CZ84098A3 - Derivát heteroarylovou skupinou substituovaného akryloylguanidinu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Description

Vynález se týká derivátu heteroary1ovou skupinou substituovaného akryloylguanidinu a jeho solí, které inhibují Na⁺/H* výměnu, takže jsou vhodné pro výrobu farmaceutických prostředku. Vynález se také týká způsobu jeho přípravy a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje.

Dosavadní stav techniky

Různé intrace1u1ární reakce jsou ovlivňovány hodnotou pH v buňkách a H⁺ koncentrační gradient v buňkách vytváří hnací sílu pro syntézu ATP v buňkách. Aby buňky plnily své normální funkce musí být jejich hodnota pH řízena. Měniče Na⁺/H⁺ vykonávají určité funkce řízení hodnoty pH v buňkách. Nejnověji bylo objasněno, že měniče Na⁺/H⁺ mají úzký vztah k aktivaci buněk různými fysiologicky aktivními látkami. Kromě toho se zjistilo, a specificky potvrdilo, že promotovaná aktivace měničů Na⁺/H⁺ má vztah k výskytu, pokračování a zhoršení symptomů některých nemocí. Například bylo publikovány vztahy mezi aktivitami měničů Na⁺/H⁺ a symptomy různých nemocí a fyziologických aktivit; příkladně se uvádějí ischemické reperfuzní myokardiální poruchy a reperfuzní arytmie (Scholtz W. a kol., Br. J. Pharmacol. 109, str. 562, 1993), hypertenze (Rosskof

D. a kol., Hypertens. 21, str. 607, 1993), kardiatická hypertrofie ( de la Sierra, A. a kol., Circulation 88, str. 1628, 1993), vaskulární hypertrofie ÍKranzhofer R. a kol., Circ. Res. 73, str. 246, 1993), diabetické komplikace (Canessa M. a kol., Hypertens. 11, str. 823, 1993), bromchokonstrikce endothelinem (Battistini B. a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun.,

175, str. 583, 1991), glutanouou kyselinou navozená smrt neurocylú (Manev H. a kol., Neuropharnacol. 29, str. 1103, 1990) a resorpce kostí ÍHall, T.J. a kol.,Biochem. Biophys. Res. CoMun. 188, str. 1097, 1992) .

Jakožto příklad inhibitorů

Na⁺/H⁺ výměny je již dlouhou dobu znám amilorid, který je diuretíkem zadržujícím

K⁺. Je známo, že ami 1ori d má antiarytmické působení (Hol. Pharmacol.

25, str.

131 až 136)

Avšak am i 1or i d je problematický se zřetelem na spéci f i ci tu svého působení.

Amiloríd má antiarytmické působen í, snižuje však krevní tlak a také sekreci soli.

Tato dvě nepříznivá vedlejší působení jsou nežádoucí při ošetřo vání arytmie amiloridem.

Na druhé straně je známo, že deriváty amiloridu mají inhibiční působení na výměnu Na⁺/H⁺ a antiarytmické působení (například J. Hembrane Biol., 105, str. 1 až 21, 1988). Kromě toho se nejnověji zjistilo, že deriváty henzoylguanidinu mají inhibiční působeni na výměnu Na⁺/H⁺ a antiarytmické působení (například japonská zveřejněná přihláška vynálezu Číslo 3-106858).

Deriváty akry1oylguanidi nu, derivát difenylem substituovaného akryloylguanidinu následujícího vzorce byl nejnověji popsán (Am. J. Physiol. 260, str. C271, 1991). Uvádí se, že tato sloučenina má nízkou reaktivitu s antiamiloridovými protilátkami a je proto nedostatečným epitopem amiloridu. Nic se však neuvádí ani o inhibiční aktivitě výměny Na⁺/H⁺ této sloučeniny však ani o použití této sloučeniny v medicíně.

Byly úsi lovně studovány rů.2né sloučeniny, u nichž se očekávala inhibiČní aktivita výměny Na⁺/H⁺, a tak se zjistilo, že deriváty akryloylguanidinu substituované heteroarylovou skupinou v poloze 2 mají dobrou inhibiční aktivitu výměny Na⁺/H⁺ a jsou proto užitečné pro prevenci, ošetřování a diagnózu poruch způsobených výměnou Na⁺/H⁺. Na tomto poznatku je založen předměLný vynález.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je derivát heteroarylovou skupinou substituovaného akryloylguanidinu obecného vzorce I

nh₂

N = C NH₂ (I) kde znamená

A pětiČlennou nebo šestičlennou heteroarylovou skupinu, která je popřípadě substituována a je popřípadě kondenzována s jedním nebo se dvěma benzenovými kruhy,

B popřípadě substituovanou arylovou skupinu a

R¹ atom vodíku, atom halogenu nebo nižší alkylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu , a jebo soli.

Ze sloučenin obecného vzorce (I) a z jejich solí, jsou zvláště výhodnými deriváty heteroarylovou skupinou substituovaného akryloylbenzoguanidinu obecného V2orce I a jejich soli, kde znamená A pětičlennou nebo šestičlennou heteroarylovou

skupinu, která je popřípadě substituována jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího skupiny označované jako D a která je popřípadě kondenzována s jedním nebo se dvěma benzenovými kruhy, a B znamená arylovou skupinu, která je popřípadě substituována skupinami ze souboru zahrnujícího skupiny označované jako E .

Jakožto význam symbolů D a E se uvádějí nižší alkylová skupina substituovaná jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu nižší alkenylovou, nižší alkinylovou, cykloa1 kýlovou, nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxynižší alkoxyskupinu, nižší alkoxykarbony lovou nižší a 1koxyskupinu, karboxylnižší alkoxyskupinu, aminonižší a 1koxyskupinu, monoalkylaminonizši a1koxyskupi nu, dialky1aminonižší alkoxyskupinu, dusík obsahující, nasycenou heterocyklickou skupinou substituovanou nižší alkoxyskupinu, nižší a1koxykarbony1ovou skupinu, karboxylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, mononižší alkylaminoskupinu, dinižší alkylaminoskupinu, nižší alkanoylovou skupinu, nižší a 1kanoy1aminoskupi nu, nižší a 1kanoy1nižšía1 kýlám i noskupi nu, nižší alkanoyloxyskupinu, hydroxylovou skupinu, merkaptoskupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší a 1ky1 sulfiny1ovou skupinu, nižší a 1ky1 sulfony1ovou skupinu, aminosulfony1ovou skupinu, mononižší alkylaminosulfonylovou skupinu, dinižší alky 1aminosulfonylovou skupinu, nižší a 1ky1su1fony1aminoskupinu, nižší alkylsulfonylmononižšíalkylaminoskupinu, karbamoylovou skupinu, mononižší a 1ky1aminokarbonylovou skupinu, dinižší alky 1 am i nokarbonyl ovou skupinu, methylendioxyskupi nu, ethylendioxyskupinu, propylendioxyskupinu, popřípadě substitovanou arylovou skupinu, popřípadě substitovanou aralkylovou skupinu, popřípadě substitovanou pětičlennou nebo šestičlennou heteroarylovou skupinu, popřípadě substitovanou ary1oxyskupinu a popřípadě substitovanou ara 1koxyskupinu.

Výhodnější jsou deriváty heleroary1ovou skupinou substituovaného akry1oy1guanidinu obecného vzorce I a jejich soli, kde znamená D nižší alkylovou skupinu substituovanou jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu nižší alkenylovou, nižší alkinylovou, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu, nitroskupínu, kyanoskupinu, aminoskupinu, mononižší a1ky1aminoskupinu, dinižší alkylaminoskupinu, nižší alkanoylovou skupinu, nižší a1kanoy1aminoskupi nu, nižší alkanoy1nižšía 1ky1aminoskupinu , nižší a 1kanoy1oxyskupi nu, hydroxy1ovou skupinu, merkaptoskupinu, nižší a 1kylthioskupinu, nižší a 1kylsulf i ny 1ovou skup i nu, nižší a 1ky1su1fony1ovou skupinu, am i nosili fonyl ovou skupí nu, mononižší alkylami nosulf ony1ovou skupinu, dinižší a 1kylaminosulfony1ovou skupinu, nižší alkylsulfonylaminoskupi nu, nižší a 1 ky1 sulfony1mononižšíalky1aminoskupinu, karbamoy 1 ovou skupinu, mononižší al ky i am i nokcnboriy 1 o vou skupinu, dinižší a 1ky1aminokarbony1ovou skupinu a kde znamená E nižší alkylovou skupinu substituovanou jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupínu nižší alkenylovou, nižší alkinylovou, cyk1oa1kylovou, nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxynižší alkoxyskupinu nižší alkoxykarbonylovou nižší alkoxyskupinu, karboxy1nižší alkoxyskupinu, aminoniěší alkoxyskupinu, fflonoa1ky1aminonižší alkoxyskupinu, dia 1ky1aminonižší alkoxyskupinu, dusík obsahující, nasycenou heterocyk1 ickou skupinou substituovanou nižší alkoxyskupinu, nižší a 1koxykarbonylovou skupinu, karboxy1ovou skupinu, atom halogenu, nitroskupínu, kyanoskupinu, aminoskupinu, mononižší alkylam i noskupi nu, dinižší a 1 kylaminoskupinu, nižší alkanoylovou skupinu, nižší alkanoylaminoskupinu, nižší a 1kanoylnižší alky1am i noskupi nu, nižší alkanoyloxyskupinu, hydroxylovou skupinu, merkaptoskupinu, nižší a 1ky1thioskupinu, nižší alkylsulfinylovou skupinu, nižší alkylsulfony1ovou skupinu, aminosulfonylovou skupinu, mononižší a1kylaminosulfony1ovou skupinu, dinižší alkylaminosulfonylovou skupinu, nižší a1kylsulfonyla minoskupinu, nižší alky1sulfony1mononižší alkylaminoskupinu, karhamoylovou skupinu, mononižší a 1kylaminokarbony1ovou skupinu, dinižší a 1kylaminokarbonylovou skupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, propy1endioxyskupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, popřípadě subsli kovanou pětičlennou nebo šestičlennou heteroary1ovou skupinu, popřípadě substi kovanou aryloxyskupinu a popřípadě substi kovanou aralkoxyskupi nu.

Ještě výhodnější jsou deriváty heteroary1ovou skupinou substituovaného akry1oy1guanidi nu obecného vzorce I a jejich soli, kde znamená R¹ atom vodíku;

deriváty heteroary1ovou skupinou substituovaného akryloylguanidinu obecného vzorce T a jejich soli, kde kruh A znamená pě’ tičlennou nebo šestičlennou heteroary1ovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo několika skupinami ze souburu jjahrnujícího nižší alkylovou skupinu a nižší alkanoylaminoskupinu, a který je popřípadě kondenzován s benzenovými jádry, a kruh B znamená fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo několika skupinami 2e souboru zahrnujícího nižší alkylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, nižší alkoxyskupinu, nižší a1koxykarbony1nižší akoxyskupinu, dusík obsahující nasycenou het.erocykl ickou skupinou substituovanou nižší alkoxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, hydroxylovou skupinu, nižší alkylsulfonylovou skupinu, arylovou skupinu, aryloxyskupinu, ara1koxyskupinu nebo nesubstituovanou naftylovou skupinu;

deriváty heteroary1ovou skupinou substituovaného akryloylguanidinu obecného vzorce I a jejich soli, kde kruh A znamená pětičlennou nebo šestičlennou heteroary1ovou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího skupinu pyridylovou, thienylovou, thiazolylovou, pyrrolylovou, benzimidazolylovou a pyrazinylovou a deriváty heteroary1ovou skupinou substituovaného akryloylguani dinu obecného vzorce I a jejich soli, kde kruh A a kruh B jsou v cis-konfiguraci.

• · • · 4 44 * ·· ·

4 4 4 «44··· • · · 4 4 4 4 *· • 4 4 44 4# 44 444«4 • 4 4 4444444

4« 444 4 β · »444

- 7 Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků, které obsahují jako účinnou látku deriváty heteroarylovou skupinou substituovaného akry1oy1guanidi nu obecného vzorce I a jejich soli a farmaceuticky vhodný nosič, zvláště farmaceulických prostředků, které jsou inhibitory výměny Na⁺/H⁺. Obzvláště se vynález týká farmaceutických prostředků, které obsahují účinné látky schopné předcházet, ošetřovat a diagnostikovat poruchy způsobené podporou aktivit výměny Na⁺/H⁺ jako jsou vysoký krevní tlak, arylmie, angína pektoris, kardiatická hypertrofie, organopathie navozená ischemickou reperfuzí, poruchy navozené potlačením krevního toku v Lransplantovaných orgánech, infarkt myokardu, opakování myokardi 1 oního infarktu, ischetnická organopathie, poruchy způsobené proliferací buněk, arteriosklerosa, diabetické komplikace, rakovina, vaskulární hypertrofie, tylosa a hypertrofie tkáni a orgánů, kardiofibrosa, pulmofib rosa, hepatofibrosa, renofíbrosa, ledvinová g1omeruloskIerose, ochrana transplantátů, edem, edem mozku, chronická kardiopathie, kardiomyopathie, pulmonární embolism, akutní a chronická nefropatbie, infarkt, mozku, chronické poruchy mozkové cirkulace, kraniální nervové poruchy, poruchy způsobené hyperg1ycemií, poruchy způsobené inzulínovou resistencí, šoky, záněty a poruchy rovnováhy kysel i na-zásada.

Deriváty heteroary1ovou skupinou substituovaného akryloylguanidinu obecného vzorce I a jejich soli jsou dále podrobně popsány.

Pokud není jinak uvedeno míní se výrazem nižší lineární nebo rozvětvené uhlovodíkové řetězce s 1 až 6 atomy uhlíku.

Proto se nižší alkylovou skupinou míní například skupina methylová, ethylová, propylová, isopropy1ová, butylová, isobutylová, sek.-butylová, terč.-butylová, pentylová, isopentylová, neopentylová, terč.-pentylová, 1-methylbutylová, 2metbylbutylová, 1,2-dimethylpropylová, hexylová nebo isohexy-

lová, 1-methy1pentylová, 2-methylpentylová, 3-methylpentylová, 1,1 -dimethylbuty1ová, 1,2-dimethylbutylová, 2,2-dimethy1butylová, 1,3-dimethy1buty1ová, 2,3-dimethy1buty1ová, 3,3-dimethy 1 buty 1 ová, 1-ethylbut.ylová, 2-ethylbut.yl ová, 1,1,2-trimethylpropylová, 1,2,2-trimethy1propy1ová, 1 - ethyl - 1 -methy1propylová a 1 - ethyl - 2-methy1propy1ová skupina. Výhodnou je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, především methylová a ethylová skup i na.

Pět i člennou nebo šestičlennou heteroarylovou skupinou se vždy míní pětičlenná nebo šestičlenná heteroarylová skupina s 1 až 4 heteroatomy volenými zn souboru zahrnujícího atom dusíku, síry a kyslíku, přičemž se příkladně uvádějí skupina furylová, thienylová, pyrrolylová, imidazolylová, pyrazolylová, thiazolylová, isothiazolylová, oxazolylová, isoxa2olylová, triazolylová, oxadiazoly1ová, thi adiazoly1ová, tetrazolylová, pyridylová, pyrimidy1ová, pyrida2iny1ová a pyrazinylová skupina.

Pět i člennou nebo šestičlennou heteroarylovou skupinou popřípadě substituovanou a popřípadě kondenzovanou s jedním nebo se dvěma benzenovými jádry pro kruh A se míní jakákoliv shora uvedená pět i členná nebo šestičlenná heteroarylová skupina popřípadě kondenzovaná s jedním nebo se dvěma benzenovými jádry. Jako kondenzovaně kruhy se příkladně uvádějí skupina indolylová, indazolylová, benzofuranylová, isobenzofurany1ová, ben2othieny1ová, isoindolylová, i soch inolylová, chromeny1ová, chinolylová, chinazoliny1ová, benzimidazoly1ová, benzothia2olylová, benzoxazolylová, benzotriazolylová, benzoxadiazolylová, fta 1a2iny1ová, chinoxalinylová, cinnoliny1ová, akridinylová a karbazoly1ová skupina. Vazba kondenzovaného kruhu na polohu 2 akryloylové skupiny obecného vzorce I může být z kteréhokoliv atomu uhlíku nebo dusíku heteroarylové skupiny nebo od kteréhokoliv atomu uhlíku benzenového jádra nebo benzenových j ader,

• » ♦ · » · · • * · ·« · · ·

Pět. i člennou nebo šestičlennou heteroary 1 ovou skupinou popřípadě kondenzovanou s jedním nebo se dvěma benzenovými jádry kruhu A se míní především skupina furylová, thienylová, pyrrolylová, imidazo1ylová, pyrazoly1ová, thiazoly1ová, pyridvlová, pyrimidinylová, pyridazinv1ová a pyrazinylová, indolylová, benzofurany1ová, benzothienylová, chinolylová, benzimidazolylová avšak především skupina Lhienylová, pyrrolylová, thia2olylová, pyridylová, pyrazinylová nebo benzimidazolylová skupi na.

“Pětičlenná nebo šestičlenná heteroary1ová skupina popřípadě kondenzovaná s jedním nebo se dvěma benzenovými jádry může být substituovaná v kterékoliv žádané poloze. Substituenty mohou být jakékoliv substituenty, kterých se obvykle používá pro heteroary1ové skupiny, s výhodou jsou to však shora definované skupiny ”1)” . Výhodněji jsou tyto substituenty voleny ze souboru zahrnujícího nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, mononižší alkylaminoskupinu, dinižší alkylaminoskupinu, nižší alkanoylovou skupinu, nižší alkanoylaminoskupinu, nižší alkanoy1nižšfa 1ky1aminoskupinu, nižší a1kanoy1oxyskupi nu, hydroxylovou skupinu, merkaptoskupinu, nižší a 1kylthioskupinu, nižší alkyl sulfinylovou skupinu, nižší a 1kylsulfonylovou skupinu, ami nosu1fonylovou skupinu, mononižší alkylaminosulfony1ovou skupinu, dinižší a 1kylaminosulfony1ovou skupinu, nižší alkylsulfonylaminoskupinu, nižší a 1 ky1 sulfony1mononižší alkylaminoskupinu, karhamoy1ovou skupinu, mononižší alkylaminokarbonylovou skupinu, dinižší a 1kylaminokarbony1ovou skupinu. Především výhodnými substituenty jsou nižší alkylová skupina a nižší alkanoylam i noskupi na.

Arylovou skupinou se zde vždy míní aromatická uhlovo díková skupina a především arylová skupina s 6 až 14 atomy uh-

líku. Příkladně se uvádějí skupina fenylová, naftylová, indenylová, antrylová a fenantry1ová skupina. Jakožto výhodně se uvádějí fenylová a naftylová skupina.

Arylovým podílem popřípadě suhst i t.uované ary lově skupiny” kruhu B muže být kterákoliv shora uvedená ary1ová skupina, která muže být, subst. i tuovaná jedním nebo několika žádanými siibst,i tuenty, kterých se obvykle používá pro heteroary 1 ové skupiny, s výhodou jsou to však shora definované skupiny E. Výhodněji jsou tyto substituenty voleny se souboru zahrnujícího nižší alkýlovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu, skupinu cyk1oa1kylovou, nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxynizší alkoxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou nižší alkoxyskupinu, karboxy1nižši alkoxyskupinu, amiruiniěší alkoxyskupinu, monoalky1aminonižší alkoxyskupinu, dialky1aminonižší alkoxyskupinu, dusík obsahující, nasycenou heterocyklickou skupinou substituovanou nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karboxylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, mononižší alkylaminoskupinu, dinižší a 1kylaminoskupi nu, nižší alkanoylovou skupinu, nižší alkanoylaminoskupinu, nižší alkanoylnižší alkylam i noskupi nu, nižší a1kanovloxyskupinu, hydroxylovou skupinu, merkaptoskupinu, nižší alky1thioskupinu, nižší alkylsulfinylovou skupinu, nižší a 1kylsu1fony1ovou skupinu, aminosulfonylΟνου skupinu, mononižší alkylaminosulfonylovou skupinu, dinižší a1kylaminosulfony1ovou skupinu, nižší alkylsu1fony1aminoskupinu, nižší alky1 sulfonylmononižší a1kylaminoskupi nu, karbamoy1ovou skupinu, mononižší alky1aminokarbonylovou skupinu, dinižší alkylaminokarbonylovou skupinu, methy1endioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, propylendioxyskupinu, popřípadě substitovanou arylovou skupinu, popřípadě substitovanou aralkylovou skupinu, popřípadě substitovanou pětičlennou nebo šestičlennou heteroarylovou skupinu, popřípadě substitovanou aryloxyskupinu a aralkoxyskupinu. Obzvláště výhodné substituenty jsou voleny • · * «9 · 9 « « · • 9 · · 9 · 9 · · ·· • · · · ♦ · · · · • · t · · 9 · *9 « 9 9 9 9 9 9* 9999

2e souboru zahrnujícího nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním něho několika atomy halogenu, nižší alk oxyskupinu, nižší a 1koxykarbony1niěsí alkoxyskupinu, dusík obsahující nasycenou heterocvklickou skupinou substituovanou nižší a1koxyskupi nu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, hydroxylovou skupinu, nižší alkylsulfonylovou skupinu, arylovou skupinu, ary1oxvskupinu a ara1kyloxyskup i nu.

Atomem halogenu se vždy míní atom fluoru, chloru, bromu a jodu.

Jakožto nižší alkylová skupina popřípadě substituovaná atomem halogenu se míní například skupina t.r i f 1 uormethy 1 ová, chlořmethylová, dichlormethy1ová, chl orf 1 uormet.hyl ová, chlorf1uorbrommethy1ová, brommethy1ová, jodmethylová, l-fluor-2bromethylová a 1,2-dichlorethy1ová. Výhodnou je skupina trif1uormethy1ová.

Nižší alkenylovou skupinou se míní lineární nebo rozvětvená alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, například skupina vinylová, allylová, 1-propeny1ová, isopropenylová, 1butenylová, 2-butenylová, 3-buteny]ová, 2-methy1 - 1 -propeny1ová, 2-methy1 a11y1ová. 1 - methyl -1 - propeny1ová, 1 - methylal1ylová, 1, 1 -dimethy1 v iny1ová, 1-pentenylová, 2-pentenv1ová, 3-pent.enylová, 4-pentenv 1 ová, 3-methy 1 - 1 -buteny 1 ová, 3-methyl-2-butenylová, 3-methyl-3-butenylová, 2-methy1 - 1-butenyl ová, 2-methy1-2-butenylová, 2-methy1 -3-butenylová, 1 - methyl - 1-butenylová, 1 -methy1 -2-butenylová, 1-hexenylová a 1-methy1 -1 -pentenylová skupina.

Nižší alkinylovou skupinou“ se míní lineární nebo rozvětvená alkinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, například skupina ethinylová, 1 -propinylová, 2-propinylová, 1-butinylová, 2-butinylová, 3-butinylová, 1 - methyl - 2-propinylová, 1-pentinylová, 2-pent. i ny 1 ον A, 3-pentinylovA, 4-pentiny1ovA, 3-metby1 -1-butiny1ovA, 2-methv1 - 3-butiny1ουΑ, 1-methyl-2-butinylová, 1 - methyl - 3-but, i nyl ovA, 1 , 1 - d i metby 1 - 2-propi ny 1 ová, 1-hexinylová, 2-bexiny1ová, 3-bexiny 1 ovA, 4-hexinylovA a 5-hexinylová skupina.

Cykl oa 1 kyl ovoij skupinou” se míní s výhodou cykloalkylovA skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, například cyklopropylovA, cyk1 obuty1ovA , cykl opent.y 1 ová . cyk 1 ohexy 1 ovA , cyk1ohepty1ovA a cyklooktylová skupina.

“Nižší alkoxyskupinou se míní skupina odvozená od hydrnxylové skupiny náhradou atomu vodíku jakoukoliv shora uvedenou nižší alkylovou skupinou. Příkladně se uvAdějí metboxyskupina, etboxyskupi na, propoxyskupina, isopropoxy, butoxyskupina, isobutoxyskupina, sek.-butoxyskupina, terč.-butoxyskupina, pentyloxyskupina (amyloxyskupina), isopenty1oxyskupi na, terč.penty 1 oxyskupi na , neopentyl oxyskupi na, 2 - methyl but.oxyskup i na,

1,2-di methylpropoxyskupina, 1 -ethv1propoxyskupina a hexyloxy- skupina. Výhodnou je methoxyskupina, ethoxyskupina a propoxyskupi na.

Nižší alkoxynižší alkoxyskupinou¹', “nižší alkoxykarbonylnižší alkoxyskupinou, nižší karboxy1nižší alkoxyskupinou, aminonižší alkoxyskupinou, mononížší nebo diniěší alkylaminonižší alkoxyskupinou a dusík obsahující nasycenou heterocyklickou skupinou substituovanou nižší alkoxyskupinou“ se vždy míní nižší alkoxyskupiny odvozeně od kterékoliv shora uvedené a 1koxyskupiny substitucí jednoho atomu vodíku jakoukoliv nižší alkoxyskupinou, nižší a1koxykarbony1ovou skupinou, karboxylovou skupinou, aminoskupinou, mononížší a 1ky1aminoskupinou, dinižší alkylaminoskupinou a dusík obsahující nasycenou beterocyk1 ickou skupinou. Příkladně se jako “nižší alkoxynižší alkoxyskupina uvádí methoxymethoxyskupina, ethoxymethoxyskupina, propoxymethoxyskupi na, isopropoxymetboxyskupina, butoxy- • * · · ·««4 • · · 4 4 4 4··

9 4 · · » ·« • a 9 9 9 9 9 9 99

99 9 99 9 9 9 9 · 4

-13methoxyskupina, isobutoxymethoxyskupi na, penty1oxymethoxyskupina, hexy1nxymethoxyskupína, methoxyethoxyskupina, ethoxyethoxyskupina a propoxyRlhoxyskupina.

Dusík obsahující nasycenou heterocyklSekou skupinou” se vždy míní pětičlenná nebo šestičlenná dusík obsahující, nasycená het.erocyk 1 i cká skupina mající vazbu na svém dusíkovém atomu, obsahující kterýkoliv člen ze souboru nahrnujícího atom kyslíku, atom síry a skupinu N-R2 (kde znamená R2 atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu). Příkladně se uvádějí skupina pyrrolidinylová, piperidylová, morfolinylová, píperazinylová, pyrazolidinylová, imidazolidiny1ová a homopiperazinylová skupina. Tato piperaziny1ová, pyrazolidiny1ová, imidazolidinylová a homopiperazinylová skupina může být popřípadě substituovaná nižší alkylovou skupinou na svém dusíkovém atomu. Výhodnou je piperidinylová skupina.

Nižší a1koxykarhony1ovou skupinou se vždy míní karbonylová skupina jakožto substituent na kterékoliv shora uvedené nižší alkoxyskupině. Příkladně se uvádějí skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbony1ová, propoxykarbony1ová, isopropoxykarbonylová, butoxykarbony1ová, isobutoxykarbony1ová, pentyloxykarbony1ová a hexy1oxykarbnnylová skupina.

Mononižší a1ky1aminoskupinou nebo dinižší alkylaminoskupinou se vždy míní aminoskupina, jejíž jeden nebo dva atomy vodíku jsou nahrazeny shora uvedenými alkylovými skupinami. V případě dinižší a 1ky1aminoskupiny mohou být dvě alkylové skupiny stejné nebo různé. Jakožto mononižší a 1kylaminoskupina se příkladně uvádějí methylaminoskupina, ethylaminoskupina, propylaminoskupina, isopropy1aminoskupina, butylaminoskupina, isobutylaminoskupina, sek.-butylaminoskupina, terč.-butylami noskupina a penty1aminoskupina. Jakožto dinižší alky1aminoskupina se příkladně uvádějí dimethylaminoskupi na, diethylaminoskupina, dipropylaminoskupi na, methyl ethylaminoskupina, met14 bylpropylaminoskupina, methyl isopropylaminoskupina, methylhutylaminoskupina, methyl i sobut.y 1 ami noskupi na , ethylpropylami no skupina a ethyl isopropylaminoskupina.

Nižší alkanovlovou skupinou se vždy míní například skupina formylová, acetylová, propiony1ová, butyrylová, isobut.yrylová, valerylová, i sova 1ery1ová, pivaloylová a hexanoylová skupí na.

Nižší a 1kanoylaminoskupinou se vždy míní například skupina formylaminoskupina , acetylaminoskupina, propiony1aminoskupina, butyryl aminoskupina , isobutyrylaminoskupina, valerylaminoskupina, i sova 1erylaminoskupina, pívaIoy1amínoskupína a hexanoylam i noskupi na.

Nižší alkanoylnižší alkylaminoskupinou se vždy míní skupina odvozená od shora specifikované nižší a 1kanoylaminoskupi ny náhradou dalšího atomu vodíku v aminopodílu shora specifikovanými alkylovými skupinami. Příkladně se uvádějí N-acetylN-methylaminoskupi na a N-acety1 -N-ethy1aminoskupi na.

Nižší alkanoyloxyskupinou se vždy míní například skupina formy 1 oxyskupi na , aceloxysktipina, propiony1oxyskupina, butyryloxyskupi na , isobutyryloxyskupina, valery1oxyskupina, isovaleryloxyskupina, pivaloyloxyskupina a hexanoyloxyskupina.

Nižší alkylthioskupinou, nižší alky1 sulfiny1ovou skupinou a nižší a 1kylsulfony1ovou skupinou se vždy míní skupiny odvozené od merkaptoskupiny, od sulfinylové skupiny nebo od sulfonylové skupiny náhradou atomu vodíku shora uvedenými nižšími alkylovými skupinami. Například se jako alkylthioskupina uvádí methylthioskupina, ethyltbioskupina, propylthioskupina, isopropylthioskupina, butylthioskupina, isobutylthioskupina, sek. -butylthioskupi na, terč.-butyltbioskupina, pentyltbioskupina, isopentylthioskupina, neopentylthioskupina, φφφφ φφ* · · φ · • φ φ φ φφφφ φ φφ* • · φ · φ φ φ φ φ φ φφ φφφ φ · ·· φ· ·* terč . - penty1 th i oskupi na, 1 - methyl blity 1 thi oskupi na, 2- methyl buty 1 t.h ioskupi na a 1,2-d i methy 1 propy 1 th i oskupi na .

Mononižší alkylaminosulfonylovou skupinou a diniěší alkyl am i nosili f onyl ovou skupinou se vědy míní skupiny odvozené od ami nosu1fony1ová skupiny náhradou jednoho nebo dvou atomů vodíku shora uvedenými nižšími alkylovými skupinami, která má obecný vzorec SO2~NRR (kde R znamená nižší alkylovou skupinu a R at,om vodíku nebo nižší alkylovou skupinu) . V případě dinižší alkylami nosu 1fonylová skupiny mohou být oba alkylová podíly stejná nebo různá. Jakožto příklady mononižší alkylaminosu1fony1ová skupiny se uvádějí skupina N-methylaminosulfonylová, N-ethylaminosulfonyl ová , N-propy1ami nosnífony1ová, N-isopropy1ami nosu1fony1ová a N-buty1ami nosu 1fony1ová skupina. Jakožto příklady diniěší a 1kylaminosulfonylová skupiny se uvádějí skupina N,N-dimethy1aminosulfony1ová, N,N-diethylaminosulfonylová, N,N-dipropy1aminosulfony1ová, N-methyl-N-ethylaminosulfonylová, N-methy1 -N-propy1aminosulfony1ová, N-ethyl-Nisopropylami nosu1fony1ová, N-methy1 -N-butylaminosulfony 1 ová , N-ethyl-N-propy1ami nosu1fony1ová a N-ethyl-N-isopropylaminosulfonylová skupina.

Nižší a 1kylsulfonylaminoskupinou se vědy míní skupina odvozená od aminoskupiny náhradou jednoho atomu vodíku n i ěŠ í a1ky1su1fony1ovou skupinou, která má obecný vzorec -NH-SO2-R (kde R znamená nižší alkylovou skupinu). Příkladně se jako nižší a 1ky1su1fony1aminoskupina uvádí methy1su1fony1aminoskupina, ethyl sulfonylaminoskupina , propy1su1fony1aminoskupi na, isopropylsulfony1aminoskupina , buty1su1fony1aminoskupi na, isobutylsulfonylaminoskupina a pentylsulfonylaminoskupina.

Nišší a 1ky1 sulfony1mononiěší alkylaminoskupinou se vždy míní skupina odvozená od aminoskupiny náhradou dvou atomů vodíku nižší a 1kylsulfonylovou skupinou a nižší alkylovou skupinou, která má obecný vzorec -NR-SO2-R (kde R a R mohou být stejné nebo různé a znamenají nižší alkyJovou skupinu). Příkladně se jako nižší alky1sulfonylmononižší a 1kylaminoskupina uvád í N-methylsu1fonyl-N-methylam i noskupi na , N-ethyl sulf onylN- methylam i noskup i na, N-propy1su1f onyl-N-methylami noskupi na , N-methyl sulf ony1 -N-ethylam i noskup i na, N-ethylsu1fonyl- N-ethyl am i noskup i na, N-propy1 sulf onyl-N- ethylam i noskupi na , N-methyl sulf onyl-N-propy1am i noskupi na a N-methyl sulf onyl- N - i sopropy1 a mi noskupi na.

Mononižší alkylaminokarbonylovou skupinou a dinižší alky 1 am i nokarbonyl ovou skupinou’· se vždy míní skupiny obecného vzorce -C(=0)HRR (kde R znamená nižší alkylovou skupinu a R atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu). V případě dinižší alkylaminokarbonylové skupiny mohou být oba alkylové podíly stejné nebo různé. Příkladně se jako mononižší a 1ky1aminokarbonvlová skupina uvádí skupina N-methylaminokarbonylová, N-ethylaminokarbonylová, N-propylaminokarbonylová, N- isopropy1aminokarhony1ová, N-butylaminokarbonylová a N-isobuty1aminokarbonylová skupina. A jako dinižší a 1kylaminokarbonylová skupina se příkladně uvádějí skupina N,N-dimethylaminokarbonylová,

N,N-di ethylaminokarbonylová a N-methyl-N-ethylaminokarbonylová skupí na.

Aralkylovou skupinou se vždy míní skupina odvozená od shora charakter izované alkylové skupiny náhradou jednoho něho několika atomu vodíku shora uvedenými arylovými skupinami. Pokud je arylovým podílem fenylová skupina, uvádějí se jako aralkylové skupiny příkladně skupina benzylová, fenethylová, 1 -fenylethylová, 3-feny1propy1ová, 1 -fenylpropy1ová a 1-methy1 -2-feny1propy1ová skupina.

Ary1oxyskupinou” a aralknxyskupinou se vždy míní skupiny odvozené od hydroxylové skupiny náhradou atomu vodíku jakoukoliv shora uvedenou arylovou skupinou a aralkylovou skupinou. Příkladně se jako aryloxyskupina uvádějí fenoxyskupina a • · · · ··· ···· • * · 4 ·«·· · · ·« · · · · »» * · ··» · » • · · »··« · · · *· · · · · · ·· ·« · ·

-17naftyloxyskupina a jako aralkoxyskupina benzy 1 oxyskupi na , fenet.by 1 oxyskupi na, 1-fenyle t, boxy skup i na .

Subst, i tuenty popřípadě subsl.itunuané arylové skupiny, popřípadě substituované aralkylové skupiny, popřípadě substituovaného pět, i členné nebo šest, i členné heteroary1ové skupiny, popřípadě substituované ary1oxyskupiny a popřípadě substituované aralkylové skupiny pro skupiny D a E se specificky nedefinují, mohou t.o však hýt. jakékoliv obecně používané skupiny Příkladě se uvádějí nižší alkylová skupina substituované jedním nebo několika atomy halogenu, hydroxylová skupina, atom halogenu, skupina karboxylová, a 1koxvkarbony1ová, nitroskupina, kyannskupina, ami noskiipi na , mononižší al ky 1 am i nosktipina, diniŽšf a 1ky1aminoskupina , nižší alkanoylová skupina a nižší a 1kanoy1aminoskupina.

Deriváty heteroary1ovou skupinou substituovaného akry1oylguanidinu obecného vzorce I podle vynálezu zahrnují cis/trans (nebo (E)/( 7.) ) geometrické izomery v závislosti na dvojné vazbě akryloylové skupiny. Vynález zahrnuje oddělené izomery (E) nebo (7.3 jakož také jejich směsi. Ze sloučenin podle vynálezu jsou vhodné zvláště sloučeniny, jejichž kruh A a B jsou v cis-konfiguraci.

Kromě toho sloučeniny podle vynálezu zahrnuj í tautomery v závislosti na své guanidinkarbonv1ové skupině. Vynález zahrnuje jednotlivé tautomery jakož také jejich směsi.

V závislosti na subst i tuent.ech mohou sloučeniny podle vynálezu zahrnovat, jiné různé geometrické izomery a tautomery. Přirozeně vynález zahrnuje všechny oddělené takové izomery a tautomery jakož také jejich směsi.

Sloučeniny podle vynálezu mohou mít asymetrický atom uhlíku a mohou zahrnovat (R)/(S) optické izomery v závislosti na případném asymetrickém atomu uhlíku.

všechny izolované Lakové izoffléry jakož také

Vynález zahrnuje j e j i ch směsi .

Sloučeniny podle vynálezu mohou být ve f ormě adičních so1 í s kyselinami . Sol i se specificky nedefinují, muse j í však být frmaceuticky přijatelné. Příkladně se jako ad i čn í sol i s kyselinami uvádějí soli anorganických kyselin, jako je kyše lina chlorovodíková, bromovod í ková . jodovodíková, sírová, dti sičná a fosforečná avšak také soli organických kyselin, jako je kyselina mravenčí, octová, proionová, šťavelová, malonová, jantarová, fumarová, maleinová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová. fflethansulfonová, ethansulfonová, asparagová a glutamo vé. Zvláště vhodné jsou soli s methansulfonovou kyselinou.

Kromě toho nahrnuje vynález také různé hydráty a sol váty sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, jakož také polymorfní krystaly. (Způsoby přípravy.)

Sloučeniny ohecného vzorce I a jejich soli se mohou připravovat různými o sobě známými způsoby za využití jejich charakter istik založených na jejich házickém skeletonu a na substituentech. Jakožto typický způsob přípravy se uvádí:

kde kruh A. kruh B a R< mají shora uvedený význam a X znamená hydroxylovou skupinu nebo uvolňovanou skupinu, kterou lze snadno nahradit nukleofilním reakčním Činidlem.

Podobně jako shora se sloučeniny obecného vzorce I mohou připravovat reakcí 3-aryl-2-heteroarylakrylové kyseliny nebo jejích reaktivních derivátu obecného vzorce II s guanidinem.

Uvolňovanou skupinou X, která se muže snadno nahrazovat nukleofiIním reakčním činidlem, je například atom halogenu, nižší alkoxyskupina a aralkoxyskupi na.

Reaktivními deriváty karhoxy1ových kyselin, majícími takové uvolňované skupiny, jsou například halogenidy kyselin, anhydridy kyselin, aktivované est.ery, nižší alkylestery a a2idy kyše lín.

Například halogenidy kyselin zahrnují chloridy a bromidy kyše1 i n.

Anhydridy kyselin zahrnují například symetrické anhydridy a směsné anhydridy kyselin. Příkladně se jako směsné anhydridy uvádějí směsné anhydridy kyselin s a1kylchlorkarboxy1áty, jako je ethylchlorkarboxy1át a isobutylchlorkarboxy1át; směsné anhydridy kyselin s aralkylchlorkarboxyláty, jako je benzylchlorkarboxy]át; směsné anhydridy s arylchlorkarboxyláty, jako je fenylchlorkarboxy1At; a směsné anhydridy s alkanovými kyselinami jako s kyselinou i sova1erovou a pivalovou.

Jakožto aktivované estery se příkladně uvádějí p-nitrofenylestery, N-hydroxvsukc i n i m i destery, penta f1uorf enylestery, 2, 4, 5 - tr i ch 1 orfenyl est.ery, pentachl orfeny 1 estery, kyanome t.hy 1 est.ery, N - hydroxy f ta 1 i m i d est.ery, N-hydroxy-5-norbornen-2,3dikarboxyimidestery, N-hydroxypiperidinestery, 8-bydroxychino1 inestery, 2 - hydroxy f enyl est.ery, 2 - hydroxy - 4, 5 - d i ch 1 or f eny 1 es tery, 2-hydroxypyridinestery, 2-pyridy1thio1 estery a l-benzotri asolylestery.

Reakce s halogenidy kyselin nebo s anhydridy kyselin se muže provádět v přítomnosti zásady nebo nadbytku guanidinu

• 4		4 4	··	M	* 4
• 4	• V	4 ·	4	4 4	4 ·
4 ·	4	4 4	4 4 4	4 4	4 4
					• 4
4 4	•	4 4	4 ·	•	4 4
• 4	• · 4	4 4	4 4	• *	4 4

v rozpouštědle za chlazení nebo při teplotě místnosti.

Jako zásada se příkladně uvádějí anorganické zásady, jako hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný a hydrogenuhličitan sodný, jakož také organické zásady, jako triethy1amin, tributy1amin, diisopropy1ethy1amin, N-methyl morfolin, pyridin, a 4-dimethy1aminopyridin.

Jakožto používaná rozpouštědla se příkladně uvádějí uhlovodíková rozpouštědla jako benzen, toluen a xylen; etherová rozpouštědla jako tetrahydrofuran a dioxan; halogenovaná uhlovodíková rozpouštědla jako dichlormethan, chloroform a 1,2-dichlorethan; amidová rozpouštědla jako dimethy1 formám id a dimethylacetamid; zásaditá rozpouštědla jako pyridin. Tato rozpouštědla se mohou používat jednotlivě nebo ve vzájemných směsích. Rozpouštědla se mají vhodně volit se zřetelem na výchozí sloučeniny, které mají navzájem reagovat.

Reakce esterových derivátů se může provádět v přítomnosti ekvi molárního množství nebo nadbytku guanidinu v rozpouštědle za chlazení nebo za zahřívání nebo při teplotě místnosti. Reakční systém se muže zahříváním udržovat na teplotě přibližně 130 C po krátkou dobu, načež se rozpouštědlo oddělí destilací

Jakožto používaná rozpouštědla se příkladně uvádějí etherová rozpouštědla jako tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan a

1,4-dioxan; amidová rozpouštědla jako dimethylformamid a dimethy1acetamid. Tato rozpouštědla se mohou používat jednotlivě nebo ve vzájemných směsích. Pro reakci s jinými estery jsou například použitelná alkoholová rozpouštědla jako methanol, ethanol a isopropanol; etherová rozpouštědla jako tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan a 1,4-díoxan; a amidová rozpouštědla jako dimethy1fomanid a dimethy1acetamid. Rozpouštědla se mohou používat jednotlivě nebo ve vzájemných směsích.

< 9 4 4 ♦ ·· · 4 ·· ·» • · ♦ • · 4 · ·

9

44

V případech, kdy znamená X hydraxylovou skupinu, j e žá doučí, aby se reakce prováděla v přítomnoti dehydratačního činidla, Jakožto dehydratační činidla se příkladně uvádějí dicyk1ohexy1karbodi imid (DCC), diisoprapv1karbodiimid ÍDIPC), 1ethy1 -3-(3-dimethy1aminopropy1)karbodimid (WSC), benzotriazol1 -y1 -trisfdimethy1ami no)fosfon iumhexaf1uorfosfid (BOP), difeny1fosfonylazid (DPPA) a 1,1 - karbony1di -1H-imidazol (CDI). Do reakčního systému se mohou přidávat přísady, jako je například N-hydroxysukcinimid ÍHONSu), 1 -hydroxybenzotriazol (HOBt) a 3-hydroxy-4-oxo-3,4-d i hydro-1,2, 3-benzotr i z i n (HOObt) .

Jakožto používaná rozpouštědla se příkladně uvádějí aro matická uhlovodíková rozpouštědla jako benzen, toluen a xylen! etherová rozpouštědla jako tetrahydrofuran a dioxan; halogenovaná uhlovodíková rozpouštědla jako dichlormethan, chloroform a 1,2-dichlorethan; amidová rozpouštědla jako dimethy1formamid a dimethy1acetam id; a zásaditá rozpouštědla jako pyridin. Tato rozpouštědla se mohou používat jednotlivě něho ve vzájemných směs f ch.

V případě, kdy deriváty 3-ary1 - 2-heteroarylakry1ové kyseliny obecného vzorce II mají funkční skupinu, která je citlivá při reakci, jako je například hydroxylová skupina nebo aminoskupina, chrání se takové funkční skupiny předem chránícími skupinami o sohě známými způsoby a takto chráněná sloučenina se pak nechává reagovat s guanidinem shora uvedeným způsobem, načež se chránící skupina odstraní z produktu 2a 2Ískání sloučeniny obecného vzorce I.(Způsob přípravy výchozích sloučenin.)

3-Ary1 -2-heteroarylakry 1 ové kyseliny a jejich aktivované deriváty obecného vzorce II, které jsou výchozími látkami pro přípravu sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu, se mohou připravovat různými o sobě známými způsoby. Například se mohou připravovat dále uvedeným reakčním sledem

přičemž ft,

B,

Rt mají shora uvedený význam, Y znamená nižší alkanoylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy ha 1ogenu, skupinu nesylovou, tosylovou nebo tr i f1uormethansulfony1ovou skupinu nebo atom halogenu.

Jak shora uvedeno, derivát heteroarylacetátu obecného vzorce III se nechává reagovat s 1 ithiumdiisopropy1amidem

·· ·· ♦ ♦ · · ··· ·9

99

99<9 (LDA1 v inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran 2a chlazení, s výhodou při teplotě -80 až -60 0, a pak se kopuluje s derivátem karbonylu obecného vzorce IV v inertním rozpouštědle. Při obměně reakčních podmínek se kopulační reakcí často připravuje přímo jako jediná sloučenina derivát. 3-ary1 -2-heteroary1 akry1ové kyseliny obecného vzorce Ha a lib nebo jejich směs bez izolace meziproduktů. V takovém případě se kopulační reakcí může připravovat, také 3-aryl - 2-heteroarylpropionát obecného vzorce V. Pot.om se esterový derivát obecného vzorce V nechává dále reagovat s halogenidem kyseliny obecného V2orce VI nebo s anhydridem kyseliny obecného vzorce VIT v přítomnosti zásady k est.er i f i kac i hydroxylová skupiny esterového derivátu obecného V2orce V, čímž se získá sloučenina obecného vzorce VIII. Sloučenina obecného vzorce VIII se nechává reagovat se zásadou při teplotě místnosti nebo za zahřívání k odstranění kyselinového podílu (YOH), čímž se může získat jednotná sloučenina nebo směs derivátů 3-aryl-2-beteroarylakrylové kyseliny obecného vzorce Ila a lib.

Jakožto halogenidy kyseliny se příkladně uvádějí acetylchlorid, trif1uoracety1chlorid, methansulfonylchlorid, Losylchlorid a trif1uormethansulfonylchlorid. Jakožto anhydridy kyseliny se příkladně uvádějí acetanhydrid a anhydrid kyseliny trif1uoroctové. Při shora uvedeném způsobu je také možné získat přímo jednotnou sloučeninu nebo směs derivátů kyseliny obecného vzorce Ila a lib bez izolace esteru sloučeniny obecného vzorce VIII.

Pokud jsou deriváty 3-aryl-2-heteroarylakrylové kyseliny obecného vzorce Ila a lib estery, mohou se tyto estery hydrolyzovat 2a 2Ískání 3-aryl-2-heteroarylakrylových kyselin obecného vzorce líc a lid.

přičemž A, B a Ri mají shora uvedený význam.

Jak shora uvedeno, karbonylový derivát obecného vzorce IV a derivát heteroary1 octové kyseliny obecného vzorce X se mohou nechávat reagovat, při teplotě místnosti nebo za zahřívání v acelanhydriciu v přítomnosti zásady, jako je triethylamin za získání výchozí látky obecného vzorce líc a lid (Org. Synth. Col1. svazek IV, str. 730 až 731, 1963; Org. Synth. Col1. svazek IV, str. 777 až 779, 1963).

Reakční produkty, získané kerýmkoliv shora uvedeným způsobem, se izolují a čistí ve formě volných sloučenin, solí nebo různých solvátů nebo hydrátů. Soli se mohou připravovat o sobě známým způsobem. Izolace a čištění produktů se může provádět o sobě známými způsoby v chemii, jako jsou extrakce, koncentrace, destilace, krystal izace, filtrace, překrystalování a chromatografické způsoby.

Izomerní směsi produktů se mohou dělit na jednotlivé ižomery o sobě známými způsoby za použití fyzikálně chemických způsobů. Například se směsi optických izomerů mohou izolovat štěpením racemátů, například krystalizací nebo chromátografií. Popřípadě se optické izomery mohou připravovat ze vhodných opticky aktivních sloučenin.

Deriváty heteroary1ovou skupinou substituovaného akryloylguanidinu obecného vzorce I podle vynálezu jsou užitečnými aktivními látkami farmaceutických prostředků. Sloučeniny obecného vzorce I vykazují zvláště inhibiční aktivitu na mechanismus sodné protonové výměny buněk fvýměna Na⁺/H⁺) a jsou proto užitečné při prevenci, ošetřování a diagnostice různých poruch, které jsou spojeny s fyziologickými aktivitami a symptomy nemocí, na kterých se podílí výměna Na⁺/H⁺.

Deriváty heteroary1ovou skupinou substituovaného akryloylguanidinu obecného vzorce I podle vynálezu jsou tedy užitečné při prevenci a ošetřování různých poruch, způsobených podporovanou aktivitou výměna Na⁺/H⁺, jako jsou například vysoký krevní tlak (například primární vysoký krevní tlak, a sekundární vysoký krevní tlak jako následek primárních poruch, jako jsou ledvinová nedostatečnost, primární a1dosteronism, adrenální kyslíková nedostatečnost., Liddlňv syndrom, Gordonúv syndrom, renální tubulární acidrtza (RTA) typ IV, hyporeninosický hypoa1dosteronism, podvojná renovaskulární hypertenze), arytmie, angína pektoris, kardiatická hypertrofie, organopathie navozená ischemickou reperfuzí (například poruchy při kardiatické ischemické reperfuzí, poruchy způsobené chirurgickými operacemi, jako jsou transplantace orgánů, PTCA), poruchy navozené potlačením krevního toku v transplantovaných orgánech, infarkt myokardu, opakování myokardiálního infarktu (například pro sekundární prevenci infarktu myokardu a pro prevenci srdečních příhod), ochrana iscbemických orgánů a odstraňování ischemickýcb symptomů (například poruchy po ischemii srdce, mozku, ledvin, žaludku, střev, plic, jater a skeletového svalstva a zvláště poruchy po infarktu mozku, poruchy způsobené mozkovou paralýzou a poruchy po otoku mozku), poruchy způsobené proliferací buněk, arteriosklerosa, diabetické komplikace (například retinopatie, nefropatie), rakovina, vaskulární hypertrofie (například arteriosklerotické poruchy, arteritis, re-hematostenoza po PCTA, hemostenoza při vaskulární trans·· · · · · ·· • · · · · « · • ·«·· a ·«· • ·· ♦· · · · · * • · · · · · · • · · · « · « plantaci), tylosa a hypertrofie tkání a orgánu (například ty1 óza a hypertrofie srdé^ ledvin, prostaty a tkáně hladkého svalstva), kardinfibrosa, pnlmofibrosa, hepatofibrosa, renofibrosa, ledvinová glomerul osk 1 erosa, ochrana transplantátů, edem, edem mozku, chronická kardiopathie (například kardiatická nedostatečnost), kardiomyopathie, pulmonární embolism, akutní a chronická nefropathie (například nedostatečnost ledvin), infarkt mozku, chronické poruchy mozkové cirkulace (například mozková paralýza), kraniální nervové poruchy (například demence, AIDS), poruchy způsobené hyperglycemií (například diabetická neuropathie, hyper1 ipemie), poruchy způsobené inzulínovou resistencí, šoky (alergické, kardiatické, navozené potlačením krevního toku a bakteriální), záněty, pneumopathie , bronchopatie, osteoporóza a poruchy rovnováhy kyše 1 i na-zásada.

Kromě toho se sloučeniny podle vynálezu mohou používat pro diagnostiku hypertenze, diabetes a arteriosk1erózy, tedy stavů, na kterých se podílí mechanizmus sodíkové-protonové výměny (výměny Na⁺/H⁺).

Působení sloučenin podle vynálezu se může ověřovat následujícími testy.

(1) Test inhibice bobtnání králičích krevních destiček

Působením kyseliny destičky vylučují H⁺ ionty ze svých buněk, čímž se aktivuje výměna Na⁺/H⁺. Při tomto procesu, pokud jsou Na⁺iont.y v externální kapalině kolem destiček, vede aktivace výměna Na⁺/H⁺ k pronikání Na⁺ iontů do buněk. Zavedení Na⁺ iontů do buněk vede k zavádění vody do buněk v důsledku gradientu osmotickébo tlaku, čímž destičky bobtnají.

Příprava plasmy bohaté destičkami ( PRP)

Králík se anestetizuje pentobarbitalem (30 mg/kg v po27 době intravenozní injekce do ušního boltce) a fixuje se v supinaci. Vyřízne se kuze v cervikální části a shromažďuje se krev karotidnvé arterie do plastových odstředivkových kyvet obsahujících objemově 1/10 antikoagu1antu, ACD-A (kyše 1 i na citrátová dextroza, produkt společnosti Terumn Co.) za použ i t í polyethylenové kanyly ( intravenozní katheter 5

Fr, produkt společnosti fttom

Co.). Získá se přibl i žně 100 ml krve králí ka o hmotnosti 2 kg.

Po dobrém promíšení v kyvetě se směs odstře ďu j e při teplotě m í st.nost i za počtu otáček 1400/min (350 g) po dobu minut. Supernatant získaný je určen pro PRP.

Ze 100 ml krve se získá přibližně 20 až 40 ml PRP.

Měření aktivity výměny Na⁺/H⁺ ke stanovení bobtnání destiček

Stupeň bobtnání destiček se stanovuje detekcí změny absorbance vzorku PRP za použití spektrofotometru (Model U-3000 společnosti Hitachi Ltd.) vybaveného osobním počítačem (Vectra Model 286/12 společnosti Yokokawa Hew1ett-Packard Co.). Připraví se plastové kyvety, obsahující propionátový roztok (970 ql), pro vnesení kyseliny do PRP vzorku. Přidá se PRP vzorek (140 ni) a bezprostředně se měří absorbance při 680 nm. Změny absorbance se projevují exponenciálním poklesem, který dosahuje vyrovnání v průběhu 3 až 4 minut. Zkoušená chemická látka se rozpouští v dimethy1suf1oxidu na koncentraci 10 mM a pak se roztok ředí propionátovým roztokem na optimální koncentraci. Takto zředěný roztok obsahuje chemickou látku spolu s použitým propionátem. Bobtnání destiček v PRP vzorku se inhibuje, jestliže koncentrace Na⁺ iontu v externální kapalině kolem destiček klesá nebo jestliže koncentrace chemické látky (která má inhibiční aktivitu výměny Na⁺/H⁺) vzrůstá po vnesení do PRP vzorku. Použitý propionátový roztok obsahuje tyto složky:

140 mM propionátu sodného, 20 mM N-( 2-hydroxyethyl)piperazinN -2-ethansulfonové kyseliny (HEPES), 10 mM glukózy, 5 mM chloridu draselného, 1 mM chloridu hořečnatého, 1 mM chloridu vápenatého a hodnota pH roztoku je 6,7.

Ke kvalitativnímu stanovení inhibiční aktivity výměny Na⁺/H⁺ zkoušené chemikálie se vypočítává změna absorbance za jednotku času z hodnot zjištěných změn absorbance a vynáší se logaritmicky do grafu. Z počátečního gradientu grafu se získá konstanta rychlosti reakce bobtnání. Potvrdilo se, že konstanta rychlosti nezávisí na počtu destiček ve vzorku.

Konstant,y rychlosti při měnících se koncentracích zkoušené chemické látky se vynáší v Dixonově grafu (na ose x je koncentrace zkoušené chemické látky a na ose y je reciproční hodnota rychlostní konstanty), čímž se získá inhibiční konstanta ( hodnota Ki), která je charakter i st, i cká pro zkoušenou chemickou látku.

Výsledky testu

Výsledky testu potvrdily, že sloučeniny podle vynálezu mají hodnotu Ki řádu alespoň 10'^ a tedy dokládají vysokou inhibiční akt.ivit.u výměny Na ⁺ /H⁺.

(2)

Provádějí se testy inhibice arytmie navozeně kontinuálním zaváděním ouabainu (spolu se zatížením mléčnou kyselinou) laboratorním zvířatům. Zjistilo se, že sloučeniny podle vynálezu mají vysokou účinnost inhibující arytmii.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu, obsahující jakoukoliv sloučeninu obecného vzorce I nebo její soli spolu s farmaceuticky vhodným nosičem, se mohou připravovat o sobě známými způsoby míšení alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli s jakýmkoliv farmaceuticky vhodným nosičem, pojidlem nebo jinou přísadou, kterých se používá běžně při výrobě farmaceutických prostředků. Mohou to být farmaceutické prostředky pro orální podávání, jako jsou příkladně tab-

lety, pilulky, kapsle, granule a prášky nebo kapaliny nebo pro parenterální podání, jako jsou například intravenozní nebo intramijsku 1 árn í roztoky, Čípky nebo endermické prostředky.

Preorální pevné farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být příkladně ve formě tablet., granulí a prášku. Obsahují alespoň jednu účinnou látku ve směsi spolu s alespoň jedním inertním nosičem voleným ze souboru zahrnujícího příkladně laktózu, mannitol, glukózu, hvdroxypropy1ce1u1ósu, mikrokrysLalickou celulózu, škrob, po1yviny1pyrrol i don a metasi 1 ikátaluminát horečnatý. Farmaceutické prostředky mohou přídavně obsahovat podobně jako běžné farmaceutické prostředky jakékoliv přísady, které jsou inertními ředidly. Jako přísady se příkladně uvádějí mazadla jako stearát horečnatý, rozptyl ovací činidla jako ka 1 c i umce 1 ul ózog 1 ykol át., stabilizátory jako laktóza, a činidla napomáhající rozpouštění jako kyselina glutamová a asparagová. Popřípadě tablety nebo pilulky podle vynálezu mohou být povlečeny cukrem nebo filmem látky, která je rozpustná v žaludku nebo ve střevech, jako je sacharóza, želatina, hydroxyprnpy 1 ce 1 u 1 óza, nebo ftalát hydroxypropyl methylce 1u1ózy.

Perorální kapalné farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou obsahovat farmaceuticky vhodné emulgátory, rozpouštědla, suspenzační činidla, sirupy, elixíry a mohou obsahovat rovněž běžná inertní ředidla, jako čistou vodu nebo ethanol. Kromě takových inertních ředidel mohou také obsahovat jiná pomocná činidla, jako jsou smáčedla a suspenzační činidla, sladidla, chutiové přísady a aromatické látky a konzervační přísady.

Parenterální vstřikovatelné prostředky podle vynálezu mohou obsahovat zárodku prostá, vodná nebo nevodná rozpouštědla, suspenzační činidla a emulgátory. Jakožto vodná rozpouštědla a suspenzační činidla se příkladně uvádějí destilovaná voda pro vstřikování a fyziologická solanka. Jakožto nevodná

- 30 rozpouštědla a suspenaační činidla se příkladně uvádějí propylenglykol, polyethy1eng1ykol, rostlinné oleje jako olivový olej, alkoholy jako ethanol a Polysorbate 80. Vst.ř i ková te 1 né farmaceutické prostředky mohou přídavně obsahovat jiná pomocná činidla, jako jsou příkladně konzervační činilda, smáčedla, emulgátory, dispergátory, stabilizátory (například laktóza), Činidla napomáhající rozpouštění (například glutamová a asparagová kyselina). Kapalné prostředky se sterilizují filtrací přes filtry zachycující bakterie nebo přidáním mikrobicidu nebo ozářením. Popřípadě se prostředky mohou připravoat ve formě pevné, která se může rozpouštět, před použitím v zárodků prosté vodě něho v zárodků prostém rozpouštědle, vhodných pro vstřikován í .

Při perorálním podávání účinné látky podle vynálezu je vhodná denní dávka účinné látky přibližně 0,001 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti, která se může podávat najednou nebo rozdělená na dvě až čtyři části pro oddělené podávání. Při intravennzním podávání účinné látky podle vynálezu je vhodná denní dávka účinné látky přibližně 0,0001 až 1 mg/kg tělesné hmotnosti, která se může podávat najednou nebo rozdělená na několik podílů pro oddělené podávání. Dávka podávané účinné látky se řídí podmínkami, věkem a pohlavím ošetřovaného jedince .

Vynález blíže ohjasnují, nijak však neomezují následuje!cí příklady praktického provedení. V referenčních příkladech se popisují způsoby přípravy výchozích sloučenin pro přípravu sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu. Díly a procenta jsou míněny hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.

Pří k 1 ady provedení vynálezu

Referenční příklad 1

Po kapkách se přidá 14,5 ml roztoku 1,69 Μ n-butyl1 ithia v n-hexanu do roztoku 2,460 g di isopropy1ami nu ve 40 ml Letraa hydrofuranu při teplotě -50 C v prostředí argonu a reakčni směs se míchá po dobu 20 minut. Po kapkách se přidá roztok 5,001 g ethyl-2-thienylacetátu ve 3 ml tetrahydrofuranu při a

teplotě -70 C a reakčni směs se míchá po dobu 70 minut a nakonec se po kapkách přidá roztok 3,272 g m-methoxybenza1dehydu v 5 ml tetrahydrofuranu . Teplota reakčni směsi se zvýší na teplotu místnosti v průběhu dvou hodin a reakčni směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 17 hodin. Přidá se 1N kyše lina chlorovodíková do reakčni směsi, čímž se vodná vrstva reakčni směsi mírně okyselí a extrahuje se ethylacetátem. Získaný ex trakt se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraň í destilací za sníženého t1aku.

Zbytek se čistí na si 1 i kage1u sloupcovou chromatografií (za použití jako elučního činidla systému n - hexan/ethyl acetát.) , čímž se získá 1,724 g ethyl -(E)-3-(3-me thoxyfeny1) -2-(2-thienyl)akry1átu.

Stejným způsobem jako podle referenčního příkladu 1 se získají sloučeniny podle referenčního příkladu 2 a 3.

Referenční příklad 2

Ethyl-(El-3-(3-methoxyfenyl)-2-(3-thienyl)akry1át.

Referenční příklad 3

Ethyl -(E)- 3-(2-chlorfenyl)-2-(3-pyr i dy1)akry1át.

4 • 4 ·

- 32 Referenční příklad 4

Přidá se 20 ml vodného roztoku 1N hydroxidu sodného do roztoku 1,649 g ethy1 -(E)-3-(3-methoxyfenyl)-2-ť2-thieny1)akrylátu ve 20 ml ethanolu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 hodin. Reakční směs se ^koncentruje na poloviční objem a vodná vrstva se silně okyselí přidáním 1N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se chloroformem. Získaný extrakt se vysuší bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se promyje hexanem a diethy1 etherem, čímž se získá 1,017 g (El - 3-(3-met hoxyf enyl)-2-(2-thienyl)akrylové kysel i ny.

Stejným způsobem jako podle referenčního příkladu 4 se získají sloučeniny podle referenčního příkladu 5 a 6.

Referenční příklad 5 (E)-3-(3-Methoxyfenyl1-2-(3-thi enyl)akry1ová kyše 1 i na.

Referenční příklad 6 (E)-3-(2-Chlorfenyl)-2-( 3-pyr i dyl)akrylová kyše lina.

Referenční příklad 7

Směs obsahující 2,873 g 3-methoxybenzaldehydu, 3,001 g

3-thiofenoctové kyseliny, 2 ml triethylaminu a 4 ml

Q acetanhydridu se míchá při teplotě 100 C po dobu 3,5 hodin a pak se zkoncentruje. Reakční směs se podrobí azeotropické destilaci s toluenem a čistí se sloupcovou chromatografií na silikagelu (za použití jako eluční ho činidla systému chloroform/methanol), čímž se získá 1,277 g ( E)- 3-(3-methoxyfenyl)2-(3-thienyl)akry1ové kyseliny.

·· ·· «· «· • · · · * * · • · ♦· · « · · · • ·· ·· ·«· ft • * · ♦ · » > • · · · ·« ·«

Referenční příklad 8

Směs obsahující 2 g hydrochloridu 3-pyridy1 octové kyseliny, 1,94 g 2-chlorbenzaldehydu, 1,5 ml triethy1aminu a 3 ml

O acetanhydridu se míchá při teplotě 100 C po dobu dvou hodin a pak se zkoncentruje. Reakční směs se podrobí aseotropické destilaci s toluenem a vysrážené krystaly se překrystalují z ethanolu, čímž se získá 1,876 g ( E)-3-( 2-chlorfeny1)-2-(3-pyri dyllakrylové kyseliny.

Stejným způsobem jako podle referenčního příkladu 1, 4, 7 něho 8 se získají sloučeniny podle referenčního příkladu 9 až 40.

Referenční příklad 9

Methyl - (E) -3 - ( 3-methoxyf enyl 1 -2.-( 1 - methy 1 pyrrol -2-yl)akrylát

Referenční příklad 10 ( E)-3-ť3-Chlorf enyl1 - 2-(3-pyr i dy1lakrylová kyše lina

Referenční příklad 11 (El - 3-(4-Chlorfenyl1 - 2-(3-pyri dyl)akrylová kyše 1 i na

Referenční příklad 12 (E)-3-(2-Fluorfenyl)-2-(3-pyri dyl)akrylová kyše lina

Referenční příklad 13 (E)-3-Í4-F1uorfenyl)-2-(3-pyr i dy1)akrylová kyšelina

Referenční příklad 14

- 34 ( E)- 2-(3- Pyr i dv 1 )-3-(2 -tri f1uormethy1f enyl)akrylová kyše 1 i na

Referenční příklad 15 ( E)- 2 - ( 3-Pyri dyl 1 - 3-(3-triflnormethylfenyl)akry1ová kysel i na

Referenční příklad 16 (E)- 3-(2- Methyl sulfony1fenyl)-2-(3-pyr i dyl)akrylová kyše1 i na

Referenční příklad 17 ( E)-3 -(3-Methy1sulfonylf enyl)-2-(3-pyri dy1)akrylová kyše 1 i na

Referenční příklad 18 (E)-3-(2-Kyanof env1)-2-(3-pyr i dyl)akrylová kyše lina

Referenční příklad 19 (E)- 3-(3-Kyanofenyl)-2-(3-pyr i dyl)akrylová kyše 1 i na

Referenční příklad 20 (E)- 3-(2-N i trof enyl)-2-(3-pyr i dyl)akrylová kyše 1 i na

Referenční příklad 21 (E)- 3-(2-Methy1f enyl)-2-(3-pyr i dyl)akrylová kyše lina

Referenční příklad 22 (E)- 3-(3-AceLoxyfeny1)-2-(3-pyri dyl)akrylová kyše 1 i na

M

9·

9 • 9

9 •9 •9

9

- 35 Referenční příklad 23 ( E) - 3 -(2-Methoxyf eny1)-2-( 3-pyri dy1)akry1ová

Referenční příklad 24 ( E)- 3 -(3 -Methoxyfeny1)-2-( 3- pyr i dy1)akry1ová

Referenční příklad 25 ( E) - 3- ( 4-Methoxyf enyl )-2-( 3- pyr i dyl ) akry 1 ová

Referenční příklad 26 (E)-3-(3-Benzyloxyf enyl)-2-(3-pyr idyl)akrylová kysel i na

Referenční příklad 27 (E)-3-(3-Fenoxyfenyl)-2-( 3-pyr i dyl)akrylová kyše lina

Referenční příklad 28 (E)-3-(Bi fen-2-yl)-2-(3-pyr i dyl)akrylová kyše 1 i na

Referenční příklad 29 (E)-3-(Bifen-3-yl)- 2 - (3-pyr i dyl)akrylová kyše lina

Referenční příklad 30 (E)-3-(2,3-Di chlorfeny1)- 2 - ( 3-pyri dyl)akrylová kysel i na

Referenční příklad 31 <· · • 9

(E)-3-(2,3-Dímethoxyf enyl )-2 - ( 3-pyr i dy1)akry1ová kyšelina •9« ♦ ·9 • 9·«

99«>

• 9 ♦ ·99

Referenční příklad 32 (E)- 3- (3, 5-Di methoxyf enyl)-2 - ( 3- pyr i dy1)akrylouá kyše 1 i na

Referenční příklad 33 (El-3-(1 -Naftyl)-2-(3-pyri dyl1 akrylová kyše 1 i na

Referenční příklad 34 (El - 3-(2-Naft.yl) - 2-( 3- pyr í dyl) akrylová kyše 1 i na

Referenční příklad 35

Formát (E)-3-[3-(3-pi per i d i nopropoxy)fenyl)-2-(3-pyr i dyl]akry1ové kysel i ny

Referenční příklad 36 (El - 3 - [3 - (Ethoxykarbony1methoxy)f enyl)-2-(3-pyr i dyl]akrylová kyše1 i na

Referenční příklad 37 ( E)-3-(2-Chlorfenyl)-2-(2-methy1pyridin-5-yl)akrylová kysel ina

Referenční příklad 38 (E) - 3-(3-methoxyfenyl)-2-(1-methylpyrrol-2-yl)akrylová kyše 1 i na

Referenční příklad 39 ( E) - 2 - ( 2-acet.y 1 am i no - 1,3 - th i azol - 4-yl ) - 3-( 3- methoxyf enyl) akry 1ová kyše1 i na

Referenční příklad 40 (E) - 3-fenyl-2-(3-pyr i dy1)akry]ová kyše lina

Příklad 1

Přidá se 1,594 g 1,1 -karbonyldiimidazolu do roztoku 854 mg (El-3-(3-methoxyfeny1)-2-( 2-Lbe iny1 1 akry1ové kyseliny ve 25 ml di methylformamidu a reakční směs se míchá při teplotě 50 C po dobu 25 minut. Suspenze, obsahující 2209 g guanidinhydrochloridu a 920 mg 60% roztoku hydridu sodného v 15 ml dimethylformamidu se po kapkách přidá do žískaného roztoku za chlazení ledem a míchá se při teplotě místnosti po dobu sedmi hodin. Do reakční směsi se přidá voda a reakční směs se extrahuje ethy1acetátem. Získaný extrakt se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se čistí na silikagelu sloupcovou chromatografií (za použit.í jako elučního činidla ethy 1 acetátu) , čímž se získá 323 mg N-[(E)-3-(3-methoxyf enyl) -2-(2-thienyl)akry]oy1]guan i di nu

Stejným způsobem jako podle příkladu 1 se získají sloučeniny podle příkladu 2 a 3.

Příklad 2

N-[(E)-3-(3-methoxyf enyl)-2 - ( 3-thienyl)akry1oy1]guanidin

Příklad 3

N-[(E)-3-(2-chlorf enyl)-2-( 3-pyr i dy1)akry1oy1]guan i d i n

Příklad 4

Rozpustí se 0,73 g N-[( E)-3-( 3-methoxyfenyl)-2-(3-thienyl )akryloylJguanidinu v methanolu, do roztoku se přidá 0,23 g methansulfonové kyseliny a methanol se odstraní destilací za • · * ·♦ ♦· · ·9« • 9 9 4 ·9«· «9 9999 99

999 4 4 «9 · ·* * sníženého tlaku. Zbytek se překrysta1uje z ethy 1 acetát.u, čímž se získá 0,83 g N-[(El - 3-(3-methoxyfeny1)-2-(3-thieny1)akryloyl1guan i d i nmethansulfonátu.

Příklad 5

Roztok 0,998 ml 1M methansulfonové kyseliny v methanolu se přidá do roztoku 300 mg N-Γ(E)-3-(2-chlorfenyl1-2-( 3-pyridyl)akry1oy1]guanidi nu v 10 ml methanolu a míchá se po dobu jedná minuty při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z ethylaceLátu, čímž se získá 383 mg surových krystalu. Překrystaluje se 250 mg surových krystalu 2 ethanolu, čímž se 2Íská 207 mg N[(E)-3-(2-chlorf enyl)- 2 - (3- pyr i dyl)akry1oy1]guan i di nme thansulfonátu.

Stejným způsobem jako podle příkladu 1, 4 něho 5 se získají sloučeniny podle příkladu f> až 40.

Příklad 6

N-[(E)-3-(3-Chlorf enyl)-2-(3-pyr i dyl)akry1oyl]guan i di n

Příklad 7

N-[fE) -3-(4-Chlorfenyl)-2-(3-pyr i dyl)akry1oyl]guan i di n

Příklad 8

N-[(E)-3-(4-Chlorf enyl)-2-(3-pyr i dyl)akry!oyl]guan i di nmethansulfonát

Příklad 9

N-[(E1 -3-(2-F1uorfenyl)-2-(3-pyri dy1)akry1oyl]guan i d i n

Příklad 10

N-[(E)- 3-(2-F1uorfenyl)-2-(3-pyr i dy1)akryloyl]guan i d i nmethan sulfonát

Příklad 11

N-[CE)-3-(4-Fluorfeny1)- 2 - (3- pyr i dy1)akryloy1]guan i d i n

Příklad 12

N-[í E)-2-(3-Pyr i dyl)-3-(2-trifluormethy1fenyl)akryloy1]guan i d i n

Příklad 13

N-[(E)-2-í 3-Pyri dyl)-3-(3-trifluormethylf enyl)akryloy1]guan i d i n

Příklad 14

N-[ ( E)-3-(2 - Methylsu1f onylfenyl)-2-(3-pyr i dy1)akryloy1]guan i d i n

Příklad 15

N-[ ( E)-3-(3-Methyl sulf onyl fenyl)-2-(3-pyr i dy1)akryloy1]guan i d i n

Příklad 16

N-[(E)-3-(2-Kyanofeny1)-2-(3-pyr i dyl)akry1oy1]guan i d i n

Příklad 17

N-[(E) -3-(3-Kyanofenyl)-2-(3-pyr i dyl)akryloy1]guan i di n

Příklad 18

N-[(E)-3-(2-Ní trof enyl)-2-(3-pyr i dyl)akryloy1]guan i d i n v « • · a 4» · ·♦· fc * # · « 4 a«·· a · · * · · · ·· ··· • a · ·· 4a aa · · * «· a a 4 · a a · * «· • · · 44 ·· 4 · aa 4

- 40 Příklad 19

N-[í E)-3 - (2-Methy1fenyl 1 - 2- ( 3-pyr i dy11akryloylJguanidin

Příklad 20

N - f(E)- 3 - (2-Methy1fenyl)- 2- ( 3-pyridy1)akryloy1]guan i di nmethansulf onát

Příklad 21

N-[(El-3-í3-Hydroxvf enyl)-2-(3-pyr i dyl)akryloylIguanidin

Příklad 22

N-[(E)-3-(3-Hydroxyf enyl)-2-(3-pyri dyl)akryloyl]guan i d i nmethansulfonát

Příklad 23

N-[(E)- 3-(2-Methoxyf enyl)-2-(3-pyr i dyl)akry1oyl]guan i d i n

Příklad 24

N-[ ( E)-3-(2-Methoxyfenyl)-2 - ( 3-pyr i dyl)akry1oy1]guan i d i nmethansulf onát

Příklad 25

N-[(E)- 3 - (3-Methoxyfenyl)-2-( 3-pyri dyl)akry1oyl1guan i di n

Příklad 26

N-[(E)-3-(3-Methoxyfenyl)-2-( 3-pyr i dyl)akryloyl]guan i d i nmethansulf onát

Příklad 27

N - [ ( E)-3-(4-Hethoxyfeny1)-2-( 3- pyr i dyI)akry1oyl]guani di n

Příklad 28

N - [ ( E) - 3 - ( 4-Hethoxyf eny 1 ) -2-(3- pyr i dy 1) akry 1 oy 1 1guan i d i nmethan su1f onát

Příklad 29

N-[(E)-3-(3-Benzy1oxyf eny1)-2-( 3-pyr i dy1)akry1oy1]guan i d i n

Příklad 30

N-[(E)-3-(3-Benzy1oxyf eny1)-2-( 3-pyr i dy1)akryloví]guan i d i nmethansul fonát.

Příklad 31

N - [(E)-3-(3-Fenoxyf eny1)- 2- ( 3-pyr i dy1)akry1oy1]guan i d i n

Příklad 32

N-[(E) - 3- (Rifen-2.-yl ) -2- ( 3- pyr i dy 1 ) akry 1 oy 11 guan i d i nmethan su1fonát

Příklad 33

N-[(E)-3-(Bi f en-3-yl)-2-(3-pyr i dy1)akryloy11guan i d i η-1,35methansulfonát

Příklad 34

N-[(E)-3-(2,3-Dichlorfenyl )-2-( 3-pyridyl)akryloylIguanidin

Příklad 35

N-[(E)- 3-(2,3-Dimethoxyfenyl 1 - 2 - ( 3- pyr i dyl)akry1oy1]guani d i n

Příklad 36

N - [ ( E) -3-(3,5 - D imethoxyfeny11 -2- ( 3-pyr i dyl1 akry1nyl]guan i di n

Příklad 37

N-f(E)- 3 - (i-Naf ty1)- 2-(3-pyr i dyl)akry]nyl 1 guan i d i η-1,1-methansulf onát

Příklad 38

N-[(E)-3-(2 -Naftyl)-2-(3-pyr i dyl)akry1oy1]guan i d i nmethan sulfonát

Příklad 39

N-[(E)-3-Γ3-(3-Ρϊper i d i nopropoxy)fenylJ-2 - ( 3-pyr i dyl)akry1oy1]guan i di n

Příklad 40

N-[(E)-3-(3-Ethoxykarbonylmethoxyf enyl 1 - 2 - ( 3-pyr i dyl 1 akry1oy1]guan idi n-2-hydrochlor i d

Příklad 41

N-[(E)-3-(2-Chlorfenv1)-2-(2-methylpyr idin-5-yl)akry1oy1]guani di n

Příklad 42

N-[(E)-3-(2-Chlorf eny1)- 2-(2-methy 1pyr idin-5-yl )akry1oy1]guan i d i nmethansulf onát

Příklad 43

N-[(E)-3-(3-Methoxyf enyl)-2-(1-methylpyrrol-2-yl)akryloyl]guan i d i n

Příklad 44

N-[(E)-2-(2-Acetv1am i no-1,3-th i azol-4-yl)-3-(3-methoxyf eny1)akryloylJguanidin

Příklad 45

N - [ (E)-3-fenyl-2-(3-pyridyl)akryloylJguanidin

Příklad 46

N-[ ( E)-3-feny1 -2-(3-pyr i dy1)akryloyl]guan i dinmethansulf onát

Příklad 47

Směs obsahující 408 mg N-[ ( E)-3-( 2-nitrofeny1)-2-(3-pyridy1)akry1oy1]guanidi nu, 391 mg cínu a 14 ml vodného roztoku o

10% kyseliny chlorovodíková se míchá při teplotě 100 C po dobu 27 minut., a pak se nechá ochladit na teplotu místnosti . Přidá se roztok IN hydroxidu sodného, ve kterém se vytvořená bílá sraženina rozpustí. Roztok se extrahuje systémem chloroform/ i sopropanol (3/1). Získaný extrakt se vysuší bezvodým síranem horečnatým, rozpoutědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a 2bytek se čistí sloupcovou chromatografií, Čímž se získá 251 mg N-[(E)-3-(2-aminofeny1)-2-( 3-pyridyl)akry1 oy1]guan i d i nu.

* ·

- 44 Strukturální vzorce a fyzikálně chemické vlastnosti získaných sloučenin ve shora uvedených referenčních příkladech a v příkladech jsou uvedeny v následujících tabulkách, kde mají používané zkratky následující významy:

Rf	číslo referenčního příkladu
Ex	číslo příkladu
Sal	sň 1
mp	teplota tání
NMR	nukleární magnetická resonance í , DMS0-d6, TMS interní standard, pokud není uvedeno jinak)
m/z	hmotové spektrum (m/z)
Bn	benzy1
Ms	methylsulfonyl
MsOH	metbansulfonová kyselina
Naph	na f tyl
Ph	f eny 1
Py	pyr i dy1
Th	th i eny1
1 - Me-Pyr	1-methylpyrrol yl
Ac	acety1
AcNH	acety1am i no
Thi	1,3-th i azoly1
3-Pi-Pro	3-p i per i d i nopropoxy
EtO-CO-MeO	ethoxykarbony1methoxy

···· • · *A •AAA

A A A *« • AA • A A A

Tabulka T

Sloučeniny podle referenčních příkladů

Rf.	B	A	X	Sa!
1	3-MeO-Ph	2-Th '	OEt		m/z: 288 (FAB, MO NMR(CDC13): l,32(3H,t), 3,59(3H,s). 4, 30(2H,q), 6, 67-7, 42(7H, m), 7, 85Í1H, s)
2	3-MeO-Ph	3-Th	OEt		m/z: 288 (FAB, Mf) NMR(CDC13): 1,31 (3H, t), 3, 56(3H. s), 4y 28(2H,q), 6, 60-7, 32(7H, m), 7,78(111 s)
3	2-Cl-Ph	3-Py	OEt		m/z: 288(FAB, MM) NMR(CDC13): l,34(3H,t), 4,33(2H,q), 6, 72(lH,d). 6,93(lH,t), 7, 14-7, 54(4H, m), 8,14(lH,s), 8,38(lH,s), 8,50(IH ,d)
4	3-MeO-Ph	2-Th	OH		m/z; 260 (FAB, M1) NMR(CDC13): 3,58(3Ks), 6,68-7, 21 (6H. m ), 7,41(lH,m), 8;00(lH,s)
5	3-MeO-Ph	3-Th	OH		m/z: 260 (FAB. MO NMR(CDC13): 3,57(3H.s). 6, 60-7, 37 <7H, m ), 7,82(111 s)
6	2-Cl-Ph	3-Py	OH		m/z: 260 (FAB, MM) NMR(CDC13FDMSO-d6): 6,6-7,7(6H, m), 8,1

• ·

• · · · · · a « · · · * · * • · · · ···· » · · · · « ·

4« · · · ·· «·

			6(114 s), 8,3-8,6(21101)
7	3-MeO-Ph	3-Th	OH		m/z: 261 (FAB, M’+l) NMRÍCDCI3): 3, 58Í3H. s), 6,62(lH,m), 6, 80-6, 83 (214 m), 6,98(114dd), 7, 16(1H , t). 7,24(lH,dd), 7,36(1H, dd), 7,92 (!H, s)
8	2-Cl-Ph	3-Py	OH		m/z: 260 (FAB. MM) NMR: 6,7-7, 7(6H, m), 7, 99(114 s), 8, 24(1H ,m), 8, 46(1H, dd)
9	3-MeO-Ph	2-Cl-Me- Pyr)	OMe		m/z: 271 (GC, M*) NMR(CDC13): 3,26(3H, s), 3,59(344 s), 3, 81 (3H, s), 6, 0-7. 3(744 m), 7,90(114 s)
10	3-Cl-Ph	3-Py	OH		m/z: 259 (El, M*) NMR: 6, 78-6,8O(1H, m). 7,08(114 t), 7,27 -7,61 (4H. m), 8,00(114 s), 8,25(lH,d) . 8, 46(1H. dd), 13, 17(114 brs)
11	4-Cl-Ph	3-Py	OH		m/z: 260 (FAB,MM) NMR: 7,08(214 d), 7,32(2H,d), 7, 42ÍIH, d d), 7, 65(1H, dt), 7,88(lH,s), 8,34(1 H,d), 8, 54-8, 55 Í1H, m), 12,98(1H, brs )
12	2-F-Ph	3-Py	OH		m/z: 244(FAB, MM) NMR: 6,80(144 td), 6, 96-7, 00(114 m). 7,1 9-7; 24(144 Dl), 7,31-7, 40(2H. ni), 7,64 (1H, dt), 7, 94(114 s), 8,31(144 d), 8, 51 (1H. dd). 13,13(1H. brs)
13	4-F-Ph	3-Py	OH		m/z: 244 (FAB, MM) NMR: 7,07-7, 15(4H,m), 7,43(114 dd). 7,6 5(1H. d), 7,90C1H, s), 8,34(114 s), 8,

·« ·	• ·	» ·	»«	··
» · .· · • · ·	• « • ·	* • · ·	• · • ·	• · • « • *
• · · • · ♦ · ·	• · « ·	• · • »	• ♦ ♦	• · • ·

				56(111, d), 12, 96 (1H, brs)
14	2-CF3-Ph	3-Py	OH		m/z: 294 (FAB, MY1) NMR: 6,95(IH, d), 7,32(1H, dd), 7,38-7,4 8 (211, m), 7,56 (1H, dt), 7,78(1H, d), 8 , O9(1H, d), 8,20(lH,s), 8, 42-8, 43(111 ,m). 13. 3O(1H. brs)
15	3-CF3-Ph	3-Py	OH		m/z: 294 (FAB, MY 1) NMR: 7,33(!H, s), 7,40-7,51 (3H, m), 7,62 (1H, d), 7, 67(1H, dt), 7, 98(1K s). 8, 33(lH,d), 8,56(lH.dd), 13., 10ÚH. brs )
16	2-Ms-Píi	3-Py	OH		m/z: 304(FAB, MY 1) NMR: 3,36(3H, s), 6,91 (1H, d), 7,31(lH,d d), 7, 42(lH,dt), 7, 51 (1H, t), 7,61(1 H, dt), 7,98(1H, dd), 8,25(1H, d), 8,4 2(!H,dd), 8, 44(111, s), 13,21 (1H. brs)
17	3-Ms-Ph	3-Py	OH		m/z: 304(FAB, MY 1) NMR: 3, 06(3H, s), 7, 41-7, 45 (2H, m), 7,51 -7,56Í2H, m), 7,68(1H, dt), 7,79(lHj . 7,98(1H, s), 8, 32(lH,s), 8,55(1H, d), 13,10(lH,s)
18	2-CN-Ph	3-Py	OH		m/z: 251 (FAB, MY1) NMR: 6,95-7. Ol (1H, m), 7, 37(lH,dd), 7,4 3-7, 5O(2H, m), .7,64(1H, dt), 7,84-7,8 9(1H, m), 8, 06(lH,s), 8,29(1H, s), 8, 50(lH,m), 13,33(1H, brs)
19	3-CN-Ph	3-Py	OH		m/z: 251 (FAB, MY1) NMR: 7,32(1H, d), 7, 41 -7, 45(2H, m), 7,54 (1H, s). 7,66(IH, dt), 7,72(1H, d), 7,

- 48 • I 99 • * * * · ♦·· ···· ♦ ·9 ··· • * 9 ·· ♦ 9»

9«99 • · 9 ·» 9«

					92(lH.s), 8, 32(1H, d), 8J6(1H, dd), 13,10CIH, brs)
20	2-N02-Ph	3-Py	OH		m/z: 271 (FAB, MH1) KNÍR: 6,98-7, 01 (IH, m), 7,28(1H, dd), 7,4 8-7,54(2H. m), 7, 56(1H, dl). 8,11-8,1 5(lH,m), 8J7(IH, s), 8JK1H, d), 8, 40(lH. dd), 13y 2O(IH, brs)
21	2-Me-Ph	3-Py	OH		m/z: 240 (FAB, Mf+I) NMR: 2, 33 (3H, s), 6,65 (1H, d), 6,90(1H, t ), 7,11-7J5(1H, m), 7,21 (IH, d). 7,3 !(lH,dd), 7ř57(IH, dt), 8,02(lH,s), 8.22(lH,d), 8, 41-8,43 (IH, m), 12,99( 1H, brs)
22	3-AcO-Ph	3-Py	OH		m/z: 284(CI, Mdl) NMR: 2.20(311 s), 6, 84 (IH, s), 6,9O(1H, d ), 7, O5Í1H, dd), 7, 26(1H, t),' 7, 41 (1H . dd), 7, 63-7, 65 (IH, m), 7,87 (IH, s), 8,33(111, d), 8,55(111, dd), 12,98(lH,b rs)
23	2-MeO-Ph	3-Py	OH		m/z: 256 (FAB, NF-H) NMR: 3,82 (3H,s), 6, 59-6,67 Í2H, m). 7,03 (IH, d), 7, 24-7, 28(1H.m). 7,36(1H. dd ). 7,59-7, 61 GH,m), 8,08(lH,s), 8,2 8(lH,m), 8,48(lH,d), 12,9O(1H, brs)
24	3-MeO-Ph	3-Py	OH		m/z: 256 (FAB,M++l) NMR: 3,53 (3H, s), 6,57 (IH, s). 6, 68(lH,d ), 6,84(lH,dd), 7,16(1111), 7,43(1H . dd), 7,66(1H, dl), 7,87(lH.s). 8,34 (IH, d), 8,55(lH.dd), 12,94ÍIH, brs)

·· · ·< «· *« • · ·* ··· · ♦ · · • · · * · · a · · ··» • ♦ * ···· * « · ·· ·«· ·· «· ·· ·β

25	4-MeO-Ph	3-Py	OH		m/z: 256 (FAB. MHl) NMR: 3, 72(3H, s). 6,80(2H,d), Ί, 01 (2H, d ), 7,44GH, dd), 7,64(IH,dt), 7,84(1 H, s), 8,34(1H, d), 8,55(1H, dd), 12,7 3 (1H. brs)
26	3-BnO-Ph	3-Py	OH		m/z: 332 (FAB, ΜΊ-1) NMR: 4, 87(2H. s), 6,65(1H, d), 6,71 (1H. s ), 6, 92(1H, dd), 7,15(1H, t), 7,30-7, 45(6H, Dl), 7,65(111,01), 7,86(lH,s), 8,34(1H, d), 8,55(lH,dd), 12,94(111 b rs)
27	3-PhO-Ph	3-Py	OH		m/z: 318 (FAB, Mbl) NMR: 6, 55-7, 65(11H, m), 7,86(1H, S). 8,2 7(lH,d), 8,48(lH,dd), 12,93 (1H, brs)
28	2-Ph-Ph	3-Py	OH		m/z: 302 (FAB, M*+l) NMR: 6, 84(lH,d), 7,12(lH,m), 7, 33-J, 52 (8H, m), 7, 6K1H, dt), 7,69(1H, s), 8, 32(1H, s), 8, 47(lH,d), 12, 85Í1H, brs)
29	3-Ph-Ph	3-Py	OH		m/z: 302 (FAB, M*+l) NMR: 7,11 (1H, d). 7, 29-7, 48(8H, m), 7,56 (1H, d), 7, 71(lH,dt), 7,98(1H, s), 8, 39(1H, d), 8,59(lH,dd), 12,96(1H, brs )
30	2, 3-diCl- Ph	3-Py	OH		m/z: 294(FAB, Nf+1) NMR: 6Z78(1H, d), 7,12(1H, t), 7, 34Í1H, d d), 7Z54(1H, dd), 7,59(lH.dt), 7,96( 1H, s), 8,25(lH,d), 8,46(1H, dd), 13, 28Í1H, brs)
31	2,3-diMeO-	3-Py	OH	-	m/z: 286 (FAB, M*+l)

	»4				• ·		• ·	··		v v
«		•	• ·	«		•	•	«	•		•
•		«		9		•	• · *	«	•	« ·	•
♦		•		V		•	·		•	•	4
	«		• · *		««		Μ	8«		• ·

	Ph				NMRÍCDC13): 3;85(3H, s), 3, 9I(3H, s), 6, 18-6, 28 (IH, Dl), 6,61-6, 80(2H, di). 7,2 2-7, 37(IR. ni), 7, 64Í1H. dt), 8,28(1H, s), 8, 43-8, 57(2H, m)
32	3,5-diMeO- Ph	3-Py	OH		m/z: 286 (FAB, MH1) NMRÍCDC13): 3,55(6H, s), 6, 17-6,36 (3H, m ), 7. 25-7, 38(1 H, Dl), 7, 59-7, 72 (1H, m) , 7,91(1H, s), 8, 47-8,61 (2H, m)
33	1-Naph	3-Py	OH		m/z: 276 (FAB, MH1) NMR: 7, OO(1H, d), 7, 23-7, 30(2H, m), 7,55 -7,63(3H,m), 7,84(lH,d), 7, 93-7, 95 ( lH.m), 8, 04(lH,d), 8,2O(1H. d), 8,36 (IH, dd), 8.,46 (IH, s)
34	2-Naph	3-Py	OH		di/z: 276 (FAB, M‘H) NMR: 6j96(lH, dd), 7, 44(IH. dd), 7,48-7, 54(2H, in), lf 67-7, 84 (5H, m), 8, 07 (IH, s), 8,37(lH,d), 8,57(lH,dd), 1^96( IH, brs)
35	3-(3-Pi-Pr O)-Ph	3-Py	OH	HCOOH	di/z: 367 (FAB. M++l) NMR: 1,48(1H. brm), 1, 69Í4H. brm), 1,98( 2H, brm), 2, 79-2, 86 (6H. brm), 3,79(2H , t), 6,59(1H, s), 6,63(lH,d), 6,82(1 H, dd), 7, 13Í1H, t). 7,42(1H, dd), 7,6 3(1H, dt), 7,8K1H.S), 8, 21 (IH, s), 8 ?31(1H, d). 8,52(1H, dd)
36	3-(Et0-C0- MeO)-Ph	3-Py	OH		m/z: 328 (FAB, M++l) NMR: 1? 20 (3H. l), 4,14 (2H, q), 4,J8(2H, s ), 6?61(lH,s), 6,67(lH,d), 6,84(1H, dd), 7, 15(1H. t), 7,43(111 dd), 7,65(

»♦ * ·· ♦· *· · ·* ·· · » · > » 1 · * · · · · «·· · · >· • * · ·· ·· · · *·** · • · · · · 1 * « · ·· *·· ·* »· *· »·

					1H, d), 7,85(111, s), 8,32(111, s). 8,55 (1H, d), 12,94 (1H, brs)
37	2-Cl-Ph	5-(2-Me- Py)	OH		m/z: 274 (FAB, M++l) NMR: 2,43(3Hs), 6,83Í1H, dd), 7,08-7,1 2(1H, di), 7,19(1H, d), 7,28(1H, td), 7 ,47(1H, dd), 7,51(1H, dd), 7,95,(1H, s) , 8, 10(lKd), 13, 14C1H. brs)
38	3-MeO-Ph	2-(l-Me- Py r)	OH		m/z: 258 (Cl, M71) NMRCCDC13): 3,29(311, s), 3,60(311, s), 6, 1-7,4C7H, m), 8,00(lH, s)
39	3-MeO-Ph	4-(2-Ac NH-Thi)	OH		m/z: 319(FAB, M71) NMR: 2, 11 (3H, m), 3,58(3H. s), 6,6-7,3(5 H.m), 7,74(lH,s)
40	Ph	3-Py	OH		m/z: 226 (FAB, M‘+l) NMR: 7, 05-7, 07(2H, m), 7,21 -7,29(3H, m), 7,42(lH,dd), 7,65(1H, dt), 7, 9O(1H, s), 8, 32(lH,d), 8,54(lH;dd), 12,92( IK brs)

• ·

Tabulka TT

Sloučeniny podle příkladu

Ex.	B	A	Sal
1	3-MeO-Ph	2-Th		mp. : 161-164X2 NMR: 3,56(3H. s), 6,59(1H, s). 6, 71-7? 17(5H, m), 7, 52(111, d), 7,76(111, s)
2	3-MeO-Ph	3-Th		mp. : 155-.158X NMR: 3T54(3H, s). 6, 50(lH.s), 6, 67(1H, d), 6 t74(lH,dd), 6f86(lH, dd), 7,13(1111), 7 , 2O(1H, dd), 7,47(lH,dd), 7, 71 (1H, s)
3	2-Cl-Ph	3-Py		m/z: 301 (FAB, MH1) NMR: 6,70(lH,d). 7,O2(1H, l), 7,19-7, 49(4H, m). 7, 98(IH, s), 8, 14(lH,d), 8,37(lH,d)
4	3-MeO-Ph	3-Th	MsOH	m/z: 302 (FAB, MT1) NMR: 2, 40(3H, s), 3,57(310). 6z62(lH,s), 6 81(1H, d), 6,90(IH,dd), 6,98(lH,d), 7, 22(1H, t), 7,59(10, 7?67(lH,s). 7,71 (1H. dd). 8,45(4H. brs), 10,48(1H, s) „
5	2-Cl-Ph	3-Py	MsOH	mp : 193-195X3 NMR: 2?40(3H, s), 6,83(lH.d), 7,13(111,1), 7 , 33(1H, m), 7, 42Í1H, m), 7,55(10, 7,6 8(1H, m), 7, 86(lH,s), 8,2-8, 7(6H. ni), 10 7 99 (1H, brs)
6	3-Cl-Ph	3-Py		m/z: 300 (E Uf) NMR: 6, 92-6,94(2H, m), 7,21-7,24 (2H, m), 7,3 5-7, 37(1H, m), 7,55(10, 7,84(lH.s),

• * * · ·· · · • · · · · « • · · · · · · · · • · · · · · · • · · « v * · ·

				8,23(111, s), 8,48(lH,d)
7	4-CI-Ph	3-Py		m/z: 301 (FAB. M++l) »6,96(211, d), 7;25(2Kd), 7,34(lKdd). 7f 34(111, dd), 7,54(lKdt), 7,86(111, s), 8, 22 (IH, d), 8, 46(1H, dd)
8	4-Cl-Ph	3-Py	MsOH	mp. : 207-2ll°C NMR: 2.41(3H, s), 7,09(2H,d), 7,37(2H,d), 7 ,50(lH.dd), 7, 74(lH,dt), 7,82(1H, s), 8 z 34-8. 46(5H, m). 8, 63(1H, d), 1O,9!(1H, b rs)
9	2-F-Ph	3-Py		m/z: 285 (FAB, M*+l) NMR; 6, 67-6, 70(1 Km), 6, 89-6, 93 (IH. m), 7,1 3-7,28(2H, m), 7,31 (1K dd). 7,53(1H, dl) . 7,96(lKs). 8,22(1H, s), 8,42(lKd)
10	2-F-Ph	3-Py	MsOH	nip. : 158-161°C NMR: 2?38(3K s), 6, 84-6, 87(1 K m), 7,02-7,0 6(lKm), 7, 22-7, 27 (lH,m). 7,.37-7, 47 (2H ,m). 7, 73(lKdt), 7,82(1H, s). 8, 31-8, 4 7(5Km), 8,59(lKd). 10,93(1H. brs)
11	4-F-Ph	3-Py		m/z: 285 (FAB, M*+l) NMR: 7, 00-7, 06(4K m), 7, 34-7, 36(14101), 7,5 3(1H, dl), 7,88(lKs), 8, 22(lKd). 8,46 (IH, dd)
12	2-CFj-Ph	3-Py		m/z: 335 (FAB, Μ*Ι1) NMR: 6,84(lH,d), 7,23(lKdd). 7,31-7,39(2H ,m). 7,44(1H, dt), 7z72(lKd). 8ZO7(1K d), 8,10(IH, d). 8,33(lH.dd)
13	3-CFj-Ph	3-Py		m/z: 335(FAB, M4D NMR: 7, 15(lH,s), 7, 31-7,38(2K oi), 7,43-7,4

•4 · · · · · · ··· • 4 4 · · · · · ·» • * · 4 ·4·« « fr · « • * · 49 ·· ·· · * · «* *·· «49»··· • · ♦ ♦· · · · · «« ··

				7(1H, m), 7, 52-7, 57(20, 7,94(10, 8;23(lH,d), 8,48(10)
14	2-Ms-Ph	3-Py		m/z:. 345 (FAB, MHl) NMR: 3.35Í3H, s), 6,83(lH,d), 7,23(1H, dd), 7,36(1H, dt), 7,44(10, 7,51(1H, dt), 7,95(1Η, dd). 8,18(10, 8,33(1H, s), 8 . 34GH, dd)
15	3-Ms-Ph	3-Py		m/z: 345 (FAB, MH1) NMR; 3,04(3H, s), 7, 30(10, 7,37(lH,dd), 7, 43-7, 50 (20), 7, 58(10), 7, 71(1H, d), 7, 96(1H, s), 8, 23(1H, d), 8, 47(lH,dd )
16	2-CN-Ph	3-Py		m/z: 292 (FAB, M‘+l) NMR: 6,89(10, 7,29(10), 7,35-7, 44(2H ,m), 7,52(1H, dl), 7,80(10), 8ZO2(1H , s), 8,18(1H, d), 8, 40(lH,dd)
17	3-CN-Ph	3-Py		m/z: 292 (FAB. M+fl) NMR: 7,25(1H, d), 7,31-7,46(30, 7, 55(1H, dt), 7; 63-7, 65(lH,m), 7, 86(10, 8,22 (1H, d), 8., 48(lH,dd)
18	2-NO2-Ph	3-Py		mp. : 195°C(W) NMR: 6,91-6,94(IH, m), 7, 22Í1H, ddd), 7,41-7 . 47(30, 8,01-8,05(10), §.06(lH,s) , 8,12(lH,m), 8, 32(1H, dd)
19	2-Me-Ph	3-Py		mp. : 1 65-1 68°C NMR: 2,28(30). 6,59(IH, d). 6, 86(IH. t), 7 ,06(10, 7,16(1H. d). 7,22(1H, dd), 7, 46(1H, dt). 7, 99(1H, s), 8,12(10). 8,3 2(1H, d)

A A * A ♦ · A · ·· · • · · * A · · A A r- t— · · · ft · AAA « A AA

- · a ·>♦·♦♦» *·» ·· • · A A · A AAAA • · ·«« A· A A · ·*4

20	2-Me-Ph	3-Py	MsOÍI	mp. : 189~192°C NMR: 2,35(3H, s). 2,37(311, s), 6,68(lH.d). 6 z95(lH,d), 7, 18(1H, t), 7,25(1H, d), 7,3 8(1H, dd), 7/65(lH,dO, 7,90(111 s), 8,2 8-8,51 (6H, m). 1OZ91(1H, brs)
21	3-OH-Ph	3-Py		m/z: 283ÍFAB, Mf+1) NMR: 6, 37-6, 38(2H,m), 6,59-6,61 (1H, m), 6Z 9 8(1H, í), 7Z35(1H, dd). 7Z54(1H. dt), 7,8 2(lH,s), 8,23(lH,d), 8,46(111, dd), 9,36 (1H. brs)
22	3-OH-Ph	3-Py	MsOH	m/z: 283(FAB. M++l) NMR: 2,38(3H, s), 6, 47(111, s), 6,51 (1H, d), 6 ?72(1H, dd), 7ZO7(1H, t), 7, 50(lH,dd), 7 . 72-7? 74(211, m), 8,31-8,40(5^10), 8Z 63( 1H, d), 9, 56(1H, brs), 10, 8O(1H, brs)
23	2-MeO-Ph	3-Py		m/z: 297(FAB,M‘+1) NMR: 3, 8D(3H,s), 6, 50-6, 52 (1H. m), 6,60(111, t), 6,98(111, d), 7, 15-7, 19(lH,m), 7,27( 1H, dd), 7, 49(1H, dt), 8,05(lH,s), 8,16( 1H, d), 8, 37(IH, dd)
24	2-MeO-Ph	3-Py	MsOH	mp. : 1 74-176°C NMR: 2,35(3H,s), 3,82(3H,s), 6,62(1H, dd), 6,71(1H, t), 7, O8(1H, d). 7, 30-7, 34(1H, m ), 7,44(111, dd), 7,68-7, 7O(1H, m), 7,92( 1H, s), 8, 30-8, 34(511,01), 8,57(1H, d), 10 , 71 (1H. brs)
25	3-MeO-Ph	3-Py		m/z: 297 (FAB. M'+l) NMR: 3,5l(3H, s), 6,43(lH,s), 6,59(lH,d). 6 ,75(111, dd), 7,ll(lH,t), 7,36(lH,dd), 7

				.55(1H, dl). 7, 87(1H, s), 8,23(1H, d), 8, 46 C1H. dd)
26	3-MeO-Ph	3-Py	MsOH	m/z: 297(FAB,M'+1) NMR: 2,39 (3H, s), 3,55(39, s), 6,57(1H, s), 6 . 7O(1H, d), 6,9O(IH, dd), Ί, 21 (IH, t), 7, 51 (1H, dd), 7, 76(lH,d), 7,81(1H, s), 8,3 3-8,42(511, m), 8, 64 (1H. s), 10, 83(1H, brs )
27	4-MeO-Ph .	3-Py		m/z: 297 (FAB, ΜΉ) NMR: 37 69 (3H, s), 6f 75(211, d), 6,88(2H,d), 7 .,36(lH,dd), 7,53(1H, dl), 7,87(1H, s), 8 ,23(lH.d), 8,46(1H, dd)
28	4-MeO-Ph	3-Py	MsOH	m/z: 297 (FAB, M/l) NMR: 2,32(311. s), 3,74(3H, s), 6,85(211, d), 7 T01(2H, d), 7,53(1H, dd), 7,75(lH,dt). 7 , 78(1H, s), 8, 27(4H, brs), 8z43(lH,s), 8 , 66(lH,d), 10,5O(1H, brs)
29	3-BnO-Ph	3-Py		m/z: 373 (FAB, M/l) NMR: 4ř83(2H, s), 6, 55-6, 57 (2H, m), 6,82-6,8 4(1H, m), 7, IO(1H, t). 7, 30-7, 40(6H, m). 7, 52-7, 55 (1H, m), 7,86(1H, s), 8,23(lH,d ), 8,46-8. 47(1 H, m)
30	3-BnO-Ph	3-Py	MsOH	m/z: 373(FAB, M/l) NMR: 2,36(311, s), 4, 88(2H, s), 6, 66-6, 69 (2H, m), 6. 98(1H, dd), 7,20(1Η, 1), 7,31-7,40 (5H,m), 77 51 (1H, dd), 7,75(IH, dl), 7,79 (1H, s), 8, 32-8, 42 (5K m). 8, 64-8, 65 (1H, m), 10,74(1H, brs)
31	3-PhO-Ph	3-Py	-	m/z: 359(FAB, M*+l)

				NMR: 6,44(10), 6,81-6,87(40). 7,11-7,3 6(5H, m), 7,48(100, 7, 85(1H, s), 8,19 (1H, s). 8,40(1 H, d)
32	2-Ph-Ph	3-Py	MsOH	m/z: 343 (FAB, M1íl) 2, 35(3H, s), 6,89(lH,d), 7, 19Í1H, m), 7 , 39-7, 50 (80), 7,60(lH, s), 7,65(lH, dl ), 8. 17-8.5O(5H, brci), δ,ΕβίΙΗ,ά), 10,6 0(!H, brs)
33	3-Ph-Ph	3-Py	1.35 MsOH	m/z: 343 (FAB, M++l) NMR: 2,40(4,050), 7,12(10), 7, 35-7, 45 ( 70), 7,64(10), 7,69(iH, dd), 7,98-8 00(20), 8,42(4H, brd), 8Z61(1H, s), 8 , 76 (1H, d)
34	2,3-diCl- Ph	3-Py		m/z: 335 (FAB, M‘+l) NMR: 6,70(10), 7,O5(1H, t), 7,26(10(0, 7, 45-7. 50Í2H. m), 7,95(10), 8Z15(1H, d ), 8.,37(1H, dd)
35	2, 3-diMeO -Ph	3-Py		m/z: 327(FAB. ΜΊ-1) NMR: 3,78(6H, s). 6,07(10), 6,70(10), 6 ,87(IH,dd), 7,29(IH,dd), 7,51(100. 8,02(111, s), 8,19(10), 8,38-8, 39 (1H. m )
36	3,5-diMeO -Ph	3-Py		m/z: 327 (FAB, Mf+1) NMR: 3,52(60), 6,10(20). 6,32(10), 7 ?37(1H, dd), 7,55(1H, dl), 7,82(ÍHrs). 8 ,23(10), 8, 46(lOd)
37	l-Naph	3-Py	1. IMsOH	m/z: 317(FAB,M*H) NMR: 2,37(3,30), 7,O3(1H. d), 7, 29-7, 37 (2 H, El). 7, 60-7, 68(30), 7,88-7,98(20)

* • · · » • « • » · · • « »» ··

			, 8. 22-8. 47 (8H, m)
38	2-Naph	3-Py	MsOH	m/z: 317 (FAB, M*+I) NMR:2, 40(311, s), 6,95(lH,d). 7, 50-7, 58(3H, ni). 7,73(111, d). 7, 79-7,86 (4H.rn). 8. OK 1H, s), 8,36-8,66 (6H, brm)
39	3-(3-Pi- PrO)-Ph	3-Py		m/z: 408 (FAB, M41) NMR: lr 38-1/ 52 (6H, m), 1,72(211. m), 2,31(6H, brm). 3,69(211. t). 6, 41 (1H. s), 6,57 (1H, d), 6,73(1H, dd), 7, 1O(1H, t), 7,35(lH,d d), 7,54(1H, dt). 7,86(lH.s), 8,23(lH,d ), 8.,45(111, dd)
40	3-(EtO-CO MeO)-Ph	3-Py	2HC1	m/z: 369(FAB. Mf+1) NMR: 1. 21(3H. t). 4, 15(2H,q), 4?64(2H, s), 6 , 68-6. 71(2H, m), 6, 93(1H, dd), 7,22(1H t ), 7. 92(1H, dd), 8,24 (1H, m). 8ř38(lH,s) ; 8, 64(2H, brs), 8, 77(3H, brd), 8,87(1H. dd)
41	2-Cl-Ph	5-(2-Me-Py )		m/z: 315(FAB, MHl) NMR: 2. 40(3H,s), 6,74(lH,d), 7,O4(1H. t). 7 ,11 (1H. d), 7, 18-7, 22(1H. m), 7, 35(lH,dd ). 7, 45(1H, d). 7, 93Í1H, s). 8.,01 (1H, d)
42	2-CI-Ph	5-(2-Me-Py )	MsOH	mp. : 205-208°C NMR: 2/33(3H, s), 2, 47C3H, s), 6,84(1H, d), 7 ./15(1H, t), 7,28(lH.d), 7, 32-7, 35(1H, m) , 7, 54-7, 57(2H, m). 7,82(lH,s), 8, I9(1H , d), 8, 30(4H, brs), 10,70(1H. brs)
43	3-MeO-Ph	2-(l~Me- Pyr)		m/z: 299ÍCI. M4+l) NMR: 3,23(3H, s), 3,55(3H.s). 5,74(1H, dd), 6, OKlKm), 6?26(1H, s). 6,56(1H, d). 6,

• · * · · · · «· · · ·« · ·

				77(2H, m). 7. 14(111 i), 7. 81 (IH, s)
44	3-MeO?Ph	4-(2-AcNH- Thi)		m/z: 360 (FAB. ΜΊ1) iW: 2. 12(3H, s). 3, 57(311, s), 6, 4-8, 0(6H. m)
45	Ph	3-Py		m/z: 267 (FAB, MW NMR: 6; 94-6.96(2Htm), 7. 16-7,19(3H, m), 7,3 4(1H, cid), 7,54(lH,dt), 7,91(1H, s), 8,2 2(1H, d), $.45(1H, dd)
46	Ph	3-Py	MsOH	m/z: 267 (FAB, NP+1) NMR: 2,36(3H, s), 7, 07-7, 08(2H, m), 7,26-7,3 5(3H, m), 7,50Í1H, dd). 7, 73-7, 76(1H, m), 7, 83(lH,s), 8, 32-8,41 (5H, m), 8,64(1H. d). 1O,77(1H. brs)
47	2-NH2-Ph	3-Py		m/z: 282 (FAB,M*+l) NMR(DMSO-d6fCD3OD): 6, 21 (IH, 1), 6, 34 (IH, d) , 6. 65(lH,d), 6, 84-6, 88(1H, m), 7,26(1H , dd), 7, 51-7,54ÍIH, m), 7, 83Í1H, s), 8,2 KIH, d), 8,34Í1H, dd)

» · ·· ·· ·· «· • · · · · to toto* to • · · * · · · · · to · · • to to ·· ·· · * ««to· · ··« · · · to toto· toto «toto «· toto ·· ··

Sloučeniny, jejichž struktury jsou popsány v následujících tabulkách III a IV, se mohou připravovat jakýmkoliv ze shora popsaných způsobů, jak je pracovníkům v oboru zřejmé.

Zkratky, používané v tabulce III a IV mají shora uvedený význam a zkratka Co. znamená číslo sloučeniny.

Tabulka IIT

Co.	B	A
1	3-Me-Ph	2-Th
2	3-F-Ph	2-Th
3	3-Cl-Ph	2-Th
4	3-NOrPh	2-Th
5	3-Ms-Ph	2-Th
6	2, 3-metby 1enedioxy-Ph	2-Th
7	3, 4-methy1enedioxy-Ph	2-Th
8	4-MeO-Ph	2-Th
9	4-F-Pn	2-Th
10	3-Me-Ph	3-Th
11	3-F-Ph	3-Th
12	3-Cl-Ph	3-Th
13	3-N'Oj-Ph	3-Th
14	3-Ms-Ph	3-Th
15	2,3-melby 1enedioxy-Ph	3-Th

4«4« •4 •4 4

4 «4· ·

16	3.4-methy 1 enecíioxy-Ph	3-Th
17	4-MeO-Ph	3-Th
18	4-F-Ph	3-Th
19	3-Me-Ph	3-Py
20	3-F-Ph	3-Py
21	3-X0_rPh	3-Py
22	2,3-nie thyL ened ioxy-Ph	3-Py
23	3, 4-mclhylenedioxy-Ph	3-Py
24	4-CF3-Ph	3-Py
' 25	3-Me2N-Ph	3-Py
26	3-(1-pyrroly1)-Ph	3-Py
27	3-(1, 3-thiazo1-5-y1)-Ph	3-Py
28	3-(2-Th)-Ph	3-Py
29	3-(3-Th)-Ph	3-Py
30	3-C4-Py)-Ph	3-Py
31	3-(2-Cl-BnO) -Ph	3-Py
32	3-(2~Cl-PhO)-Ph	3-Py
33	3-[3-(l-pyrrolidinyl) propoxy] -Ph	3-Py
34	3-[2-(1-pyrrolid i nyI)e thoxy]-Ph	3-Py
35	3-(3-morpho 1 inopropoxy)-Ph	3-Py
36	3-(2-morpho1 inoethoxy)-Ph	3-Py
37	3-(2-pi peridinoethoxy)-Ph	3-Py
38	3-(3-MezN-PrO)-Ph	3-Py
39	3- (3-H2N-PrO)-Ph	3-Py
40	3-MeO-Ph	2-pyrrolyl
41	3-MeO-Ph	2-furyl
42	3-MeO-Ph	Hmídazolyl
43	3-MeO-Ph	2-imidazoly1

·9 »9 99 · · · · · * • * · 9 · 9 · 9 φ 9 9 9 • 9 9 99 99 9« 9999 9 • 9 « *999 »99

44	3-MeO-Ph	4-imidazolyl
45	3-NeO-Ph	4-(2-Me-i m i dazo1y1)
46	3-MeO-Ph	3-py r azo1y1
47	3-MeO-Ph	2(1,3-oxazoIy 1)
48	3-MeO-Ph	5- (1,3-lhiazolyI)
49	3-NeO-Ph	5“(2,4-diMe-1,3-Ihiazo 1 y 1)
50	2-Cl-Ph	3-furazany 1
51	2-Cl-Ph	4-(3-Me-fu razany1)
52	2-CÍ-Ph	1 -(1,2,3-triazoiyl)
53	2-Cl-Ph	2-(1,2, 3-triazolyl)
54	2-Cl-Ph	4-(1, 2, 3-triazolyl)
55	2-Cl-Ph	4-(1 -Ne-1, 2,3-triazolyl)
56	2-Cl-Ph	4-<2-Me-l, 2,3-tríazolyl)
57	2-Cl-Ph	5-(4-Nc-l, 2.3-1 riazolyI)
58	2-Cl-Ph	2-(l, 3,4-1hi ad iazo 1 y 1)
59	2-Cl-Ph	5-(2-Me-l, 3,4-1hi ad iazo1y1)
60	2-Ci-Ph	1-tetrazolyl
61	2-Cl-Ph	5-teírazolyl
62	3-MeO-Ph	2-Py
63	3-MeO-Ph	4-Py
64	3-MeO-Ph	3-(2-Me-Py)
65	3-MeO-Ph	3-(2,6-diMe-Py)
66	3-MeO-Ph	5-(3-Me-Py)
67	3-MeO-Ph	2-pyrazinyl
68	3-MeO-Ph	2-benzo [b]thiopheny1
69	3-MeO-Ph	5-benzo [b]Ihiopheny1
70	3-MeO-Ph	6-benzo [b]ihiopheny1
71	3-MeO-Ph	2-benzo[b]furany 1

6?

• ·· ·· φφ φφ • · · · » · · « · • · φ φφφφ · φφφ • * · · · · · · φφφφ φ • φ · φ φ * φφφ

72	3-McO-Ph	5-benzo [b]f urany 1
73	3-MeO-Ph	6-benzo [b]f urany 1
74	3-MeO-Ph	2-bcnzimidazo1y1
75	3-MeO-Ph	5-benz im i dazo1y1
76	3-MeO-Ph	2-indolyl
77	3-MeO-Ph	5-indoly!
78	3-MeO-Ph	6-i ndolyi
79	2-Cl-Ph	5-(1,2,3-benzotriazolyl)
80	2-Cl-Ph	5-(2. 1,3-benzoxadiazo 1 y 1)

Tabulka TV

Co.	B	A	Co.	B	A
81	3-McO-Ph	2-Th	93	2-Me0-Ph	2-Th
82	3-F-Ph	2-Th	94	2-F-Ph	2-Th
83	3-Cl-Ph	2-Th	95	2-Cl-Ph	2-Th
84	3-NO2-Ph	2-Th	96	4-Me-Ph	2-Th
85	3-Ms-Ph	2-Th	97	4-CI-Ph	2-Th
86	4-MeO-Ph	2-Th	98	2-Me-Ph	2-Th
87	4-F-Ph	2-Th	99	3-Me-Ph	2-Th
88	3-MeO-Ph	3-Py	100	2-Me0-Ph	3-Py
89	3-F-Ph	3-Py	101	2-Me-Ph	3-Py
90	3-Cl-Ph	3-Py	102	2-Cl-Ph	3-Py
91	3-NO,-Ph	3-Py	103	4-MeO-Ph	3-Py
92	3-Ms-Ph	3-Py	104	3-Me-Ph	3-Py

- 64 Průmyslová využitelnost

Derivát heteroaryl ovou skupinou substituovaného akry1oylguani dinu jakožto inhibitor Na⁺/H⁺ výměny pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování stavů, které mají vztah k výskytu, pokračování a zhoršení symptomů některých nemocí.

Claims (8)

1. Derivát heteroary1ovou skupinou substituovaného akry1oylguanidinu obecného vzorce I (I) t

   kde znamená

   A pětičlennou nebo šestičlennou heteroarylovou skupinu, která je popřípadě substituována a je popřípadě kondenzována s jedním nebo se dvěma benzenovými kruhy,

   B popřípadě substituovanou arylovou skupinu a

   R¹ atom vodíku, atom halogenu nebo nižší alkylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, a jeho sol i.
2. 2. Derivát heteroary1ovou skupinou substituovaného akry1oy1guanidi nu podle nároku 1 obecného vzorce I a jeho soli, kde znamená A pět i člennou nebo šestičlennou heteroary1ovou skupinu, která je popřípadě substituována jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího skupiny označované jako D a která je popřípadě kondenzována s jedním nebo se dvěma benzenovými kruhy, a B znamená arylovou skupinu, která je popřípadě substituována skupinami ze souboru zahrnujícího skupiny označované jako E”, přičemž se jakožto význam symbolů D a E uváděj í :

   nižší alkylová skupina substituovaná jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu nižší alkenylovou, nižší alkinylovou, cykloalkylovou, nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxynižší a 1koxyskupi nu, nižší a1koxykarbonylovem nižší a 1koxyskupi nu, karhoxy1nižší alkoxyskupinu, aminonižší a 1koxyskupinu, monoa1ky1aminonižší a 1koxyskupinu, dialky1aminonižší a 1koxyskupi nu, dusík obsahující, nasycenou heterocyklickou skupinou substituovanou nižší alkoxyskupinu, nižší a 1koxykarbony1ovou skupinu, karhoxy1ovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, mononižší alkylaminoskupinu, dinižší alkylaminoskupinu, nižší a 1kanoy1ovou skupinu, nižší alkanoy1aminoskupinu, nižší a 1kanoy1nižšíalkýlám inoskupinu, nižší a 1kanoyloxyskupinu, hydroxylovou skupinu, merkaptoskupinu, nižší a1ky1thioskupinu, nižší alkylsulfinylovou skupinu, nižší alkylsulfonylovou skupinu, aminosulfony1ovou skupinu, mononižší a 1kylaminosulfony1ovou skupinu, dinižší alky 1 am i nosul f ony 1 ovou skupinu, nižší alkylsulfonylaminoskupinu, nižší a 1ky1su1fony1mononižšía1ky1aminoskupinu, karbamoy1ovou skupinu, mononižší a 1ky1aminokarbony1ovou skupinu, dinižší alky 1 am i nokarbonyl ovou skupinu, methylendioxyskupi nu, ethylendioxyskupínu, propy1endioxyskupi nu, popřípadě substitovanou arylovou skupinu, popřípadě substitovanou aralkylovou skupinu, popřípadě substitovanou pětičlennou nebo šestičlennou heteroarylovou skupinu, popřípadě substitovanou aryloxyskupinu a popřípadě subst, i tovanou ara1koxyskupinu.
3. 3. Derivát heteroarylovou skupinou substituovaného akry1oy1guanidi nu podle nároku 2 obecného vzorce I a jeho soli, kde znamená D nižší alkylovou skupinu substituovanou jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu nižší alkenylovou, nižší alkinylovou, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu, nitroskupi nu, kyanoskupinu, aminoskupinu, mononižší alky 1aminoskupinu, dinižší a 1kylaminoskupi nu, nižší alkanoylovou skupinu, nižší alkanoylaminoskupinu, nižší alkanoy1nižšíalky1aminoskupinu, nižší alkanoyloxyskupinu, hydroxylovou skupinu, merkaptoskupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší alkylsulfinylovou skupinu, nižší alkylsulfonylovou skupinu, a-

   - 68 5.

   Derivát heteroarylovou skupinou substituovaného akryloylguanidinu podle nároku 4 obecného vzorce I a jeho soli, kde znamená kruh A znamená pětičlennou nebo šestičlennou he teroarylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo někol i ka skupinami ze souboru zahrnujícího nižší alkyl ovou sku pi nu a nižší a 1kanoy1aminoskupi nu, a který je popř í pádě kon denzován s benzenovými jádry, a kruh li znamená f enyl ovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo několika skup i nami ze souboru zahrnujícího nižší alkylovou skupinu popřípadě suhstituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, nižší alkoxyskupinu, nižší a 1koxykarbony 1n i žš í akoxyskupi nu, dusík obsahující nasycenou heterocyklickou skupinou substituovanou nižší a 1koxyskup inu, atom halogenu, nitroskupinii, kyanoskup i nu, am i noskupinu, hydroxylovou skupinu, nižší a 1ky1 sulfony1ovou pinu, arylovou skupinu, ary1oxyskupinu, ara1koxyskupinu skunebo nesubstituovanou naftylovou skupinu.
4. 6. Derivát heteroarylovou skupinou substituovaného akry1oy1guanidi nu podle nároku 2 až 5 obecného vzorce I a jeho soli, kde znamená kruh A znamená pětičlennou nebo šestičlennou heteroarylovou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího skupinu pyr i dy 1 ovou, thienylovou, t.h i azo 1 y 1 ovou, pyrro 1 y 1 ovou, benzimidazo1y1ovou a pyrazinylovou.
5. 7. Derivát heteroarylovou skupinou substituovaného akryl oy1guanidi nu podle nároku 1 až 6 obecného vzorce I a jeho soli, kde znamená kruh A a kruh B jsou v cis-konfiguraci.
6. 8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou 1átku derivát heteroarylovou skupinou substituovaného akry1oy1guanidi nu podle nároku 1 obecného vzorce T nebo jeho soli a farmaceuticky vhodný nosič.
7. 9.

   Farmaceutícký prostředek podle nároku 8, vyzná č u j ící tím, že obsahuje jako účinnou látku de• »

   V ·· • · * · « • · · ·* • · ·4 ·· ·· • · · ·· 4« rivál· heteroary1ovou skupinou substituovaného akry1oy1guanidi nu podle nároku 1 obecného vzorce T nebo jeho soli jako inhibitor výměny Na⁺/H⁺.
8. 10.

   Farmaceutický prostředek podle nároku vyzná čujícíset ím, že je vhodný pro prevenci, ošetřování a diagnostiku poruch způsohených podporovanou aktivitou výměny Na⁺/H⁺, jako jsou například vysoký krevní tlak, arytmie, angína peki.oris, kardiatická hypert.rofie, organopathie navozená ischemickou reperfuzí, poruchy navozené potlačením krevního toku v transplantovaných orgánech, infarkt myokardu, opakování myokard iálního infarktu, ischemická organopathie, poruchy způsobené proliferací buněk, arteriosk1erosa, diabetické komplikace, rakovina, vaskulArnf hypertrofie, tylosa a hypertrofie tkání a orgánů, kardiofibrosa, pulmofibrosa, hepatofibrosa, renofíbrosa, ledvinová g1oifteru1osk1erosa, ochrana transplantátů, edem, edem Tfio2ku, chronická kardiopathie, kardiomyopathie , pulmonární embolism, akutní a chronická nefropathie, infarkt mozku, chronické poruchy mozkové cirkulace, kraniálnf nervové poruchy, poruchy způsobené hyperglycemií, poruchy způsobené inzulínovou resíst.encí, šoky, záněty, pneumopathie, bronchopatie, osteoporóza a poruchy rovnováhy kyše 1 i na - zásada.