SK35198A3 - Heteroaryl-substituted acryloylguanidine derivatives and medicinal composition thereof - Google Patents

Description

Derivát heteroarylovou skupinou substituovaného akryloylguanidínu a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje

Oblasť techniky

Vynález sa týka derivátov heteroarylovou skupinou substituovaného akryloylguanidínu a jeho solí, ktoré inhibujú Na⁺/H⁺ výmenu, takže sú vhodné na výrobu farmaceutických prostriedkov. Vynález sa tiež týka spôsobu jeho prípravy a farmaceutického prostriedku, ktorý ho obsahuje.

Doterajší stav techniky

Rôzne intracelulárne reakcie sú ovplyvňované hodnotou pH v bunkách a H⁺ koncentračný gradient v bunkách vytvára hnaciu silu pre syntézu ATP v bunkách. Aby bunky plnili svoje normálne funkcie musia byt ich hodnota pH riadená. Meniče Na⁺/H⁺ vykonávajú určité funkcie riadenia hodnoty pH v bunkách. Teraz bolo objasnené, že meniče Na⁺/H⁺ majú úzky vzťah k aktivácii buniek rôznymi fyziologicky aktívnymi látkami. Okrem toho sa zistilo, a špecificky potvrdilo, že promotovaná aktivácia meničov Na⁺/H⁺ má vzťah k výskytu, pokračovaniu a zhoršeniu symptómov niektorých chorôb. Napríklad boli publikované vzťahy medzi aktivitami meničov Na⁺/H⁺ a symptómami rôznych chorôb a fyziologických aktivít; príkladne sa uvádzajú ischemické reperfúzne myokardiálne poruchy a reperfúzna arytmia (Scholtz W. a kol., Br. J. Pharmacol. 109, str. 562, 1993), hypertenzia (Rosskof D. a kol., Hypertens. 21, str. 607, 1993), kardiatická hypertrofia (de la Sierra, A. a kol., Circulation 88, str. 1628, 1993), vaskulárna hypertrofia (Kranzhofer R. a kol.,

Circ. Res. 73, str. 246, 1993), diabetické komplikácie (Canessa M. a kol., Hypertens. 11, str. 823, 1993), brómchokonštrikcie endotelínom (Battistini B. a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun., 175, str. 583, 1991), glutámovou kyselinou navodená smrť neurocytov (Manev H. a kol., Neuropharmacol. 29, str. 1103, 1990) a resorpcia kostí (Halí, T.J. a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun. 188, str. 1097, 1992).

Ako príklad inhibítorov Na⁺/H⁺ výmeny je už dlhý čas známy amilorid, ktorý je diuretikom zadržujúcim K⁺. Je známe, že amilorid má antiarytmické pôsobenie (Mol. Pharmacol. 25, str. 131 až 136). Avšak amilorid je problematický s ohľadom na špecifickosť svojho pôsobenia. Amilorid má antiarytmické pôsobenie, znižuje však krvný tlak a tiež sekréciu soli. Tieto dve nepriaznivé vedlajšie pôsobenia sú nežiadúce pri ošetrovaní arytmie amiloridom.

Na druhej strane je známe, že deriváty amiloridu majú inhibičné pôsobenie na výmenu Na⁺/H⁺ a antiarytmické pôsobenie (napríklad J. Membráne Biol., 105, str. 1 až 21, 1988). Okrem toho sa teraz zistilo, že deriváty benzoylguanidínu majú inhibičné pôsobenie na výmenu Na⁺/H⁺ a antiarytmické pôsobenie (napríklad japonská zverejnená prihláška vynálezu číslo 3-106858).

Deriváty akryloylguanidínu, derivát difenylom substituovaného akryloylguanidínu nasledujúceho vzorca bol opísaný (Am. J. Physiol. 260, str. C271, 1991). Uvádza sa, že táto zlúčenina má nízku reaktivitu s antiamiloridovými protilátkami a je preto nedostatočným epitopom amiloridu. Nič sa však neuvádza ani o inhibičnej aktivite výmeny Na⁺/H⁺ tejto zlúčeniny avšak ani o použití tejto zlúčeniny v medicíne.

Boli usilovne študované rôzne zlúčeniny, pri ktorých sa očakávala inhibičná aktivita výmeny Na⁺/H⁺, a tak sa zistilo, že deriváty akryloylguanidínu substituované heteroarylovou skupinou v polohe 2 majú dobrú inhibičnú aktivitu výmeny Na⁺/H⁺ a sú preto užitočné na prevenciu, ošetrovanie a diagnózu porúch spôsobených výmenou Na⁺/H⁺. Na tomto poznatku je založený predmetný vynález.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je derivát heteroarylovou skupinou substituovaného akryloylguanidínu všeobecného vzorca I

(I) kde znamená

A päťčlennú alebo šesťčlennú heteroarylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná a je prípadne kondenzovaná s jedným alebo sa dvoma benzénovými kruhmi,

B prípadne substituovanú arylovú skupinu a

R¹ atóm vodíka, atóm halogénu alebo nižšiu alkylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekolkými atómami halogénu, a jeho soli.

Zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) a z ich solí, sú osobitne výhodnými derivátmi heteroarylovou skupinou substituovaného akryloylbenzoguanidínu všeobecného vzorca I a ich soli, kde znamená A päťčlennú alebo šesťčlennú heteroarylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupiny označované ako D a ktorá je prípadne kondenzovaná s jedným alebo s dvoma benzénovými kruhmi, a B znamená arylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupiny označované ako E.

Ako význam symbolov D a E sa uvádzajú:

nižšia alkylová skupina substituovaná jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu nižšiu alkenylovú, nižšiu alkinylovú, cykloalkylovú, nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkoxynižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkoxykarbonylovú nižšiu alkoxyskupinu, karboxylnižšiu alkoxyskupinu, aminonižšiu alkoxyskupinu, monoalkylaminonižšiu alkoxyskupinu, dialkylaminonižšiu alkoxyskupinu, dusík obsahujúcou, nasýtenou heterocyklickou skupinou substituovanú nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, karboxylovú skupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, mononižšiu alkylaminoskupinu, dinižšiu alkylaminoskupinu, nižšiu alkanoylovú skupinu, nižšiu alkanoylaminoskupinu, nižšiu alkanoylnižšiu alkylaminoskupinu, nižšiu alkanoyloxyskupinu, hydroxylovú skupinu, merkaptoskupinu, nižšiu alkyltioskupinu, nižšiu alkylsulfinylovú skupinu, nižšiu alkylsulfonylovú skupinu, aminosulfonylovú skupinu, mononižšiu alkylaminosulfonylovú skupinu, dinižšiu alkylaminosulfonylovú skupinu, nižšiu alkylsulf onylaminoskupinu, nižšiu alkylsulfonylmononižšiualkylaminoskupinu, karbamoylovú skupinu, mononižšiu alkylaminokarbonylovú skupinu, dinižšiu alkylaminokarbonylovú skupinu, metyléndioxyskupinu, etyléndioxyskupinu, propyléndioxyskupinu, prípadne substituovanú arylovú skupinu, prípadne substituovanú aralkylovú skupinu, prípadne substituovanú päťčlennú alebo šesť člennú heteroarylovú skupinu, prípadne substituovanú aryloxyskupinu a prípadne substituovanú aralkoxyskupinu.

Výhodnejšie sú deriváty heteroarylovou skupinou substituovaného akryloylguanidínu všeobecného vzorca I a ich soli, kde znamená D nižšiu alkylovú skupinu substituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu nižšiu alkenylovú, nižšiu alkinylovú, nižšiu alkoxyskupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, mononižšiu alkylaminoskupinu, dinižšiu alkylaminoskupinu, nižšiu alkanoylovú skupinu, nižšiu alkanoylaminoskupinu, nižšiu alkanoylnižšiualkylaminoskupinu, nižšiu alkanoyloxyskupinu, hydroxylovú skupinu, merkaptoskupinu, nižšiu alkyltioskupinu, nižšiu alkylsulfinylovú skupinu, nižšiu alkylsulfonylovú skupinu, aminosulfonylovú skupinu, mononižšiu alkylaminosulfonylovú skupinu, dinižšiu alkylaminosulfonylovú skupinu, nižšiu alkylsulfonylaminoskupinu, nižšiu alkylsulfonylmononižšiu alkylaminoskupinu, karbamoylovú skupinu, mononižšiu alkylaminokarbonylovú skupinu, dinižšiu alkylaminokarbonylovú skupinu a kde znamená E nižšiu alkylovú skupinu substituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu nižšiu alkenylovú, nižšiu alkinylovú, cykloalkylovú, nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkoxynižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkoxykarbonylovú nižšiu alkoxyskupinu, karboxylnižšiu alkoxyskupinu, aminonižšiu alkoxyskupinu, monoalkylaminonižšiu alkoxyskupinu, dialkylaminonižšiu alkoxyskupinu, dusík obsahujúcu, nasýtenou heterocyklickou skupinou substituovanú nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, karboxylovú skupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, mononižšiu alkylaminoskupinu, dinižšiu alkylaminoskupinu, nižšiu alkanoylovú skupinu, nižšiu alkanoylaminoskupinu, nižšiu alkanoylnižšiu alkylaminoskupinu, nižšiu alkanoyloxyskupinu, hydroxylovú skupinu, merkaptoskupinu, nižšiu alkyltioskupinu, nižšiu alkylsulfinylovú skupinu, nižšiu alkylsulfonylovú skupinu, aminosulfonylovú skupinu, mononižšiu alkylaminosulfonylovú skupinu, dinižšiu alkylaminosulfonylovú skupinu, nižšiu alkylsulfonylaminoskupinu, nižšiu alkylsulfonylmononižšiu alkylaminoskupinu, karbamoylovú skupinu, mononižšiu alkylaminokarbonylovú skupinu, dinižšiu alkylaminokarbonylovú skupinu, metyléndioxyskupinu, etyléndioxyskupinu, propyléndioxyskupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, prípadne substituovanú päťčlennú alebo šesťčlennú heteroarylovú skupinu, prípadne substituovanú aryloxyskupinu a prípadne substituovanú aralkoxyskupinu.

Ešte výhodnejšie sú deriváty heteroarylovou skupinou substituovaného akryloylguanidínu všeobecného vzorca I a ich soli, kde znamená R¹ atóm vodíka;

deriváty heteroarylovou skupinou substituovaného akryloylguanidínu všeobecného vzorca I a ich soli, kde kruh A znamená päťčlennú alebo šesťčlennú heteroarylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo niekolkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho nižšiu alkylovú skupinu a nižšiu alkanoylaminoskupinu, a ktorý je prípadne kondenzovaný s benzénovými jadrami, a kruh B znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo niekolkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho nižšiu alkylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekolkými atómami halogénu, nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkoxykarbonylnižšiu alkoxyskupinu, dusík obsahujúcou nasýtenou heterocyklickou skupinou substituovanú nižšiu alkoxyskupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkylsulfonylovú skupinu, arylovú skupinu, aryloxyskupinu, aralkoxyskupinu alebo nesubstituovanú naftylovú skupinu;

deriváty heteroarylovou skupinou substituovaného akryloylguanidínu všeobecného vzorca I a ich soli, kde kruh A znamená päťčlennú alebo šesťčlennú heteroarylovú skupinu vybranú zo súboru zahŕňajúceho skupinu pyridylovú, tienylovú, tiazolylovú, pyroíylovú, benzimidazolylovú a pyrazinylovú a deriváty heteroarylovou skupinou substituovaného akryloylguanidínu všeobecného vzorca I a ich soli, kde kruh A a kruh B sú v cis-konfigurácii.

Vynález sa rovnako týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú ako účinnú látku deriváty heteroarylovou skupinou substituovaného akryloylguanidínu všeobecného vzorca I a ich soli a farmaceutický vhodný nosič, najmä farmaceutických prostriedkov, ktoré sú inhibítormi výmeny Na⁺/H⁺. Osobitne sa vynález týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú účinné látky schopné predchádzať, ošetrovať a diagnostikovať poruchy spôsobené podporou aktivít výmeny Na⁺/H⁺ ako sú vysoký krvný tlak, arytmia, angína pektoris, kardiatická hypertrofia, organopatia navodená ischemickou reperfúziou, poruchy navodené potlačením krvného toku v transplantovaných orgánoch, infarkt myokardu, opakovanie myokardiálneho infarktu, ischemická organopatia, poruchy spôsobené proliferáciou buniek, artérioskleróza, diabetické komplikácie, rakovina, vaskulárna hypertrofia, tylóza a hypertrofia tkanív a orgánov, kardiofibróza, pulmofibróza, hepatofibróza, renofibróza, obličková glomeruloskleróza, ochrana transplantátov, edém, edém mozgu, chronická kardiopatia, kardiomyopatia, pulmonárny embolizmus, akútna a chronická nefropatia, infarkt mozgu, chronické poruchy mozgovej cirkulácie, kraniálne nervové poruchy, poruchyí spôsobené hyperglykémiou, poruchy spôsobené inzulínovou rezistenciou, šoky, zápaly a poruchy rovnováhy kyselina-zásada.

Deriváty heteroarylovou skupinou substituovaného akryloylguanidínu všeobecného vzorca I a ich soli sú ďalej podrobne opísané.

Pokiaí to nie je uvedené inak rozumie sa výrazom nižší lineárne alebo rozvetvené uhlovodíkové reťazce s 1 až 6 atómami uhlíka.

Preto sa nižšou alkylovou skupinou rozumie napríklad skupina metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, sek.-butylová, terc.-butylová, pentylová, izopentylová, neopentylová, terc.-pentylová, 1-metylbutylová, 2metylbutylová, 1,2-dimetylpropylová, hexylová alebo izohexylová, 1-metylpentylová, 2-metylpentylová, 3-metylpentylová,

1,1-dimetylbutylová, 1,2-dimetylbutylová, 2,2-dimetylbutylová,

1,3-dimétylbutylová, 2,3-dimetylbutylová, 3,3-dimetylbutylová, 1-etylbutylová, 2-etylbutylová, T,1,2-trimetylpropylová, 1,2,2trimetylpropylová, 1-etyl-l-metylpropylová a l-etyl-2-metylpropylová skupina. Výhodná je alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka, predovšetkým metylová a etylová skupina.

Päťčlennou alebo šesťčlennou heteroarylovou skupinou sa vždy rozumie päťčlenná alebo šesťčlenná heteroarylová skupina s 1 až 4 heteroatómami zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, síry a kyslíka, pričom sa príkladne uvádzajú skupina furylová, tienylová, pyrolylová, imidazolylová, pyrazolylová, tiazolylová, izotiazolylová, oxazolylová, izoxazolylová, triazolylová, oxadiazolylová, tiadiazolylová, tetrazolylová, pyridylová, pyrimidylová, pyridazinylová a pyrazinylová skupina.

Päťčlennou alebo šesťčlennou heteroarylovou skupinou prípadne substituovanou a prípadne kondenzovanou s jedným alebo sa dvoma benzénovými jadrami pre kruh A sa rozumie akákoľvek hore uvedená päťčlenná alebo šesťčlenná heteroarylová skupina prípadne kondenzovaná s jedným alebo s dvoma benzénovými jadrami. Ako kondenzované kruhy sa príkladne uvádzajú skupina indolylová, indazolylová, benzofuranylová, izobenzofuranylová, benzotienylová, izoindolylová, izochinolylová, chromenylová, chinolylová, chinazolinylová, benzimidazolylová, benzotiazolylová, benzoxazolylová, benzotriazolylová, benzoxadiazolylová, ftalazinylová, chinoxalinylová, cinolinylová, akridinylová a karbazolylová skupina. Väzba kondenzovaného kruhu na polohu 2 akryloylovej skupiny všeobecného vzorca I môže byt z ktoréhokoľvek atómu uhlíka alebo dusíka heteroarylovej skupiny alebo od ktoréhokoľvek atómu uhlíka benzénového jadra alebo benzénových jadier.

Päťčlennou alebo šesťčlennou heteroarylovou skupinou prípadne kondenzovanou s jedným alebo s dvoma benzénovými jadrami kruhu A sa rozumie predovšetkým skupina furylová, tienylová, pyrolylová, imidazolylová, pyrazolylová, tiazolylová, pyridylová, pyrimidinylová, pyridazinylová a pyrazinylová, indolylová, benzofuranylová, benzotienylová, chinolylová, benzimidazolylová avšak predevším skupina tienylová, pyrolylová, tiazolylová, pyridylová, pyrazinylová alebo benzimidazolylová skupina.

Päťčlenná alebo šesťčlenná heteroarylová skupina prípadne kondenzovaná s jedným alebo sa dvoma benzénovými jadrami môže byť substituovaná v ktorejkoľvek žiadanej polohe. Substituenty môžu byt hocijaké substituenty, ktoré sa zvyčajne používajú pre heteroarylové skupiny, s výhodou sú to však hore definované skupiny D. Výhodnejšie sú tieto substituenty volené zo súboru zahŕňajúceho nižšiu alkylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými atómami halogénu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, mononižšiu alkylaminoskupinu, dinižšiu alkylaminoskupinu, nižšiu alkanoylovú skupinu, nižšiu alkanoylaminóskupinu, nižšiu alkanoylnižšiualkylaminoskupinu, nižšiu alkanoyloxyskupinu, hydroxylovú skupinu, merkaptoskupinu, nižšiu alkyltioskupinu, nižšiu alkylsulfinylovú skupinu, nižšiu alkylsulfonylovú skupinu, aminosulfonylovú skupinu, mononižšiu alkylaminosulfonylovú skupinu, dinižšiu alkylaminosulfonylovú skupinu, nižšiu alkylsulfonylaminoskupinu, nižšiu alkylsulfonylmononižšiu alkyl-ι aminoskupinu, karbamoylovú skupinu, mononižšiu alkylaminokarbonylovú skupinu, dinižšiu alkylaminokarbonylovú skupinu. Predovšetkým výhodnými substituentmi sú nižšia alkylová skupina a nižšia alkanoylaminoskupina.

Arylovou skupinou sa tu vždy rozumie aromatická uhľovodíková skupina a predovšetkým arylová skupina s 6 až 14 atómami uhlíka. Príkladne sa uvádzajú skupina fenylová, naftylová, indenylová, antrylová a fenantrylová skupina. Ako výhodné sa uvádzajú fenylová a naftylová skupina.

Arylovým podielom prípadne substituovanej arylovej skupiny kruhu B môže byt ktorákoľvek hore uvedená arylová skupina, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo niekoľkými žiadanými substituentmi, ktoré sa zvyčajne používajú pre heteroarylové skupiny, s výhodou sú to však hore definované skupiny E. Výhodnejšie sú tieto substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho nižšiu alkylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými atómami halogénu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu, skupinu cykloalkylovú, nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkoxynižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkoxykarbonylovú nižšiu alkoxyskupinu, karboxylnižšiu alkoxyskupinu, aminonižšiu alkoxyskupinu, monoalkylaminonižšiu alkoxyskupinu, dialkylaminonižšiu alkoxyskupinu, dusík obsahujúcou, nasýtenou heterocyklickou skupinou substituovanú nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, karboxylovú skupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, mononižšiu alkylaminoskupinu, dinižšiu alkylaminoskupinu, nižšiu alkanoylovú skupinu, nižšiu alkanoylaminoskupinu, nižšiu alkanoylnižšiu alkylaminoskupinu, nižšiu alkanóyloxyskupinu, hydroxylovú skupinu, merkaptoskupinu, nižšiu alkyltioskupinu, nižšiu alkylsulfinylovú skupinu, nižšiu alkylsulfonylovú skupinu, aminosulfonylovú skupinu, mononižšiu alkylaminosulfonylovú skupinu, dinižšiu alkylaminosulfonylovú skupinu, nižšiu alkylsulfonylaminoskupinu, nižšiu alkylsulfonylmononižšiu alkylaminoskupinu, karbamoylovú skupinu, mononižšiu alkylaminokarbonylovú skupinu, dinižšiu alkylaminokarbonylovú skupinu, metyléndioxyskupinu, etyléndioxyskupinu, propyléndioxyskupinu, prípadne substitovanú arylovú skupinu, prípadne substituovanú aralkylovú skupinu, prípadne substituovanú päťčlennú alebo šesťčlennú heteroarylovú skupinu, prípadne substituovanú aryloxyskupinu a aralkoxyskupinu. Osobitne výhodné substituenty sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho nižšiu alkylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými atómami halogénu, nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkoxykarbonylnižšiu alkoxyskupinu, dusík obsahujúcou nasýtenou heterocyklickou skupinou substituovanú nižšiu alkoxyskupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkylsulfonylovú skupinu, arylovú skupinu, aryloxyskupinu a aralkyl oxyskupinu.

Atómom halogénu sa vždy rozumie atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu.

Ako nižšia alkylová skupina prípadne substituovaná atómom halogénu sa rozumie napríklad skupina trifluórmetylová, chlórmetylová, dichlórmetylová, chlórfluórmetylovú, chlórfluórbrómmetylová, brómmetylová, jódmetylová, l-fluór-2-brómetylová a 1,2-dichlóretylová. Výhodná je skupina trifluórmetylová .

Nižšou alkenylovou skupinou sa rozumie lineárna alebo rozvetvená alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, napríklad skupina vinylová, alylová, 1-propenylová, izopropenylová, 1-butenylová, 2-butenylová, 3-butenylová, 2-metyl-l-propenylová, 2-metylalylová, 1-metyl-l-propenylová, 1-metylalylová,

1,1-dimetylvinylová, 1-pentenylová, 2-pentenylová, 3-pentenylová, 4-pentenylová, 3-metyl-1-butenylová, 3-metyl-2-butenylová, 3-metyl-3-butenylová, 2-metyl-l-butenylová, 2-metyl-2butenylová, 2-metyl-3-butenylová, 1-metyl-l-butenylová, 1metyl-2-butenylová, 1-hexenylová a 1-metyl- 1-pentenylová skupina .

Nižšou alkinylovou skupinou sa rozumie lineárna alebo rozvetvená alkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, napríklad skupina etinylová, 1-propinylová, 2-propinylová, 1-butinylová, 2-butinylová, 3-butinylová, l-metyl-2-propinylová, 1pentinylová, 2-pentinylová, 3-pentinylová, 4-pentinylová, 3metyl-l-butinylová, 2-metyl-3-butinylová, l-metyl-2-butinylová, l-metyl-3-butinylová, 1,l-dimetyl-2-propinylová, 1-hexinylová, 2-hexinylová, 3-hexinylová, 4-hexinylová a 5-hexinylová skupina.

Cykloalkylovou skupinou sa rozumie s výhodou cykloalkylová skupina s 3 až 8 atómami uhlíka, napríklad cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová a cyklooktylová skupina.

Nižšou alkoxyskupinou sa rozumie skupina odvodená od hydroxylovej skupiny náhradou atómu vodíka akoukolvek hore uvedenou nižšou alkylovou skupinou. Príkladne sa uvádzajú metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxy, butoxyskupina, izobutoxyskupina, sek.-butoxyskupina, terc.-butoxyskupina, pentyloxyskupina (amyloxyskupina), izopentyloxyskupina, terc.-pentyloxyskupina, neopentyloxyskupina, 2-metylbutoxyskupina, 1,2-dimetylpropoxyskupina, 1-etylpropoxyskupina a hexyloxyskupina. Výhodnou je metoxyskupina, etoxyskupina a propoxyskupina.

Nižšou alkoxynižšiou alkoxyskupinou, nižšou alkoxykarboňylnižšou alkoxyskupinou, nižšou karboxylnižšou alkoxyskupinou, aminonižšou alkoxyskupinou, mononižšou alebo dinižšou alkylaminonižšou alkoxyskupinou a dusík obsahujúcou nasýtenou heterocyklickou skupinou substituovanou nižšou alkoxyskupinou sa vždy rozumejú nižšie alkoxyskupiny odvodené od ktorejkoívek hore uvedenej alkoxyskupiny substitúciou jedného atómu vodíka akoukolvek nižšou alkoxyskupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou, aminoskupinou, mononižšou alkylaminoskupinou, dinižšou alkylaminoskupinou a dusík obsahujúcou nasýtenou heterocyklickou skupinou. Príkladne sa ako nižšia alkoxynižšia alkoxyskupina uvádza metoxymetoxyskupina, etoxymetoxyskupina, propoxymetoxyskupina, izopropoxymetoxyskupina, butoxymetoxyskupina, izobutoxymetoxyskupina, pentyloxymetoxyskupina, hexyloxymetoxyskupina, metoxyetoxyskupina, etoxyetoxyskupina a propoxyetoxyskupina.

L i

v . ·

- 13 Dusík obsahujúcou nasýtenou heterocyklickou skupinou sa vždy rozumie päťčlenná alebo šesťčlenná dusík obsahujúca, nasýtená heterocyklická skupina majúca väzbu na svojom dusíkovom atómu, obsahujúca ktorýkoľvek člen zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, atóm síry a skupinu N-R² (kde znamená R² atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu). Príkladne sa uvádzajú skupina pyrolidinylová, piperidylová, morfolinylová, piperazinylová, pyrazolidinylová, imidazolidinylová a homopiperazinylová skupina. Táto piperazinylová, pyrazolidinylová, imidazolidinylová a homopiperazinylová skupina môže byť prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou na svojom dusíkovom atómu. Výhodná je piperidinylová skupina.

Nižšou alkoxykarbonylovou skupinou sa vždy rozumie karbonylová skupina ako substituent na ktorejkoľvek hore uvedenej nižšej alkoxyskupine. Príkladne sa uvádzajú skupina metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, propoxykarbonylová, izopropoxykarbonylová, butoxykarbonylová, izobutoxykarbonylová, pentyloxykarbonylová a hexyloxykarbonylová skupina.

Mononižšou alkylaminoskupinou alebo dinižšou alkylaminoskupinou sa vždy rozumie aminoskupina, ktorej jeden alebo dva atómy vodíka sú nahradené hore uvedenými alkylovými skupinami. V prípade dinižšej alkylaminoskupiny môžu byt dve alkylové skupiny rovnaké alebo rôzne. Ako mononižšia alkylaminoskupina sa príkladne uvádzajú metylaminoskupina, etylaminoskupina, propylaminoskupina, izopropylaminoskupina, butylaminoskupina, i zobutylaminoskupina, sek.-butylaminoskupina, terc.-butylaminoskupina a pentylaminoskupina. Ako dinižšia alkylaminoskupina sa príkladne uvádzajú dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina, dipropylaminoskupina, metyletylaminoskupina, metylpropylaminoskupina, metylizopropylaminoskupina, metylbutylaminoskupina, metylizobutylaminoskupina, etylpropylaminoskupina a etylizopropylaminoskupina.

Nižšou alkanoylovou skupinou sa vždy rozumie napríklad skupina formylová, acetylová, propionylová, butyrylová, izobutyrylová, valerylová, izovalerylová, pivaloylová a hexanoylová skupina.

I

Nižšou alkanoylaminoskupinou sa vždy rozumie napríklad skupina formylaminoskupina, acetylaminoskupina, propionylaminoskupina, butyrylaminoskupina, izobutyrylaminoskupina, valerylaminoskupina, izovalerylaminoskupina, pivaloylaminoskupina a hexanoylaminoskupina.

Nižšou alkanoylnižšou alkylaminoskupinou sa vždy rozumie skupina odvodená od hore špecifikovanej nižšej alkanoylaminoskupiny náhradou ďalšieho atómu vodíka v aminopodiele hore špecifikovanými alkylovými skupinami. Príkladne sa uvádzajú N-acetyl-N-metylaminoskupina a N-acetyl-N-etylaminoskupina.

Nižšou alkanoyloxyskupinou sa vždy rozumie napríklad skupina formyloxyskupina, acetoxyskupina, propionyloxyskupina, butyryloxyskupina, izobutyryloxyskupina, valeryloxyskupina, izovaleryloxyskupina, pivaloyloxyskupina a hexanoyloxyskupina.

Nižšou alkyltioskupinou, nižšou alkylsulfinylovou skupinou a nižšou alkylsulfonylovou skupinou sa vždy rozumejú skupiny odvodené od merkaptoskupiny, od sulfinylovej skupiny alebo od sulfonylovej skupiny náhradou atómu vodíka hore uvedenými nižšími alkylovými skupinami. Napríklad sa ako alkyltioskupina uvádza metyltioskupina, etyltioskupina, propyltioskupina, izopropyltioskupina, butyltioskupina, izobutyltioskupina, sek.-butyltioskupina, terc.-butyltioskupina, pentyltioskupina, izopentyltioskupina, neopentyltioskupina, terc. pentyltioskupina, 1-metylbutyltioskupina, 2-metyl-butyltioskupina a 1,2-dimetylpropyltioskupina.

Mononižšou alkylaminosulfonylovou skupinou a dinižšou alkylaminosulfonylovou skupinou sa vždy rozumejú skupiny odvodené od aminosulfonylovej skupiny náhradou jedného alebo dvoch atómov vodíka hore uvedenými nižšími alkylovými skupinami, ktorá má všeobecný vzorec SO₂~NRR' (kde R znamená nižšiu alkylovú skupinu a R' atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu) . V prípade dinižšej alkylaminosulfonylovej skupiny môžu byt obidva alkylové podiely rovnaké alebo rôzne. Ako príklady mononižšej alkylaminosulfonylovej skupiny sa uvádzajú skupina N-metylaminosulfonylová, N-etylaminosulfonylová, N-propylaminosulfonylová, N-izopropylaminosulfonylová a N-butylaminosulfonylová skupina. Ako príklady dinižšej alkylaminosulfonylovej skupiny sa uvádzajú skupina N,N-dimetylaminosulfonylová, N,Ndietylaminosulfonylová, N,N-dipropylaminosulfonylová, N-metylN-etylaminosulfonylová, N-metyl-N-propylaminosulfonylová, Netyl-N-izopropylaminosulfonylová, N-metyl-N-butylaminosulfonylová, N-etyl-N-propylaminosulfonylová a N-etyl-N-izopropylamino sulfonylová skupina.

Nižšou alkylsulfonylaminoskupinou sa vždy rozumie skupina odvodená od aminoskupiny náhradou jedného atómu vodíka nižšou alkylsulfonylovou skupinou, ktorá má všeobecný vzorec -NH-SO₂-R (kde R znamená nižšiu alkylovú skupinu). Príkladne sa ako nižšia alkylsulfonylaminoskupina uvádza metylsulfonylaminoskupina, etylsulfonylaminoskupina, propylsulfonylaminoskupina, izopropylsulfonylaminoskupina, butylsulfonylaminoskupina, izobutylsulfonylaminoskupina a pentylsulfonylaminoskupina

Nižšou alkylsulfonylmononižšiou alkylaminoskupinou sa vždy rozumie skupina odvodená od aminoskupiny náhradou dvoch atómov vodíka nižšou alkylsulfonylovou skupinou a nižšou alkylovou skupinou, ktorá má všeobecný vzorec -NR-SO₂-R' (kde R a R' môžu byt rovnaké alebo rôzne a znamenajú nižšiu alkylovú skupinu). Príkladne sa ako nižšia alkylsulfonylmononižšia alkylaminoskupina uvádza N-metylsulfonyl-N-metylaminoskupina, N-etylsulfonyl-N-metylaminoskupina, N-propylsulfonyl-N-metyl16 aminoskupina, N-metylsulfonyl-N-etylaminoskupina, N-etylsulfonyl-N-etylaminoskupina, N-propylsulfonyl-N-etylaminoskupina, N-metylsulfonyl-N-propylaminoskupina a N-metylsulfonyl-N-izopropylaminoskupina.

Mononižšou alkylaminokarbonylovou skupinou a dinižšou alkylaminokarbonylovou skupinou sa vždy rozumejú skupiny všeobecného vzorca -C(=O)NRR' (kde R znamená nižšiu alkylovú skupinu a R' atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu). V prípade dinižšej alkylaminokarbonylovej skupiny môžu byt obidva alkylové podiely rovnaké alebo rôzne. Príkladne sa ako mononižšia alkylaminokarbonylová skupina uvádza skupina N-metylaminokarbonylová, N-etylaminokarbonylová, N-propylaminokarbonylová, N-izopropylaminokarbonylová, N-butylaminokarbonylová a N-izobutylaminokarbonylová skupina. A ako dinižšia alkylaminokarbonylová skupina sa príkladne uvádzajú skupina N,N-dimetylaminokarbonylová, Ν,Ν-dietylaminokarbonylová a N-metyl-N-etylaminokarbonylová skupina. !

Aralkylovou skupinou sa vždy rozumie skupina odvodená od hore charakterizovanej alkylovej skupiny náhradou jedného alebo niekoľkých atómov vodíka hore uvedenými arylovými skupinami. Pokiaľ je arylovým podielom fenylová skupina, uvádzajú sa ako aralkylové skupiny príkladne skupina benzylová, fenetylová, 1-fenyletylová, 3-fenylpropylová, 1-fenylpropylová a 1metyl-2-fenylpropylová skupina.

Aryloxyskupinou a aralkoxyskupinou sa vždy rozumejú skupiny odvodené od hydroxylovej skupiny náhradou atómu vodíka akoukoľvek hore uvedenou arylovou skupinou a aralkylovou skupinou. Príkladne sa ako aryloxyskupina uvádza fenoxyskupina a naftyloxyskupina a ako aralkoxyskupina benzyloxyskupina, fenetyloxyskupina, 1-fenyletoxyskupina.

Substituenty prípadne substituované arylové skupiny, prípadne substituované aralkylové skupiny, prípadne substituovaného päťčlenné alebo šesťčlenné heteroarylové skupiny , prípadne substituované aryloxyskupiny a prípadne substituované aralkylové skupiny pre skupiny D a E sa špecificky nedefinujú, môžu to však byt akékolvek všeobecne používané skupiny. Príklade sa uvádzajú nižšia alkylová skupina substituovaná jedným alebo niekolkými atómami halogénu, hydroxylová skupina, atóm halogénu, skupina karboxylová, alkoxykarbonylová, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, mononižšia alkylaminoskupina, dinižšia alkylaminoskupina, nižšia alkanoylová skupina a nižšia alkanoylaminoskupina.

Deriváty heteroarylovou skupinou substituovaného akryloylguanidínu všeobecného vzorca I podlá vynálezu zahŕňajú cis/ trans (alebo (E)/(Z)) geometrické izoméry v závislosti od dvojnej väzby akryloylovej skupiny. Vynález zahŕňa oddelené izoméry (E) alebo (Z) ako tiež ich zmesi. Zo zlúčenín podlá vynálezu sú vhodné najmä zlúčeniny, ktorých kruh A a B sú v ciskonfigurácii.

Okrem toho zlúčeniny podlá vynálezu zahŕňajú tautoméry v závislosti od svojej guanidínkarbonylovej skupiny. Vynález zahŕňa jednotlivé tautoméry ako tiež ich zmesi.

V závislosti od substituentov môžu zlúčeniny podlá vynálezu zahŕňať iné rôzne geometrické izoméry a tautoméry. Prirodzene vynález zahŕňa všetky oddelené také izoméry a tautoméry ako tiež ich zmesi.

Zlúčeniny podlá vynálezu môžu mať asymetrický atóm uhlíka a môžu zahŕňať (R)/(S) optické izoméry v závislosti od prípadného asymetrického atómu uhlíka. Vynález zahŕňa všetky izolované také izoméry ako tiež ich zmesi.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byt vo forme adičných solí s kyselinami. Soli sa špecificky nedefinujú, musia však byt farmaceutický prijateľné. Príkladne sa ako adičné soli s kyselinami uvádzajú soli anorganických kyselín, ako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sírová, dusičná a fosforečná avšak tiež soli organických kyselín, ako je kyselina mravčia, octová, proiónová, štavelová, malónová, jantárová, fumarová, maleínová, mliečna, jablčná, vínna, citrónová, metánsulfónová, etánsulfónová, asparágová a glutámová. Osobitne vhodné sú soli s metánsulfónovou kyselinou.

Okrem toho vynález zahŕňa tiež rôzne hydráty a solváty zlúčenín všeobecného vzorca I a ich solí, ako tiež polymorfné kryštály. (Spôsoby prípravy.)

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli sa môžu pripravovať rôznymi známymi spôsobmi pri využití ich charakteristík založených na ich bázickom skeletóne a na substituentoch. Ako typický spôsob prípravy sa uvádza:

kde kruh A, kruh B a R¹ majú hore uvedený význam a X znamená hydroxylovú skupinu alebo uvolňovanú skupinu, ktorú je možné lahko nahradiť nukleofilným reakčným činidlom.

Podobne ako hore sa zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu pripravovať reakciou 3-aryl-2-heteroarylakrylovej kyseliny alebo jej reaktívnych derivátov všeobecného vzorca II s guanidínom.

Uvoľňovanou skupinou X, ktorá sa môže ľahko nahradzovať nukleofilným reakčným činidlom, je napríklad atóm halogénu, nižšiaalkoxyskupina a aralkoxyskupina.

Reaktívnymi derivátmi karboxylových kyselín, ktoré majú také uvoľňované skupiny, sú napríklad halogenidy kyselín, anhydridy kyselín, aktivované estery, nižšie alkylestery a azidy kyselín.

Halogenidy kyselín napríklad zahŕňajú chloridy a bromidy kyselín.

Anhydridy kyselín zahŕňajú napríklad symetrické anhydridy a zmesové anhydridy kyselín. Príkladne sa ako zmesové anhydridy uvádzajú zmesové anhydridy kyselín s alkylchlórkarboxylátmi, ako je etylchlórkarboxylát a izobutylchlórkarboxylát; zmesové anhydridy kyselín s aralkylchlórkarboxyláty, ako je benzylchlór karboxylát; zmesové anhydridy s arylchlórkarboxyláty, ako je fenylchlórkarboxylát; a zmesové anhydridy s alkánovými kyselinami ako s kyselinou izovalérovou a pivalovou.

Ako aktivované estery sa príkladne uvádzajú p-nitrofenylestery, N-hydroxysukcínimidestery, pentafluórfenylestery, 2,4,5 trichlórfenylestery, pentachlórfenylestery, kyanometylestery, N-hydroxyftalimid estery, N-hydroxy-5-norbornén-2,3-dikarboxyimidestery, N-hydroxypiperidínestery, 8-hydroxychinolínestery, 2-hydroxyfenylestery, 2-Jľiydroxy-4,5-dichlórfenylestery, 2-hydroxypyridínestery, 2-pyridyltiolestery a 1-benzotriazolylestery.

Reakcia s halogenidy kyselín alebo s anhydridmi kyselín sa môže vykonávať v prítomnosti zásady alebo nadbytku guanidínu v rozpúšťadle za chladenia alebo pri teplote miestnosti.

Ako zásada sa príkladne uvádzajú anorganické zásady, ako hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný a hydrogenuhličitan sodný, ako tiež organické zásady, ako trietylamin, tributylamín, diizopropyletylamin, N-metylmorfolín, pyridin, a 4-dimetylaminopyridín.

Ako používané rozpúšťadlá sa príkladne uvádzajú uhľovodíkové rozpúšťadlá ako je benzén, toluén a xylén; éterové rozpúšťadlá ako tetrahydrofurán a dioxán; halogénované uhľovodíkové rozpúšťadlá ako dichlórmetán, chloroform a 1,2-dichlóretán; amidové rozpúšťadlá ako dimetylformamid a dimetylacetamid; zásadité rozpúšťadlá ako pyridin. Tieto rozpúšťadlá sa môžu používať jednotlivo alebo vo vzájomných zmesiach. Rozpúšťadlá sa majú vhodne voliť s ohľadom na východiskové zlúčeniny, ktoré majú navzájom reagovať.

Reakcia esterových derivátov sa môže vykonávať v prítomnosti ekvimolárneho množstva alebo nadbytku guanidínu v rozpúšťadle za chladenia alebo za zahrievania alebo pri teploté miestnosti. Reakčný systém sa môže zahrievaním udržovať na teplote približne 130’C po krátky čas a potom sa rozpúšťadlo oddelí destiláciou.

Ako používané rozpúšťadlá sa príkladne uvádzajú éterové rozpúšťadlá ako tetrahydrofurán, 1,2-dimetoxyetán a 1,4-dioxán; amidové rozpúšťadlá ako dimetylformamid a dimetylacetamid. Tieto rozpúšťadlá sa môžu používať jednotlivo alebo vo vzájomných zmesiach. Na reakciu s inými estermi sú napríklad použitelné alkoholové rozpúšťadlá ako metanol, etanol a izopropanol; éterové rozpúšťadlá ako tetrahydrofurán, 1,2-dimetoxyetán a 1,4-dioxán; a amidové rozpúšťadlá ako dimetylformamid a dimetylacetamid. Rozpúšťadlá sa môžu používať jednotlivo alebo vo vzájomných zmesiach.

V prípadoch, keď znamená X hydroxylovú skupinu, je žiadúce, aby sa reakcia vykonávala v prítomnosti dehydratačného činidla. Ako dehydratačné činidlá sa príkladne uvádzajú dicyklohexylkarbodiimid (DCC), diizopropylkarbodiimid (DIPC), l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodimid (WSC), benzotriazol1-yl-tris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfid (BOP), difenyl fosfonylazid (DPPA) a 1,1'-karbonyldi-lH-imidazol (CDI). Do reakčného systému sa môžu pridávať prísady, ako je napríklad N-hydroxysukcínimid (HONSu), 1-hydroxybenzotriazol (HOBt) a 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotrizín (HOObt).

Ako používané rozpúšťadlá sa príkladne uvádzajú aromatické uhlovodíkové rozpúšťadlá ako benzén, toluén a xylén; éterové rozpúšťadlá ako tetrahydrofurán a dioxán; halogénované uhlovodíkové rozpúšťadlá ako dichlórmetán, chloroform a 1,2-dichlóretán; amidové rozpúšťadlá ako dimetylformamid a dimetylacetamid; a zásadité rozpúšťadlá ako pyridín. Tieto rozpúšťadlá sa môžu používať jednotlivo alebo vo vzájomných zmesiach.

V prípade, ked deriváty 3-aryl-2-heteroarylakrylové kyseliny všeobecného vzorca II majú funkčnú skupinu, ktorá je citlivá pri reakcii, ako je napríklad hydroxylová skupina alebo aminoskupina, chránia sa také funkčné skupiny vopred chrániacimi skupinami známymi spôsobmi a takto chránená zlúčenina sa potom necháva reagovať s guanidínom hore uvedeným spôsobom a potom sa chrániaca skupina odstráni z produktu za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I.(Spôsob prípravy východiskových zlúčenín.)

3-Aryl-2-heteroarylakrylové kýseliny a ich aktivované deriváty všeobecného vzorca II, ktoré sú východiskovými látkami na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I podlá vynálezu, sa môžu pripravovať rôznymi známymi spôsobmi. Napríklad sa môžu pripravovať ďalej uvedeným reakčným sledom

pričom A, B, R·¹· a X majú hore uvedený význam, Y znamená alkanoylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo kými atómami halogénu, skupinu mezylovú, tozylovú alebo fluórmetánsulfonylovú skupinu alebo atóm halogénu.

nižšiu niekoí triAko je hore uvedené, derivát heteroarylacetátu všeobecného vzorca III sa necháva reagovať s litiumdiizopropylamidom (LDA) v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán za chladenia, s výhodou pri teplote -80 až -60’C, a potom sa kopuluje s derivátom karbonylu všeobecného vzorca IV v inertnom rozpúšťadle. Pri obmene reakčných podmienok sa kopulačnou reakciou často pripravuje priamo ako jediná zlúčenina derivát 3-aryl-2-heteroarylakrylovej kyseliny všeobecného vzorca Ha a Ilb alebo ich zmes bez izolácie medziproduktov. V takom prípade sa kopulačnou reakciou môže pripravovať tiež 3-aryl-2heteroarylpropionát všeobecného vzorca V. Potom sa esterový derivát všeobecného vzorca V necháva ďalej reagovať s halogenidom kyseliny všeobecného vzorca VI alebo s anhydridom kyseliny všeobecného vzorca VII v prítomnosti zásady na esterifikáciu hydroxylovej skupiny esterového derivátu všeobecného vzorca V, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca VIII. Zlúčenina všeobecného vzorca VIII sa necháva reagovať so zásadou pri teplote miestnosti alebo za zahrievania na odstránenie kyselinového podielu (YOH), čím sa môže získat jednotná zlúčenina alebo zmes derivátov 3-aryl-2-heteroarylakrylovej kyseliny všeobecného vzorca Ha a Ilb.

Ako halogenidy kyseliny sa príkladne uvádzajú acetylchlorid, trifluóracetylchlorid, metánsulfonylchlorid, tozylchlorid a trifluórmetánsulfonylchlorid. Ako anhydridy kyseliny sa príkladne uvádzajú acetanhydrid a anhydrid kyseliny trifluoroctovej. Pri hore uvedenom spôsobe je tiež možné získat priamo jednotnú zlúčeninu alebo zmes derivátov kyseliny všeobecného vzorca Ha a Ilb bez izolácie esteru zlúčeniny všeobecného vzorca VIII.

Pokiaľ sú deriváty 3-aryl-2-heteroarylakrylovej kyseliny všeobecného vzorca Ha a Ilb estery, môžu sa tieto estery hydro lyžovať za získania 3-aryl-2-heteroarylakrylových kyselín všeobecného vzorca líc a lld.

η

(XV)

R' ,/

Ο

(X)

OH

R

R

(Hd) pričom A, B a R¹ majú hore uvedený význam.

Ako je hore uvedené, karbonylový derivát všeobecného vzorca IV a derivát heteroaryloctovej kyseliny všeobecného vzorca X sa môžu nechávať reagovať pri teplote miestnosti alebo za zahrievania v acetanhydride v prítomnosti zásady, ako je trietylamín za získania východiskovej látky všeobecného vzorca líc a 'Ild (Org. Synth. Coli. zväzok IV, str. 730 až 731, 1963; Org. Synth. Coli. zväzok IV, str. 777 až 779, 1963).

Reakčné produkty, získané ktorýmkolvek hore uvedeným spôsobom, sa izolujú a čistia vo forme voľných zlúčenín, solí alebo rôznych solvátov alebo hydrátov. Soli sa môžu pripravovať známym spôsobom. Izolácia a čistenie produktov sa môže vykonávať známymi spôsobmi v chémii, ako sú extrakcia, koncentrácia, destilácia, kryštalizácia, filtrácia, prekryštalizovanie a chromatografické spôsoby.

Izomérne zmesi produktov sa môžu deliť na jednotlivé izoméry známymi spôsobmi pri použití fyzikálne chemických spôsobov. Napríklad sa zmesi optických izomérov môžu izolovať štiepením racemátov, napríklad kryštalizáciou alebo chromatografiou Prípadne sa optické izoméry môžu pripravovať z vhodných opticky aktívnych zlúčenín.

Deriváty heteroarylovou skupinou substituovaného akryloylguanidínu všeobecného vzorca I podía vynálezu sú užitočné aktívne látky farmaceutických prostriedkov. Zlúčeniny všeobecného vzorca I vykazujú najmä inhibičnú aktivitu na mechanizmus sodnej protónovej výmeny buniek (výmena Na⁺/H⁺) a sú preto užitočné pri prevencii, ošetrovaní a diagnostike rôznych porúch, ktoré sú spojené s fyziologickými aktivitami a symptómami chorôb, na ktorých sa podieía výmena Na⁺/H⁺.

Deriváty heteroarylovou skupinou substituovaného akryloylguanidínu všeobecného vzorca I podía vynálezu sú teda užitočné pri prevencii a ošetrovaní rôznych porúch, spôsobených podporovanou aktivitou výmeny Na⁺/H⁺, ako sú napríklad vysoký krvný tlak (napríklad primárny vysoký krvný tlak, a sekundárny vysoký krvný tlak ako následok primárnych porúch, ako sú obličková nedostatočnosť, primárny aldosteronizmus, adrenálna kyslíková nedostatočnosť, Liddlov syndróm, Gordonov syndróm, renálna tubulárna acidóza (RTA) typ IV, hyporeninozický hypoaldosteronizmus, podvojná renovaskulárna hypertenzia), arytmia, angína pektoris, kardiatická hypertrofia, organopatia navodená ischemickou reperfúziou (napríklad poruchy pri kardiatickej ischemickej reperfúzie, poruchy spôsobenej chirurgickými operáciami, ako sú transplantácia orgánov, PTCA), poruchy navodené potlačením krvného toku v transplantovaných orgánoch, infarkt myokardu, opakovanie myokardiálneho infarktu (napríklad na sekundárnu prevenciu infarktu myokardu a na prevenciu srdcových príhod), ochrana ischemických orgánov a odstraňovanie ischemických symptómov (napríklad poruchy po ischémii srdca, mozgu, obličiek, žalúdku, čriev, píúc, pečene a skeletového svalstva a najmä poruchy po infarktu mozgu, poruchy spôsobenej mozgovou paralýzou a poruchy po edému mozgu), poruchy spôsobené proliferáciou buniek, artérioskleróza, diabetické komplikácie (napríklad retinopatia, nefropatia), rakovina, vaskulárna hypertrofia (napríklad artériosklerotické poruchy, artritída, re-hematostenóza po PCTA, hemostenóza pri vaskulárnej transplantácii), tylóza a hypertrofia tkanív a orgánov (napríklad tylóza a hypertrofia srdca, obličiek, prostaty a tkaniva hladkého svalstva), kardiofibróza, pulmofibróza, hepatofibróza, renofibróza, obličková glomeruloskleróza, ochrana transplantátov, edém, edém mozgu, chronická kardiopatia (napríklad kardiatická nedostatočnosť), kardiomyopatia, pulmonárny embolizmus, akútna a chronická nefropatia (napríklad nedostatočnosť obličiek), infarkt mozgu, chronické poruchy mozgovej cirkulácie (napríklad mozgová paralýza), kraniálne nervové poruchy (napríklad demencia, AIDS), poruchy spôsobené hyperglykémiou (napríklad diabetická neuropatia, hyperlipémia), poruchy spôsobené inzulínovou rezistenciou, šoky (alergické, kardiatické, navodené potlačením krvného toku a bakteriálne), zápaly, pneumopatia, bronchopatia, osteoporóza a poruchy rovnováhy kyselina-zásada.

Okrem toho sa zlúčeniny podlá vynálezu môžu používať na diagnostiku hypertenzie, diabetes a artériosklerózy, teda stavov, na ktorých sa podiela mechanizmus sodíkovéj-protónovéj výmeny (výmeny Na⁺/H⁺).

Pôsobenie zlúčenín podlá vynálezu sa môže overovať nasledujúcimi testami.

(1) Test inhibície napúčania králičích krvných doštičiek

Pôsobením kyseliny doštičky vylučujú H⁺ ióny zo svojich buniek, čím sa aktivuje výmena Na⁺/H⁺. Pri tomto procese, pokial sú Na⁺ ióny v externálnej kvapaline vôkol doštičiek, vedie aktivácia výmeny Na⁺/H⁺ k prenikaniu Na⁺ iónov do buniek. Zavedenie Na⁺ iónov do buniek vedie k zavádzania vody do buniek v dôsledku gradientu osmotického tlaku, čím sa doštičky napúčajú.

Príprava plazmy bohatej doštičkami (PRP)

Králik sa anestetizuje pentobarbitalom (30 mg/kg v podobe intravenóznej injekcie do ušnice) a fixuje sa v supinácii. Vyrezá sa koža v cervikálnej časti a zhromažďuje sa krv karotidovej artérie do plastových odstredivkových kyviet obsahujúcich objemovo 1/10 antikoagulantu, ACD-A (kyselina - citrátová dextróza, produkt spoločnosti Terumo Co.) pri použití polyetylénovej kanyly (intravenózny katéter 5 Fr, produkt spoločnosti Atóm Co.). Získa sa približne 100 ml krvi králika s hmotnosťou 2 kg. Po dobrom premiešaní v kyvete sa zmes odstreďuje pri teplote miestnosti pri otáčkach 1400/min (350 g) po čas 10 minút. Supernatant získaný je určený pre PRP. Zo 100 ml krvi sa získa približne 20 až 40 ml PRP.

Meranie aktivity výmeny Na⁺/H⁺ na stanovenie napúčania doštičiek

Stupeň napúčania doštičiek sa stanovuje detekciou zmeny absorbancie vzorky PRP pri použití spektrofotometra (Model U-3000 spoločnosti Hitachi Ltd.) opatreného osobným počítačom (Vectra Model 286/12 spoločnosti Yokokawa Hewlett-Packard Co.). Pripravia sa plastové kyvety, obsahujúce propionátový roztok (970 μΐ), na vnesenie kyseliny do PRP vzorky. Pridá sa PRP vzorka (140 μΐ) a bezprostredne sa merí absorbancia pri 680 i nm. Zmeny absorbancie sa prejavujú exponenciálnym poklesom, ktorý dosahuje vyrovnanie v priebehu 3 až 4 minút. Skúšaná chemická látka sa rozpúšťa v dimetylsufloxide na koncentrácii 10 mM a potom sa roztok riedi propionátovým roztokom na optimálnu koncentráciu. Takto zriedený roztok obsahuje chemickú látku spolu s použitým propionátom. Napúčanie doštičiek v PRP vzorke sa inhibuje, keď koncentrácia Na⁺ iónov v externálnej kvapaline vôkol doštičiek klesá alebo ked koncentrácia chemickej látky (ktorá má inhibičnú aktivitu výmeny Na⁺/H⁺) vzrastá po vnesení do PRP vzorky. Použitý propionátový roztok obsahuje tieto zložky: 140 mM propionátu sodného, 20 mM N-(2-hydroxyetyl)piperazín-N'-2-etánsulfónovej kyseliny (HEPES), 10 mM glukózy, 5 mM chloridu draselného, 1 mM chloridu horečnatého, mM chloridu vápenatého a hodnota pH roztoku je 6,7.

Pri kvalitatívnom stanovení inhibičnej aktivity výmeny Na⁺/H⁺ skúšanej chemikálie sa vypočítava zmena absorbancie za jednotku času z hodnôt zistených zmien absorbancie a vynáša sa logaritmický do grafu. Z počiatočného gradientu grafu sa získa konštanta rýchlosti reakcie napúčania. Potvrdilo sa, že konštanta rýchlosti nezávisí od počtu doštičiek vo vzorke.

Konštanty rýchlosti pri meniacich sa koncentráciách skúšanej chemickej látky sa vynášajú v Dixonovom grafe (na ose x je koncentrácia skúšanej chemickej látky a na ose y je recipročná hodnota rýchlostnej konštanty), čím sa získa inhibičná konštanta (hodnota Ki), ktorá je charakteristická pre skúšanú chemickú látku.

Výsledky testu

Výsledky testu potvrdili, že zlúčeniny podľa vynálezu majú hodnotu Ki radovo aspoň 10^-7 a teda dokladajú vysokú inhibičnú aktivitu výmeny Na⁺/H⁺.

(2) Vykonávajú sa testy inhibicie arytmie navodenej kontinuálnym zavádzaním ouabainu (spolu so zaťažením mliečnou kyselinou) laboratórnym zvieratám. Zistilo sa, že zlúčeniny podľa vynálezu majú vysokú účinnosť inhibujúcu arytmiu.

Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu, obsahujúce akúkoľvek zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej soli spolu s farmaceutický vhodným nosičom, sa môžu pripravovať známymi spôsobmi miešania aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej soli s akýmkoľvek farmaceutický vhodným nosičom, spojivom alebo inou prísadou, ktoré sa používajú bežne pri výrobe farmaceutických prostriedkov. Môžu to byt farmaceutické prostriedky na orálne podávanie, ako sú príkladne tablety, pilulky, kapsuly, granuly a prášky alebo kvapaliny alebo na parenterálne podanie, ako sú napríklad intravenózne alebo intramuskulárne roztoky, čapíky alebo endemické prostriedky.

Perorálne pevné farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu byt príkladne vo forme tabliet, granúl a práškov. Obsahujú aspoň jednu účinnú látku v zmesi spolu s aspoň jedným inertným nosičom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho príkladne laktózu, manitol, glukózu, hydroxypropylcelulózu, mikrokryštalickú celulózu, škrob, polyvinylpyrolidón a metasilikátaluminát horečnatý. Farmaceutické prostriedky môžu prídavné obsa hovat podobne ako bežné farmaceutické prostriedky akékoľvek prísady, ktoré sú inertnými riedidlami. Ako prísady sa príkladne uvádzajú mazadlá ako stearát horečnatý, rozptyľovacie činidlá ako kalciumcelulózoglykolát, stabilizátory ako laktóza, a činidlá napomáhajúce rozpúšťaniu ako kyselina glutámová a asparágová. Prípadne tablety alebo pilulky podľa vynálezu môžu byt potiahnuté cukrom alebo filmom látky, ktorá je rozpustná v žalúdku alebo v črevách, ako je sacharóza, želatína, hydroxypropylcelulóza, alebo ftalát hydroxypropylmetylcelulózy.

Perorálne kvapalné farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu obsahovať farmaceutický vhodné emulgátory, rozpúšťadlá, suspenzačné činidlá, sirupy, elixíry a môžu obsahovať rovnako bežné inertné riedidlá, ako čistú vodu alebo etanol. Okrem takých inertných riedidiel môžu tiež obsahovať iné pomocné činidlá, ako sú namáčadlá a suspenzačné činidlá, sladidlá, chuťové prísady a aromatické látky a konzervačné prísady

Parenterálne vstrekovateľné prostriedky podľa vynálezu môžu obsahovať zárodkov prosté, vodné alebo nevodné rozpúšťadlá, suspenzačné činidlá a emulgátory. Ako vodné rozpúšťadlá a suspenzačné činidlá sa príkladne uvádzajú destilovaná voda pre vstrekovanie a fyziologický roztok chloridu sodného. Ako nevodné rozpúšťadlá a suspenzačné činidlá sa príkladne uvádza jú propýlénglykol, polyetylénglykol, rastlinné oleje ako olivový olej, alkoholy ako etanol a Polysorbate 80. Vstrekovateľné farmaceutické prostriedky môžu prídavné obsahovať iné pomocné činidlá, ako sú príkladne konzervačné činidlá, namáčadlá, emulgátory, dispergátory, stabilizátory (napríklad laktóza), činidlá napomáhajúce rozpúšťaniu (napríklad glutámová a asparágová kyselina). Kvapalné prostriedky sa sterilizujú filtráciou cez filtre zachytávajúce baktérie alebo pridaním mikrobicídu alebo ožiarením. Prípadne sa prostriedky môžu pripravovať vo forme pevnej, ktorá sa môže rozpúšťať pred použitím v vode bez zárodkov alebo v zárodkov prostom rozpúšťadle, vhodných na vstrekovanie.

Pri perorálnom podávaní účinnej látky podľa vynálezu je vhodná denná dávka účinnej látky približne 0,001 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti, ktorá sa môže podávať naraz alebo rozdelená na dve až štyri časti pre oddelené podávanie. Pri intravenóznom podávaní účinnej látky podľa vynálezu je vhodná denná dávka účinnej látky približne 0,0001 až 1 mg/kg telesnej hmotnosti, ktorá sa môže podávať naraz alebo rozdelená na niekoľko podielov pre oddelené podávanie. Dávka podávanej účinnej látky sa riadi podmienkami, vekom a pohlavím ošetrovaného jedinca.

Vynález bližšie objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického rozpracovania. V referenčných príkladoch sa opisujú spôsoby prípravy východiskových zlúčenín na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I podľa vynálezu. Diely a percentá sú hmotnostné, pokiaľ to nie je uvedené inak.

Príklady rozpracovania vynálezu

Referenčný príklad 1

Po kvapkách sa pridá 14,5 ml roztoku 1,69 M n-butyllítia v n-hexáne do roztoku 2,460 g diizopropylamínu v 40 ml tetrahydrof uránu pri teplote -50°C v prostredí argónu a reakčná zmes sa mieša počas 20 minút. Po kvapkách sa pridá roztok 5,001 g etyl-2-tienylacetátu v 3 ml tetrahydrofuránu pri teplote -70°C a reakčná zmes sa mieša počas 70 minút a nakoniec sa po kvapkách pridá roztok 3,272 g m-metoxybenzaldehydu v 5 ml tetrahydrof uránu. Teplota reakčnej zmesi sa zvýši na teplotu miestnosti v priebehu dvoch hodín a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 17 hodín. Pridá sa IN kyselina chlorovodíková do reakčnej zmesi, čím sa vodná vrstva reakčnej zmesi mierne okyslí a extrahuje sa etylacetátom. Získaný extrakt sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni destiláciou pri zníženom tlaku. Zvyšok sa čistí na silikagéli stĺpcovou chromatografiou (pri použití ako elučného činidla systému n-hexán/etylacetát), čím sa získa 1,724 g etyl-(E)3-(3-metoxyfenyl)-2-(2-tienyl)akrylátu.

Rovnakým spôsobom ako podía referenčného príkladu 1 sa získajú zlúčeniny podía referenčného príkladu 2 a 3.

Referenčný príklad 2

Etyl-(E)-3-(3-metoxyfenyl)-2-(3-tienyl)akrylát.

Referenčný príklad 3

Etyl-(E)-3-(2-chlórfenyl)-2-(3-pyridýl)akrylát.

Referenčný príklad 4

Pridá sa 20 ml vodného roztoku IN hydroxidu sodného do roztoku 1,649 g etyl-(E)-3-(3-metoxyfenyl)-2-(2-tienyl)akrylátu v 20 ml etanolu a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 15 hodín. Reakčná zmes sa skoncentruje na polovičný objem a vodná vrstva sa silne okyslí pridaním IN kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa chloroformom. Získaný extrakt sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni destiláciou pri zníženom tlaku. Zvyšok sa premyje hexánom a dietyléterom, čím sa získa 1,017 g (E)-3-(3-metoxyfenyl)-2-(2-tienyl)akrylovej kyseliny.

Rovnakým spôsobom ako podía referenčného príkladu 4 sa získajú zlúčeniny podía referenčného príkladu 5 a 6.

Referenčný príklad 5 (E)-3-(3-Metoxyfenyl)-2-(3-tienyl)akrylová kyselina.

Referenčný príklad 6 (E)-3-(2-Chlórfenyl)-2-(3-pyridyl)akrylová kyselina.

Referenčný príklad 7

Zmes obsahujúca 2,873 g 3-metoxybenzaldehydu, 3,001 g 3-tiofénoctovej kyseliny, 2 ml trietylamínu a 4 ml acetanhydridu sa mieša pri teplote 100°C počas 3,5 hodiny a potom sa skoncentruje. Reakčná zmes sa podrobí azeotropickej destilácii s toluénom a čistí sa stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (pri použití ako elučného činidla systému chloroform/metanol), čím sa získa 1,277 g (E)-3-(3-metoxyfenyl)-2-(3-tienyl)akrylovej kyseliny.

Referenčný príklad 8

Zmes obsahujúca 2 g hydrochloridu 3-pyridyloctovej kyseliny, 1,94 g 2-chlórbenzaldehydu, 1,5 ml trietylamínu a 3 ml acetanhydridu sa mieša pri teplote 100°C počas dvoch hodín a potom sa skoncentruje. Reakčná zmes sa podrobí azeotropickej destilácii s toluénom a vyzrážané kryštály sa prekryštalizujú z etanolu, čím sa získa 1,876 g (E)-3-(2-chlórfenyl)-2-(3pyridyl)akrylovej kyseliny.

Rovnakým spôsobom ako podlá referenčného príkladu 1, 4, 7 alebo 8 sa získajú zlúčeniny podlá referenčného príkladu 9 až 40.

Referenčný príklad 9

Metyl-(E)-3-(3-metoxyfenyl)-2-(l-metylpyrol-2-yl)akrylát

Referenčný príklad 10 (E )-3-(3-Chlórfenyl)-2-(3-pyridyl)akrylová kyselina

Referenčný príklad 11 (E)-3-(4-Chlórfenyl)-2-(3-pyridyl)akrylová kyselina

Referenčný príklad 12 (E)-3-(2-Fluórfenyl)-2-(3-pyridyl)akrylová kyselina

Referenčný príklad 13 (E)-3-(4-Fluórfenyl)-2-(3-pyridyl)akrylová kyselina

Referenčný príklad 14 (E)-2-(3-Pyridyl)-3-(2-trifluórmetylfenyl)akrylová kyselina

Referenčný príklad 15 (E)-2-(3-Pyridyl)-3-(3-trifluórmetylfenyl)akrylová kyselina

Referenčný príklad 16 (E)-3-(2-Metylsulfonylfenyl)-2-(3-pyridyl)akrylová kyselina

Referenčný príklad 17 (E)-3-(3-Metylsulfonylfenyl)-2-(3-pyridyl)akrylová kyselina

Referenčný príklad 18 (E)-3-(2-Kyanofenyl)-2-(3-pyridyl)akrylová kyselina

Referenčný príklad 19 (E)-3-(3-Kyanofenyl)-2-(3-pyridylJakrylová kyselina

Referenčný príklad 20 (E)-3-(2-Nitrofenyl)-2-(3-pyridyl)akrylová kyselina

Referenčný príklad 21 (E)-3-(2-Metylfenyl)-2-(3-pyridyl)akrylová kyselina

Referenčný príklad 22 (E)-3-(3-Acetoxyfenyl)-2-(3-pyridyl)akrylová kyselina

Referenčný príklad 23 (E)-3-(2-Metoxyfenyl)-2-(3-pyridyl)akrylová kyselina

Referenčný príklad 24 (E)-3-(3-Metoxyfenyl)-2-(3-pyridyl)akrylová kyselina

Referenčný príklad 25 (E)-3-(4-Metoxyfenyl)-2-(3-pyridyl)akrylová kyselina

Referenčný príklad 26 (E)-3-(3-Benzyloxyfenyl)-2-(3-pyridyl)akrylová kyselina

Referenčný príklad 27 (E)-3-(3-Fenoxyfenyl)-2-(3-pyridyl)akrylová kyselina

Referenčný príklad 28 (E)-3-(Bifén-2-yl)-2-(3-pyridyl)akrylová kyselina

Referenčný príklad 29 (E)-3-(Bifén-3-yl)-2-(3-pyridyl)akrylová kyselina

Referenčný príklad 30 (E)-3-(2,3-Dichlórfenyl)-2-(3-pyridyl)akrylová kyselina

Referenčný príklad 31 (E)-3-(2,3-Dimetoxyfenyl)-2-(3-pyridyl)akrylová kyselina

Referenčný príklad 32 (E)-3-(3,5-Dimetoxyf enyl )-2-( 3-pyridyl)akrylová kyselina

Referenčný príklad 33 (E)-3-(1-Naftyl)-2-(3-pyridyl)akrylová kyselina

Referenčný príklad 34 (E)-3- ( 2-Naftyl) -2-(3-pyridyl)akrylová kyselina

Referenčný príklad 35

Formát (E)-3-[3-(3-piperidínopropoxy)fenyl)-2-(3-pyridyl] akrylovej kyseliny

Referenčný príklad 36 (E) - 3- [ 3 - (Etoxykarbonylmetoxy)fenyl )-2-( 3-pyridyl ] akrylová kyselina

Referenčný príklad 37 (E) -3- (2-Chlórfenyl )-2-( 2-metylpyridín-5-yl)akrylová kyselina

Referenčný príklad 38 (E) -3- ( 3-Metoxyf enyl) -2- (l-metylpyrol-2-yl) akrylová kyselina

Referenčný príklad 39 (E) -2- ( 2-Acetylamino-l, 3-tiazol-4-yl )-3-( 3-metoxyfenyl) akrylová kyselina

- 37 Referenčný príklad 40 (E)-3-Fenyl-2-(3-pyridyl)akrylová kyselina

Príklad 1

Pridá sa 1,594 g 1,1'-karbonyldiimidazolu do roztoku 854 mg (E)-3-(3-metoxyfenyl)-2-(2-teinyl)akrylovej kyseliny v 25 ml dimetylformamidu a reakčná zmes sa mieša pri teplote 50°C počas 25 minút. Suspenzia, obsahujúca 2209 g guanidínhydrochloridu a 920 mg 60% roztoku hydridu sodného v 15 ml dimetylformamidu sa po kvapkách pridá do získaného roztoku za chladenia ladom a mieša sa pri teplote miestnosti počas siedmich hodín. Do reakčnej zmesi sa pridá voda a reakční zmes sa extrahuje etylacetátom. Získaný extrakt sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni destiláciou pri zníženom tlaku. Zvyšok sa čistí na silikagéli stĺpcovou chromatografiou (pri použití ako elučného činidla etylacetátu), čím sa získa 323 mg N-[(E)-3-(3-metoxyfenyl)-2-(2-tienyl)akryloyl]guanidínu.

Rovnakým spôsobom ako podlá príkladu 1 sa získajú zlúčeniny podlá príkladu 2 a 3.

Príklad 2

N- [ (E)-3-(3-Metoxyfenyl)-2-(3-tienyl)akryloylIguanidín

Príklad 3

N- [ (E )-3-(2-Chlórfenyl)-2-(3-pyridyl)akryloyl]guanidín

Príklad 4

Rozpustí sa 0,73 g N-[(E)—3—(3-metoxyfenyl)-2-(3-tienyl) akryloyl]guanidínu v metanole, do roztoku sa pridá 0,23 g metánsulfónovej kyseliny a metanol sa odstráni destiláciou pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prekryŠtaližuje z etylacetátu, čím sa získa 0,83 g N-[(E)-3-(3-metoxyfenyl)-2-(3-tienyl)akryloyl] guanidínmetánsulfonátu.

Príklad 5

Roztok 0,998 ml IM metánsulfónovej kyseliny v metanole sa pridá do roztoku 300 mg N-[(E)-3-(2-chlórfenyl)-2-(3-pyridyl)akryloyl]guanidínu v 10 ml metanolu a mieša sa počas jednej minúty pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni destiláciou pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prekryštalizuje z etylacetátu, čím sa získa 383 mg surových kryštálov. Prekryštalizuje sa 250 mg surových kryštálov z etanolu, čím sa získa 207 mg N-[(E)-3-(2-chlórfenyl)-2-(3-pyridyl)akryloyl]guanidínmetánsulf onátu .

Rovnakým spôsobom ako podía príkladu 1, 4 alebo 5 sa získajú zlúčeniny podía príkladu 6 až 46.

Príklad 6

N-[(E)-3-(3-Chlórfenyl)-2-(3-pyridyl)akryloyl]guanidín

Príklad 7

N-[(E)-3-(4-Chlórfenyl)-2-(3-pyridyl)akryloyl]guanidín

Príklad 8

N-[(E)-3-(4-Chlórfenyl)-2-(3-pyridyl)akryloyl]guanidínmetánsulf onát

Príklad 9

N-[(E)-3-(2-Fluórfenyl)-2-(3-pyridyl)akryloyl]guanidín

Príklad 10

N-[(E)-3-(2-Fluórfenyl)-2-(3-pyridyl)akryloyl]guanidínmetánsulfonát

Príklad 11

N-[(E)-3-(4-Fluórfenyl)-2-(3-pyridyl)akryloyl]guanidín

Príklad 12

N-[(E)-2-(3-Pyridyl)-3-(2-trifluórmetylfenyl)akryloyl]guanidín

Príklad 13

N-[(E)-2-(3-Pyridyl)-3-(3-trifluórmetylfenyl)akryloyl]guanidín

Príklad 14

N-[(E)-3-(2-Metylsulfonylfenyl)-2-(3-pyridyl)akryloyl]guanidín

Príklad 15

N-[(E)-3-(3-Metylsulfonylfenyl)-2-(3-pyridyl)akryloyl]guanidín

Príklad 16

N-[(E)-3-(2-Kyanofenyl)-2-(3-pyridyl)akryloyl]guanidín

Príklad 17

N-[(E)-3-(3-Kyanofenyl)-2-(3-pyridyl)akryloyl]guanidín

Príklad 18

N-[(E)-3-(2-Nitrofenyl)-2-(3-pyridyl)akryloyl]guanidín

Príklad 19

N- [ (E )-3-(2-Metylfenyl)-2-(3-pyridyl)akryloylIguanidín

Príklad 20

N- [ (E )-3-( 2-Metylf enyl) -2- (3-pyridyl) akryloyl]guanidínmetánsulfonát

Príklad 21

N- [ (E) -3- (3-Hydroxy f enyl )-2-( 3-pyridyl) akryloylIguanidín

Príklad 22

N- [ (E) -3- (3-Hydroxy f enyl) -2- (3-pyridyl) akryloyl]guanidín metánsulfonát

Príklad 23

N-[(E)-3-(2-Metoxyfenyl)-2-(3-pyridyl)akryloyl]guanidín

Príklad 24

N- [ (E) -3- (2-Metoxyf enyl )-2-(3-pyridyl) akryloyl ] guanidínmetánsulfonát

Príklad 25

N-[ (E)-3-(3-Metoxyfenyl)-2-(3-pyridyl)akryloyl]guanidín

Príklad 26

N-[(E)—3-(3-Metoxyfenyl)-2-(3-pyridyl)akryloyl]guanidín metánsulfonát

- 41 Príklad 27

N-[ (E) - 3- (4-Metoxyfenyl )-2-( 3-pyridyl)akryloyl ]guanidín

Príklad 28

N-[ (E) -3-(4-Metoxyfenyl )-2-( 3-pyridyl)akryloyl ]guanidínmetánsulfonát

Príklad 29

N- [ (E) -3- ( 3-Benzyloxyf enyl) -2- (3-pyridylJakryloyl]guanidín

Príklad 30

N- [ (E) -3- (3-Benzyloxyf enyl )-2-( 3-pyridyl) akryloyl ]guanidín metánsulfonát

Príklad 31

N-[ (E) -3-(3-Fenoxyfenyl )-2-( 3-pyridyl)akryloyl ]guanidín

Príklad 32

N-[ (E) -3- (Bifén-2-yl )-2-( 3-pyridyl)akryloyl 3guanidínmetánsulfonát

Príklad 33

N-[ (E) -3- (Bifén-3-yl )-2-( 3-pyridyl)akryloyl]guanidín-l ,3,5 metánsulfonát

Príklad 34

N-[ (E)-3-(2,3-Dichlórfenyl)-2-(3-pyridyl)akryloyl]guanidín

Príklad 35

N- [ (E) -3- ( 2,3-Dimetoxyf enyl )-2-( 3-pyridyl) akryloylJguanidín

Príklad 36

N- [ (E) -3-(3,5-Dimetoxyfenyl )-2-( 3-pyridyl) akryloylJguanidín

Príklad 37

N- ((E) -3- (1-Naftyl )-2-( 3-pyridyl)akryloyl ]guanidín-l, 1-metán sulfonát

Príklad 38

N-[ (E)-3-(2-Naftyl)-2-(3-pyridyl)akryloylJguanidínmetánsulfonát

Príklad 39

N-[(E)-3-[3-( 3-Piperidínopropoxy) fenyl ] -2- (3-pyridyl) akryloyl ]guanidí n

Príklad 40

N-[ (E) -3- (3-Etoxykarbonylmetoxyfenyl )-2-( 3-pyridyl) akryloyl ]guanidín-2-hydrochlorid

Príklad 41

N- [ (E) -3- ( 2-Chlórf enyl) -2- (2-metylpyridín-5-yl) akryloyl Jguanidín

Príklad 42

N- [ (E) -3- (2-Chlórfenyl )-2-( 2-metylpyridín-5-yl)akryloyl ] guanidínmetánsulfonát

Príklad 43

N-[ (E) -3- (3-Metoxyfenyl )-2-( l-metylpyrol-2-yl)akryloyl ] guanidín

Príklad 44

N- [ (E) -2- (2-Acetylamino-l, 3-tiazol-4-yl )-3-( 3-metoxyfenyl) akryloyl]guanidín

Príklad 45

N-t(E)-3-Fenyl-2-(3-pyridyl)akryloyl]guanidín

Príklad 46

N- [ (E) -3-Fenyl-2-(3-pyridyl)akryloyl ]guanidínmetánsulfonát

Príklad 47

Zmes obsahujúca 408 mg N-[(E)-3-(2-nitrofenyl)-2-(3-pyridyljakryloyl]guanidínu, 391 mg cínu a 14 ml vodného roztoku 10% kyseliny chlorovodíkovej sa mieša pri teplote 100°C počas 27 minút, a potom sa nechá ochladiť, na teplotu miestnosti. Pridá sa roztok IN hydroxidú sodného, v ktorom sa vytvorená biela zrazenina rozpustí. Roztok sa extrahuje systémom chloroform/ izopropanol (3/1). Získaný extrakt sa vysuší bezvodým síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa odstráni destiláciou pri zníženom tlaku a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou, čím sa získa 251 mg N-[ (E)-3-(2-aminof enyl )-2-(3-pyridyl) akryloyl ]guanidíňu.

Štrukturálne vzorce a fyzikálne chemické vlastnosti získaných zlúčenín v hore uvedených referenčných príkladoch a v príkladoch sú uvedené v nasledujúcich tabulkách, v ktorých majú používané skratky nasledujúce významy:

Rf

Ex

Sal mp

NMR m/z

Bn

Ms

MsOH

Naph

Ph

Py

Th

1-Me-Pyr

Ac

AcNH

Thi

3-Pi-Pro

EtO-CO-MeO číslo referenčného príkladu číslo príkladu sol teplota topenia nukleárna magnetická rezonancia ( , DMSO-d6,

TMS interný štandard, pokial to nie je uvedené inak) hmotové spektrum (m/z) benzyl metylsulfonyl metánsulfónová kyselina naftyl fenyl ^! pyridyl tienyl

1-metylpyrolyl acetyl acetylamino

1,3-tiazolyl

3-piperidinopropoxy etoxykarbonylmetoxy

Tabuľka I

Zlúčeniny podľa referenčných príkladov

O

Rf.	B	A	X	Sal
1	3-MeO-Ph	2-Th '	OEt		m/z: 288(FAB.M') NMR(CDC13): 1, 32(3¾ t). 3,59(3¾ s). 4, 30(2H,q), 6, 67-7, 42(7H, m), 7, 85(IH.
2	3-MeO-Ph	3-Th	OEt		m/z: 288 (FAB. MO NMR(CDC13): 1,31 (3H. t), 3, 56(3H, s), 4, 28(2¾ q), 6, 60-7, 32(7¾ m), lf 78(1¾ s)
3	2-Cl-Ph 1	3-Py	OEt		m/z: 288(FAB,M’+l) NMR(CDC13): 1,34(3¾ t). 4, 33(2¾ q). 6, 72(lH,d), 6,93(1¾ 0. 7, 14-7, 54(4¾ m). 8,14(1¾ s), 8, 38(1¾ s). 8,50(lH .d)
4	3-MeO-Ph	2-Th	OH		m/z: 260 (FAB. MO NMR(CDC13): 3, 58(3¾ s). 6, 68-7, 21 (6¾ m ), 7, 41(lH,m), 8,00(1¾ s)
5	3-MeO-Ph	3-Th	OH		m/z: 260(FAB.MO NMR (CDC13): 3, 57 (3¾ s), 6, 60-7, 37 (7H. m ). 7,82(1¾ s)
6	2-CI-Ph	3-Py	OH		m/z: 260(FAB. M*+l) NMR(CDC13+DMSO-d6): 6, 6-7, 7(6¾ m), 8,1

			6(1 H, s), 8, 3-8, 6 (2H, m)
7	3-MeOrPh	3-Th	OH		m/z: 261 (FAB, M4l) NMR(CDC13): 3, 58(3« s), 6, 62(lH,m), 6, 80-6, 83(2H, m), 6, 98(lH.dd). 7, 16(1H , t), 7, 24(lH,dd), 7,36(1« dd). 7,92 (1H. s)
δ	2-Cl-Ph	3-Py	OH		m/z: 260 (FAB, M'+l) NMR: 6, 7-7, 7(6H, m), 7, 99(1H. s), 8, 24(1H .m). 8,46(lH.dd)
9	3-MeO-Ph	2-(I-Me- Pyr)	OMe		m/z: 271 (GC,M*) NMR(CDC13): 3, 26(3H, s), 3, 59<3«s), 3, 8K3H.S), 6, 0-7. 3(7« m), 7,9O(1H, s)
10	3-Cl-Ph	3-Py	OH		m/z: 259(EI,M‘) NMR: 6,78-6, 80(1 H, m), 7, O8(1H. t). 7,27 -7, 61 (4H, m), 8,00(1« s), 8,25(lH,d) , 8,46(l«dd), 13,17(1« brs)
11	4-CI-Ph	3-Py	OH		m/z: 260(FAB, M’+l) NMR: 7,08(2« d). 7,32(2« d), 7,42<I«d d), 7,65(l«dt), 7,88(lH,s), 8,34(1 H, d), 8, 54-8, 55(1H, m), 12, 98(1H. brs )
12	2-F-Ph	3-Py	OH		m/z: 244(FAB,M*+l) NMR: 6,80(1« td), 6,96-7, 00(1 H, m), 7,1 9-7, 24(IH, m), 7, 31-7, 40(2« m), 7,64 (1H, dl), 7, 94(1« s). 8„31(l«d), 8, 51 (1H, dd), 13,13(1« brs)
13	4-F-Ph	3-Py	OH		m/z: 244(FAB,MM-1) NMR: 7,07-7,15 (4H, m), 7,43(1H, dd). 7,6 5(1« d), 7,90(lH,s), 8,34(1«. s). 8,

			56(lH,d), 12,96(1H. brs)
14	2-CF3-Ph	3-Py	OH		m/z: 294 (FAB, M’+l) NMR: 6, 95(IK d), 7, 32(1H, dd), 7,38-7,4 8(2H,m), 7,56(lH,dt), 7,78(1H, d), 8 , O9(lH,d), 8,20(lH,s), 8, 42-8, 43 (1H .m), 13. 30 (1H, brs)
15	3-CF3-Ph	3-Py	OH		m/z: 294(FAB. M*+l) NMR: 7.,33(lH,s), 7,40-7,51 (3H, m), 7,62 (1H. d), 7, 67(lH,dt), 7,98(lH,s), 8, 33(lH,d), 8,56(lH.dd), 13., 10(1H. brs )
16	2-Ms-Ph	3-Py	OH		m/z: 304(FAB, Mf+1) NMR: 3, 36(3H, s), 6, 91 OH. d), 7,31(1H, d d), 7, 42 (1H, dt), 7, 51 (IH. t), 7,61(1 H, dt). 7,98(1H, dd), 8,25(1H, d), 8,4 2(lH,dd), 8, 44(lH,s), 13,21 (1H. brs)
17	3-Ms-Ph	3-Py	OH		m/z: 304(FAB, M‘+l) NMR: 3, 06(3H. s). 7, 41-7, 45 (2H, m), 7,51 -7, 56(2H, m). 7, 68(lH,dt), 7,79(lH,d} . 7,98(lH,s), 8, 32(111, s), 8, 55(1H, d), 13?1O(1H, s)
18	2-CN-Ph	3-Py	OH		m/z: 251 (FAB, Mf+l) NMR: 6, 95-7. 01 (1H, m), 1, 37 (1H, dd), 7,4 3-7, 50(2H,m), .7, 64(1H, dt), 7,84-7,8 9(1H, m), 8, 06(lH,s), 8,29(1H, s). 8, 50(lH,in), 13,33(1H, brs)
19	3-CN-Ph	3-Py	OH		m/z: 251 (FAB, M'+l) NMR: 7,32 (1H, d), 7, 41-7,45(2H, m), 7, 54 (lH,s), 7?66(1H, dt), 7,72(lH,d), 7,

					92(lH,s), 8,32(lH,d), δ,δβζΙΚάό). 13,10ΟΗ, brs)
20	2-NOj-Ph	3-Py	OH		m/z: 271 (FAB, MHD NMR: 6,98-7, 01(1 H, m), 7, 28(lH,dd), 7,4 8-7, 54(2H, m), 7, 56 (1H, d t), 8,11-8,1 5(lH,m), 8,17<1H, s). 8, 21 (1H, d), 8, 4O(1H, dd), 13,20(lH.brs)
21	2-Me-Ph	3-Py	OH		m/z: 240 (FAB, MHl) NMR: 2,33(3H. s). 6, 65(1H, d), 6, 9O(1H, t ), 7; 11-7, 15(lH,m), 7, 21 (1H, d), 7,3 1 (1K dd), 7j. 57 (1H, d t), 8,02(lH,s), 8.,22(11( d), 8, 41-8, 43(1H, m), 12,99( 1H, brs)
22	3-AcO-Ph	3-Py	OH		m/z: 284(Cl,MHD NMR: 2,20(3H,s), 6, 84(lH,s), 6,9O(1H, d ), 7, 05(lH,dd), 7, 26ΟΗ, t),' 7, 41 (1H . dd), 7, 63-7, 65(1 H, m), 7,87(lH,s), 8, 33(1H, d), 8, 55(lH,dd), 12,98(lH.b rs)
23	2-MeO-Ph	3-Py	OH		m/z: 256(FAB,MHD NMR: 3, 82(3H, s), 6, 59-6, 67(2H, m), 7,03 (IH, d). 7, 24-7, 28(1H,m), 7, 36(iH, dd ), 7,59-7, 61 (1H, m), 8,08(lH,s), 8,2 8(lH,m), 8,48(lH,d), 12, 90(lH. brs)
24	3-AIeO-Ph	3-Py	OH		m/z: 256(FAB.MHl) NMR: 3,53(3H. s), 6,57(lH,s), 6, 68(lH,d ), 6,84(111, dd), Ί, 16(1H. t), 7Z43(1H . dd). 7,66(1H, dt), 7z87(lH,s). 8Z 34 (1H. d), 8, 55(lH,dd), 12,94(1H. brs)

25	4-Me0-Ph	3-Py	OH		m/z: 256 (FAB. M*+I) tNMR: 3, 72(3H. s), 6, 80(2H. d), 7,01 (2H, d ), 7,44 (1H. dd). 7, 64(1H. dl). 7,84(1 H, s), 8, 34(IH, d), 8, 55(lH,dd), 12,7 3(1H, brs)
26	3-BnO-Ph	3-Py	OH		m/z: 332 (FAB, J-f+l) NMR: 4, 87(2H. s). 6,65(1H, d). 6, 71 (1H. s ). 6, 92(IH, dd), 7,15(1H. t). 7,30-7, 45(6H,m), 7, 65(lH,dt). 7,86(lH,s), 8,34(1H, d), 8, 55(lH.dd), 12,94(lH.b rs)
27	3-Ph0-Ph	3-Py	OH		m/z: 318(FAB. M*+l) NMR: 6, 55-7, 65(1 IH, m). 7, 86(1H. S). 8,2 7(1H. d). 8,48(1H. dd), 12, 93(1H. brs)
28	2-Ph-Ph	3-Py	OH		m/z: 302(FAB, M*+O NMR: 6, 84 (IH. d), 7,12(lH.m). 7, 33-^52 (8H, m), 7, 61(lH,dt), 7,69(lH.s), 8, 32(lH.s). 8, 47(lH,d), 12, 85 (IH, brs)
29	3-Ph-Ph	3-Py	OH		m/z: 302(FAB. M*+l) NMR: 7,11(1H, d), 7, 29-7, 48(8H, m), 7,56 (IH, d), 7, 71(lH,dt), 7, 98(1 H, s), 8, 39(1H, d), 8,59(IH, dd). 12,96(lH,brs )
30	2, 3-diCl- Ph	3-Py	OH		m/z: 294(FAB,M'+l) NMR: 6,78(IH, d). 7, 12ÍIH. t). 7, 34(1H, d f d). 7,54(1H. dd). 7,59(lH.dt), 7,96( IH, s), 8,25(lH.d), 8,46(1H, dd). 13, 28(1H, brs)
31	2. 3-diMeO-	3-Py	OH	-	m/z: 286(FAB.M*+l)

	Ph				NMR(CDC13): 3, 85 (3H. s), 3, 91 (3H. s), 6, 18-6,28(1H. m). 6, 61-6, 80 (2H, m). 7,2 2-7, 37(1 H. m). 7, 64 (1H. d t). 8,28(1H, s), 8,43-8, 57(2H, m)
32	3, 5-diMeO- Ph	3-Py	OH		m/z: 286 (FAB.M*+l) NMR(CDC13): 3, 55(6H, s). 6,1.7-6,36 (3H, m ). 7. 25-7, 38(1 H, m), 7Z 59-7, 72OH, m) , 7, 9K1H.S). 8, 47-8,61 (2H. m)
33	1-Naph	3-Py	OH		m/z: 276(FAB.Mf+1) NMR: 7, OO(IH. d). 7, 23-7, 30(2H. m). 7,55 -7,63(3H,in), 7, 84(1H. d). 7, 93-7, 95( 1H, m). 8, 04(lH.d), 8,2O(1H, d). 8,36 (1H. dd). 8,46.(IH, s)
34	2-Naph	3-Py	OH .		m/z: 276(FAB. M'+l) NMR: 6, 96(lH,dd), 7,44(lH,dd), 7,48-7. 54(2H. m). 7, 67-7, 84(5H, m), 8, O7(1H, s). 8,37(lH.d). 8,57(lH,dd), 1£96( 1H, brs)
35	3-(3-Pi-Pr O)-Ph	3-Py	OH	HCOOH	m/z: 367(FAB. M‘+i) NMR: 1, 48(1H. brm), 1, 69(4H. brm), 1,98( 2H,brm), 2, 79-2, 86 (6H, brm), 3,79(2H . t). 6,59(lH,s), 6,63(111, d). 6,82(1 H. dd), 7,13(1H, t). 7,42(1H, dd). 7, 6 3(1H, dt), 7, 81(1H. s). 8, 21 (1H. s). 8 ?31(1H. d). 8?52(1H. dd)
36	3-(Et0-C0- MeO)-Ph	3-Py	OH		m/z: 328(FAB.M1! 1) NMR: l?20(3H. t)z 4,14(2H,q).i 4Jj8(2H,s ). 6,6K1H. s). 6,67(lH.d). 6,84 (1H. dd). 7,15(111. t). 7743(lEdd). 7,65(

					1H. d). 7, 85(1H, s). 8z32(lH,s), 8,55 (1H. d). 12, 94ΟΗ. brs)
37	2-Cl-Ph	5-(2-Me- Py)	OH		tn/z: 274 (FAB, M*+l) NMR: 2,43(3H. s), 6,83(1H. dd), 7, 08-7, 1 2(1H, m), 7,19(lH,d), 7,28(1H, td), 7 ,47(1H, dd), 7, 51 (1H. dd). 1, 95.OH, s) , 8,10(lH,d), 13, 14(1H, brs)
38	3-MeO-Ph	2-(l-Me- Pyr)	OH		m/z: 258(Cl, MHD NMR(CDCI3): 3, 29(3H, s), 3, 60(3H, s), 6, l-7; 4 (7H, m), 8,00(lH,s)
39	3-MeO-Ph	4-(2-Ac NH-Thi)	OH		m/z: 319(FAB, MHD · NMR: 2,11 (3H. m). 3,58(3H, s), 6, 6-7, 3(5 H, m), 7, 74(1H. s)
40	Ph	3-Py	OH		m/z: 226 (FAB. MHD NMR: 7, 05-7, 07(2H. m), 7, 21-7,29(3H, m). 7,42(lH,dd), 7, 65(1H. dl). 7, 9O(1H, s), 8, 320η, d), 8y 54(lH, dd), 12,92( 1H. brs)

Tabufka II

Ex.	B	A	Sal
1	3-MeO-Ph	2-Th		mp. : 161-164X: NMR: 3,56(3H, s). 6, 59(1H. s). 6, 71-7? 17(5H, m), 7, 52 OH, d). 7,76(lH.s)
2	3-MeO-Ph	3-Th		mp. : 155-158Γ NMR: 3,54(3H,s), 6,50OH. š). 6, 67(1H, d), 6 ,740η. dd), β,δδΟΗ,άΰ), 7,13(1H. t), 7 ,20(lH,dd), 7,47(1H. dd). 7,71 (1H. s)
3	2-Cl-Ph	3-Py		m/z: 301 (FAB.ΜΊ-1) NMR: 6, 700Kd), 7,02(1H. t), 7,19-7, 49(4H. m), 7,98OH.S). 8, 140H,d). 8,37(lH.d)
4	3-MeO-Ph	3-Th	MsOH	m/z: 302(FAB. MM-1) NMR: 2, 40(3H,s), 3/57(3Ks). 6,62(lH,s). 6 .,81 OH. d). 6,90(lH,dd). 6, 98OH. d). 7, 22OH. t), 7,59OH,m), 7,67OH,s). 7,71 (1H. dd), 8,45C4H,brs), 10,48OH.s)...
5	2-Ci-Ph	3-Py	MsOH	mp : 193-195Ό NMR: 2,40(3H. s). 6,83OH.d). 1f 13(1H, t), 7 , 33OH, m), 7, 42(1H, m), 7,55OH. d), 7,6 8(lH,m), 7, 86OH.S), 8,2-8,7 (6H. m). 10 7 99OH. brs)
6	3-Cl-Ph	3-Py		m/z: 300(EI,M‘) NMR: 6, 92-6, 94(2H. m), 7,21 -7,24(2H, m). 7,3 5-7, 37OH. m), 7,55OH. d), 7,84OH. s),

				8, 23(1H, s), 8Z48(1H, d)
7	4-Cl-fh	3-Py		m/z: 301 (FAB, MM 1) NMR: 6, 96 (2H, d), 7, 25 (2H, d), 7, 34 (1H, dd), 7,34(1H. dd), 7Z 54(1H. dt), 7, 86(ÍH, s). 8, 22(1H, d). 8, 46(lH,dd)
8	4-Cl-Ph	3-Py	MsOH	mp. : 207-211°C NMR: 2,41(3H,s). 7,09(2H. d). 7,37(2H,d), 7 , 50(lH. dd), 7, 74(lH,dt), 7,82(1H. s). 8 34-8. 46(5H. m). 8, 63(lH,d), 10, 91(IH,b rs)
9	2-F-Ph	3-Py		m/z: 285(FAB, MM-1) NMR: 6, 67-6, 70(1 H, m), 6, 89-6, 93(1 H. m), 7,1 3-7, 28(2H, m), 7, 31 (1H, dd), 7,53(1H. dt) , 7,96(lKs), 8, 22(1H. s), 8r42(lH, d)
10	2-F-Ph	3-Py	MsOH	mp. : 158-161°C NMR: 2,38(3H, s), 6, 84-6, 87(1 H, m). 7,02-7,0 6(lH.m), 7, 22-7, 27(1H.m). 7, 37-7, 47(2H , m), 7/73(lH,dt), 7,82(1H, s), 8,31-8,4 7(5H. m). 8, 59(1H. d). 10, 93(1H, brs)
11	4-F-Ph	3-Py		m/z: 285 (FAB. MM 1) NMR: 7, 00-7, 06(4H, m), 7, 34-7, 36(1 H, m), 7,5 3(lH,dt), 7,88(lH,s), 8,22(lH,d), 8,46 (1H, dd)
12	2-CFj-Ph	3-Py		m/z: 335(FAB,M*+l) NMR: 6,84(1H, d), 7,23(1H, dd), 7,31-7,39(2H ,m), 7, 44(1H, dt), 7,72(111 d). 8,07(lH, d), 8,1O(1H, d), 8, 33(lH.dd)
13	3-CFj-Ph	3-Py		m/z: 335(FAB.M*+l) NMR: 7,15(lH,s), 7, 31-7,38(2H, m), 7,43-7,4

				7(1H. m), 7, 52-7, 57 (2H. m), 7,94(lH,s). 8,23(111, d). 8, 48(lH,dd)
14	2-Ms-Ph	3-Py		m/z:. 345(FAB, M*+l) NMR: 3, 35(3H,s), 6?83(lH,d), 7,23(lH,dd), 7, 36(1H. d t). 7, 44(IH, t), 7,51(lH,dt), 7Ζ95(1Η, dd), 8,18(lH,d), 8,33(lH,s), 8 , 34(1H. dd)
15	3-Ms-Ph	3-Py		m/z: 345 (FAB. M*+l) NMR: 3,04(3H. s). 7, 30(1H. d), 7,37(1H. dd), 7, 43-7, 50(211. m). 7,58(lH.dt), 7, 71 (1H, d). 7/96(lH, s). 8, 23(1H, d). 8, 47(lH,dd )
16	2-CN-Ph	3-Py		m/z: 292(FAB, M’+l) NMR: 6z89(lH.d). 7, 29(1H. dd), 7, 35-7, 44(211 ,m), 7,52(lH,dt), 7, 80(lH,dd), 8,02(lH .s). 8,18(1H, d). 8,40(lH,dd).
17	3-CN-Ph	3-Py		m/z: 292(FAB. M’+l) NMR: 7,25(lH,d), 7, 31-7, 46(3H, m), 7, 55(1H. dl), 7, 63-7, 65(1H.m), 7,86(lH,s), 8,22 (1H. d). 8,48(lKdd)
18	2-N02-Ph	3-Py		mp. : 195°C(#fé) NMR: 6, 91-6, 94(1H, m), 7, 22 (1H. ddd), 7, 41-7 .47(311. m), 8, 01-8, 05(IH, m), §.06(lH,s) . 8,12(111 m). 8,32(111, dd)
19	2-Me-Ph	3-Py		mp. : 165-168°C NMR: 2, 28(3H, s). 6, 59(IH, d). 6,86(1H. t). 7 ,O6(1H, t), 7,16(lH,d), 7,22(lH.dd), 7, 46ΟΗ, dt). 7,99OH.S), 8,12(lK,s), 8,3 2(1H. d)

20	2-Me-Ph	3-Py	MsOH	mp. ; 189-192°C NMR: 2, 35(3H, s), 2,37 (3H, s), 6,68(1H, d). 6 z95(lH, d), 7,18(1H, t), 7,25(lH,d), 7Z 3 8(1H, dd), 7, 65(1H, dt), 7,90(lH,s), 8,2 8-8,51 (6H. m). 10z 91 (1H. brs)
21	3-OH-Ph	3-Py		m/z: 283 (FAB, M*+l) NMR: 6, 37-6, 38(2H, m), 6,59-6,61 (1H, m). 6Z 9 8(1H, t), 7,35(lH.dd). 7Z54(1H, dO. 7,8 2(IH, s), 8,23(lH,d), 8,46(lH.dd). 9,36 (1H, brs)
22	3-0H-Ph	3-Py	MsOH	m/z: 283(FAB. M'+I) NMR: 2, 38(3H, s), 6, 47(1H. s). 6.,51 (1H, d), 6 ?72(1H, dd), 7,O7(1H, 0, 7, 50GH, dd), 7 , 72-7,74(2H, m). 8,31-8,40(5H, m),1 8Z 63( 1H, d). 9, 560H, brs), 10,80GH, brs)
23	2-MeO-Ph	3-Py		m/z: 297(FAB. Mf+1) NMR: 3, 80(3H,s), 6, 50-6, 52(IH, m), 6, 60(lH, 0, 6, 98(1H, d), 7, 15-7,19(1H, m), 7,27( 1H. dd). 7, 49(1H, dO. 8, 05(lH,s), 8,16( 1H, d), 8, 37(lH,dd)
24	2-MeO-Ph	3-Py	MsOH	mp. : 174-176°C NMR: 2, 35(3H, s), 3, 82(3H.s), 6,62(lH,dd). 6, 71(1H, t), 7, 08(lH,d), 7, 30-7, 34(1 H, m ), 7, 44(1H, dd), 7, 68-7, 70(1H. m), 7Z92( 1H, s), 8, 30-8, 34(5H. m), 8,57(1H, d), 10 , 71 (IH, brs)
25	3-MeO-Ph	3-Py		m/z: 297(FAB,M'+lj NMR: 3, 51(3H, s), 6,43(1H, s), 6,59(lH,d), 6 y75(lH, dd), 7,11(1H, 0, 7,36(lH,dd), 7

				. 55(1H, dt), 7, 87(1H, s), 8, 23(1H, d), 8Z 46 (1H. dd)
26	3-MeO-Ph	3-Py	MsOH	m/z: 297 (FAB, M*+l) NMR: 2Z39(3H, s). 3,55 (3H. s), 6, 57(1H. s). 6 . 7O(1H, d). 6,90(1H, dd), 7,21(1H, t), 7, 51 (1H, dd), 7,76(1H, d), 7,81(1H, s), 8,3 3-8,42(5H. m), 8, 64(1H. s). 10, 83(1H, brs )
27	4-MeO-Ph .	3-Py		m/z: 297(FAB.ΜΊ-1) NMR: 3,69(3H, s), 6,75(211, d), 6, 88(2H, d), 7 .,36 (1H. dd), 7, 53(1H, d t), 7?87(1H, s), 8 y23(lH,d). 8,46(IH, dd)
28	4-MeO-Ph	3-Py	MsOH	m/z: 297(FAB, ΜΊ-1) NMR: 2,32(3H,s), 3, 74(3H, s), 6, 85(2H, d), 7 ,OÍ(2H, d), 7Z53(1H, dd). 7,75<ÍH.dl). 7 ,78(1H, s), 8,27(4H, brs), 8, 43(1H, s), 8 ,66(lH,d), 1OZ5O(1H. brs)
29	3-BnO-Ph	3-Py		m/z: 373(FAB, M‘+l) NMR: 4,83(2H. s), 6, 55-6, 57(2H. m), 6, 82-6,8 4(1H, m), 7,1O(1H, t). 7, 30-7, 40(6H. m), 7, 52-7, 55(1H, m), 7,86(1H, s), 8,23(111, d ), 8,46-8· 47(1 H, m)
30	3-Bn0-Ph	3-Py	MsOH	m/z: 373(FAB,M‘fl) NMR: 2,36(3H, s), 4,88(2H, s). 6, 66-6, 69(2H, m), 6,98(1H, dd), 7,2O(1H. t). 7,31-7,40 (5H, m), 7, 51(1H, dd), 7,75(1H, dt), 7,79 (lH,s), 8, 32-8, 42(511 m). 8, 64-8, 65(1H, m). 10,74OH, brs)
31	3-Ph0-Ph	3-Py	-	m/z: 359(FAB.M‘+l)

	•			NMR: 6,44(1H. s), 6, 81-6, 87(4H. m), 7,11-7,3 6(5H, m), 7, 48(1H, dt), 7, 85(lH,s), 8Z 19 OH, s), 8, 40(lH,d)
32	2-Ph-Ph	3-Py	MsOH	m/z: 343(FAB. MM) NMR: 2, 35(3H. s). 6,89(lH,d), 7,19(lH,m), 7 , 39-7, 50(8H. m), 7, 6O(1H, s). 7, 65(1H. dt ), 8,17-8.50 (5H, b r m), 8,56(lH,d), 10,6 O(1H. brs)
33	3-Ph-Ph	3-Py	1.35 MsOH	m/z: 343(FAB, M*+l) NMR: 2, 40(4, 05H, s), 7,12(lH.d). 7, 35-7, 45( 7H, m), 7,64(lH,d), 7,69(lH,dd), 7,98-8 r00(2H, m), 8,42(4H, brd), 8,61 OH, s), 8 ,76OH, d)
34	2, 3-diCl- Ph	3-Py		m/z: 335 (FAB, MM) NMR: 6,7O(1H, d), 7,O5(1H, t), 7,26OH,dd), 7, 45-7. 50(2H, m). 7, 95OH. s). 8, 15OH. d ), 8,37OH, dd)
35	2, 3-diMeO -Ph	3-Py		m/z: 327(FAB, MM) NMR: 3, 78(6H, s), 6,07(IH, d), 6/70(lH, t). 6 , 87(lH,dd), 7, 29(lH,dd), 7, 51 (1H, dt), 8, 02OH, s), 8,190H, d), 8, 38-8, 39OH, m )
36	3,5-diMeO -Ph	3-Py		m/z: 327(FAB,MM) NMR: 3,52 (6H, s), 6, 10(2H, d), 6, 32OH. t), 7 ?37(1H, dd), 7, 550η, dt), 7,82 0η. s). 8 , 23(lH,d), 8,460η, dd)
37	l-Naph	3-Py	1. IMsOH	m/z: 317(FAB.MM) NMR: 2,37(3, 3H. s), 7,03OH. d), 7,29-7, 37(2 H. m). 7, 60-7, 68(3H. m), 7Z 88-7z98(2H. m)

				. 8. 22-8. 47 (8H, m)
38	2-NapJi	3-Py	MsOH	m/z: 317(FAB, M‘+l) NMR: 2, 40(3H. s), 6, 95 (1H. d), 7, 50-7, 58(3H, m), 7, 730η. d). 7, 79-7, 86(4H. m), 8,01( ‘ 1H, s), 8, 36-8, 66(6H. brtn)
39	3-(3-Pi-. PrO) -Ph	3-Py		m/z: 408(FAB,M*+l) NMR: 1, 38-1, 52(6H, m), 1, 72(2H.m), 2, 31 (6H, brm), 3, 69(2H. t). 6,41(111 s), 6, 570η, d), 6,73(1H, dd), 7,10OH, t), 7,35<lH.d d), 7, 54(lH,dt), 7, 86(lH.s). 8, 23OH, d ), 8.,45 (1H. dd)
40	3-(ElO-CO MeO)-Ph	3-Py .	2HC1	m/z: 369(FAB,M'+l) NMR: 1. 21 (3H. t), 4y 15(2H. q). 4, 64(2H, s), 6 , 68-6. 71 (2H, m), 6,93OH,dd), 7, 22(1H. t ). 7,92(1H. dd), 8, 24OH.ni), 8,38OH, s) } 8, 64(2H, brs), 8, 77(3H, brd), 8, 87(1H, dd)
41	2-Cl-Ph	5-(2-Me-Py )		m/z: 315(FAB. M'+l) NMR: 2.40(3H, s), 6,74(lH,d), 7,O4(1H. t), 7 711 OH, d), 7, 18-7, 22 (IH, m), 7, 35(lH,dd ), 7,45OH, d), 7, 93OH, s), 8.,01 (IH, d)
42	2-Cl-Ph	5-(2-Me-Py )	MsOH	mp. : 205-208°C NMR: 2j33(3H, s), 2,47(3H. s). 6,84(1H, d), 7 ?15(IH. t), 7,28(lH,d), 7, 32-7, 35 0 H, m) , 7, 54-7, 57(2H, m), 7, 82(lH.s), 8, 19(1H , d), 8, 30(4H, brs), 10,70OH. brs)
43	3-MeO-Ph	2-(l-Me- Pyr)		m/z: 299(CI, M'+l) NMR: 3,23(311, s), 3, 55(3H. s). 5.,74(1H, dd), 6, 01 OH, m), 6, 26(lH,s), 6, 56(lH,d), 6,

				77(2H.m). 7.14(1H, t). 7.8K1H. s)
44	3-MeOľPh	4-(2-AcNH- Thi)		m/z: 360 (FAB. M*+l) NMR: 2 12(3H, s). 3, 57(3H. s). 6, 4-8, 0(6H. m)
45	Ph '	3-Py		m/z: 267(FAB. M*+l) NMR: 6, 94-6. 96 (2H. m), 7,16-7,19 (3H. m). 7, 3 4(1H. dd). 7, 54(lH,dt), 7, 91(1H. s). 8,2 2(1H, d). §.45(lH,dd)
46	Ph	3-Py	MsOH	m/z: 267(FAB, M*+1) NMR: 2, 36(3H. s). 7, 07-7, 08(2H. m). 7z-26-7z3 5 (3H. m). 7Z 50(IH. dd). 7,73-7, 76(1H. m). 7,83(1H, s). 8, 32-8, 41 (5H. m), 8,64(1H. d). 1O.,77(1H. brs)
47	2-NH,-Ph	3-Py		m/z: 282 (FAB, MF+1) NMR(DMS0-d6+CD30D): 6/21 (1H. t). 6, 34 (IH. d) . 6.65(lH, d). 6z84-6z88(lH. m). 7?26(1H .dd). 7,51-7, 54(IH, m). 7,83(lH,s), 8,2 1 (1H. d), -8,34(1H, dd)

Zlúčeniny, ktorých štruktúry sú opísané v nasledujúcich tabuľkách III a IV, sa môžu pripravovať akýmkoľvek z hore opi saných spôsobov, ako je pracovníkom v odbore zrejmé.

Skratky, používané v tabuľke III a IV majú hore uvedený význam a skratka Co. znamená číslo zlúčeniny.

Tabuľka III

Co.	B	A
1	3-Me-Ph	2-Th
2	3-F-Ph	2-Th
3	3-Cl-Ph ·	2-Th
4	3-NOrPh	2-Th
5	3-Ms-Ph	2-Th
6	2,3-metyléndioxy-Ph	2-Th
7	3,4-metyléndioxy-Ph	2-Th
8	4-MeO-Ph	2-Th
9	4-F-Ph	2-Th
10	3-Me-Ph	3-Th
11	3-F-Ph	3-Th
12	3-Cl-Ph	3-Th
13	3-NOj-Ph	3-Th
14	3-Ms-Ph	3-Th
15	2,3-metyléndioxy-Ph	3-Th

16	3,4-metyléndioxy-Ph	3-Th
17	4-MeO-Ph	3-Th
18	4-F-Ph	3-Th
19	3-Me-Ph	3-Py
20	3-F-Ph	3-Py
21	3-NOrPh	3-Py
22	2,3-metyléndioxy-Ph	3-Py
23	3,4-metyléndioxy-Ph	3-Py
24	4-CFj-Ph	3-Py
25	3-MejN-Ph	3-Py
26	3-(l-pyrolyl)-Ph	3-Py '
27	3-(1,3-tiazol-5-yl)-Ph	3-Py
28	3-(2-Th)-Ph	3-Py
29	3-(3-Th)-Ph	3-Py
30	3-(4-Py)-Ph	3-Py
31	3-(2-Cl-BnO)-Ph	3-Py
32	3-(2-Cl-PhO)-Ph	3-Py
33	3-[3-(1-pyrolidinyl)propoxy]-Ph	3-Py
34	3-[2-(1-pyroiiďinyl)etoxy]-Ph	3-Py
35	3-(3-morfolinopropoxy)-Ph	3-Py
36	3-(2-morfolinoetoxy)-Ph	3-Py
37	3-(2-piperidinoetoxy)-Ph	3-Py
38	3-(3-Me2N-PrO)-Ph	3-Py
39	3-(3-H2N-PrO)-Ph	3-Py
40	3-MeO-Ph	2-pyrolyl
41	3-MeO-Ph	2-furyl
42	3-MeO-Ph	1-imidazolyl
43	3-MeO-Ph	2-imidazoly 1

44	3-MeO-Ph	4-i m idazo1 y 1
45	3-MeO-Ph	4- (2-Me-im idazoly1)
46	3-MeO-Ph	3-pyrazolyI
47	3-MeO-Ph	2-(l, 3-oxazolyl)
48	3-MeO-Ph	5-(l,3-tiazolyl)
49	3-MeO-Ph	5-(2,4-diMe-l,3-tiazolyl)
50	2-Cl-Ph	3-f urazany1
51	2-Cl-Ph	4- (3-Me-furazany1)
52	2-Cl-Ph	1-(1,2, 3-1 r iazoly 1)
53	2-Cl-Ph	2-(l, 2. 3-t r i azo 1 y 1)
54	2-Cl-Ph	4-(1,2, 3-triäzolyl)
55	2-Cl-Ph	4-O-Me-l. 2, 3-lriazolyl)
56	2-Cl-Ph	4-(2-Me-l, 2, 3-triazolyl)
57	2-Cl-Ph	5-(4-Me-l. 2. 3-1 r i azo 1 y i)
58	2-Cl-Ph	2-(1,3,4-tiadiazolyl)
59	2-Cl-Ph	5-(2-Me-l,3,4-tiadiazolyl)
60	2-Cl-Ph	1-tetrazolyl
61	2-Cl-Ph	5-1 e t razoly 1
62	3-MeO-Ph	2-Py
63	3-MeO-Ph	4-Py
64	3-MeO-Ph	3-(2-Me-Py)
65	3-MeO-Ph	3-(2. 6-diMe-Py)
66	3-MeO-Ph	5-(3-Me-Py)
67	3-MeO-Ph	2-pyrazinyl
68	3-MeO-Ph	2-benzo[b]tiofeny1
69	3-MeO-Ph	5-benzo[b]tiofenyl
70	3-MeO-Ph	6-benzo[b]tiofenyl
71	3-MeO-Ph	2-benzo[b]furanyl

72	3-MeO-Ph	5-benzo[b]furányí
73	3-MeO-Ph	6-benzo [b]furány 1
74	3-MeO-Ph	2-benzimidazoly1
75	3-MeO-Ph	5-benzi m idazo1 y1
76	3-MeO-Ph	2-indolyI
77	3-MeO-Ph	5-indolyl
78	3-MeO-Ph	6-indoly1
79	2-CI-Ph	5- (1.2,3-benzo t r i azoly 1)
80	2-Cl-Ph	5-(2, 1,3-benzo.xadiazolyl)

Tabuľka IV

Co.	B	A	Co.	B	A
81	3-MeO-Ph	2-Th	93	2-MeO-Ph	2-Th
82	3-F-Ph	2-Th	94	2-F-Ph	2-Th
83	3-Cl-Ph	2-Th	95	2-Cl-Ph	2-Th
84	3-NOrPh	2-Th	96	4-Me-Ph	2-Th
85	3-Ms-Ph	2-Th	97	4-Cl-Ph	2-Th
86	4-MeO-Ph	2-Th	98	2-Me-Ph	2-Th
87	4-F-Ph	2-Th	99	3-Me-Ph	2-Th
88	3-MeO-Ph	3-Py	100	2-MeO-Ph	3-Py
89	3-F-Ph	3-Py	101	2-Me-Ph	3-Py
90	3-Cl-Ph	3-Py	102	2-Cl-Ph	3-Py
91	3-N0,-Ph	3-Py	103	4-MeO-Ph	3-Py
92	3-Ms-Ph	3-Pý	104	3-Me-Ph	3-Py

Priemyslová využiteľnosť

Derivát heteroarylovou skupinou substituovaného akryloylguanidínu ako inhibitor Na⁺/H⁺ výmeny na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie stavov, ktoré majú vzťah k výskytu, pokračovaniu a zhoršeniu symptómov niektorých ochorení.

Claims (10)

1. Derivát heteroarylovou skupinou substituovaného akryloylguanidínu všeobecného vzorca I (I) kde znamená

A päťčlennú alebo šesťčlennú heteroarylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná a je prípadne kondenzovaná s jedným alebo s dvoma benzénovými kruhmi,

B prípadne substituovanú arylovú skupinu a

R¹ atóm vodíka, atóm halogénu alebo nižšiu alkylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými atómami halogénu, a jeho soli.

2. Derivát heteroarylovou skupinou substituovaného akryl oylguanidínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I a jeho soli, kde znamená A päťčlennú alebo šesťčlennú heteroarylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupiny označované ako D a ktorá je prípadne kondenzovaná s jedným alebo s dvoma benzénovými kruhmi, a B znamená arylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupiny označované ako E, pričom sa ako význam symbolov D a E uvádzajú:

nižšia alkylová skupina substituovaná jednou alebo niekolkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu nižšiu alkenylovú, nižšiu alkinylovú, cykloalkylovú, nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkoxynižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkoxykarbonylovú nižšiu alkoxyskupinu, karboxylnižšiu alkoxyskupinu, aminonižšiu alkoxyskupinu, monoalkylaminonižšiu alkoxyskupinu, dialkylaminonižšiu alkoxyskupinu, dusík obsahujúcou, nasýtenou heterocyklickou skupinou substituovanú nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, karboxylovú skupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, mononižšiu alkylaminoskupinu, dinižšiu alkylaminoskupinu, nižšiu alkanoylovú skupinu, nižšiu alkanoylaminoskupinu, nižšiu alkanoylnižšiu alkylaminoskupinu, nižšiu alkanoyloxyskupinu, hydroxylovú skupinu, merkaptoskupinu, nižšiu alkyltioskupinu, nižšiu alkylsulfinylovú skupinu, nižšiu alkylsulfonylovú skupinu, aminosulfonylovú skupinu, mononižšiu alkylaminosulfonylovú skupinu, dinižšiu alkylaminosulfonylovú skupinu, nižšiu alkylsulf onylaminoskupinu, nižšiu alkylsulfonylmononižšiu alkylaminoskupinu, karbamoylovú skupinu, mononižšiu alkylaminokarbonylovú skupinu, dinižšiu alkylaminokarbonylovú skupinu, metyléndioxyskupinu, etyléndioxyskupinu, propyléndioxyskupinu, prípadne substituovanú arylovú skupinu, prípadne substituovanú aralkylovú skupinu, prípadne substituovanú päťčlennú alebo šesť člennú heteroarylovú skupinu, prípadne substituovanú aryloxyskupinu a prípadne substituovanú aralkoxyskupinu.

3. Derivát heteroarylovou skupinou substituovaného akryloylguanidínu podľa nároku 2 všeobecného vzorca I a jeho soli, kde znamená D nižšiu alkylovú skupinu substituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu nižšiu alkenylovú, nižšiu alkinylovú, nižšiu alkoxyskupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, mononižšiu alkylaminoskupinu, dinižšiu alkylaminoskupinu, nižšiu alkanoylovú skupinu, nižšiu alkanoylaminoskupinu, nižšiu alkanoylnižšiu alkylaminoskupinu, nižšiu alkanoyloxy67 skupinu, hydroxylovú skupinu, merkaptoskupinu, nižšiu alkyltioskupinu, nižšiu alkylsulfinylovú skupinu, nižšiu alkylsulfonylovú skupinu, aminosulfonylovú skupinu, mononižšiu alkylaminosulfonylovú skupinu, dinižšiu alkylaminosulfonylovú skupinu, nižšiu alkylsulfonylaminoskupinu, nižšiu alkylsulfonylmononižšiu alkylaminoskupinu, karbamoylovú skupinu, mononižšiu alkylaminokarbonylovú skupinu, dinižšiu alkylaminokarbonylovú » skupinu a kde znamená E nižšiu alkylovú skupinu substituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho atóm • halogénu, skupinu nižšiu alkenylovú, nižšiu alkinylovú, cykloalkylovú, nižšiualkoxyskupinu, nižšiu alkoxynižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkoxykarbonylovú nižšiu alkoxyskupinu, karboxylnižšiu alkoxyskupinu, aminonižšiu alkoxyskupinu, monoalkylaminonižšiu alkoxyskupinu, dialkylaminonižšiu alkoxyskupinu, dusík obsahujúcou, nasýtenou heterocyklickou skupinou substituovanú nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, karboxylovú skupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, mononižšiu alkylaminoskupinu, dinižšiu alkylaminoskupinu, nižšiu alkanoylovú skupinu, nižšiu alkanoylaminoskupinu, nižšiu alkanoylnižšiu alkylaminoskupinu, nižšiu alkanoyloxyskupinu, hydroxylovú skupinu, merkaptoskupinu, nižšiu alkyltioskupinu, nižšiu alkylsulfinylovú skupinu, nižšiu alkylsulfonylovú skupinu, aminosulfonylovú skupinu, mononižšiu alkylaminosulfonylovú skupinu, dinižšiu alkylaminosulfonylovú skupinu, nižšiu alkylsulfonylaminoskupinu, nižšiu alkylsulfo, nylmononižšiu alkylaminoskupinu, karbamoylovú skupinu, mononižšiu alkylaminokarbonylovú skupinu, dinižšiu alkylaminokarbonylovú skupinu, metyléndioxyskupinu, etyléndioxyskupinu, propyléndioxyskupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, prípadne substituovanú päťčlennú alebo šesťčlennú heteroarylovú skupinu, prípadne substituovanú aryloxyskupinu a prípadne substituovanú aralkoxyskupinu.

4. Derivát heteroarylovou skupinou substituovaného akryloylguanidínu podľa nároku 3 všeobecného vzorca I a ich soli, kde znamená R¹ atóm vodíka.

5. Derivát heteroarylovou skupinou substituovaného akryloylguanidínu podía nároku 4 všeobecného vzorca I a jeho soli, kde znamená kruh A päťčlennú alebo šesťčlennú heteroarylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho nižšiu alkylovú skupinu a nižšiu alkanoylaminoskupinu, a ktorý je prípadne kondenzovaný s ben* zénovými jadrami, a kruh B znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru za’ hŕňajúceho nižšiu alkylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými atómami halogénu, nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkoxykarbonylnižšiu alkoxyskupinu, dusík obsahujúcou nasýtenou heterocyklickou skupinou substituovanú nižšiu alkoxyskupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkylsulfonylovú skupinu, arylovú skupinu, aryloxyskupinu, aralkoxyskupinu alebo nesubstituovanú naftylovú skupinu.

6. Derivát heteroarylovou skupinou substituovaného akryloylguanidínu podľa nároku 2 až 5 všeobecného vzorca I a jeho soli, kde znamená kruh A znamená päťčlennú alebo šesťčlennú heteroarylovú skupinu vybranú zo súboru zahŕňajúceho skupinu pyridylovú, tienylovú, tiazolylová, pyrolylová, benzimidazolylovú a pyrazinylovú.

,

7. Derivát heteroarylovou skupinou substituovaného akryloylguanidínu podľa nároku 1 až 6 všeobecného vzorca I a jeho soli, kde znamená kruh A a kruh B Sú v cis-konfigurácii.

8. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú látku derivát heteroarylovou skupinou substituovaného akryloylguanidínu podía nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jeho soli a farmaceutický vhodný nosič.

9. Farmaceutický prostriedok podía nároku 8, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú látku derivát heteroarylovou skupinou substituovaného akryloylguanidínu podía nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jeho soli ako inhibítor výmeny Na⁺/H⁺.

10. Farmaceutický prostriedok podía nároku 9, v y z n a * čujúci sa tým, že je vhodný na prevenciu, ošetrovanie a diagnostiku porúch spôsobených podporovanou aktivitou • výmeny Na⁺/H⁺, ako sú napríklad vysoký krvný tlak, arytmia, angína pektoris, kardiatická hypertrofia, organopatia navodená ischemickou reperfuziou, poruchy navodené potlačením krvného toku v transplantovaných orgánoch, infarkt myokardu, opakovanie myokardiálneho infarktu, ischemická organopatia, poruchy spôsobené proliferáciou buniek, artérioskleróza, diabetické komplikácie, rakovina, vaskulárna hypertrofia, tylóza a hypertrofia tkanív a orgánov, kardiofibróza, pulmofibróza, hepatofibróza, renofibróza, obličková glomeruloskleróza, ochrana transplantátov, edém, edém mozgu, chronická kardiopatia, kardiomyopatia, pulmonárny embolizmus, akútna a chronická nefropatia, infarkt mozgu, chronické poruchy mozgovej cirkulácie, kraniálne nervové poruchy, poruchy spôsobené hyperglykémiou, poruchy spôsobené inzulínovou rezistenciou, šoky, zápaly, pneumopatia, bronchopatia, osteoporóza a poruchy rovnováhy

A kyselina-zásada.