, 65,60; H, 4,78; N, 16,11. Gemessen: C, 65,52; H, 4,76; N, 16,08.
Beispiel 39
N-(4-((3-Amino-1,2,5,6-tetrahydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-7-yl)-amino)benzoyl)-L-glutaminsäure und
N-(4-((3-Amino-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-7-yl)amino)benzoyl)-L-glutaminsäure
A. N-(5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthyl)acetamid
Essigsäureanhydrid (100 ml, 1,06 mol) wurde schnell zu reinem 1-Amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin (25 g, 0,17 mol) (Aldrich) unter Rühren gegeben. Das Gemisch verfestigte sich schnell und man ließ es über Nacht stehen. Die gebrochene Masse wurde in Hexan (200 ml) suspendiert, filtriert, dann in Methylenchlorid (150 ml) resuspendiert. Nach 10 Minutem langen Rühren wurde die Suspension mit einem gleichen Volumen an Hexan verdünnt, filtriert, und der Feststoff bei 95 °C unter vermindertem Druck getrocknet, um N-(5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthyl)acetamid (23 g) zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1,68 – 1,90 (m, 4H, CH₂'s), 2,20 (s, 3H, CH₃), 2,52 – 2,68 (m, 2H, ArCH₂), 2,70 – 2,84 (m, 2H, ArCH₂), 3,94 (br s, 1H, NH), 6,92 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,10 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,53 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar). Anal. Berechnet für C₁₂H₁₅NO: C, 76,16; H, 7,99; N, 7,40. Gemessen: C, 76,13; H, 8,04; N, 7,40
B. N-(4-Cyanophenyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl)acetamid
Zu einer Lösung von N-(5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthyl)acetamid (23 g, 0,12 mol) in DMF (120 ml) wurde 80 % NaH (3,9 g, 0,13 mol) portionsweise über einen Zeitraum von 45 Minuten gegeben, und das Gemisch wurde gerührt, bis die Wasserstoffentwicklung aufgehört hatte, wie durch eine Waschflasche beobachtet. 4-Fluorbenzonitril (18 g, 0,15 mol) (Aldrich) wurde zugegeben und die Lösung bei 90 °C unter Stickstoff 3 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäure angesäuert, mit Wasser (500 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid (2 × 500 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in einem kleinen Volumen Methylenchlorid auf eine Silicagelsäule aufgetragen und mit Ethylacetat:Hexan (1:3) eluiert, um N-(4-Cyanophenyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl)-acetamid (13,4 g) zu geben. ¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ: 1,55 – 1,85 (m, 4H, CH₂'s), 1,96 (s, 3H, CH₃), 2,10 – 2,32 (m, 1H, ArCH₂), 2,47 – 2,66 (m, 1H, ArCH₂), 2,76 – 2,88 (m, 2H, ArCH₂), 7,06 (dd, J = 7, 2 Hz, 1H, Ar), 7,13 – 7,29 (m, 2H, Ar), 7,40 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,55 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar). Anal. Berechnet für C₁₉H₁₈N₂O; C, 77,16; H, 6,34; N, 9,47. Gemessen: C, 77,08; H, 6,12; N, 9,51.
C. N-(4-Cyanophenyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl)-2,2,2-trifluoracetamid
Eine Lösung von N-(4-Cyanophenyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl)-acetamid (13,4 g, 45,3 mmol) in Ethanol (100 ml) und 5 N NaOH (11 ml) wurde unter Rückfluss 25 Minuten lang gerührt, dann mit Essigsäure angesäuert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Diethylether (200 ml) aufgenommen, mit Wasser (30 ml) gewaschen und getrocknet (K₂CO₃). Trifluoressigsäureanhydrid (25 ml, 0,18 mol) (Aldrich) wurde vorsichtig zugegeben und die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum auf ein Volumen von 100 ml konzentriert, zusätzliches Trifluoressigsäureanhydrid (20 ml, 0,14 mol) wurde zugegeben, 2 Stunden lang gerührt, dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Diethylether:Hexan (1:2) eluiert wurde; das Produkt kristallisierte bei Konzentration der Lösung aus. Der Feststoff wurde filtriert, mit Hexan gewaschen und bei 95 °C unter vermindertem Druck getrocknet, um N-(4-Cyanophenyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl)-2,2,2-trifluoracetamid (10,7 g) zu geben. ¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ: 1,60 – 1,85 (m, 4H, CH₂'s), 2,01 – 2,21 (m,1H, ArCH₂), 2,55 – 2,73 (m, 1H, ArCH₂), 2,73 – 2,86 (m, 2H, ArCH₂), 7,10 – 7,29 (m, 3H, Ar), 7,39 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,64 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar). Anal. Berechnet für C₁₉H₁₅F₃N₂O: C, 66,27; H, 4,39; N, 8,14. Gemessen: C, 66,35; H, 4,40; N, 8,07.
D. N-(4-Cyanophenyl)-N-(7,8-dihydro-1-naphthyl)-2,2,2-trifluoracetamid
Eine Lösung von N-(4-Cyanophenyl)-N-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl)-2,2,2-trifluoracetamid (10,7 g, 31,1 mmol), N-Bromsuccinimid (6,6 g, 37 mmol), und AIBN (200 mg, 1,2 mmol) in CCl₄ (300 ml) wurde unter Rückfluss unter Stickstoff 1 Stunde lang gerührt. Nach dem Kühlen wurde die Lösung filtriert, im Vakuum auf ein Volumen von ~25 ml konzentriert, und auf eine Säule aus Silicagel aufgetragen. Elution mit Ethylacetat:Hexan (1:10) gab ein Gemisch aus benzylischen Bromiden (10,7 g). Eine Lösung aus den Bromiden und Li₂CO₃ (5,0 g, 68 mmol) in DMF (50 ml) wurde bei 110 – 120 °C unter Stickstoff 3 Stunden lang und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand in Methylenchlorid (150 ml) aufgenommen und mit Wasser (50 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, mit mehr Methylenchlorid (100 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Lösungen wurden dann mit einem kleinen Volumen Wasser gewaschen, getrocknet (K₂CO) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Hexan (1:13) eluiert wurde, um N-(4-Cyanophenyl)-N-(7,8-dihydro-1-naphthyl)-2,2,2-trifluoracetamid und das entsprechende 5,6,-Dihydroisomer in einem 3:1 Verhältnis, wie durch NMR (4,3 g) bestimmt, zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 2,10 – 2,46 (m, 3H, CH₂), 2,63 – 2,89 (m, 1H, CH₂), 6,03 – 6,22 (m, 1H, CH), 6,41 (dt, J = 10,2 Hz, 0 ,25H, CH), 6,48 (dt, J = 10,2 Hz , 0,75H, CH), 7,08 – 7,33 (m, 3H, Ar), 7,41 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,64 (d,J = 9 Hz, 2H, Ar). Anal. Berechnet für C₁₉H₁₃F₃N₂O: C, 66,67; H, 3,83; N, 8,18. Gemessen: C, 66,55; H, 3,86; N, 8,10.
E. N-(4-Cyanophenyl)-2,2,2-trifluor-N-(1b,2,3,7a-tetrahydronaphth[1,2-b]oxiren-4-yl)acetamid
Eine Lösung aus einem 3:1 Gemisch aus N-(4-Cyanophenyl)-N-(7,8-dihydro-1-naphthyl)-2,2,2-trifluoracetamid und dem entsprechenden 5,6,-Dihydroisomer (4,3 g, 13 mmol) und m-Chlorperoxybenzoesäure (80-85 %, 4,0 g, 19 mmol) (Aldrich) in Methylenchlorid (60 ml) wurde 50 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Methylenchlorid (100 ml) verdünnt, mit gesättigter NaHCO₃-Lösung (2 × 30 ml) gewaschen, getrocknet (K₂CO₃) und im Vakuum konzentriert. Die Epoxidisomere wurden durch Chromatographie auf Silicagel, wobei mit Diethylether:Hexan (7:13 bis 9:11) eluiert wurde, und Umkristallisation des angereicherten Isomers aus Diethylether:Hexan aufgetrennt. Die Stammlösung wurde mit einigen gemischten Fraktionen der Chromatographie vereinigt und durch Wiederholen des Verfahrens gereinigt. Der vereinigte Feststoff wurde unter Hochvakuum getrocknet, um N-(4-Cyanophenyl)-2,2,2-trifluor-N-(1a,2,3,7b-tetrahydronaphth[1,2-b]oxiren-4-yl)acetamid (2,8 g) zu geben. ¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ: 1,69 (dt, J = 14,5 Hz, 1H, CH₂), 2,03 – 2,25 (m, 1H, CH₂), 2,31 – 2,69 (m, 2H, CH₂), 3,70 – 3,78 (m, 1H, OCH), 3,90 (d, J = 4 Hz, 1H, OCH), 7,29 – 7,42 (m, 4H, Ar), 7,50 – 7,60 (m, 1H, Ar), 7,63 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar). Anal. Berechnet für C₁₉H₁₃F₃N₂O₂: C, 63,69; H, 3,66; N, 7,82. Gemessen: C, 63,70; H, 3,66; N, 7,76.
F. N-(4-Cyanophenyl)-2,2,2-trifluor-N-(5,6,7,8-tetrahydro-6-oxo-1-naphthyl)acetamid
Eine Lösung von N-(4-Cyanophenyl)-2,2,2-trifluor-N-(1a,2,3,7b-tetra-hydronaphth[1,2-b]oxiren-4-yl)acetamid (2,8 g, 7,8 mmol) in Diethylether (80 ml) wurde mit BF₃ · Et₂O (2,0 ml, 16 mmol) behandelt, und die so erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde mit Methylenchlorid nach 1 und 3 Stunden verdünnt (80 und 40 ml) und zusätzliches BF₃ · Et₂O (2 × 1,0 ml, 16 mmol) wurde in 2- und 4-Stundenintervallen zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt, dann wurde NaHCO₃-Lösung (70 ml) langsam zugegeben. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Methylenchlorid (40 ml) extrahiert. Die organischen Lösungen wurde getrocknet (K₂CO₃), im Vakuum konzentriert und der Rückstand durch Chromatographie auf Silicagel mit Diethylether:Hexan (2:3 bis 1:1) gereinigt, um N-(4-Cyanophenyl)-2,2,2-trifluor-N-(5,6,7,8-tetrahydro-6-oxo-1-naphthyl)acetamid (1,17 g) zu geben. ¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ: 2,44 (t, J = 7 Hz, 2H, CH₂), 2,69 (dt, J = 16,7 Hz, 1H, CH₂), 3,03 (dt, J = 16,6 Hz, 1H, CH₂), 3,63 (stark gekoppeltes AB-Paar, 2H, C⁵H₂), 7,25 – 7,45 (m, 5H, Ar), 7,67 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar). Anal. Berechnet für C₁₉H₁₃F₃N₂O₂: C, 63,69; H, 3,66; N, 7,82. Gemessen: C, 63,75; H, 3,72; H, 7,74.
G. Methyl-5-(N-(4-cyanophenyl)-2,2,2-trifluoracetamido)-3,4-dihydro-2-hydroxy-1-naphthalincarboxylat
Eine Lösung von N-(4-Cyanophenyl)-2,2,2-trifluor-N-(5,6,7,8-tetrahydro-6-oxo-1-naphthyl)acetamid (1,17 g, 3,27 mmol) in THF (15 ml) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 15 Minuten unter Stickstoff zu einer gerührten Suspension von 80 % NaH (0,30 g, 10 mmol) (Aldrich) in Methylcyanoformiat (1,5 ml, 19 mmol) (Aldrich) und THF (15 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Essigsäure (0,7 ml, 12 mmol) abgeschreckt. Die Lösung wurde im Vakuum auf Silicagel (3 g) konzentriert und das absorbierte Material durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt (30 g), wobei mit Ether:Hexan (1:4 bis 1:3) eluiert wurde, um Methyl-5-(N-(4-cyanophenyl)-2,2,2-trifluoracetamido)-3,4-dihydro-2-hydroxy-1-naphthalincarboxylat (0,64 g) zu geben. ¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ: 2,5 – 2,9 (m, 4H, CH₂CH₂), 3,93 (s, 3H, CH₃), 7,10 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,32 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,39 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,64 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,82 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 13,35 (s, 1H, OH). Anal. Berechnet für C₂₁H₁₅F₃N₂O₄: C, 60,58; H, 3,63; N, 6,73. Gemessen: C, 60,66; H, 3,66; N, 6,68.
H. N-(7-(4-Cyanoanilino)-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)-pivalamid
Zu einer Lösung von Natriumethoxide hergestellt durch Umsetzen von Natrium (0,28 g, 12 mmol) mit Ethanol (6 ml), wurde Guanidinhydrochlorid (1,2 g, 12 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde kurz unter Rückfluss gerührt. Eine Lösung von Methyl-5-(N-(4-cyanophenyl)-2,2,2-trifluoracetamido)-3,4-dihydro-2-hydroxy-1-naphthalincarboxylat (0,63 g, 1,5 mmol) in Ethanol (6 ml) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss unter Stickstoff 18 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt, mit Essigsäure neutralisiert, und der so erhaltene Niederschlag wurde filtriert und bei 110 °C unter vermindertem Druck getrocknet. Eine Lösung aus dem Feststoff in Pivalinsäureanhydrid (10 ml) wurde 5 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt und dann unter Hochvakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silicagel (30 g) mit Ethylacetat:Methylenchlorid (1:9) eluiert und der so erhaltene Feststoff aus Diethylether umkristallisiert, die Aufschlämmung mit Hexan verdünnt, filtriert und der Feststoff bei 100 °C unter vermindertem Druck getrocknet, um N-(7-(4-Cyanoanilino)-1,2,5,6-tetrahydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)pivalamid (0,48 g) zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1,23 (s, 9H, t-butyl), 2,67 (s, 4H, ArCH₂'s), 6,68 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,10 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,26 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,50 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,38 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,53 (s, 1H, C⁷-NH), 11,28 (br s, 1H, N²H), 12,16 (br s, 1H, C³-NH). Eine Lösung des Pivalamids (0,15 g) und 10 % Palladium auf Kohlenstoff (70 mg) in Diglycolether (5 ml) wurde unter Rückfluss unter Stickstoff 10 Stunden lang gerührt. Pivalinsäureanhydrid (2 × 0,5 ml, 4,9 mmol) wurde nach 5 und 9 Stunden zugegeben. Die Lösung wurde mit Diglycolether (15 ml) verdünnt, heiß durch Celite filtriert und unter Hochvakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel (15 g), wobei mit Ethylacetat:Methylenchlorid (1:9) eluiert wurde, und anschließendes Umkristallisieren aus Methanol gereinigt. Der Feststoff wurde filtriert und bei 90 °C unter vermindertem Druck getrocknet, um N-(7-(4-Cyanoanilino)-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)pivalamid (86 mg) zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1,26 (s, 9H, t-Butyl), 6,85 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,49 – 7,60 (m, 4H, Ar), 7,72 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar); 8,29 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar); 9,07 (s, 1H, C⁷-NH), 9,61 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 11,25 (br s, 1H, NH), 12,32 (br s, 1H, C³-NH). Massenspektrum (CI-CH₄) 412 (M+1, 100 %). Anal. Berechnet für C₂₄H₂₁N₅O₂ · 17/100 H₂O: C, 69,54; H, 5,19; N, 16,89. Gemessen: C, 69,56; H, 5,23; N, 16,88.
I. Diethyl-N-(4-((3-amino-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-7-yl)-amino)benzyl)-L-glutamat
Eine Suspension von N-(7-(4-Cyanoanilino)-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]-chinazolin-3-yl)pivalamid (82 mg, 0,20 mmol) in Ethanol (1 ml) und 1N NaOH (4 ml) wurde unter Stickstoff unter Rückfluss über Nacht gerührt. Man ließ die Lösung abkühlen, säuerte mit konzentrierter HCl auf pH 3 an. Die so erhaltene Lösung wurde 30 Minuten lang gerührt, dann filtriert. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und bei 120 °C unter vermindertem Druck getrocknet, um 4-((3-Amino-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]-quinzolin-7-yl)amino)benzoesäure zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 6,85 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,30 (br s, 2H, NH₂), 7,39 (d, J = 9 Hz, 1H Ar), 7,43 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,64 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,73 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,28 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,85 (s, 1H, C⁷-NH), 9,44 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 11,5 – 12,9 (2H, CO₂H und N²H). Eine Lösung der vorstehenden Benzoesäure, L-Glutaminsäurediethylesterhydro-chlorid (80 mg, 0,33 mmol) (Aldrich), Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (90 mg, 0,20 mmol) (Richelieu Biotechnologies) und Triethylamin (90 1, 0,64 mmol) in DMF (6 ml) wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt, dann unter Hochvakuum konzentriert. Der Rückstand wurde drei Mal durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt (10-15 g), wobei mit Methanol/Methylenchlorid eluiert wurde. Wasser (~5 ml) wurde zu einer Lösung aus dem Feststoff in Ethanol gegeben, das Ethanol unter Vakuum entfernt und der Feststoff filtriert, mit Wasser gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, um Diethyl-N-(4-((3-amino-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]-chinazolin-7-yl)amino)benzoyl)-L-glutamat (35 mg) zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1,14 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃), 1,16 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃), 1,85 – 2,15 (m, 2H, Glu CH2), 2,40 (t, J = 7 Hz, 2H, Glu CH2), 4,03 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 4,08 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 4,30 – 4,45 (m, 1H, Glu CH), 6,63 (br s, 2H, NH₂), 6,85 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,29 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,35 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,56 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,71 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,18 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,36 (d, J = 7 Hz, 1H, Glu NH), 8,64 (s, 1H, C⁷-NH), 9,45 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 11,22 (br s, 1H, N²H). Massenspektrum (CI-CH₄): 532 (M+1, 62,5 %), Anal. Berechnet für C₂₈H₂₉N₅O₆ H₂O: C, 61,19; H, 5,69; N, 12,74. Gemessen: C, 61,20; H, 5,44; N, 12,68.
J. Diethyl-N-(4-((3-amino-1,2,5,6-tetrahydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-7-yl)amino)benzoyl)-L-glutamat
(0,061 g, 46 %) wurde auf gleiche Weise aus N-(7-(4-Cyanoanilino)-1,2,5,6-tetrahydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-3-yl)pivalamid (0,10 g, 0,24 mmol) hergestellt. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃), 1,19 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃), 1,90 – 2,16 (m, 2H, Glu CH₂), 2,42 (t, J = 7 Hz, 2H, Glu CH₂), 2,45 – 2,55 (m, 2H, ArCH₂), 2,58 – 2,67 (m, 2H, ArCH₂), 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 4,09 (q, J = 7 Hz, 2H, Ester CH₂), 4,34 – 4,44 (m, 1H, Glu CH), 6,67 (d, 7 = 9 Hz, 2H, Ar), 6,7 ((br s, 2H, NH₂), 6,99 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,16 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,70 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,10 (S, 1H, ArNH), 8,30 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,33 (d, J = 8 Hz, 1H, Glu NH), 10,92 (S, 1H, N²H). Massenspektrum (CI-CH₄): 534 (M+1, 100 %). Anal. Berechnet für C₂₈H₃₁N₅O₆· 17/20 H₂O: C, 61,27; H, 6,00; N, 12,76. Gemessen: C, 61,21; H, 5,94; N, 12,70.
K. N-(4-((3-Amino-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-7-yl)amino)-benzoyl)-L-glutaminsäure
Eine Lösung von Diethyl-N-(4-((3-amino-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]-chinazolin-7-yl)amino)benzoyl)-L-glutamat (31 mg, 0,056 mmol) in Ethanol (1 ml) und 0,25 N NaOH (4 ml) wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde dann mit 1 N Salzsäure auf einen pH-Wert 3 angesäuert, und man ließ die so erhaltene Lösung 15 Minuten lang rühren. Der Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, um N-(4-((3-Amino-1,2-dihydro-1-oxobenzo[f]-chinazolin-7-yl)amino)benzoyl)-L-glutaminsäure (27 mg) zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1,79 – 2,16 (m, 2H, Glu CH₂), 2,32 (t, J = 7 Hz, 2H, Glu CH₂), 4,27 – 4,41 (m, 1H, Glu CH), 6,55 (br s, 2H, NH₂), 6,85 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,27 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 7,34 (d, J = 7 Hz, 1H, Ar), 7,55 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,72 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 8,16 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 8,24 (d, J = 8 Hz, 1H, Glu NH), 8,62 (s, 1H, C⁷-NH), 9,45 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar), 11,13 (br s, 1H, N²H), 12,31 (br s, 2H, CO₂H's). Anal. Berechnet für C₂₄H₂₁N₅O · 5/4 H₂O: C, 57,89; H, 4,76; N, 14,06. Gemessen: C, 57,93; H, 4,73; N 13,99.
L. N-(4-((3-Amino-1,2,5,6-tetrahydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-7-yl)-amino)benzoyl)-L- glutaminsäure
(27 mg, 52 %) wurde auf ähnliche Weise aus Diethyl-N-(4-((3-amino-1,2,5,6-tetrahydro-1-oxobenzo[f]chinazolin-7-yl)amino)benzoyl)-L-glutamat (56 mg, 0,10 mmol) hergestellt. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1,78 – 2,16 (m, 2H, Glu CH₂), 2,32 (t, J = 7 Hz, 2H, Glu CH₂), 2,40 – 2,54 (m, 2H, ArCH₂), 2,54 – 2,67 (m, 2H, ArCH₂), 4,27 – 4,43 (m, 1H, Glu CH), 6,65 (überlappendes br s, 2H, NH₂ und d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 6,97 (dd, J = 8,1 Hz, 1H, Ar), 7,14 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,68 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 3,07 (s, 1H, ArNH), 8,19 (d, J = 8 Hz, 1 H, Glu NH), 8,27 (dd, J = 8,1 Hz, 1 H, Ar), 10,90 (br s, 1 H, N²H), 12,30 (br s, 2H, CO₂H's). Anal. Berechnet für C₂₄H₂₃N₅O₆ · 8/5 H₂O: C, 56,94; H, 5,22; N, 13,83. Gemessen: C, 56,96; H, 5,21; N, 13,86.
Beispiel 40
3-Amino-9-Chlor-5,6-dihydrobenzo[f]chinazolin-1(2H)-onhydrochlorid
1,3-Diamino-9-Chlor-5,6-dihydrochinazolin (4,0 g) (A. Rosowsky et al., J. Heterocyclic Chem., 9, 263, (1972)) wurde unter Rückfluss mit 6-M HCl (400 ml) 2,5 h lang erhitzt. Die Lösung wurde filtriert, um das 1-Amino-3-oxoisomer der Titelverbindung (0,6 g) zu entfernen, und das Filtrat wurde weitere 1,5 h lang erhitzt. Das Produkt wurde durch Filtration aus dem gekühlten Reaktionsgemisch gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet (0,508 g). ¹H NMR (DMSO-d₆, 250 MHz) δ: 2,82 (m, 4H, CH₂), 4,0 (v br s, 1H), 7,26 (m, 2H, Ar), 8,27, br s, 2H, NH₂), 8,38 (s, 1H, Ar). Anal. Berechnet für C₁₂H₁₀ClN₃O · HCl: C, 50,72; H, 3,90; N, 14,59. Gemessen: C,50,56; H, 4,04; N, 14,51.
Aus den entsprechenden Diaminen (A. Rosowsky et al., J. Heterocyclic Chem., 9, 263, (1972)) wurden auch durch ein im Wesentlichen gleiches Verfahren 3-Amino-5,6-dihydro-8-methoxybenzo[f]chinazolin-1(2H)on-hydrochlorid (9,5 % aus dem Diamin) hergestellt. ¹H NMR (DMSO-d₆, 250 MHz) δ: 2,77 (m, 4H, CH₂), 3,76 (s,3H, OCH₃), 6,81 (m, 1H), 8,27 (m, 2H), 8,10 (br s, 1H). Massenspektrum (EI): 243, (M⁺), 100 %. Anal. Berechnet für C₁₃H₁₃N₃O₂ · HCl · 11/25 H₂O: C, 54,27; H, 5,21; N,14,61. Gemessen: C, 54,55; H, 5,53; N,14,46
3-Amino-5,6-dihydro-7-methoxybenzo[f]chinazolin-1(2H)-onhydrochlorid, (24,7 % aus dem Diamin), ¹H NMR (DMSO-d₆, 80 MHz) δ: 2,75 (m, 4H, CH₂), 3,80 (s, 3H, OCH₃), 7,08 (m, 2H, Ar), 8,00 (m, 1H, Ar), 8,21 (br s, 1H, NH). Anal. Berechnet für C₁₃H₁₃N₃O₂· HCl – 4/5 H₂O: C, 53,08; H, 5,35; N, 14,29. Gemessen: C, 52,99; H, 5,36; N, 14,32 und
3-Amino-5,6-dihydro-9-methoxybenzo[f]chinazolin-1(2H)-onhydrochlorid, (15,6 % aus dem Diamin), ¹H NMR (DMSO-d₆, 80 MHz) δ: 2,76 (m, 4H, CH₂), 3,73 (s, 3H, OCH₃), 6,76 (dd, J = 8, 2,5 Hz, 1H, Ar), 7,14 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,00 (d, J = 2,5 Hz, 1H, Ar), 8,19 (br s, 1H, NH). Anal. Berechnet für C₁₃H₁₃N₃O₂ · HCl: C, 55,82; H, 5,04; N, 15,02. Gemessen: C, 55,67; H, 5,09; N, 15,03 hergestellt.
Beispiel 41
2,4-Diaminodibenzo[f]chinazolin
Man ließ eine Lösung aus 9-Aminophenanthren (1,0 g, 5,2 mmol) (Aldrich) und Natriumdicyanamid (0,90 g, 10 mmol) in warmer Essigsäure (50 ml) auf Raumtemperatur abkühlen und 1 Stunde lang rühren. Die Lösung wurde mit Wasser (200 ml) verdünnt, mit NH₄OH auf pH 6 eingestellt und mit Methylenchlorid (200 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (K₂CO₃), im Vakuum konzentriert und der Rückstand durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Methylenchlorid (1:1) eluiert wurde, um ein uncyclisiertes Adduct (0,82 g) zu geben. Eine Lösung aus diesem Feststoff in Diglycolether (20 ml) wurde unter Rückfluss unter Stickstoff 1 Stunde lang gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid suspendiert, filtriert, und dann auf Silicagel (15 g) mit Methanol: Methylenchlorid (1:9) eluiert. Ein Feststoff fiel durch Konzentration des Elutionsmittel im Vakuum aus und wurde filtriert und bei 85 °C unter vermindertem Druck getrocknet, um 2,4-Diaminodibenzo[f,h]chinazolin (0,26 g) zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 6,24 (brs, 2H, NH₂), 6,92 (brs, 2H, NH₂), 7,42 – 7,80 (m, 4H, Ar), 8,57 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H, Ar), 8,67 (d, J = 8 Hz, 2H, Ar), 8,94 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H, Ar). Anal. Berechnet für C₁₆H₁₂N₄ · 0,25 H₂O: C, 72,57; H, 4,76 N, 21,16. Gemessen: C, 72,63; H, 4,69; N, 21,14.
2-Aminodibenzo[f,h]chinazolin-4(3H)-on
Eine Suspension von 2,4-Diaminodibenzo[f,h]chinazolin (0,20 g, 0,76 mmol) in 1 N HCl (150 ml) wurde unter Rückfluss 24 h lang gerührt, dann mit NH₄OH neutralisiert. Der so erhaltene Feststoff wurde filtriert, mit Wasser und Methanol gewaschen, dann in warmen Methanol (50 ml) 20 Minuten lang suspendiert, filtriert und bei 90 °C unter vermindertem Druck getrocknet. Der Feststoff wurde in Ethanol (100 ml) und 1 N NaOH (~ 1,5 ml) beinahe gelöst, filtriert, und das Filtrat mit Essigsäure neutralisiert, um einen Niederschlag, der filtriert wurde, zu geben, der mit Ethanol gewaschen und bei 90 °C unter vermindertem Druck getrocknet wurde. Der Feststoff wurde kurz unter Rückfluss in Pivalinsäureanhydrid (4 ml) erhitzt, die Lösung im Vakuum konzentriert und der Rückstand einer Chromatographie auf Silicagel unterzogen, wobei mit Methylenchlorid, das einen kleinen Prozentsatz Ethylacetat enthält, eluiert wurde. Das Pivalamid (nicht charakterisiert) wurde in einer Lösung aus Methanol (9 ml) und 1 N NaOH (1 ml) unter Rückfluss 1,5 Stunden lang hydrolysiert. Die Lösung wurde mit Essigsäure neutralisiert und der Niedersschlag filtriert, mit Methanol gewaschen und bei 90 °C unter vermindertem Druck getrocknet, um 2-Aminodibenzo[f,h]chinazolin-4-(3H)-on als einen beigen Feststoff (0,10 g) zu geben. ¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 6,69 (br s, 2H, NH₂), 7,47 – 7,84 (m, 4H, Ar), 8,66 – 8,80 (m, 2H, Ar), 8,96 (dd, 7 = 8, 1 Hz, 1H, Ar), 9,75 – 9,83 (m, 1H, Ar), 11,26 (br s, 1H, NH). Massenspektrum (CI-CH₄) 262 (M+1, 100 %). Anal. Berechnet für C₁₆H₁₁N₃O: C, 73,55; H, 4,24; N, 16,08. Gemessen: C, 73,52; H, 4,27; N, 16,03.
Biologische Testdaten
Die Verfahren, die für die Evaluierung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Antitumormittel verwendet wurden, werden nachstehend im Detail beschrieben.
Inhibierung von Thymidylatsynthase
Menschliche Thymidylatsynthase (TS) aus einer SV40-transformierten menschlichen Fibroblastenzelle wurde in Escherichia coli (I. Dev und W. Dallas, persönliche Mitteilung) kloniert und das Protein zur Homogenität durch Affinitätschromatographie gereinigt (Rode, W., Scanlon, K. J., Hynes, J.B., Bertino, J.R., J. Biol. Chem., 254, 1979, 11538).
Die Enzyme wurden untersucht, und das Ausmaß der Inhibierung des Enzym durch die verschiedenen Verbindungen wurde durch den Tritiumfreisetzungsversuch von Roberts (Biochemistry, 5, 1966, 3546.), wie von Dev et al. (J. Biol. Chem., 264, 1989, 19132) abgeändert, bestimmt.
Die Inhibierung des Tumorzellenwachstums wurde wie zuvor beschrieben, bestimmt (Patil, S.D., Jones, C., Nair, M.G., Galivan, J., Maley, F., Kisliuk, R.L., Gaumont, Y., Durch, D., und Ferone, R., J. Med. Chem., 32, 1989, 1284) und wie nachstehend angegeben abgeändert.
Zellen und Medium
SW480 und WiDr Darm-Adenocarcinome, MCF-7 Brust-Adenocarcinome, A427 Lungencarcinome und MOLT-4 T-Zellen Leukämie wurde für dass primäre Screening von Verbindungen verwendet. Man ließ WiDr und MOLT-4 Zellen wurden in RPMI 1640 Medium, das mit 10 nM Calciumleucovorin an Stelle von Folsäure als Folatquelle, 10 % dialysierten fötalem Kalbsserum, Penicillin und Streptomycin ergänzt wurde, kultiviert. MCF – 7, A427 und SW480 wurden im vorstehenden Medium, das weiter mit Natriumpyruvat (110 g/ml) ergänzt war, kultiviert.
Cytotoxizitätsversuch
Zellen werden in 96-Well Platten unter Verwendung einer Perkin-Elmer Pro/pette angeimpft. SW480 und A427 wurden mit 8.000 Zellen pro Well, MCF-7 mit 10.000, Widr mit 7500 und MOLT-4 mit 12.500 Zellen pro Well angeimpft, alle in 150 1 Medium. Vor der Zugabe von Arzneistoffen wurden die Kulturen 24 h lang bei 37° inkubiert. Verbindungen wurden in 2 × Konzentration in 150 1 Medium zugegeben und jede Konzentration wurde in dreifacher Ausführung getestet. Falls DMSO oder Ethanol verwendet wurden, um Verbindungen löslich zu machen, ließ man geeignete Kontrollen laufen, falls die Konzentration 0,01 % überschritt. Die Kulturen wurden 72 Stunden lang in einem 37° befeuchteten Inkubator bei 5 % CO₂ inkubiert (SW480 und MCF-7 96 Stunden lang). Inhibierung des Zellwachstums wurde unter Verwendung des MTT Farbstoff-Reduktions-Versuchs gemessen.
MTT Farbstoff-Reduktions-Versuch
Zellverdünnungen für eine Standardkurve wurden aus einer 72 Stunden log-Phasen Kultur hergestellt. Serielle Verdünnungen wuden in dreifacher Ausführung in 96-Well Platten angeimpft und bei 37 Grad eine Stunde lang inkubiert. MTT (3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid) wurde in PBS bei 5 mg/ml gelöst und 30 Sekunden lang beschallt. Unter Verwendung der Perkin Elmer Pro/pette wurde 200 μl Medium entfernt und 100 μl MTT den Wells der Standardkurve und den Testplatten zugegeben. Suspensionskulturen wurden 5 min bei 1000 U/min abzentrifugiert, bevor das Medium von den Wells entfernt wurde. Die Platten wurden 1 Stunde lang bei 37° auf einer Plattformschüttelmaschine inkubiert. Nach dieser Inkubation wurden 100 μl Medium von den Wells entfernt und 100 μl DMSO jedem Well zugegeben. Die Platten wurden etwa 10 Sekunden lang beschallt, um den gefällten Formazanfarbstoff löslich zu machen. Die Absorption von jedem Well wurde unter Verwendung eines Titertek Multiscan MC Mikrotiterplattenlesegeräts bei 570 nm mit einer Referenzwellenlänge von 750 nm gemessen. Die Daten wurden unter Verwendung eines Mariachi Seed-2 gesammelt und aufbewahrt und unter Verwendung von IBM-AT und Lotus 1-2-3 Software analysiert.
Tabelle A.
Daten der Enzyminhibierung von Säuger-Thymidylatsynthase für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
Die folgenden Verbindungen wiesen einen I₅₀-Wert von zwischen 1 und 300 μM versus Säugerenzymen auf.

3-Amino-9-Chlor-5,6-dihydrobenzo(f)chinazolin-1(2H)-on
3,9-Diamino-5,6-dihydrobenzo(f)chinazolin-1(2H)-on
3-Amino-9-ethoxy-5,6-dihydrobenzo(f)chinazolin-1(2H)-on
3-Amino-N,N-diethyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-oxobenzo(f)chinazolin-9-sulfonamid
3-Amino-7-fluor-5,6-dihydrobenzo(f)chinazolin-1(2H)-on
3-Amino-5,6-dihydro-7-iodbenzo(f)chinazolin-1(2H)-on
3,8-Diamino-5,6-dihydrobenzo(f)chinazolin-1(2H)-on
3-Amino-8-Chlor-5,6-dihydrobenzo(f)chinazolin-1(2H)-on
3-Amino-1,2,5,6-tetrahydro-1-oxobenzo(f)chinazolin-8-sulfonamid
3-Amino-5,6-dihydro-6,6-dimethylbenzo(f)chinazolin-1(2H)-on
3-Amino-8-Chlor-5,6-dihydro-6-methylbenzo(f)chinazolin-1(2H)-on
3-Amino-9-brom-5,6-dihydrobenzo(f)chinazolin-1(2H)-on
3-Amino-5,6-dihydro-9-hydroxybenzo(f)chinazolin-1(2H)-on*
3-Amino-5,6-dihydro-9-(methylthio)benzo(f)chinazolin-1(2H)-on*
3-Amino-5,6-dihydro-7-methylbenzo(f)chinazolin-1(2H)-on
3-Amino-5,6-dihydro-8-nitro(f)chinazolin-1(2H)-on
3-Amino-8-brom-5,6-dihydrobenzo(f)chinazolin-1(2H)-on
3-Amino-8,9-dichlor-5,6-dihydrobenzo(f)chinazolin-1(2H)-on
3-Amino-9-brom-5,6-dihydro-8-nitrobenzo(f)chinazolin-1(2H)-on*
3-Amino-9-fluor-5,6-dihydrobenzo(f)chinazolin-1(2H)-on*
3-Amino-9-ethinyl-5,6-dihydrobenzo(f)chinazolin-1(2H)-on*
3-Amino-9-(ethylthio)-5,6-dihydrobenzo(f)chinazolin-1(2H)-on*
3-Amino-5,6-dihydro-6-methylbenzo(f)chinazolin-1(2H)-on
3-Amino-7-brom-5,6-dihydrobenzo(f)chinazolin-1(2H)-on
3-Amino-8-fluor-5,6-dihydrobenzo(f)chinazolin-1(2H)-on*
3-Amino-5,6-dihydro-7,9-dimethylbenzo(f)chinazolin-1(2H)-on
3,8-Diamino-9-brom-5,6-dihydrobenzo(f)chinazolin-1(2H)-on*
3-Amino-8-brom-N,N-diethyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-oxobenzo(f)chinazolin-9-sulfonamid*
3-Amino-6-methylbenzo(f)chinazolin-1(2H)-on
3-Amino-7-brombenzo(f)chinazolin-1(2H)-on*
3-Amino-9-methoxybenzo(f)chinazolin-1(2H)-on
3,8-Diaminobenzo(f)chinazolin-1(2H)-on*
3,10-Diaminobenzo(f)chinazolin-1(2H)-on*
3-Amino-7,9-dimethylbenzo(f)chinazolin-1(2H)-on
3-Amino-8-brom-9-nitrobenzo(f)chinazolin-1(2H)-on
3-Amino-8-fluor-l0-nitrobenzo(f)chinazolin-1(2H)-on*
3-Amino-8-brom-7-nitrobenzo(f)chinazolin-1(2H)-on
3,10-Diamino-8-fluorbenzo(f)chinazolin-1(2H)-on
3-Amino-9-brom-8-nitrobenzo(f)chinazolin-1(2H)-on
3,7-Diaminobenzo(f)chinazolin-1(2H)-on
3-Amino-8-fluorbenzo(f)chinazolin-1(2H)-on*
3-Amino-7-methylbenzo(f)chinazolin-1(2H)-on*
3-Amino-7-Iodbenzo(f)chinazolin-1(2H)-on*
3-Amino-6-(methoxymethyl)benzo(f)chinazolin-1(2H)-on*
3,7-Diamino-8-brombenzo(f)chinazolin-1(2H)-on
3-Amino-8-fluor-7-nitrobenzo(f)chinazolin-1(2H)-on*
3-Amino-8-Chlor-6-methylbenzo(f)chinazolin-1(2H)-on*
3,8,10-Triaminobenzo(f)chinazolin-1(2H)-on
3-Amino-8-brom-N,N-diethyl-1,2-dihydro-1-oxobenzo(f)chinazolin-9-sulfonamid*
3-Amino-6-(hydroxymethyl)benzo(f)chinazolin-1(2H)-on
3-Amino-7-fluorbenzo(f)chinazolin-1(2H)-on*
3-Amino-8-Chlorbenzo(f)chinazolin-1(2H)-on*
3-Amino-9-ethoxybenzo(f)chinazolin-1(2H)-on*
3-Amino-10-nitrobenzo(f)chinazolin-1(2H)-on*
2-Aminodibenzo(f,h)chinazolin-4(3H)-on*
3-Amino-8,10-dinitrobenzo(f)chinazolin-1(2H)-on*
3,8-Diamino-7,9-dibrombenzo(f)chinazolin-1(2H)-on
3-Amino-7-Chlorbenzo(f)chinazolin-1(2H)-on
3-Amino-9-(ethylthio)benzo(f)chinazolin-1(2H)-on
3-Amino-N,N-dimethyl-1,2-dihydro-1-oxobenzo(f)chinazolin-9-sulfonamid
9-Chlor-5,6-dihydro-3-methylbenzo(f)chinazolin-1(2H)-on*
1,2,5,6-Tetrahydro-3-methyl-1-oxobenzo(f)chinazolin-9-sulfonylchlorid*
1,2,5,6-Tetrahydro-3-methyl-1-oxobenzo(f)chinazolin-9-sulfonamid*
9-Brom-5,6-dihydro-3-methylbenzo(f)chinazolin-1(2H)-on*
N,N-Diethyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-methyl-1-oxobenzo(f)chinazolin-9-sulfonamid*
5,6-Dihydro-7-iod-3-methylbenzo(f)chinazolin-1(2H)-on*
9-Fluor-5,6-dihydro-3-methylbenzo(f)chinazolin-1(2H)-on*
5,6-Dihydro-9-iod-3-methylbenzo(f)chinazolin-1(2H)-on*
1,2,5,6-Tetrahydro-N,N,3-trimethylbenzo(f)chinazolin-9-sulfonamid*
7-Chlor-5,6-dihydro-3-methylbenzo(f)chinazolin-1(2H)-on*
7-Chlor-3-methylbenzo(f)chinazolin-1(2H)-on*
9-Fluor-3-methylbenzo(f)chinazolin-1(2H)-on*
7-Iod-3-methylbenzo(f)chinazolin-1(2H)-on*
N-(4-(Methyl((1,2,5,6-tetrahydro-3-methyl-1-oxobenzo(f)chinazolin-9-yl)sulfonyl)amino)benzoyl)-L-glutaminsäure*
N-(4-((3-Amino-1,2,5,6-tetrahydrobenzo(f)chinazolin-7-yl)amino)-benzoyl)-L-glutaminsäure *
N-(4-(((3-Amino-1,2,5,6-tetrahydro-1-oxobenzo(f)chinazolin-8-yl)-sulfonyl) (2-propinyl)amino)benzoyl)-L-glutaminsäure*
N-(4-((3-Amino-9-brom-1,2-dihydro-1-oxobenzo(f)chinazolin-8-yl)-sulfonamido)benzoyl)-L-lutaminsäure*
N-(4-((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo(f)chinazolin-7-yl)sulfonamido)benzoyl)-L-glutaminsäure
3-Methyl-9-((4-nitroanilino)methyl)benzo)(f)chinazolin-1(2H)-on
4-(((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo(f)chinazolin-9-yl)methyl)amino)benzonitril
9-((2-Fluoranilino)methyl)-3-methylbenzo(f)chinazolin-1(2H)-on
9-((3,4-Difluoranilino)methyl)-3-methylbenzo(f)chinazolin-1(2H)-on*
4-((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)oxy)benzonitril*
N-(4-(((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)carbonyl)amino)benzoyl)-1-glutaminsäure
N-(4-(((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-8-yl)methyl)amino)benzoyl)-L-glutaminsäure

Die folgenden Verbindungen haben I₅₀-Werte von weniger als 1 μM

3-Amino-5,6-dihydro-9-methylbenzo(f)chinazolin-1(2H)-on
3-Amino-9-Chlor-5,6-dihydro-6-methylbenzo(f)chinazolin-1(2H)-on
3-Amino-5,6-dihydro-9-iodbenzo(f)chinazolin-1(2H)-on
3-Amino-9-Chlorbenzo(f)chinazolin-1(2H)-on
3-Amino-9-ethylbenzo(f)chinazolin-1(2H)-on
3,10-Diamino-9-brombenzo(f)chinazolin-1(2H)-on
3-Amino-9-hydroxybenzo(f)chinazolin-1(2H)-on
3-Amino-9-((4-acetylanilino)methyl)benzo(f)chinazolin-1(2H)-on*
3-Amino-9-brombenzo(f)chinazolin-1(2H)-on*
3-Amino-9-methylbenzo(f)chinazolin-1(2H)-on*
3,8-Diamino-9-brombenzo(f)chinazolin-1(2H)-on
3-Amino-9-(methylthio)benzo(f)chinazolin-1(2H)-on
3,9-Diaminobenzo(f)chinazolin-1(2H)-on
3-Amino-9-fluorbenzo(f)chinazolin-1(2H)-on*
3-Amino-9-iodbenzo(f)chinazolin-1(2H)-on*
3-Amino-9-ethinylbenzo(f)chinazolin-1(2H)-on*
3-Amino-9-Chlor-6-methylbenzo(f)chinazolin-1(2H)-on*
3-Amino-8,9-dichlorbenzo(f)chinazolin-1(2H)-on*
3-Amino-9-brom-10-nitrobenzo(f)chinazolin-1(2H)-on*
4-(((3-Amino-1,2-dihydro-1-oxobenzo(f)chinazolin-9-yl)amino)sulfonyl)benzoesäure*
4'-Fluor-1,2,5,6-tetrahydro-3-methyl-1-oxobenzo(f)chinazolin-9-sulfonanilid*
1,2,5,6-Tetrahydro-3-methyl-4'-nitro-1-oxobenzo(f)chinazolin-9-sulfonanilid*
4-((1,2,5,6-Tetrahydro-3-methyl-1-oxobenzo(f)chinazolin-9-yl)sulfonamido)benzamid*
4'-Acetyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-methyl-1-oxobenzo(f)chinazolin-9-sulfonanilid*
9-Chlor-3-methylbenzo(f)chinazolin-1(2H)-on*
9-Brom-3-methylbenzo(f)chinazolin-1(2H)-on*
9-Iod-3-methylbenzo(f)chinazolin-1-(2H)-on*
N-(4-((3-Amino-1,2,5,6-tetrahydro-1-oxobenzo(f)chinazolin-9-yl)-sulfonamido)benzoyl)-Lglutaminsäure*
N-(4-(((3-Amino-8-brom-1,2,5,6-tetrahydro-1-oxobenzo(f)chinazolin-9-yl) sulfonyl)amino)benzoyl)-L-glutaminsäure*
N-(4-(((3-Amino-1,2,5,6-tetrahydro-1-oxobenzo(f)chinazolin-8-yl)sulfonyl)amino)benzoyl)-L-glutaminsäure*
N-(4-((1,2,5,6-Tetrahydro-3-methyl-1-oxobenzo(f)chinazolin-9-yl)-sulfonamido)benzoyl)-Lglutaminsäure*
N-(4-(((3-Amino-l,2-dihydro-1-oxobenzo(f)chinazolin-9-yl)methyl)amino)benzoyl)-Lglutaminsäure*
N-(4-(((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo(f)chinazolin-9-yl)methyl)-amino)benzoyl)-Lglutaminsäure*
(S)-2-(5-(((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo(f)chinazolin-9-yl)methyl)-amino)-1-oxo-2-isoindolinyl)glutarsäure*
N-(4-((3-Amino-l,2-dihydro-1-oxobenzo(f)chinazolin-7-yl)amino)-benzoyl)-L-glutaminsäure *
N-(4-((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo(f)chinazolin-9-yl)methyl)-methylamino)benzoyl)-L-glutaminsäure*
N-(4-((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo(f)chinazolin-9-yl)methoxy)-benzoyl)-Lglutaminsäure*
N-(4-(((3-Amino-l,2-dihydro-1-oxobenzo(f)chinazolin-9-yl)amino)-sulfonyl)benzoyl)-Lglutaminsäure*
N-(4-((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo(f)chinazolin-9-yl)sulfonamido)benzoyl)-Lglutaminsäure*
N-(4-(((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo(f)chinazolin-9-yl)methyl)-amino)2-fluorbenzoyl)-L-glutaminsäure*
3-Methyl-9-(((1-oxo-5-indanyl)amino)methyl)benzo)[f]chinazolin-1(2H)on*
4-(((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino)benzoesäure*
3-Methyl-9-(anilinomethyl)benzo(f)chinazolin-1(2H)-on*
9-((3-Chloranilino)methyl)-3-methylbenzo(f)chinazolin-1(2H)-on*
(S)-2-(5-(((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)methylamino)-1-oxo-2-isoindolinyl)glutarsäure*
(RS)-2-(2-(4-(((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino)phenyl)-2-oxoethyl)glutarsäure*
(E)-N-(4-(2(1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)vinyl)benzoyl)-Lglutaminsäure*
N-(4-(2-(1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)ethyl)benzoyl)-L-glutaminsäure
4-(4-(((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino)phenyl)-4-oxobuttersäure
Dodecyl 4-(4-(((1,2-dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino)phenyl)-4-oxobutyrat
N-((1,2-Dihydro-3-methyl-1-oxobenzo[f]chinazolin-9-yl)methyl)amino)-N-(2-hydroxyethyl)benzamid

^agetestet durch Freisetzung von ³H₂O aus 5-³H-dUMP. Reaktionsgemisch 20 μM in dUMP (K_m ~ 10 μM) und 40 μM in 5,10-Methylentetrahydrofolat (Km ~ 20 – 40 μM).
^bSäuger-Werte, die vom menschlichen (*) Thymusenzym oder vom Thymusenzym vom Kalb bestimmt wurde.

Tabelle B. Cytotoxizitätsdaten von Tumorzellkulturen für voll aromatische Benzochinazoline (3-Aminoderivate)
Tabelle C. Cytotoxizitätsdaten von Tumorzellkulturen für 5,6-Dihydrobenzochinazoline (3-Aminoderivate)
Tabelle D. Cytotoxizitätsdaten von Tumorzellkulturen für 5,6-Dihydrobenzochinazoline (3-Methylderivate)
Tabelle E. Cytotoxizitätsdaten von Tumorzellkulturen für voll aromatische Benzochinazoline (3-Methylderivate)
Tabelle F Cytotoxizitätsdaten von Tumorzellkulturen (CCCT) für voll aromatische Benzochinazolin-p-Aminobezoylglutamate
Tabelle G. Cytotoxizitätsdaten von Tumorzellkulturen (CCCT) für Dihydroxabenzochinazolin-p-Aminobenzoylglutamate
Schema 2
Die folgenden Beispiele veranschaulichen erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierungen:
Injizierbare Lösung
Eine Lösung für intramuskuläre Injektion kann durch Mischen hergestellt werden:
Orale Suspension

Verbindung der Formel (I) 50 mg

Avicel RC 591 75 mg

Sucrosesirup 3,5 ml

Methylhydroxybenzoat 5 mg

Farbe 0,01 Gew.-%

Kirscharoma 0,1 % v/v

Tween 80 0,2 % v/v

Wasser auf 5 ml

Injizierbare Suspension

Verbindung der Formel (I) 100 mg

Polyvinylpyrrolidon (PVP) 170 mg

Tween 80 0,2 % v/v

Methylhydroxybenzoat 0,1 Gew.-%

Wasser für die Injektion auf 3 ml

Kapsel

Verbindung der Formel (I) 100 mg

Stärke 1500 150 mg

Magnesiumstearat 2,5 mg

in eine harte Gelatinekapsel gefüllt

Suspension zum Zerstäuben

Verbindung der Formel (I), steril 1,0 mg

Wasser für die Injektionen auf 10,0 ml
Dispergieren der Verbindung der Formel (I) im Wasser für die Injektionen, das zuvor in einem sterilen Behälter sterilisiert wurde. Einfüllen in sterile Glasampullen, 10 ml/ Ampulle unter aseptischen Bedingungen und Verschließen jeder Ampulle durch Fusion des Glases. Aerosol Formulierung

Verbindung der Formel (I) mikronisiert 1,0 mg

Aerosol-Treibmittel auf 5,0 ml
Suspendieren der mikronisierten Verbindung der Formel (I) im Aerosol-Treibmittel. Einfüllen dieser Suspension durch die Ventilöffnung in vorgebildete Aerosolkanister, 5,0 ml/ Kanister unter Druck. Pulverinhalierung

Verbindung der Formel (I), mikronisiert 1,0 mg

Lactose 29,0 mg
Verreiben und Mischen der mikronisierten Verbindung der Formel (I) mit der Lactose. Einfüllen des so erhaltenen Pulvers in harte Gelatinehülsen, 30 mg pro Kapsel. Nasentropfen

Verbindung der Formel (I) 100,0 mg

Methylhydroxybenzoat 10,0 mg

Wasser auf 10,0 ml
Dispergieren der Verbindung der Formel (I) und des Methylhydroxybenzoats im Wasser für die Injektionen. Einfüllen dieser Suspension in geeignete Tropfflaschen, 10 ml/ Flasche, und schließen durch Sichern der Tropfdüse und des Flaschendeckels.

Claims

Verbindung der Formel (I)
oder ein Salz davon, wobei die gestrichelte Linie eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt, R¹ eine C_1–4-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls mit C_1–4-Alkyl, C_1–5-Alkanoyl oder einer Benzylgruppe substituierte Aminogruppe ist; R², R³, R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und jeweils aus einem Wasserstoffatom, einer Phenylgruppe, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe oder einer Gruppe S(O)_nR⁸, wobei n die ganze Zahl 0, 1 oder 2 darstellt und R⁸ ein Halogenatom oder eine C_1–4-Alkylgruppe darstellt, einer Gruppe NR⁹R¹⁰, wobei R⁹ und R¹⁰ beide Wasserstoffatome darstellen, einer Gruppe NR¹¹R¹², wobei R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C_1–4-Alkylgruppe darstellen, oder einer Gruppe OR¹³, wobei R¹³ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls mit Halogen substituierte C_1–4-Alkylgruppe darstellt, oder einer C_1–4-aliphatischen Gruppe, die gegebenenfalls mit einer Gruppe OR¹⁴ oder NR¹⁴R¹⁵, wobei R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C_1–4-Alkylgruppe darstellen, substituiert ist, ausgewählt werden; oder zwei der Reste R² bis R⁵ miteinander verbunden sind und eine Benzogruppe bilden, oder einer der Reste R² bis R⁵ eine Gruppe -X-Y-R¹⁶ darstellt, in der X CH₂, NR¹⁷, CO oder S(O)_m darstellt, m 0, 1 oder 2 ist, R¹⁷ ein Wasserstoffatom oder eine C_1–4-aliphatische Gruppe darstellt, Y CH₂, NR^17', O oder S(O)_m, darstellt, m' 0, 1 oder 2 ist, R^17' ein Wasserstoffatom oder eine C_1–4-aliphatische Gruppe darstellt, mit der Maßgabe, dass X und Y nur dann gleich sind, wenn jedes CH₂ darstellt, oder -X-Y- eine Gruppe -O-, -NR¹⁷-, -CH=CH- oder -N=N- darstellt, wobei R¹⁷ wie vorstehend definiert ist, R¹⁶ eine C_1–4-aliphatische Gruppe oder einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring darstellt, der gegebenenfalls mit einem Rest R¹⁸ in einer Position, die mindestens ein Kohlenstoffatom von dem an Y gebundenen Kohlenstoffatom entfernt ist, substituiert ist, wobei der 5- oder 6-gliedrige Ring gegebenenfalls außerdem mit einem Halogenatom substituiert ist; und R¹⁸ ein Halogenatom, eine C_1–4-Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Nitrigruppe, eine gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituierte C_1–4-Alkylgruppe oder eine Gruppe COR¹⁹ darstellt, R¹⁹ eine Hydroxygruppe, eine C_1–4-Alkoxygruppe oder eine gegebenenfalls mit einer oder zwei Carboxylgruppen substituierte C_1–6-Alkylgruppe oder C_1–12-Ester davon darstellt, oder R¹⁹ eine Gruppe NR²⁰R²¹ darstellt, wobei R²⁰ und R²¹ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls mit einer Hydroxygruppe substituierte C_1–4-Alkylgruppe darstellen, oder R¹⁹ eine an den 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring gebundene C₂_₃-Alkylengruppe darstellt und damit ein weiterer 5- oder 6-gliedriger Ring gebildet wird, oder R¹⁹ eine Aminosäuregruppe oder einen Ester davon darstellt, wobei das erste Stickstoffatom der Aminosäuregruppe an den 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring gebunden sein kann und damit ein weiterer 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring gebildet wird; R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls mit einer Hydroxygruppe oder einer C_1–4-Alkoxygruppe substituierte C_1–4-Alkylgruppe oder eine mit Brom substituierte Methylgruppe darstellt, oder zusammen eine Benzogruppe bilden; mit der Maßgabe, dass wenigstens einer der Reste R² bis R⁷ kein Wasserstoffatom oder Methylgruppe darstellen und dass R⁴ keine Methoxy- oder Ethoxygruppe darstellt, wenn R¹ eine Methylgruppe ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, in der R³ -X-Y-R¹⁶ ist.
Verbindung gemäß Anspruch 2, in der X CH₂ und Y NR^17' ist.
Verbindung gemäß Anspruch 3, in der R¹⁶ einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring darstellt, der gegebenenfalls mit einem Rest R¹⁸ in einer Position, die mindestens ein Kohlenstoffatom von dem an Y gebundenen Kohlenstoffatom entfernt ist, substituiert ist, wobei der 5- oder 6-gliedrige Ring gegebenenfalls außerdem mit einem Halogenatom substituiert ist.
Verbindung gemäß Anspruch 4, in der R¹⁸ eine Gruppe COR¹⁹ darstellt und R¹⁹ eine Aminosäuregruppe oder einen Ester davon darstellt, wobei das erste Stickstoffatom der Aminosäuregruppe an den 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring gebunden sein kann und damit ein weiterer 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring gebildet wird.
Verbindung gemäß Anspruch 5, in der die Aminosäure aus der Gruppe bestehend aus Glycin, Glutaminsäure oder Polyglutaminsäure ausgewählt wird.
Verbindung gemäß Anspruch 5, in der R¹⁶
darstellt, wobei R¹⁸ wie vorstehend in Anspruch 5 definiert ist und R²² ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom darstellt.
Verbindung gemäß Anspruch 5, in der R¹⁶
darstellt, wobei H₂NR^19a eine Glutaminsäure- oder Polyglutaminsäuregruppe und Z CH₂, S oder O darstellt.
Verbindung gemäß Anspruch 5, in der R¹⁶
darstellt, wobei R¹⁸ wie in Anspruch 5 definiert ist.
Arzneimittel umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür.
Verwendung der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von empfindlicher Geschwulstbildung.
Verwendung der Zusammensetzung gemäß Anspruch 10 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von empfindlicher Geschwulstbildung.