WO1997011055A1 - Derives d'acryloylguanidine a substitution heteroaryle et leurs composition medicinale - Google Patents

Derives d'acryloylguanidine a substitution heteroaryle et leurs composition medicinale Download PDF

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WO1997011055A1
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substituted
alkoxy
heteroaryl
fiber
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PCT/JP1996/002696
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Kazumi Kikuchi
Akira Toyoshima
Toshio Okazaki
Masahiro Takanashi
Isao Yanagisawa
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Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin

Definitions

  • the present invention relates to a medicament, particularly to a heteroaryl-substituted acryloyl guanidine derivative or a salt thereof, which has an inhibitory effect on a Na + ZH + exchanger.
  • Intracellular reactions are affected by pH, and the H + gradient drives ATP synthesis. Therefore, accurate control of intracellular pH is required for accurate cell functions.
  • the Na + / H + exchanger is a kind of mechanism that controls the intracellular pH, but it has recently been revealed that it is closely involved in the activation of cells by various physiologically active substances. Furthermore, it has been noted that the increased activity of Na + ZH + exchangers is associated with the onset and maintenance of certain pathological conditions and worsening of certain conditions. For example, ischemia-reperfusion myocardial injury and reportal arrhythmias (Scholtz W. et al).
  • Amyloid lidoca a kind of K + -retentive diuretic, has long been known as a Na-exchange inhibitor, and it has been reported that amyloid ride has anti-irregularity ffiiU (Mol. Pharmacol. 25, 131-136 (1984)).
  • amyloid ride has anti-irregularity ffiiU (Mol. Pharmacol. 25, 131-136 (1984)).
  • amyloid derivatives exhibit Na + ZH + exchanger inhibitory activity and antiarrhythmic activity (eg, J. Membrane Biol.] _ 05, 2121 (1988)).
  • benzoylguanidine derivatives have Na + / H + exchanger inhibitory activity and antiarrhythmic activity (for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 3-168588). .
  • acryloylguanidine derivative a diphenyl-substituted acryloylguanidine derivative represented by the following formula has been reported in a recent document (Am J. Physiol., 260, C27K199D).
  • the literature discloses that the compound has a low reactivity with an anti-amiralide antibody and is insufficient as an epitope for amioride, but has an inhibitory effect on Na + ZH + exchanger. Of course, there is no description about its use as a medicine.
  • the present inventors have conducted intensive studies on compounds having an Na + ZH + exchanger inhibitory activity.As a result, the acryloyl guanidine derivative substituted at the 2-position with a heteroaryl group has a good Na + / H + exchanger inhibitory activity.
  • the present invention has been found to be useful as a prophylactic, therapeutic or diagnostic agent for diseases involving Na + / H + exchangers, and has completed the present invention.
  • the present invention relates to a heteroaryl-substituted acryloylguanidine derivative represented by the following general formula (I) or a salt thereof.
  • Ring A a 5- or 6-membered heteroaryl group which may have a substituent and may be condensed with one or two benzene rings,
  • Ring B an aryl group which may have a substituent
  • R a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom.
  • the ring A may be substituted with one or more substituents selected from the following group D, and condensed with one or two benzene rings.
  • Group D and Group E lower alkyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, cycloalkyl group, lower alkoxy group, lower alkoxy lower alkoxy group, lower alkoxycarbonyl lower alkoxy group, carboxyl group which may be substituted with a halogen atom Lower alkoxy group, amino lower alkoxy group, mono or di-lower alkylamino lower alkoxy group, nitrogen-containing saturated hetero ring-substituted lower alkoxy group, lower alkoxycarbonyl group, carboxyl group, halogen atom, nitro group, cyano group, amino Group, mono or di-lower alkylamino group, lower alkanoyl group, lower alkanoylamino group, lower alkanoyl lower alkylamino group, lower alkanoyloxy group, hydroxyl group, mercapto group, lower alkylthio group, lower alkyl Sulfinyl group, lower alkylsulfon
  • Compounds include a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an amino group, Or G-lower alkylamino group, lower alkanoyl group, lower alkanoylamino group, lower alkanoyl lower alkylamino group, lower alkanoyloxy group, hydroxyl group, mercapto group, lower alkylthio group, lower alkylsulfinyl group, lower alkylsulfonyl group A group, aminosulfonyl group, mono or di-lower alkylaminosulfonyl group, lower alkylsulfonylamino group, lower alkylsulfonyl mono-lower alkylamino group, dirubamoyl group and mono- or di-lower alkylaminocarbonyl group, F
  • Ring A may be substituted with one or more substituents selected from lower alkyl groups and lower alkylamino groups, and may be condensed with one or two benzene rings. Or a 6-membered heteroaryl group, wherein the ring B may be substituted with an octane atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl lower alkoxy group, a nitrogen-containing saturated heterocyclic-substituted lower alkoxy group, halogen A phenyl group which may be substituted with one or more substituents selected from an atom, a nitro group, a cyano group, an amino group, a 7K acid group, a lower alkylsulfonyl group, an aryl group, an aryloxy group and an aralkyloxy group, or A heteroaryl-substituted acrylguanylazine derivative which is an unsubstituted naphthyl group or a
  • a heteroaryl-substituted acryloyl guanidine derivative which is a 5- or 6-membered heteroaryl group selected from a pyridyl group, a phenyl group, a thienyl group, a thiazolyl group, a pyrrolyl group, a benzimidazolyl group and a virazinyl group which may be substituted; Or a salt thereof; or a heteroaryl-substituted acryloylguanidine derivative or a salt thereof, in which the A ring and the B ring have a cis configuration.
  • the present invention is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a Heteroariru substituted Akuriroirugua two derivative or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier represented by the general formula (I), Koto, N a + ZH + exchanger inhibitor It is also about.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition which is an agent for preventing, treating or diagnosing a disease caused by an increase in Na + ZH + exchanger consisting of shock, inflammatory disease,
  • lower means a straight or branched hydrocarbon chain having 1 to 6 carbon atoms, unless otherwise specified.
  • the “lower alkyl group” specifically includes, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group Group, tert 1-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group 1,1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 1-ethylbutyl group Group, 2-ethylbutyl group, 1,1,2-trimethyl
  • the "5- to 6-membered heteroaryl group” is a nitrogen, sulfur and oxygen atom ⁇ a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl group containing 1 to 4 selected heteroatoms. Is a furyl, chenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, oxdiazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, pyrididinyl, pyrimidylyl And a birazinyl group.
  • the ⁇ 5- or 6-membered heteroaryl group '' of the ⁇ 5- or 6-membered heteroaryl group which may have a substituent and may be condensed with one or two benzene rings '' is Or a 6-membered heteroaryl group, and the 5- or 6-membered heteroaryl group may form a condensed ring with one or two benzene rings.
  • Examples of such a condensed ring include an indolyl group, Indazolyl group, benzofuranyl group, isobenzofuranyl group, benzochenyl group, isoindolyl group, isoquinolyl group, chromenyl group, quinolyl group, quinazolinyl group, benzimidazolyl group, benzothiazolyl group, benzoxazolyl group, benzotriazolyl group Group, benzoxadiazolyl group, phthalazinyl group, quinoxalinyl group, cinnolinyl group, acridinyl group, Bazoriru group, and the like.
  • the bond at the 2-position of the acryloyl group of these condensed rings may come from any of the carbon atom on the heteroaryl ring, the nitrogen atom, or the carbon atom on the benzene ring.
  • the 5- or 6-membered heterocyclic ring which may be condensed with 1 or 2 benzene rings of the ring A
  • the aryl group is preferably a furyl group, a cyenyl group, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a thiazolyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyridazinyl group, a virazinyl group, an indolyl group, a benzofuranyl group, or a benzochenyl group.
  • quinolyl group and a benzimidazolyl group more preferably a phenyl group, a pyrrolyl group, a thiazolyl group, a pyridyl group, a virazinyl group and a benzimidazolyl group.
  • These ⁇ 5- to 6-membered heteroaryl groups which may be condensed with one or two benzene rings '' may be substituted with any one or more substituents, preferably one to four substituents. Good. These substituents may be any of those usually used as a substituent of a heteroaryl group, and are preferably the substituents shown in the above group D.
  • a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom > a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an amino group, a mono or di-lower alkylamino group, Lower alkanoyl group, lower alkanoylamino group, lower alkanoyl lower alkylamino group, lower alkanoyloxy group, hydroxyl group, mercapto group, lower alkylthio group, lower alkylsulfinyl group, lower alkylsulfonyl group, aminosulfonyl group, mono — Or di-lower alkylaminosulfonyl group, lower alkylsulfonylamino group, lower alkylsulfonyl mono-lower alkylamino group, carbamoyl group and mono- or di-lower alkyl group
  • the “aryl group” means an aromatic hydrocarbon ring group, and is preferably an aryl group having 6 to 14 carbon atoms. Specific examples include a phenyl group, a naphthyl group, an indenyl group, an anthryl group, and a phenanthryl group. Is mentioned. Preferred are a phenyl group and a naphthyl group.
  • the “aryl group” of the “aryl group optionally having substituent (s)” on the ring B is the above-mentioned “aryl group”, and these groups may be any one or more substituents, preferably 1 It may be substituted with up to 5 substituents. These substituents may be misaligned as long as they are commonly used substituents for aryl groups, but are preferably the substituents shown in the above group E.
  • An aryl group, an aralkyl group, a 5- or 6-membered heteroaryl group, an aryloxy group and an aralkyloxy group particularly preferably a lower alkyl group, a lower alkoxy group and a lower alkoxycarbonyl lower alkoxy group which may be substituted with a halogen atom.
  • Halogen atoms include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • “Lower alkyl group which may be substituted by halogen atom” includes trifluoromethyl group, chloromethyl group, dichloromethyl group, chlorofluoromethyl group, chlorofluorobromomethyl group, bromomethyl group, bromomethyl group, Includes fluoro-2-bromoethyl group and 1,2-dichloroethyl group. A trifluoromethyl group is preferred.
  • the “lower alkenyl group” is a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, a vinyl group, an aryl group, a 1-propenyl group, an isopropenyl group, an 1-butenyl group.
  • 2-butenyl group, 3-butenyl group 2-methyl-1-prodini 1, 2-methylaryl, 1-methyl-1-propenyl, 1-methylaryl, 1,1-dimethylvinyl, 11-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl Group, 3-methyl-1-butenyl group, 3-methyl-2-butenyl group, 3-methyl-3-butenyl group, 2-methyl-1-butenyl group, 2-methyl-2-butenyl group, 2-methyl-3-butenyl group , 1-methyl-1-butenyl, 1-methyl-2-butenyl, 1-hexenyl, 1-methyl-1-pentenyl and the like.
  • “Lower alkynyl group” is a straight-chain or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, and is ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl.
  • the “cycloalkyl group” is preferably a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and a cyclooctyl group. .
  • lower alkoxy group means a group in which a hydrogen atom of a hydroxyl group is replaced by the lower alkyl group.
  • Specific examples include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, and an isobutoxy group.
  • Examples include an ethyl propoxy group and a hexyloxy group. Preferred are a methoxy group, an ethoxy group and a propoxy group.
  • the “saturated heterocyclic-substituted lower alkoxy group” is the hydrogen atom of the lower alkoxy group. Is a substituted lower alkoxy group substituted by a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a carboxyl group, an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group, or a nitrogen-containing saturated heterocyclic group, respectively.
  • lower alkoxy lower alkoxy group methoxy methoxy group, ethoxy methoxy group, propoxy methoxy group, isopropoxy methoxy group, butoxy methoxy group, isobutoxy methoxy group, pentyl oxy group
  • examples include a methoxy group, a hexoxy methoxy group, a methoxy ethoxy group, an ethoxy ethoxy group, a propoxy ethoxy group and the like.
  • the “nitrogen-containing saturated heterocyclic group” is a 5- to 8-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group having a bond on a nitrogen atom, and further includes an oxygen atom, a sulfur atom, or a formula N—R 2 (formula R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and may include any one of the groups represented by Specifically, a pyrrolidinyl group, a piperidyl group, a morpholinyl group, a piperazinyl group, a birazolidinyl group, an imidazolidinyl group, a homopiperazinyl group, and the like. May be substituted with a group. Preferably, it is a piperidyl group.
  • the “lower alkoxycarbonyl group” is a carbonyl group substituted with the lower alkoxy group, and specifically, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group. , Isobutoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl and the like.
  • the “mono- or di-lower alkylamino group” is an amino group in which one or two hydrogen atoms have been substituted with the aforementioned alkyl group.
  • the two alkyl groups may be the same or different.
  • the mono-lower alkylamino group include a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, an isopropylamino group, a butylamino group, an isobutylamino group, a sec-butylamino group, a tert-butylamino group, and a pentylamino group.
  • Examples of the di-lower alkylamino group include a dimethylamino group, a getylamino group, a dipropylamino group, a methylethylamino group, and a methylpropyl group.
  • Examples thereof include a lumino group, a methylisopropylamino group, a methylbutylamino group, a methylisobutylamino group, an ethylpropylamino group, and an ethylisopropylamino group.
  • lower alkanoyl group examples include formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isoptyryl group, valeryl group, isovaleryl group, bivaloyl group, and hexanoyl group.
  • the “lower alkanoylamino group” includes a formylamino group, an acetylamino group, a propionylamino group, a butyrylamino group, an isoptyrylamino group, a valerylamino group, an isovalerylamino group, a bivaloylamino group, and a hexanoylamino group. And the like.
  • the “lower alkanoyl lower alkylamino group” is a group in which a hydrogen atom of another amino group of the lower alkanoyl amino group is substituted with the lower alkyl group. Specifically, an N-acetyl-N-methylamino group , N-acetyl-N-ethylamino group and the like.
  • lower alkanoyloxy group examples include formyloxy, acetoxy, propionyloxy, ptyryloxy, isoptyryloxy, valeryloxy, isovaleryloxy, bivaloyloxy, hexanoyloxy and the like.
  • lower alkylrethio group is a group in which a hydrogen atom of a mercapto group, a sulfinyl group, or a sulfonyl group is substituted with the lower alkyl group
  • examples of lower alkylthio groups include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, isopentylthio, Neopentylthio, tert-pentylthio, 1-methylbutylthio, 2-methylbutylthio, 1,2-dimethylpropylthio, etc.
  • “Mono- or di-lower alkylaminosulfonyl group” means a group in which one or two hydrogen atoms of an aminosulfonyl group have been replaced by a lower alkyl group; It is represented by the general formula 1 S ' 2 —NR R ′ (R is a lower alkyl group, and R ′ is a hydrogen atom or a lower alkyl group.) In the case of a di-lower alkylaminosulfonyl group, the two alkyl groups may be the same or different. Mono-lower alkylaminosulfonyl groups include, for example, N-methyl ⁇ !
  • Re-aminosulfonyl group, N-ethylaminosulfonyl group, N-propylaminosulfonyl group, N-isopropylaminosulfonyl group, N-butylaminosulfonyl group and the like are di-lower alkylaminosulfonyl groups, for example.
  • “Lower alkylsulfonylamino group” means a group in which one hydrogen atom of an amino group is substituted with a lower alkylsulfonyl group, and is represented by the general formula —NH—S ⁇ 2 —R (where R is lower alkyl group).
  • Specific examples include a methylsulfonylamino group, an ethylsulfonylamino group, a propylsulfonylamino group, an isopropylsulfonylamino group, a butylsulfonylamino group, an isopropylsulfonylamino group, and a pentylsulfonylamino group.
  • “Lower alkylsulfonyl mono over lower alkylamino group” means a group wherein two hydrogen atoms of Amino groups are each substituted by a lower alkylsulfonyl group and a lower alkyl group, the general formula -NR- S 0 2 _ R ' (R and R ′ are the same or different and represent a lower alkyl group.) Specifically, for example, N-methylsulfonyl N-methylamino group, N-ethylsulfonyl-N-methylamino group, N-methylpyrusulfonyl N-methylamino group, N-methylsulfonyl-N-ethylamino group, N-methylsulfonyl-N-methylamino group Ethylsulfonyl-N-ethylamino, N-propylsulfonyl-N-ethylamino, N-methylsulfonyl-
  • the two alkyl groups may be the same or different.
  • examples of the mono-lower alkylaminocarbonyl group include N-methylaminocarbonyl group, N-ethylaminocarbonyl group, N-propylaminocarbonyl group, N-isopropylaminoamino group.
  • N-butylaminocarbonyl group N-isobutylaminocarbonyl group and the like
  • di-lower alkylaminocarbonyl groups such as N, N-dimethylaminocarbonyl group, N, N-methylaminocarbonyl group, N-methyl L-N-ethylaminopropyl group and the like.
  • the “aralkyl group” means a group in which any one or more hydrogen atoms of the lower alkyl group is substituted with the aryl group.
  • a phenyl group is used as an aryl group. Examples include a benzyl group, a phenyl group, a 1-phenyl group, a 3-phenylpropyl group, a 1-phenylpropyl group, a 1-methyl-2-phenylpropyl group, and the like.
  • the “aryloxy group” or the “aralkyloxy group” is a group in which a hydrogen atom of a hydroxyl group is substituted by the above-mentioned aryl group or aralkyl group.
  • the aryloxy group is a phenoxy group, a naphthyloxy group, or the like.
  • examples of the aralkyloxy group include a benzyloxy group, a phenethyloxy group, and an 11-phenylethoxy group.
  • a lower alkyl group a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a halogen atom, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, a nitrile group, a cyano group which may be substituted with a halogen atom or the like.
  • the compound of the present invention has a cis-trans (or (E) -form or (Z) -form) geometric isomer based on a double bond of an acryloyl group.
  • these separated (E) or (Z)) or mixtures thereof are particularly preferred.
  • the compound of the present invention has a tautomerism based on the presence of a guanidinocarbonyl group, and the present invention includes a separated form or a mixture thereof.
  • a geometric isomer or a tautomer may be present, and the present invention includes a separated form or a mixture of these isomers.
  • the compound of the present invention may have an asymmetric carbon atom, and based on this, there may exist (R) -form and (S) -form optical isomers.
  • the present invention embraces all mixtures and isolated forms of these optical isomers.
  • the compounds of the present invention may form acid addition salts.
  • the salt is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, but specific examples thereof include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like.
  • Organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, phosphorus: ⁇ , tartaric acid, cunic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, aspartic acid, and glutamic acid And caro salts with acid.
  • Particularly preferred is a salt with methanesulfonic acid.
  • the present invention also includes various hydrates, solvates, and polymorphic substances of the compound (I) of the present invention and salts thereof.
  • the compounds of the present invention and salts thereof can be produced by utilizing various features based on the basic skeleton or the types of substituents and applying various known synthetic methods. The typical manufacturing method will be described below.
  • X represents a hydroxyl group or a leaving group that can be easily displaced by a nucleophile.
  • the compound (I) of the present invention can be produced by reacting a 3-aryl-12-heteroarylacrylic acid represented by the general formula (II) or a reactive derivative thereof with guanidine.
  • examples of the leaving group which can be easily substituted by the nucleophile of X include a halogen atom, a lower alkoxy group and an aralkyloxy group.
  • Specific examples of the reactive derivative of the carboxylic acid having a leaving group include an acid halide, an acid anhydride, an active ester, a lower alkyl ester, and an acid azide.
  • acid halide examples include acid chloride and acid bromide.
  • the acid anhydride a symmetrical acid anhydride or a mixed acid anhydride is used.
  • the mixed acid anhydride include an alkyl ester of chlorocarbonate such as ethyl ethyl carbonate and isobutyl carbonate.
  • Mixed acid anhydrides with arlic acid such as valeric acid and vivalic acid can be mentioned.
  • the active esters include P-nitrophenyl ester, N-hydroxysuccinimide ester, pentafluorophenyl ester, 2,4,5-trichlorophenyl ester, pentachlorophenyl ester, cyanomethyl ester, and N-hydroxyphenyl ester.
  • Such reactive derivatives of carboxylic acids can easily be obtained from the corresponding carboxylic acids according to the usual methods customary.
  • the reaction can be carried out with an acid halide or an acid anhydride, the reaction can be carried out in a solvent under cooling or at room temperature in the presence of a base or an excess of guanidine.
  • the base may be an inorganic base such as sodium hydroxide, 7K potassium oxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, or triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4-dimethylamine.
  • Organic bases such as minopyridine are exemplified.
  • the solvent examples include aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and xylene; ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; and halogens such as dichloromethane, chloroform, and 1,2-dichloroethane. Hydrocarbonated solvents, amide solvents such as dimethylformamide and dimethylacetamide, and basic solvents such as pyridine. These solvents may be used alone or as a mixture of two or more. The solvent should be selected according to the type of the starting compound.
  • the reaction can be carried out in a solvent in the presence of an equimolar or excess guanidine under cooling or at room temperature or under heating. In some cases, it can be heated for a short time at around 130 after evaporation of the solvent.
  • the solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and 1,4-dioxane, and amide solvents such as dimethylformamide and dimethylacetamide. These solvents may be used alone or as a mixture of two or more.
  • esters for example, alcohol solvents such as methanol, ethanol, and isopropanol; ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and 1,4-dioxane; dimethylformamide; Examples include amide solvents such as cetamide. These solvents may be used alone or as a mixture of two or more.
  • the reaction is preferably performed in the presence of a condensing agent.
  • a condensing agent examples include dicyclohexyl carpoimide (DCC), diisopropylpropyl carpoimide (DIPC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carpoimide (WSC), and benzotriazo-l-lu-tris ( Dimethylamino) Phosphonium hexafluorinated salt ( BOP), diphenylphosphonyl azide (DPPA), 1,1'-carboxy 1H-imidazole (CD I) and the like.
  • DCC dicyclohexyl carpoimide
  • DIPC diisopropylpropyl carpoimide
  • WSC 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carpoimide
  • BOP dimethylamino Phosphonium hexafluorinated salt
  • DPPA
  • N-hydroxysuccinimide (HONSu), 1-hydroxybenzotriazole (H ⁇ B t), 3-hydroxy-4-oxo-1,3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine (H ⁇ bt ) May be added.
  • the solvent include aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and xylene; ether solvents such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; and solvents such as dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane. 13 Hydrogenated hydrocarbon solvents, amide solvents such as dimethylformamide and dimethylacetamide, and basic solvents such as pyridine. These solvents may be used alone or as a mixture of two or more.
  • the 2-aryl-2-heteroacrylic acid derivative (II) has a functional group active in a reaction such as a hydroxyl group or an amino group, these functional groups are protected with a protecting group in a conventional manner.
  • the compound (I) of the present invention can be obtained by removing the protecting group after performing this reaction.
  • the 3-aryl-2-heteroarylacrylic acid or its reactive derivative (II), which is the starting compound for the above production method, can be synthesized by various known methods. For example, it can be manufactured by the following manufacturing method.
  • Y represents a lower alkanol group, a mesyl group, a tosyl group, or a trifluoromethanesulfonyl group which may be substituted with a halogen atom.
  • Z represent a halogen atom.
  • the heteroaryl acetate derivative represented by the general formula (III) is reacted with lithium diisopropylamide (LDA) in an inert solvent such as tetrahydrofuran under cooling, preferably at a temperature of 60 to -80. Then, the carbonyl derivative represented by the general formula (IV) is reacted with an inert solvent and coupled.
  • LDA lithium diisopropylamide
  • the arylpropionate derivative (V) is reacted with an acid halide represented by the general formula (VI) or an acid anhydride represented by the general formula (VII) in the presence of a base to esterify the 7] acid group.
  • the compound is converted into the compound represented by the general formula (VIII).
  • An acid (YOH) or the like is eliminated from the compound represented by the general formula (VI II) in the presence of a base at room temperature or with heating to give a 3-aryl-12-heteroaryl represented by the general formulas (Ila) and (lib).
  • the acrylic acid derivatives are each obtained as a single compound or as a mixture.
  • Examples of the acid halide include diacid chloride, trifluoroacetic acid chloride, methanesulfonyl chloride, tosyl chloride, and trifluoromethanesulfonyl chloride.
  • Examples of the acid anhydride include acetic anhydride and trifluoroacetic anhydride.
  • the compound represented by the general formula (Ila) or (lib) may be obtained as a single compound or as a mixture in the next step without isolation. Can also.
  • the starting compounds (Ik) and (lid) can also be produced by reacting the carbonyl derivative (IV) with the heteroarylacetic acid derivative (X) in acetic anhydride in the presence of a base such as triethylamine at room temperature or under heating.
  • a base such as triethylamine
  • the reaction product obtained by each of the above methods is isolated and purified as a free compound, its salt, hydrate or various solvates.
  • the salt can be produced by subjecting it to a usual salt formation reaction. Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of chromatography.
  • Various isomers can be isolated by a conventional method utilizing the physicochemical difference between the isomers.
  • the optical isomers can be separated by a general racemic resolution method, for example, fractional crystallization or close chromatography.
  • Optical isomers can also be synthesized from appropriate optically active starting compounds. Industrial applicability
  • the compounds of the present invention are useful as active ingredients in pharmaceutical preparations.
  • it has an inhibitory effect on the cellular sodium-proton alternating transport mechanism (Na + ZH + exchanger), and thus prevents various physiological activities involving Na + ZH + exchanger and diseases related to disease states. It is useful as a therapeutic or diagnostic agent.
  • diseases caused by increased Na + / H + exchangers such as hypertension (eg, essential hypertension or renal failure, primary aldosteronism, adrenal oxygen deficiency, liddle syndrome, Gordon syndrome, renal Renal tubular acidosis (RTA) type IV, hyporenin hypoaldosteronism, secondary hypertension due to primary diseases such as bilateral renal vascular hypertension), arrhythmia, angina, cardiac hypertrophy, organ damage due to ischemia reperfusion (Eg, injury during cardiac ischemia / reperfusion, surgery (eg, injury due to organ transplant or PTCA)), injury due to decreased blood flow during organ transplantation, myocardial infarction, prevention of recurrence of myocardial infarction
  • hypertension eg, essential hypertension or renal failure, primary aldosteronism, adrenal oxygen deficiency, liddle syndrome, Gordon syndrome, renal Renal tubular acidosis (RTA) type IV, hyporenin hypoaldosteronism, secondary hypertension due to primary
  • ischemia-related disorders of heart e.g., ischemia-related disorders of heart, flg, kidney, gastrointestinal, lung, liver, skeletal muscle,
  • disorders associated with cerebral infarction disorders that occur as a sequela after stroke, disorders associated with cerebral edema
  • cell proliferative disorders arteriosclerosis, diabetic complications (eg, retinopathy, nephropathy, etc.)
  • cancer vascular thickness
  • atherosclerotic disease arteritis, vascular restenosis after PTCA, vascular stenosis at the time of vascular transplantation
  • the compound of the present invention can also be used as a diagnostic agent for hypertension, diabetes, arteriosclerosis and the like, which involve the sodium-proton alternating transport mechanism (Na + / H + exchanger).
  • the blood clotting reaction is detected by the change in absorbance using a spectrophotometer (U-3000, Hitachi, Ltd.) attached to a personal computer (Vectra 286/12, Yokogawa-Hewlett-Packard). That is, a plastic cuvette containing a propionic acid solution (9701) as an acid load is attached, and PRP (1401) is added to the cuvette, and the absorbance is measured immediately. The measurement wavelength is 680 nm. The change in absorbance appears as an exponential decrease that reaches a plateau in 3-4 minutes. After dissolving the test drug in DMSO at 1 OmM, dilute to the optimal concentration with propionic acid solution and use as a propionic acid solution containing the test drug. The swelling reaction is suppressed by a decrease in the Na + ion concentration in the external solution or by an increase in the concentration of the test drug that inhibits the Na + / H + exchanger.
  • the composition of the propionic acid solution is as follows.
  • the compounds of the present invention at least 1 0 _ 7 shows K i values of the order, it was confirmed that a good N a + ZH + exchanger inhibition activity.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound (1) of the present invention or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier comprises one or more of the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof, It can be prepared by a commonly used method using pharmaceutical carriers, excipients, and other additives that are usually used for formulation.Tablets, pills, capsules, granules, powders, It may be in the form of oral administration by liquid, etc., or parenteral administration by injection, such as intravenous or intramuscular injection, suppository, transdermal, etc.
  • the one or more active substances comprise at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, metasilicate. It is mixed with magnesium acid aluminate.
  • inert diluent such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, metasilicate. It is mixed with magnesium acid aluminate.
  • composition may be formulated according to the usual practice with additives other than inert diluents, such as lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as calcium cellulose glycolate, stabilizers such as lactose, A solubilizing agent such as glutamic acid or aspartic acid may be contained. Tablets or pills may be used as needed. It may be coated with a sugar coating such as sugar, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate or a film of a gastric or enteric substance.
  • lubricants such as magnesium stearate
  • disintegrants such as calcium cellulose glycolate
  • stabilizers such as lactose
  • a solubilizing agent such as glutamic acid or aspartic acid may be contained. Tablets or pills may be used as needed. It may be coated with a sugar coating such as sugar, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate or a film of a gastric or enteric substance.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, and the like, and are commonly used inert diluents, such as purified Contains water and ethanol.
  • the composition may contain, in addition to the inert diluent, adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, flavoring agents and preservatives.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injection and physiological saline.
  • non-aqueous solutions and suspensions include plant oils such as propylene glycol, polyethylene glycol and olive oil, alcohols such as ethanol, and polysorbate 80.
  • Such compositions may also contain adjuvants such as preserving, wetting, emulsifying, dispersing, and stabilizing agents (eg, lactose) and solubilizing agents (eg, glutamic acid, aspartic acid). May be included.
  • These can be sterilized, for example, by filtration through a bacterial retention filter, blending of a bactericide or irradiation. They can also be used in the production of sterile solid compositions which are dissolved in sterile water or sterile injectable solvents before use.
  • the daily dose is about 0.001 to 10 mg / kg body weight per body weight, and it is administered once or in 2 to 4 times.
  • the daily dose is about 0.001 to 1 mg / kg of body weight, and it is appropriate to administer once to several times a day. The dose is determined as appropriate for each individual case, taking into account the symptoms, age, sex, and the like.
  • Example compound 5-7.37 (IH, m), 7.55 (IH, d), 7.84 (IH, s),
  • PrO) -Ph NMR 1.38-1.52 (6H, m), 1.72 (23 ⁇ 4 m), 2.31 (6H, brm), 3.69 (2H, t), 6.41 (IH, s), 6.57 (1H, d), 6.73 (1H, dd), 7.10 (1H, t), 7.35 (IH, dd), 7.54 (1H, dt), 7.86 (1H, s), 8.23 (IH, d), 8.45 (IH, dd)

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Description

明 細 書 ヘテロァリール置換ァクリロイルグァ二ジン誘導体及びその医薬組成物
技術分野
本発明は， 医薬， 特に Na+ZH+交換体の阻害作用を有するヘテロァリール置 換ァクリロイルグァ二ジン誘導体又はその塩に関する。 背景技術
細胞内で起こる諸反応は， pHによって影響を受けており， H+濃度勾配は A TP合成の原動力になっている。 従って， 正確な細胞機能が営まれるためには細 胞内 p Hが正確に制御されることが必要である。 N a +/H+交換体は細胞内 p H の制御を司る機搆の一種であるが， 近年， 各種生理活性物質による細胞の活性化 に密接に関与していることが明らかとなった。 更に， Na+ZH+交換体の活性亢 進が， ある種の病態の発症や維持あるレ は悪化に係わっていることがわかり注目 されている。 例えば， 虚血再灌流心筋障害及び再港流不整脈 (Scholtz W. et al
Br. J. Pharmacol. 109, 562 (1993)) ， 高血圧 (Rosskof D. et al Hyper tens.
21, 607 (1993)) , 心肥大 （de la Sierra A. et al Circulation 88, 1628(199 3)) , 血管平滑筋増殖 (Kranzhofer R. et al Circ. Res. 73, 246(1993)) ， 糖 尿病合併症 （Canessa M et al Hyper tens. U, 823(1993)) , エンドセリンによ る気管支収縮 (Battistini B. et al Biochem. Biophys. Res. Commun. , 175, 583(1991)) ， グルタミン酸誘発神経細胞死 (Manev E et al Neuropharmacol. 29, 1103(1990)) ， 骨吸収 (Hall T. J. et al Biochem. Biophys. Res. Commun . 188, 1097(1992) ) 等， 様々な病態， 生理活性との関連が報告されている。
N a 交換体阻害薬としては， K+保持性利尿薬の一種であるアミ口ライ ドカ古くから知られており， アミ口ライドが抗不整 ffiiU乍用を有することも報告さ れている （Mol. Pharmacol. 25, 131-136(1984) ) 。 しかし， 作用の特異性の点 で問題があり， 抗不整脈効果を示す一方降圧及び塩分排泄性作用をも有し， これ らが不整脈治療の好ましくなレ ^副作用となっている。 更にアミ口ライド誘導体が N a +ZH+交換体阻害活性及び抗不整脈作用を示す ことについて報告されている （例えば， J. Membrane Biol. ]_05, 卜 21 (1988) ) 。 また最近になって， ベンゾィルグァニジン誘導体が N a +/H+交換体阻害活性 及び抗不整脈作用を有すること力報告されている （例えば， 特開平 3— 1 0 6 8 5 8号公報） 。
一方、 ァクリロイルグァ二ジン誘導体としては、 最近の文献 （Am J. Phys i ol . , 260, C27K199D ) に、 下式で示されるジフエ二ル置換ァクリロイルグァニジ ン誘導体が報告されている。 当該文献において該化合物は抗アミ口ライド抗体と の反応性が'低くアミ口ライドのェピトープとしては不十分なものであることが開 示されているが、 N a +ZH+交換体阻害作用はもちろん、 医薬としての用途につ いては何ら記載が無い。
Figure imgf000004_0001
発明の開示
本発明者等は、 N a +ZH+交換体阻害作用を有する化合物につき、 鋭意検討し た結果、 2位がヘテロァリール基で置換されたァクリロイルグァ二ジン誘導体が 良好な N a +/H+交換体阻害作用を有し、 N a +/H+交換体の関与する疾患の予 防、 治療若しくは診断剤として有用であることを見出し本発明を完成したもので ある。
即ち、 本発明は、 下記一般式 （I ) で示されるヘテロァリール置換ァクリロイ ルグァニジン誘導体又はその塩に関する。
Figure imgf000004_0002
( I ) (式中の記号は以下の意味を表す。
A環：置換基を有していてもよく、 1乃至 2個のベンゼン環と縮合していてもよ い 5乃至 6員へテロアリール基、
B環：置換基を有していてもよいァリール基、
R , ：水素原子、 ハロゲン原子又はハロゲン原子で置換されていてもよい低級ァ ルキル基。 ）
本発明において好ましい化合物としては、 上記一般式 （I ) において、 A環が 下記 D群から選択される 1以上の置換基で置換されていてもよく、 1乃至 2個の ベンゼン環と縮合していてもよい 5乃至 6員へテロァリール基であり、 B環が下 記 E群から選択される 1以上の置換基で置換されていてもよいァリール基である ヘテロァリール置換ァクリロイルグァ二ジン誘導体又はその塩である。
D群及び E群：ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基,低級アル ケニル基、 低級アルキニル基、 シクロアルキル基、 低級アルコキシ基、 低級 アルコキシ低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、 カルボキシル低級アルコキシ基、 ァミノ低級アルコキシ基、 モノー若しくは ジ—低級アルキルアミノ低級アルコキシ基、 含窒素飽和へテロ環置換低級ァ ルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 カルボキシル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 モノー若しくはジ—低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィル基、 低級アルカノィルァミノ基、 低級アルカノィル低級ァ ルキルアミノ基、 低級アルカノィルォキシ基、 水酸基、 メルカプト基、 低級 アルキルチオ基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級アルキルスルホニル基、 ァミノスルホニル基、 モノ一若しくはジー低級アルキルァミノスルホニル基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 低級アルキルスルホニルモノ低級アルキ ルァミノ基、 力ルバモイル基、 モノー若しくはジー低級アルキルアミノカル ボニル基、 メチレンジォキシ基、 エチレンジォキシ基、 プロピレンジォキシ 基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよいァラ ルキル基、 置換基を有していてもよい 5乃至 6員へテロァリール基、 置換基 を有していてもよいァリールォキシ基及び置換基を有していてもよいァラル キルォキシ基。 更に好まし！ ^化合物としては、 D群がハ口ゲン原子で置換されていてもよい低 級アルキル基、低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 低級アルコキシ基、 ハロ ゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 モノー若しくはジー低級アルキルァ ミノ基、 低級アルカノィル基、 低級アルカノィルァミノ基、 低級アルカノィル低 級アルキルアミノ基、 低級アルカノィルォキシ基、 水酸基、 メルカプト基、 低級 アルキルチオ基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級アルキルスルホニル基、 ァ ミノスルホニル基、 モノー若しくはジ—低級アルキルアミノスルホニル基、 低級 アルキルスルホニルアミノ基、 低級アルキルスルホニルモノ低級アルキルアミノ 基、 力ルバモイル基及びモノ—若しくはジ—低級アルキルアミノカルボニル基で あり、 E群がハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、 低級アルケ ニル基、 低級アルキニル基、 シクロアルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコ キシ低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、 カルボキ シル低級アルコキシ基、 ァミノ低級アルコキシ基、 モノ—若しくはジ—低級アル キルアミノ低級アルコキシ基、 含窒素飽和へテロ環置換低級アルコキシ基、 低級 アルコキシカルポニル基、 カルボキシル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 モノ一若しくはジー低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィル基、 低 級アルカノィルァミノ基、 低級アルカノィル低級アルキルアミノ基、 低級アル力 ノィルォキシ基、 水酸基、 メルカプト基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルス ルフィニル基、 低級アルキルスルホニル基、 アミノスルホニル基、 モノ—若しく はジー低級アルキルアミノスルホニル基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 低 級アルキルスルホニルモノ低級アルキルアミノ基、 力ルバモイル基、 モノー若し くはジー低級アルキルアミノカルボニル基、 メチレンジォキシ基、 エチレンジォ キシ基、 プロピレンジォキシ基、 ァリール基、 ァラルキル基、 5乃至 6員へテロ ァリール基、 ァリールォキシ基及びァラルキルォキシ基であるへテロアリール置 換ァクリロイルグァ二ジン誘導体又はその塩である。
そして、 が水素原子であるへテロアリール置換ァクリロイルグァ二ジン誘 導体又はその塩；
A環が低級アルキル基及び低級アル力ノィルアミノ基から選択される 1以上の置 換基で置換されていてもよく、 1乃至 2個のベンゼン環と縮合していてもよい 5 乃至 6員へテロァリール基であり、 B環が八口ゲン原子で置換されていてもよい 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ 基、 含窒素飽和へテロ環置換低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァ ノ基、 アミノ基、 7K酸基、 低級アルキルスルホニル基、 ァリール基、 ァリールォ キシ基及びァラルキルォキシ基から選択される 1以上の置換基で置換されていて もよいフエニル基、 又は未置換のナフチル基であるへテロアリール置換ァクリ口 ィルグァニジン誘導体又はその塩；
A環が置換されていてもよい、 ピリジル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 ピロリ ル基、 ベンズイミダゾリル基及びビラジニル基から選択される 5乃至 6員へテロ ァリール基であるへテロアリール置換ァクリロイルグァ二ジン誘導体又はその 塩；又は、 A環と B環がシス配置を有するヘテロァリール置換ァクリロイルグァ 二ジン誘導体又はその塩が特に好ましい。
本発明は、 前記一般式 ( I ) で示されるヘテロァリール置換ァクリロイルグァ 二ジン誘導体又はその塩と製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物、 殊 に、 N a +ZH+交換体阻害剤にも関するものである。 特には、 高血圧、 不整脈、 狭心症、 心肥大、 虚血再灌流による臓器障害、 臓器移植時の血流減少による障害、 心筋梗塞、 心筋梗塞再発、 虚血時の臓器障害、 細胞増殖性の疾患、 動脈硬化、 糖 尿病合併症、 癌、 血管内膜肥厚、 組織 ·臓器の肥大 ·肥厚、 心繊維症、 肺繊維症、 肝繊維症、 腎繊維症、 腎糸球体硬化症、 移植臓器の保護、 浮腫、 脳浮腫、 慢性心 疾患、 心筋症、 肺塞栓、 急性及び慢性腎疾患、 fl 梗塞、 慢性の脳血行障害、 脳神 経障害、 高血糖による障害、 インスリン抵抗性に伴う障害、 ショック、 炎症性疾 患、 fl市及び気管支の障害、 骨粗鬆症、 酸塩基障害からなる N a +ZH+交換体の亢 進に起因する疾患の予防、 治療若しくは診断剤である医薬組成物に関する。
以下、 本発明化合物 （ I ) にっき詳細に説明する。
本明細書の一般式の定義において， 「低級」 なる用語は， 特に断らない限り、 炭素数 1〜 6個の直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を意味する。
従って， 「低級アルキル基」 としては， 具体的には例えばメチル基， ェチル基 , プロピル基， イソプロピル基， ブチル基， イソブチル基， s e c —ブチル基， t e r t—ブチル基， ペンチル基， イソペンチル基， ネオペンチル基， t e r t 一ペンチル基， 1 一メチルブチル基， 2—メチルブチル基， 1， 2—ジメチルプ 口ピル基， へキシル基， イソへキシル基， 1—メチルペンチル基， 2—メチルぺ ンチル基， 3—メチルペンチル基， 1 , 1ージメチルブチル基， 1， 2—ジメチ ルブチル基， 2 , 2—ジメチルブチル基， 1， 3—ジメチルブチル基， 2， 3— ジメチルブチル基， 3， 3—ジメチルブチル基， 1 _ェチルブチル基， 2—ェチ ルブチル基， 1 , 1， 2—トリメチルプロピル基， 1， 2 , 2—トリメチルプロ ピル基， 1 一ェチル— 1—メチルプロピル基， 1ーェチルー 2—メチルプロピル 基等が挙げられる。 好ましくは炭素数 1乃至 3個のアルキル基であり、 特に好ま しくはメチル基、 ェチル基である。
「5乃至 6員へテロァリール基」 としては， 窒素原子， 硫黄原子及び酸素原子 力 ^選択されるへテロ原子を 1乃至 4個含有する 5乃至 6員単環へテロアリール 基であり、 具体的には， フリル基， チェニル基， ピロリル基， イミダゾリル基， ピラゾリル基， チアゾリル基， イソチアゾリル基， ォキサゾリル基， イソキサゾ リル基， トリァゾリル基， ォキサジァゾリル基、 チアジアゾリル基、 テトラゾリ ル基， ピリジル基， ピリミジニル基， ピリダジニル基， ビラジニル基等が挙げら れる。
A環における 「置換基を有していてもよく、 1乃至 2個のベンゼン環と縮合し ていてもよい 5乃至 6員へテロァリール基」 の 「5乃至 6員へテロァリール基」 としては前記 5乃至 6員へテロァリール基であり、 更にこれらの 5乃至 6員へテ ロアリール基は 1乃至 2個のベンゼン環と縮合環を形成していてもよく、 このよ うな縮合環としては例えばインドリル基、 インダゾリル基、 ベンゾフラニル基、 イソべンゾフラニル基、 ベンゾチェ二ル基、 イソインドリル基、 イソキノリル基 、 クロメニル基、 キノリル基、 キナゾリニル基、 ベンズイミダゾリル基、 ベンゾ チアゾリル基、 ベンズォキサゾリル基、 ベンゾトリアゾリル基、 ベンズォキサジ ァゾリル基、 フタラジニル基、 キノキサリニル基、 シンノリニル基、 ァクリジニ ル基、 カルバゾリル基等が挙げられる。 これらの縮合環のァクリロイル基の 2位 への結合手はへテロァリール環上の炭素原子、 窒素原子、 或いはベンゼン環上の 炭素原子のいずれから出ていてもよい。
前記 A環の 「1乃至 2個のベンゼン環と縮合していてもよい 5乃至 6員へテロ ァリール基」 としては、 好ましくは、 フリル基， チェニル基， ピロリル基， イミ ダゾリル基， ピラゾリル基， チアゾリル基， ピリジル基， ピリミジニル基， ピリ ダジニル基， ビラジニル基， インドリル基、 ベンゾフラニル基、 ベンゾチェ二ル 基、 キノリル基、 ベンズイミダゾリル基であり、 更に好ましくは、 チェニル基、 ピロリル基、 チアゾリル基、 ピリジル基、 ビラジニル基、 ベンズイミダゾリル基 である。
これらの 「 1乃至 2個のベンゼン環と縮合していてもよい 5乃至 6員へテロァ リール基」 は任意の 1以上の置換基、 好ましくは 1乃至 4個の置換基で置換され ていてもよい。 これらの置換基としては、 ヘテロァリール基の置換基として通常 用いられる置換基であればいずれでもよいが、 好ましくは前記 D群に示される置 換基である。 更に好ましくは、 ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキ ル基 >低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子 、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 モノー若しくはジー低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィル基、 低級アルカノィルァミノ基、 低級アルカノィル低級アルキ ルァミノ基、 低級アルカノィルォキシ基、 水酸基、 メルカプト基、 低級アルキル チォ基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級アルキルスルホニル基、 アミノスル ホニル基、 モノ—若しくはジ—低級アルキルアミノスルホニル基、 低級アルキル スルホニルァミノ基、 低級アルキルスルホニルモノ低級アルキルアミノ基、 カル バモイル基及びモノ—若しくはジ—低級アルキルアミノカルボニル基であり、 特 に好ましくは低級アルキル基及び低級アル力ノィルァミノ基である。
「ァリール基」 としては、 芳香族炭化水素環基を意味し、 炭素数 6乃至 1 4個 のァリール基が好ましく、 具体的には、 フエニル基、 ナフチル基、 インデニル基 、 アントリル基、 フエナントリル基等が挙げられる。 好ましくはフエニル基、 ナ フチル基である。
B環における 「置換基を有していてもよいァリール基」 の 「ァリール基」 とし ては、 前記 「ァリール基」 であり、 これらの基は任意の 1以上の置換基、 好まし くは 1乃至 5個の置換基で置換されていてもよい。 これらの置換基としては、 ァ リール基の置換基として通常用レ れる置換基であればレずれでもよ ^が、 好ま しくは前記 E群に示される置換基である。 更に好ましくは、 ハロゲン原子で置換 されていてもよい低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 シク 口アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシ低級アルコキシ基、 低級アル コキシカルボニル低級アルコキシ基、 カルボキシル低級アルコキシ基、 アミノ低 級アルコキシ基、 モノ—若しくはジ—低級アルキルアミノ低級アルコキシ基、 含 窒素飽和へテロ環置換低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 カルボ キシル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 モノ一若しくはジー 低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィル基、 低級アルカノィルァミノ基、 低級 アルカノィル低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィルォキシ基、 水酸基、 メル カプト基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級アルキルス ルホニル基、 アミノスルホニル基、 モノー若しくはジ—低級アルキルアミノスル ホニル基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 低級アルキルスルホニルモノ低級 アルキルアミノ基、 力ルバモイル基、 モノ—若しくはジ—低級アルキルアミノカ ルポ二ル基、 メチレンジォキシ基、 エチレンジォキシ基、 プロピレンジォキシ基
、 ァリール基、 ァラルキル基、 5乃至 6員へテロァリール基、 ァリールォキシ基 及びァラルキルォキシ基であり、 特に好ましくは、 ハロゲン原子で置換されてい てもよい低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル低級ァ ルコキシ基、 含窒素飽和へテロ環置換低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ 基、 シァノ基、 アミノ基、 水酸基、 低級アルキルスルホニル基、 ァリール基、 ァ リ一ルォキシ基及びァラルキルォキシ基である。
「ハロゲン原子」 としては， フッ素原子， 塩素原子， 臭素原子， ョード原子が 挙げられる。
「ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基」 は， トリフルォロメチル 基， クロロメチル基， ジクロロメチル基， クロ口フルォロメチル基， クロ口フル ォロブロモメチル基， ブロモメチル基， ョ一ドメチル基， 1—フルオロー 2—ブ ロモェチル基， 1， 2—ジクロロェチル基等を包含する。 トリフルォロメチル基 が好ましい。
「低級アルケニル基」 は炭素数が 2 ~ 6個の直鎖又は分岐状のアルケニル基で あり， 具体的にはビニル基， ァリル基， 1一プロぺニル基， イソプロぺニル基， 1ーブテニル基， 2—ブテニル基， 3—ブテニル基， 2—メチルー 1一プロぺニ ル基， 2—メチルァリル基， 1一メチル— 1—プロぺニル基， 1ーメチルァリル 基， 1 , 1—ジメチルビニル基， 1一ペンテニル基， 2—ペンテニル基， 3—べ ンテニル基， 4一ペンテニル基， 3—メチルー 1—ブテニル基， 3—メチル—2 —ブテニル基， 3—メチル—3—ブテニル基， 2—メチルー 1ーブテニル基， 2 ーメチルー 2—ブテニル基， 2—メチル—3—ブテニル基， 1—メチル— 1ーブ テニル基， 1—メチルー 2—ブテニル基， 1—へキセニル基， 1ーメチルー 1— ペンテ二ル基等を挙げることができる。
「低級アルキニル基」 は， 炭素数が 2〜 6個の直鎖又は分岐状のアルキニル基 であって， ェチニル基， 1一プロピニル基， 2—プロピニル基， 1一プチニル基 ， 2—プチ二ル基， 3—ブチニル基， 1—メチルー 2 _プロピニル基， 1—ペン チニル基， 2—ペンチニル基， 3—ペンチニル基， 4—ペンチニル基， 3—メチ ルー 1—プチ二ル基， 2—メチル— 3—プチ二ル基， 1一メチル—2—プチニル 基， 1—メチル—3—プチ二ル基， 1， 1一ジメチルー 2—プロピニル基， 1一 へキシニル基， 2—へキシニル基， 3—へキシニル基， 4一へキシニル基， 5— へキシニル基等を例示することができる。
「シクロアルキル基」 は， 好ましくは炭素数 3〜 8個のシクロアルキル基であ り， 例えば， シクロプロピル基， シクロブチル基， シクロペンチル基， シクロへ キシル基， シクロへプチル基， シクロォクチル基が挙げられる。
「低級アルコキシ基」 としては， 水酸基の水素原子が前記低級アルキル基で置 換された基を意味し、 具体的には、 メトキシ基， エトキシ基， プロポキシ基， ィ ソプロポキシ基， ブトキシ基， イソブトキシ基， s e c—ブトキシ基， t e r t 一ブトキシ基， ペンチルォキシ （アミルォキシ） 基， イソペンチルォキシ基， t e r t—ペンチルォキシ基， ネオペンチルォキシ基， 2—メチルブトキシ基， 1 ， 2—ジメチルプロポキシ基， 1 _ェチルプロポキシ基， へキシルォキシ基等が 挙げられる。 好ましくはメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基である。
「低級アルコキシ低級アルコキシ基」 、 「低級アルコキシカルボニル低級ァ ルコキシ基」 、 「力ルポキシル低級アルコキシ基」 、 「ァミノ低級アルコキシ基 」 、 「モノー若しくはジ—低級アルキルアミノ低級アルコキシ基」 、 若しくは 「 含窒素飽和へテロ環置換低級アルコキシ基」 は， 前記低級アルコキシ基の水素原 子が、 それぞれ低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 カルボキシル 基、 アミノ基、 モノ—若しくはジ-低級アルキルアミノ基、 若しくは含窒素飽和 ヘテロ環基により置換された置換低級アルコキシ基であり， 具体的には 「低級ァ ルコキシ低級アルコキシ基」 の例で示すと、 メ卜キシメトキシ基， ェ卜キシメト キシ基， プロボキシメトキシ基， イソプロボキシメトキシ基， ブトキシメ卜キシ 基， イソブトキシメトキシ基， ペンチルォキシメトキシ基， へキシルォキシメ卜 キシ基， メトキシェトキシ基， エトキシェトキシ基， プロポキシエトキシ基等が 挙げられる。
「含窒素飽和へテロ環基」 としては、 窒素原子上に結合手を有する 5乃至 8員 の含窒素飽和へテロ環基であり、 更に、 酸素原子、 硫黄原子又は式 N— R 2 (式 中 R 2は水素原子又は低級アルキル基を示す。 ) で示される基のいずれか 1つを 含んでいてもよい。 具体的には、 ピロリジニル基、 ピペリジル基、 モルホリニル 基、 ピペラジニル基、 ビラゾリジニル基、 イミダゾリジニル基、 ホモピペラジニ ル基等力挙げられ 前記ピペラジニル基、 ビラゾリジニル基、 イミダゾリジニル 基、 若しくはホモピペラジニル基は窒素原子上で低級アルキル基で置換されてい てもよい。 好ましくは、 ピペリジル基である。
「低級アルコキシカルボニル基」 としては， 前記低級アルコキシ基で置換さ れたカルボニル基であり、 具体的にはメトキシカルボニル基， エトキシカルボ二 ル基， プロポキシカルボニル基， イソプロポキシカルボニル基， ブトキシカルボ ニル基， イソブトキシカルボニル基， ペンチルォキシカルボニル基， へキシルォ キシカルボニル基等が挙げられる。
「モノー若しくはジー低級アルキルアミノ基」 としては， 前記アルキル基に より水素原子が 1乃至 2個置換されたァミノ基である。 ジ—低級アルキルアミノ 基のとき， 二つのアルキル基は同一でもよければ， 異なっていてもよい。 モノ— 低級アルキルアミノ基としては， 例えば， メチルァミノ基， ェチルァミノ基， プ 口ピルアミノ基， イソプロピルアミノ基， プチルァミノ基， イソプチルァミノ基 ， s e c—プチルァミノ基， t e r t—プチルァミノ基， ペンチルァミノ基等が 挙げられる。 ジー低級アルキルアミノ基としては， 例えば， ジメチルァミノ基， ジェチルァミノ基， ジプロピルアミノ基， メチルェチルァミノ基， メチルプロピ ルァミノ基， メチルイソプロピルアミノ基， メチルブチルァミノ基， メチルイソ プチルァミノ基， ェチルプロピルアミノ基， ェチルイソプロピルアミノ基等が挙 げられる。
「低級アルカノィル基」 としては， ホルミル基， ァセチル基， プロピオニル 基， プチリル基， イソプチリル基， バレリル基， イソバレリル基， ビバロイル基 ， へキサノィル基等が挙げられる。
「低級アルカノィルァミノ基」 としては， ホルミルアミノ基， ァセチルアミ ノ基， プロピオニルァミノ基， プチリルアミノ基， イソプチリルアミノ基， バレ リルアミノ基， イソバレリルアミノ基， ビバロイルァミノ基， へキサノィルアミ ノ基等が挙げられる。
「低級アルカノィル低級アルキルアミノ基」 としては、 前記低級アルカノィル アミノ基のもう一つのァミノ基の水素原子が前記低級アルキル基で置換された基 であり、 具体的には、 N—ァセチルー N—メチルァミノ基、 N—ァセチル— N— ェチルァミノ基等が挙げられる。
「低級アルカノィルォキシ基」 としては， ホルミルォキシ基， ァセトキシ基， プロピオニルォキシ基， プチリルォキシ基， イソプチリルォキシ基， バレリルォ キシ基， イソバレリルォキシ基， ビバロイルォキシ基， へキサノィルォキシ基等 が挙げられる。
「低級アルキリレチォ基」 、 「低級アルキルスルフィニル基」 若しくは 「低級ァ ルキルスルホニル基」 としては， メルカプト基、 スルフィニル基、 若しくはスル ホニル基の水素原子がそれぞれ前記低級アルキル基で置換された基であり、 具体 的には例えば低級アルキルチオ基の例で示すと、 メチルチオ基， ェチルチオ基， プロピルチオ基， イソプロピルチオ基， プチルチオ基， イソプチルチオ基， s e c一プチルチオ基， t e r t一プチルチオ基， ペンチルチオ基， イソペンチルチ ォ基， ネオペンチルチオ基， t e r t—ペンチルチオ基， 1一メチルプチルチオ 基， 2—メチルプチルチオ基， 1 , 2—ジメチルプロピルチオ基等が挙げられる
「モノー若しくはジ一低級アルキルアミノスルホニル基」 とは， アミノスル ホニル基の 1つ又は 2つの水素原子が低級アルキル基で置換された基を意味し， 一般式一 S〇2— NR R ' で示される （Rは低級アルキル基， R ' は水素原子又 は低級アルキル基を意味する。 ) 。 ジー低級アルキルアミノスルホニル基のとき ， 二つのアルキル基は同一でもよければ， 異なっていてもよい。 モノー低級アル キルアミノスルホニル基としては， 例えば N—メチ^！レアミノスルホニル基， N— ェチルアミノスルホニル基， N—プロピルアミノスリレホニル基， N—イソプロピ ルアミノスルホニル基， N—ブチルアミノスルホニル基等が、 ジ—低級アルキル アミノスルホニル基としては， 例えば N， N—ジメチルアミノスルホニル基， N ， N—ジェチルアミノスルホニル基， N, N—ジプロピルアミノスルホニル基， N—メチルー N—ェチルアミノスルホニル基， N -メチルー N—プロピルアミノ スルホニ^)レ基， N—メチルー N—イソプロピルアミノスルホニル基， N—メチル - N -プチルァミノスルホニル基， N—ェチルー N—プロピルァミノスルホニル 基， N—ェチル _ N—イソプロピルァミノスルホニル基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニルァミノ基」 は， ァミノ基の 1つの水素原子が低級ァ ルキルスルホニル基で置換された基を意味し， 一般式— NH— S〇2— Rで示さ れる （Rは低級アルキル基を意味する。 ） 。 具体的には例えばメチルスルホニル アミノ基， ェチルスルホニルァミノ基， プロピルスルホニルァミノ基， イソプロ ピルスルホニルァミノ基， プチルスルホニルァミノ基， イソブチルスルホニルァ ミノ基， ペンチルスルホニルァミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニルモノー低級アルキルアミノ基」 は， ァミノ基の 2個 の水素原子がそれぞれ低級アルキルスルホニル基及び低級アルキル基で置換され た基を意味し， 一般式—N R— S 02 _ R ' で示される （R及び R ' は同一又は 異なって低級アルキル基を意味する。 ） 。 具体的には例えば N—メチルスルホニ ルー N—メチルァミノ基， N—ェチルスルホニルー N—メチルァミノ基， N—プ 口ピルスルホ二ルー N—メチルァミノ基， N—メチルスルホニルー N—ェチルァ ミノ基， N—ェチルスルホニル—N—ェチルァミノ基， N—プロピルスルホニル —N—ェチルァミノ基， N—メチルスルホニルー N—プロピルアミノ基， N—メ チルスルホニルー N—イソプロピルアミノ基等が挙げられる。
「モノー若しくはジ—低級アルキルアミノカルボニル基」 は， 一般式—C ( =0) N R R ' で示される基であり （Rは低級アルキル基、 R ' は水素原子又は 低級アルキル基を意味する。 ) 。 ジ—低級アルキルアミノカルボニル基のとき， 二つのアルキル基は同一でもよければ， 異なっていてもよい。 具体的には， モノ 一低級アルキルァミノカルボニル基としては、 N—メチルァミノカルボニル基， N—ェチルァミノカルボ二ル基， N—プロピルアミノカルボニル基， N—イソプ 口ピルアミノカルボニル基， N—ブチルァミノカルボニル基， N—イソブチルァ ミノカルボニル基等が、 ジー低級アルキルアミノカルボニル基としては N， N - ジメチルァミノカルボニル基， N, N—ジェチルァミノカルボニル基， N—メチ ルー N—ェチルァミノ力ルポニル基等が挙げられる。
「ァラルキル基」 としては、 前記低級アルキル基の任意の 1乃至 2個以上の水 素原子が前記ァリ一ル基で置換された基を意味し、 具体的には例えばァリール基 としてフエニル基で例示すれば、 ベンジル基、 フエネチル基、 1 一フエ二ルェチ ル基、 3—フエニルプロピル基、 1—フエニルプロピル基、 1ーメチルー 2—フ ェニルプロピル基等が挙げられる。
「ァリールォキシ基」 若しくは 「ァラルキルォキシ基」 としては、 水酸基の水 素原子が前記ァリ一ル基若しくはァラルキル基でそれぞれ置換された基であり、 具体的にはァリールォキシ基としてはフエノキシ基、 ナフチルォキシ基等が、 ァ ラルキルォキシ基としてはべンジルォキシ基、 フエネチルォキシ基、 1 一フエ二 ルェ卜キシ基等が挙げられる。
D群若しくは E群の 「置換基を有していてもよいァリール基」 、 「置換基を有 していてもよいァラルキル基」 、 「置換基を有していてもよい 5乃至 6員へテロ ァリール基」 、 「置換基を有していてもよいァリールォキシ基」 若しくは 「置換 基を有していてもよいァラルキル基」 における置換基としては、 これらの基に通 常用いられる置換基であれば特に制限はないが、 具体的には例えば、 ハロゲン原 子等で置換されていてもよい低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 ハロ ゲン原子、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基、 二卜口基、 シァノ基、 ァ ミノ基、 モノ—若しくはジ—低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィル基、 低級 アルカノィルァミノ基等が挙げられる。
本発明化合物はァクリロイル基の二重結合に基づく、 シス一トランス （又は （ E) 体， （Z ) 体） の幾何異性体が存在する。 本発明にはこれらの分離されたも の （ （E) 体若しくは （Z ) 体） あるいは混合物が包含される。 本発明化合物中 、 A環と B環がシス配置を有するものが特に好ましい。
更に本発明化合物はグァニジノカルボニル基の存在に基づく互変異性体力存在 するが、 本発明にはこれらの分離されたもの、 あるいは混合物が包含される。 上記以外にも置換基の種類によっては、 幾何異性体や互変異性体が存在する場 合があるが、 本発明にはこれらの異性体の分離したもの、 あるいは混合物が包含 される。
また、 本発明化合物は， 不斉炭素原子を有する場合があり， これに基づく （R ) 体、 （S) 体の光学異性体が存在しうる。 本発明はこれらの光学異性体の混合 物や単離されたものを全て包含する。
本発明化合物は， 酸付加塩を形成する場合がある。 塩としては， 製薬学的に許 容される塩であれば特に制限はないが， 具体的には塩酸， 臭化水素酸， ヨウ化水 素酸， 硫酸， 硝酸， リン酸等の無機酸， ギ酸， 酢酸， プロピオン酸， シユウ酸， マロン酸， コハク酸， フマル酸， マレイン酸， 乳酸， リン:^， 酒石酸， クェン 酸， メタンスルホン酸， エタンスルホン酸， ァスパラギン酸， グルタミン酸等の 有機酸との酸付カロ塩等が挙げられる。 特に好ましくはメタンスルホン酸との塩で ある。
さらに， 本発明は， 本発明化合物 （I ) 及びその塩の各種の水和物や溶媒和物 及び結晶多形の物質をも包含する。
(製造法）
本発明化合物及びその塩は， その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴 を利用し， 種々の公知の合成法を適用して製造することができる。 以下にその代 表的な製造法について説明する。
Figure imgf000016_0001
(式中， A環、 B環及び は前記の意味を有する。 Xは， 水酸基又は求核 試薬によって容易に置換しうる脱離基を示す。 )
本発明化合物 ( I ) は， 一般式 ( I I ) で示される 3—ァリール一 2—へ テロアリールアクリル酸又はその反応性誘導体とグァニジンとを反応させる ことにより製造することができる。
ここに Xの求核試薬によって容易に置換しうる脱離基としては、 例えばハ ロゲン原子， 低級アルコキシ基， ァラルキルォキシ基等が挙げられる。 これらの脱離基を有するカルボン酸の反応性誘導体としては， 具体的には 酸ハロゲン化物， 酸無水物， 活性エステル， 低級アルキルエステル， 酸アジ ド等が挙げられる。
酸ハロゲン化物としては， 具体的には酸クロリド， 酸プロミド等が挙げら れる。
酸無水物としては， 対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられ， 混合酸無 水物の具体例としてはク口口炭酸ェチル， ク口口炭酸ィソブチルのようなク ロロ炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物， クロ口炭酸べンジルのような ク口口炭酸ァラルキルエステルとの混合酸無水物， ク口口炭酸フエニルのよ うなクロ口炭酸ァリールエステルとの混合酸無水物， イソ吉草酸， ビバリン 酸のようなアル力ン酸との混合酸無水物等が挙げられる。
活性エステルとしては P—二トロフエニルエステル， N—ヒドロキシスク シンイミドエステル， ペン夕フルオロフェニルエステル， 2， 4， 5—トリ クロ口フエニルエステル， ペンタクロロフェニルエステル， シァノメチルェ ステル， N—ヒドロキシフ夕ルイミドエステル， N—ヒドロキシー 5—ノル ポルネン一 2， 3—ジカルポキシイミドエステル， N—ヒドロキシピベリジ ンエステル， 8—ヒドロキシキノリンエステル， 2—ヒドロキシフエニルェ ステル， 2—ヒドロキシ一 4， 5—ジクロロフェニルエステル， 2—ヒドロ キシピリジンエステル， 2—ピリジルチオールエステル， 1—ベンゾトリア ゾリルエステル等が挙げられる。
このようなカルボン酸の反応性誘導体は， 通常行われる一般的方法に従つ て， 対応する力ルポン酸から容易に得ることができる。 反応は、 酸ハロゲン化物又は酸無水物と反応させる場合には， 塩基又は過 剰のグァニジンの存在下， 溶媒中で冷却下ないし室温で行うことができる。 塩基としては水酸化ナトリウム、 7K酸化カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸 カリウム、 炭酸水素ナトリウム等の無機塩基， 又は， トリェチルァミン， 卜 リブチルァミン， ジイソプロピルェチルァミン， N—メチルモルホリン， ピ リジン， 4—ジメチルァミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。
溶媒としては， 例えば， ベンゼン， トルエン， キシレン等の芳香族炭化水 素系溶媒， テトラヒドロフラン， 1 , 4一ジォキサン等のエーテル系溶媒， ジクロロメタン， クロ口ホルム， 1 , 2—ジクロロェ夕ン等のハロゲン化炭 化水素系溶媒， ジメチルホルムアミド， ジメチルァセトアミド等のアミド系 溶媒， ピリジン等の塩基性溶媒等力挙げられる。 これらの溶媒は単独で， 又 は 2種以上混合して用いられる。 溶媒は原料化合物の種類等に従い ¾ϋ選択 されるべきである。
エステル誘導体と反応させる場合には， 等モルないし過剰のグァニジンの 存在下， 溶媒中で冷却下ないし室温ないし加熱下で行うことができる。 場合 によっては， 溶媒留去後 1 3 0 付近にて短時間加熱することもできる。 溶媒としては， 例えば， テトラヒドロフラン， 1， 2—ジメトキシェタン ， 1， 4—ジォキサン等のエーテル系溶媒， ジメチルホルムアミド， ジメチ ルァセ卜アミド等のアミド系溶媒等が挙げられる。 これらの溶媒は単独で， 又は 2種以上混合して用いられる。 他のエステルの場合には， 例えば， メタ ノール， エタノール， イソプロパノール等のアルコール系溶媒， テトラヒド 口フラン， 1， 2—ジメトキシェタン， 1， 4—ジォキサン等のエーテル系 溶媒， ジメチルホルムアミド， ジメチルァセトアミド等のアミド系溶媒等が 挙げられる。 これらの溶媒は単独で， 又は 2種以上混合して用いられる。
Xが水酸基の場合には， 縮合剤の存在下に反応させることが好ましい。 縮 合剤としては， 例えば， ジシクロへキシルカルポジイミド （D C C) , ジィ ソプロピルカルポジイミド （D I P C) ， 1—ェチルー 3— （3—ジメチル ァミノプロピル） カルポジイミド （W S C) , ベンゾトリアゾ一ルー 1—ィ ルートリス （ジメチルァミノ） ホスホニゥム ·へキサフルォロリン化物塩 （ BOP) ， ジフエ二ルホスホニルアジド （DPPA) ， 1， 1' —カルボ二 ルジー 1H—イミダゾール （CD I) 等が挙げられる。 場合によっては， N —ヒドロキシスクシンイミド （HONSu) ， 1—ヒドロキシベンゾトリア ゾール （H〇B t) ， 3—ヒドロキシー 4一ォキソ一 3， 4—ジヒドロー 1 ， 2， 3—べンゾトリアジン （H〇〇b t) 等の添加剤を加えてもよい。 溶媒としては， 例えば， ベンゼン， トルエン， キシレン等の芳香族炭化水 素系溶媒， テトラヒドロフラン， 1， 4一ジォキサン等のエーテル系溶媒， ジクロロメタン， クロ口ホルム， 1， 2—ジクロロェ夕ン等のハ13ゲン化炭 化水素系溶媒， ジメチルホルムアミド， ジメチルァセトアミド等のアミド系 溶媒， ピリジン等の塩基性溶媒等が挙げられる。 これらの溶媒は単独で， 又 は 2種以上混合して用いられる。
3—ァリ一ルー 2—へテロァリールアクリル酸誘導体 (I I) が水酸基， アミノ基等の反応に活性な官能基を有する場合には， 常法によりこれらの官 能基を予め保護基で保護しておき， 本反応を実施した後に保護基を除去する ことにより本発明化合物 （I) を得ることができる。
(原料化合物の製法）
上記製造法の原料化合物となる 3 -ァリール— 2—ヘテロァリ一ルァクリ ル酸又はその反応性誘導体 （I I) は， 種々の公知の方法で合成することが できる。 例えば， 以下の製法により製造できる。
)
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
(式中， A環、 B環、 ！^及び は， 前記の意味を有する。 Yは， ハロゲン 原子で置換してもよい低級アルカノィル基， メシル基， トシル基， トリフル ォロメタンスルホ二ル基を意味し， Zはハロゲン原子を意味する。 ） 一般式 （I I I) で示されるヘテロァリール酢酸エステル誘導体をテトラ ヒドロフラン等の不活性溶媒中リチウムジイソプロピルアミド （LDA) で 冷却下， 好ましくは一 60〜― 80 で反応させ， 次いで， 一般式 （I V) で示されるカルボニル誘導体と不活性溶媒中で反応させてカツプリングする 。 条件を適宜設定することにより， このカップリング反応で， 中間体を単離 することなく， 一般式 (Ila) 及び （lib) で示される 3—ァリール一 2—へ テロアリールアクリル酸誘導体をそれぞれ単一化合物として又は （Ila) 及 び （lib) の混合物として直接得ることができる場合がある。 あるいは， こ のカップリング反応で， 一般式 (V) で示される 3—ァリール一 2—へテロ ァリールプロピオン酸エステル誘導体を得る場合もあり、 この場合は， 更に , 3—ァリール一 2—ヘテロァリールプロピオン酸エステル誘導体 (V) を 塩基の存在下， 一般式 （V I) で示される酸ハロゲン化物又は一般式 （V I I) で示される酸無水物と反応させ， 7]酸基をエステル化して一般式 （V I I I) で示される化合物に変換する。 一般式 （VI I I) で示される化合物 を塩基の存在下室温ないし加熱下， 酸 （YOH) 等を脱離し， 一般式 （Ila ) 及び （lib) で示される 3—ァリール一 2—ヘテロァリールアクリル酸誘 導体をそれぞれ単一化合物として又は混合物として得る。
前記の酸ハロゲン化物としては齚酸クロリド， トリフルォロ酢酸クロリド ， メタンスルホニルクロリド， トシルクロリド若しくはトリフルォロメタン スルホニルクロリド等が、 酸無水物としては無水酢酸， 無水トリフルォロ酢 酸等が用いられる。 また、 一般式 (VI I I) で示されるエステル化合物を 単離することなく， 次工程に付し一般式 (Ila) 及び （lib) で示される化合 物をそれぞれ単一化合物として又は混合物として得ることもできる。
一般式 （Ila) 及び （lib) で示される 3—ァリール— 2—へテロァリール ァクリル酸誘導体がエステル誘導体の場合はを加水分解することにより， ― 般式 (lie) 及び （lid) で示される 3—ァリール— 2—へテロァリ一ルァク リル酸を得ることができる。
Figure imgf000022_0001
(式中， A環、 B環及び は前記の意味を有する。 ）
カルボニル誘導体 (I V) とへテロァリール酢酸誘導体 （X) とを無水酢 酸中， トリェチルァミン等の塩基存在下室温乃至加熱下反応させることによ つても， 原料化合物 （Ik) 及び （lid) を製造することができる （参考文献 ： Org. Synth. Coll. Vol IV:730-731 (1963), Org. Synth. Coll. Vol IV: 777-779 (1963)) 。
上記各製法により得られた反応生成物は， 遊離化合物， その塩、 水和物あ るいは各種の溶媒和物として単離され精製される。 塩は通常の造塩反応に付 すことにより製造できる。 単離， 精製は， 抽出， 濃縮， 留去， 結晶化， 濾過 , 再結晶， 各種クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行われる。
各種異性体は異性体間の物理化学的な差を利用して常法により単離でき る。 例えば、 光学異性体は一般的なラセミ分割法、 例えば分別結晶化又はク 口マトグラフィ一等により分離できる。 また、 光学異性体は、 適当な光学活 性な原料化合物より合成することもできる。 産業上の利用可能性
本発明化合物は医薬製剤の活性成分として有用である。 特に、 細胞性ナト リウムープロトン交互輸送機構 （Na+ZH+交換体)の活性阻害作用を有す るので、 N a +ZH+交換体が関与する種々の生理活性及び病態に関連する疾 患の予防、 治療若しくは診断剤として有用である。 具体的には、 N a +/H+交換体の亢進に起因する疾患、 例えば、 高血圧 ( 例えば本態性高血圧、 又は腎不全、 原発性アルドステロン症、 副腎酸素欠損 症、 Li ddle症候群、 Gordon症候群、 腎尿細管アシドーシス （R TA) I V型 、 低レニン低アルドステロン症、 両側性腎血管性高血圧等の原疾患に伴う二 次性高血圧） 、 不整脈、 狭心症、 心肥大、 虚血再灌流による臓器障害 （例え ば心臓虚血再灌流時の障害、 外科的処置 （例えは Ίϋ器移植や P T C A) によ る障害） 、 臓器移植時の血流減少による障害、 心筋梗塞、 心筋梗塞再発予防
(例えば心筋梗塞 2次予防、 心事故再発の予防） 、 虚血時の臓器保護及び症 状の改善 （例えば、 心、 flg、 腎、 胃腸、 肺、 肝、 骨格筋の虚血に伴う障害、 特に脳梗塞に伴う障害、 脳卒中後の後遺症として起こる障害、 脳浮腫に伴う 障害） 、 細胞増殖性の疾患、 動脈硬化、 糖尿病合併症 （例えば網膜症、 腎症 など） 、 癌、 血管内 厚 （例えば動脈硬化性疾患、 動脈炎、 P T C Aの術 後における血管再狭窄、 血管移植時の血管狭窄） 、 組織 ·臓器の肥大'肥厚
(例えば心臓、 腎臓、 前立腺、 平滑筋繊等における肥大 '肥厚） 、 心繊維 症、 肺繊維症、 肝繊維症、 腎 症、 腎糸球体硬化症、 移植臓器の保護、 浮 腫、 脳浮腫、 慢性心疾患 （例えば心不全） 、 心筋症、 肺塞栓、 急性及び慢性 腎疾患 （例えば腎不全） 、 脳梗塞、 慢性の脳血行障害 （例えば脳卒中） 、 脳 神経障害 （例えば痴呆症、 エイズ） 、 高血糖による障害 （例えば糖尿病性神 経障害、 高脂血症など） 、 インスリン抵抗性に伴う障害、 ショック （例えば アレルギー性、 心臓性、 血液量減少性及び'細菌性ショック） 、 炎症性疾患、 肺及び気管支の障害、 骨粗鬆症、 酸塩基障害等の予防 ·治療剤として有用で ある。
また、 本発明化合物は、 ナトリウム一プロトン交互輸送機構 （N a +/H + 交換体)の関与する高血圧、 糖尿病あるいは動脈硬化症等の診断剤としても 使用できる。
本発明化合物の作用は以下の薬理試験によって確認された。
( 1 ) ゥサギにおける血小板膨潤化反応抑制試験
[原理]
血小板に酸を負荷すると H+イオンを細胞外に排出するために N a VH + 交換体の活性化が起こる。 この場合において， 外液に Na+イオンが存在す るときには， N a +ZH+交換体の活性化は同時に N a +イオンを細胞内に取 り込むことになる。 N a +イオンの細胞内への流入は浸透圧勾配により水分 子を引き込み， 結果として血小板が膨潤化する。
[濃縮血小板血漿 （PRP： platelet rich plasma) の調製] ゥサギをペントバルビタール （30mgZkg， 耳介静脈内注射） で麻酔 して背位に固定し， 穎部の皮虜を切開して頷動脈を露出させ， ポリエチレン 力ニューレ （静脈カテーテル （5F r) ， アトム社） を用いて， あらかじめ 抗凝固剤として ACD— A液 （acid- citrate dextrose, テルモ社） 1ノ1 0容を入れたプラスチック遠沈管の中に採血する。 約 2 k gのゥサギから 1 00ml前後の血液が得られる。 よく混合した後， 室温にて 1400 r pm (350 x g) , 10分間遠心する。 この上清が PRPであり， 100ml の血液から約 20〜40m 1力得られる。
[血小板膨潤化反応による N a 交換体活性の測定]
血小 潤化反応はパーソナルコンピュータ （Vectra 286/12, 横河 ·ヒ ユーレット ·パッカード社） が付随した分光光度計 （U— 3000, 日立製 作所） を用いて， 吸光度の変化で検出する。 すなわち， 酸負荷としてのプロ ピオン酸溶液 （970 1) の入ったプラスチックキュベットを装着し， こ れに PRP (140 1) を添加して直ちに吸光度を測定する。 測定波長は 680 nmである。 吸光度変化は 3〜4分間でブラトーに達する指数関数的 減少として表れる。 試験薬物は DM SOで 1 OmMに溶解後， プロピオン酸 溶液で至適濃度まで希釈して試験薬物入りプロピオン酸溶液として使用する 。 膨潤化反応は外液 N a +イオン濃度の減少により， 又は N a +/H+交換体 阻害作用を有する試験薬物の濃度の増加により， 抑制される。 プロピオン酸 溶液の組成は以下の通りである。
プロピオン酸ナトリウム， 140mM ; N— (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン— N' —2—エタンスルホン酸 （HEPES) ， 20mM ;グル コース， 10mM ;塩化カリウム， 5mM；塩化マグネシウム， 1 mM；塩 化カルシウム， lmM ; pH6. 7。 試験薬物による N a +/H+交換体阻害活性を質的に評価するために， 得ら れた吸光度変化から単位時間当たりの変化量を計算し対数表示する。 このグ ラフの初期勾配から膨潤化反応の速度定数を求める。 この速度定数は血小板 数に依存しないことが確認されている。 ' 最後に試験薬物の各濃度における速度定数をディクソンプロット （X軸： 薬物濃度， Y軸：速度定数の逆数） することにより， 薬物固有の抑制定数 （ K i値） を算定する。
[試験結果]
本発明化合物は少なくとも 1 0 _ 7オーダーの K i値を示し、 良好な N a + ZH+交換体阻害活性を有することが確認された。
( 2 ) ゥヮバイン （乳酸負荷併用） の持続注入により誘発された不整脈の抑 制試験において、 本発明化合物は良好な不整脈の抑制作用を有していた。 本発明化合物 （1〉 又はその塩と製薬学的に許容される担体を含んでなる 医薬組成物は， 一般式 （I ) で示された化合物又はその塩の 1種又は 2種以 上と、 通常製剤化に用いられる、 薬剤用担体、 賦形剤， その他添加剤を用い て、 通常使用されている方法によって調製することができる。 投与は錠剤， 丸剤， カプセル剤， 顆粒剤， 散剤， 液剤等による経口投与， 又は， 静注， 筋 注等の注射剤， 坐剤， 経皮等による非経口投与のいずれの形態であってもよ い。
本発明による経口投与のための固体 成物としては， 錠剤， 散剤， 顆粒剤 等が用いられる。 このような固体組成物においては， ひとつ又はそれ以上の 活性物質が， 少なくともひとつの不活性な希釈剤， 例えば乳糖， マンニトー ル， ブドウ糖， ヒドロキシプロピルセルロース， 微結晶セルロース， デンプ ン， ポリビニルピロリドン， メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合され る。 組成物は， 常法に従って， 不活性な希釈剤以外の添加剤， 例えばステア リン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのよう な崩壊剤， ラクト一スのような安定化剤， グルタミン酸又はァスパラギン酸 のような溶解補助剤を含有していてもよい。 錠剤又は丸剤は必要によりショ 糖， ゼラチン， ヒドロキシプロピルセルロース， ヒドロキシプロピルメチル セルロースフタレー卜などの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルム で被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は， 薬剤的に許容される乳濁剤， 溶液剤， 懸 濁剤， シロップ剤， エリキシル剤等を含み， 一般的に用いられる不活性な希 釈剤， 例えば精製水， エタノールを含む。 この組成物は不活性な希釈剤以外 に湿潤剤， 懸濁剤のような補助剤， 甘味剤， 風味剤， 芳香剤， 防腐剤を含有 していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては， 無菌の水性又は非水性の溶液剤， 懸 濁剤， 乳濁剤を含有する。 水性の溶液剤， 懸濁剤としては， 例えば注射用蒸 留水及び生理食塩液が含まれる。 非水溶性の溶液剤， 懸濁剤としては， 例え ばプロピレングリコール， ポリエチレングリコール， ォリーブ油のような植 物油， エタノールのようなアルコール類， ポリソルべ一卜 8 0等がある。 こ のような組成物は， さらに防腐剤， 湿潤剤， 乳化剤， 分散剤， 安定化剤 （例 えば， ラク卜一ス） ， 溶解補助剤 （例えば， グルタミン酸， ァスパラギン酸 ) のような補助剤を含んでもよい。 これらは例えばバクテリア保留フィル夕 一を通す濾過， 殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。 これらはまた 無菌の固体組成物を製造し， 使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解し て使用することもできる。
通常経口投与の場合、 1日の投与量は， 体重当たり約 0. 0 0 1から 1 0 m g / k g力適当であり， これを 1回であるいは 2乃至 4回に分けて投与す る。 静脈投与される場合は、 1日の投与量は， 体重当たり約 0 . 0 0 0 1力 ら l m g Z k gが適当で、 1日 1回乃至複数に分けて投与する。 投与量は症 状， 年令， 性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。 発明を実施するための最良の形態
以下， 実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。 本発明化合物は下記 実施例に記載の化合物に限定されるものではない。 なお， 実施例において使 用される原料化合物の製造法を参考例として説明する。 参考例 1
アルゴン雰囲気下， ジイソプロピルアミン 2. 460 gのテトラヒドロフ ラン 40ml溶液に， — 50 で 1. 69Mの n—ブチルリチウムの n—へ キサン溶液 14. 5mlを滴下し， 20分間撹拌した。 この溶液に一 70で で 2—チェニル酢酸 ェチルエステル 5. 001 gのテトラヒドロフラン 3 ml溶液を滴下し， 70分間撹拌後， m—メトキシベンズアルデヒド 3. 2 72 gのテトラヒドロフラン 5ml溶液を滴下し， 2時間かけて室温まで昇 温後， 室温で 17時間撹拌した。 反応液に 1N塩酸を加え， 水層を弱酸性に して酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後， 溶媒 を減圧留去し， 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン 一酢酸ェチル） で精製し， （E)-3- (3-メトキシフエ二ル)- 2- (2-チェニル）ァ クリル酸 ェチルエステル 1. 724 gを得た。
参考例 1と同様にして以下の参考例 2及び 3の化合物を得た。
参考例 2
(E)- 3-(3-メトキシフエ二ル)- 2- (3-チェニル）アクリル酸 ェチルエステル 参考例 3
(E) -3- (2-クロ口フエニル) -2- (3-ピリジル）ァクリル酸 ェチルエステル 参考例 4
(E)- 3- (3-メトキシフエ二ル)- 2- (2-チェニル）アクリル酸 ェチルエステ ル 1. 649 gのエタノール 20m I溶液に 1N水酸化ナトリウム水溶液 2 Omlを加え， 室温で 15時間撹拌した。 反応液を約半量まで濃縮後， 1N 塩酸を用いて水層を強酸性としてクロ口ホルムで抽出した。 抽出液を無水硫 酸マグネシウムで乾燥後， 溶媒を減圧留去し残渣をへキサンとジェチルエー テルで洗浄して， （E)-3- (3-メ卜キシフエニル) - 2- (2-チェニル）アクリル酸 1. 017 gを得た。
参考例 4と同様にして以下の参考例 5及び 6の化合物を得た。
参考例 5
(E) - 3 （3 -メトキシフエ二ル)- 2- (3-チェニル）アクリル酸 参考例 6
(E) -3- (2-クロ口フエニル) -2- (3-ピリジル）ァクリル酸
参考例 7
3-メトキシベンズアルデヒド 2. 873g、 3-チォフェン酢酸 3. OO l g, トリエチ ルァミン 2mlおよび無水酢酸 4mlの混合物を、 100 にて 3. 5時間攪拌した後に 、 濃縮した。 トルエンで共沸後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （ク ロロホルム-メタノール） で精製し、 （E) -3- (3-メトキシフエ二ル) -2- (3 -チ ェニル）アクリル酸 1. 277gを得た。
参考例 8
3 -ピリジル酢酸塩酸塩 2g、 2 -クロ口べンズアルデヒド 1. 94g、 卜リエチル ァミン 1. 5mlおよび無水酢酸 3mlの混合物を、 100 にて 2時間攪拌した後に、 濂縮した。 トルエンで共沸後、 析出した結晶を、 エタノールより再結晶して 、 (E) -3- (2 -クロロフェニル) -2- (3-ピリジル）アクリル酸 1. 876gを得た。 参考例 1、 4、 7若しくは 8と同様にして以下の参考例 9〜4 0の化合物 を得た。
参考例 9
(E) -3- (3 -メトキシフエ二ル) -2- (卜メチルビロール- 2-ィル）ァクリル酸 メ チルエステル
参考例 1 0
(E) -3- (3 -クロ口フエニル) -2 - (3-ピリジル）ァクリル酸
参考例 1 1
(E) -3- (4 -クロ口フエニル) -2- (3-ピリジル）アクリル酸
参考例 1 2
(E) -3- (2 -フル才口フエニル) -2- (3-ピリジル）ァクリル酸
参考例 1 3
(E) -3- (4 -フルォ口フエニル) -2- (3-ピリジル）ァクリル酸
参考例 1 4
(E) -2- (3 -ピリジル) -3- (2-トリフルォロメチルフエニル)ァクリル酸 参考例 1 5 (E) -2- (3-ピリジル) -3- (3-トリフルォロメチルフエニル）ァクリル酸 参考例 1 6
(E) -3- (2-メチルスルホニルフェニル) -2- (3-ピリジル）ァクリル酸 参考例 1 7
(E) -3- (3-メチルスルホニルフエニル) -2- (3-ピリジル）ァクリル酸 参考例 1 8
(E) -3- (2 -シァノフエニル) -2- (3-ピリジル）ァクリル酸
参考例 1 9
(E) -3 -（3-シァノフエ二ル) - 2 - (3-ピリジル）ァクリル酸
参考例 2 0
(E) - 3- (2 -二卜口フエニル) -2 - (3-ピリジル）ァクリル酸
参考例 2 1
(E) -3- (2 -メチルフエニル) -2- (3-ピリジル）ァクリル酸
参考例 2 2
(E) -3- (3 -ァセトキシフエ二ル) -2- (3-ピリジル）ァクリル酸 参考例 2 3
(E) - 3- (2 -メトキシフエニル) -2- (3-ピリジル）ァクリル酸 参考例 2 4
(E) -3 - (3-メトキシフエニル) -2- (3-ピリジル）ァクリル酸 参考例 2 5
(E)-3- (4 メトキシフエニル) -2- (3-ピリジル）ァクリル酸 参考例 2 6
(E) -3- (3-ベンジルォキシフエニル) -2- (3-ピリジル）ァクリリレ酸 参考例 2 7
(E) -3- (3-フエノキシフエニル) -2- (3-ピリジル）ァクリル酸 参考例 2 8
(E) -3- (ビフエン- 2-ィル) -2- (3-ピリジル）ァクリル酸
参考例 2 9
(E) - 3 -（ビフエン- 3 -ィル) -2- (3-ピリジル）ァクリル酸 (E) -3- (2, 3-ジクロロフエニル) -2 -（3-ピリジル）ァクリル酸 参考例 3 1
(E) -3- (2, 3-ジメトキシフエ二ル) - 2- (3-ピリジル）ァクリル酸
参考例 3 2
(E) - 3 - (3, 5 -ジメ卜キシフエ二ル) - 2- (3-ピリジル）ァクリル酸
参考例 3 3
(E) - 3 - 0 -ナフチル) -2- (3-ピリジル）ァクリル酸
参考例 3 4
(E) -3- (2-ナフチル) -2- (3-ピリジル）ァクリル酸
参考例 3 5
(E) -3- [3- (3-ピぺリジノプロポキシ）フエニル] -2- (3-ピリジル）ァクリル酸 蟻酸塩
参考例 3 6
(E) - 3- [3- (ェトキシカルボニルメトキシ）フエ二ル] - 2- (3-ピリジル）ァクリ ル酸
参考例 3 7
(E) -3- (2 -クロ口フエニル) -2- (2 -メチルピリジン- 5 -ィル）ァクリル酸 参考例 3 8
(E) -3- (3 -メ卜キシフエ二ル) - 2- (1-メチルピロ一ル- 2-ィル）ァクリル酸 参考例 3 9
(E) -2- (2-ァセチルァミノ- 1, 3-チアゾ一ル- 4 -ィル) -3- (3 -メトキシフエニル 参考例 4 0
(E) -3 -フエ二ル- 2- (3-ピリジル）ァクリル酸
実施例 1
(E) - 3- (3 -メトキシフエ二ル)- 2- (2 -チェニル）ァクリル酸 8 5 4 m gのジ メチルホルムアミド 2 5 m 1溶液に 1， 1 ' 一カルボニルジイミダゾール 1 . 5 9 4 gを加え 5 O t:で 2 5分間撹拌した。 この溶液に氷冷下， ジメチル ホルムアミド 1 5 m 1中にグァニジン塩酸塩 2 2 0 9 m g及び 6 0 %水素化 ナトリウム 9 2 O m gを含む懸濁液を滴下し， 室温で 7時間撹拌後， 反応液 に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後 ， 溶媒を減圧留去し， 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェ チル） にて精製して， N - [ (E) - 3- (3-メトキシフエ二ル) - 2- (2-チェニル)ァク リロイル]グァニジン 3 2 3 m gを得た。
実施例 1と同様にして以下の実施例 2及び 3の化合物を得た。
実施例 2
N - [ (E) -3- (3-メトキシフエニル) -2- (3-チェニル）ァクリロイル]グァニジ 実施例 3
N- [ (E) -3- (2-クロ口フエニル) -2 - (3-ピリジル）ァクリロイル]グァニジン 実施例 4
N- [ (E) -3- (3-メトキシフエニル) -2- (3-チェニル）ァクリロイル]グァニジ ン 0. 73gをメタノールに溶解し、 メタンスルホン酸 0. 23gを加えた後、 メ夕ノ ールを減圧留去した。 残渣を酢酸ェチルから結晶化し、 N- [ (E) -3- (3-メト キシフエ二ル) - 2- (3-チェニル）ァクリロイル]グァニジン メタンスルホン 酸塩 0. 83gを得た。
実施例 5
N- [ (E) -3- (2-クロ口フエニル) -2- (3-ピリジル）ァクリロイル]グァニジン 3 OOmgのメタノール 10ml溶液に、 1Mメタンスルホン酸 -メタノール溶液 0. 998ml を加え、 室温にて、 1分間攪拌後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を酢酸ェチル 力 ら結晶化し、 粗結晶 383mgを得た。 この粗結晶 250mgをエタノールより再結 晶して、 N- [ (E) -3- (2-クロ口フエニル) -2- (3-ピリジル）ァクリロイル]グァ 二ジン メタンスルホン酸塩 207mgを得た。
実施例 4若しくは 5と同様にして以下の実施例 6〜4 6の化合物を得 た。
実施例 6 N- [ (E) -3- (3—クロ口フエニル) -2- (3-ピリジル）ァクリロイル]グァニジン 実施例 7
N- [ (E) -3- (4-クロ口フエニル) -2- (3-ピリジル）ァクリロイル]グァニジン 実施例 8
N- [ (E) -3- (4 -クロロフェニル) -2- (3-ピリジル）ァクリロイル]グァニジン メタンスルホン酸塩
実施例 9
N - [ (E) -3- (2-フル才口フエニル)—2 - (3-ピリジル）ァクリロイル]グァニジン 実施例 1 0
N- [ (E) -3- (2-フル才口フエニル) -2- (3-ピリジル）ァクリロイル]グァニジン メタンスルホン酸塩
実施例 1 1
N- [ (E) -3- (4 -フル才口フエニル) -2 - (3-ピリジル）ァクリロイル]グァニジン 実施例 1 2
N - [ (E)- 2- (3-ピリジル) -3- (2 -トリフルォロメチルフエニル）ァクリロイル] グァニジン
実施例 1 3
N- [ (E) -2- (3-ピリジル) -3- (3-トリフルォロメチルフ ニル）ァクリロイル] グァニジン
実施例 1 4
N- [ (E) -3- (2-メチルスルホニルフエニル) -2 - (3-ピリジル）ァクリロイル]グ ァニジン
実施例 1 5
N- [ (E) -3- (3-メチルスルホニルフエニル) -2- (3-ピリジル)ァクリロイル]グ ァニジン
実施例 1 6
N - [ (E)—3— (2—シ 7ノフエニル) -2- (3—ピ '
実施例 1 7
N- [ (E)一 3- (3—シァノフエニル) -2- (3-ピ 1 実施例 1 8
- [ (E) -3- (2-二卜口フエニル) -2- (3-ピリジル）ァクリロイル]グァニジン 実施例 1 9
N- [ (E) -3- (2 -メチルフエニル) -2- (3-ピリジル）ァクリロイル]グァニジン 実施例 2 0
N- [ (E) -3- (2-メチルフエニル) -2- (3-ピリジル）ァクリロイル]グァニジン メタンスルホン酸塩
実施例 2 1
N' - [(E) -3- (3-ヒドロキシフエ二ル) - 2- (3-ピリジル）ァクリロイル]グァニジ ン
実施例 2 2
N - [ (E) -3- (3-ヒドロキシフエ二リレ) -2- (3-ピリジル）ァクリロイル]グァニジ ン メタンスルホン酸塩
実施例 2 3
N- [ (E) - 3- (2-メトキシフエニル) -2 - (3-ピリジノレ）ァクリロイル]グァニジン 実施例 2 4
N- [ (E) -3- (2-メトキシフェニル) -2- (3-ピリジル）ァクリロイル]グァニジン メタンスルホン酸塩
実施例 2 5
ts'- [ (E) - 3- (3-メ卜キシフエ二ル) - 2- (3-ピリジル）ァクリロイル]グァニジン 実施例 2 6
N- [ (E) -3 - (3-メトキシフエニル) -2 - (3-ピリジル）ァクリロイル]グァニジン メタンスルホン酸塩
実施例 2 7
N- [ (E) -3- (4 -メ卜キシフエニル) - 2- (3-ピリジル）ァクリロイル]グァニジン 実施例 2 8
N - [ (E) -3- (4 -メ卜キシフェニル) -2- (3-ピリジル）ァクリロイル]グァニジン メタンスルホン酸塩
実施例 2 9 N— [ (E) -3 - (3—ベンジルォキシフエニル) -2- (3-ピリジル）アタリロイル]グァ 実施例 3 0
- [ (E) -3 - (3-ベンジルォキシフエニル) -2- (3-ピリジル）ァクリロイル]グァ 二ジン メタンスルホン酸塩
実施例 3 1
N- [ (E) -3- (3-フエノキシフエ二ル) - 2- (3-ピリジル）ァクリロイル]グァニジ 実施例 3 2
N - [ (E) -3 -（ビフエン— 2 -ィル)—2- (3-ピリジリレ）ァクリロイル]グァニジン メ タンスルホン酸塩
実施例 3 3
N- [ (E) -3- (ビフエン- 3 -ィル) -2- (3-ピリジル）ァクリロイル]グァニジン 1. 35メタンスルホン酸塩
実施例 3 4
N- [ (E) -3- (2, 3 -ジクロロフエニル) -2- (3-ピリジル）ァクリロイル]グァニジ 実施例 3 5
N - [ (E) - 3 -（2, 3-ジメトキシフエ二ル) - 2- (3 -ピリジル）ァクリロイル]グァニ シン
実施例 3 6
N- [ (E) -3- (3, 5-ジメ卜キシフエニル) - 2— (3-ピリジル）ァクリロイル]グァニ 実施例 3 7
N- [ (E) - 3- (卜ナフチル) -2- (3- ズァニジン 1. 1メタ ンスルホン酸塩
実施例 3 8
N - [ (E) -3- (2 -ナフチル) -2 - (3-ピリジル）ァクリロイル]グァニジン メタン スルホン酸塩 実施例 3 9
N- [ (E) -3- [3- (3-ピぺリジノプロボキシ）フエニル] -2- (3-ピリジル）ァクリロ ィル]グァニジン
実施例 4 0
N- [ (E) - 3 - [3- (ェトキシカルボニルメ卜キシ）フエニル] -2- (3-ピリジル）ァク リロイル]グァニジン 2塩酸塩
実施例 4 1
N- [ (E) -3- (2-クロ口フエニル) -2- (2-メチルピリジン- 5-ィル）ァクリロイル] グァニジン
実施例 4 2
N- [ (E) -3- (2-クロ口フエニル) -2- (2-メチルピリジン- 5-ィル）ァクリロイル] グァニジン メタンスルホン酸塩
実施例 4 3
N- [ (E) -3- (3-メトキシフエ二ル) -2- (卜メチルビロール- 2-ィル）ァクリロイ ル]グァニジン
実施例 4 4
N - [(E) - 2- (2-ァセチルアミノ- 1, 3 -チアゾール -4-ィル) -3- (3 -メトキシフエ ニル）ァクリロイル]グァニジン
実施例 4 5
N - [ (E) -3-フエニル- 2- (3-ピリジル）ァクリロイル]グァニジン
実施例 4 6
N - [ (E) -3-フエニル- 2- (3-ピリジル）ァクリロイル]グァニジン メタンスル ホン酸塩
実施例 4 7
N - [ (E) - 3- (2-二トロフエニル) -2- (3-ピリジル）ァクリロイル]グァニジン 408 mg, スズ 391mgおよび 10%塩酸水溶液 14mlの混合物を、 100°Cで 27分間攪拌後、 室温で放冷した。 これに、 IN水酸化ナトリウム溶液を加えて、 生じた白色沈 殿を溶解した後に、 クロ口ホルム：イソプロパノール =3 : 1混合溶液で抽出し た。 抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をカラム クロマトグラフィーにて精製して、 N- [ (E) - 3- (2-ァミノフエニル) -2- (3 -ピ リジル)ァクリロイル]グァニジン 251 mgを得た。 前記参考例並びに実施例化合物の構造式と物理化学的性状を別表に示す。 表中の記号は以下の意味を有する。
Rf. 参考例番号
Ex. 実施例番号
Sal
即. 融点
刚 R 核磁気共鳴スペクトル （特記しない限り DMS0-d6, TMS内部標準） δ ： m/z 質量分析値 （mZ z )
Bn
Ms ： メチルスルホニル基
MsOH ： メタンスルホン酸
Naph ： ナフチル基
Ph ： フエニル基
Py ： ピリジル基
T ： チェニル基
1 -Me-Pyr ： 1-メチルピロリル基
Ac ： ァセチル基
Ac H ： ァセチルァミノ基
Th i ： 1, 3-チアゾリル基
3 - P i -PrO ： 3-ピペリジノプロポキシ基
EtO-CO-MeO ： エトキシカルボニルメトキシ基 参考例化合物
Figure imgf000037_0001
Rf. B A X Sal
1 3- eO-Ph 2-Th OEt m/z: 288 (FAB, M+)
丽 (CDC13): 1.32 (3H, t), 3.59 (3E s), 4.
30(2H, q), 6.67-7.42 (7H, m), 7.85 (IH, s)
2 3-MeO-Ph 3 - Th OEt 一 m/z: 288 (FAB, M+)
NMRCCDC13): 1.31 (3H, t), 3.56 (3H, s), 4.
28(2H, q), 6.60-7.32 (7H, m), 7.78 (IH, s)
3 2-Cl-P 3-Py OEt m/z: 288 (FAB, M++l)
NMR(CDC13): 1.34(3E t), 4.33 (2H, q), 6.
72 (IH, d), 6.93 OH, t), 7.14-7.54 (4H, m), 8.14(1H, s), 8.38 (IH, s), 8.50 (IH , d)
4 3-MeO-Ph 2-Th OH m/z: 260 (FAB, M+)
NMR(CDCI3): 3.58 (3H, s), 6.68-7.2K6H, m ), 7.4K1H, m), 8.00 (IE s)
5 3-MeO-Ph 3- Th OH m/z: 260 (FAB, M+)
NMR(CDCI3): 3.57(3H，s), 6.60 - 7.37(7H, m ), 7.82 (IH, s)
6 2-Cl-Ph 3-Py OH m/z: 260 (FAB, M++l)
NMR(CDC13+DMSO-d6)： 6.6-7, 7(6H, m), 8.1
Figure imgf000037_0002
3-MeO-Ph 3-Th OH m/z: 261 (FAB, M++1)
NMR (CDC 13)： 3.58(3H, s), 6.62 (IH, m), 6.
80-6.83(2H, m), 6, 98 (IH, dd), 7.16(1H , t), 7.24 (IH, dd), 7.36(1H, dd), 7.92 (IH, s)
2-Cl-Ph 3-Py OH - m/z: 260 (FAB, M+H)
NMR: 6.7-7.7(6H,m), 7.99(1H, s), 8.24(1H , m), 8.46 (IH, dd)
3-MeO-Ph 2-(l-Me- OMe - m/z: 271(GC，M+)
Pyr) NMR (CDC 13)： 3.26 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.
81 (3H, s), 6.0-7.3(7H, m), 7.90 (IH, s)
3-Cl-P 3-Py OH m/z: 259 (EI,M+)
NMR: 6.78-6.80 (IH, m), 7.08(1H, t), 7.27 -7.61 (4H, m), 8.00 (IH, s), 8.25 (IH, d) , 8.46 (IH, dd), 13.17(1H, brs)
4-Cl-Ph 3-Py OH m/z: 260 (FAB, M++l)
NMR: 7.08 (2H, d), 7.32 (2H, d), 7.42 (IH, d d), 7.65(1H, dt), 7.88 (IH, s), 8.34(1 H, d), 8.54— 8.55 (ΙΗ,πι), 12.98 (IH, brs )
2-F-Ph 3-Py OH m/z: 244 (FAB, M++l)
NMR: 6.80(1H, td), 6.96-7.00 (IH, m), 7.1 9-7.24 (IH, m), 7.31-7.40 (2H, m), 7.64 (IH, dt), 7.94 (IH, s), 8.31 (IE d), 8. 51 (IH, dd), 13.13(1H, brs)
4-F-Ph 3-Py OH m/z: 244 (FAB, M++l)
NMR: 7.07-7.15 (4H, m), 7.43 (IH, dd), 7.6 5(1H, d)， 7.90 (IH, s), 8.34 (IH, s), 8. 56 (IH, d), 12.96 (IH, brs)
1 3-Py OH m/z: 294 (FAB, M++l)
1 NMR: 6.95 (IH, d), 7.3 (IH, dd), 7.38-7.4
8(2H, m), 7.56(1H, dt), 7.78(1H d)， 8 .09(i d), 8.20 (IH, s), 8.42-8.43 (IH , m), 13.30 (IH, brs)
-CFj-Ph 3-Py OH m/z: 294 (FAB, M++l)
NMR: 7.33 (IH, s), 7.40-7.51 (3H,m), 7.62 (IH, d), 7.67(1H, dt), 7.98 (IH, s), 8. 33(1H, d), 8.56 (IH, dd), 13.10(1H, brs
)
-Ms-Ph 3-Py OH m/z: 304 (FAB, M++l)
NMR: 3.36 (3H, s), 6.91 (IH, d), 7.31 (IH, d d), 7.42(1H, dt), 7.51 (IH, t), 7.61(1 H,dt), 7.98 (IH, dd), 8.25 (IH, d), 8.4 2(1H, dd), 8.44 (IH, s), 13.21 (IH. brs)-Ms-Ph 3-Py OH m/z: 304 (FAB, M++l)
NMR: 3.06 (3H, s), 7.41-7.45 (2H, m), 7.51 -7.56 (2H, m), 7.68(1H, dt), 7.79 (IH, d ), 7.98 (IH, s), 8.32 (IH, s), 8.55 (IH, d), 13.10(1H, s)
-CN-Ph 3-Py OH m/z: 251 (FAB, M++l)
NMR: 6.95-7. OKlH, m), 7.37(1H, dd)， 7.4 3-7.50 (2E m), 7.64(1H, dt), 7.84-7.8 9(1H, m), 8.06 (IH, s)， 8.29(1H, s), 8. 50 (IH, m), 13.33(1H, brs)
-CN-Ph 3-Py OH m/z: 251 (FAB, M++l)
NMR: 7.32 (IH, d), 7.41-7.45 (2 m), 7.54 (lH,s), 7.66(1H, dt), 7.72 (IH, d), 7.
92 (IH, s), 8.32 (IH, d), 8.56 (IH, dd), 13.10(1H, brs)
-N02-Ph 3-Py OH m/z: 271 (FAB, M++l)
NMR: 6.98-7.01 (IH, m), 7.28(1H, dd), 7.4 8-7.54 (2E m), 7.56 (IH, dt), 8.11-8.1 5(1H, m), 8.17(1H, s), 8.21 (IH, d), 8. 40 (IE dd), 13.20 (IH, brs)
-Me-Ph 3-Py OH m/z: 240 (FAB, M++l)
NMR: 2.33 (3H, s), 6.65 (IH, d), 6.90 (IH, t ). 7.11-7.15(1H, m), 7.21 (IH, d). 7.3 1 (IH, dd), 7.57(1H, dt), 8.02 (IH, s), 8.22 (IH, d), 8.41-8.43 (IH, m), 12.99( IH, brs)
-AcO-P 3-Py OH m/z: 284(CI, M++l)
NMR: 2.20 (3H, s), 6.84 (IH, s), 6.90 (IH, d ), 7.05 (IH, dd), 7.26 (IH, t), 7.41 (IH , dd), 7.63-7.65 (IH, m), 7.87(1H, s), 8.33 (IH, d), 8.55 (IH. dd), 12.98 (IH, b rs)
-MeO-Ph 3-Py OH m/z: 256 (FAB, M++l)
NMR: 3.82 (3H, s), 6.59-6.67 (2H, m), 7.03 (IH, d), 7.24-7.28 (IH, m), 7.36 (IH, dd ), 7.59-7.6K1H, m), 8.08(1H, s), 8.2 8(1H, m), 8.48(1H, d), 12.90 (IH, brs)-MeO-P 3-Py OH m/z: 256 (FAB, M++l)
NMR: 3.53 (3H, s), 6.57 (IH, s), 6.68 (IH, d ), 6.84 (IH, dd), 7.16 (IH, t), 7.43(1H , dd), 7.66(1H， dt), 7.87 (IH, s)， 8.34
( d), 8.55 (IE dd), 12.94 (IH, brs)
4-MeO-Ph 3-Py OH m/z: 256 (FAB, M++l)
NMR: 3.72 (3H, s), 6.80 (2H, d), 7.01 (2H, d ), 7.4 (IH, dd), 7.64(1E dt)t 7.84(1 H, s), 8.34 (IH, d), 8.55 (IH, dd), 12.7 3(1H, brs)
3-BnO-Ph 3-Py OH m/z: 332(FAB, M++l)
NMR: 4.87 (2H, s), 6.65 (IH, d), 6.71 (IH, s )' 6.92 (IH, dd), 7.15(1H, t), 7.30-7. 45 (6H, m), 7.65(1H, dt), 7.86 (IH, s), 8.34 (IH, d), 8.55 (IH, dd), 12.94 (IH, b rs)
3-PhO-Ph 3-Py OH 一 m/z: 318 (FAB, M++l)
NMR: 6.55-7.65 (11H, m), 7.86 (IH, S), 8.2 7(1H, d), 8.48 (IH. dd), 12.93(1H, brs)
2-Ph-Ph 3-Py OH m/z: 302 (FAB, M++l)
NMR: 6.84 (IH, d), 7.12(1H, m), 7.33-7.52 (8H,m), 7.61 (IH, dt), 7.69 (IH, s), 8. 32 (IH, s), 8.47 (IH, d), 12.85 (IH, brs)
3-P -Ph 3-Py OH m/z: 302 (FAB, M++l)
NMR: 7.11 (I d), 7.29-7.48 (8 m), 7.56 (lH,d), 7.71 (IH, dt), 7.98(1H, s), 8. 39 (IH, d), 8.59 (IH, dd), 12.96 (IE brs
)
2, 3-diCl- 3-Py OH m/z: 294 (FAB, M++l)
Ph NMR: 6.78 (IH, d), 7.12(1H, t), 7.34 (IH, d d), 7.5 (IH, dd), 7.59(1H, dt), 7.96 ( IH, s), 8.25 (IH, d), 8.46 (IH, dd), 13.
28 (IH, brs)
2, 3-diMeO- 3-Py OH m/z: 286 (FAB, M++l)
Ph NMR (CDC 13)： 3.85 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.
18-6.28(1H, m), 6.6卜 6.80 (2H, m), 7.2 2-7.37(lH,m), 7.64 (IH, dt), 8.28(1H, s), 8.43-8.57 (2H, m)
3, 5-diMeO- 3-Py OH m/z: 286 (FABt M++l)
Ph NMR (CDC 13)： 3.55 (6H, s), 6.17-6.36 (3H, m
), 7.25-7.38 (IH. m), 7.59-7.72 (IH, m) , 7.91 (IH, s), 8.47-8.61 (2H, m)
1-Naph 3-Py OH m/z: 276 (FAB, M++l)
NMR: 7.00 (IH, d), 7.23-7.30 (2H, m), 7.55 -7.63 (3H, m), 7.84 (IH, d), 7.93-7.95 ( lHm), 8.04 (IH. d). 8.20 (IH, d), 8.36 (IH, dd), 8.46 (IH, s)
2-Nap 3-Py OH m/z: 276 (FAB, M++l)
NMR: 6.96(1H, dd). 7.44 (IH, dd), 7.48-7.
54 (2H, m), 7.67-7.84 (5H, m), 8.07 (IH, s), 8.37(1H, d), 8.57 (IH, dd), 12.96 ( IH, brs)
3-(3-Pi-Pr 3-Py OH HCOOH m/z: 367 (FAB, M+ll)
0) -Ph NMR: 1.48(1H, brm), 1.69(4H, brm), 1.98(
2H, brm), 2.79-2.86 (6H, brm). 3.79 (2H , t). 6.59(1H, s), 6.63 (IH, d)， 6.82(1 H, dd), 7.13(1H, t), 7.42 (IH, dd), 7.6 3(1H, dt), 7.81 (IH, s), 8.21 (IH, s), 8 .31 (IH, d), 8.52 (IH, dd) 3 -（E tO- CO - 3-Py OH m/z: 328 (FAB, M++l)
MeO)-Ph NMR: 1.20 (3H, t), 4.14(2H, q), 4.58 (2H, s
), 6.61 (IH. s), 6.67 (IH, d), 6.84 (IH, dd), 7.15(ia t), 7.43(lRdd), 7.65 ( m d), 7.85 (IH, s), 8.32 (IH, s), 8.55 (IH, d), 12.94(1H, brs)
2-Cl-Ph 5- (2- Me- OH m/z: 274 (FAB, M++l)
Py) NMR: 2.43 (3H, s), 6.83 (IH, dd), 7.08-7.1
2(lH，ffl), 7.19(ia d), 7.28 (IH, td), 7 .47(1H, dd), 7.51 (IH, dd), 7.95(lHs) , 8.10 (IH, d), 13.14(1H, brs)
3-MeO-Ph 2 -（ト Me- OH 一 m/z: 258 (CI, M++1)
Pyr) NMR (CDC 13)： 3.29 (3H, s), 3.60(3H, s)， 6.
1-7.4(7H,m), 8.00 (1¾ s)
3-MeO-Ph 4-(2-Ac OH - m/z: 319 (FAB, M l)
NH-Thi) NMR： 2.11 (3H, m) , 3.58 (3H, s), 6.6-7.3(5
H, m), 7.74 (IH, s)
Ph 3- Py OH m/z: 226 (FAB, M++l)
NMR: 7.05-7.07 (2H, m), 7.21-7.29 (3H, m), 7.42 (IH, dd), 7.65(1H, dt), 7.90 (1ft s), 8.32 (IH, d)t 8, 54 (IH, dd), 12.92( IH, brs) 表 2
実施例化合物
Figure imgf000044_0001
5-7.37 (IH, m), 7.55 (IH, d), 7.84 (IH, s),
8.23 (IH, s), 8.48 (IH, d)
4-Cl-Ph 3-Py m/z: 30KFAB, M++l)
NMR: 6.96 (2H, d), 7.25 (2H, d), 7.34 (IH, dd),
7.34(m dd), 7.54 (IH, dt), 7.86 (IE s),
8.22 (IH, d), 8.46 (IH, dd)
4-Cl-P 3-Py MsOH mp.： 207- 211 °C
NMR: 2.41 (3H, s), 7.09 (2H, d), 7.37 (2H, d), 7 .50(m dd), 7.74(1H, dt), 7.82(1H, s), 8 .34-8.46 (5H, in), 8.63 (IH, d), 10.91 (IE b rs)
2-F-Ph 3-Py m/z: 285 (FAB, M++l)
NMR: 6.67-6.70 (IH m)， 6.89-6.93 (IH, m), 7.1 3-7.28(2H,m), 7.31 (IH, dd), 7.53 (IH, dt) , 7.96 (IH, s), 8.22 (IH, s), 8.42 (IH, d)
2-F-Ph 3-Py MsOH mp.： 158- 16 C
NMR: 2.38 (3H, s), 6.84-6.87(lH,m), 7.02-7.0 6(1H, m), 7.22-7.27 (IH, m), 7.37-7.47 (2H , m), 7.73(1H, dt), 7.82 (IH, s), 8.31-8.4 7(5H, m), 8.59 (IH, d), 10.93(1H, brs) -F-Ph 3-Py m/z: 285 (FAB, MHl)
NMR: 7.00-7.06(4H, m), 7.34-7.36 (1H, m), 7.5
3(ia dt), 7.88(m s), 8.22 (IH, d), 8.46 (IH, dd)
2-CF3-Ph 3-Py m/z: 335 (FAB, M÷+l)
NMR: 6.84(1R d), 7.23 (IH, dd), 7.31-7.39 (2H , m), 7.44(1H, dt), 7.72 (IH, d), 8.07 (1¾ d), 8.10 (IH, d)， 8.33 (IH, dd)
Figure imgf000046_0001
.06 (IH, t), 7.16(1H, d), 7.22 (IH, dd), 7.
46 (IH, dt), 7.99 (IH, s), 8.12(1H, s)， 8.3 2(1H, d)
-Me-Ph 3-Py MsOH inp.： 189-192°C
NMR: 2.35 (3H, s), 2.37 (3H, s), 6.68 (IH, d), 6 • 95 (IH, d), 7.18(1H, t), 7.25 (IH, d), 7.3 8(1H, dd), 7.65 (IH, dt), 7.90 (IE s), 8.2 8-8.5K6H, m), 10.91 (IH, brs)
-OH-P 3-Py m/z: 283 (FAB, M++l)
NMR: 6.37-6.38(2H. m). 6.59-6.61 (1ft m), 6.9 8(1H, t), 7.35 (IH, dd), 7.54 (IH, dt), 7.8 2(1H, s), 8.23 (IH, d), 8.46 (IH, dd), 9.36 (I brs)
- OH - Ph 3-Py MsOH m/z: 283 (FAB, M++l)
NMR: 2.38 (3H, s), 6.47 (IH, s), 6.51 (IH, d), 6 .72 (IH, dd), 7.07 (IH, t), 7.50(1H, dd), 7 .72-7.74 (2H, m), 8.31-8.40 (5H, m), 8.63 ( IH, d), 9.56(1H, brs), 10.80 (IH, brs)-MeO-Ph 3-Py m/z: 297 (FAB, M++l)
NMR: 3.80 (3H, s), 6.50-6. o2(lH, m), 6.60 (IH, 0, 6.98 (IH, d), 7.15-7.19(1H, m), 7.27( IH, dd), 7.49 (IH, dt), 8.05 (IH, s), 8.16( IE d), 8.37(1H, dd)
-MeO-Ph 3-Py MsOH mp.： 174-176°C
NMR: 2.35(3H, s), 3.82 (3H, s), 6.62 (IH, dd), 6.71 (IH, t), 7.08 (IH, d), 7.30-7.34 (IH, m ), 7.44 (IH, dd), 7.68-7.70 (IH, m), 7.92 ( IH, s), 8.30-8.34 (5H, m), 8.57 (IH, d), 10 .71 (IH, brs)
-MeO-Ph 3-Py m/z: 297 (FAB, M++l)
NMR: 3.51 (3H, s), 6.43 (IH, s), 6, 59 (IH, d), 6 - 75 (IH, dd). 7.11 (IH, t), 7.36 (IH, dd), 7 .55(1H, dt), 7.87(1H, s), 8.23 (IH, d), 8. 46 (IH, dd)
- MeO-Ph 3-Py Ms OH m/z: 297 (FAB, M++l)
NMR: 2.39 (3H, s), 3.55 (3H, s), 6.57(1H, s), 6 .70(1H, d), 6.90 (IH, dd), 7.21 (IH, 0, 7. 51 (IH, dd), 7.76 (IH, d), 7.81 (IH, s), 8.3 3-8.42 (5H, m), 8.64(1H, s), 10.83(1H, brs )
-MeO-Ph 3-Py m/z: 297 (FAB, M++l)
NMR: 3.69(3H, s), 6.75 (2H, d), 6.88 (2H, d), 7 .36(1H, dd), 7, 53(1H, dt), 7.87 (IH, s), 8 .23(1H, d). 8.46 (IH, dd)
-MeO-Ph 3-Py MsOH m/z: 297 (FAB, M++l)
NMR: 2.32 (3H, s), 3.7 (3H, s), 6.85 (2H, d). 7 .01 (2H, d), 7.53 (IH, dd), 7.75(1H, dt), 7 .78(1H, s), 8.27 (4H, brs), 8.43 (IH, s), 8 .66(lH'd), 10.50(1H, brs)
-BnO-Ph 3-Py m/z: 373 (FAB, M++l)
NMR: 4.83 (2H, s), 6.55-6.57 (2H, m), 6.82-6.8 4(1H, m), 7.10 (IH, t), 7.30-7.40 (6H, m), 7.52-7.55 (1H, m), 7.86 (IH, s), 8.23 (IH, d ), 8.46-8.47(1H, m)
-BnO-Ph 3-Py MsOH m/z: 373 (FAB, M++l)
NMR: 2.36 (3E s), 4.88 (2H, s), 6.66-6.69 (2H, m), 6.98 (1H, dd), 7.20 (1H, t), 7.31-7.40
(5H,m), 7.51 (1H, dd). 7.75 (1H, dt), 7.79 (1H, s), 8.32-8.42 (5H, m), 8.64-8.65 (1H, m), 10.74 (1H, brs)
3-P O-P 3-Py m/z: 359 (FAB, M++l)
NMR: 6.44 (1H, s), 6.81-6.87 (4H, m), 7.11-7.3 6 (5E m), 7.48(1H, dt), 7.85(1H, s), 8.19 (1H, s), 8.40 (1H, d)
2-P -Ph 3-Py MsOH m/z: 343 (FAB, M++l)
NMR: 2.35 (3H, s), 6.89 (1H. d), 7.19(1H, m), 7 .39-7.50(8H, m), 7.60 (1H, s), 7.65 (1H, dt ), 8.17-8.50 (5H, brm), 8.56 (IE d), 10.6 0(1H, brs)
3-Ph-Ph 3-Py 1.35 m/z: 343 (FAB, M++l)
MsOH NMR: 2.40(4.05H, s), 7.12(1H, d), 7.35-7.45 (
7H,m), 7.64 (1H, d), 7.69 (IE dd), 7.98—8 .00 (2E m), 8.42 (4H, brd), 8.61 (1H, s), 8 .76(1R d)
3-Py m/z: 335 (FAB, M++l)
NMR: 6.70 (1H, d), 7.05 (1H, t), 7.26 (1H, dd), 7.45-7.50 (2H, m), 7.95 (1H, s), 8.15(1H, d ), 8.37 (m dd)
2, 3-diMeO 3-Py m/z: 327 (FAB, M++l)
-Ph NMR: 3.78 (6H, s), 6.07 (1H, d), 6.70 (1H, t), 6
.87(1E dd), 7.29 (1H, dd), 7.51 (1H, dt), 8.02 (1H, s), 8.19(1H, d), 8.38-8.39 (1H, m )
3, 5-diMeO 3-Py m/z: 327 (FAB, M++l) - Ph NMR: 3.5 (6H, s), 6.10(2H,d), 6.32(1H, t), 7
.37 (IH, dd), 7.55(1H, dt), 7.82 (IH, s), 8 - 23 (IE d), 8.46 (IH, dd)
1-Naph 3-Py m/z: 317 (FAB, M++l)
NMR: 2.37(3.3H, s), 7.03 (IH, d), 7.29-7.37(2 H, m), 7.60-7.68(3H,m), 7.88-7.98 (2H, m) , 8.22-8.47(8H, m)
2-Naph 3-Py MsOH m/z: 317 (FAB, M++l)
NMR: 2.40 (3H, s), 6.95 (IH, d), 7.50-7.58 (3H, m), 7.73 (IH, d), 7.79-7.86 (4¾ m), 8.01 ( IH, s), 8.36-8.66 (6H, brm)
3- (3 - Pi- 3-Py m/z: 408 (FAB, M++l)
PrO) -Ph NMR: 1.38-1.52 (6H, m), 1.72 (2¾ m), 2.31 (6H, brm), 3.69 (2H, t), 6.41 (IH, s), 6.57(1H, d), 6.73(1H, dd), 7.10(1H, t), 7.35 (IH, d d), 7.54(1H, dt), 7.86(1H, s), 8.23 (IH, d ), 8.45 (IH, dd)
3- (E tO- CO 3-Py 2HC1 m/z: 369 (FAB, M++l)
MeO)-Ph NMR: 1.21 (3H, t), 4.15(2H, q), 4.64 (2H, s), 6
.68-6.71 (2H, m), 6.93 (IH, dd), 7.22 (IH, t ), 7.92 (IE dd), 8.2 (IH, m); 8.38 (IH, s) , 8.64 (2H, brs), 8.77 (3H, brd), 8.87 (IH, dd)
2-Cl-P 5 - (2-Me-Py m/z: 315(FAB, M++l)
) NMR: 2.40 (3H, s), 6.74 (IH, d), 7.04 (IH, t), 7
.11 (IH, d), 7.18—7.22 (IH, m), 7.35 (IH, dd ), 7.45 (IH, d), 7.93 (IE s), 8.01 (1H， d)
2-Cl-Ph 5- (2- Me - Py MsOH mp.： 205-208°C ) NMR: 2.33 (3H, s), 2.47 (3H, s), 6.8 (IH, d), 7
.15(1R t), 7.28(lEd), 7.32-7.35 (IH m) ， 7.54-7.57 (2H, m), 7.82 (IH, s), 8.19(1H , d), 8.30 (4E brs), 10.70 (IH, brs)
3-MeO-Ph 2 -（ト Me - - m/z: 299 CCI, M++l)
Pyr) NMR: 3.23 (3H, s), 3.55 (3H, s), 5.74 (IE dd),
6.0K1H, m), 6.26 (IH, s), 6.56 (IH, d), 6. 77 ( m), 7.14 (IH, t), 7.81 (IH, s)
3- eO-Ph 4 -（2- AcNH - - m/z: 360 (FAB, M++l)
Thi) NMR: 2.12(3H, s), 3.57 (3H, s), 6.4-8.0 (6E m)
P 3-Py m/z: 267 (FAB, M++l)
NMR: 6.94-6.96 (2H, m), 7.16-7.19(3H, m), 7.3 4(1E dd), 7.54 (IH, dt), 7.91 (IH, s), 8.2 2(1¾ d), 8.45 (IH, dd)
Ph 3-Py Ms OH m/z: 267 (FAB, M++l)
NMR: 2.36(3H, s), 7.07-7.08 (2H, m), 7.26-7.3 5(3H, m), 7.50(1H, dd), 7.73-7.76 (IH, m), 7.83 (IH, s), 8.32-8.4K5H, m), 8.64 (IH, d), 10.77(1H, brs)
2-NH.-Ph 3-Py m/z: 282 (FAB, M++l)
NMR(DMSO-d6+CD30D)： 6, 21 (IE t), 6.34 (IH, d) , 6.65 (IH, d), 6.84-6.88(lH,m), 7.26(1H , dd), 7.51-7.54(i m), 7.83 (IH, s), 8.2 1(1H, d), 8.34 (IH, dd) 以下の表 3及び表 4に化学構造式を掲記する化合物は， 前記実施例若しく は製造法に記載の方法とほぼ同様にして， 又は， それらに当業者に自明の若 千の変法を適用して， 容易に製造することができる。
表中の記号は前記と同様の意味を有する。 なお、 表中、 Co.は化合物番号 を示す。
o
表 3
Figure imgf000052_0001
Co. B A
1 3-Me-Ph 2-Th
2 3-F-Ph 2-T
3 3-Cl-Ph 2-Th
4 2-Th
5 3-Ms-Ph 2-Th
6 2, 3-methylenedioxy-Ph 2-Th
7 3, 4-met ylenedioxy-Ph 2-Th
8 4-MeO-Ph 2-Th
9 4-F-Ph 2-Th
10 3-Me-Ph 3-Th
11 3-F-Ph 3-Th
12 3-Cl-Ph 3-Th
13 3 - N02 - Ph 3-Th
14 3-Ms-Ph 3-Th
15 2, 3-methylenedioxy-Ph 3-Th
16 3, 4-methylenedioxy-Ph 3-Th
Figure imgf000053_0001
45 3-MeO-Ph 4— (2- Me— imidazolyl)
46 3-MeO-Ph 3-pyrazolyl
47 3-MeO-Ph 2- (1, 3-oxazolyl)
48 3-MeO-Ph 5 -（1, 3-thiazolyl)
49 3-MeO-Ph 5- (2, 4-diMe-l, 3-thiazolyl)
50 2-Cl-Ph 3-furazanyl
51 2-Cl-Ph 4-(3-Me-furazanyl)
52 2-Cl-Ph Hi, 2, 3-triazolyl)
53 2-Cl-Ph 2 -（1, 2, 3-triazolyl)
54 2-Cl-Ph 4 -（1, 2, 3-triazolyl)
55 2-Cl-Ph 4-(l- e-l, 2, 3-triazolyl)
56 2-Cl-Ph 4-(2-Me-l, 2, 3-triazolyl)
57 2-Cl-Ph 5 -（4- Me - 1, 2, 3-triazolyl)
58 2-Cl-Ph 2 -（1, 3, 4-thiadiazolyl)
59 2-Cl-Ph 5-(2- Me - 1, 3, 4-thiadiazolyl)
60 2-Cl-Ph 1-tetrazolyl
61 2-Cl-Ph 5-tetrazolyl
62 3-MeO-Ph 2-Py
63 3-MeO-Ph 4-Py
64 3-MeO-Ph 3- (2 - Me - Py)
65 3-MeO-Ph 3- (2, 6-diMe-Py)
66 3-MeO-Ph 5- (3 - Me - Py)
67 3-MeO-Ph 2-pyrazinyl
68 3-MeO-Ph 2-benzo[b] thiophenyl
69 3 - MeO-Ph 5-benzo [b] thiophenyl
70 3-MeO-Ph 6-benzo [b] t iophenyl
71 3-MeO-Ph 2-benzo[b] furanyl
72 3-MeO-Ph 5-benzo [b] furanyl
Figure imgf000055_0001

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 一般式 ( I ) で示されるヘテロァリール ァクリロイルグァ二ジン誘導体又は その塩
Figure imgf000056_0001
(式中の記号〖¾¾下の意味を表す。
A環： ffi ^基を有していてもよく、 1乃至 2個のベンゼン環と縮合していてもよい 5乃 至 6員へテロァリール基、
B環：置換基を有していてもよいァリール基、
R 1 ：水素原子、 ハロゲン原子又 ¾/ヽロゲン原子で ¾奐されていてもよい■アルキル S. )
2. A環か 記 D群から選択される 1以上の置換基で置換されていてもよく、 1乃至 2個のベンゼン環と縮合していてもよい 5乃至 6員へテロアリ一ル基であり、 B環力 記 E群から選択される 1以上の 基で置換されていてもよいァリール基である請求の 範囲 1記載のへテロアリール置換ァクリロイルグァ二ジン誘導体又はその塩。
D群及び E群:ハロゲン原子で櫃換されていてもよい纖ァルキル 纖アルケニル基 、 低級アルキニル基、 シクロアルキル基、 «アルコキシ基、 アルコキシ低 級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、 カルボキシル低 級アルコキシ基、 ァミノ ίδ^アルコキシ基、 モノー若しくはジ— «ァルキルァ ミノ謹アルコキシ基、 素！ ヘテロ環 纖アルコキシ基、 疆アルコ キシカルボニリレ基、 カルボキシル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 アミ ノ基、 モノ—若しくはジ—籠アルキルアミノ基、 纖アルカノィル基、 纖ァ ルカノィルァミノ基、 纖アルカノィル疆アルキルアミノ基、 纖アルカノィ ルォキシ基、 基、 メルカプト基、 疆ァルキルチオ基、 纖ァルキルスルフ ィニル基、 ァルキルスルホニル基、 アミノスルホニル基、 モノー若しくはジ
—纖アルキルアミノスルホニル基、 アルキルスルホニリレアミノ基、 羅ァ ルキルスルホニルモノ疆ァルキルアミノ基、 力ルバモイル基、 モノ—若しくは ジ一低級アルキルァミノカルボニル基、 メチレンジォキシ基、 エチレンジォキシ 基、 プロピレンジォキシ基、 織基を有していてもよいァリール基、 置換基を有 していてもよいァラルキル基、 ¾ 基を有していてもよい 5乃至 6員へテロァリ ール基、 基を有していてもよいァリールォキシ基及び識基を有していても よいァラルキルォキシ ¾o
3. D群がハロゲン原子で置換されていてもょぃ賺アルキル基體アルケニル基、 皿アルキニル基、 赚ァルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基 、 モノー若しくはジー iS¾アルキルアミノ基、 ίδ^アルカノィル基、 ∞アルカノィル アミノ基、 籠アルカノィル麵アルキルアミノ基， 籠アルカノィルォキシ基、 7Κ酸 基、 メルカプト基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級アルキル スルホニル基、 アミノスルホニル基、 モノ—若しくはジ— ig^アルキルアミノスルホニ ル基、 纖アルキルスルホニルァミノ基、 賺アルキルスルホニルモノ疆アルキルァ ミノ基、 力ルバモイル基及びモノ—若しくはジ―疆アルキルアミノカルボニル基であ り、 E群がハロゲン原子で置換されていてもよい疆アルキル基、 纖アルケニル基、 低級アルキニル基、 シクロアルキリレ基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシ低級アルコ キシ基、 醒ァルコキシカルボニル賺アルコキシ基、 カルボキシル纖アルコキシ基 、 アミノ アルコキシ基、 モノー若しくはジ—■アルキルアミノ ίδ^アルコキシ基 、 含窒素 tSfDヘテロ環置換低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボ二ル基、 カルボキ シル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 モノー若しくはジ―纖アル キルアミノ基、 鎌アルカノィル基、 籠アルカノィルァミノ基、 賺アルカノィル低 級アルキルアミノ基、 纖ァルカノィルォキシ基、 τΚ酸基、 メルカプト基、 籠アルキ ルチオ基、 赚アルキルスルフィニル基、 纖ァルキルスルホニル基、 アミノスルホニ ル基、 モノー若しくはジー賺アルキルアミノスルホニル基、 纖ァルキルスルホニル アミノ基、 アルキルスルホニルモノ アルキルアミノ基、 力ルバモイル基、 モノ 一若しくはジ一 «アルキルアミノカルボニル基、 メチレンジォキシ基、 エチレンジォ キシ基、 プロピレンジォキシ基、 ァリール基、 ァラルキル基、 5乃至 6員へテロアリー ル基、 ァリールォキシ基及びァラルキルォキシ基である請求の範囲 2記載のへテロアリ ール置換ァクリロイルグァ二ジン誘導体又はその塩。
4. が水素原子である請求の範囲 3記載のへテロアリール置換ァクリロイルグァ二 ジン誘導体又はその塩。
5. A環が ί©¾アルキル基及び アルカノィルァミノ基から選択される 1 の置 換基で置換されていてもよく、 1乃至 2個のベンゼン環と縮合していてもよい 5乃至 6 員へテロアリール基であり、 Β環がハロゲン原子で ffi^されてレてもよレ謹アルキル 基、 賺アルコキシ基、 醒アルコキシカルボニル疆アルコキシ基、 素^ Qへテ 口環置換謹アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 7嫩基、 赚ァルキルスルホニル基、 ァリール基、 ァリールォキシ基及びァラルキルォキシ基か ら選択される 1以上の置換基で置換されていてもよいフエニル基、 又は未置換のナフチ ル基である請求の範囲 4に記載のへテロアリール置換ァクリロイルグァ二ジン誘導体又 はその塩。
6. Α環が置換されていてもよい、 ピリジル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 ピロリ ル基、 ベンズイミダゾリル基及びビラジニル基から選択される 5乃至 6員へテロァリー ル基である請求の範囲 2乃至 5のいずれかに記載のへテロァリール置換ァクリロイルグ ァニジン誘導体又はその塩。
7. A環と B環がシス配置を る請求の範囲 1乃至 6のいずれかに記載のへテロア リール置換ァクリロイルグァ二ジン誘導体又はその塩。
8. 請求の範囲 1記載のへテロァリ一ル置換ァクリロイルグァ二ジン誘導体又はその 塩、 及 U ^学的に許容される担体を含んでなる錢繊物。
9. N a +/H+交換体阻害剤である請求の範囲 8記載の医薬組成物。
1 0. 高 jfam、 «m、 rn^u . 心肥大、 Μώι再灌流による flilg ^植時の 血流減少による障害、 心筋梗塞、 心筋梗塞再発、 »時の Bigi^害、 細胞増殖性の疾¾
、 動脈硬化、 糖尿病合併症、 癌、 血管内臟 、 繊 . aa§§の肥大 . am. 'L纖症、 症、 sm . 腎繊隹症、 腎糸球^ ¾化症、 移 ¾ι®^の保護、 浮腫、 mm, 慢 性'疾患、 心筋症、 月趣全、 急舰び慢性腎 患、 變塞、 慢性の脳血行隨、 脳碰 障害、 高血糖による障害、 インスリン 性に伴う障害、 ショック、 炎症 €、 肺及 び気管支の ^*、 骨 M 症、 酸塩 ¾ ^からなる N a+ZH+ 体の Τΐϋに起因する疾 患の予防、 治療若しくは診,である請求の範囲 9記載の E¾m ^物。
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