CN1257886C - 脱氢氨基酸类化合物 - Google Patents

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Abstract

式(1和1-1)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、A、B具有本说明书中给出的含义。

Description

脱氢氨基酸类化合物
细胞介导的免疫反应是自身免疫性疾病的基础，并且组织的炎症在这类疾病中起一定的作用。T细胞的活化是许多炎性疾病，尤其是牛皮癣和移植体排斥，皮炎，哮喘和类风湿性关节炎的致病因素。
T细胞的活化是炎性反应的中心事件，其伴有外周血白细胞募集到炎症或者损伤的位点，白细胞对血管内皮的粘连，和自循环对炎症位点的迁移。
T细胞的活化是通过T细胞受体(TCR)(A.S.Shaw和M.L.Dustin，免疫(Immunity)，6：361(1997))，而后者的活化又需要至少两种类型的T细胞表面受体的参加。在此方法中的一种关键的T细胞表面受体是CD-11整联蛋白家族的成员—与淋巴细胞功能相关的抗原-1或者LFA-1，(也称为CD11a/CD18)，其介导淋巴细胞粘连和活化，导致正常的免疫反应，以及几种病理状态(Dustin，M.L，Shaw，A.S.，科学(Science)，283：649-650(1999)，Springer，T.A.，自然(Nature)，346：425-434(1990))。
LFA-1结合到在内皮、白细胞和其它细胞类型上发现的某些特异性的细胞间粘着分子(ICAM)。这些ICAM，已知为ICAM-1，-2，和-3是免疫求蛋白超家族的成员。已发现阻断ICAM配体对CD11整联蛋白受体的结合可以抑制各种非期望的T-细胞依赖性免疫反应，例如皮肤抑制体和骨髓排斥，以及糖尿病的发展。例如，抗-CD11a Mab抑制T-细胞活化(Kuypers等，Res.Immunol.，140：461(1989))，T-细胞依赖性B-细胞增殖和分化(Davignon等，免疫学杂志(J.Immunol.)，127：590(1981))。迄今，这种阻断已经通过抗体进行。因此，LFA-1拮抗剂，是一种抗体或者防止ICAM结合到LFA-1受体，但是其自身却不活化该受体的其它分子，可以用于防止与有害的T-细胞活化有关的疾病，例如牛皮癣和移植体排斥，皮炎，哮喘和类风湿性关节炎。
小分子比抗体更优选地用于治疗目的，这是因为许多原因，包括增加的组织渗透，降低的免疫原性，以及通常较低的风险。这在牛皮癣的治疗中尤其重要。因此，开发是LFA-1拮抗剂的小分子化合物是抗击牛皮癣的重要步骤。
本发明的化合物是活性的LFA-1拮抗剂。此活性使得这些化合物可以预防作为T-细胞活化的结果的炎症，并且因此减少或者消除炎症性的皮肤病牛皮癣。
本发明涉及式1，1a-1g，1-1，1-1a-1-1c的化合物，以及式2和2-1的前药，含有这些化合物的组合物，以及用这些化合物治疗牛皮癣的方法。
本发明涉及式1和式1-1的化合物：
其中
R1是氢，羟基，氨基或者卤素，R2是氢，羟基，或卤素，和R3是氢
Figure C0180482100072
其中R1是氢，R2和R3与连接它们的亚乙烯基一起形成苯基，吡咯，二氢化吡咯，氧代二氢化吡咯，吡唑，三唑或咪唑。在式1和式1-1中，A是如下的基团之一，
Figure C0180482100073
R4和R5是氢，甲基，乙基或卤素(除了R4和R5不能都是氢)，和B可以选自下列7个基团中任何一个，即：
1)B是氢，或低级烷基；或者
2)B是
Figure C0180482100081
其中，R6R7R8和R9独立地是氢，羟基，氨基磺酰基，卤素，低级烷氧基，氰基，氨基，低级烷基，低级烷基氨基，或者硝基；或者
3)B是
其中，R10是氢，羟基，卤素，或者低级烷基，C是五-或者六元环，具有0-3个选自氮，氧，和硫的杂原子。该环可以没有杂原子，或者多达3个杂原子，其可以是呈任何化学合适的组合的N，O，和S。该环可以是未取代的，或者是被低级烷基，环烷基，氨基，或者取代的氨基单-或者二-取代的；或者
4)B是 其中X和Y独立地是亚甲基或氮；或者
5)B是
Figure C0180482100084
其中，至少一个T、U、V或W是氮，并且是碳的任何T、U、V或W可以被低级烷基，低级烷基氨基，低级烷氧基，羟基，氨基磺酰基，卤素，氰基，氨基，或硝基取代，即对于其中B是(5)的本发明的任何化合物，是碳而非氮的任何位置(选自T、U、V或W)可以具有一个所列的取代基；或者
6)B是
Figure C0180482100091
或
其中Y是碳或者氮；
或者
7)B是五-元芳香的环。该环可以具有1-3个杂原子，选自氮，氧，和硫(呈任何化学合适的组合)。该环可以是未取代的或者是在任何位置被低级烷基，环烷基，三氟低级烷基，氨基，卤素，取代的氨基单-或者二-取代的。该环也可以与5或6元芳香环稠合。该稠合的环可以含有0-3个杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫(也就是说，该稠合环可以没有杂原子，或者多达3个杂原子，其可以是呈任何化学合适的组合的N，O，和S)。该环尤其可以与苯基稠合。
下文中，(为了方便)将B可以选择的基团用数字指代，例如(1)，(2)，(3)，(4)，(5)，(6)，和(7)。
在其中B是(5)的本发明的任何化合物(例如式1，1a-1g，1-1，1-1a-1-1c，2，2-1化合物，和特别是下段中的化合物)中，优选的是V是氮，即B是
Figure C0180482100093
T、U或W是氮或碳。作为碳的任何T、U或
W可以被低级烷基，低级烷基氨基，低级烷氧基，羟基，氨基磺酰基，卤素，氰基，氨基，或者硝基取代。
在其中B是五-元芳香环(7)的本发明的任何化合物中，优选的是该环的1到3杂原子之一位于与(该环与例如式1或者1-1所示的分子的其余部分的)连接点相距两个位置的位置。对于其中B是五-元芳香环(7)并且与含有0-3个杂原子的5或6元芳香环例如苯基稠合的本发明的任何化合物(例如式1，1a-1g，1-1，1-1a-1-1c，2，2-1化合物，和特别是此段中所述的化合物以及上段中的化合物)，也优选的是，稠合的位点不与连接点相邻。
特别优选的本发明的化合物是式1的化合物，其中R1是羟基或氨基，R2和R3是氢，和式1-1化合物，其中R2和R3与它们连接的亚乙烯基一起形成苯基、吡唑或吡咯。在这些化合物中，A是
R4和R5是低级烷基或卤素；并且B是
Figure C0180482100102
其中R11是氢，低级烷基，取代的氨基，或氨基，R12是氢，三氟低级烷基或低级烷基。本发明明确地包括这些化合物的所有的变体。例如，包括式1化合物，其中R1是羟基或氨基，或式1-1化合物，其中R2和R3与它们所连接的亚乙烯基一起形成苯基，吡唑或吡咯，并且A是 ，B是苯并三唑，或其中B是噻唑，或喹啉，或氨基磺酰基苯基的相同的化合物。
类似地，包括上述式1或式1-1的化合物，其中A是和B是苯并三唑，或其中B是噻唑，或喹啉，或氨基磺酰基苯基的相同的化合物。同样地，也是本发明的部分的是这种化合物，其中A是
Figure C0180482100105
优选的是，R4和R5是甲基或卤素。在其中B是噻唑的化合物中，优选的是，R11是氢，甲基，哌嗪基，三氟甲基，甲基，或环丙基。
在其中R2和R3与它们所连接的亚乙烯基一起形成苯基、吡唑或吡咯的式1-1化合物中，优选的是，R2和R3与它们所连接的亚乙烯基一起形成吡唑或吡咯。
在优选的化合物中，R2和R3与它们所连接的亚乙烯基一起形成吡唑或吡咯，A是
Figure C0180482100111
或
Figure C0180482100112
，R4和R5是甲基或卤素；和B是
其中R11是氢，甲基，哌嗪基，异丙基，或氨基，R12是氢，三氟甲基，甲基。如上两段所述，本发明包括这种化合物的所有的变体。在一种特别优选的化合物中，R2和R3与它们所连接的亚乙烯基一起形成吡唑或吡咯，A是
Figure C0180482100114
B是
Figure C0180482100115
和R11，和R12是甲基。
某些式1化合物具有下式
其中R4和R5是氢，甲基，乙基或卤素，除了它们不能都为氢，和B选自(1)，(2)，(3)，(4)，(5)，(6)，和(7)。
在一些这些化合物中，B是(1)。此类化合物的实例是：
(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]戊-2-烯酸，
2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸，或
2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸。
在式1a的其它化合物中，B是(2)(即
Figure C0180482100121
其中R6、R7、R8和R9独立地是氢，羟基，氨基磺酰基，卤素，烷氧基，氰基，低级烷基，低级烷基氨基，氨基，或硝基)，尤其是氢，羟基，氨基磺酰基，或卤素，优选地是氢。这类化合物的实例是(Z)-2-[[2-溴]-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2-羟基苯基)丙烯酸，
(Z)-2-[[2-氯-4-[[-(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(4-氨磺酰苯基)丙烯酸，和
(Z)-3-(4-溴苯基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸。
其中R6，R7，R8和R9是氢的化合物包括
(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]氨基]-3-苯基丙烯酸，
(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-苯基丙烯酸，
(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-苯基丙烯酸，和
(Z)-2-[[4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-2-甲基苯甲酰基]氨基]-3-苯基丙烯酸。
也是本发明的部分的是式1a化合物，其中B是(3)(即
Figure C0180482100122
其中R10是氢，羟基，卤素，或低级烷基，并且C是五-或六-元环，其具有0-3个杂原子，该杂原子选自氮，氧，和硫，该环可以未取代的或是被低级烷基，环烷基，或取代的氨基单-或二-取代的)。在优选的此类化合物中，C是六-元环，尤其是具有0个杂原子的六-元环(例如苯基)。后者化合物的实例是(Z)-2[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(萘-2-基)丙烯酸。(本发明的一个相关的化合物是(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(萘-1-基)丙烯酸)。
在其中B是(3)的其它优选的式1a化合物中，C是五元杂环环。这类化合物的实例是(Z)-3-(6-氯苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(dioxol)-5-基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸，(Z)-3-(苯并噻唑-6-基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸，(Z)-3-(2，1，3-苯并噁二唑-5-基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸，和
(Z)-3-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸。
在其中B是(3)的另外的其它优选的式1a化合物中，C是具有1到3个氮的杂环环。这些化合物的实例是
(Z)-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]氨基]丙烯酸，
(Z)-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸，
(Z)-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[2，6-二甲基-4-[[(3-羟基苄基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸，
(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)丙烯酸，
和(Z)-2-[[4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-2-甲基苯甲酰基]氨基]-3-(1H-吲哚-6-基)丙烯酸。
也是本发明的部分的是其中B是(4)的式1a化合物，(也就是说B是
Figure C0180482100131
其中X和Y独立地是亚甲基或氮)。此类化合物的实例是(Z)-2-[[溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(哌啶]-4-基)丙烯酸。
在其它的式1a化合物中，B是(5)(也就是说
Figure C0180482100141
其中至少一个T、U、V或W是氮，和是碳的任何T、U、V或W可以被低级烷基，低级烷基氨基，低级烷氧基，羟基，氨基磺酰基，卤素，氰基，氨基，或硝基取代)。在优选的此类化合物中，该碳是未取代的或是被低级烷氧基取代的。此类化合物的实例是
(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(吡啶-2-基)丙烯酸，
(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)丙烯酸，
(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(吡啶-3-基)丙烯酸，
和(Z)-2-[[2-溴-4-[[3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(吡啶-4-基)丙烯酸。
本发明包括其中B是(6)的式1a化合物(也就是说，B是 或 和Y是碳或氮)。此类化合物的实例是
(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸，
(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸，
(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸，
(Z)-2-[[4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-2-甲基苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸，
和(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-2-基)丙烯酸。
也是本发明的部分的是其中B是(7)的式1a化合物(也就是说B是具有1到3个选自氮、氧和硫的杂原子的五-元芳香环，该环可以是未取代的或是被低级烷基，环烷基，三氟低级烷基，氨基，卤素，取代的氨基单-或二-取代的，或该环可以与含有0-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元芳香环稠合)。
在优选的其中B是(7)的式1a化合物中，B是噻二唑。此类化合物的实例是(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-基)丙烯酸。
在其它优选的其中B是(7)的式1a化合物中，B是未取代的五-元芳香环，具有1个选自氮、氧和硫的杂原子，或具有1到3个氮杂原子。此类化合物的实例是
(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酸，
(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(噻吩-3-基)丙烯酸，
(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(呋喃-3-基)丙烯酸，
(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(1H-咪唑-4-基)丙烯酸，和
(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)丙烯酸。
在另外的其它优选的其中B是(7)的式1a化合物中，B是与苯基稠合的五元芳香环。此类化合物的实例是
(Z)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸，
(Z)-3-(苯并噻唑-2-基)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸，
和(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(1-甲基-1H-苯并二唑-2-基)丙烯酸。
在其它优选的其中B是(7)的式1a化合物中，B是噻唑，其是未取代的或是被氨基，低级烷基，三氟甲基，取代的氨基或卤素单或二-取代的。此类化合物的实例是
(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(噻唑-2-基)丙烯酸，
(Z)-3-(2-氨基噻唑-5-基)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸，
(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸，
(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2-乙基-4-甲基噻唑-5-基)丙烯酸，
(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2-二甲基氨基-噻唑-5-基)丙烯酸，
(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2-甲基噻唑-4-基)丙烯酸，
(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-[4-甲基-2-(1-甲基乙基)噻唑-5-基]丙烯酸，
(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-[2-(吗啉-4-基)噻唑-5-基]丙烯酸，
(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-[2-(哌嗪-1-基)噻唑-5-基]丙烯酸，
(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸钠盐，
(Z)-3-(2-氨基-4-三氟甲基噻唑-5-基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸，
(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2-氯噻唑-5-基)丙烯酸，
(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸，
(Z)-2-[[2-氯4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2-甲基氨基-4-三氟甲基噻唑-5-基)丙烯酸，
(Z)-2-[[2，6-二甲基-4-[[(3-羟基苄基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸，
(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-[4-(1-甲基乙基)噻唑-5-基]丙烯酸，和
(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-[2-甲基-4-(1-甲基乙基)噻唑-5-基]丙烯酸；
(Z)-2-[[2-溴-4-[[3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-[4-(三氟甲基)噻唑-2-基]丙烯酸；和
(Z)-2-[[2-溴-4-[[3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-[4-(1-甲基乙基)噻唑-2-基]丙烯酸。
本发明涉及具有下式的式1化合物
Figure C0180482100171
其中R4和R5是氢，甲基，乙基或卤素，除了R4和R5不能同时为氢，和B选自(1)，(2)，(3)，(4)，(5)，(6)和(7)。优选的是R4是卤素和R5是氢。
在一些式1b的化合物(尤其是，其中R4是卤素和R5是氢)中，B是(7)(也就是说B是具有1到3个选自氮、氧和硫的杂原子的五-元芳香环，该环可以是未取代的或是被低级烷基，环烷基，三氟低级烷基，氨基，卤素，取代的氨基单-或二-取代的，或该环可以与含有0-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元芳香环稠合)。
在优选的其中B是(7)的式1b化合物(尤其是，其中R4是卤素和R5是氢)中，B是噻唑。此类化合物的实例是rac.-(Z)-2-[[2-氯-4-[1-羟基-3-(3-羟基苯基)丙-1-基苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸。
在其它优选的式1b化合物(尤其是，其中R4是卤素和R5是氢)中，B是(6)(也就是说B是
Figure C0180482100181
或
Figure C0180482100182
和Y是碳或氮)。此类化合物的实例是rac.-(Z)-2-[[2-氯-4-[1-羟基-3-(3-羟基苯基)丙-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸。
本发明也涉及具有下式的式1化合物
其中R4和R5是氢，甲基，乙基或卤素，但是不都是氢；和B选自(1)，(2)，(3)，(4)，(5)，(6)和(7)。在优选的化合物中，R4是卤素和R5是氢。
在式1c的化合物(尤其是，其中R4是卤素和R5是氢)中，B是(7)(也就是说B是具有1到3个选自氮，氧，和硫的杂原子的五-元芳香环，该环可以是未取代的或是被低级烷基，环烷基，三氟低级烷基，氨基，卤素，取代的氨基单-或二-取代的，或该环可以与含有0到3个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元芳香环稠合)。在优选的此类化合物中，B是噻唑。此类化合物的一个实例是rac.-(Z)-2-[[2-氯-4-[(E)-1-羟基-3-(3-羟基苯基)丙-2-烯-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸。
在其它的式1c化合物(尤其是，其中R4是卤素和R5是氢)中，B是(6)(也就是说B是 或 和Y是碳或氮)。此类化合物的一个实例是rac.-(Z)-2-[[2-氯-4-[(E)-1-羟基-3-(3-羟基苯基)丙-2-烯-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸。
本发明包括具有下式的式1化合物
Figure C0180482100191
其中R4和R5是氢，甲基，乙基或卤素，但是不都是氢；和B选自(1)，(2)，(3)，(4)，(5)，(6)和(7)。在优选的化合物中，R4是卤素和R5是氢。在优选的此类化合物中，B是(7)，(也就是说B是具有1到3个选自氮，氧，和硫的杂原子的五-元芳香环，该环可以是未取代的或是被低级烷基，环烷基，三氟低级烷基，氨基，卤素，取代的氨基单-或二-取代的，或该环可以与含有0到3个选自氮，氧，和硫的杂原子的5或6元芳香环稠合)，尤其是其中R4是卤素和R5是氢时。此类化合物的一个实例是(Z)-2-[[2-氯-4-[3-(3-羟基苯基)-1-氧代丙-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸。
在其它优选的式1d化合物(尤其是，其中R4是卤素和R5是氢)中，B是(6)(也就是说B是
Figure C0180482100192
或
Figure C0180482100193
和Y是碳或氮)。此类化合物的一个实例是
(Z)-2-[[2-氯-4-[3-(3-羟基苯基)-1-氧代丙-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸。
本发明也涉及具有下式的式1化合物
Figure C0180482100194
其中R4和R5是氢，甲基，乙基或卤素，但是不都是氢；和B选自(1)，(2)，(3)，(4)，(5)，(6)和(7)。在优选的此类化合物中，R4是氢和R5是卤素。
在优选的式1e化合物(尤其是，其中R4是卤素和R5是氢)中，B是(6)(也就是说B是
Figure C0180482100201
或
Figure C0180482100202
其中Y是碳或氮)。此类化合物的一个实例是(Z)-2-[[4-[[(3-氨基苄基)氨基]羰基]-2-溴苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸。
在优选的式1e的化合物(尤其是，其中R4是卤素和R5是氢)中，B是(7)(也就是说B是具有1到3个选自氮，氧，和硫的杂原子的五-元芳香环，该环可以是未取代的或是被低级烷基，环烷基，三氟低级烷基，氨基，卤素，取代的氨基单-或二-取代的，或该环可以与含有0到3个选自氮，氧，和硫的杂原子的5或6元芳香环稠合)。此类化合物的一个实例是(Z)-2-[[4-[[(3-氨基苄基)氨基]羰基]-2-溴苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸。
本发明也涉及具有下式的式1化合物
其中R4和R5是氢，甲基，乙基或卤素，但是不都是氢；和B选自(1)，(2)，(3)，(4)，(5)，(6)和(7)。在优选的此类化合物中，R4和R5是甲基。还优选的是B是(7)(也就是说B是具有1到3个选自氮，氧，和硫的杂原子的五-元芳香环，该环可以是未取代的或是被低级烷基，环烷基，三氟低级烷基，氨基，卤素，取代的氨基单-或二-取代的，或该环可以与含有0到3个选自氮，氧，和硫的杂原子的5或6元芳香环稠合)。此类化合物的实例是(Z)-2-[[4-[[(3，5-二氟苄基)氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲酰基]氨基]-3-(4-甲基-1H-咪唑-5-基)丙烯酸，和(Z)-2-[[4-[[(3，5-二氟苄基)氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸。
也优选的是其中B是(6)的式1f化合物，(也就是说B是
Figure C0180482100211
或
Figure C0180482100212
和Y是碳或氮)，尤其是其中R4和R5是甲基时。此类化合物的一个实例是(Z)-2-[[4-[[(3，5-二氟苄基]氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸。
本发明涉及具有下式的式1-1化合物
其中R4和R5是氢，甲基，乙基或卤素，但是不都是氢；和B选自(1)，(2)，(3)，(4)，(5)，(6)和(7)，优选(7)。在优选的此类化合物中，B是具有1到2个选自氮和硫的杂原子的五-元芳香环，该环可以是未取代的或是被低级烷基，环烷基，三氟低级烷基，氨基，卤素，取代的氨基单-或二-取代的，特别是其中B可以是未取代的或是被低级烷基二取代的。此类化合物的实例是(Z)-2-[[2-溴-4-[[[(1H-吲哚-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸和(Z)-2-[[2-氯-4-[[[(1H-吲哚-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酸。
也优选的式1-1a的化合物，其中B是(3)
(即
其中，R10是氢，羟基，卤素，或低级烷基，C是五-或六-元环，具有0-3个选自氮，氧，和硫的杂原子，该环可以是未取代的，或是被低级烷基，环烷基，氨基，或取代的氨基单-或二-取代的)。此类化合物的实例是(Z)-3-(3H-苯并三唑-5-基)-2-[[2-溴-4-[[[(1H-吲哚-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸，
(Z)-3-(苯并噻唑-6-基)-2-[[2-溴-4-[[[(1H-吲哚-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸，和
(Z)-2-[[2-氯-4-[[[(1H-吲哚-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(萘-2-基)丙烯酸。
也优选的式1-1a的化合物，其中B是(2)(也就是说B是其中R6R7R8和R9独立地是氢，羟基，氨基磺酰基，卤素，低级烷氧基，氰基，氨基，或硝基)。实例是(Z)-2-[[2-氯-4-[[[(1H-吲哚-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-苯基丙烯酸和(Z)-2-[[2-氯-4-[[[(1H-吲哚-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2-羟基苯基)丙烯酸。
在其它优选的式1-1a化合物中，B是(6)(也就是说B是
Figure C0180482100222
或
Figure C0180482100223
和Y是碳或氮)。此类化合物的一个实例是(Z)-2-[[2-溴-4-[[[(1H-吲哚-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸。本发明的相关的化合物是(Z)-2-[[2-溴-4-[[[(1H-吲哚-6-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸，和(Z)-2-[[2-氯-4-[[[(1H-吲哚-6-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸。
在其它优选的式1-1a化合物中，B是(5)(也就是说
Figure C0180482100224
其中至少一个T、U、V或W是氮，并且是碳的任何T、U、V或W可以被低级烷基，低级烷基氨基，低级烷氧基，羟基，氨基磺酰基，卤素，氰基，氨基，或硝基取代)。此类化合物的一个实例是(Z)-2-[[2-氯-4-[[[(1H-吲哚-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(吡啶-2-基)丙烯酸。
也是本发明的部分的是具有下式的式1-1化合物
Figure C0180482100231
其中R4和R5是氢，甲基，乙基或卤素，但是不都是氢；和B选自(1)，(2)，(3)，(4)，(5)，(6)和(7)。
式1-1b化合物包括其中B是(2)的化合物，尤其是其中B是 R6，R7，R8，和R9是氢。实例是[Z，(R)]-2-[2，6-二甲基-4-[[[1-萘-1-基)乙基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-苯基丙烯酸。
在其它的式1-1b化合物中，B是(3)，尤其是其中B是
Figure C0180482100233
R10是氢，和C是三唑。此类化合物的实例是[Z，(R)]-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[2，6-二甲基-4-[[[1-萘-1-基)乙基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸和[Z，(R)]-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[2，6-二氯-4-[[[1-萘-1-基)乙基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸。
在其它的式1-1b化合物中，B是
Figure C0180482100234
此类化合物的实例是[Z，(R)]-2-[[2，6-二甲基-4-[[[(1-(萘-1-基)乙基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(吡啶-4-基)丙烯酸。
优选的式1-1b化合物包括如下化合物：其中B是(7)，尤其是其中B是具有1到2个选自N和S的杂原子的五-元芳香环，该环可以被低级烷基单或二取代的。实例是[Z，(R)]-2-[[2，6-二甲基-4-[[[1-萘-1-基)乙基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(4-甲基-1H-咪唑-5-基)丙烯酸，
[Z，(R)]-2-[[2-氯-4-[[[1-萘-1-基)乙基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酸，
[Z，(R)]-2-[[2，6-二甲基-4-[[[1-萘-1-基)乙基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸
和[Z，(R)]-2-[[2，6-二甲基-4-[[[1-萘-1-基)乙基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(1H-咪唑-2-基)丙烯酸。
式1-1b包括其中B是(6)的化合物。此类化合物的实例是
[Z，(R)]-2-[[2，6-二氯-4-[[[1-(萘-1-基)乙基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸，
和[Z，(R)]-2-[[2，6-二甲基-4-[[[(1-(萘-1-基)乙基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸。
本发明也涉及式1的化合物，该化合物具有下式
Figure C0180482100241
其中R1是氢，羟基，氨基或卤素，R2是氢，羟基，或卤素，和R3是氢；R4和R5是氢，甲基，乙基，或卤素，但是不都是氢，和B选自(1)，(2)，(3)，(4)，(5)，(6)和(7)。
本发明也涉及式1-1的化合物，该化合物具有下式
Figure C0180482100242
其中R1是氢，R2和R3连同连接它们的亚乙烯基一起形成苯基，吡咯，二氢化吡咯，氧代二氢化吡咯，吡唑，三唑，或咪唑；R4和R5是氢，甲基，乙基，或卤素，但是不都是氢，和B选自(1)，(2)，(3)，(4)，(5)，(6)，和(7)。
也是本发明的部分的是前药化合物(和它们的药用盐)。本发明的任何化合物也包括其前药形式。前药是指一种药物的代谢前体，当给药于患者时能够分解成该药物和可接受的副产物。在本发明的前药中，在上式中所见的羧基被其它的基团所代替，当对患者给药时，该其它的基团离去，留下氢，重构该羧基。本发明的任何单个的化合物都可以以下述的前药的形式获得。
本发明的前药包括下式的化合物
Figure C0180482100251
其中R2和R3连同连接它们的亚乙烯基一起形成苯基，吡咯，二氢化吡咯，氧代二氢化吡咯，吡唑，三唑，或咪唑；R4和R5是氢，甲基，乙基，或卤素，但是不是氢，和R6是一个下列基团：
其中R7是低级烷基，-(CH2)r-N(CH3)2，
Figure C0180482100253
或
Figure C0180482100254
Z是氧或NH，R8是氢或甲基，和R9是低级烷基或环烷基，和m，n，和r是1到5(各个m，n，和r优选地是2)。A是一个以下的基团：
B选自(1)，(2)，(3)，(4)，(5)，(6)和(7)。当R6是时
Figure C0180482100256
优选的是R7是无支链的低级烷基，尤其是乙基。
也优选的是，n是2，尤其是当R6是-C(O)-O-(CH2)r-N(CH2)2，
Figure C0180482100261
或 时。
也优选的是，R6是 尤其是当R8是氢或
甲基和R9是乙基或环己基时。在优选的化合物中，R6是n是2。
本发明的另一个前药是下式的化合物
Figure C0180482100265
其中R1是氢，羟基，氨基或卤素，R2是氢，羟基或卤素，R3是氢，R4和R5是氢，甲基，乙基，或卤素，但是不都是氢，和R6’是一个下列基团之一
Figure C0180482100266
-CH2-OH其中R7是低级烷基，(CH2)r-N(CH3)2，
Figure C0180482100267
或
Figure C0180482100268
Z是氧或NH，R8是氢或甲基，和R9是低级烷基或环烷基，和m、n和r是1到5(各个m、n和r优选地是2)。A是一个如下的基团：
B选自(1)，(2)，(3)，(4)，(5)，(6)和(7)。当R6是 时，优选的是，R7是无支链的低级烷基，尤其是乙基。还优选的是，n是2，尤其是当R6是-C(O)-O-(CH2)r-N(CH2)2，
Figure C0180482100272
或 时。
还优选的是，R6是
Figure C0180482100274
尤其是当R8是氢或甲基，和R9′是乙基或环己基。在优选的化合物中，R6是
Figure C0180482100275
和n是2。
此类化合物的实例是(Z)-2-[[2-溴-4-[[3-羟基-苄基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸2-(吗啉-4-基)乙酯。
本发明的其它的前药可以用已知的方法通过在式1或式1-1的R1或R2位点的已知的修饰从本发明的任何的化合物获得。
卤素通常指溴，氯，氟和碘。对于任何的本发明的化合物，优选的卤素是溴，氯，和氟。
低级烷基是指饱和的烃链，例如甲基，乙基，丙基，丁基等等。该链的长度优选地从1到10个碳，更优选地，从1到4个碳，包括如此段中定义的任何支链的碳。本发明的低级烷基可以是支链的，这意味着含有与至少三个其它的碳结合的碳的低级烷基，例如异丙基或2-乙基-4-甲基戊基。低级烷基取代基可以无支链的，这意味着其不含有任何与超过两个其它的碳结合的碳。各种低级烷基的实例是甲基，乙基，n-丙基，异丙基，n-丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，n-戊基，n-己基。优选的低级烷基是甲基，乙基，丙基(n或异)，和丁基(n，异，仲，或叔)。低级烷基可以是被另一基团优选卤素，例如氟取代的。这种取代可以在一个或多个位置。优选的基团是三氟烷基，其中该低级烷基的三个碳被氟取代。特别优选的基团是三氟甲基。
环烷基是指饱和的烃环，其大小是3到10个碳，优选地，3到6个碳，最优选地，5或6个碳。
低级烷氧基是指如上所定义的低级烷基，其可以是支链的或无支链的，并且通过氧结合到另一个基团(也就是说烷基醚)。实例是甲氧基，乙氧基，n-丙氧基，异丙氧基，n-丁氧基，叔-丁氧基等等。甲氧基是优选的。
取代的氨基是指氨基基团，其被另一个基团，优选低级烷基(例如甲基)或低级酰基基团(例如乙酰基)单-或二取代的。该基团的实例包括哌嗪基，吗啉代，和低级烷基氨基。低级烷基氨基是指氨基基团，其被一个或多个低级烷基基团所取代。实例是甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，等等。优选的是哌嗪基，吗啉代，和二甲基氨基，尤其是哌嗪基和吗啉代。
本发明的环可以包括一个或多个杂原子(例如杂环)。该杂原子是氮，氧，和硫。除非另外指明，任何这种环可以包括一个，两个，或三个成任何化学可接受的组合的杂原子，例如二氢化吡咯，噁唑，二氧戊环，三嗪，二噻唑，吡啶，二噻烷，硫代吗啉，等等。本发明的取代的环通常地理解成仅仅在那些化学上能够接受取代基的原子上被取代。例如，取代不发生在吡啶的N上或两个芳香环稠合的位置上。多取代指在相同数量的位置上被多个取代基(其可以相同或不同)取代，也就是说，每个位置有不多于一个的取代基。例如，″二取代″指被两个取代基在两个位置上取代，每个位置一个取代基。
R2和R3连同连接它们的亚乙烯基基团形成苯基，二氢化吡咯，吡咯，氧代二氢化吡咯，吡唑，三唑，或咪唑，是指当与R2和R3连接的苯基稠合时，R2和R3，以及连接它们的亚乙烯基基团所形成的基团产生双环环。相应地，当R2和R3，以及亚乙烯基基团，形成苯基时，由与式1的苯基稠合所产生的双环环是萘基。关于残留的双环环，优选的是，该连接点是在杂环系的4-位。相应地，R2和R3和亚乙烯基基团形成三唑以便与苯基稠合提供苯并三唑，和形成咪唑以便与苯基稠合提供苯并咪唑。R2和R3和亚乙烯基基团形成二氢化吡咯，以便与苯基稠合提供二氢吲哚。R2和R3和亚乙烯基基团形成吡唑，以便与苯基稠合提供吲唑。R2和R3和亚乙烯基基团形成氧代二氢化吡咯，以便与苯基稠合提供羟吲哚。R2和R3和亚乙烯基基团形成吡咯，以便与苯基稠合提供吲哚。
具有0到3个杂原子的五-或六-元环理解为包括芳香的和非芳香的环。具有0个杂原子的五-元环的实例是环戊基或环戊二烯基，而具有0个杂原子的六-元环的实例是环己基或苯基。优选的环是苯基，三唑，噻唑，咪唑，二氧戊环，和噁二唑。该环可以是未取代的，或是被一个或多个基团取代的。优选的取代基是低级烷基，环烷基，氨基，和取代的氨基。低级烷基是尤其优选的。
关于其中至少一个位置T、U、V或W是氮，和是碳的任何位置T、U、V或W可以被羟基、氨基磺酰基、卤素、低级烷氧基、氰基、氨基或硝基取代的本发明的环，优选的环取代基是低级烷氧基。优选地，或T、U、V或W是氮。任何两个或多个这些位置也可以是氮，例如T和V、或U和V和W、或U和V等等。在任何的这些环中，不是氮的位置是碳。因此，在其中W是氮和位置T、U和V没有指明的环中，位置T、U和V是碳。该环可以如上所述仅仅在碳位置上被取代。
本发明的五-元芳香环具有一个到三个杂原子，选自氮，氧，和硫。此环可以是未取代的或是如上所述在任何化学可接受的位置单-或二-取代的。优选的取代基是低级烷基，三氟低级烷基，氨基，卤素，取代的氨基。此环也可以与含有0到3个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元芳香环稠合。该环还可以与苯基优选地在非与连接点邻接的位置上稠合。优选的是噻唑和三唑。连接点是指该环上连接到该分子的其余部分上的位置。与连接点邻接的位置是该连接点侧翼的位置，一个是自该连接点的顺时针方向，而另一个是自该连接点的反时针方向。环杂原子的优选的位置是自该连接点的两个位置。
R4和R5是对称的，因为它们占据等价的位置。因此，对于本申请的各种目的，其中R4是第一取代基，而R5是第二取代基的化合物是有效地等价于其中R5是第一取代基而R4是第二取代基的化合物(所有的其它基团是相同的)。例如，其中R4是氯，而R5是甲基的化合物是有效地等同于其中R5是氯而R4是甲基的化合物。因此，描述了一个此类的化合物也描述了其等价物。这通常并不意味着R4和R5必需是相同的。在本发明的任何化合物中，R4和R5是各自独立的并且因此可以是相同的不同的。因此，在本申请的上下文中，短语“R4是氯或溴和R5是氢″描述与短语“一个R4或R5是氯或溴和另一个是氢″(所有的其它基团是相同的)描述的化合物等价的化合物。
本发明还涉及下列基团1-2的化合物：
下式的化合物：
其中R1是氢，羟基，氨基或卤素，R2是氢，羟基，或卤素和R3是氢，或R2和R3连同连接它们的亚乙烯基基团一起形成苯基，吡咯(pyrole)，二氢化吡咯，氧代二氢化吡咯，吡唑，三唑，或咪唑；
A是
R4和R5是氢，甲基，乙基或卤素，但是R4和R5不能都是氢；和
1)B是氢，或低级烷基；或
2)B是
Figure C0180482100303
其中，R6R7R8和R9独立地是氢，羟基，氨基磺酰基，卤素，低级烷氧基，氰基，氨基，低级烷基，低级烷基氨基，或硝基；或
3)B是
其中，R10是氢，羟基，卤素，或低级烷基，C是五-或六元环，具有0-3个选自氮，氧，和硫的杂原子，该环可以是未取代的，或是被低级烷基，环烷基，氨基，或取代的氨基单-或二-取代的；
或
4)B是 其中X和Y独立地是亚甲基或氮；
或
5)B是
Figure C0180482100312
其中，至少一个T、U、V或W是氮，和是碳的任何T、U、V或W可以被低级烷基，低级烷基氨基，低级烷氧基，羟基，氨基磺酰基，卤素，氰基，氨基，或硝基取代；
或
6)B是
Figure C0180482100313
或
其中Y是碳或氮；
或
7)B是五-元芳香的环，该环可以具有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子，该环可以是未取代的或是被低级烷基，环烷基，三氟低级烷基，氨基，卤素，取代的氨基单-或二-取代的，或该环可以与5或6元的含有0到3杂原子的芳香环稠合的，该杂原子选自氮，氧，和硫；和
R6是COOH；
Figure C0180482100315
其中R7是低级烷基，-(CH2)r-N(CH3)2，
Figure C0180482100316
或
Figure C0180482100317
Z是氧或NH，R8是氢或甲基，R9是低级烷基或环烷基，和m，n，和r是1到5；及其药用盐。
更具体地，本发明涉及：
i)上述基团1-2定义的化合物，其中R1是氢，羟基，氨基或卤素；R2是氢，羟基或卤素，R3是氢和R6是COOH。
ii)″i″中定义的化合物，其中R1是氢；R2和R3连同连接它们的亚乙烯基基团形成苯基，吡咯，氧代二氢化吡咯，吡唑，三唑，或咪唑；和R6是COOH。
iii)″i″中定义的化合物，
其中R2和R3连同连接它们的亚乙烯基基团形成苯基，二氢化吡咯，吡咯，氧代二氢化吡咯，吡唑，三唑，或咪唑；R4和R5是氢，甲基，乙基，或卤素，除了R4和R5不都是氢，和
R6是 -CH2-OH
其中R7是低级烷基，-(CH2)r-N(CH3)2，
或
Figure C0180482100323
Z是氧或NH，R8是氢或甲基，R9是低级烷基或环烷基，和m、n和r是1到5。
iv)″i″中定义的化合物：
其中R1是氢，羟基，氨基或卤素，R2是氢，羟基或卤素，R3是氢，R4和R5是氢，甲基，乙基，或卤素，除了R4和R5不都是氢，和R6’是
Figure C0180482100324
-CH2-OH
其中R7是低级烷基，-(CH2)r-N(CH3)2，
或
Figure C0180482100326
Z是氧或NH，R8是氢或甲基，和R9是低级烷基或环烷基，和m、n和r是1到5。
v)″ii″中定义的化合物，其中B是
Figure C0180482100331
其中T，U或W可以是氮或碳，并且任何是碳的T，U或W可以被低级烷基，低级烷基氨基，低级烷氧基，羟基，氨基磺酰基，卤素，氰基，氨基，或硝基取代。
vi)″ii″中定义的化合物，其中B是五-元芳香环，具有1到3个选自氮、氧和硫杂原子，其在自该连接点两个位置处具有一个杂原子，该环可以是未取代的或该环可以在非邻接该连接点的位置与含有0到3个杂原子的5或6元芳香环稠合，该杂原子选自氮，氧和硫。
vii)″i″中定义的化合物，其中R1是羟基或氨基，和R2和R3是氢；
A是 或
Figure C0180482100333
R4和R5是低级烷基或卤素；和B是
Figure C0180482100334
其中R11是氢，低级烷基，取代的氨基，或氨基，和R12是氢，三氟低级烷基，或低级烷基。
viii)″ii″中定义的化合物，其中R2和R3连同它们连接的亚乙烯基一起形成苯基，吡唑或吡咯；
A是
Figure C0180482100335
或
Figure C0180482100336
R4和R5是低级烷基或卤素；
和B是
其中R11是氢，低级烷基，取代的氨基，或氨基和R12是氢，三氟低级烷基，或低级烷基。
ix)″viii″中定义的化合物，其中R2和R3连同它们连接的亚乙烯基一起形成吡唑或吡咯；
A是
Figure C0180482100342
或
Figure C0180482100343
R4和R5是甲基或卤素；和B是
其中R11是氢，甲基，哌嗪基，或氨基，和R12是氢，三氟甲基，甲基，或异丙基。
x)″viii″中定义的化合物，其中A是
Figure C0180482100345
B是
Figure C0180482100346
；和R11和R12是甲基。
xi)″i″中定义的化合物，具有下式
其中R4和R5是氢，甲基，乙基或卤素，除了R4和R5不能都是氢；和
1)B是氢，或低级烷基；或
2)B是
Figure C0180482100351
其中，R6R7R8和R9独立地是氢，羟基，氨基磺酰基，卤素，低级烷氧基，氰基，氨基，低级烷基，低级烷基氨基，或硝基；或
3)B是
Figure C0180482100352
其中，R10是氢，羟基，卤素，或低级烷基，C是五-或六元环，具有0-3个选自氮，氧，和硫的杂原子，该环可以是未取代的，或是被低级烷基，环烷基，氨基，或取代的氨基单-或二-取代的；
或
4)B是
Figure C0180482100353
其中X和Y独立地是亚甲基或氮；
或
5)B是
Figure C0180482100354
其中，至少一个T，U，V或W是氮，并且是碳的任何T，U，V或W可以被低级烷基，低级烷基氨基，低级烷氧基，羟基，氨基磺酰基，卤素，氰基，氨基，或硝基取代；
或
6)B是
或
其中Y是碳或氮；
或
7)B是五-元芳香的环，该环可以具有1-3个选自氮，氧和硫杂原子，该环可以是未取代的或是被低级烷基，环烷基，三氟低级烷基，氨基，卤素，取代的氨基单-或二-取代的，或该环可以与5或6元的含有0到3杂原子的芳香环稠合的，该杂原子选自氮，氧，和硫。
xii)″xi″中定义的化合物，其中B是氢或低级烷基。
xiii)″xi″中定义的化合物，其是(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]戊-2-烯酸，或
2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸。
xiv)″xi″中定义的化合物，其中B是
Figure C0180482100363
和R6，R7，R8和R9独立地是氢，羟基，氨基磺酰基，卤素，低级烷氧基，氰基，低级烷基，低级烷基氨基，氨基，或硝基。
xv)″xiv″中定义的化合物，其中R6，R7，R8和R9独立地是氢，羟基，氨基磺酰基，或卤素。
xvi)″xiv″中定义的化合物，其中任何一个R6，R7，R8或R9是氨基磺酰基。
xvii)″xvi″中定义的化合物，其是(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(4-氨磺酰苯基)丙烯酸。
xviii)″xvii″中定义的化合物，其是(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2-羟基苯基)丙烯酸，和
(Z)-3-(4-溴苯基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸。
xix)″xv″中定义的化合物，其中R6R7R8和R9是氢。
xx)″xix″中定义的化合物，其是(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]氨基]-3-苯基丙烯酸，
(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-苯基丙烯酸，
(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-苯基丙烯酸，
和(Z)-2-[[4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-2-甲基苯甲酰基]氨基]-3-苯基丙烯酸。
xxi)″xi″中定义的化合物，其中B是
Figure C0180482100371
其中R10是氢，羟基，卤素，或低级烷基，C是五-或六元环，具有0到3个杂原子，该杂原子选自氮，氧，和硫，该环可以是未取代的或是被低级烷基，环烷基，或取代的氨基单-或二取代的。
xxii)″xxi″中定义的化合物，其中C是六-元环。
xxiii)″xxii″中定义的化合物，其中C是六-元环，具有0个杂原子。
xxiv)″xxiii″中定义的化合物，其是(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(萘-2-基)丙烯酸。
xxv)″xxi″中定义的化合物，其中C是五-元杂环环。
xxvi)″xxv″中定义的化合物，其是
(Z)-3-(6-氯苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基苯甲酰基]氨基]丙烯酸，
(Z)-3-(苯并噻唑-6-基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸，
(Z)-3-(2，1，3-苯并噁二唑-5-基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸，和
(Z)-3-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸。
xxvii)″xxv″中定义的化合物，其中C是杂环环，具有1到3个氮。
xxviii)″xxv″中定义的化合物，其是
(Z)-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]氨基]丙烯酸，
(Z)-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸，
(Z)-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[2，6-二甲基-4-[[3-羟基苄基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸，
(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)丙烯酸和
(Z)-2-[[4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-2-甲基苯甲酰基]氨基]-3-(1H-吲哚-6-基)丙烯酸。
xxix)″xxi″中定义的化合物，其中B是
Figure C0180482100381
其中X和Y独立地是亚甲基或氮。
xxx)″xxix″中定义的化合物，其是(Z)-2-[[溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(哌啶-4-基)丙烯酸。
xxxi)″xi″中定义的化合物，其中B是
其中至少一个T，U，V，或W是氮，和是碳的任何T，U，V或W可以被低级烷基，低级烷基氨基，低级烷氧基，羟基，氨基磺酰基，卤素，氰基，氨基，或硝基取代。
xxxii)″xxxi″中定义的化合物，其中B是未取代的或被低级烷氧基取代。
xxxiii)″xxxi″中定义的化合物，其是(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(吡啶-2-基)丙烯酸，
(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)丙烯酸，
(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(吡啶-3-基)丙烯酸，和
(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(吡啶-4-基)丙烯酸。
xxxiv)″xi″中定义的化合物，其中B是
Figure C0180482100391
或
Figure C0180482100392
和Y是碳或氮。
xxxv)″xxxiv″中定义的化合物，其是(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸，
(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸，
(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸，
(Z)-2-[[4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-2-甲基苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸，和
(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-2-基)丙烯酸。
xxxvi)″xi″中定义的化合物，其中B是五-元芳香环，具有1到3个选自氮，氧，和硫的杂原子，该环可以是未取代的或是被低级烷基，环烷基，三氟低级烷基，氨基，卤素，取代的氨基单-或二-取代的，或该环可以与含有0到3个杂原子的5或6元芳香环稠合，该杂原子选自氮，氧，和硫。
xxxvii)″xxxiv″中定义的化合物，其中B是噻二唑。
xxxviii)″xxxv″中定义的化合物，其是(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-基)丙烯酸。
xxxix)″xxxiv″中定义的化合物，其中B是未取代的五-元芳香环，其具有1个选自氮，氧，和硫的杂原子或具有1到3个氮杂原子。
xxxx)″xxxvii″中定义的化合物，其是(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酸，
(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(噻吩-3-基)丙烯酸，
(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(呋喃-3-基)丙烯酸，
(Z)-2-[[2-溴-4-[[3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(1H-咪唑-4-基)丙烯酸，和
(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)丙烯酸。
xxxxi)″xxxvi″中定义的化合物，其中B是与苯基稠合的五-元芳香环。
xxxxii)″xxxxi″中定义的化合物，其是(Z)-3-(苯并[b]-噻吩-3-基)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸，
(Z)-3-(苯并噻唑-2-基)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸，和
(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(1-甲基-1H-苯并二唑-2-基)丙烯酸。
xxxxiii)″xxxvi″中定义的化合物，其中B是噻唑，其是未取代的或是被氨基，低级烷基，三氟甲基，取代的氨基或卤素单或二-取代的。
xxxxiv)″xxxxiii″中定义的化合物，其是(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(噻唑-2-基)丙烯酸，
(Z)-3-(2-氨基噻唑-5-基)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸，
(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸，
(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2-乙基-4-甲基噻唑-5-基)丙烯酸，
(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2-二甲基氨基-噻唑-5-基)丙烯酸，
(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2-甲基噻唑-4-基)丙烯酸，
(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-[4-甲基-2-(1-甲基乙基)噻唑-5-基]丙烯酸，
(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-[2(吗啉-4-基)噻唑-5-基]丙烯酸，
(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-[2-(哌嗪-1-基)噻唑-5-基]丙烯酸，
(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸钠盐，
(Z)-3-(2-氨基-4-三氟甲基噻唑-5-基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)-氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸，
(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2-氯噻唑-5-基)丙烯酸，
(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸，
(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2-甲基氨基-4-三氟甲基噻唑-5-基)丙烯酸，
(Z)-2-[[2，6-二甲基-4-[[(3-羟基苄基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸，
(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-[4-(1-甲基乙基)噻唑-5-基]丙烯酸和
(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-[2-甲基-4-(1-甲基乙基)噻唑-5-基]丙烯酸
(Z)-2-[[2-溴-4-[[3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-[4(三氟甲基)噻唑-2-基]丙烯酸；和
(Z)-2-[[2-溴-4-[[3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-[4-(1-甲基乙基)噻唑-2-基]丙烯酸。
xxxxv)″i″中定义的化合物，其具有下式
其中R4和R5是氢，甲基，乙基或卤素，除了R4和R5不能都是氢；
1)B是氢，或低级烷基；或
2)B是
其中，R6R7R8和R9独立地是氢，羟基，氨基磺酰基，卤素，低级烷氧基，氰基，氨基，低级烷基，低级烷基氨基，或硝基；或
3)B是
Figure C0180482100423
其中，R10是氢，羟基，卤素，或低级烷基，和C是五-或六元环，具有0-3个选自氮，氧和硫的杂原子，该环可以是未取代的，或是被低级烷基，环烷基，氨基，或取代的氨基单-或二-取代的；或
4)B是
Figure C0180482100424
其中X和Y独立地是亚甲基或氮；
或
5)B是
Figure C0180482100425
其中，至少一个T，U，V或W是氮，并且是碳的任何T，U，V或W可以被低级烷基，低级烷基氨基，低级烷氧基，羟基，氨基磺酰基，卤素，氰基，氨基，或硝基取代；
或
6)B是
或
Figure C0180482100432
其中Y是碳或氮；
或
7)B是五-元芳香的环，该环可以具有1-3个选自氮，氧，和硫的杂原子，该环可以是未取代的或是被低级烷基，环烷基，三氟低级烷基，氨基，卤素，取代的氨基单-或二-取代的，或该环可以与5或6元的含有0到3个杂原子的芳香环稠合，该杂原子选自氮，氧，和硫。
xxxxvi)″xxxxv″所定义的化合物，其中R4是卤素和R5是氢。
xxxxvii)″xxxxvi″所定义的化合物，其中B是五-元芳香环，其具有1-3个选自氮，氧和硫的杂原子，该环可以是未取代的或是被低级烷基，环烷基，三氟低级烷基，氨基，卤素，取代的氨基在任何位置单-或二-取代的，或该环可以是在非邻接连接点的位置与含有0到3个杂原子的5或6元芳香环稠合，该杂原子选自氮，氧，和硫。
xxxxviii)″xxxxvii″所定义的化合物，其中B是噻唑。
xxxxix)″xxxxviii″所定义的化合物，其是rac.-(Z)-2-[[2-氯-4-[1-羟基-3-(3-羟基苯基)丙-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸。
L)″xxxxvi″所定义的化合物，其中B是
Figure C0180482100433
或
其中Y是碳或氮；
Li)″L″所定义的化合物，其是rac.-(Z)-2-[[2-氯-4-[1-羟基-3-(3-羟基苯基)丙-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸。
Lii)″i″所定义的化合物，具有下式
Figure C0180482100441
其中R4和R5是氢，甲基，乙基或卤素，除了R4和R5不能都是氢；和1)B是氢，或低级烷基；或
2)B是
Figure C0180482100442
其中，R6R7R8和R9独立地是氢，羟基，氨基磺酰基，卤素，低级烷氧基，氰基，氨基，低级烷基，低级烷基氨基，或硝基；或
3)B是
Figure C0180482100443
其中，R10是氢，羟基，卤素，或低级烷基和C是五-或六元环，该环具有0-3个选自氮，氧，和硫的杂原子，该环可以是未取代的，或是被低级烷基，环烷基，氨基，或取代的氨基单-或二-取代的；
或
4)B是 其中X和Y独立地是亚甲基或氮；
或
Figure C0180482100451
5)B是
其中，至少一个T，U，V或W是氮，并且是碳的任何T，U，V或W可以被低级烷基，低级烷基氨基，低级烷氧基，羟基，氨基磺酰基，卤素，氰基，氨基，或硝基取代；
或
6)B是
Figure C0180482100452
或
其中Y是碳或氮；
或
7)B是五-元芳香的环，该环可以具有1-3个选自氮，氧和硫的杂原子，该环可以是未取代的或是被低级烷基，环烷基，三氟低级烷基，氨基，卤素，取代的氨基单-或二-取代的，或该环可以与5或6元的含有0到3个杂原子的芳香环稠合的，该杂原子选自氮，氧和硫。
Liii)″Lii″中定义的化合物，其中R4是卤素和R5是氢。
Liv)″Liii″中定义的化合物，其中B是五-元芳香环，其具有1到3个选自氮，氧和硫的杂原子，该环可以是未取代的或是被低级烷基，环烷基，三氟低级烷基，氨基，卤素，取代的氨基在任何位置单-或二-取代的，或该环可以是在非邻接连接点的位置与含有0到3个杂原子的5或6元芳香环稠合的，该杂原子选自氮，氧和硫。
Lv)″Liv″中定义的化合物，其中B是噻唑。
Lvi)″Lv″中定义的化合物，其是rac.-(Z)-2-[[2-氯-4-[(E)-1-羟基-3-(3-羟基苯基)丙-2-烯-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸。
Lvii)″Liii″中定义的化合物，其中B是
Figure C0180482100461
或
Figure C0180482100462
其中Y是碳或氮。
Lviii)″Lvii″中定义的化合物，其是rac.-(Z)-2-[[2-氯-4-[(E)-1-羟基-3-(3-羟基苯基)丙-2-烯-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸。
Lix)″i″所定义的化合物，具有下式
其中R4和R5是氢，甲基，乙基或卤素，除了R4和R5不能都是氢；和
1)B是氢，或低级烷基；或
2)B是
Figure C0180482100464
其中，R6R7R8和R9独立地是氢，羟基，氨基磺酰基，卤素，低级烷氧基，氰基，氨基，低级烷基，低级烷基氨基，或硝基；或
3)B是
其中，R10是氢，羟基，卤素，或低级烷基，C是五-或六元环，该环具有0-3个选自氮，氧，和硫的杂原子，该环可以是未取代的，或是被低级烷基，环烷基，氨基，或取代的氨基单-或二-取代的；
或
4)B是
Figure C0180482100471
其中X和Y独立地是亚甲基或氮；
或
5)B是
Figure C0180482100472
其中，至少一个T， U，V或W是氮，并且是碳的任何T， U，V或W可以被低级烷基，低级烷基氨基，低级烷氧基，羟基，氨基磺酰基，卤素，氰基，氨基，或硝基取代；
或
6)B是
或
Figure C0180482100474
其中Y是碳或氮；
或
7)B是五-元芳香的环，该环可以具有1-3个选自氮，氧和硫的杂原子，该环可以是未取代的或是被低级烷基，环烷基，三氟低级烷基，氨基，卤素，取代的氨基单-或二-取代的，或该环可以与5或6元的含有0到3个杂原子的芳香环稠合的，该杂原子选自氮，氧，和硫。
Lx)″Lix″中所定义的化合物，其中R4是卤素和R5是氢。
Lxi)″Lx″中所定义的化合物，其中B是五-元芳香环，其具有1到3个选自氮，氧和硫的杂原子，该环可以是未取代的或是被低级烷基，环烷基，三氟低级烷基，氨基，卤素，取代的氨基在任何位置单-或二-取代的，或该环可以是在非邻接连接点的位置与含有0到3个杂原子的5或6元芳香环稠合的，该杂原子选自氮，氧，和硫。
Lxii)″Lxi″中所定义的化合物，其是(Z)-2-[[2-氯-4-[3-(3-羟基苯基)-1-氧代丙-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸。
Lxiii)″Lx″中所定义的化合物，其中B是
Figure C0180482100481
或
Figure C0180482100482
和Y是碳或氮。
Lxiv)″Lxiii″中所定义的化合物，其是(Z)-2-[[2-氯-4-[3-(3-羟基苯基)-1-氧代丙-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸。
Lxv)权利要求1的化合物，具有下式
其中R4和R5是氢，甲基，乙基或卤素，除了R4和R5不能都是氢；和
1)B是氢，或低级烷基；
或
2)B是
其中，R6R7R8和R9独立地是氢，羟基，氨基磺酰基，卤素，低级烷氧基，氰基，氨基，低级烷基，低级烷基氨基，或硝基；
或
3)B是
其中，R10是氢，羟基，卤素，或低级烷基，C是五-或六元环，该环具有0-3个选自氮，氧和硫的杂原子，该环可以是未取代的，或是被低级烷基，环烷基，氨基，或取代的氨基单-或二-取代的；
或
4)B是 其中X和Y独立地是亚甲基或氮；
或
5)B是
其中，至少一个T，U，V或W是氮，并且是碳的任何T，U，V或W可以被低级烷基，低级烷基氨基，低级烷氧基，羟基，氨基磺酰基，卤素，氰基，氨基，或硝基取代；
或
6)B是
Figure C0180482100493
或
Figure C0180482100494
其中Y是碳或氮；
或
7)B是五-元芳香的环，该环可以具有1-3个选自氮，氧和硫的杂原子，该环可以是未取代的或是被低级烷基，环烷基，三氟低级烷基，氨基，卤素，取代的氨基单-或二-取代的，或该环可以与5或6元的含有0到3个杂原子的芳香环稠合的，该杂原子选自氮，氧和硫。
Lxvi)″Lxv″中所定义的化合物，其中R4是氢和R5是卤素。
Lxvii)″Lxvi″中所定义的化合物，其中B是
或
和Y是碳或氮。
Lxviii)″Lxvii″中所定义的化合物，其是(Z)-2-[[4-[[(3-氨基苄基)氨基]羰基]-2-溴苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸。
Lxix)″Lxvi″中所定义的化合物，其中B是五-元芳香环，其具有1到3个选自氮，氧和硫的杂原子，该环可以是未取代的或是被低级烷基，环烷基，三氟低级烷基，氨基，卤素，取代的氨基在任何位置单-或二-取代的，或该环可以是在非邻接连接点的位置与含有0到3个杂原子的5或6元芳香环稠合的，该杂原子选自氮，氧和硫。
Lxx)″Lxix″中所定义的化合物，其是(Z)-2-[[4-[[(3-氨基苄基)氨基]羰基]-2-溴苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸。
Lxxi)″i″所定义的化合物，具有下式
Figure C0180482100501
其中R4和R5是氢，甲基，乙基或卤素，除了R4和R5不能都是氢；和
1)B是氢，或低级烷基；
或
2)B是
Figure C0180482100502
其中，R6R7R8和R9独立地是氢，羟基，氨基磺酰基，卤素，低级烷氧基，氰基，氨基，低级烷基，低级烷基氨基，或硝基；或
3)B是
Figure C0180482100503
其中，R10是氢，羟基，卤素，或低级烷基，C是五-或六元环，该环具有0-3个选自氮，氧，和硫的杂原子，该环可以是未取代的，或是被低级烷基，环烷基，氨基，或取代的氨基单-或二-取代的；
或
4)B是
Figure C0180482100511
其中X和Y独立地是亚甲基或氮；或
5)B是
其中，至少一个T，U，V或W是氮，并且是碳的任何T，U，V或W可以被低级烷基，低级烷基氨基，低级烷氧基，羟基；氨基磺酰基，卤素，氰基，氨基，或硝基取代；
或
6)B是
Figure C0180482100513
或
其中Y是碳或氮；
或
7)B是五-元芳香的环，该环可以具有1-3个选自氮，氧和硫的杂原子，该环可以是未取代的或是被低级烷基，环烷基，三氟低级烷基，氨基，卤素，取代的氨基单-或二-取代的，或该环可以与5或6元的含有0到3个杂原子的芳香环稠合，该杂原子选自氮，氧和硫。
Lxxii)″Lxxi″中所定义的化合物，其中R4和R5是甲基。
Lxxiii)″Lxxii″中所定义的化合物，其中B是五-元芳香环，
其具有1到3个选自氮，氧和硫的杂原子，该环可以是未取代的或是被低级烷基，环烷基，三氟低级烷基，氨基，卤素，取代的氨基在任何位置单-或二-取代的，或该环可以是在非邻接连接点的位置与含有0到3个杂原子的5或6元芳香环稠合的，该杂原子选自氮，氧，和硫。
Lxxiv)″Lxxiii″中所定义的化合物，其是(Z)-2-[[4-[[(3，5-二氟苄基)氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲酰基]氨基]-3-(4-甲基-1H-咪唑-5-基)丙烯酸，和
(Z)-2-[[4-[[(3，5-二氟苄基)氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸。
Lxxv)″Lxxii″中所定义的化合物，其中B是
Figure C0180482100521
或
Figure C0180482100522
和Y是碳或氮。
Lxxvi)″Lxxv″中所定义的化合物，其是(Z)-2-[[4-[[(3，5-二氟苄基]氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸。
Lxxvii)″iv″中所定义的化合物，具有下式
Figure C0180482100523
其中R4和R5是氢，甲基，乙基或卤素，除了R4和R5不能都是氢；和
1)B是氢，或低级烷基；
或
2)B是
其中，R6R7R8和R9独立地是氢，羟基，氨基磺酰基，卤素，低级烷氧基，氰基，氨基，低级烷基，低级烷基氨基，或硝基；
或
3)B是
其中，R10是氢，羟基，卤素，或低级烷基，C是五-或六元环，该环具有0-3个选自氮，氧，和硫的杂原子，该环可以是未取代的，或是被低级烷基，环烷基，氨基，或取代的氨基单-或二-取代的；
或
4)B是
Figure C0180482100532
其中X和Y独立地是亚甲基或氮；
或
5)B是
其中，至少一个T，U，V或W是氮，并且是碳的任何T，U，V或W可以被低级烷基，低级烷基氨基，低级烷氧基，羟基，氨基磺酰基，卤素，氰基，氨基，或硝基取代；
或
6)B是
或
Figure C0180482100535
其中Y是碳或氮；
或
7)B是五-元芳香的环，该环可以具有1-3个选自氮，氧和硫的杂原子，该环可以是未取代的或是被低级烷基，环烷基，三氟低级烷基，氨基，卤素，取代的氨基单-或二-取代的，或该环可以与5或6元的含有0到3个杂原子的芳香环稠合，该杂原子选自氮，氧和硫。
Lxxviii)″Lxxvii″中所定义的化合物，其中B是五-元芳香的环，该环可以具有1-2个选自氮和硫的杂原子，该环可以是未取代的，或是被低级烷基，三氟低级烷基，氨基，卤素，取代的氨基单-或二-取代的。
Lxxix)″Lxxviii″中所定义的化合物，其中B可以是未取代的或是被低级烷基二取代的。
Lxxx)″Lxxix″中所定义的化合物，其是
(Z)-2-[[2-溴-4-[[[(1H-吲哚-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸，和
(Z)-2-[[2-氯-4-[[[(1H-吲哚-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酸。
Lxxxi)″Lxxvii″中所定义的化合物，其中B是
Figure C0180482100541
其中R10是氢，羟基，卤素，或低级烷基，C是五-或六元环，该环具有0到3个杂原子，该杂原子选自氮，氧和硫，该环可以是未取代的或是被低级烷基，环烷基，或取代的氨基单-或二取代的。
Lxxxii)″Lxxxi″中所定义的化合物，其是
(Z)-3-(3H-苯并三唑-5-基)-2-[[2-溴-4-[[[(1H-吲哚-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸，
(Z)-3-(苯并噻唑-6-基)-2-[[2-溴-4-[[[(1H-吲哚-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸，和
(Z)-2-[[2-氯-4-[[[(1H-吲哚-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(萘-2-基)丙烯酸。
Lxxxiii)″Lxxvii″中所定义的化合物，其中B是
其中R6R7R8和R9独立地是氢，羟基，氨基磺酰基，卤素，低级烷氧基，氰基，氨基，或硝基。
Lxxxiv)″Lxxxiii″中所定义的化合物，其是(Z)-2-[[2-氯-4-[[[(1H-吲哚-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-苯基丙烯酸，和(Z)-2-[[2-氯-4-[[[(1H-吲哚-4-基)甲基]氨基1]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2-羟基苯基)丙烯酸。
Lxxxv)″Lxxvii″中所定义的化合物，其中B是
Figure C0180482100552
或
Figure C0180482100553
和Y是碳或氮。
Lxxxvi)″Lxxxv″中所定义的化合物，其是(Z)-2-[[2-溴-4-[[[(1H-吲哚-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸。
Lxxxvii)″Lxxvii″中所定义的化合物，其中B是
Figure C0180482100554
其中至少一个T，U，V或W是氮，并且是碳的任何T，U，V或W可以是被低级烷基，低级烷基氨基，低级烷氧基，羟基，氨基磺酰基，卤素，氰基，氨基，或硝基取代的。
Lxxxviii)″Lxxxvii″中所定义的化合物，其是(Z)-2-[[2-氯-4-[[[(1H-吲哚-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(吡啶-2-基)丙烯酸。
Lxxxix)″iv″中所定义的化合物，其具有下式
其中R4和R5是氢，甲基，乙基或卤素，除了R4和R5不能都是氢；和
1)B是氢，或低级烷基；
或
2)B是
其中，R6R7R8和R9独立地是氢，羟基，氨基磺酰基，卤素，低级烷氧基，氰基，氨基，低级烷基，低级烷基氨基，或硝基；
或
3)B是
其中，R10是氢，羟基，卤素，或低级烷基，C是五-或六元环，该环具有0-3个选自氮，氧，和硫的杂原子，该环可以是未取代的，或是被低级烷基，环烷基，氨基，或取代的氨基单-或二-取代的；
或
4)B是
Figure C0180482100564
其中X和Y独立地是亚甲基或氮；
或
5)B是
其中，至少一个T，U，V或W是氮，并且是碳的任何T，U，V或W可以被低级烷基，低级烷基氨基，低级烷氧基，羟基，氨基磺酰基，卤素，氰基，氨基，或硝基取代；
或
6)B是
Figure C0180482100571
或
其中Y是碳或氮；
或
7)B是五-元芳香的环，该环可以具有1-3个选自氮，氧和硫的杂原子，该环可以是未取代的或是被低级烷基，环烷基，三氟低级烷基，氨基，卤素，取代的氨基单-或二-取代的，或该环可以与5或6元的含有0到3个杂原子的芳香环稠合的，该杂原子选自氮，氧，和硫。
Lxxxx)″Lxxxix″中所定义的化合物，其中
B是
Figure C0180482100573
和R6，R7，R8，和R9是氢。
Lxxxxi)″Lxxxx″中所定义的化合物，其是[Z，(R)]-2-[2，6-二甲基-4-[[[1-萘-1-基)乙基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-苯基丙烯酸。
Lxxxxii)″Lxxxix″中所定义的化合物，其中B是
R10是氢，和C是三唑。
Lxxxxiii)″Lxxxxii″中所定义的化合物，其是[Z，(R)]-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[2，6-二甲基-4-[[[1-萘-1-基)乙基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸，和
[Z，(R)]-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[2，6-二氯-4-[[[1-萘-1-基)乙基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸。
Lxxxxiv)Lxxxix)中所定义的化合物，其中B是
Figure C0180482100581
Lxxxxv)″Lxxxxiv″中所定义的化合物，其是[Z，(R)]-2-[[2，6-二甲基-4-[[[(1-(萘-1-基)乙基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(吡啶-4-基)丙烯酸。
Lxxxxvi)″Lxxxix″中所定义的化合物，其中B是五元芳香环，该环具有一个到两个选自N和S的杂原子，该环可以是未取代的，或是被低级烷基单取代的或二取代的。
Lxxxxvii)″Lxxxxvi″中所定义的化合物，其是
[Z，(R)]-2-[[2，6-二甲基-4-[[[1-(萘-1-基)乙基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(4-甲基-1H-咪唑-5-基)丙烯酸，
[Z，(R)]-2-[[2-氯-4-[[[1-萘-1-基)乙基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酸，
[Z，(R)]-2-[[2，6-二甲基-4-[[[1-萘-1-基)乙基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸，和
[Z，(R)]-2-[[2，6-二甲基-4-[[[1-萘-1-基)乙基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(1H-咪唑-2-基)丙烯酸。
Lxxxxviii)″Lxxxix″中所定义的化合物，其中B是
或
Figure C0180482100583
和Y是碳或氮。
Lxxxxix)″Lxxxviii″中所定义的化合物，其是[Z，(R)]-2-[[2，6-二氯-4-[[[(1-(萘-1-基)乙基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸，和
[Z，(R)]-2-[[2，6-二甲基-4-[[[(1-(萘-1-基)乙基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸。
C)″i″中所定义的化合物，具有下式
Figure C0180482100591
其中R1是氢，羟基，氨基或卤素，R2是氢，羟基，或卤素，R3是氢；R4和R5是氢，甲基，乙基或卤素，除了R4和R5不能都是氢；和
1)B是氢，或低级烷基；
或
2)B是
其中，R6R7R8和R9独立地是氢，羟基，氨基磺酰基，卤素，低级烷氧基，氰基，氨基，低级烷基，低级烷基氨基，或硝基；
或
3)B是
其中，R10是氢，羟基，卤素，或低级烷基，和C是五-或六元环，该环具有0-3个选自氮，氧，和硫的杂原子，该环可以是未取代的，或是被低级烷基，环烷基，氨基，或取代的氨基单-或二-取代的；
或
4)B是
Figure C0180482100601
其中X和Y独立地是亚甲基或氮；
或
5)B是
Figure C0180482100602
其中，至少一个T，U，V或W是氮，并且是碳的任何T，U，V或W可以被低级烷基，低级烷基氨基，低级烷氧基，羟基，氨基磺酰基，卤素，氰基，氨基，或硝基取代；
或
6)B是
Figure C0180482100603
或
Figure C0180482100604
其中Y是碳或氮；
或
7)B是五-元芳香的环，该环可以具有1-3个选自氮，氧和硫的杂原子，该环可以是未取代的或是被低级烷基，环烷基，三氟低级烷基，氨基，卤素，取代的氨基单-或二-取代的，或该环可以与5或6元的含有0到3个杂原子的芳香环稠合，该杂原子选自氮，氧，和硫。
Ci)″i″中所定义的化合物，具有下式
Figure C0180482100605
其中R1是氢，R2和R3连同连接它们的亚乙烯基基团一起形成苯基，吡咯，二氢化吡咯，氧代二氢化吡咯，吡唑，三唑，或咪唑；R4和R5是氢，甲基，乙基或卤素，除了R4和R5不能都是氢；和
1)B是氢，或低级烷基；
或
2)B是
Figure C0180482100611
其中，R6R7R8和R9独立地是氢，羟基，氨基磺酰基，卤素，低级烷氧基，氰基，氨基，低级烷基，低级烷基氨基，或硝基；
或
3)B是
Figure C0180482100612
其中，R10是氢，羟基，卤素，或低级烷基，C是五-或六元环，该环具有0-3个选自氮，氧，和硫的杂原子，该环可以是未取代的，或是被低级烷基，环烷基，氨基，或取代的氨基单-或二-取代的；
或
4)B是 其中X和Y独立地是亚甲基或氮；
或
5)B是
Figure C0180482100614
其中，至少一个T，U，V或W是氮，并且是碳的任何T，U，V或W可以被低级烷基，低级烷基氨基，低级烷氧基，羟基，氨基磺酰基，卤素，氰基，氨基，或硝基取代；
或
6)B是
Figure C0180482100621
或
Figure C0180482100622
其中Y是碳或氮；
或
7)B是五-元芳香的环，该环可以具有1-3个选自氮，氧和硫的杂原子，该环可以是未取代的或是被低级烷基，环烷基，三氟低级烷基，氨基，卤素，取代的氨基单-或二-取代的，或该环可以与5或6元的含有0到3个杂原子的芳香环稠合，该杂原子选自氮，氧，和硫。
Cii)″iii″中所定义的化合物，具有下式
Figure C0180482100623
其中R2和R3连同连接它们的亚乙烯基基团一起形成苯基，二氢化吡咯，吡咯，氧代二氢化吡咯，吡唑，三唑，或咪唑；R4和R5是氢，甲基，乙基或卤素，除了R4和R5不能都是氢；和
R6是
Figure C0180482100624
-CH2-OH
其中R7是低级烷基，-(CH2)r-N(CH3)2，
Figure C0180482100625
或
Z是氧或NH，R8是氢或甲基，R9是低级烷基或环烷基，和m、n和r是1到5；A是
和
1)B是氢，或低级烷基；
或
2)B是
其中，R6R7R8和R9独立地是氢，羟基，氨基磺酰基，卤素，低级烷氧基，氰基，氨基，低级烷基，低级烷基氨基，或硝基；
或
3)B是
其中，R10是氢，羟基，卤素，或低级烷基，C是五-或六元环，该环具有0-3个选自氮，氧，和硫的杂原子，该环可以是未取代的，或是被低级烷基，环烷基，氨基，或取代的氨基单-或二-取代的；
或
4)B是
Figure C0180482100634
其中X和Y独立地是亚甲基或氮；
或
5)B是
其中，至少一个T，U，V或W是氮，并且是碳的任何T，U，V或W可以被低级烷基，低级烷基氨基，低级烷氧基，羟基，氨基磺酰基，卤素，氰基，氨基，或硝基取代；
或
6)B是
Figure C0180482100641
或
其中Y是碳或氮；
或
7)B是五-元芳香的环，该环可以具有1-3个选自氮，氧和硫的杂原子，该环可以是未取代的或是被低级烷基，环烷基，三氟低级烷基，氨基，卤素，取代的氨基单-或二-取代的，或该环可以与5或6元的含有0到3个杂原子的芳香环稠合的，该杂原子选自氮，氧，和硫；或其药用盐。
Ciii)″Cii″中所定义的化合物，其中R6’是
Figure C0180482100643
Civ)″Ciii″中所定义的化合物，其中R7′是乙基。
Cv)″Cii″中所定义的化合物，其中m、n和r是2。
Cvi)″Cv″中所定义的化合物，其中R6’是-C(O)-O-(CH2)r-N(CH2)2，
或
Figure C0180482100645
Cvii)″Cii″中所定义的化合物，其中R6是
Figure C0180482100646
Cviii)″Cvii″中所定义的化合物，其中R8是氢或甲基，和R9是乙基或环己基。
Cix)″Cii″中所定义的化合物，其中R6是
，并且n是2。
Cx)″iv″中所定义的化合物，具有下式：
其中R1是氢，羟基，氨基或卤素，R2是氢，羟基或卤素，R3是氢，R4和R5是氢，甲基，乙基，或卤素，除了R4和R5不能都是氢，和
R6’是 -CH2-OH
其中R7是低级烷基，-(CH2)r-N(CH3)2，
Figure C0180482100654
或
Figure C0180482100655
Z是氧或NH，R8’是氢或甲基，R9是低级烷基或环烷基，m、n和r是1到5；A是
和
1)B是氢，或低级烷基；
或
2)B是
Figure C0180482100661
其中，R6R7R8和R9独立地是氢，羟基，氨基磺酰基，卤素，低级烷氧基，氰基，氨基，低级烷基，低级烷基氨基，或硝基；
或
3)B是
其中，R10是氢，羟基，卤素，或低级烷基，C是五-或六元环，该环具有0-3个选自氮，氧，和硫的杂原子，该环可以是未取代的，或是被低级烷基，环烷基，氨基，或取代的氨基单-或二-取代的；
或
4)B是
Figure C0180482100663
其中X和Y独立地是亚甲基或氮；
或
5)B是
其中，至少一个T，U，V或W是氮，并且是碳的任何T，U，V或W可以被低级烷基，低级烷基氨基，低级烷氧基，羟基，氨基磺酰基，卤素，氰基，氨基，或硝基取代；
或
6)B是
Figure C0180482100665
或
其中Y是碳或氮；
或
7)B是五-元芳香的环，该环可以具有1-3个选自氮，氧和硫的杂原子，该环可以是未取代的或是被低级烷基，环烷基，三氟低级烷基，氨基，卤素，取代的氨基单-或二-取代的，或该环可以与5或6元的含有0到3个杂原子的芳香环稠合，该杂原子选自氮，氧，和硫；或其药用盐。
Cxi)″Cx″中所定义的化合物，其中R6是
Cxii)″Cxi″中所定义的化合物，其中R7是乙基。
Cxiii)″Cx″中所定义的化合物，其中m，n和r是
Cxiv)″Cxiii″中所定义的化合物，其中R6是N(CH2)2，
Figure C0180482100672
或
Cxv)″Cx″中所定义的化合物，其中R6是
Figure C0180482100674
Cxvi)″Cxv″中所定义的化合物，其中R8是氢或甲基，和R9是乙基或环己基。
Cxvii)″Cx″中所定义的化合物，其中R6是 并且n是2。
Cxviii)″Cxvii″中所定义的化合物，其是(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基-苄基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸2-(吗啉-4-基)乙酯。
包括本发明的所有的化合物的药用盐。药用盐和酯本领域中众所周知的并且可以通过考虑到了这些化合物的化学性质的常规的方法制备。酸性化合物的药用盐的实例是碱金属或碱土金属例如钠，钾，钙，镁，碱性胺或碱性的氨基酸，铵或烷基铵盐。本发明的化合物特别理想的盐是钠盐。通过用氢氧化钠处理该酸可以容易地获得本发明的任何化合物的钠盐。对于碱性的化合物，实例是无机酸或有机酸的盐，这些酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，柠檬酸、甲酸，富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸。药用酯的实例包括无支链的低级烷基酯，例如甲基，乙基，n-丙基等等。
本发明的化合物及其药用盐抑制在活化的淋巴细胞和单核细胞上表达的LFA-1结合到在活化的内皮细胞，上皮细胞，滑膜细胞，肌原细胞，神经胶质细胞和神经元以及在淋巴细胞和抗原呈递细胞上表达的免疫球蛋白ICAM-1上。因此，本发明的化合物可以用于治疗涉及LFA-1与ICAM-1结合的疾病。此药物活性证明了本发明的化合物的用途。具体地，本发明的化合物优选地用于治疗牛皮癣。在下文的实施例中提供了测定所需的的体外实验。该药物活性的一个指标是抑制与LFA-1有关的生物活性的能力，例如在混合淋巴细胞反应中的T淋巴细胞增殖。在本领域中众所周知的竞争性结合检测也揭示了药物活性。也提供了药物活性的体内检测。本发明的化合物在小鼠中抑制诱发的足和耳肿胀。在实施例中例举的范围内的活性表现出所需的药物活性。
相应地，构成本发明的部分的是含有本发明的化合物，例如式1，1a-1g，1-1，1-1a-1-1c，2，和2-1的化合物，以及药用载体的药物组合物。含有本发明的特别优选的各个化合物的组合物也是特别优选的。
例如，尤其优选的组合物含有上述式1的化合物，其中R1是羟基或氨基，R2和R3是氢，和式1-1的化合物，其中R2和R3它们连接的亚乙烯基形成苯基，吡唑或吡咯。在这些化合物中，A是
或
R4和R5是低级烷基或卤素；和B是
Figure C0180482100683
其中R11是氢，低级烷基，取代的氨基，或氨基和R12是氢，三氟低级烷基，或低级烷基，以及如下文中所述的其它的活性或非活性的成分。
该药物组合物可以制成任何常规的形式。包括用于口服的固体形式，例如片剂，胶囊剂，丸剂，粉剂，颗粒剂等等。该药物组合物可以是已灭菌的和/或可以含有辅剂，例如防腐剂，稳定剂，湿润剂，乳化剂，调节渗透压的盐类，和/或缓冲剂。可以加入另一活性化合物。
用于注射给药的典型的制剂是包括水/缓冲的溶液的本发明的化合物的无菌的水溶液。可以采用任何常规的方式进行注射，例如静脉内，肌肉内，皮下，或腹膜内进行的。药用载体或赋形剂可以包括液体，例如水，营养物和电解质补充剂，糖类例如蔗糖，葡萄糖，转化糖。可以存在防腐剂和其它的添加剂，例如抗生素和抗氧化剂。可以存在的辅剂包括醇，多元醇，甘油，植物油。可以加入常规地应用于此类制剂中的药用赋形剂以便控制诸如pH，粘度，无菌性，稳定性和溶出率的性质。
口服给药的典型的制剂含有本发明的化合物和相容性的药用载体材料。可以利用任何常规的药用载体材料。可以使用任何常规的口服剂型，例如片剂，胶囊剂，丸剂，粉剂，颗粒剂等等。该药用载体可以是适合于口服给药的有机或无机的载体材料。合适的载体包括水，明胶，阿拉伯树胶，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，滑石，植物油，聚亚烷基-二醇，矿油，水，植物油，脂肪，液体或半固体的多元醇等等。并且，该药物组合物可以含有其它药物活性成分。可以根据药物配方的可接受的实践加入其它的添加剂，例如矫味剂，防腐剂，稳定剂，抗氧化剂，乳化剂，掩蔽剂，缓冲剂等等。还可能通过栓剂给药。为了此目的的载体包括油类，蜡，脂肪，多元醇。
同样是本发明的一部分的是，治疗牛皮癣的方法，包括对受该疾病困扰的患者给药有效地减少或消除牛皮癣的症状的量的本发明的任何化合物。用于该方法中的优选的化合物是在上几段中描述的那些优选的化合物。
本发明的化合物可以口服，直肠，或胃肠外，例如静脉内，肌肉内，通过输注，皮下，鞘内或透皮；或舌下，或作为眼科制剂给药，或作为治疗肺部炎症的气雾剂给药。给药形式的实例是用于口服给药的胶囊剂，片剂，悬浮剂或溶液剂，栓剂，注射溶液，滴眼剂，药膏或喷雾溶液。
优选地，本发明的化合物以口服形式给药。给药本发明的化合物的有效量根据具体的活性成分，患者的年龄和具体要求以及给药方式的不同而变化。本领域的普通技术人员可以根据本文提供的信息确定对于任何特定的个体的剂量。尽管可以通过任何常规的方式确定剂量，但是，在本发明的方法中，优选地，该化合物的量是每天两次给药大约50mg到2g。可以通过本领域的技术人员给药本发明的化合物以便产生预先选择的循环浓度。
本领域的普通技术人员可以使用下文中提供的合成方法制备本发明的化合物。箭头()指获得一种给定的结构所需的原料，例如″结构2结构3结构4″意味着结构2的化合物是通过结构3的化合物与结构4的化合物反应而制备的。
结构1的化合物的合成
Figure C0180482100711
结构4的化合物的合成
Figure C0180482100712
结构5的化合物的合成
结构6的化合物的合成
结构13的化合物(R6＝R7＝甲基)是市售的。
结构9的化合物的合成
Figure C0180482100731
结构14的原料是通常地周知的化合物
结构11的化合物的合成
(注：给出五种方法制备不同的结构11的化合物)
结构21，25，26的原料是通常已知的化合物
结构16的化合物的合成
Figure C0180482100751
机构17的化合物的合成
Figure C0180482100752
结构19的化合物的合成
Figure C0180482100753
结构20的化合物的合成
Figure C0180482100754
结构30，31，32和23的原料是通常的已知的化合物
结构22的化合物的合成
Figure C0180482100761
一些结构34的化合物是已知的。其他的可以按照以下方案制备；
结构24的化合物的合成
Figure C0180482100771
结构27的化合物合成
Figure C0180482100772
结构29的化合物的合成
Figure C0180482100773
结构1
本发明的化合物可以通过任何常规的方法制备。例如，结构1的化合物可以如下制备：
(a)为了制备其中R6是氢的结构1的化合物，通过用强酸处理结构2的化合物，其中R6是可以在酸性条件下被裂解的任选地取代的烷基基团，例如叔-丁基或芳烷基(例如王氏树脂(Wang resin))，或
(b)为了制备其中R6是氢的结构1的化合物，通过用碱金属氢氧化物溶液处理结构2的化合物，其中R6是在邻接氧的碳上无支链的低级烷基或芳烷基基团，例如甲基，乙基，n-丙基，n-丁基，苄基基团，或
(c)必要时，将非对映异构体的混合物分离成旋光纯的非对映异构体。和/或
(d)必要时，将带有碱性氮的结构1的化合物转变成药用酸加成盐，和/或
(e)必要时，将其中R6是氢的结构1的化合物转变成药用碱金属盐或
(f)为了制备结构1的化合物，其中R6代表低级烷基，二烷基氨基低级烷基，(4-吗啉代(morphilino))低级烷基，(1-哌啶子基)低级烷基，(1-吡咯烷子基)低级烷基等等，通过酯化其中R6是氢的结构1的化合物。
根据方法(a)的酸-活泼的酯部分的裂解可以按照本身已知的方法进行。例如，可以用强无机酸，例如氢卤酸，例如氢氯酸或氢溴酸，或强有机酸，例如卤代烷羧酸，例如三氟乙酸等等处理该酯。该反应可以方便地在惰性的有机溶剂(例如二氯甲烷)中和在介于大约0℃到大约室温的温度下，优选地在大约室温下进行。
根据方法(b)的碱-活泼的酯部分的裂解可以按照本身已知的方法进行。例如，可以用碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾在合适的惰性的溶剂系统，例如甲醇和水的混合物或甲醇、四氢呋喃和水的混合物中处理该酯。该反应可以方便地在介于大约0℃到60℃的温度下，优选地在室温到50℃的温度下进行。
根据方法(c)的任选的分离可以已知的方法进行，例如分级结晶，柱色谱，薄层色谱，高效液相色谱等等。
根据方法(d)的任选的将结构1的化合物转变成药用酸加成盐可以通过常规的方法进行。例如，用无机酸，例如氢氯酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，或合适的有机酸，例如乙酸，三氟乙酸，柠檬酸，酒石酸，甲磺酸，对-甲苯磺酸等处理该化合物。
根据方法(e)的任选的将结构1的化合物转变成药用碱金属盐可以通过常规的方法进行。例如，用无机碱，例如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾等处理该化合物。
其中R6代表氢的结构1化合物或方法(e)制备的碱金属盐的酯化可以通过各种不同的方法进行，例如那些常规地用于制备羧酸酯的方法。根据方法(f)，结构1的钠盐与醇在缩合剂的存在下反应。例如，可以用2-(4-吗啉代)乙醇在1，3-二取代的碳二亚胺，例如1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的存在下处理结构1化合物的钠盐，制备其中R6代表2-(4-吗啉代)乙基的结构1化合物。该反应方便地在惰性溶剂例如四氢呋喃中，任选地在催化剂N，N-二甲基氨基吡啶的存在下，在介于大约室温到大约40℃的温度下，优选地在大约室温下进行。
Figure C0180482100791
结构3                                                                  结构4
其中R6代表任选地取代的烷基部分的结构2的化合物可以通过本领域普通技术人员众所周知的方法制备。例如，它们可以通过其中R6代表任选地取代的烷基部分的结构3的化合物，与结构4化合物根据方法(g)通过使用本领域普通技术人员众所周知的Wittig反应的Horner-Emmons改性而制备。例如，该转边可以通过结构3的膦酸酯与脱质子化剂，优选地1，1，3，3-四甲基胍在惰性溶剂，例如四氢呋喃中，在-45℃(degrees)到大约室温，优选地在-45℃到-20℃的温度下反应而进行。在短的时间内，通常大约5分钟，加入结构4的醛，并且然后，将该反应维持在在-45℃到大约室温的温度下。
Figure C0180482100801
            结构5                                                   结构6
化合物5与结构6的化合物的偶联可以使用本领域的普通技术人员众所周知的方法按照方法(h)进行。例如，该转变可以通过结构5的羧酸与结构6的胺，必要时，在偶联剂的存在下反应而进行，其中的很多例子本身是肽化学领域中众所周知的。该反应方便地通过用结构6的胺在一种偶联剂，例如O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基尿鎓六氟磷酸盐，以及在任选的另外的增加反应速率的物质，例如1-羟基苯并三唑或1-羟基-7-氮杂苯并三唑的存在下，在一种惰性溶剂例如氯代烃(例如二氯甲烷)或N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中，在介于大约0℃到大约室温的温度下，优选地在大约室温下处理结构5的羧酸而进行。备选地，结构5的羧酸的活化可以通过用三苯膦和N-氯琥珀酰亚胺在惰性的溶剂，例如氯代烃(例如二氯甲烷)中，在介于大约0℃到大约室温的温度下，优选地在大约0℃下予处理该酸而完成，并且然后，让该形成的中间体与结构6的胺偶联。
结构4的化合物通常是已知的化合物，或如果不是已知的化合物，则它们可以通过有机化学领域众所周知的方法制备。例如，它们可以通过如下方法制备：
(i)结构8的化合物的氧化。
(j)结构10的化合物的甲酰化，其中B代表合适的反应性的芳香的或杂芳香的基团，其是在Friedel-Crafts条件下，用掩蔽的甲酰化剂进行的。
(k)甲酰胺与衍生于结构10的化合物的金属化的物质B-M反应，其中B是芳基或杂芳香基团，M是锂或钠。
根据方法(i)的结构8化合物的氧化可以通过常规的方式进行，条件是在基团B上存在的任何其它的可氧化的官能团是用一种合适的保护基屏蔽的。该反应可以通过用一种合适的氧化剂处理结构8的化合物而进行，这些氧化剂包括二氧化锰，o-碘酰基苯和三氧化硫-吡啶复合物。例如用二氧化锰在惰性溶剂，例如氯代烃(例如，二氯甲烷)或乙腈中，在介于大约0℃到大约室温的温度下，优选地在大约室温下处理结构8的化合物。
为了根据方法(j)用掩蔽的甲酰化剂烷基化结构10的化合物，可以使用各种方法。例如，用二氯甲基n-丁基醚在路易斯酸，优选地四氯化钛的存在下处理结构10的化合物，其中B是芳基或杂芳香基团。该反应方便地在一种惰性溶剂，例如二硫化碳中，在介于大约0℃到大约室温的温度下，优选地在大约室温下进行。
根据方法(k)的结构10化合物对结构8的化合物转化可以通过本身已知的方法进行。例如，该反应方便地通过用烷基锂，例如n-丁基锂，在介于大约0℃到大约-78℃的温度下，优选地在大约-78℃的温度下，在一种惰性溶剂，例如四氢呋喃中处理其中B是芳基或杂芳香基团的结构10化合物，形成芳基锂或杂芳基锂。然后，该金属化的物质与N，N-二取代的甲酰胺，例如，N，N-二甲基甲酰胺并且让该反应在介于室温到大约-78℃的温度下，优选地在大约室温的温度下进行。
结构5的化合物可以通过有机化学领域众所周知的方法进行。例如，它们可以通过如下的方法制备：
(1)通过从结构11的化合物除去羧酸保护基，其中R10代表，例如无支链的低级烷基基团(例如，甲基或乙基)，芳烷基基团，或叔-丁基基团或类似物。
(m)羧基化结构12的化合物，其中R11代表在贵金属催化剂下能被羧基化的基团，并且该分子的其余部分对该处理是稳定的。
为了根据方法(1)去保护酯保护基，可以使用任何常规的方法。例如，在其中R10代表无支链的低级烷基基团(例如，甲基)的情况下，该反应可以通过用碱金属氢氧化物，例如氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂，优选地氢氧化锂在合适的溶剂，例如四氢呋喃，甲醇和水的混合物中处理结构11的化合物而进行。该反应方便地在在介于大约0℃到大约室温的温度下，优选地在大约室温的温度下进行。
为了根据方法(m)羧基化结构12的化合物，其中R11代表在贵金属催化剂下能被羧基化的基团，例如碘化物，溴化物，或三氟甲磺酸酯，可以使用各种方法。例如，可以通过结构12的化合物与水在压力介于大约每平方英寸14磅到大约每平方英寸50磅，优选地在大约每平方英寸40磅的一氧化碳气体下，在在贵金属催化剂，例如四(三苯基膦)钯(0)，烯丙基钯(II)氯化物二聚体，或二氯二(三苯基瞵)钯(II)，和一种惰性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，乙腈或类似物的存在下反应而进行该反应。该反应在介于40℃到大约100℃的温度下，优选地在大约80℃的温度下进行。
结构12的化合物，其中R11代表羟基，乙酰氧基，溴，碘或三氟甲烷磺酰氧基，可以通过类似于如下在方法(s)，(t)，(u)，(v)和(w)所述的制备结构11的化合物的方法而制备。
结构6的化合物，其中R7代表低级烷基基团，可以根据方法(n)，除去结构7的化合物胺保护基，其中PG代表例如芳烷氧基羰基基团(例如，苄基氧羰基)或类似物。该反应可以在贵金属催化剂，例如披钯碳的存在下，在惰性的溶剂(例如一种醇，例如甲醇)的存在下，在大约室温下，和在在压力介于大约每平方英寸14磅到大约每平方英寸50磅，优选地在大约每平方英寸50磅的氢气体下氢化而进行。
结构8的化合物通常是已知的化合物，或如果不是已知的化合物，则它们可以通过本领域普通技术人员众所周知的方法制备。结构9的酯，其中R8代表任选地支链的烷基基团，可以根据方法(o)通过使用各种还原剂，包括但是不限于，氢化铝锂，氢化二异丁基铝和硼氢化钠转化成结构8的化合物。例如，该反应可以通过结构9的化合物与氢化二异丁基铝在惰性的溶剂，例如醚(例如四氢呋喃，二乙醚)或芳香烃(例如甲苯)中，在-78℃到-50℃，优选地在大约-78℃的其始温度下反应而进行。让该反应在介于大约-78℃到室温的温度下，优选地在介于大约0℃到室温的温度下进行。也可以应用该方法制备化合物I，其中R6是-CH2OH。
结构9的化合物，其中R8代表例如无支链的低级烷基基团(例如，甲基或乙基)，通常是已知的化合物，或如果不是已知的化合物，则它们可以通过本领域普通技术人员众所周知的方法制备。例如，它们可以通过下列方法制备：
(p)酯化结构14的化合物或
(q)通过结构16化合物与结构17化合物反应制备其中B代表噻唑-2-基基团的化合物或
(r)通过结构19化合物与结构20化合物反应制备其中B代表噻唑-5-基基团的化合物。
酯化结构14的化合物可以通过各种不同的反应完成，例如常规地用于制备羧酸酯的那些。根据方法(p)，结构14的酸与一种低级无支链的醇在一种缩合剂的存在下反应。例如，可以通过用含有1，3-二取代的碳二亚胺，例如1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的甲醇，处理结构14的化合物而制备结构9的化合物，其中R8代表甲基。该反应方便地是在惰性的溶剂例如二氯甲烷中，任选地在催化剂，N，N-二甲基氨基吡啶的存在下，在介于大约室温和大约40℃之间的温度下，优选地在大约室温的温度下进行。
其中R9代表例如无支链的低级烷基基团的结构17的硫代草氨酸酯与其中X代表溴或氯和R12任选地是低级烷基或三氟低级烷基的结构16的卤代甲基酮的缩合，可以通过有机化学领域中众所周知的方法进行从而给出结构15的化合物。例如，根据方法(q)，用结构16的卤代甲基酮在惰性的溶剂例如乙醇中，介于大约室温和大约78℃之间的温度下，优选地在大约78℃的温度下处理结构17的硫代草氨酸酯。
其中R14代表例如氨基，任选地支链的低级烷基或三氟低级烷基的结构20的硫代酰胺，与其中X代表溴或氯，优选地氯和R14例如任选地是支链的低级烷基或三氟低级烷基的结构19的2-卤代-3-氧代羧酸酯的缩合，可以通过有机化学领域中众所周知的方法进行从而给出结构18的化合物。例如，根据方法(r)，用结构19的2-卤代-3-氧代羧酸酯在惰性的溶剂例如乙醇中，在介于大约室温和大约78℃之间的温度下，优选地在大约78℃的温度下处理结构20的硫代酰胺。
可以通过任何常规的方法制备结构11的化合物，其中R10代表例如无支链的低级烷基基团(例如甲基或乙基)，芳烷基基团，或叔-丁基基团或类似物。例如，它们可以通过下列方法制备：
Figure C0180482100841
     结构21                                 结构22                              结构23
Figure C0180482100842
     结构24                                  结构25                             结构26
Figure C0180482100843
     结构27                                  结构28                                结构29
(s)为了制备结构11化合物，其中A代表
Figure C0180482100844
通过结构21的化合物或其盐与结构22的化合物或其反应性的衍生物反应，或
(t)为了制备结构11化合物，其中A代表
Figure C0180482100845
通过结构23的化合物与结构22的化合物的反应性的衍生物在还原条件下反应，或
(u)为了制备结构11化合物，其中A代表
通过结构24的异氰酸酯与结构25的苯胺反应，并且将所产生的脲转化成氨基四唑，或
(v)为了制备结构11化合物，其中A代表
Figure C0180482100852
通过结构27的异氰酸酯与结构26的胺反应，并且将所产生的脲转化成氨基四唑，或
(w)为了制备结构11化合物，其中A代表
Figure C0180482100853
或
Figure C0180482100854
通过用结构29的正膦处理结构28的醛，并且催化还原该所得的查耳酮，或
(x)为了制备结构11化合物，其中A代表
Figure C0180482100855
通过结构29的正膦处理结构28的醛，并且选择性地还原该所得的查耳酮中的羰基官能团。
根据方法(s)，酰化结构21的化合物，其中R18代表氢或低级烷基，以便给出结构11的化合物，其中A代表
Figure C0180482100856
可以通过类似于前文中有关于结构5的化合物与结构6的化合物的偶联的所述的方法进行。
根据方法(t)，其中R18代表氢或低级烷基的结构23的化合物与结构22的化合物的反应性的衍生物的偶联可以在本身是已知的条件下进行。可以用于该反应的结构22的化合物的反应性的衍生物实例是酸酐，混合的酸酐，和活化的酯(例如N-羟基琥珀酰亚胺基酯)，优选地，活化的酯。该反应可以方便地使用披钯碳作为催化剂，在压力介于大约每平方英寸14磅到大约每平方英寸50磅，优选地在大约每平方英寸14磅的氢气存在下进行。该反应可以在惰性溶剂，例如乙酸乙酯，或芳香烃(例如苯)，或醇(例如甲醇)，或在这些溶剂的混合物的存在下进行。该反应可以方便地在大约室温的温度下进行。
根据方法(u)，结构24的异氰酸酯与结构25的苯胺的偶联可以通过本身是已知的方法进行。例如，该反应可以通过结构24的异氰酸酯与结构25的苯胺或其盐在一种合适的碱，例如叔胺(例如二异丙基乙基胺)的存在下，在一种惰性的溶剂例如芳香烃(例如，苯)中进行反应。该反应可以方便地在介于大约80℃和大约110℃之间的温度下，优选地在大约80℃的温度下进行。备选地，该也可以通过根据方法(v)的结构27的异氰酸酯与结构26的胺的偶联来制备相同的脲。例如，该反应可以通过结构27的异氰酸酯与结构26的胺或胺盐在一种合适的碱，例如叔胺(例如二异丙基乙基胺)的存在下，在一种惰性的溶剂例如芳香烃(例如苯)中反应进行。该反应可以方便地在介于大约80℃和大约110℃之间的温度下，优选地在大约80℃的温度下进行。可以使用用于进行这种转化的任何的常规的方法，例如通过在脱水条件下，用三甲基甲硅烷基叠氮将所产生的脲转化成氨基四唑。例如，该反应可以方便地在惰性的溶剂，例如四氢呋喃中，在介于大约0℃到大约室温之间的温度下，优选地在大约室温的温度下用三甲基甲硅烷基叠氮，二乙基氮杂二羧酸酯，和三苯基膦处理该脲而进行。
根据方法(w)，结构28的醛与结构29的正膦的偶联可以用有机化学领域中众所周知的方法进行。可以在惰性的溶剂例如芳香烃(例如，苯)中，在介于大约80℃和大约110℃之间的温度下，优选地在大约80℃的温度下用该醛处理该膦。通过催化加氢还原该所得的查耳酮给出结构11的化合物，其中A代表 或
该反应可以在贵金属催化剂，例如披钯碳的存在下，在惰性的溶剂(例如乙酸乙酯或一种醇，例如乙醇)的存在下，在大约室温下，和在1个大气压的氢气下氢化而进行。
根据方法(x)，结构28的醛与结构29的正膦的偶联可以用有机化学领域中众所周知的方法进行。例如，可以在惰性的溶剂例如芳香烃(例如苯)中，在介于大约80℃和大约110℃之间的温度下，优选地在大约80℃的温度下用该醛处理该膦。用金属硼氢化物，例如硼氢化钠还原该所得的查耳酮给出结构11的化合物，其中A代表
该反应可以在惰性的溶剂(例如，一种醇，例如甲醇)的存在下，在大约室温下进行。
结构21，25，和26的原料一般是已知的化合物。
   结构16                                                        结构30
   结构17                                                        结构31
   结构19                                                         结构32
   结构20                                                          结构33
结构16的化合物通常是已知的化合物，或如果不是已知的化合物，则它们可以通过本领域普通技术人员众所周知的方法制备。例如，根据方法(y)，用溴处理在低级无支链的醇(例如，甲醇)中的结构30的甲基酮。该反应方便地在介于大约-5℃到大约室温之间的温度下，优选地在大约0℃的温度下进行。
结构17的硫代草氨酸酯通常是已知的化合物，或如果不是已知的化合物，则它们可以通过本领域普通技术人员众所周知的方法制备。例如，根据方法(z)，用Lawesson试剂处理在惰性的溶剂例如醚(例如四氢呋喃)中的结构31的草氨酸酯。该反应方便地在介于大约室温到大约66℃之间的温度下，优选地在大约66℃的温度下进行。
结构19的化合物通常是已知的化合物，或如果不是已知的化合物，则它们可以通过本领域普通技术人员众所周知的方法制备。例如，根据方法(aa)，用硫酰氯处理在惰性的溶剂例如氯代烃(例如二氯甲烷)中的结构32的3-氧代羧酸酯。该反应方便地在介于大约0℃到大约室温之间的温度下，优选地在大约0℃的温度下进行。
结构20的硫代酰胺通常是已知的化合物，或如果它们不是已知的化合物，则它们可以通过本领域普通技术人员众所周知的方法制备。例如，根据方法(bb)，用五硫化二磷处理在惰性的溶剂的混合物例如醚(例如，二乙基醚)和芳香烃(例如，苯)的混合物中的结构33的酰胺。该反应方便地在介于大约0℃到大约35℃之间的温度下，优选地在大约室温下进行。
结构30，31，32，和33的原料通常是已知的化合物。或如果它们不是已知的化合物或已知的化合物的类似物，则它们可以通过类似于已知的化合物的方法或如实施例中所述的方法及其类似的方法制备。
        结构34                                                    结构35
结构22的化合物可以通过任何常规的方法制备。例如，它们可以通过下列方法制备：
(cc)水解结构34的化合物，其中R10和R15单独地代表无支链的低级烷基基团(例如甲基或乙基)，芳烷基基团，或叔-丁基基团或类似的基团，或
(dd)羧化结构35的化合物，其中R16是在贵金属催化下能被取代的基团，例如碘化物，溴化物，或三氟甲磺酸酯。
根据方法(cc)的结构34的化合物的水解可以通过任何常规的方法进行。例如，在其中的R15是可以通过碱水解裂解的基团的结构34的化合物的情况下，该反应可以方便地通过用一当量的碱金属氢氧化物，例如氢氧化钾，氢氧化钠或氢氧化锂，优选地氢氧化锂在合适的溶剂，例如四氢呋喃，甲醇和水的混合物中处理该化合物而进行。该反应方便地在介于大约0℃到大约室温之间的温度下，优选地在大约室温下进行。
根据方法(dd)，羧化结构35的化合物，其中R16代表在贵金属催化下能被羧基化的基团，例如碘化物，溴化物，或三氟甲磺酸酯，可以使用常规的方法进行。例如，可以通过结构35的化合物与水在压力介于大约每平方英寸14磅到大约每平方英寸50磅，优选地在大约每平方英寸40磅的一氧化碳气体下，在在贵金属催化剂，例如四(三苯基膦)钯(0)，烯丙基钯(II)氯化物二聚体，或二氯二(三苯基瞵)钯(II)，和一种碱，例如一种叔胺，例如三乙胺的存在下，在一种惰性的溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，乙腈，或类似物的存在下反应而进行该反应。该反应可以在介于40℃到大约100℃的温度下，优选地在大约80℃的温度下进行。
结构23的化合物可以通过任何常规的方法制备。例如，在其中R18是氢的情况下，它们可以通过取代该溴而从结构49的化合物制备。该反应可以用碱金属叠氮化物，优选地，叠氮化钠，在任选地另外的能够提高该反应速率的试剂的存在下处理结构49的化合物而进行。该反应可以在惰性溶剂，例如丙酮或N，N-二甲基甲酰胺的存在下在介于室温到大约60℃的温度下，优选地在大约60℃的温度下进行。在其中的R18是低级烷基基团，或其中结构49的化合物由于芳香的或杂芳香的部分的反应性而是不可得的情况下，结构23的化合物可以通过其中R18代表氢或低级烷基的结构50的醇，与一种试剂例如二苯基磷酰基叠氮化物反应而制备。该反应方便地在一种碱，例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和一种惰性溶剂，例如四氢呋喃的存在下，在大约室温的温度下进行。
结构21的化合物，其中R18是氢，可以通过本身是有机化学领域已知的方法制备。例如，它们可以通过还原结构48的腈而制备。例如，在其中的结构21的化合物是通过催化加氢而制备的情况下，可以使用贵金属催化剂，例如披钯碳。该反应可以在1-2摩尔比的氢卤酸，优选地氢氯酸，一种惰性的溶剂(例如，一种醇，例如乙醇)的存在下，在大约室温下和1-4大气压的氢下进行。
Figure C0180482100901
       结构48                                            结构43
结构24或27的化合物可以通过本身是已知的反应制备。例如，可以分别通过结构42和结构44的化合物的原位Curtius重排而制备。该反应可以方便地通过用一种试剂例如二苯基磷酰基叠氮化物和一种碱，例如一种叔胺(例如二异丙基-乙基胺)在一种惰性的溶剂，例如芳香烃(例如，苯)中在介于0℃到大约室温的温度下其始处理结构43或结构22的化合物而进行。可以在大约70℃的温度下，方便地进行如此形成的热活泼中间体结构42和44的酰基叠氮化物向结构24和27的化合物的重排。
结构28的化合物通常是已知的化合物，或如果它们不是已知的化合物，则它们可以通过本领域普通技术人员众所周知的方法制备。例如，通过类似于上述通过氧化结构8的化合物而制备结构4的化合物的方法，它们可以通过氧化其中R18代表氢的结构50的化合物而制备。
结构29的化合物可以通过有机化学领域众所周知的各种方法制备。例如，它们可以通过通过用一种碱，例如碳酸钠，在一种惰性的溶剂，例如芳香烃(例如苯)和水的混合物中处理相应的鏻盐的去质子而制备。该反应可以方便地在大约室温下进行。可以通过任何常规的方法制备该鏻盐。例如，它们可以通过结构45的化合物的取代反应而制备。该反应可以方便地通过用三苯瞵在任选的催化量的吡啶的存在下，在惰性的溶剂例如乙睛中处理结构45的化合物而完成。该反应可以在介于大约室温到大约80℃的温度下，优选地在大约室温下进行。
结构34的化合物通常是已知的化合物，或如果它们不是已知的化合物，则它们可以通过本领域普通技术人员众所周知的方法制备。例如，结构34的化合物可以通过酯化结构36的化合物而制备。例如，其中R10代表甲基的结构34的化合物，可以自结构36的化合物通过与重氮甲烷的醚性溶液反应而制备。该反应可以方便地在一种惰性的溶剂，例如一种醚(例如二乙基醚或四氢呋喃)或一种醇(例如甲醇)中，在介于大约0℃到大约室温的温度下，优选地在大约0℃的温度下进行。
其中R4和R5都代表氯的结构34的化合物，可以自结构55的化合物通过众所周知的反应而制备。例如，在其中R4和R5都代表氯的情况下，结构34的化合物可以通过结构55的化合物与一种重氮化剂，优选地，烷基腈，最优选地，异戊基腈，在一种也可以作为氢供体的合适的溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺，或优选地，四氢呋喃中，在一种合适的温度，例如大约65℃的温度下反应而制备。
Figure C0180482100911
          结构36                              结构37                                结构38
Figure C0180482100912
         结构39                                          结构55
结构36的化合物可以通过众所周知的反应制备。例如，它们可以自三氟甲磺酸酯衍生物，结构37，通过与一氧化碳和水在贵金属催化下反应而制备。该反应可以按照类似于前文有关结构35的化合物的羧化所述的方法进行。
结构37的化合物可以通过本身是已知的方法制备。例如，它们可以通过结构38的化合物与三氟甲磺酸的反应性的衍生物，例如三氟甲磺酸酐或N-苯基三氟甲磺酰胺，优选地，三氟甲磺酸酐，在一种碱例如叔胺(例如二异丙基乙基胺)的存在下，在一种惰性的溶剂，例如卤代烃(例如二氯甲烷)中反应而制备。该反应可以方便地在介于大约-78℃到大约室温的温度下，优选地在大约-40℃的温度下进行。
结构38的化合物可以通过任何常规的方法制备。例如，它们可以通过各种不同的反应，例如那些常规地用于制备羧酸酯的方法，优选地，通过让羧酸在酚羟基的存在下酯化的反应酯化结构39的化合物而制备。例如，其中R15代表甲基的结构38的化合物可以通过用含有强无机酸，例如硫酸或氢卤酸，例如氢氯酸的甲醇的溶液处理结构39的化合物而制备。该反应可以方便地在介于大约室温到大约65℃的温度下，优选地在大约室温的温度下进行。
Figure C0180482100921
        结构40                                               结构41
结构39的化合物可以通过在有机化学领域已知的各种方法制备。例如，它们可以通过氧化结构40的化合物而制备。该氧化可以方便地通过用氧化剂，例如亚氯酸钠，在任选的存在二氧化氯的清除剂例如氨基磺酸的存在下，处理结构40的化合物而进行。该反应方便地在惰性的溶剂系统，例如水和叔-丁醇中，在介于大约0℃到大约50℃的温度下，优选地在大约室温的温度下进行。
结构40的化合物可以通过任何常规的的方法制备。例如，它们可以通过各种方法从结构41的化合物制备，例如通过用六亚甲基四胺在酸性的条件下处理结构41的化合物，例如通过在酸性的溶剂例如三氟乙酸中进行该反应。该反应方便地在大约70℃的温度下进行。
Figure C0180482100931
          结构45                              结构46                              结构47
结构45的化合物可以通过任何常规的方法制备。例如，该化合物可以通过结构46的重氮酮与溴化氢反应而制备。该反应可以方便地通过将溴化氢气体鼓入结构46的化合物在惰性溶剂例如二乙醚的混悬液中进行。该反应可以在介于大约0℃到大约室温的温度下，优选地在大约室温的温度下进行
结构46的化合物可以通过任何常规的方法制备。例如，它们可以通过用重氮甲烷处理结构47的化合物而制备。该反应可以方便地在一种碱，例如叔胺(例如三乙胺)的存在下，在一种惰性的溶剂，例如二乙基醚中于介于大约-10℃到大约室温的温度下，优选地在大约0℃的温度下进行。
结构47的化合物可以通过本领域的普通技术人员熟悉的各种方法制备。例如，它们可以通过结构22的化合物与一种通常用于将羧酸转变成酰氯例如亚硫酰氯或草酰氯的试剂在存在或不存在一种惰性的溶剂，例如芳香烃(例如苯)或二氯甲烷的下反应而制备。在其中使用亚硫酰氯的情况下，可以在大约80℃的温度下进行。
     结构49                                结构50                               结构51
Figure C0180482100933
结构52             结构53             结构28
其中R18代表氢或低级烷基的结构49的化合物，可以通过任何常规的方法制备。例如，在其中R18代表氢的情况下，它们可以通过溴化结构51的化合物而制备，其中在该结构中的其它官能团可以含有对有机合成领域的普通技术人员显而易见的合适的保护基。该溴化可以通过用一种溴化剂，例如N-溴琥珀酰亚胺，1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，或溴，优选地，N-溴琥珀酰亚胺处理结构51的化合物而进行。该反应可以在会提高该反应的速率的一种试剂例如偶氮二异丁腈或苯甲酰基过氧化物的存在下，和/或在光源例如低压汞灯的辐照下进行。该反应可以在一种惰性的溶剂，例如四氯化碳的存在下，在合适的温度，例如大约76℃的温度下进行。
结构50的化合物通常是已知的化合物，或可以通过类似于已知的化合物的方式进行制备。例如，根据方法(o)，还原结构52的化合物成其中R18代表氢的结构50的化合物可以按照类似于前文中有关还原结构9的化合物以便提供结构8的化合物的方式进行。作为进一步的例子，其中R18代表甲基的结构50的化合物可以从结构28的化合物通过与一种有机金属试剂反应而制备。该反应可以方便地在一种惰性的溶剂，例如醚(例如二乙基醚或四氢呋喃)中，在介于大约-78℃到大约室温的温度下，优选地在大约-78℃的温度下，通过加入一种试剂，例如溴化甲基锂或溴化甲基镁到结构28的化合物中而进行。
结构51的化合物通常是已知的化合物。如果它们不是已知的化合物或已知的化合物的类似物，则它们可以通过类似于已知的化合物的方法或如实施例中所述的方法及其类似的方法制备。
结构52的化合物通常是已知的化合物或可以通过本领域的普通技术人员熟悉的各种方法制备。例如，按照方法(p)，可以按照类似于前文中有关于结构14的化合物酯化成结构9的化合物所述的方法进行酯化结构53的化合物以便给出结构52的化合物，其中R17代表低级烷基。
结构53的化合物通常是已知的化合物。如果它们不是已知的化合物或已知的化合物的类似物，则它们可以通过类似于已知的化合物的方法或如实施例中所述的方法及其类似的方法制备。
Figure C0180482100951
            结构54                                                结构55
结构55的化合物可以通过任何常规的方法制备。例如，结构55的化合物可以通过通过氯化结构54的化合物而制备，例如通过用氯化剂例如N-氯琥珀酰亚胺在极性的溶剂例如乙睛中，在合适的温度下，例如大约65℃下处理。结构54的化合物通常是已知的化合物，或可以通过类似于已知的化合物的方法制备。
实施例
定义：
BSA为牛血清清蛋白，
DMF为N，N-二甲基甲酰胺，
ELISA为酶联免疫吸收检测，
Fc为抗体的可结晶的片断，
HEPES为4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙烷磺酸，
HPLC为高压液相色谱，
HRP为辣根过氧化物酶
ICAM-1为细胞间粘附分子-1，
IgG为免疫球蛋白G，
LFA-1为与淋巴细胞功能相关的抗原-1(CD11a/CD18；αLβ2)，
Mac-1为与类型三补体受体相关的巨噬细胞分化抗原(CD11b/CD18；αMβ2)，
Nmr为核磁共振，
PBS为磷酸盐缓冲液，
Tlc为薄层色谱，
TMB为3，3′，5，5′-四甲基联苯胺
TMG为1，1，3，3-四甲基胍
实施例1：1H-吲哚-4-羧酸甲酯的制备
Figure C0180482100961
将N，N-二甲基氨基吡啶(7.6mg，0.06mmol)加入到1H-吲哚-6-羧酸(100mg，0.62mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(131mg，0.68mmol)和甲醇(1mL，24.7mmol)在二氯甲烷(2mL)的混合物中。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发溶剂，加入乙酸乙酯(20mL)。将该溶液用1N盐酸溶液(2×15mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)和盐水(10mL)，硫酸镁干燥，真空下过滤并蒸发，得到淡黄色固体1H-吲哚-4-羧酸甲酯(85.4mg，79％产率)。
还通过该方法制备下列化合物：
Figure C0180482100962
实施例5：1H-苯并三唑-1，5-二羧酸，1-(1，1-二甲基乙基酯)，5-甲基酯，和3H-苯并三唑-3，5-二羧酸，3-(1，1-二甲基乙基酯)，5-甲基酯的制备
Figure C0180482100971
将1H-苯并三唑-5-羧酸甲基酯(按照下述文献方法制备：Katritzky，A.R.；Ji，F.B.；Fan，W.Q.；Delprato，I.Synth.Commun.1993，23，2019-25；5.1g，28.8mmol)、三乙胺(6mL，43.0mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(0.35g，2.9mmol)和二碳酸二-叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)(12.57g，57.6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中的溶液在室温下搅拌4小时。蒸发溶剂，将残渣溶解于乙酸乙酯(50mL)中。将该溶液用0.1N盐酸溶液(2×20mL)和盐水(15mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，在减压下过滤并蒸发。残渣在热的乙酸乙酯中结晶，得到1H-苯并三唑-1，5-二羧酸，1-(1，1-二甲基乙基酯)，5-甲基酯和3H-苯并三唑-3，5-二羧酸，3-(1，1-二甲基乙基酯)，5-甲基酯(7.84g，98％产率)的混合物，其为淡棕色固体。
实施例6：4-(1-甲基乙基)-2-甲基噻唑-5-羧酸乙基酯的制备
Figure C0180482100972
A.2-氯异丁酰乙酸乙酯
在0℃下，向异丁酰乙酸乙酯(2g，12.6mmol)在二氯甲烷(12mL)的溶液中，加入1M磺酰氯在二氯甲烷中的溶液(13.9mL，13.9mmol)。将该反应混合物升温至25℃，并搅拌2.5小时。用二氯甲烷(80mL)稀释反应混合物，依次用水(2×60mL)和盐水(75mL)洗涤。干燥(硫酸镁)有机萃取液，过滤、浓缩得到黄色油状2-氯异丁酰乙酸乙酯(2.8g，66％产物，34％异丁酰乙酸乙酯)，其用于下一步反应。
B.4-(1-甲基乙基)-2-甲基噻唑-5-羧酸乙基酯
在25℃下，向步骤A中得到的2-氯异丁酰乙酸乙酯(1.58g，8.2mmol，大约66％纯度)在乙醇(20mL)中的溶液中，加入硫代乙酰胺(617mg，8.2mmol)，将该反应混合物在回流下搅拌24小时。在减压下除去溶剂后，将残留的油用乙酸乙酯(100mL)稀释，依次用水(75mL)和盐水(75mL)洗涤，然后干燥(硫酸镁)，真空下过滤并浓缩。残渣通过硅胶快速色谱(5％二乙醚/己烷)纯化，得到黄色油状4-(1-甲基乙基)-2-甲基噻唑-5-羧酸乙基酯(1.1g，63％产率)。
还通过该方法制备：
Figure C0180482100981
实施例8：4-(1-甲基乙基)噻唑-5-羧酸乙基酯的制备
A.2-氯-4-甲基-3-氧代戊酸乙基酯
将1M磺酰氯在二氯甲烷的溶液中(25mL，25mmol)加入到在水浴中冷却的4-甲基-3-氧代戊酸乙基酯(3.95g，25mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液。加该溶液在室温下搅拌2小时，然后将该反应混合物用水(2×20mL)洗涤。每次的水层用二氯甲烷萃取，然后干燥(硫酸镁)合并的有机层，过滤、蒸发得到2-氯-4-甲基-3-氧代戊酸乙基酯(5.0g，理论量的104％)。其不经过纯化直接用于下一步。
B.4-(1-甲基乙基)噻唑-5-羧酸乙基酯
将硫代甲酰胺(按照Al-Razzar等US 5,559158制备；1.2g，20mmol)和2-氯-4-甲基-3-氧代戊酸乙基酯(2.0g，10mmol)在乙醇(20mL)中的溶液加热回流17小时。将反应混合物蒸发至干燥状态，残渣通过硅胶色谱纯化(5-20％乙酸乙酯/己烷)，得到4-(1-甲基乙基)噻唑-5-羧酸乙基酯(720mg，36％产率)。
实施例9：2-(1-甲基乙基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙基酯的制备
Figure C0180482100991
A.2-甲基丙烷硫代酰胺
将五硫化二磷(3.25g，14.6mmol)加入到2-甲基丙酰胺(5.00g，57.4mmol)在二乙醚/苯(2∶1；150mL)的溶液中。将混合物在室温下搅拌2.5小时，得到粘性黄色固体和上清层。通过硅藻土过滤上清液，用二乙醚(3×25mL)萃取粘性黄色固体，萃取液通过硅藻土过滤。蒸发该合并的有机层，得到2-甲基丙烷硫代酰胺(4.6g，78％产率)，其为黄色油，放置后固化。B.2-(1-甲基乙基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙基酯
将2-甲基丙烷硫代酰胺(3.1g，30mmol)和2-氯乙酰乙酸乙酯(3.29g，20mmol)在乙醇(40mL)中的溶液加热回流3小时。将反应混合物蒸发至干燥，残渣置于二氯甲烷(50mL)中，溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(2×25mL)洗涤。水层用二氯甲烷(25mL)再洗涤，然后干燥(硫酸镁)合并的二氯甲烷层，真空下过滤并浓缩。残渣用Waters Prep 500装置(硅胶二重柱；10％乙酸乙酯/己烷)纯化。蒸发适当的馏分，得到2-(1-甲基乙基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙基酯(4.0g，93％产率)。
实施例10：(5-乙氧基羰基-4-三氟甲基噻唑-2-基)氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯的制备
A.2-氨基-4-三氟甲基噻唑-5-羧酸乙基酯
将硫脲(400mg，5.25mmol)和2-氯-4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(1.1g，5.03mmol)在乙醇(40mL)中的溶液加热回流4小时。将反应混合物蒸发至干燥状态，残渣在乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)中分配。用乙酸乙酯再萃取分离的水层。用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)，在真空下过滤并蒸发，得到无色油状固体(1.2g)。用二乙醚研制粗品，通过过滤收集固体，得到无色结晶状2-氨基-4-三氟甲基噻唑-5-羧酸乙基酯(515mg)。从滤液中回收得到250mg另外的产品，总产量为765mg(63％产率)。
B.(5-乙氧基羰基-4-三氟甲基噻唑-2-基)氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯
将二碳酸二-叔丁基酯(480mg，2.2mmol在乙腈(7.5mL)中的溶液加入到2-氨基-4-三氟甲基噻唑-5-羧酸乙基酯(500mg，2.1mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(26mg，0.2mmol)在乙腈(7.5mL)中的溶液中。将该溶液在室温下搅拌1小时，然后加入另一部分的二碳酸二-叔丁基酯(120mg，0.55mmol)。将该溶液在室温下搅拌2小时后，在减压下蒸发掉挥发物质，残渣通过硅胶色谱纯化(0-50％乙酸乙酯/己烷)，得到(5-乙氧基羰基-4-三氟甲基噻唑-2-基)氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯(554mg，78％产率)。
实施例11：2-乙基-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯的制备
将2-氯乙酰乙酸乙酯(2.00g，10.04mmol)和硫代丙酰胺(1.00g，11.22mmol)在乙醇(100mL)中的溶液加热回流过夜，蒸发溶剂，加入二氯甲烷(100mL)。用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤溶液，干燥(硫酸镁)，过滤、蒸发，浓缩物通过硅胶色谱纯化(10％乙酸乙酯/己烷)，得到2-乙基-4-甲基噻唑-5-羧酸乙基酯(1.63g，81％产率)，其为无色液体。
实施例12：4-(1-甲基乙基)噻唑-2-羧酸乙酯的制备
Figure C0180482101011
A.硫代草氨酸乙酯
将粉状的Lawesson试剂(305g，0.754mol)加入到草氨酸乙酯(200g，1.71mol)在四氢呋喃(2.3L)的温(大约35℃)溶液中。将混合物加热回流15分钟，然后在2小时内使该橙色溶液冷却至室温。在真空下将该溶液浓缩至恒重后，用甲苯(500mL)稀释残渣，在低温(大约20℃)下储存该残渣过周末。通过过滤收集得到的固体，然后依次用甲苯和己烷洗涤，在真空、室温下干燥，得到155g硫代草氨酸乙酯(70％产率)，其为黄色固体。
B.1-溴-3-甲基-2-丁酮
将3-甲基-2-丁酮(250mL，2.3mol)在甲醇(1.2L)中的溶液在-5℃的干冰浴中冷却，然后在10分钟内加入溴(128mL，2.5mol)，同时保持反应温度在0℃。加入完毕后，将冷水浴改为冰盐水浴，搅拌混合物维持在-5至0℃之间。60分钟后，除去冷却浴，使反应平衡到室温，然后在再冷却至室温前，暂时升温至32℃。将该溶液倒入冰-水混合物中，用戊烷(3×500mL)萃取。依次用饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)和盐水(500mL)洗涤该有机萃取液，然后干燥(硫酸镁)，在减压下过滤并蒸发(不加热)，得到澄清油状的1-溴-3-甲基-2-丁酮(378.3g，基本上定量的产率)。C.4-(1-甲基乙基)噻唑-2-羧酸乙酯
将硫代草氨酸乙酯(155g，1.16mol)和1-溴-3-甲基-2-丁酮(203.72g，1.234mol)在乙醇(1.5L)中的溶液加热回流2小时。在真空下将反应混合物蒸发至干燥状态后，将残留的黄色油置于饱和碳酸氢钠水溶液(大约600mL)中，用二氯甲烷(3×50mL)萃取。用水和盐水(25mL)洗涤有机相，然后干燥(硫酸镁)，在减压下过滤并蒸发，得到暗色油状的4-(1-甲基乙基)噻唑-2-羧酸乙酯(193.4g，83.7％产率)。
实施例13：4-三氟甲基噻唑-2-羧酸乙酯的制备
Figure C0180482101021
将硫代草氨酸乙酯(实施例12，步骤A；3.49g，26.2mmol)和3溴-1，1，1-三氟甲基-2-丙酮(5.0g，26.2mmol)在乙醇(50mL)中的溶液加热回流过夜。在真空下将反应混合物蒸发至干燥后，将残留的半固体溶解于乙酸乙酯(250mL)中，用水(2×75mL)和盐水(75mL)洗涤得到的溶液。在减压下蒸发干燥(硫酸镁)的有机相，得到橙色油，将其通过硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚；1∶9)。合并适当的馏分，并且浓缩至干得到4-三氟甲基噻唑-2-羧酸乙酯(3.62g，61.4％产率)，其为淡黄色油。
实施例14：1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-1H-吲哚-6羧酸甲酯的制备
Figure C0180482101022
将1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(按照下列文献方法制备：Brown，F.J.；Cronk，L.A.；Aharony，D.；Snyder，D.W.，J.Med.Chem.1992，35，2419-39；4.55g，26.0mmol)、二碳酸二-叔丁基酯(6.00g，27.5mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(0.50g，4.1mmol)在乙腈(200mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。加入硅胶，蒸发溶剂。残渣通过硅胶色谱纯化(10％乙酸乙酯/己烷)，得到6.33g(89％产率)1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯，其为无色液体。
实施例15：1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯的制备
Figure C0180482101023
将1H-吲哚-6-羧酸(2.60g，16.1mmol)在四氢呋喃(100mL)和二乙醚(100mL)中的溶液用醚的(ethereal)重氮甲烷处理，直到TLC显示起始原料已完全反应。在将该溶液放置过夜后，在减压下蒸发溶剂，将得到的残渣溶解于四氢呋喃(100mL)中。将该溶液冷却至大约0℃，加入氢化钠(60％混悬于矿物油中；2.00g，50.0mmol)，然后加入碘甲烷(10.00g，70.5mmol)，将该反应混合物在室温下搅拌过夜。开始小心加入水(200mL)，混合物用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的乙酸乙酯层，干燥(硫酸镁)，在真空下过滤并浓缩。粗产物通过硅胶色谱纯化(30-50％乙酸乙酯/己烷)，得到黄色油状1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(2.52g，83％产率)，放置后固化。
实施例16：5-羟基甲基-1H-苯并三唑-1-羧酸，1，1-二甲基乙基酯和5-羟基甲基-3H-苯并三唑-3-羧酸，1，1-二甲基乙基酯的制备
Figure C0180482101031
在-70℃下，将二异丁基氢化铝(1.5M在甲苯中；32mL，48mmol)加入到1H-苯并三唑-1，5-二羧酸，1-(1，1二甲基乙基酯)，5-甲基酯和3H-苯并三唑-3，5-二羧酸，3(1，1-二甲基乙基酯)，5-甲基酯(实施例5；6.64g，23.97mmol)在二乙醚(80mL)的混合物中。将该溶液在-70℃下搅拌4小时，然后加入乙酸乙酯，将该溶液用0.1N盐酸溶液(100mL)和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，在真空下过滤并浓缩。残渣通过硅胶色谱纯化(35-50％乙酸乙酯/己烷)，得到5-羟基甲基-1H-苯并三唑-1-羧酸，1，1-二二甲基乙基酯和5-羟基甲基-3H-苯并三唑-3羧酸，1，1-二甲基乙基酯的混合物(2.31g，39％产率)，其为淡黄色油。
实施例17：1H-吲哚-4-甲醇的制备
Figure C0180482101041
在-70℃下，将二异丁基氢化铝(1M在甲苯中；1.3mL，1.3mmol)加入到1H-吲哚-4-羧酸甲基酯(实施例1；85mg，0.49mmol)在二乙醚(1.6mL)的溶液中。将该溶液在-70℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。加入乙酸乙酯，溶液用酒石酸钾钠水溶液(30％w/v；20mL)搅拌30分钟。进行相分离，水层用乙酸乙酯萃取，干燥(硫酸镁)合并的有机层，过滤、蒸发，在高真空下干燥，得到1H-吲哚-4-甲醇(73.2mg，定量产率)，其不经过进一步纯化直接用于下一步。
实施例18：2-甲基噻唑-4-甲醇的制备
在0℃下，向氢化铝锂(242mg，6.4mmol)在二乙醚(5mL)的混悬液中，缓慢地逐滴加入乙基-2-甲基噻唑-4-羧酸酯(1.0g，5.8mmol)的二乙醚(5mL)溶液中。将该反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌24小时。在0℃下，非常缓慢地逐滴加入乙酸乙酯(15mL)。然后将反应混合物缓慢加入到钾钠酒石酸盐(30％w/v；50mL)的水溶液中，搅拌1小时。将该混合物用50mL乙酸乙酯稀释，进行相分离，水层用乙酸乙酯(3×100mL)再萃取。干燥(硫酸镁)合并的有机层，过滤、蒸发，在高真空下干燥，得到棕色油状2-甲基噻唑-4-甲醇(46mg，92％产率)，其不经过进一步纯化直接用于下一步。
还按照该方法制备下列化合物：
anmr显示存在少量的产物，其中杂芳香环已被部分还原。
实施例21：2，4-二甲基噻唑-5-甲醇的制备
在0℃下，向氢化铝锂(563mg，14.8mmol)在二乙醚(25mL)的混悬液中，分三次加入乙基-2，4-二甲基噻唑-5-羧酸酯(2.5g，13.5mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌24小时。在0℃下，非常缓慢地逐滴加入乙酸乙酯(65mL)。然后将反应混合物缓慢加入到钾钠酒石酸盐(30％w/v；20mL)的水溶液中，搅拌2小时。进行相分离，水层用乙酸乙酯(1×30mL)再萃取。干燥(硫酸镁)合并的有机层，在减压下过滤并蒸发。将得到的无色固体在高真空下干燥，得到2，4-二甲基噻唑-5-甲醇(1.7g，91％产率)。该产物不经过进一步纯化直接用于下一步。
实施例22：2，1，3-苯并噻二唑-5-甲醇的制备
Figure C0180482101053
在0℃下，向氢化铝锂(215mg，5.7mmol)在二乙醚(15mL)的混悬液中，一次性加入2，1，3-苯并噻二唑-5-羧酸甲酯(1.0g，5.2mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌24小时。在0℃下，非常缓慢地逐滴加入乙酸乙酯(30mL)。然后将反应混合物缓慢加入到钾钠酒石酸盐(30％w/v；100mL)的水溶液中，搅拌2小时。将反应混合物用100mL乙酸乙酯稀释，进行相分离。水层用乙酸乙酯(1×100mL)再萃取。干燥(硫酸镁)合并的有机层，在减压下过滤并蒸发。粗产物通过快速色谱纯化(硅胶，25％乙酸乙酯/石油醚)，得到2，1，3-苯并噻二唑-5-甲醇(400mg，47％产率)，其为橙色固体。
还通过该反应路线从相应的甲基酯制备下列化合物：
实施例26：4-(1-甲基乙基)噻唑-5-甲醇的制备
Figure C0180482101062
在-75℃下，将二异丁基氢化铝(1.5M在甲苯中；2.4mL，3.6mmol)在10分钟内逐滴加入到4-(1-甲基乙基)噻唑-5-羧酸乙基酯(实施例8；650mg，3.26mmol)的甲苯(5mL)溶液中。80分钟后，在-75℃下5分钟内逐滴加入第二部分的二异丁基氢化铝(1.5M in甲苯；1.1mL，1.65mmol)。20分钟，将冷的反应混合物用酒石酸钾钠的饱和水溶液(5mL)处理，将反应混合物在15分钟内升温至室温。从无色固体中滗析液相，将滤饼用甲苯洗涤。用5％酒石酸钾钠的水溶液(20mL)和盐水洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)，真空下过滤并蒸发。将得到的残渣通过硅胶色谱纯化(0-25％乙酸乙酯/己烷)，得到4-(1-甲基乙基)噻唑-5-甲醇(350mg，69％产率)。
实施例27：2-(1-甲基乙基)-4-甲基噻唑-5-甲醇的制备
Figure C0180482101071
在-75℃下，将二异丁基氢化铝(1.5M在甲苯中；6.5mL，9.8mmol)逐滴加入到2-(1-甲基乙基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙基酯(实施例9；1.0g，4.7mmol)的甲苯(8mL)溶液中。15分钟后，将冷的反应混合物用酒石酸钾钠的饱和水溶液(15mL)处理，将反应混合物在15分钟内升温至室温。过滤反应混合物，用甲苯彻底洗涤固体。用盐水(50mL)洗涤合并的滤液，盐水层用甲苯(3×35mL)和乙酸乙酯(2×35mL)再洗涤，完全萃取产物。干燥(硫酸镁)合并的有机层，在减压下过滤并蒸发得到2-(1-甲基乙基)-4-甲基噻唑-5-甲醇(742mg，92％产率)。
实施例28：2-乙基-4-(1-甲基乙基)噻唑-5-甲醇的制备
Figure C0180482101072
在-78℃下，将二异丁基氢化铝(1.5M在甲苯中；15mL，15mmol)逐滴加入到2-乙基-4-(1-甲基乙基)噻唑-5-羧酸乙基酯(实施例7；1.7g，7.5mmol)的甲苯(20mL)溶液中。在干冰-丙酮浴中搅拌该溶液过夜，随着干冰消散反应温度升高至-10℃。通过TLC检验反应表明为起始原料和产物的混合物。在反应再次冷却至-78℃后，在搅拌下加入第二部分的二异丁基氢化铝(1M在甲苯中；15mL，15mmol)，将冷却的反应进行过夜。如前所述，将反应温度从-78℃缓慢升高至-10℃。再次将该反应温度调节至-50℃，逐滴加入甲醇，将该混合物搅拌30分钟。通过硅藻土过滤得到的凝胶，滤饼用乙酸乙酯洗涤。在真空下蒸发合并的滤液，得到1.5g 2-乙基-4-(1-甲基乙基)噻唑-5-甲醇(108％理论值)。该产物不经过进一步纯化直接用于下一步。
实施例29：(5-羟基甲基-4-三氟甲基噻唑-2-基)氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯和(5-乙氧基羰基-4-三氟甲基噻唑-2-基)氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯的混合物的制备
在-78℃下，将二异丁基氢化铝(1.5M在甲苯中；2.2mL，3.3mmol)逐滴加入到(5-乙氧基羰基-4-三氟甲基噻唑-2-基)氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯(实施例10；550g，1.6mmol)的甲苯(5mL)溶液中。30分钟后，将冷的反应混合物用酒石酸钾钠(1g)的水溶液(2mL)处理，将反应混合物升温至室温。过滤反应混合物，滤液在乙酸乙酯(25mL)和盐水间分配。用乙酸乙酯萃取水相两次，干燥(硫酸镁)合并的乙酸乙酯层，过滤、蒸发得到(5-羟基甲基-4-三氟甲基噻唑-2-基)氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯和(5-乙氧基羰基-4-三氟甲基噻唑-2-基)氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯的混合物(490mg)，其为无色油。该混合物不经过进一步纯化直接用于下一步。
实施例30：2-乙基-4-甲基噻唑-5-甲醇的制备
Figure C0180482101082
将氢化铝锂(800mg，21.2mmol)加入到2-乙基4-甲基噻唑-5-羧酸乙基酯(实施例11；1.63g，8.2mmol)的二乙醚(100mL)溶液中。将该溶液在室温下搅拌4小时，然后小心地倒入酒石酸钾钠的水溶液(30％w/v；200mL)中。将该混合物在室温下搅拌1小时后，进行相分离，水层用乙酸乙酯(100mL)萃取。用盐水(200mL)洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)，在减压下过滤并浓缩，得到2-乙基-4-甲基噻唑-5-甲醇(860mg，67％产率)，其为无色油。
还按照该方法制备了下列化合物：
实施例32：2-(2-噻吩基)噻唑-5-甲醇的制备
在0℃、氩气氛下，向氢化铝锂(52mg，1.25mmol)在二乙醚(2mL)的混悬液中，加入2-(2-噻吩基)噻唑-5-羧酸乙基酯(lit：Robba，M.，LeGuen，Y.，Bull.Soc.Chim.Fr.，1969(5)1762；0.3g，1.25mmol)。将该反应混合物平衡至室温，搅拌24小时。将该反应再冷却至0℃，通过逐滴小心加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，直到明显不发生进一步反应。通过过滤回收得到的固体，用二乙醚洗涤，保留用于进一步加工(见下文)。用盐水洗涤滤液，干燥(硫酸镁)，在减压下过滤并浓缩。从氯化铵淬灭回收的固体混在乙酸乙酯中，过滤，用乙酸乙酯洗涤。将得到的滤液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，在减压下过滤并蒸发。合并从二乙醚滤液和乙酸乙酯滤液的加工中得到的固体残渣，产量为179mg(72％产率)2-(2-噻吩基)噻唑-5-甲醇，其为黄色固体。
实施例33：4-(1-甲基乙基)噻唑-2-甲醇的制备
Figure C0180482101093
在5-6分钟内，将硼氢化钠(40.4g，1.07mol)分批加入到(5℃)4-(1-甲基乙基)噻唑-2-羧酸乙基酯(实施例12；193g，0.97mol)的乙醇(1.0L)溶液中。然后将该溶液在室温下搅拌过夜。通过TLC检验反应表明仍剩余有较少量的酯。加入第二部分的硼氢化钠(4.0g，107mmol)，将混合物在环境温度下搅拌40分钟后，在减压下除去挥发物。加入水(1.5L)，应用乙酸将混合物pH值调节至5-6，然后用氯仿(3×500mL)萃取。用盐水(500mL)洗涤有机萃取液，干燥(硫酸镁)，在真空下过滤并浓缩，得到125g油状粗制醇。将该油混浆于二乙醚/己烷(1∶19，500mL)中，该混合物冷却后，通过过滤收集得到的固体，用己烷洗涤，干燥得到4-(1-甲基乙基)噻唑-2-甲醇(102.6g，67.4％产率)。
按照类似的方法还制备了：
Figure C0180482101101
实施例35：1-甲基-1H-吲哚-6-甲醇的制备
Figure C0180482101102
将1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(实施例15；2.52g，13.3 mmol)的二乙醚(50mL)溶液加入到氢化铝锂(0.50g，13.2mmol)在二乙醚(50mL)的混悬溶液中，将该混合物在室温下搅拌5小时。加入饱和硫酸钠水溶液(大约5mL)，将该混合物在室温下搅拌30分钟，然后过滤，干燥(硫酸镁)滤液过夜。过滤混合物，蒸发得到1-甲基-1H-吲哚-6-甲醇(1.70g，79％产率)，其为无色油，放置后固化，mp47-49℃。
实施例36：4-羟基甲基哌啶-1-羧酸，1，1-二甲基乙基酯的制备
将哌啶-4-甲醇(0.5g，4.85mmol)、三乙胺(1.76mL，12.26mmol)和二碳酸二-叔丁基酯(2.27g，5.82mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液在室温下搅拌4小时。用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤溶液，干燥(硫酸镁)，在真空下过滤并蒸发至恒重。将残留的固体通过硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚，1∶1)，合并适当的馏分，蒸发得到无色固体4-羟基甲基哌啶-1-羧酸，1，1-二甲基乙基酯(0.826g，79.4％)
还按照类似的方法制备了：
Figure C0180482101112
实施例39：3，5-二甲基异噁唑-4-甲醛的制备
Figure C0180482101113
将二氧化锰(5.48g，62.9mmol)和二氯甲烷(20mL)加入到3，5-二甲基异噁唑-4-甲醇(按照下列文献方法制备：Saucy，G.；Scott，J.W.US3,984,428，10月5日，1976；1.00g，7.9mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后通过硅藻土过滤，在减压下蒸发，残渣物质过硅胶色谱纯化(10％乙酸乙酯/己烷)，得到3，5-二甲基异噁唑-4-甲醛(365mg，37％产率)，其为无色固体。
还按照该路线制备了：
Figure C0180482101121
实施例51：2-(二甲基氨基)噻唑-5-甲醛(按照下列文献方法制备：I.Sawhney和J.R.H.Wilson.，J.Chem.Soc.Perkin Trans I，1990，329-331)
Figure C0180482101132
A.2-氯噻唑(按照下列文献方法制备：V.Genapathi.Indian Academy ofScience Section A，1945，362-378)
将磷酸(57mL)缓慢地逐滴加入到含有2-氨基噻唑(15g，0.15mol)的烧瓶中。将得到的放热的棕色溶液冷却，缓慢地逐滴加入硝酸(30mL)，同时维持温度低于15℃。然后将反应混合物冷却至大约5℃，在30分钟内加入亚硝酸钠(12g)的水(40mL)溶液。将得到的橙色溶液在0℃下搅拌40分钟后，然后将冷的反应混合物加入到硫酸铜(25g)和氯化钠(25g)在10℃下的水(100mL)溶液中。将得到混合物在冰浴中搅拌30分钟，随后在室温下搅拌1小时，然后蒸汽蒸馏。从水共蒸馏物中分离产物，硫酸钠干燥，过滤得到2-氯噻唑(8.72g，49％产率)。
B.2-(二甲基氨基)噻唑-5-甲醛
在-78℃下，向2-氯噻唑(300mg，2.51mmol)的蒸馏的四氢呋喃(4mL)溶液中，缓慢地逐滴加入n-丁基锂(2.5M在己烷中的溶液，2.58mmol，1.03mL)。在-78℃下搅拌10分钟后，加入N，N-二甲基甲酰胺(2.76mmol，0.213mL)，在2小时内将反应缓慢升温至室温。用水(80μL)淬灭反应混合物，在室温下搅拌24小时。在减压下除去挥发物质后，用水(25mL)稀释残渣，乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，在减压下过滤并浓缩。残渣通过快速色谱纯化(硅胶，50％乙酸乙酯/石油醚)，得到2-(二甲基氨基)噻唑-5-甲醛(170mg，43％产率)，其为橙色固体。
还从2-氯噻唑和适当的甲酰胺，通过该方法(I.Sawhney和J.R.H.Wilson.，J.Chem.Soc.Perkin Trans I，1990，329-331)制备了下列：
Figure C0180482101141
实施例53：2-氯噻唑-5-甲醛的制备(按照下列文献方法制备：I.Sawhney和J.R.H.Wilson.，J.Chem.Soc.Perkin Trans I，1990，329-331)
在-78℃下，向2-氯噻唑(参见实施例51，500mg，4.2mmol)的蒸馏的四氢呋喃(7mL)溶液中，缓慢地逐滴加入n-丁基锂(2.5M在己烷中的溶液，4.5mmol，1.78mL)。在-78℃下搅拌10分钟后，加入N，N-二甲基甲酰胺(5.4mmol，0.42mL)，在2小时内将反应缓慢升温至室温。然后将反应混合物缓慢倒入2N盐酸溶液(10mL)中，搅拌5分钟，然后用50％氢氧化铵溶液使之呈碱性。水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取，合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，在真空下过滤并浓缩。残渣通过快速色谱纯化(硅胶，20％乙酸乙酯/石油醚)，得到2-氯噻唑-5-甲醛(387mg，62％产率)，其为黄色固体。
实施例54：2-[[4-(1，1-二甲基乙氧基)羰基]哌嗪-1-基]噻唑-5-甲醛的制备
Figure C0180482101151
A.2-(哌嗪-1-基)噻唑-5-甲醛，按照下列文献方法制备：I.Sawhney和J.R.H.Wilson.J.Chem.Soc.Perkin Trans I，1990，329-331
在25℃下，向2-氯噻唑-5-甲醛(实施例53；378mg，2.6mmol)在含水四氢呋喃(9.75mL四氢呋喃，0.25mL水，40∶1)的溶液中，加入哌嗪(0.55g，6.4mmol)，随后加入氢氧化锂(129mg，3.0mmol)。在室温下搅拌24小时后，在减压下除去溶剂。用水(50mL)洗涤残留的固体，用1N盐酸溶液中和至pH7。过滤得到的固体，用水洗涤，真空下干燥，快速色谱纯化(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷)，得到2-(哌嗪-1-基)噻唑-5-甲醛(191mg，38％产率)，其为黄色固体。
B.2-[[4-(1，1-二甲基乙氧基)羰基]哌嗪-1-基]噻唑-5-甲醛
在25℃下，向2-(哌嗪-1-基)噻唑-5-甲醛(94mg，0.47mmol)的二氯甲烷(2.4mL)溶液中，加入三乙胺(661L，0.47mmol)，随后加入二碳酸二-叔丁基酯(104mg，0.47mmol)。在室温下搅拌24小时后，仍然存在起始原料。向反应中进一步加入另外的二碳酸二-叔丁基酯(52mg，0.24mmol)和三乙胺(661L，0.47mmol)。搅拌48小时后，将反应混合物用二氯甲烷(25mL)稀释，水(25mL)洗涤，然后用盐水(25mL)洗涤。干燥(硫酸镁)有机层，过滤、浓缩，快速色谱纯化(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)，得到2-[[4-(1，1-二甲基乙氧基)羰基]哌嗪-1-基]噻唑-5-甲醛(120mg，85％产率)，其为黄色固体。
实施例55：苯并噻吩-3-甲醛的制备。按照下列文献方法制备：J.Chem.Soc.，1969，339-340
Figure C0180482101161
在0℃下，向苯并噻吩(1.08g，8.0mmol)的二硫化碳(20mL)溶液中，缓慢地逐滴加入四氯化钛(3mL，27.3mmol)，随后缓慢地逐滴加入二氯甲基正-丁基醚(1.24g，7.9mmol)。将反应混合物升温至25℃，搅拌1.5小时。用浓盐酸溶液(1mL)淬灭反应，氯仿(60mL)稀释，水(50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤。干燥(硫酸镁)有机层，过滤、浓缩，快速色谱纯化(硅胶，2.5-5％二乙醚/石油醚)，得到苯并噻吩-3-甲醛(195mg，15％产率)，其为黄色固体。
实施例56：4-(1-甲基乙基)噻唑-5-甲醛的制备
在4小时内，以每小时间隔分批将二氧化锰(330mg，3.8mmol)加入到4-(1-甲基乙基)噻唑-5-甲醇(实施例26；330mg，2.1mmol)搅拌的乙腈(10mL)溶液中。最后一次加入后1小时，通过硅藻土过滤反应混合物，蒸发至干燥，得到4-(1-甲基乙基)噻唑-5-甲醛(360mg，110％理论量)。通过NMR检测产物，指示存在乙腈。该物质经进一步纯化用于下面的转化。
还通过相同的方法制备了：
Figure C0180482101163
实施例59：(5-甲酰基-4-三氟甲基噻唑-2-基)氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯和(5-乙氧基羰基-4-三氟甲基噻唑-2-基)氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯的大约2∶1的混合物的制备
Figure C0180482101171
将二氧化锰(1.0g，11.5mmol)加入到粗制的(5-羟基甲基-4-三氟甲基噻唑-2-基)氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯(实施例29；480mg，大约1.6mmol)在乙腈(20mL)的搅拌下的溶液中。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后进一步加入另外量的二氧化锰(0.50g，5.75mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，然后通过硅藻土过滤，用乙腈洗涤滤垫。将滤液蒸发至干燥，得到(5-甲酰基4-三氟甲基噻唑-2-基)氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯(480mg)。通过NMR检测粗产物，指示存在大约33％的(5-乙氧基羰基-4-三氟甲基噻唑-2基)氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯。该混合物不经过进一步纯化直接用于下面的转化
实施例60：2-乙基4-甲基噻唑-5-甲醛的制备
将二氧化锰(9.50g，109.3mmol)加入到2-乙基-4-甲基噻唑-5-甲醇(实施例30；0.86g，5.5mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌72小时，然后通过硅藻土过滤。用二氯甲烷(200mL)洗涤滤饼，浓缩合并的滤液，得到2-乙基-4-甲基噻唑-5-甲醛(0.48g，57％产率)，其为无色油。
还按照类似的方法制备了：
Figure C0180482101181
实施例64：6-甲酰基-1H-吲哚-1-羧酸，1，1-二甲基乙基酯的制备
将6-羟基甲基-1H-吲哚-1-羧酸，1，1-二甲基乙基酯(实施例31；5.10g，20.6mmol)和邻-碘酰基苯甲酸(按照下列文献方法制备：Frigerio，M.；Santagostino，M.，Tetrahedron Lett.1994，35，8019-8022；8.00g，28.6mmol)在二甲亚砜(25mL)中的溶液在室温下搅拌4小时。加入水(200mL)，溶液用二氯甲烷(3×100mL)萃取。用盐水(200mL)洗涤合并的萃取液，干燥(硫酸镁)，真空下过滤并蒸发。残留的物质通过硅胶色谱纯化(20-30％乙酸乙酯/己烷)，得到6-甲酰基-1H-吲哚-1-羧酸，1，1-二甲基乙基酯(2.14g，42％产率)，其为无色固体。
实施例65：4-甲酰基哌啶-1-羧酸，1，1-二甲基乙基酯的制备
Figure C0180482101191
向4-羟基甲基哌啶-1-羧酸，1，1二甲基乙基酯(实施例36；0.82g，3.8.mmol)和三乙胺(2.75mL，19.76mmol)在二氯甲烷(20mL)的冷却(0℃)溶液中，分三次加入在二甲亚砜(10mL)中的三氧化硫吡啶复合物(2.42g，15.2mmol)，将反应在0℃下搅拌3.5小时。通过TLC检测反应，指示剩余有一些原始的醇，因此加入另外量的在二甲亚砜(5mL)中的三氧化硫吡啶复合物(1.21g，7.6mmol)。反应在0℃下再进行2小时。在饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)和二乙醚/己烷(1∶2，125mL)中分配反应混合物，用二乙醚/己烷(1∶2，2×50mL)再萃取分离的水相。用1M磷酸二氢钠溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤合并的有机萃取液，然后干燥(硫酸镁)，真空下过滤并蒸发。将得到的残渣通过硅胶色谱醇化(25％乙酸乙酯/石油醚)，得到4-甲酰基哌啶-1-羧酸，1，1二甲基乙基酯(0.492g，61％产率)，其为无色油。
还按照类似的方法制备了：
Figure C0180482101192
实施例68：1H-吲哚-4-甲胺(methanamine)盐酸盐的制备
Figure C0180482101201
A.4-(叠氮基甲基)-1H-吲哚
在0℃下，向1H-吲哚-4-甲醇(实施例17；71mg，0.48mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中，加入二苯基磷酰基叠氮化物(156L，0.72mmol)，随后加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(87.41L，0.58mmol)。除去冷水浴，将溶液搅拌5小时。蒸发溶剂后，加入乙酸乙酯，用1N盐酸溶液和盐水洗涤该溶液，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。残留的物质通过硅胶色谱纯化(12％乙酸乙酯/己烷)，得到油状4-(叠氮基甲基)-1H-吲哚(1.496g，88％产率)。
B.1H-吲哚-4-甲胺盐酸盐
将4-(叠氮基甲基)-1H-吲哚(628mg，3.65mmol)在25℃下的四氢呋喃(10mL)溶液加入到三苯膦(1.05g，3.65mmol)中，搅拌反应24小时。然后加入水(1.0mL)，在25℃下再搅拌24小时后，减压下蒸发除去溶剂。残渣用乙酸乙酯(20mL)稀释，0.5N盐酸溶液(1×8mL)洗涤。冷冻干燥酸层，得到1H-吲哚-4-甲胺盐酸盐(510mg，77％产率)，其为灰白色固体。
实施例69：3-羟基苄胺盐酸盐的制备
Figure C0180482101202
在25℃、氮气氛下，向3-氰基酚(30g，0.252mol)的乙醇(150mL)溶液中加入10％碳上钯(3g)，随后加入浓盐酸溶液(23mL，0.277mol)。在Parr装置中、50psi下，将反应混合物氢化2.5小时，然后通过硅藻土过滤，用乙醇(100mL)仔细洗涤。在减压下浓缩溶剂，将得到的固体置于真空下1小时。将该固体溶解于150mL热乙醇中，过滤并通过加入二乙醚结晶。
通过过滤收集固体，用二乙醚洗涤，真空下干燥24小时，得到3-羟基苄胺盐酸盐(28.88g，71％产率)，其为无色固体。
实施例70：3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]苯甲胺的制备
Figure C0180482101211
A.3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]苄腈
向3-氰基酚(5g，42mmol)和咪唑(6.3g，92mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(85mL)中0℃下的溶液中，加入(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基氯化物(7.6g，50mmol)。搅拌10分钟后，将反应升温至室温，搅拌24小时。真空下除去溶剂，将残留的油在水(100mL)和二乙醚(300mL)间分配。用水(3×100mL)和盐水(100mL)洗涤分离的二乙醚层，然后干燥(硫酸镁)并过滤。减压下蒸去溶剂，残渣通过快速色谱纯化(硅胶，50％乙酸乙酯/石油醚)，得到油状3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]苄腈(9g，92％产率)。
B.3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]苯甲胺
在25℃、氮气氛下，将10％碳上钯(250mg)加入到3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]苄腈(1g，4.3mmol)的甲醇(25mL)溶液中。在Parr装置中、50psi下，将反应混合物氢化3小时，然后通过硅藻土过滤，滤饼用甲醇(50mL)充分洗涤。在减压下蒸发合并的滤液，在真空下将残渣干燥至恒重，得到油状3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]苯甲胺(950mg，95％产率)。
实施例71：1H-吲哚-6-甲胺的制备
Figure C0180482101212
在大气压力下，将1H-吲哚-6-腈(按照下列文献方法制备：Batcho，A.D.；Leimgruber，W.Organic Syntheses 1985，63，214-225；1.50g，10.6mmol)、阮内镍和浓氨水(4mL)在乙醇(50mL)中的混合物氢化过夜。将该混合物通过硅藻土过滤，用乙醇彻底洗涤滤饼，同时注意不使催化剂变干。浓缩合并的滤液，得到1H-吲哚-6-甲胺(1.50g，97％产率)。
实施例72：3-氯-4-(甲氧基羰基)苯甲酸的制备
向配有机械搅拌器的2L圆底烧瓶中，加入2-氯-1，4-苯二羧酸二甲基酯(25.15g，0.11mol)、甲醇(300mL)和四氢呋喃(300mL)。在10分钟内，加入氢氧化锂一水合物(4.62g，0.11mol)的水(200mL)溶液。反应在环境温度下反应过夜后，在真空下将该溶液浓缩至大约150mL，然后用水(200mL)稀释。过滤掉沉淀的固体，用水(2×20mL)洗涤，得到回收的起始原料2-氯-1，4-苯二羧酸二甲基酯(1.8g)，其为有光泽的板状物。搅拌合并的滤液，同时加入1N盐酸(112mL，0.112mol)。过滤掉得到的固体，用水(2×50mL)洗涤，空气干燥。将固体溶解于甲醇(300mL)中，升温至大约45℃，然后向该搅拌的溶液中，在将要到达浊点前加入水。将该溶液置于室温下过夜后，过滤已形成的最终无色固体，依次用甲醇-水(1∶2；30mL)的混合物和冷水(30mL)洗涤。在上述的甲醇-水中重结晶一次以上，得到无色针状的3-氯-4-(甲氧基羰基)苯甲酸(13.1g，55.5％产率)。
实施例73：2-氯-4-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧]羰基]苯甲酸甲基酯的制备
装配配有磁力搅拌、冰冷浴、温度计和氩气入口管的1L三颈圆底烧瓶并且向其中加入在四氢呋喃(250mL)中的3-氯-4-(间-乙氧基羰基)苯甲酸(实施例72；21.5g，0.1mol)。在氩气下冷却至10℃，连续用N-羟基琥珀酰亚胺(12.66g，0.11mol)和N，N-二环己基碳二亚胺(21.66g，0.105mol)处理。将这些试剂用另外的四氢呋喃(100mL)洗涤入反应烧瓶中。马上开始形成沉淀。除去冷却浴，将反应混合物在环境温度下搅拌过夜，然后用二乙醚(400mL)稀释，再搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀，滤饼用二乙醚(3×50mL)洗涤。干燥的固体(N，N-二环己基脲)称重为22.2g(＞99％的理论值)。用己烷(100mL)稀释合并的滤液，然后转移至2L分液漏斗中，依次用冷的饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)和盐水(150mL)洗涤。每次水层依次再用二乙醚(200mL)反萃取，然后干燥(硫酸镁)合并的有机萃取液，蒸发得到粗制的2-氯-4-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧]羰基]苯甲酸甲基酯(大约35g)，其为无色固体。该材料不经过纯化直接用于下一步。
实施例74：2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酸甲基酯的制备
Figure C0180482101231
将粗制的2-氯-4-[[(2，5-二氧-1-吡咯烷基)氧]羰基]苯甲酸甲基酯(实施例73；～35g，～0.1mol)加入到配有磁力搅拌、冰冷却浴、温度计和氩气入口管的1L圆底烧瓶中，应用二甲基甲酰胺(350mL)完成转移。将反应混合物冷却至大约10℃，然后在氩气氛下搅拌，迅速连续加入3-羟基苄胺盐酸盐(实施例69；18.35g，0.115mol)和三乙胺(35mL，0.25mol)。马上开始形成沉淀。将反应在环境温度下搅拌过夜后，在减压(＜0.5mm)下除去挥发物。将油性残渣置于乙酸乙酯(600mL)中，依次用0.5N盐酸(400mL)、盐水(300mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×300mL)和盐水(300mL)洗涤。每次水层依次再用乙酸乙酯(2×300mL)萃取，然后干燥(硫酸镁)合并的有机萃取液，蒸发得到粗制的2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酸甲基酯(大约32g)，其为灰白色固体。
实施例75：2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酸的制备
Figure C0180482101241
在配有磁力搅拌器的2L RB烧瓶中，将粗制的2-氯-4[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酸甲基酯(实施例74；32g，0.10mol)在水(300mL)中的稀浆用1N氢氧化钠溶液(300mL，0.3mol)处理。大多数固体迅速溶解，将溶液在室温下搅拌过夜。通过硅藻土(Celite)过滤该混合物，以除去未溶解的固体(残留的N，N-二环己基脲)，滤饼用水(2×30mL)洗涤。将合并的滤液转移至分液漏斗中，用二乙醚(2×300mL)萃取。每次二乙醚层依次再用盐水(50mL)萃取。搅拌合并的水相，通过加入6N盐酸(55mL，0.33mol)将其酸化。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后通过过滤收集沉淀的固体，用水(2×60mL)洗涤滤饼。在真空下通过P2O5干燥轻微灰白色的固体，然后将其溶解在温的乙酸乙酯(400mL)中，溶液用活性炭(4g)处理，通过硅藻土层过滤。滤饼用乙酸乙酯(2×40mL)洗涤。将合并的滤液浓缩至大约250mL，然后加入足量的己烷，趁热搅拌溶液，产生永久的浊点。将混合物冷却至室温，然后在-20℃下储存过夜。通过过滤收集固体，用己烷(2×50mL)洗涤，从3-氯-4-(甲氧基羰基)苯甲酸得到2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酸，mp 167-169℃(27.1g，88.6％)。
实施例76：3-溴-4-(甲氧基羰基)苯甲酸的制备
将氢氧化钾(2.87g，51mmol)加入到2-溴-1，4-苯二羧酸，二甲基酯(14g，51mmol)在甲醇(50mL)中的25℃溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌24小时，然后在50℃下搅拌3小时。在减压下浓缩溶剂，残渣用水(100mL)稀释，乙酸乙酯(2×200mL)萃取。用2N盐酸溶液将水层酸化至pH2，用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)，在真空下过滤并浓缩。将得到的固体在甲苯(100mL)中煮沸，通过过滤除去不溶物。在减压下将滤液浓缩至干燥，得到的固体通过快速色谱纯化(硅胶，50％乙酸乙酯/含有1％乙酸的石油醚)，得到3-溴-4-(甲氧基羰基)苯甲酸(3.28g，24％产率)，其为无色固体。
实施例77：2-溴-4-[[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧]羰基]苯甲酸甲酯的制备
Figure C0180482101251
将3-溴-4-(甲氧基羰基)苯甲酸(实施例76；1.60g，6.2mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液冷却至10℃，加入N-羟基琥珀酰亚胺(781mg，6.8mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.20g，6.5mmol)。将该溶液在室温下搅拌过夜，然后加入水，在真空下浓缩溶液以除去四氢呋喃。将混合物通过乙酸乙酯萃取，干燥(硫酸镁)萃取液，在减压下过滤并蒸发，得到2-溴-4-[[(2，5-二氧-1-吡咯烷基)氧]羰基]-苯甲酸甲基酯(2.20g，定量产率)。
实施例78：2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酸甲基酯的制备
Figure C0180482101252
将二异丙基乙基胺(8.4mL，48.2mmol)逐滴加入到3-溴-4-(甲氧基羰基)苯甲酸(实施例76；5.00g，19.3mmol)、O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(7.31g，19.3mmol)、3-羟基苄胺盐酸盐(实施例69；3.37g，21.2mmol)和1-羟基苯并三唑(2.6g，19.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的冷(大约0℃)溶液中。将该溶液搅拌1小时后，然后在室温下搅拌4小时，在真空下(～1mm)浓缩，以除去大多数N，N-二甲基甲酰胺。残渣在乙酸乙酯和1N盐酸溶液(分别为200mL)中分配。用1N盐酸溶液(2×100mL)洗涤乙酸乙酯层，合并的水层用乙酸乙酯(50mL)萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100mL)和盐水洗涤合并的乙酸乙酯层，然后干燥(硫酸镁)，在减压下过滤并蒸发。从热的乙酸乙酯(～60mL)和己烷(15mL)中结晶固体残渣，得到2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酸甲基酯(5.15g，73％产率)，其为无色结晶。
实施例79：2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酸的制备
Figure C0180482101261
将氢氧化锂一水合物(4.41g，105.1mmol)的水(15mL)溶液加入到2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-苯甲酸甲基酯(实施例78；15.30g，42.0mmol)的四氢呋喃/甲醇(2∶1，21mL)溶液中。在减压下浓缩溶液以除去四氢呋喃和甲醇，其余的水层用乙酸乙酯(15mL)萃取，弃去乙酸乙酯萃取液。水层用1N盐酸溶液(75mL)酸化，乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用盐水(15mL)洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发，得到2溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酸(15.1g，定量产率)，其不经过进一步纯化用于下一步。
实施例80：2-氯-4-[[[(1H-吲哚-6-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酸甲酯的制备
Figure C0180482101262
将1H-吲哚-6-甲胺(实施例71；0.9g，6.2mmol)加入到2-氯-4-[[(2，5-二氧-1-吡咯烷基)氧]羰基]苯甲酸甲基酯(实施例73；2.20g，7.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的冷(大约0℃)溶液中，将溶液在室温下搅拌过夜。在高真空下蒸发溶剂，加入乙酸乙酯。溶液依次用0.5N盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后干燥(硫酸镁)，在真空下过滤并干燥，得到2-氯-4-[[[(1H-吲哚-6-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酸甲基酯(2.00g，94％产率)。
还通过该路线制备了：
Figure C0180482101271
实施例82：(R)-2-氯-4-[[1-(萘-1-基)乙基氨基]羰基]苯甲酸甲酯的制备
Figure C0180482101272
将N，N-二环己基碳二亚胺(5.12g，24.84mmol)和1-羟基苯并三唑(3.08g，24.84mol)加入到3-氯-4-(甲氧基羰基)苯甲酸(实施例72；5.0g，23.7mmol)和(R)-(+)-1-(萘-1-基)乙基胺(3.45g，20.7mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中。将该溶液在室温下搅拌6小时，然后在真空下除去挥发物质后，将残留的物质在乙酸乙酯和水中分配。将分离的水相用乙酸乙酯萃取三次，然后用盐水洗涤合并的乙酸乙酯层，硫酸钠干燥，减压下蒸发。将得到的无色固体在二氯甲烷/己烷中结晶，得到8.85g(R)-2-氯-4-[[1(萘-1-基)乙基氨基]羰基]苯甲酸甲酯(超过理论值；通过HPLC分析该材料为94％纯度)。
实施例83：2-溴-4-[[[(1H-吲哚-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酸甲酯的制备
Figure C0180482101273
将二异丙基乙基胺(2.3mL，13.2mmol)逐滴加入到3-溴-4-(甲氧基羰基)苯甲酸(实施例76；861mg，3.32mmol)，O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(1.39g，3.65mmol)，1H-吲哚-4-甲胺盐酸盐(实施例68；528mg，3.98mmol)和1-羟基苯并三唑(493mg，3.65mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(6.5mL)中的0℃溶液中。将该溶液升温至室温，然后搅拌24小时。在真空下浓缩反应混合物，以除去大多数N，N-二甲基甲酰胺，残渣用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用1N盐酸溶液(10mL)、水(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。干燥(硫酸镁)有机层，过滤并蒸发，残渣通过色谱纯化(硅胶，25-35％乙酸乙酯/石油醚)，得到2-溴-4-[[[(1H-吲哚-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酸甲酯(900mg，70％产率)，其为灰白色固体。
还按照该方法制备了下列：
Figure C0180482101281
实施例87；2-溴-4-[[(3-氨基苄基)氨基]羰基]苯甲酸甲酯的制备
Figure C0180482101291
将铁粉(135mg，2.4mmol)加入到2-溴-4-[[(3-硝基苄基)氨基]羰基]苯甲酸甲基酯(实施例85；125mg，3.18mmol)在水(530μL)和乙酸(111μL)中的25℃混悬液中。将反应加热回流30分钟，然后冷却至25℃。用水(20mL)稀释该混悬液，搅拌15分钟，通过硅藻土过滤，水(100mL)仔细洗涤。滤液用乙酸乙酯(50mL)洗涤，随后用含有2％甲醇的乙酸乙酯(50mL)洗涤。合并有机层，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。残渣用10％甲醇/二氯甲烷稀释，并且与硅藻土搅拌。1小时后，过滤该混悬液，用10％甲醇/二氯甲烷(10％methanol in dichloromethane)仔细洗涤，蒸发合并的滤液，得到2-溴-4-[[(3-氨基苄基)氨基]羰基]苯甲酸甲酯(100mg，87％产率)，其为灰白色固体。
实施例88：2-溴-4-[[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]苄基]氨基]羰基]苯甲酸甲基酯的制备
Figure C0180482101292
向2-溴-4-[[(3-氨基苄基)氨基]羰基]苯甲酸甲基酯(实施例87；420mg，1.16mmol)在1，4-二噁烷(6.5mL)的25℃溶液中，加入碳酸钠(135mg，1.3mmol)的水(2.1mL)溶液，然后加入二碳酸二-叔丁基酯(304mg，1.39mmol)。搅拌24小时后，将反应混合物用水(200mL)稀释，二氯甲烷(300mL)洗涤。分离有机层，用10％乙酸(在水中，100mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。干燥(硫酸镁)有机层，过滤并蒸发，残渣通过色谱纯化(硅胶，25-35％乙酸乙酯/石油醚)，得到无色泡沫状2-溴-4-[[[3-[[(1，1二甲基乙氧基)羰基]氨基]苄基]氨基]羰基]苯甲酸甲酯(499mg，93％产率)。
实施例89：4-(甲氧基羰基)-3-甲基苯甲酸的制备
Figure C0180482101301
将4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(通过下列文献方法制备：Keuning，K.J.；Evenhuis，N.Recueil Trav.Chim.Pays-Bas 1935，54，73-75；12.21g，53.3mmol)、三乙胺(16.00g，158.1mmol)、醋酸钯(II)(0.28g，1.25mmol)、二(二苯基膦基)丙烷(0.52g，1.26mmol)、水(16.00g，888.1mmol)和乙腈(40mL)的混合物用一氧化碳加压至40磅/平方英寸的压力，然后释放压力。如此循环6次后，再次将瓶子加压，在83℃下搅拌内容物3小时。将反应混合物冷却至室温，减压。加入乙酸乙酯(100mL)，过滤溶液然后用水(5×40mL)萃取。用1N盐酸溶液将合并的水层酸化至pH 2，得到的混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，减压下蒸发，得到无色固体的4-(甲氧基羰基)-3-甲基苯甲酸(4.83g，47％产率)。
实施例90：4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-2-甲基苯甲酸的制备
Figure C0180482101302
将4-(甲氧基羰基)-3-甲基苯甲酸(实施例89；4.83g，24.9mmol)和三苯膦(7.37g，28.1mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液冷却至大约0℃，分批加入N-氯琥珀酰亚胺(3.75g，28.1mmol)。将该溶液升温至室温，搅拌30分钟。加入3-羟基苄基胺(实施例69；4.00g，33.0mmol)和二异丙基乙基胺(4.00g，30.9mmol)，将溶液在室温下搅拌72小时。将该溶液用1N盐酸溶液、水和盐水(分别为200mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发，得到无色固体(13.34g)其含有4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-2-甲基苯甲酸甲基酯和三苯膦氧化物。将该固体置于四氢呋喃/甲醇(3∶1；200mL)中，加入氢氧化锂一水合物(4.00g，95.3mmol)的水(50mL)溶液。将该溶液在室温下搅拌4小时，然后在减压下蒸发溶剂。将残留的物质置于1N氢氧化钠和二乙醚(分别为200mL)的混合物中，过滤混合物以除去未溶解的固体。丢弃二乙醚层，用浓盐酸将碱性的水层酸化至大约pH1。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取混合物，用盐水(200mL)洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发，得到无色固体4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-2-甲基苯甲酸(2.40g，34％产率)。
实施例91：(E)-2-氯-4-[3-(3-羟基苯基)-1-氧代丙-2-烯基]苯甲酸甲基酯的制备
A.2-氯-4-(重氮基乙酰基)苯甲酸，甲基酯
将草酰氯(0.25mL，2.9mmol)加入到3-氯-4-(甲氧基羰基)苯甲酸(实施例72；430mg，2.0mmol)在苯(15mL)的冷(大约10℃)稀浆中。加入1滴N，N-二甲基甲酰胺，将该溶液在室温下搅拌3小时。在减压下蒸发溶剂，从甲苯(2×25mL)中蒸发残渣，得到无色蜡状固体的酰基氯。该酰基氯在二乙醚(20mL)中的溶液用醚的重氮甲烷处理，直到出现持续的黄色。将反应混合物在室温下放置过夜后，在真空下除去溶剂，用己烷研制固体残渣，然后通过过滤收集，得到2-氯-4-(重氮基乙酰基)苯甲酸，甲基酯(410mg，86％产率)，其为亮黄色结晶。
B.4-(溴乙酰基)-2-氯苯甲酸，甲基酯
将溴化氢气体鼓入2-氯-4(重氮基乙酰基)苯甲酸，甲基酯(400mg，1.7mmol)在二乙醚(30mL)的混悬液中10分钟。蒸去溶剂，残渣用二乙醚/己烷研制，过滤得到4-(溴乙酰基)-2-氯苯甲酸，甲基酯(385mg，79％产率)，其为无色固体。
C.[2-[2-氯-4-(甲氧基羰基)苯基]-2-氧代乙基]三苯基溴化鏻
将4-(溴乙酰基)-2-氯苯甲酸，甲基酯(372mg，1.3mmol)、三苯膦(336mg，1.3mmol)和吡啶(1drop在乙腈(5mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。蒸去溶剂，残渣用四氢呋喃研制，形成颗粒状固体。加入二乙醚，然后过滤混合物，用二乙醚洗涤收集的固体，得到[2-[2-氯-4-(甲氧基羰基)苯基]-2-氧代乙基]三苯基溴化鏻(641mg，90％产率)，其为无色固体。
D.(E)-2-氯-4-[3-(3-羟基苯基)-1-氧代丙-2-烯-1-基]苯甲酸甲基酯
在分液漏斗中，将碳酸钠(215mg，2.0mmol)加入到[2-[2-氯-4-(甲氧基羰基)苯基]-2-氧代乙基]三苯基溴化鏻(620mg，1.1；mmol)、苯(5mL)和水(5mL)中。振摇该混合物直到固体溶解(大约10分钟)。分离水层，用苯萃取。有机层用盐水洗涤，合并干燥(硫酸镁)，浓缩至干燥。加入苯(4mL)，随后加入3-羟基苯甲醛(137mg，1.1mmol)，将溶液加热回流35小时。将溶液冷却，加入己烷(3mL)，过滤掉固体，用苯/己烷洗涤，然后用己烷洗涤，得到(E)-2-氯-4-[3-(3-羟基苯基)-1-氧代丙-2-烯-1-基]苯甲酸甲基酯(260mg，73％产率)，其为黄色固体。
实施例92：外消旋-(E)-2-氯-4-[1-羟基-3-(3-羟基苯基)丙-2-烯-1-基]苯甲酸甲基酯的制备
Figure C0180482101321
将硼氢化钠(25mg，0.66mmol)加入到(E)-2-氯-4[3-(3-羟基苯基)-1-氧丙-2-烯-1-基]苯甲酸甲基酯(实施例91；316mg，1mmol)的甲醇(3mL)溶液中。在室温下搅拌该溶液3小时，然后加入丙酮(1mL)，再将溶液搅拌10分钟。蒸去溶剂，加入乙酸乙酯(15mL)，溶液用0.5N盐酸溶液(10mL)和盐水洗涤。将每次的水层依次用乙酸乙酯(10mL)萃取。干燥(硫酸镁)合并的有机层，过滤、蒸发，得到的固体用二乙醚研制，得到外消旋(rac.)-(E)-2-氯-4-[1-羟基-3-(3-羟基苯基)丙-2-烯-1-基]苯甲酸甲基酯(310mg，97％产率)，其为无色固体。
实施例93：外消旋-2-氯-4-[1-羟基-3-(3-羟基苯基)丙-2-烯-1-基]苯甲酸的制备
Figure C0180482101331
将氢氧化钠(1N，3mL，3mmol)的水溶液加入到2-氯-4-[1-羟基-3-(3-羟基苯基)丙-2-烯-1-基]苯甲酸甲基酯(实施例92；310mg，0.97mmol)的甲醇/四氢呋喃(1∶1；6mL)溶液。将该溶液在室温下搅拌过夜，然后蒸发至干燥。加入水(4mL)，将该溶液用1N盐酸溶液(3.3mL)酸化。将混合物在室温下搅拌1小时，然后过滤固体，用水洗涤，干燥得到2-氯-4-[1-羟基-3-(3-羟基苯基)丙-2-烯-1-基]苯甲酸(243mg，82％产率)，其为灰白色固体。
实施例94：2-氯-4-[3-(3-羟基苯基)-1-氧代丙烷-1-基]苯甲酸，甲基酯和外消旋-2-氯-4-[1-羟基-3-(3-羟基-苯基)丙烷-1-基]苯甲酸，甲基酯的制备
将(E)-2-氯-4-[3-(3-羟基苯基)-1-氧丙-2-烯-1-基]苯甲酸甲基酯(实施例91；250mg，0.8mmol)和10％钯-在活性炭上(25mg)在乙酸乙酯(5mL)中的混合物在大气压力下氢化90分钟。通过硅藻土过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤滤饼。在减压下蒸发溶剂，然后通过硅胶色谱纯化残渣(20-50％乙酸乙酯/己烷)，得到2-氯-4-[3-(3-羟基苯基)-1-氧代丙烷-1-基]苯甲酸，甲基酯(160mg，64％产率)和外消旋-2-氯-4-[1-羟基-3-(3-羟基-苯基)丙烷-1-基]苯甲酸，甲基酯(65mg，26％产率)。得到的该醇为外消旋混合物，没有进行拆分。
实施例95：2-氯-4-[3-(3-羟基苯基)-1-氧代丙烷-1-基]苯甲酸的制备
Figure C0180482101341
将2-氯-4-[3-(3-羟基苯基)-1-氧代丙烷-1-基]苯甲酸，甲基酯(实施例94；2.1g，6.6mmol)和1N氢氧化钠溶液的混合物在室温下搅拌4小时。通过硅藻土过滤溶液，滤饼用水(5mL)洗涤。向搅拌的滤液中加入1N盐酸溶液(22mL)，将得到的混合搅拌2小时，然后过滤。固体用水洗涤，干燥，从乙醚/己烷中结晶，得到2-氯-4-[3-(3-羟基苯基)-1-氧代丙烷-1-基]苯甲酸(1.59g，79％产率)，其为灰白色固体。
实施例96：外消旋-2-氯-4-[1-羟基-3-(3-羟基苯基)丙烷-1-基]苯甲酸的制备
通过对于2-氯-4-[3-(3-羟基苯基)-1-氧代丙烷-1-基]苯甲酸(实施例95)描述的方法，从外消旋-2-氯-4-[1-羟基-3-(3-羟基苯基)丙烷-1-基]苯甲酸，甲基酯(实施例94)以90％产率制备该化合物。该产物为外消旋混合物，没有进行拆分。
实施例97：3，5-二氯-4-(甲氧基羰基)苯甲酸的制备
将N-氯琥珀酰亚胺(60.00g，449.3mmol)仔细加入到2-氨基对苯二酸二甲基酯(50.00g，239mmol)在大约60℃的溶液中，然后将该溶液加热至80℃6小时。将该反应混合物在室温下保持4天，然后蒸发溶剂。加入二乙醚(500mL)，将该混合物用1N氢氧化钠溶液(200mL)洗涤。用二乙醚(100mL)萃取水层，干燥(硫酸镁)合并的有机层，过滤并蒸发，得到红色油。将其用煮沸的己烷(4×300mL)研制，蒸发合并的己烷萃取液，得到红色油(67.77g)。加入四氢呋喃(300mL)，随后加入亚硝酸异戊酯(70g，597.5mmol)(注意：该反应为放热反应，应该小心加入亚硝酸异戊酯)，将该溶液加热回流2小时。将反应混合物在室温下保持2天，然后蒸发溶剂(开始应用水流抽气管压力，然后0.5mmHg)。将残渣通过硅胶色谱过滤(3％乙酸乙酯/己烷)，得到浅黄色液体(27.56g)。在四氢呋喃(100mL)中的该粗制酯用氢氧化钠(4.20g，105mmol)的水(100mL)溶液处理，将混合物在室温下搅拌2天。在真空下除去挥发物后，加入水(80mL)，将混合物在50℃下搅拌10分钟，得到光亮的黄橙色溶液。在搅拌下加入1N盐酸溶液(120mL)，在将该混合物涡旋另外15分钟。过滤得到的固体，干燥，从甲醇/水中结晶两次，得到3，5-二氯-4-(甲氧基羰基)苯甲酸(18.85g，32％产率)，其为无色固体。
实施例98：2，6-二氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酸的制备
A.2，6-二氯-4-[[(3-甲氧基苄基)氨基]羰基]苯甲酸，甲基酯
将3，5-二氯-4-(甲氧基羰基)苯甲酸(实施例97；18.75g，75.3mmol)、二环己基碳二亚胺(16.46g，79.8mmol)和N羟基琥珀酰亚胺(9.59g，83.3mmol)在四氢呋喃(200mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。过滤固体，弃去，在真空下将滤液蒸发至恒重，得到无色固体(29.13g)。加入N，N-二甲基甲酰胺(100mL)，随后加入3-甲氧基苄基胺(14.20g，103.5mmol)和三乙胺(14.20g，140.3mmol)。将该溶液在室温下搅拌过夜，然后蒸去溶剂(0.5mmHg，大约50℃)。将残渣在1N盐酸溶液(200mL)和二氯甲烷(200mL)间分配，将混合物搅拌10分钟后，进行相分离。在二氯甲烷层中已形成无色沉淀。滗析大多数水层，加热其余的物质直到固体再溶解。应用分液漏斗除去残余的水，然后使二氯甲烷溶液冷却后，过滤沉淀，空气干燥，得到2，6-二氯-4-[[(3-甲氧基苄基)氨基]羰基]苯甲酸，甲基酯(23.67g，85％产率)，其为无色固体。
B.2，6-二氯4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酸
将2，6-二氯-4-[[(3-甲氧基苄基)氨基]羰基]苯甲酸，甲基酯(11.83g，32.1mmol)在二氯甲烷(400mL)中的混悬液冷却至大约-78℃(干冰-丙酮浴)，加入三溴化硼(1M在二氯甲烷中；100mL，100mmol)。将该混合物在冷水浴中搅拌3小时，然后在室温下保持72小时。滗析上清液，将水(300mL)分别加入到上清液和残渣中。将该混合物在大约40℃下搅拌1小时，然后通过过滤收集固体，合并，空气干燥，得到2，6-二氯-4-[[(3-羟基苄基)-氨基]羰基]苯甲酸(8.73g，80％产率)，其为乳油色固体。
实施例99：3-氯-4-羟基-5-甲基苯甲酸的制备
A.3-氯-4-羟基-5-甲基苯甲醛
将六亚甲基四胺(19.60g，139.8mmol)分批加入到2-氯-6-甲基酚(20.00g，117.2mmol)的三氟乙酸(200mL)溶液中。有轻微的放热，观察到冒泡。将反应混合物在84-86℃油浴下加热5小时，然后冷却，在减压下蒸发(大约50℃，0.2mm)。从己烷中蒸发残渣，然后加入冰-水(500mL)，将该混合物搅拌20分钟。加入二乙醚(100mL)，通过小心地分批加入固体碳酸氢钠(49g)。将得到的混合物用二乙醚(2×250mL)萃取，用盐水洗涤有机层，干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩至大约100Ml。然后将该混合物在周末放置结晶，得到固体，通过过滤收集，用冷二乙醚洗涤，得到黄色固体3-氯4-羟基-5-甲基苯甲醛(6.9g，35％产率)。蒸发母液，加入二氯甲烷(30mL)。过滤黄色固体(2.9g，14％产率)。其余的溶液通过HPLC(7％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到黄色固体的醛(7.8g，39％产率)。总产量为17.6g(88％产率)。
B.3-氯-4-羟基-5-甲基苯甲酸
在剧烈搅拌下，将氨基磺酸(11.8g，121.5mmol)的水(25mL)溶液加入到3-氯-4-羟基-5-甲基苯甲醛(16.00g，93.8mmol)的叔丁醇(100mL)的溶液中。冷却该混合物(大约12℃)，在剧烈搅拌下以每次5mL加入亚氯酸钠(12.00g，106.1mmol)的水(25mL)溶液。反应放出热量，加入完成后的温度大约为50℃。进行相分离，水层用二乙醚(2×50mL)萃取。用盐水洗涤有机层，蒸发至干燥。加入水，搅拌并过滤该混合物。将固体溶解于温的二乙醚(250mL)中，干燥溶液，过滤，浓缩至100mL，在冷冻箱(大却-20℃)冷却。过滤得到的黄色结晶固体，用冷二乙醚洗涤，得到3-氯-4-羟基-5-甲基苯甲酸(9.10g，52％产率)，mp 242-244℃。
实施例100：3，5-二甲基-N-[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-氧]苄基]-4-羟基苯甲酰胺的制备
Figure C0180482101371
向3，5-二甲基-4-羟基苯甲酸(1.53g，9.2mmol)在二氯甲烷(30mL)中的0℃溶液中，加入苯并三唑-1-基-氧三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(4.45g，10mmol)、3[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]苯甲胺(实施例70；3.28g，13.8mmol)，随后逐滴缓慢加入二异丙基乙基胺(4.9mL，27.6mmol)。搅拌1小时后，将反应升温至25℃，搅拌1小时。在减压下除去溶剂，用乙酸乙酯(100mL)稀释残余的油，用1N盐酸溶液(2×25mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×25mL)、水(25mL)和盐水(25mL)洗涤。干燥(硫酸镁)有机层，过滤并蒸发，快速色谱纯化(硅胶，20-30％乙酸乙酯/石油醚)，得到灰白色泡沫3，5-二甲基-N-[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]苄基-4-羟基苯甲酰胺(3.1g，87％产率)。
还通过该路线应用适当的胺制备了下列化合物：
Figure C0180482101381
实施例105：三氟甲烷磺酸，2，6-二甲基-4-[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]苄基]氨基]羰基]苯基酯的制备
向3，5-二甲基-N-[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]苄基]4-羟基苯甲酰胺(实施例100；0.5g，1.3mmol)在二氯甲烷(9mL)的-78℃溶液中，加入三乙胺(0.72mL，5.2mmol)，随后缓慢逐滴加入三氟甲烷磺酸酐(0.26mL，1.56mmol)。搅拌2小时后，将反应用饱和氯化铵水溶液(1mL)淬灭。将混合物升温至25℃，用乙酸乙酯(70mL)稀释，1N盐酸溶液(1×25mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(1×25mL)、水(25mL)和盐水(25mL)洗涤。干燥(硫酸镁)有机层，过滤并蒸发，快速通过硅胶塞(20％乙酸乙酯/石油醚)，得到油状三氟甲烷磺酸，2，6-二甲基-4-[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]苄基]氨基]羰基]苯基酯(577mg，86％产率)。
还按照类似的方法制备了下列化合物：
Figure C0180482101391
实施例111：2，6-二甲基-4-[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]苄基]氨基]羰基]苯甲酸的制备
向三氟甲烷磺酸，2，6-二甲基-4-[[[3-[[(1，1二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]苄基]氨基]羰基]苯基酯(实施例105，562mg，1.09mmol)在乙腈(7mL)和水(1mL)的25℃溶液中，加入醋酸钯(II)(24mg，0.109mmol)、1，3-二(二苯基膦)丙烷(45mg，0.109mmol)，随后加入三乙胺(2.18mmol，0.303mL)。然后将反应用一氧化碳加压至40psi，加热至80℃4小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释混合物，用含有1mL三乙胺的水(50mL)洗涤。分离的水层用乙酸乙酯(2×50mL)再萃取，丢弃合并的有机层。水层用1N盐酸溶液调节至pH 2，用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机萃取液用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，在减压下过滤并蒸发，得到2，6-二甲基-4-[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]苄基]氨基]羰基]苯甲酸(1.7g，71％产率)，其为无色固体。
还按照该路线制备了下列化合物：
实施例117：2-氯-4-[[[(1H-吲哚-6-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酸的制备
将2-氯-4-[[[(1H-吲哚-6-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酸甲基酯(实施例80；2.00g，5.9mmol)在四氢呋喃/甲醇(1∶1；10mL)中的溶液加入到氢氧化锂一水合物(491mg，11.7mmol)的水(5mL)溶液中。将该溶液在室温下搅拌72小时，然后在减压下浓缩以除去四氢呋喃和甲醇。将其余的溶液用水稀释，1N盐酸溶液酸化。用乙酸乙酯萃取得到的混合物，有机萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩，得到2-氯-4-[[[(1H-吲哚-6-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酸(1.90g，99％产率)，其为无色固体。
还通过该路线制备了：
Figure C0180482101413
实施例122：(R)-2-氯-4-[[1-(萘-1-基)乙基氨基]羰基]苯甲酸的制备
向(R)-2-氯-4-[[1-(萘-1-基)乙基氨基]羰基]苯甲酸甲基酯(实施例82；3.00g，大约8.5mmol)的四氢呋喃/甲醇/水(3∶1∶1；20mL)溶液中，加入氢氧化锂一水合物(1.43g，34mmol)。将该混合物在室温下搅拌4小时，然后在真空下浓缩以除去四氢呋喃和甲醇。将该浓缩液用水稀释，乙酸乙酯萃取三次。弃去有机萃取液，水层用1N盐酸溶液酸化。加入乙酸乙酯，通过过滤回收得到的无色固体，用乙酸乙酯洗涤。滤液进行相分离，干燥(硫酸镁)有机相，过滤并浓缩。将得到的残渣与先前回收的固体合并，得到(R)-2-氯-4-[[1-(萘-1-基)乙基氨基]羰基]苯甲酸(2.42g，84％产率)。
实施例123：2-氯-4-[5-[(3-羟基苄基)氨基]四唑-1-基]苯甲酸的制备
A.4-[[(3-乙酰氧基苄基)氨基]羰基]氨基-2-氯苯甲酸，甲基酯
在无水条件下，将3-羟基苯基乙酸(10.2g，67mmol)的乙酸酐(100mL，1.06mol)的搅拌的溶液用吡啶(0.5mL)处理。在温和的放热反应中，固体在几分钟内溶解，混合物维持在40℃5小时。将反应在真空下浓缩至大约一半体积，然后以一定速率加入冰碎片形式的水(30g)，使温度维持在小于45℃。当放热平缓后，缓慢加入第二部分的水(200mL)，将混合物再搅拌30分钟。过滤沉淀的固体，用水洗涤，在真空下通过P2O5干燥至恒重，得到3-乙酰氧基苯基乙酸(11.7g，90％)。该物质不经过进一步纯化直接使用。在惰性气氛下，将上述3-乙酰氧基苯基乙酸(1.942g，10mmol)，二苯基磷酰基叠氮化物(2.8g，10.17mmol)和二异丙基乙基胺(1.92mL，11mmol)在苯(25mL)中的溶液在室温下搅拌1小时，然后将反应温度缓慢升高至70℃。气体开始冒出表示反应温度达到大约55℃，当反应温度接近70℃时气体冒出更加剧烈。在该温度下30分钟内，气体停止冒出，将含有3-乙酰氧基苄基异氰酸酯的反应溶液冷却至40℃。加入另一部分的二异丙基乙基胺(3.84mL，22mmol)，随后加入4-氨基-2-氯苯甲酸甲基酯盐酸盐(2.95g，13.3mmol)，搅拌褐紫色的溶液，在氩气氛下加热回流过夜。冷却反应混合物，用苯(50mL)稀释，依次用1N盐酸(50mL)和稀盐水洗涤。水层用苯再萃取，干燥(硫酸镁)合并的萃取液，蒸发，并通过HPLC(硅胶；40％乙酸乙酯/己烷)纯化。蒸发适当的级分，得到3.24g固体脲，然后将其从二氯甲烷-乙酸乙酯中结晶，得到无色固体4-[[(3-乙酰氧基苄基)氨基]羰基]氨基-2-氯苯甲酸，甲基酯(2.71g，72％)，mp 113-114℃。
B.2-氯-4-[5-[(3-羟基苄基)氨基]四唑-1-基]苯甲酸
在干燥的氩气氛下，将三苯膦(1.684g，6.42mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(1.13g，6.42mmol)、4-[[(3-乙酰氧基苄基)氨基]羰基]氨基-2-氯苯甲酸，甲基酯(1.21g，3.21mmol)在无水四氢呋喃(30mL)中的溶液用三甲基甲硅烷基叠氮化物(0.86mL，6.48mmol)处理，在室温下搅拌24小时。通过TLC检测反应混合物，表明存在大量起始原料，因此加入另外量的三苯膦(0.842g，3.21mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(0.565g，3.21mmol)和三甲基甲硅烷基叠氮化物(0.43mL，3.21mmol)。将反应在室温下再搅拌40小时。在减压下除去溶剂，将残渣置于二氯甲烷(100mL)中，用水(2×50mL)洗涤。水层依次用二氯甲烷(50mL)再萃取，干燥(硫酸镁)合并的有机相，过滤，在真空下干燥。将残渣溶解在甲醇(30mL)和1N氢氧化锂水溶液(15mL)的混合物中，将该混合物在室温下搅拌2小时，以完全水解酯和酚乙酸酯基。在减压下浓缩以除去大多数挥发物质，然后用水(20mL)稀释该碱性溶液，二氯甲烷(2×30mL)洗涤。然后水层用1N盐酸(16mL)酸化，乙酸乙酯(2×50mL)萃取。蒸发干燥(硫酸镁)的乙酸乙酯萃取液，将残留的固体(810mg)，所需的氨基四唑与其位置异构体大约4∶1的混合物，从二乙醚中结晶，得到2-氯-4-[5-[(3-羟基苄基)氨基]四唑-1-基]苯甲酸(560mg，46％)，其为无色固体。
实施例124：2-氯-4-[[(3-甲氧基甲氧基苄基)氨基]羰基]苯甲酸的制备
Figure C0180482101441
将4-[2-氯-4-[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酸甲基酯(实施例74；0.304g，0.95mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液冷却至0℃，加入氢化钠(0.027g，1.13mmol)，随后加入氯甲基甲基醚(0.104g，1.3mmol)。除去冷却浴，将溶液在氮气氛、室温下搅拌13小时。加入乙酸乙酯，溶液用水洗涤，干燥(NaSO4)，浓缩得到油状4-[2-氯-4-[(3-甲氧基甲氧基苄基)氨基]羰基]苯甲酸甲基酯(0.356g，理论量的103％)。将氢氧化锂一水合物(61mg，1.4mmol)的水(3mL)溶液加入到该酯在二噁烷的溶液中(3ml)。将该混合物在室温下搅拌2小时，用1N盐酸溶液酸化，乙酸乙酯萃取。蒸发干燥(硫酸镁)的有机萃取液，得到2-氯-4-[[(3-甲氧基甲氧基苄基)氨基]羰基]苯甲酸(0.34g，理论量的102％)。
实施例125：外消旋-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯
(按照下列文献方法制备：Schmidt，U.；Wild，J.Liebigs Ann.Chem.1985，1882-94)
将外消旋-N-(苄基氧羰基)-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(3.5g，10.56mmol)和10％碳上钯(0.5g)在甲醇(75mL)中的混合物在50psi下氢化1小时。通过硅藻土过滤溶液，浓缩滤液，然后在高真空下干燥，得到澄清油状的外消旋-2-(二甲氧基-氧膦基)甘氨酸甲基酯(2.0g，96％产率)。按照该方法制备的胺本身用于下一步反应。
实施例126：外消旋-N-[2，6-二甲基-4-[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]苄基]氨基]羰基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯
Figure C0180482101452
将三苯膦(0.762g，2.9mmol)加入到2，6-二甲基-4-[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]苄基]氨基]羰基]苯甲酸(实施例111；1g，2.42mmol)在二氯甲烷(12mL)的25℃混悬液中。将该混合物冷却至0℃，加入N-氯琥珀酰亚胺(0.387g，2.9mmol)。在0℃下，搅拌15分钟后，将该混合物在25℃下再搅拌15分钟，然后一次性加入从外消旋-N-(苄基氧-羰基)-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(1.99g，6mmol)新鲜制备的外消旋-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(实施例125)的二氯甲烷(2mL)溶液。将该反应搅拌5小时(在2小时时形成沉淀)，然后过滤，用二氯甲烷洗涤固体，弃去。滤液用1N盐酸溶液(50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后干燥(硫酸镁)，在减压下浓缩。残渣通过快速色谱纯化(硅胶，10％乙酸乙酯in石油醚)，得到无色泡沫状外消旋-N-[2，6-二甲基-4-[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]苄基]氨基]羰基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(1.33g，93％产率)。
还通过该路线制备了下列化合物；
Figure C0180482101461
实施例130：外消旋-N-[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯的制备
将二异丙基乙基胺(1.81g，14mmol)加入到从外消旋-N-(苄基氧羰基)-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(5.00g，15.1mmol)新近制备的外消旋-2(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(实施例125)、O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(5.20g，13.7mmol)、1-羟基苯并三唑(1.85g，13.7mmol)和2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酸(实施例79；4.80g，13.7mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中。将反应在25℃下搅拌4小时后，在真空下除去挥发物质。将残渣在乙酸乙酯(200mL)中的溶液用1N盐酸溶液(100mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。通过MgSO4干燥有机层，过滤，将得到的残渣通过快速色谱纯化硅胶(乙酸乙酯-3％甲醇/乙酸乙酯)，得到无色泡沫状的外消旋-N-[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(5.50g，76％产率)。
实施例131：外消旋-N-[2-溴-4-[[[(1H-吲哚-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯的制备
将氢氧化钠(21.5mg，0.54mmol)加入到2-溴-4-[[[(1H-吲哚-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酸甲基酯(实施例83；208mg，0.54mmol)的四氢呋喃/甲醇(2∶1；1.8mL)溶液中。将溶液在室温下搅拌4小时，然后加入更多的氢氧化钠(21.5mg，0.54mmol)。将该溶液在室温下搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释，将溶液用1N盐酸溶液(10mL)洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩，得到粗制的2-溴-4-[[[(1H-吲哚-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酸。将其与从外消旋-N-(苄基氧羰基)-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(213.5mg，0.64mmol)新制备的外消旋-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(实施例125)、O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(203.5mg，0.54mmol)、1-羟基苯并三唑(72.6g，0.54mmol)和二异丙基乙基胺(281 1L，1.61mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液混合。将该溶液搅拌3小时，然后加入乙酸乙酯(20mL)。将该溶液用1N盐酸溶液(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)洗涤，每个水层用乙酸乙酯再提取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发，通过硅胶色谱纯化(3-5％甲醇/二氯甲烷)，得到外消旋-N-[2-溴-4-[[[(1H-吲哚-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(206.8mg，69％产率)，其为淡黄色固体。
实施例132：外消旋-N-[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯的制备
Figure C0180482101481
将O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(645mg，1.7mmol)加入到2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲酸(实施例112；520mg，1.6mmol)和从外消旋-N-(苄基氧羰基)-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(370mg，1.9mmol)新近制备的外消旋-2(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(实施例125)的溶液中。然后加入1-羟基苯并三唑(255mg，1.9mmol)，随后加入二异丙基乙基胺(1.25mL，7.2mmol)。将该溶液在室温下搅拌65小时，然后在高真空下蒸发至干燥，以除去N，N-二甲基甲酰胺。将残渣在乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)间分配，乙酸乙酯层用盐水、0.5N盐酸溶液和盐水洗涤。将每次的水层再用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥合并的有机萃取液，过滤并蒸发，将残渣通过硅胶色谱纯化(50-100％乙酸乙酯/己烷，然后5-25％甲醇/乙酸乙酯)，得到外消旋-N-[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(120mg，15％产率)。
实施例133：外消旋-N-[2-氯-4-[3-(3-羟基苯基)-1-氧代丙烷-1-基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯的制备
Figure C0180482101482
将二异丙基乙基胺(1.05mL，6mmol)加入到2-氯-4-[3-(3-羟基苯基)-1-氧丙烷-1-基]苯甲酸(实施例94；457mg，1.5mmol)、从外消旋-N-(苄基氧羰基)-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(662.5mg，2.0mmol)新制备的外消旋-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(实施例125)、O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(597mg，1.6mmol)和1-羟基苯并三唑(223mg，1.65mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(12mL)溶液中。将该溶液在室温下搅拌17小时，然后在真空下蒸发以除去N，N-二甲基甲酰胺。将该残渣在乙酸乙酯(40mL)中的溶液依次用0.5N盐酸溶液(20mL)、盐水(20mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将每次的水层用乙酸乙酯(20mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，在减压下过滤并蒸发。将得到的油通过硅胶色谱纯化(75％乙酸乙酯/己烷，然后5％甲醇/乙酸乙酯)，得到油状的外消旋-N-[2-氯-4-[3-(3-羟基苯基)-1-氧代丙烷-1-基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(450mg，62％产率)。
实施例134：外消旋-N-[2-氯-4-[1-羟基-3-(3羟基苯基)丙烷-1-基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯的制备
Figure C0180482101491
将二异丙基乙基胺(0.61mL，3.5mmol)加入到外消旋-2-氯-4-[1-羟基-3-(3-羟基苯基)丙烷-1-基]苯甲酸(实施例96；270mg，0.88mmol)、从外消旋-N-(苄基氧羰基)-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(397mg，1.2mmol)新近制备的外消旋-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(实施例125)、O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(350mg，0.97mmol)和1-羟基苯并三唑(131mg，0.97mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(7mL)溶液中。将该溶液在室温下搅拌17小时，然后在高真空下浓缩以除去N，N-二甲基甲酰胺。加入乙酸乙酯(25mL)，将该溶液依次用0.5N盐酸溶液(10mL)、盐水(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将每次的水层依次用乙酸乙酯(10mL)再萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将得到的残渣通过硅胶色谱纯化(50-100％乙酸乙酯/己烷，然后5％甲醇/乙酸乙酯)，得到N-[2-氯-4-[1-羟基-3-(3-羟基苯基)丙烷-1-基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)-甘氨酸甲基酯(260mg，61％产率)，其为无色油。
实施例135：外消旋-(E)-N-[2-氯-4-[1-羟基-3-(3-羟基-苯基)-2-丙-2-烯-1-基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯的制备
将二异丙基乙基胺(0.48mL，2.8mmol)加入到外消旋-2-氯-4-[1-羟基-3-(3-羟基苯基)丙-2-烯-1-基]苯甲酸(实施例93；225mg，0.69mmol)、从外消旋-N-(苄基氧羰基)-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(331mg，1mmol)新制备的外消旋-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(实施例125)、O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(284mg，0.75mmol)和1-羟基苯并三唑(102mg，0.76mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中。将该溶液在室温下搅拌17小时，然后在高真空下浓缩以除去N，N-二甲基甲酰胺。加入乙酸乙酯(25mL)，将得到的溶液依次用0.5N盐酸溶液(10mL)、盐水(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将每次的水层再用乙酸乙酯(10mL)反萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，通过硅胶色谱纯化(50-100％乙酸乙酯/己烷，然后5％甲醇/乙酸乙酯)，得到油状的外消旋-N-[2-氯-4-[1-羟基-3-(3-羟基苯基)丙-2-烯-1-基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(240mg，72％产率)。
实施例136：外消旋-N-[2-氯-4-[[[(1H-吲哚-6-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯的制备
将O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(2.4g，6.4mmol)加入到2-氯-4-[[[(1H-吲哚-6-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酸(实施例117；1.9g，5.8mmol)和外消旋-2-(二甲氧基-氧膦基)甘氨酸甲基酯(实施例125；2.10g，10.6mmol)的N，N二甲基甲酰胺(20mL)溶液中。然后加入1-羟基苯并三唑(861mg，6.4mmol)，随后再加入二异丙基乙基胺(2mL，11.6mmol)。将该溶液在室温下搅拌过夜，然后在高真空下浓缩以除去N，N-二甲基甲酰胺。将残渣在水和乙酸乙酯中分配，将分离的有机相依次用冷的1N盐酸溶液、冷的饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后干燥(硫酸镁)，真空下过滤并干燥。将粗产物通过硅胶色谱纯化(0-4％甲醇/二氯甲烷)，得到外消旋-N-[2-氯-4-[[[(1H-吲哚-6-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(2.1g，72％产率)，其不经过进一步纯化直接用于下一步反应。
还通过该方法制备了下列化合物：
实施例140：外消旋-2-(二甲氧基氧膦基)-N-[4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-2-甲基苯甲酰基]甘氨酸甲基酯的制备
Figure C0180482101521
将O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(3.50g，9.2mmol)加入到4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-2-甲基苯甲酸(实施例90；2.40g，8.4mmol)、外消旋-2-(二甲氧基-氧膦基)甘氨酸甲基酯(实施例125；1.80g，9.1mmol)和二异丙基乙基胺(1.50g，11.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中。将该溶液在室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯(200mL)，随后将该溶液用1N盐酸溶液、水和盐水(分别200mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发，得到粗制的外消旋-2-(二甲氧基氧膦基)-N-[4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-2-甲基苯甲酰基]甘氨酸甲基酯(2.47g，63％产率)。该物质不经过进一步纯化直接用于随后的反应。
实施例141：外消旋-N-[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]-羰基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯的制备
Figure C0180482101522
将N，N-二环己基碳二亚胺(0.380g，1.85mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.25g，1.85mol)加入到2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酸(实施例75；0.50g，1.85mmol)和外消旋-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(实施例125；365mg，1.85mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中。将该溶液在室温下搅拌12小时。加入乙酸乙酯，将该溶液用水重复洗涤。(硫酸钠)干燥有机层，得到粗制的外消旋-N-[2-氯-N-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯，其为无色半固体(0.507g)，其不经过进一步纯化直接用于随后的反应。通过NMR检测粗产物，指示该产物大约80％纯度。
实施例142：外消旋-N-[2-氯-4-[[(3-甲氧基甲氧基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯的制备
将N，N-二环己基碳二亚胺(0.216g，1.05mmol)和1-羟基苯并三唑(0.027g，0.2mol)加入到2-氯-4-[[(3-甲氧基-甲氧基苄基)氨基]羰基]苯甲酸(实施例124；0.34g，1.0mmol)和外消旋-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(实施例125；197mg，1.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的溶液中。将该溶液搅拌12小时，然后过滤，用乙酸乙酯稀释。将得到的溶液用水洗涤，干燥(硫酸钠)，蒸发，将残留的物质通过色谱纯化(50-80％乙酸乙酯/己烷)，得到外消旋-N-[2-氯-4-[[(3-甲氧基-甲氧基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(0.24g，45％产率)。
实施例143：(R，S)-N-[2-氯-4-[[(R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]羰基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯的制备
将N，N-二环己基碳二亚胺(1.24g，6.03mmol)和1-羟基苯并三唑(0.748g，6.03mmol)加入到(R)-2-氯-4-[[1-(萘-1-基)乙基氨基]羰基]苯甲酸(实施例122；2.13g，6.03mmol)和外消旋-2(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(实施例125；1.20g，6.03mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中。将该溶液在室温下搅拌过夜。加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取三次。用稀氯化钠溶液和盐水洗涤合并的有机萃取液，然后用硫酸钠干燥，在真空下蒸发。将残渣通过硅胶色谱纯化(2-5％甲醇/二氯甲烷)，蒸发适当的级分，得到灰白色固体的(R，S)-N-[2-氯-4-[[(R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]羰基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(1.23g；38％产率)。
实施例144：(R，S)-N-[2-氯-4-[[(R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]羰基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸的制备
Figure C0180482101541
向(R，S)-N-[2-氯-4-[[(R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]羰基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(实施例143；1.23g，2.31mmol)的四氢呋喃/水/甲醇(3∶1∶1；10mL)溶液中，加入氢氧化钠溶液(0.1387mL，3.47mmol)，然后将该混合物在室温下搅拌80分钟。在减压下除去挥发物质后，将浓缩物在乙酸乙酯和水中分配。用乙酸乙酯洗涤分离的水相，然后用6N盐酸溶液酸化，用乙酸乙酯萃取三次。合并这些萃取液，硫酸钠干燥，蒸发得到540mg灰白色固体(R，S)-N-[2-氯-4-[[(R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]羰基]苯甲酰基]-2(二甲氧基氧膦基)甘氨酸(45.1％产率)。
实施例145：将(R，S)-N-[2-氯-4-[[(R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]羰基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸偶合到Wang树脂上
Figure C0180482101542
向配有粗玻璃料的6mL聚乙烯小瓶中，填充0.1g Wang树脂(负载系数：1.1mmol/g，300目)、(R，S)-N-[2-氯-4-[[(R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]羰基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸(实施例144；86mg，0.166mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(45mg，0.331mmol)和二异丙基碳二亚胺(0.05mL，0.32mmol)在N-甲基吡咯烷酮(1mL)中的混合物，将该混合物搅拌1小时。过滤该树脂，用二甲基甲酰胺、二氯甲烷和甲醇洗涤，干燥得到(R，S)-N-[2-氯-4-[[(R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]羰基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸取代的Wang树脂。
实施例146：(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸甲酯的制备
Figure C0180482101551
将1，1，3，3-四甲基胍(0.5mL，4.0mmol)加入到外消旋-N-[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(实施例130；1.00g，1.9mmol)在四氢呋喃(8mL)的-45℃溶液。将该溶液在-45℃下搅拌5分钟，然后加入喹啉-3-甲醛(carboxaldehyde)(300mg，1.9mmol)。将反应在-40℃下进行30分钟后，将混合物升温至室温，再另外搅拌2小时。加入乙酸乙酯和pH6的磷酸盐缓冲液(分别为200mL)，过滤得到的固体，得到(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸甲基酯(500mg，47％产率)。分离滤液中的各层，水相用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。干燥(硫酸镁)合并的有机层，通过硅胶垫过滤，蒸发滤液，得到另外量的(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸甲基酯(520mg，49％产率)，其为无色固体。
实施例147：(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(萘-2-基)丙烯酸甲基酯的制备
将1，1，3，3-四甲基胍(50.5pL，0.40mmol)加入到外消旋-N-[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(实施例130；106.4mg，0.20mmol)在四氢呋喃(1mL)的-20℃溶液中。5分钟后，加入萘-2-甲醛(31.4mg，0.20mmol)的四氢呋喃(0.5mL)溶液。将该溶液在-20℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌4小时。加入乙酸乙酯(15mL)，将该溶液用1N盐酸溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将干燥(硫酸镁)的有机相过滤，蒸发，得到的残渣用石油醚研制，得到黄色固体的(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(萘-2-基)丙烯酸甲基酯(88mg，78％产率)。
还通过该路线制备了下列化合物：
Figure C0180482101571
Figure C0180482101581
Figure C0180482101601
a：使用3当量的1，1，3，3-四甲基胍。
实施例167：(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2-甲基噻唑-4-基)丙烯酸甲基酯的制备
Figure C0180482101602
将1，1，3，3-四甲基胍(50μL，0.397mmol)加入到外消旋-N-[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(实施例130；100mg，0.189mmol)在四氢呋喃(2mL)的40℃溶液中。将该溶液在-40℃下搅拌5分钟，然后加入2-甲基噻唑-4-甲醛(实施例41；48mg，0.378mmol)。将该溶液在-40℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌4小时。将该溶液用pH 6的磷酸盐缓冲液淬灭，乙酸乙酯(15mL)稀释，然后用pH6的磷酸盐缓冲液(10mL)和盐水(10mL)洗涤分离的有机相。干燥(硫酸镁)有机相，过滤并蒸发，用二乙醚研制，得到(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2-甲基噻唑-4-基)丙烯酸甲基酯(92mg，49％产率)，其为棕色固体。
还按照相同的方法制备了下列化合物：
Figure C0180482101611
Figure C0180482101621
Figure C0180482101651
Figure C0180482101661
Figure C0180482101671
实施例203：(Z)-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)-2-[[4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲酰基]氨基]丙烯酸甲基酯的制备
Figure C0180482101681
A.(Z)-2-[[4-[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]苄基]氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸甲基酯
将1，1，3，3-四甲基胍(54μL，0.425mmol)加入到外消旋-2-(二甲氧基氧膦基)-N-[4-[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]苄基]氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲酰基]甘氨酸甲基酯(实施例126；150mg，0.25mmol)在四氢呋喃(2mL)中的-40℃溶液中。将该溶液在-40℃下搅拌5分钟，然后加入2，4-二甲基噻唑-5-甲醛(实施例43；43mg，0.3mmol)。将该反应混合物在-40℃下搅拌60分钟，然后在室温下搅拌4小时。第二部分的1，1，3，3-四甲基胍(27μL，0.213mmol)，并且让反应在室温下搅拌2天。将该溶液在pH6磷酸盐缓冲液和乙酸乙酯中分配，干燥(硫酸镁)有机层，过滤并蒸发。将残渣通过色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯/石油醚)，得到78mg无色泡沫状(Z)-2-[[4-[[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]苄基]氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸甲酯(50％产率)。B.(Z)-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)-2-[[4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲酰基]氨基]丙烯酸甲基酯
向(Z)-2-[[4-[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]苄基]氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸甲基酯(47mg，0.0773mmol)的THF(1mL)溶液中，加入1M四丁基铵氟化物的四氢呋喃(0.085mmol，85μL)溶液，将反应在环境温度下搅拌3天。用乙酸乙酯稀释反应，然后依次用水和盐水洗涤。干燥(硫酸镁)有机层，在真空下过滤并蒸发，得到39mg黄色固体(Z)-2-[[4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸甲酯(定量的产率)。
实施例204：[Z-(R)]-2-[[2，6-二甲基-4-[[1-(萘-1-基)乙基氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(吡啶-4-基)丙烯酸甲酯的制备
将1，1，3，3-四甲基胍(31μL，0.26mmol)加入到(R，S)N-[2，6-二甲基-4-[[(R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]羰基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(实施例127；100mg，0.2mmol)在四氢呋喃(3mL)中的-40℃溶液中。将该溶液在-40℃下搅拌5分钟，然后加入吡啶-4-甲醛(18μL，0.2mmol)。将该反应混合物在-40℃下搅拌1小时，然后在10℃下下搅拌2小时。第二部分的1，1，3，3-四甲基胍(31μL，0.26mmol)和在-40℃下的该反应，将混合物在室温下搅拌90分钟。将该溶液在pH 6磷酸盐缓冲液和乙酸乙酯中分配，干燥(硫酸镁)有机层，过滤并蒸发得到灰白色固体[Z-(R)]-2-[[2，6-二甲基-4-[[1-(萘-1-基)乙基氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(吡啶-4-基)丙烯酸甲基酯(89mg，93％产率)。
实施例205：(Z)-3-(2-氨基噻唑-5-基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸甲基酯的制备
Figure C0180482101692
将1，1，3，3-四甲基胍(79μL，0.63mmol)加入到外消旋N-[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(实施例141；145mg，0.30mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中，然后加入2-氨基噻唑-5-甲醛(按照下列文献方法制备：Frishberg，M.D.，US 42257199月30日，1980；38.3mg，0.30mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，加入乙酸乙酯(20mL)，溶液用pH6磷酸盐缓冲液(10mL)洗涤。水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发。残渣通过硅胶色谱纯化(8％甲醇/二氯甲烷)，得到黄色泡沫状(Z)-3-(2-氨基噻唑-5-基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸甲基酯(30mg，21％产率)。
实施例206：(Z)-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸甲基酯的制备
Figure C0180482101701
将1，1，3，3-四甲基胍(0.5mL，3.97mmol)加入到外消旋-N-[2-溴]-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(实施例130；1.00g，1.89mmol)的四氢呋喃(3mL)的-20℃溶液中。10分钟后，加入1-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-1H-苯并三唑-5-甲醛(实施例40；467mg，1.89mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液。将该溶液在室温下搅拌1小时，然后蒸发溶剂，将残渣溶解于三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1；4mL)的混合物中。将该溶液在室温下搅拌2小时后，蒸发溶剂，将残渣与甲苯(2×5mL)共蒸发，以除去残留的三氟乙酸。加入乙酸乙酯(20mL)，将该溶液用5％碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯再萃取后，干燥(硫酸镁)合并的有机层，过滤，蒸发至干燥。将残留的物质通过硅胶色谱纯化(5-10％甲醇/二氯甲烷)，得到(Z)-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸甲基酯(690mg，66％产率)，其为无色固体。
通过该路线还制备了：
Figure C0180482101711
实施例208：[Z-(R)]-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[2，6-二甲基-4-[[1-(萘-1-基)乙基氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸甲酯的制备
Figure C0180482101712
将1，1，3，3-四甲基胍(36μL，0.28mmol)加入到(R，S)N-[2，6-二甲基-4-[[(R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]羰基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(实施例127；100mg，0.19mmol)的四氢呋喃(2mL)的-40℃溶液中。5分钟后，加入1-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-1H-苯并三唑-5-甲醛(实施例40；47mg，0.19mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液。将该溶液在-40℃下搅拌后，然后在室温下搅拌过夜，将其在pH 6磷酸盐缓冲液(10mL)和乙酸乙酯(20mL)中分配。水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，在真空下除去挥发物质。将残留的物质在三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1；2mL)的混合物中的溶液在室温下搅拌。3小时后，在减压下蒸发溶剂，将粗产物在乙酸乙酯中分配，加入5％碳酸氢钠水溶液。干燥(硫酸镁)分离的有机萃取液，在减压下过滤并蒸发，将得到的残渣通过硅胶色谱纯化(5％甲醇/二氯甲烷)，得到[Z-(R)]-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[2，6-二甲基-4-[[1-(萘-1-基)乙基氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸甲酯(85mg，82％产率)，其为无色固体。
如实施例208所描述还制备了下列化合物：
Figure C0180482101721
a：按照实施例208进行Horner Emmons反应，除了在室温下反应的阶段从过夜减少至2小时。
实施例210：(Z)-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]氨基]丙烯酸甲基酯的制备
Figure C0180482101722
A.(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]氨基]-3-[1-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-1H-苯并三唑-5-基]丙烯酸甲酯
在室温下，将1，1，3，3-四甲基胍(60μL 0.48mmol)加入到外消旋-N-[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(实施例132；109mg，0.22mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中。加入1-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-1H-苯并三唑-5-甲醛(实施例40；55mg，0.22mmol)，将该溶液在室温下搅拌42小时。在减压下除去溶剂后，将残渣在乙酸乙酯(10mL)和pH6磷酸盐缓冲液(5mL)中分配。有机相用pH6磷酸盐缓冲液、盐水、10％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。每次的水层再用乙酸乙酯萃取。(硫酸钠)干燥合并的有机层，过滤并蒸发，得到粗制的(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]氨基]-3-[1-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-1H-苯并三唑-5-基]丙烯酸甲基酯(120mg)，其直接用于下一步反应。
B.(Z)-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]氨基]丙烯酸甲酯
将粗制的(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]氨基]-3-[1-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-1H-苯并三唑-5-基]丙烯酸甲基酯(120mg)在4N氯化氢的二噁烷(5mL)溶液中的混合物在室温下搅拌2.5小时。蒸去溶剂，残渣通过硅胶色谱纯化，依次用氯仿、氯仿/甲醇/水/乙酸(300∶30∶10∶6)、然后用氯仿/甲醇/水/乙酸(150∶30∶10∶6)洗脱柱。将得到的物质进一步通过反相HPLC纯化(应用在含有0.1％三氟乙酸的水中增加乙腈的浓度进行梯度洗脱)。合并适当的级分，蒸发、冻干，得到(Z)-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]氨基]丙烯酸甲酯三氟乙酸盐，无色固体(18mg，两步总共13％产率)。
实施例211：(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]-羰基]-6-甲基苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸甲酯的制备
Figure C0180482101731
在室温下，将1，1，3，3-四甲基胍(30μL，0.24mmol)加入到外消旋-N-[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(实施例132；55mg，0.11mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中。5分钟后，加入喹啉-3-甲醛(18mg，0.114mmol)，将该溶液在室温下搅拌16小时。将反应混合物蒸发至干燥，残渣溶解在氯仿/甲醇/水/乙酸(150∶30∶10∶6)的溶剂混合物中，蒸发至干燥。将残渣在少量氯仿/甲醇/水/乙酸(150∶30∶10∶6)中的溶液应用到三个piggy-backed SepPak Plus硅胶柱(其预先被氯仿洗涤)上。将该柱用氯仿洗脱，然后用氯仿/甲醇/水/乙酸(300∶30∶10∶6)的混合物洗脱。蒸发适当的级分，得到(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸甲基酯(32.7mg，55％产率)无色粉末。
实施例212：(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]氨基]-3-苯基丙烯酸甲酯的制备
在室温下，将1，1，3，3-四甲基胍(20μL，0.16mmol)加入到外消旋-N-[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(实施例132；33mg，0.066mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中。5分钟后，加入苯甲醛(7μL，0.068mmol)，将溶液在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂，将残渣通过硅胶色谱纯化。然后依次用氯仿、氯仿/甲醇/水/乙酸(600∶30∶10∶6)、氯仿/甲醇/水/乙酸(300∶30∶10∶6)和氯仿/甲醇/水/乙酸(150∶30∶10∶6)洗脱柱。合并适当的级分，冻干得到(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]氨基]-3-苯基丙烯酸甲基酯(23mg，73％产率)。
实施例213：(Z)-2-[[4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-2-甲基苯甲酰基]氨基]-3-苯基丙烯酸甲酯的制备
Figure C0180482101751
在室温下，将1，1，3，3-四甲基胍(0.20g，1.7mmol)加入到外消旋-N-[4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-2-甲基苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(实施例140；0.40g，0.9mmol)和苯甲醛(0.10g，0.9mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，将反应在环境温度下搅拌过周末。将该溶液用二氯甲烷(200mL)稀释，依次用1N盐酸溶液、水和盐水(分别为200mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，蒸发得到(Z)-2-[[4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-2-甲基苯甲酰基]氨基]-3-苯基丙烯酸甲酯(300mg，78％产率)，其直接用于下一步。
还通过该方法制备了：
Figure C0180482101752
实施例216：(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2-乙基-4-甲基噻唑-5-基)丙烯酸甲基酯的制备
将1，1，3，3-四甲基胍(107mg，0.9mmol)加入到外消旋-N-[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(实施例141；300mg，0.6mmol)在二氯甲烷(10mL)中的大约5℃溶液中30分钟，然后加入2-乙基-4-甲基噻唑-5-甲醛(实施例60；192mg，1.2mmol)。将该溶液在室温下搅拌过夜，然后加入硅胶，蒸发溶剂。将残渣过硅胶柱，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱未反应的2-乙基-4-甲基噻唑-5-甲醛。用5％甲醇/二氯甲烷洗脱的适当级分进行蒸发，得到无色固体(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基-苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2-乙基-4-甲基噻唑-5-基)丙烯酸甲酯(110mg，35％产率)，mp＞200℃。
还通过该方法制备了：
Figure C0180482101762
Figure C0180482101771
实施例223：(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]3-[2-乙基-4-(1-甲基乙基)噻唑-5-基]丙烯酸甲酯的制备
Figure C0180482101772
将1，1，3，3-四甲基胍(107mg，0.93mmol)加入到外消旋-N-[2-氯-4-[((3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(实施例141；300mg，0.62mmol)在二氯甲烷(10mL)中的大约5℃溶液中30分钟，然后加入2-乙基-4-(1-甲基乙基)噻唑-5-甲醛(实施例61；224mg，1.24mmol)。将该溶液在室温下搅拌过周末，然后加入水，进行相分离。水层用二氯甲烷萃取两次，然后将合并的有机层依次用盐水、0.5N盐酸溶液、水和盐水洗涤。蒸发干燥(硫酸镁)的有机萃取液，通过硅胶色谱纯化得到的油。蒸发适当的级分，得到(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]3-[2-乙基-4-(1-甲基乙基)噻唑-5-基]丙烯酸甲酯(220mg，65％产率)。
实施例224：(Z)-3-(4-溴苯基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸甲酯的制备
将1，1，3，3-四甲基胍(0.047g，0.41mmol)加入到外消旋-N-[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(实施例141；0.10g，0.21mmol)和4-溴苯甲醛(0.076g，0.412mmol)的四氢呋喃(1.5mL)溶液中。加入二噁烷(1.5mL)使所有物质溶解，将反应混合物在室温下搅拌15小时。然后将该溶液倒入1N盐酸溶液中，用乙酸乙酯萃取水相。在真空下浓缩有机层，残留的物质通过硅胶色谱纯化(45％乙酸乙酯/己烷)，得到(Z)-3-(4-溴苯基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸甲酯(69mg，62％产率)。
还通过该方法制备了：
Figure C0180482101791
实施例226：(Z)-2-[[2-氯-4-[3-(3-羟基苯基)-1-氧代丙烷-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸甲酯的制备
Figure C0180482101792
将1，1，3，3-四甲基胍(94μL，0.75mmol)加入到外消旋N-[2-氯-4-[3-(3-羟基苯基)-1-氧代丙烷-1-基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(实施例133；244mg，0.5mmol)的四氢呋喃(7mL)的-20℃溶液中。30分钟后，加入喹啉-3-甲醛(82.5mg，0.525mmol)，将该溶液在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂，加入乙酸乙酯(30mL)。将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)洗涤，水层用乙酸乙酯(10mL)萃取。用盐水洗涤每次的有机层。干燥(硫酸镁)合并的有机层，过滤、蒸发，通过硅胶色谱纯化(20-50％乙酸乙酯/己烷)，得到橙黄色固体(Z)-2-[[2-氯-4-[3-(3-羟基苯基)-1-氧代丙烷-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸甲酯(221mg，86％产率)。
实施例227：(Z)-2-[[2-氯-4-[3-(3-羟基苯基)-1-氧代丙烷-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸甲酯的制备
Figure C0180482101801
将1，1，3，3-四甲基胍(60μL，0.48mmol)加入到外消旋-N-[2-氯-4-[3-(3-羟基苯基)-1-氧代丙烷-1-基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(实施例133；116mg，0.24mmol)在四氢呋喃(6mL)的-20℃溶液中。15分钟后，加入2，4-二甲基噻唑-5甲醛(实施例43；37mg，0.26mmol)，将该溶液在室温下搅拌16小时。蒸发除去溶剂，加入乙酸乙酯(15mL)。将得到的溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)和盐水洗涤。干燥(硫酸镁)有机层，过滤并蒸发，硅胶色谱纯化(60％乙酸乙酯/己烷)，从二乙醚/己烷中结晶，得到(Z)-2-[[2-氯-4-[3-(3-羟基苯基)-1-氧代丙烷-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸甲酯(98mg，82％产率)，其为无色固体。
实施例228：外消旋-(Z)-2-[[2-氯-4-[1-羟基-3-(3-羟基苯基)丙烷-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸甲酯的制备
Figure C0180482101802
将1，1，3，3-四甲基胍(60μL，0.48mmol)加入到外消旋-N-[2-氯-4-[1-羟基-3-(3-羟基苯基)丙烷-1-基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(实施例134；120mg，0.24mmol)在四氢呋喃(5mL)的-20℃溶液中。10分钟后，加入喹啉-3-甲醛(39.3mg，0.25mmol)，将该溶液在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂，加入乙酸乙酯(10mL)。将该溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)洗涤，水层用乙酸乙酯萃取，干燥(硫酸镁)合并的有机层，过滤并蒸发，通过硅胶色谱纯化(50％乙酸乙酯/己烷)，得到灰白色固体外消旋-(Z)-2-[[2-氯-4-[1-羟基-3-(3-羟基苯基)丙烷-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸甲酯(93mg，75％产率)。
实施例229：外消旋-(Z)-2-[[2-氯-4-[1-羟基-3-(3-羟基苯基)丙烷-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸甲酯的制备
将1，1，3，3-四甲基胍(60μL，0.48mmol)加入到外消旋-N-[2-氯-4-[1-羟基-3-(3-羟基苯基)丙烷-1-基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(实施例134；120mg，0.24mmol)在四氢呋喃(5mL)的-20℃溶液中。10分钟后，加入2，4-二甲基噻唑-5-甲醛(实施例43；36mg，0.255mmol)，将该溶液在室温下搅拌16小时。在真空下除去挥发物质后，加入乙酸乙酯(10mL)。将得到的溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)洗涤，水层用乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸镁)合并的有机层，过滤并蒸发，通过硅胶色谱纯化(3∶2乙酸乙酯/己烷)。合并适当的级分，蒸发，残渣用二乙醚研制，得到外消旋-(Z)-2-[[2-氯-4-[1-羟基-3-(3-羟基苯基)丙烷-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸甲酯(88mg，75％产率)，其为无色固体。
实施例230：外消旋-(Z)-2-[[2-氯-4-[(E)-1-羟基-3-(3-羟基苯基)丙-2-烯-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸甲酯的制备
将1，1，3，3-四甲基胍(60μL，0.48mmol)加入到外消旋-(E)-N-[2-氯-4-[1-羟基-3-(3-羟基苯基)丙-2-烯-1-基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲酯(实施例135；116mg，0.24mmol)在四氢呋喃(5mL)的-20℃溶液中。10分钟后，加入喹啉-3-甲醛(40mg，0.255mmol)，将该溶液在室温下搅拌16小时。在真空下除去溶剂后，将残渣置于乙酸乙酯(10mL)中，溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。每次的水层分别用乙酸乙酯(10mL)反萃取。干燥合并的有机层，过滤并蒸发，通过色谱纯化(50％乙酸乙酯/己烷)，得到外消旋-(Z)-2-[[2-氯-4-[(E)-1-羟基-3-(3-羟基苯基)丙-2-烯-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸甲酯(110mg，89％产率)，其为无色固体。
实施例231：外消旋-(Z)-2-[[2-氯-4-[(E)-1-羟基-3-(3-羟基苯基)丙-2-烯-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸甲酯的制备
将1，1，3，3-四甲基胍(60μL，0.48mmol)加入到外消旋-(E)-N-[2-氯-4-[1-羟基-3-(3-羟基苯基)丙-2-烯-1-基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(实施例135；116mg，0.24mmol)在四氢呋喃(5mL)的-20℃溶液中。10分钟后，加入2，4-二甲基噻唑-5-甲醛(实施例43；36mg，0.255mmol)，将该溶液在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂，加入乙酸乙酯(10mL)。溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将每次的水层分别用乙酸乙酯(10mL)萃取。干燥合并的有机层，过滤并蒸发，通过色谱纯化(60％乙酸乙酯/己烷)，得到外消旋-(Z)-2-[[2-氯-4-[(E)-1-羟基-3-(3-羟基苯基)丙-2-烯-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸甲基酯(101mg，84％产率)，其为无色油。
实施例232：(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-[4-(1-甲基乙基)噻唑-5-基]丙烯酸甲酯的制备
Figure C0180482101831
将1，1，3，3-四甲基胍(41μL，0.33mmol)加入到外消旋-N-[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(实施例141；75mg，0.15mmol)在四氢呋喃(2mL)的大约-25℃溶液中。5分钟后，加入4-(1-甲基乙基)噻唑-5-甲醛(实施例56；26mg，0.168mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液。除去冷却浴，将该溶液在室温下搅拌17小时。蒸发溶剂，残渣在乙酸乙酯(10mL)和10％乙酸水溶液(5mL)中分配。用盐水洗涤乙酸乙酯层，每次的水层用乙酸乙酯(10mL)萃取。干燥合并的有机层(硫酸钠)，过滤并蒸发，得到无色泡沫，将其用二乙醚(5mL)研制。通过过滤回收得到的固体，得到(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-[4-(1-甲基乙基)噻唑-5-基]丙烯酸甲酯(76mg，99％产率)。
实施例233：(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-[2-(1-甲基乙基)-4-甲基噻唑-5-基]丙烯酸甲酯的制备
将1，1，3，3-四甲基胍(55μL，0.44mmol)加入到外消旋-N-[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(实施例141；100mg，0.20mmol)在四氢呋喃(4mL)的大约-20℃溶液中。5分钟后，加入2-(1-甲基乙基)-4-甲基噻唑-5-甲醛(实施例57；38mg，0.225mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液。2分钟后，除去冷却浴，将该溶液在室温下搅拌66小时。蒸发溶剂，向残渣中加入乙酸乙酯(10mL)和10％乙酸水溶液(5mL)。过滤混合物，得到(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-[2-(1-甲基乙基)-4-甲基噻唑-5-基]丙烯酸甲酯(65mg，62％产率)，其为无色固体。
实施例234：(Z)-3-(2-氨基-4-三氟甲基噻唑-5-基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸甲酯的制备
A.(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-[2(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基-4-三氟甲基噻唑-5-基]丙烯酸甲酯
将1，1，3，3-四甲基胍(0.1mL，0.80mmol)加入到外消旋N-[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(实施例141；160mg，0.33mmol)在四氢呋喃(5mL)的大约-20℃溶液中。5分钟后，加入(5-甲酰基-4-三氟甲基噻唑-2-基)氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯和(5-乙氧基羰基-4-三氟甲基噻唑-2-基)氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯(实施例59；200mg)大约2∶1的混合物的溶液。除去冷却浴，将该溶液在环境温度下搅拌16小时。蒸发溶剂，将残渣在二氯甲烷(25mL)和10％乙酸水溶液(2×15mL)中分配。有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后干燥(硫酸钠)，过滤并蒸发。将残渣通过硅胶色谱纯化(10-70％乙酸乙酯/己烷)，得到(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)-氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-[2-(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基-4-三氟甲基噻唑-5-基]丙烯酸甲酯(130mg)。
B.(Z)-3-(2-氨基-4-三氟甲基噻唑-5-基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸甲酯
将三乙基硅烷(0.15mL，0.94mmol)加入到(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-[2-(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基-4-三氟甲基噻唑-5-基]丙烯酸甲基酯(130mg，0.198mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中。加入三氟乙酸(1mL，13.0mmol)，将该溶液在室温下搅拌2小时，然后在减压下除去溶剂。NMR指示反应还未完成，因此将粗制残渣再溶解于二氯甲烷中，.如前一样用三乙基硅烷和三氟乙酸处理。将该溶液在室温下搅拌3小时后，在真空下除去溶剂，将残渣在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液中分配。硫酸钠干燥有机相，过滤并蒸发，得到黄色泡沫状(Z)-3-(2-氨基-4-三氟甲基噻唑-5-基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸甲酯(100mg，91％产率)。
实施例235：(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2-甲基噻唑-4-基)丙烯酸的制备
Figure C0180482101851
在室温下，向(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2-甲基噻唑-3-基)-2-丙烯酸甲基酯(实施例167；0.085g，0.160mmol)的甲醇(2mL)溶液中，加入氢氧化钠(1N，0.641mL，0.64mmol)。将该反应混合物在50℃下搅拌24小时。应用旋转蒸发仪(水抽气器)并且然后在高真空下，蒸去挥发物质。残渣通过反相HPLC(20-45％乙腈/含有0.075％TFA的水)纯化。合并适当的级分，浓缩，将纯化的酸冷冻干燥得到(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2-甲基噻唑-4-基)丙烯酸(14mg，17％产率)，其为无色固体。
应用实施例235描述的方法，制备、分离、纯化了下列化合物：
Figure C0180482101861
Figure C0180482101871
Figure C0180482101881
实施例250：(Z)-2-[[4-[[(3，5-二氟苄基)氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲酰基]氨基]-3-(4-甲基-1H-咪唑-5-基)丙烯酸的制备
向(Z)-2-[[4-[[(3，5-二氟苄基)氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲酰基]氨基]-3-(4-甲基-1H-咪唑-5-基)丙烯酸甲基酯(实施例174；96.4mg，0.2mmol)的甲醇(2mL)的搅拌溶液中，加入1N氢氧化钠溶液(0.6mL，0.6mmol)，反应在室温下进行。24小时后，加入第二部分的1N氢氧化钠溶液(0.6mL，0.6mmol)，然后将反应在55℃下搅拌5小时。将反应浓缩至干燥，将得到的残渣通过反相HPLC(20-60％乙腈/含有0.075％三氟乙酸的水)。合并适当的级分并蒸发，产物冻干得到无色固体(Z)-2-[[4-[[(3，5-二氟苄基)氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸(38mg，40.5％产率)。
应用实施例250描述的方法，制备、分离、纯化了下列化合物：
Figure C0180482101901
Figure C0180482101911
实施例268：(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]-羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(噻唑-2-基)丙烯酸的制备
将1N氢氧化钠(0.16mL，0.16mmol)加入到(Z)-2-[[2-溴-4-[[3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3(噻唑-2-基)丙烯酸甲基酯(实施例153；39.3mg，0.076mmol)的四氢呋喃/甲醇(2∶1；0.25mL)溶液中。将该溶液在室温下搅拌16小时后，加入第二部分的1N氢氧化钠溶液(0.05mL)，将反应在环境温度下再进行24小时。然后在高真空下应用旋转蒸发仪除去溶剂。由于去酯化尚未完成，因此将残渣再溶于四氢呋喃/甲醇(2∶1；0.25mL)中，用1N氢氧化钠溶液(0.16mL，0.16mmol)处理。将反应混合物搅拌16小时，在真空下除去溶剂后，将残渣通过HPLC纯化，得到(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(噻唑-2-基)丙烯酸(14.8mg，39％)。
还通过该方法制备了：
Figure C0180482101932
Figure C0180482101941
Figure C0180482101951
Figure C0180482101971
实施例290：(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(1，2，4-三唑-3-基)丙烯酸的制备
Figure C0180482101981
将1N氢氧化钠(0.24mL，0.24mmol)加入到(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-[1-(三苯基甲基)-1，2，4-三唑-3-基]丙烯酸甲基酯(实施例165；85mg，0.11mmol)的四氢呋喃/甲醇(2∶1；350μL)溶液中。将反应在氩气氛、室温下搅拌2天，然后蒸去溶剂，将残渣在己烷中研制，然后用二氯甲烷研制，得到粗制的(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-[1-(三苯基甲基)-1，2，4-三唑-3-基]丙烯酸(83mg)。向该粗品中依次加入三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1；0.5mL)和三乙基硅烷(21.2μL)溶液。将该溶液在室温下搅拌1小时，然后蒸去溶剂，残渣与甲苯(3×5mL)共蒸发，以除去痕量的三氟乙酸。粗产物通过HPLC纯化，得到(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(1，2，4-三唑-3-基)丙烯酸。
实施例291：(Z)-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]氨基]丙烯酸的制备
将(Z)-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)-氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]氨基]丙烯酸甲基酯三氟乙酸盐(实施例210；18mg，0.028mmol)和氢氧化锂一水合物(6mg，0.144mmol)在甲醇/四氢呋喃/水(2∶2∶1；0.5mL)中的混合物在室温下搅拌125小时。在减压下除去挥发物质后，将残渣置于氯仿/甲醇/水/乙酸(150∶30∶10∶6)(10mL)的混合物中，蒸发至干燥。将粗产物再混悬于相同的溶剂混合物(1mL)中，将其应用到两个piggy-backed SepPak Plus硅胶柱(其预先被氯仿洗涤)上。将该柱依次用氯仿、氯仿/甲醇/水/乙酸(600∶30∶10∶6)、氯仿/甲醇/水/乙酸(300∶30∶10∶6)和氯仿/甲醇/水/乙酸(150∶30∶10∶6)洗脱。收集适当的级分，蒸发、冻干得到无色粉末(Z)-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]氨基]丙烯酸(8.7mg，61％产率)。
实施例292：(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸的制备
将(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸甲基酯(实施例211；32mg，0.06mmol)和氢氧化锂一水合物(11mg，0.262mmol)在甲醇/四氢呋喃/水(2∶2∶1；0.25mL)中的混合物在室温下搅拌48小时。加入另一部分的氢氧化锂一水合物(6mg，0.14mmol)，将该溶液再搅拌4小时。在减压下浓缩该反应混合物，将残渣溶解于氯仿/甲醇/水/乙酸(150∶30∶10∶6)的混合物中，再蒸发。将残留物在相同溶剂混合物(大约1mL)中的溶液应用到硅胶柱上。将柱依次用氯仿、氯仿/甲醇/水/乙酸(600∶30∶10∶6)、氯仿/甲醇/水/乙酸(300∶30∶10∶6)和氯仿/甲醇/水/乙酸(150∶30∶10∶6)洗脱，合并适当的均一级分，蒸发，然后冻干得到(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸(18mg，58％产率)。
实施例293：(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]氨基]-3-苯基丙烯酸的制备
Figure C0180482102001
将(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]氨基]-3-苯基丙烯酸甲基酯(实施例212；23mg，0.048mmol)和氢氧化锂一水合物(6mg，0.144mmol)在甲醇/四氢呋喃/水(2∶2∶1；0.25mL)中的混合物在室温下搅拌17小时。加入第二部分的氢氧化锂一水合物(2mg，0.05mmol)，将该溶液再搅拌4小时。在真空下除去挥发物质，将残渣置于氯仿/甲醇/水/乙酸(150∶30∶10∶6)的混合物中，蒸发至干燥。将残渣再溶于相同溶剂混合物(大约1mL)中，将其应用到硅胶柱上。将柱依次用氯仿、氯仿/甲醇/水/乙酸(300∶30∶10∶6)和氯仿/甲醇/水/乙酸(150∶30∶10∶6)洗脱。合并适当的级分，蒸发，然后冻干得到无色粉末状的(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]氨基]-3-苯基丙烯酸(9.5mg，43％产率)。
实施例294：(Z)-2-[[2-氯-4-[3-(3-羟基苯基)-1-氧代丙烷-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸的制备
将1N氢氧化钠的水溶液(0.9mL，0.9mmol)加入到(Z)-2-[[2-氯-4-[3-(3-羟基苯基)-1-氧代丙烷-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸甲基酯(实施例226；140mg，0.272mmol)的甲醇/四氢呋喃(1∶1；3.6mL)溶液中。将该溶液在室温下搅拌16小时，蒸去溶剂。加入水(7mL)，将该混合物用二乙醚萃取。弃去二乙醚萃取液，通过硅藻土过滤水层，然后用1N盐酸溶液(1mL)酸化。过滤得到的固体，用水洗涤，干燥，从四氢呋喃/甲醇/水中结晶，得到(Z)-2-[[2-氯-4-[3-(3-羟基苯基)-1-氧代丙烷-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸(96mg，70％产率)，其为无色固体。
实施例295：(Z)-2-[[2-氯-4-[3-(3-羟基苯基)-1-氧代丙烷-1-基]苯甲酰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸的制备
Figure C0180482102011
将1N氢氧化钠的水溶液(0.6mL，0.6mmol)加入到(Z)-2-[[2-氯-4-[3-(3-羟基苯基)-1-氧代丙烷-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸甲基酯(实施例227；95mg，0.19mmol)的甲醇/四氢呋喃(1∶1；2.4mL)溶液中。将该溶液在室温下搅拌6小时，蒸去溶剂。加入水(5mL)，将该混合物用二乙醚萃取。弃去有机萃取液，水层用1N盐酸溶液(0.6mL)酸化，在室温下搅拌30分钟。过滤得到的沉淀，用水洗涤，干燥，从四氢呋喃/甲醇/水中结晶，得到(Z)-2-[[2-氯-4-[3-(3-羟基苯基)-1-氧代丙烷-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸(65mg，71％产率)，其为无色固体。
实施例296：外消旋-(Z)-2-[[2-氯-4-[1-羟基-3-(3-羟基苯基)丙烷-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸的制备
将氢氧化钠水溶液(1N；0.5mL，0.5mmol)加入到外消旋-(Z)-2-[[2-氯-4-[1-羟基-3-(3-羟基苯基)丙烷-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸甲基酯(实施例228；82mg，0.16mmol)的甲醇/四氢呋喃(1∶1；2mL)溶液中。将该溶液在室温下搅拌16小时，蒸去溶剂。加入水(3mL)，将该混合物用1N盐酸溶液(0.25mL)酸化。通过过滤回收沉淀，用水洗涤，干燥，从四氢呋喃/甲醇/水中结晶，得到外消旋-(Z)-2-[[2-氯-4-[1-羟基-3-(3-羟基苯基)丙烷-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸(53mg，66％产率)，其为无色固体。
实施例297：外消旋-(Z)-2-[[2-氯-4-[1-羟基-3-(3-羟基苯基)丙烷-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸的制备
将1N氢氧化钠水溶液(0.5mL，0.5mmol)加入到外消旋-(Z)-2-[[2-氯-4-[1-羟基-3-(3-羟基苯基)丙烷-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸甲基酯(实施例229；70mg，0.14mmol)的甲醇/四氢呋喃(1∶1；2mL)溶液中。将该溶液在室温下搅拌5小时后，在减压下除去溶剂。加入水(5mL)，将混合物通过硅藻土过滤。用水(2mL)洗涤该滤垫，合并的滤液用1N盐酸溶液(0.5mL)酸化。搅拌该混合物1小时，过滤固体，用水洗涤，干燥，从四氢呋喃/甲醇/水中结晶，得到外消旋-(Z)-2-[[2-氯-4-[1-羟基-3-(3-羟基苯基)丙烷-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸(39.3mg，58％产率)，其为无色固体。
实施例298：外消旋-(Z)-2-[[2-氯-4-[(E)-1-羟基-3-(3-羟基苯基)丙-2-烯-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸的制备
Figure C0180482102031
将1N氢氧化钠水溶液(0.6mL，0.6mmol)加入到外消旋-(Z)-2-[[2-氯-4-[(E)-1-羟基-3-(3-羟基苯基)丙-2-烯-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸甲基酯(实施例230；95mg，0.184mmol)在水(2mL)中的混悬液中。将该混合物在室温下搅拌16小时，然后用1N盐酸溶液(0.6mL)酸化。搅拌该混合物1小时，然后过滤固体，用水洗涤，干燥，通过反相HPLC纯化，冻干得到外消旋-(Z)-2-[[2-氯-4-[(E)-1-羟基-3-(3-羟基苯基)丙-2-烯-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸(57mg，62％产率)，其为无色固体。
实施例299：外消旋-(Z)-2-[[2-氯-4-[(E)-1-羟基-3-(3-羟基苯基)丙-2-烯-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸的制备
Figure C0180482102032
将1N氢氧化钠水溶液(0.55mL，0.55mmol)加入到外消旋-(Z)-2-[[2-氯-4-[(E)-羟基-3-(3-羟基苯基)丙-2-烯-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸甲基酯(实施例231；90mg，0.175mmol)在水(3mL)中的混悬液中。将该混合物在室温下搅拌5小时，然后用1N盐酸溶液(0.55mL)酸化。搅拌该混合物30分钟，然后过滤固体，用水洗涤，干燥，并蒸发。通过反相HPLC纯化该粗制的酸，冻干得到外消旋-(Z)-2-[[2-氯-4-[(E)-1-羟基-3-(3-羟基苯基)丙-2-烯-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸(43mg，51％产率)，其为无色固体。
实施例300：(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-[4-(1-甲基乙基)噻唑-5-基]丙烯酸的制备
Figure C0180482102041
将(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-[4-(1-甲基乙基)噻唑-5-基]丙烯酸甲基酯(实施例232；75mg，0.146mmol)和氢氧化锂一水合物(24mg，0.572mmol)在甲醇/四氢呋喃/水(2∶2∶1；1.25mL)中的混合物在室温下搅拌90分钟。加入另一部分的氢氧化锂一水合物(6mg，0.143mmol)，将反应混合物在室温下搅拌65小时。将反应混合物蒸发至干燥后，加入水，随后加入1N盐酸溶液(0.72mL)。过滤得到的无色沉淀，然后通过反相HPLC纯化，冻干得到无色粉末状(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-[4-(1-甲基乙基)噻唑-5-基]丙烯酸(42mg，58％产率)。
实施例301：2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-[2-(1-甲基乙基)-4-甲基噻唑-5-基]丙烯酸的制备
将1N氢氧化钠水溶液(1mL，1mmol)加入到(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]3-[2-(1-甲基乙基)-4-甲基噻唑-5-基)]丙烯酸甲基酯(实施例233；65mg，0.123mmol)的甲醇/四氢呋喃(1∶1；2mL)溶液中。将该溶液在室温下搅拌18小时，然后在大约50℃下搅拌6小时，最后在室温下搅拌16小时。将反应混合物蒸发至干燥，加入水后，将该溶液用1N盐酸溶液酸化。通过过滤回收沉淀的凝胶状无色固体，用水彻底洗涤。将其再混悬于水中，冻干。将得到的粘状物溶解于甲醇(0.25mL)中，用水处理至恒定的浊度。过滤得到的灰白色固体，用水/甲醇(9∶1)洗涤，真空下干燥(45℃，66h)，得到灰白色粉末状的(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-[2-(1-甲基乙基)-4-甲基噻唑-5-基]丙烯酸(41mg，65％产率)。
实施例302：(Z)-3-(2-氨基-4-三氟甲基噻唑-5-基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸和(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2-甲基氨基-4-三氟甲基噻唑-5-基)丙烯酸的制备
Figure C0180482102051
将3N氢氧化钠水溶液(0.5mL，1.5mmol)加入到(Z)-3-(2-氨基-4-三氟甲基噻唑-5-基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸甲基酯(实施例234；90mg，0.16mmol)的甲醇(0.5mL)溶液中。将该溶液在室温下搅拌16小时，然后在50℃下搅拌2小时。将该反应混合物蒸发至干燥，残渣溶解于水(2mL)中。加入1N盐酸溶液(1.5mL)，过滤得到的黄色固体，用水仔细洗涤。将粗制的酸的混合物通过反相HPLC纯化，冻干得到(Z)-3-(2-氨基-4-三氟甲基-噻唑-5-基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸(15mg)和(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2-甲基氨基-4-三氟甲基噻唑-5-基)丙烯酸(15mg)。
实施例303：(Z)-2-[[2-氯-4-[[3-(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-[2-乙基-4-(1-甲基乙基)噻唑-5-基]丙烯酸的制备
Figure C0180482102061
将(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-[2-乙基-4-(1-甲基乙基)噻唑-5-基]丙烯酸甲基酯(实施例223；220mg，0.41mmol)的甲醇/四氢呋喃(1∶3；4mL)溶液加入到氢氧化锂一水合物(52mg，1.23mmol)的水(2mL)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜后，在真空下浓缩以除去有机溶剂。加入水(5mL)，用1N盐酸溶液酸化该溶液，得到灰白色固体沉淀。加入乙酸乙酯，将固体溶解。进行相分离，水层用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的萃取液，干燥(硫酸镁)，在减压下蒸发，得到淡黄色玻璃状物。残渣用二乙醚研制，得到(Z)-2-[[2-氯-4-[[3-(3-羟基苄基)-氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-[2-乙基-4-(1-甲基乙基)噻唑-5-基]丙烯酸(20.2mg，9.4％产率)，其为灰白色固体。.
实施例304：(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2-乙基-4-甲基噻唑-5-基)丙烯酸的制备
Figure C0180482102062
将氢氧化锂一水合物(100mg，2.4mmol)的水(3mL)溶液加入到(Z)-3-(2-乙基-4-甲基噻唑-5-基)-2-[[4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-2-甲基苯甲酰基]氨基]丙烯酸甲基酯(实施例216；120mg，0.2mmol)的四氢呋喃/甲醇(3∶1；12mL)溶液中，将该反应在室温下搅拌过夜。加入水(50mL)和1N盐酸溶液(3mL)，将混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。浓缩乙酸乙酯层，通过HPLC纯化，得到(Z)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2-乙基-4-甲基噻唑-5-基)丙烯酸(105mg，90％产率)，其为无色固体，mp＞200℃。
还通过该方法制备了：
实施例314：(Z)-3-(4-溴苯基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸的制备
将氢氧化锂一水合物(10.6mg，0.25mmol)的水(1mL)溶液加入到(Z)-3-(4-溴苯基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸甲基酯(实施例224；69mg，0.13mmol)的四氢呋喃/甲醇/水(3∶1∶1；1.5ml)溶液中。将该混合物在室温下搅拌4小时，然后酸化。过滤产物，通过HPLC纯化(Waters系统)，得到(Z)-3-(4-溴苯基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸(33mg，49％产率)。
还通过该方法制备了：
Figure C0180482102091
实施例316：(Z)-2-[[4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-2-甲基苯甲酰基]氨基]-3-(1H-吲哚-6-基)丙烯酸的制备
将(Z)-3-[1-(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-1H-吲哚-6-基]-2-[[4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-2-甲基苯甲酰基]氨基]丙烯酸甲基酯(实施例215；0.08g，0.14mmol)、三氟乙酸(1mL)和三乙基硅烷(1mL)在二氯甲烷(20mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂后，加入甲苯(20mL)，再次蒸发挥发物质。加入四氢呋喃(30mL)、甲醇(10mL)和氢氧化锂一水合物(0.50g，11.9mmol)的水(10mL)溶液，将得到的混合物在室温下搅拌6小时。将该混合物用1N盐酸溶液酸化至pH2，乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的乙酸乙酯层，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发。将得到的物质通过反相HPLC(5-95％乙腈/含有0.1％三氟乙酸的水)分两批纯化。合并适当的级分，蒸发，将该纯化的酸冻干，得到(Z)-3-(1H-吲哚-6-基)-2-[[4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-2-甲基苯甲酰基]氨基]丙烯酸(27.2mg，42％产率)，其为乳油色固体。
实施例317：(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-[2-(哌嗪-1-基)噻唑-4-基]丙烯酸的制备
Figure C0180482102101
将(Z)-3-[2-[[4-(1，1-二甲基乙氧基)羰基]哌嗪-1-基]噻唑-4-基]-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸甲基酯(实施例184；162mg，0.231mmol)的甲醇(2mL)溶液用1N氢氧化钠溶液(0.924mL，0.924mmol)处理。将该反应混合物在室温下搅拌2天，然后在50℃下搅拌24小时，最后在室温下搅拌3天。在真空下将该溶液浓缩至干燥，得到的棕色固体混悬于二氯甲烷(2mL)中，在氩气氛下，加入三氟乙酸(2mL)。在室温下搅拌5小时后，将溶液蒸发至干燥，得到的残渣通过反相HPLC(10-50％乙腈/含有0.1％三氟乙酸的水)纯化。合并适当的级分，蒸发，冻干得到黄色固体(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-[2-(哌嗪-1-基)噻唑-4-基]丙烯酸(84mg，两步产率82％)。
按照实施例310描述的方法制备了下列化合物：
Figure C0180482102111
a：外消旋
实施例323：(Z)-3-(4-氨基磺酰基苯基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸的制备
Figure C0180482102121
将1，1，3，3-四甲基胍(0.046g，0.40mmol)加入到外消旋-N-[2-氯-4-[[(3-甲氧基甲氧基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(实施例142；0.047g，0.10mmol)和4-甲酰基苯磺酰胺(文献：Van Es，T.；Staskun，B.Organic Syntheses 1971，51，20-23；0.019g，0.10mmol)的DME(4mL)溶液中。将该溶液在室温下搅拌20小时，然后倒入水(25mL)中。用乙酸乙酯萃取水层，硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发得到粗制的(Z)-3-(4-氨基磺酰基苯基)-2-[[2-氯-4-[[(3-甲氧基甲氧基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸甲基酯。加入四氢呋喃/甲醇/水(3∶1∶1；4mL)溶液，随后加入氢氧化锂一水合物(7mg，0.17mmol)。将该混合物在室温下搅拌24小时，用1N盐酸溶液中和，乙酸乙酯萃取。蒸去溶剂，得到淡棕色油状(Z)-3-(4-氨基磺酰基苯基)-2-[[2-氯-4-[[(3-甲氧基甲氧基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸。加入三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1)溶液，将该溶液在室温下搅拌过夜。蒸去溶剂，残渣通过HPLC纯化(Waters系统)，得到(Z)-3-(4-氨基磺酰基苯基)-2-[[2-氯-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]丙烯酸。
实施例324：(Z)-2-[[2-氯-4-[[[(1H-吲哚-6-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸的制备
Figure C0180482102131
将1，1，3，3-四甲基胍(102mg，0.9mmol)加入到外消旋-N-[2-氯-4-[[[(1H-吲哚-6-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(实施例136；300mg，0.6mmol)在二氯甲烷(10mL)中的大约5℃溶液中。在大约5℃下搅拌该溶液30分钟，然后加入喹啉-3-甲醛(186mg，1.2mmol)。将该溶液在室温下搅拌过夜，然后用冷的1N盐酸溶液和盐水洗涤，干燥、过滤，蒸发得到(Z)-2-[[2-氯-4-[[[(1H-吲哚-6-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸甲基酯和未反应的喹啉-3-甲醛的混合物(230mg)。将该混合物溶解于四氢呋喃/甲醇(3∶1；4mL)，该溶液加入到氢氧化锂一水合物(28mg，0.7mmol)的水(1mL)溶液中。将该溶液在室温下搅拌5天，然后浓缩以除去四氢呋喃和甲醇。将残留的溶液用水稀释，1N盐酸溶液酸化。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤有机萃取液，干燥(硫酸镁)，过滤、浓缩，通过反相HPLC(5-95％乙腈/含有0.1％三氟乙酸的水)纯化。合并适当的级分，蒸发，将纯化的酸冻干，得到(Z)-2-[[2-氯-4-[[[(1H-吲哚-6-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(喹啉-3-基)丙烯酸(37mg，12％产率)。
还通过该方法制备了：
Figure C0180482102132
实施例326：(Z)-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲酰基]氨基]丙烯酸的制备
Figure C0180482102141
A.(Z)-3-[1-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-1H-苯并三唑-5-基]-2-[[4-[[[3-[[(1，1二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]苄基]氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲酰基]氨基]丙烯酸甲酯和(Z)-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[4-[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]苄基]氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲酰基]氨基]丙烯酸甲酯
将1，1，3，3-四甲基胍(32μL，0.254mmol)加入到外消旋-2-(二甲氧基氧膦基)-N-[4-[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]苄基]氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲酰基]甘氨酸甲基酯(实施例126；100mg，0.169mmol)在四氢呋喃(2mL)的-40℃的溶液中。将该溶液在-40℃下搅拌5分钟，然后加入1-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-1H-苯并三唑-5-甲醛(实施例40；41mg，0.169mmol)。将该溶液在-40℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌24小时。该溶液用pH 6的磷酸盐缓冲液淬灭，乙酸乙酯(25mL)洗涤，有机层用pH6的磷酸盐缓冲液(5mL)和盐水(15mL)洗涤。干燥(硫酸镁)有机层，过滤并蒸发。将残渣通过快速色谱纯化(硅胶，60％乙酸乙酯/石油醚-100％乙酸乙酯)，得到两种化合物，极性较小的为(Z)-3-[1-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-1H-苯并三唑-5-基]-2-[[4-[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷基]氧]苄基]氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲酰基]氨基]丙烯酸甲酯(21mg)，和极性较大的N-去保护的产物(Z)-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[4-[[[3-[[1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧]苄基]氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲酰基]氨基]丙烯酸甲酯(40mg)。
B.(Z)-3-[1-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-1H-苯并三唑-5-基]-2-[[4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲酰基]氨基]丙烯酸甲酯和(Z)-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[4-[[(3-羟基苄基)-氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲酰基]氨基]丙烯酸甲酯的混合物
将上述混合物(61mg)的四氢呋喃(2mL)溶液用1M四丁基氟化铵的四氢呋喃(103μL，0.103mmol)溶液处理，反应在室温下搅拌6小时。将该溶液在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯间分配，然后干燥(硫酸镁)，蒸发有机相。将残留的去甲硅烷基化物质本身用于下一步。
C.(Z)-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲酰基]氨基]丙烯酸甲基酯
将步骤B得到的粗制混合物在二氯甲烷(1ml)和三氟乙酸(1mL)中的溶液在室温下搅拌3小时，然后在真空下除去挥发物质，将得到的物质在乙酸乙酯和5％碳酸氢钠水溶液间分配。干燥(硫酸镁)有机层，过滤，在减压下蒸发至恒重。将得到的粗制的酯不经过进一步纯化直接用于下一步。
D.(Z)-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲酰基]氨基]丙烯酸
向从步骤C中得到的粗制酯(54mg，0.098mmol)的甲醇(1mL)溶液中，加入1N氢氧化钠(294μL，0.294mmol)，将该溶液在室温下搅拌6天。在减压下除去溶剂，通过反相HPLC(10-50％乙腈/水)纯化粗产物。合并适当的级分，蒸发，将残留的物质冻干，得到(Z)-3-(1H-苯并三唑-5-基)-2-[[4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]-2，6-二甲基苯甲酰基]氨基]丙烯酸(20mg，4步产率总共20％)，其为无色固体。
实施例327：(Z)-2-[[2-氯-4-[[(1-(萘-1-基)乙基氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酸的制备
Figure C0180482102151
在装有粗玻璃料的6mL聚乙烯小瓶中，将(R，S)-N-[2-氯-4-[[(R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]羰基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸取代的Wang树脂(实施例145；100mg)用在四氢呋喃(1mL)中的1，1，3，3-四甲基胍(83μL，0.685mmol)处理。在加入噻吩-2-甲醛(57mg，0.51mmol)前，将该混合物搅拌10分钟，加入后将得到的混合物振摇2小时。过滤树脂，用四氢呋喃、二氯甲烷和甲醇洗涤，该干燥的树脂然后用三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液(1∶1)振摇30分钟。过滤混合物，在减压下将该滤液蒸发至干燥。通过反相HPLC(5-95％乙腈/含有0.1％三氟乙酸的水)纯化残渣。合并适当的级分，蒸发得到(Z)-2-[[2-氯-4-[[(1-(萘-1-基)乙基氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酸。
实施例328：(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸一钠盐的制备
Figure C0180482102161
将(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸(实施例258；700mg，1.28mmol)的甲醇(3mL)溶液用1N氢氧化钠溶液(2.7mL，2.7mmol)处理，反应混合物在50℃下搅拌过夜，然后放置于室温下3天。在真空下将该溶液浓缩至干燥，残渣置于反相硅胶柱中(应用去离子水)。将该柱用渐增浓度的(5-10％)甲醇/水洗脱，合并适当的级分，蒸发。将残留的物质冻干，得到0.745g无色固体，显示为所需的一钠盐以及少量的二氧化硅。通过将上述固体在去离子水中的混悬物滤过0.45微米过滤器以除去污染物。浓缩滤液，冻干得到(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸的一钠盐。
实施例329：2，6-二甲基-4-[5-[(1H-吲哚-4-基)甲基氨基]四唑-1-基]苯甲酸的制备
A.3，5-二甲基-4-羟基苯甲酸甲酯
在装有Soxhlet萃取器(用3A分子筛填充)的烧瓶中，加入3，5-二甲基-4-羟基苯甲酸(8.3g，50mmol)的甲醇(50mL)溶液(含有对-甲苯磺酸(0.1g))。加热温和回流过夜后，将该反应冷却至室温，用固体碳酸氢钠处理。在减压下除去挥发物质，将残渣的二氯甲烷溶液用5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。干燥(硫酸镁)二氯甲烷层，过滤，并在真空下蒸发，得到3，5-二甲基-4-羟基苯甲酸甲酯。
B.三氟甲烷磺酸，2，6-二甲基-4-(甲氧基羰基)苯酯
向冷却至-78℃下的3，5-二甲基-4-羟基苯甲酸甲基酯(4.5g，25mmol)的无水二氯甲烷(175mL)溶液中，加入三乙胺(13.9mL，100mmol)，随后逐滴加入三氟甲烷磺酸酐(4.25.mL，30mmol)。将该溶液在-78℃下搅拌2小时后，用饱和氯化铵溶液(15mL)淬灭该反应。将该混合物升温至室温，然后用乙酸乙酯(70mL)稀释，用1N盐酸溶液(1×250mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(1×250mL)、水(250mL)和盐水(250mL)洗涤。然后干燥(硫酸镁)有机层，在减压下过滤并蒸发，快速通过硅胶短柱(渐增浓度的乙酸乙酯/己烷)。合并适当的级分，蒸发得到三氟甲烷磺酸，4-(甲氧基羰基)-2，6二甲基苯基酯。
C.4-(甲氧基羰基)-2，6-二甲基苯甲酸
向三氟甲烷磺酸，4-(甲氧基羰基)-2，6-二甲基苯基酯(3.12g，10mmol)在乙腈(80mL)和水(10mL)的25℃溶液中，加入醋酸钯(II)(224.5mg，1.0mmol)、1，3-二(二苯基膦)丙烷(412.5mg，10mmol)，随后加入三乙胺(2.79mL，20mmol)。然后用一氧化碳将反应升压至40psi，加热至80℃4小时。将该混合物用乙酸乙酯(500mL)稀释，含有5mL三乙胺的水(250mL)洗涤。将分离的水层用乙酸乙酯(2×250mL)再萃取，弃去合并的有机层。然后用1N盐酸溶液将水相的pH调节大约至2，乙酸乙酯(500mL)萃取。用水(250mL)和盐水(250mL)洗涤有机萃取液，然后干燥(硫酸镁)，过滤，在真空下蒸发得到2，6-二甲基-4-(甲氧基羰基)苯甲酸。
D.4-(甲氧基羰基)-3，5-二甲基苯甲酸
将4-(甲氧基羰基)-2，6-二甲基苯甲酸(2.08g：10mmol)的甲醇(25mL)溶液用醚性的重氮甲烷处理，直到出现持续的黄色，将该溶液置于室温下过夜。将该溶液在真空下浓缩以除去残余的二乙醚，然后加入四氢呋喃(25mL)。将该溶液在冰-水浴中搅拌，加入氢氧化锂一水合物(0.462g，11mmol)的水(25mL)溶液。除去冷却浴后，将反应在室温下进行过夜。通过旋转蒸发仪(浴温＜30℃)在减压下除去挥发物质，然后将浓缩物用盐水稀释，二氯甲烷萃取，以除去残留的2，6-二甲基对苯二酸二甲基酯。应用3N盐酸(4mL)将水相酸化至大约pH 2，然后用二氯甲烷(2×25mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取液，然后干燥(硫酸镁)，过滤，真空下蒸发得到3，5-二甲基-4-(甲氧基羰基)苯甲酸。
E.4-[[(1H-吲哚-4-基)甲基氨基]羰基]氨基-2，6-二甲基苯甲酸，甲基酯
在惰性气氛下，将4-(甲氧基羰基)-3，5-二甲基苯甲酸(2.08g，10mmol)、二苯基磷酰基叠氮化物(2.8g，10.17mmol)和二异丙基乙基胺(1.92mL，11mmol)在苯(25mL)中的溶液在室温下搅拌1小时，然后将反应温度缓慢升高至75℃。将反应保持在该温度下，直到不再明显产生气体(CO2)，然后将含有的3，5-二甲基-4-(甲氧基羰基)苯基异氰酸酯的反应溶液冷却至40℃。加入另一部分的二异丙基乙基胺(1.92mL，11mmol)，随后加入1H-吲哚-4-甲胺(methanamine)盐酸盐(实施例68；2.95g，11mmol)，搅拌该溶液，在氩气氛下加热回流过夜。冷却该反应混合物，用苯(50mL)稀释，依次用1N盐酸(50mL)和稀盐水洗涤。水层用苯再萃取，干燥(硫酸镁)合并的萃取液，在减压下蒸发。如果需要，通过结晶或通过硅胶色谱(使用渐增浓度的乙酸乙酯/己烷)纯化产物，得到脲，4-[[(1H-吲哚-4-基)甲基氨基]羰基]氨基-2，6-二甲基苯甲酸，甲基酯。
F.2，6-二甲基-4-[5-[(1H-吲哚-4-基)甲基氨基]四唑-1-基]苯甲酸
在干燥的氩气氛下，将三苯膦(2.62g，10mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(1.74g，10mmol)、4-[[(1H-吲哚-4-基)甲基氨基]-羰基]氨基-2，6-二甲基苯甲酸，甲基酯(1.76g，5mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液用甲基甲硅烷基叠氮化物(1.34mL，10mmol)处理，在室温下搅拌24小时。如果通过TLC检测反应混合物显示存在显著百分比的起始的脲，那么分别加入另外量的三苯膦(1.31g，5mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(0.87g，5mmol)和三甲基甲硅烷基叠氮化物(0.67mL，5mmol)。将反应在室温下搅拌直到完全反应。在减压下除去溶剂，将残渣置于二氯甲烷(150mL)中，用水(2×75mL)洗涤。将水层依次用二氯甲烷(75mL)再萃取，干燥(硫酸镁)合并的有机相，过滤，并且在真空下蒸发。将该残渣溶解于甲醇(20mL)、四氢呋喃(20mL)和1N氢氧化锂水溶液(10mL)的混合物中，将该混合物在50℃下搅拌5小时。在减压下除去大多数挥发物质，然后用水(30mL)稀释该碱性溶液，二氯甲烷(2×50mL)洗涤。然后用1N盐酸(11mL)酸化水层，乙酸乙酯(2×50mL)萃取，干燥(硫酸镁)，在减压下蒸发。如果需要，通过结晶或通过硅胶色谱(使用渐增浓度的乙酸乙酯/己烷)纯化产物，得到2，6-二甲基-4-[5-[(1H-吲哚-4-基)甲基氨基]四唑-1-基]苯甲酸。
实施例330：外消旋-N-[2，6-二甲基-4-[5-[(1H-吲哚-4-基)甲基氨基]四唑-1-基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲酯的制备
Figure C0180482102191
将三苯膦(1.31g，5mmol)加入到给定的2，6-二甲基-4-[5-[(1H-吲哚-4-基)甲基氨基]四唑-1-基]苯甲酸(实施例329；1.81g，5mmol)在二氯甲烷(25mL)的25℃的混悬液中。将混合物冷却至0℃，加入N-氯琥珀酰亚胺(0.668g，5mmol)。在0℃下搅拌15分钟后，将混合物在25℃下再搅拌15分钟，然后一次性加入从外消旋-N-(苄基氧羰基)-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(3.01g，10mmol)新近制备的外消旋-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲基酯(实施例125)的二氯甲烷(5mL)溶液。搅拌该反应5小时，然后过滤沉淀的胺盐酸盐，用二氯甲烷洗涤，然后弃去。滤液用1N盐酸溶液(50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后干燥(硫酸镁)，在减压下浓缩。将残渣通过硅胶色谱(渐增百分比的乙酸乙酯/石油醚)纯化，合并适当的级分，蒸发得到外消旋-N-[2，6-二甲基-4-[5-[(IH-吲哚-4-基)甲基氨基]四唑-1-基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲酯。
应用相同的方法还制备了：
实施例332：(Z)-2-[2，6-二甲基-4-[5-[(1H-吲哚-4-基)甲基氨基]四唑-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸甲基酯的制备
Figure C0180482102202
将1，1，3，3-四甲基胍(53μL，0.42mmol)加入到外消旋-N-[2，6-二甲基-4-[5-[(1H-吲哚-4-基)甲基氨基]四唑-1-基]苯甲酰基]-2-(二甲氧基氧膦基)甘氨酸甲酯(实施例330；108.3mg，0.2mmol)在四氢呋喃(2mL)的-40℃溶液中。将该溶液在-40℃下搅拌5分钟，然后加入2，4-二-甲基噻唑-4-甲醛(实施例43；56.4mg，0.4mmol)。将该溶液在-40℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌4小时。用pH6磷酸盐缓冲液淬灭该溶液，乙酸乙酯(15mL)稀释，分离的有机层用pH6的磷酸盐缓冲液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。干燥(硫酸镁)有机相，在减压下过滤并蒸发。将残渣通过硅胶色谱(渐增百分比的乙酸乙酯/石油醚)纯化，合并适当的级分，蒸发得到(Z)-2-[2，6-二甲基-4-[5-[(1H-吲哚-4-基)甲基氨基]四唑-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4二甲基噻唑-5-基)丙烯酸甲基酯。
应用相同的方法还制备了下列实施例：
实施例335：(Z)-2-[2，6-二甲基-4-[5-[(1H-吲哚-4-基)甲基氨基]四唑-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸的制备
Figure C0180482102212
将1N氢氧化锂(0.3mL，0.3mmol)溶液加入到(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(噻唑-2-基)丙烯酸甲基酯(实施例332；55.6mg，0.1mmol)的四氢呋喃/甲醇(2∶1；1mL)溶液中。在室温下将该溶液搅拌16小时后，在真空下蒸发挥发物质，将残渣通过反相HPLC(渐增百分比的乙腈/含有0.1％三氟乙酸的水)纯化。合并适当的级分，蒸发得到(Z)-2-[2，6-二甲基-4-[5-[(1H-吲哚-4-基)甲基氨基]四唑-1-基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸。
应用相同的方法还制备了下列化合物：
实施例338：(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸吗啉代乙基酯的制备
在室温下，向(Z)-2-[[2-溴-4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-3-[2，4-二甲基噻唑-5-基]丙烯酸，钠盐(实施例328；50mg，0.0905mmol)在四氢呋喃(1mL)的混悬液中，加入(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(18mg，0.0935mmol)，随后加入4-二甲基氨基吡啶(0.0085mmol，1mg)和2-(吗啉-4-基)乙醇(0.203mL，1.7mmol)。将该混合物在室温下搅拌24小时后，用乙酸乙酯(100mL)稀释，水(3×10mL)和盐水(10mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机层，过滤、浓缩，快速色谱纯化(硅胶，5-15％甲醇/二氯甲烷)，得到(Z)-2-[[2-溴4-[[(3-羟基苄基)氨基]羰基]苯甲酰基]氨基-3-[2，4-二甲基噻唑-5-基]丙烯酸吗啉代乙基酯(15mg，26％产率)，其为无色固体。生物检测
LFA-1/ICAM-1蛋白-蛋白检测
应用固相ELISA定量了LFA-1/ICAM-1的拮抗剂活性，其被定义为阻断LFA-1结合到固定的ICAM-1的能力。典型地，在4℃下过夜，将由人ICAM-1的整个细胞外区和人IgG(5dICAM-Ig)的Fc区组成的融合蛋白包被到96孔微量滴定板(0.15μg/100μL PBS)上。然后在37℃下将该板用150μL 1％BSA/1mM MnCl2/0.14M NaCl/20mM HEPES，pH7.2封闭1小时，用洗涤缓冲液(50mM Tris，pH7.4/100mM NaCl/1mMMnCl2/0.05％Tween 20)洗三次(每次150μL)。将测试化合物的储备液(100μM，在100％DMSO中)用150μL结合缓冲液(0.05％BSA/0.05％Tween20/1mM MnCl2/0.14M NaCl/20mM HEPES，pH7.2)加上10％DMSO稀释50倍。进行一系列的1∶4稀释，以得到0.12nM-2μM的浓度范围。将每孔50μL的各稀释液加入到ICAM-1包被的板上，随后每孔加入50μL来源于转染的293细胞的膜结合的LFA-1(280ng/mL，在结合缓冲液中)。剧烈振摇该板1分钟(室温)，轻轻振摇2小时(37℃)。温育后，将该板用洗涤缓冲液洗三次(每次150μL)。加入小鼠抗-人整联蛋白β2单克隆抗体(100μL/孔，1μg/Ml，在结合缓冲液中)，在轻微搅动下温育1小时(37℃)。将该板用洗涤缓冲液洗三次。将HRP-结合的山羊抗小鼠IgG(100μL/孔，1∶1500稀释液，在结合缓冲液中)加入到每孔，随后温育1小时(37℃)，最后用洗涤缓冲液洗三次(每次150μL)。加入TMB溶液(100L/孔)以进行显色(10分钟)。通过向每孔中加入100μL的1M H3PO4终止反应。然后，将该板在450nm下读数。通过IC50值确定测试化合物的抑制活性，并且列于下表中：
混合的淋巴细胞反应(MLR)
将来自小鼠的两个不同的近交品系的鼠脾细胞的混合物诱导T淋巴细胞增殖。T细胞增殖的大小决定于两个近交品系间主要组织相容性抗原的差异程度。由于同种抗原识别，来自两个品系的脾T淋巴细胞增殖，需要抗原-呈递细胞上的ICAM-1与淋巴细胞上的LFA-1间相互作用的方法。通过单向MLR评价了拮抗剂抑制同种抗原的识别后的T细胞增殖的能力，其中照射一个品系的细胞以测定来自其他品系的细胞的增殖反应。在组织培养基(TCM；如下所示)中将脾细胞洗涤三次。将从C57B1/6小鼠得到的50微升的脾细胞混悬液(在10×106细胞/ml(在TCM中)制备)加入到在96孔U型底组织培养板(Costar，3799)中的从BALB/c小鼠获得的等数量的致死-照射(2000rads)脾细胞中。将100微升的拮抗剂或TCM的系列稀释液加入到该脾细胞混合物中。每孔的总体积为200μL。TCM是含有10％热灭活的牛胎儿血清、200mM L-谷氨酰胺、100单位/ml分别的青霉素和链霉素、和5×10-5M 2-巯基乙醇的RPMI1640。在TCM中制备拮抗剂的稀释液。将该板在5％二氧化碳中温育三天。在第三天，向所有孔中加入0.5μCi的氚标记的胸苷(10μCi/mL)加入到所有孔中。6小时后，用96孔培养板收获器收获细胞，应用液体闪烁计数器评价掺入的氚标记的胸苷的量。计算IC50值，列于下表中。
从蛋白-蛋白和基于细胞的检测的筛选结果
  实施例#   LFA-1/ICAM-1蛋白-蛋白检测IC50(nM)   MLRIC50(μM)
  235   42.9   13.5
  236a   25.6   7.18
  237   27.0   20
  238a   16.7
  239a   2.15
  240a   4.78   3.47
  241a   2.04   2.6
  242a   22.0
  243   13.2
  244   1.95   3.0
  245   0.94   1.38
  246   2.4   7.85
  247   2.0   5.15
  248   3.96   24.0
  249   5.78   16.0
  250a   37.0
  251   20.5   20.0
  252a   2.68   2.5
  253a   6.54   8.1
  254   110.1   95.0
  255a   5.82   14.8
  256   278.8
  257   101.1
  258   2.33   2.05
  258b   2.01   2.74
  259   8.14
  260a   0.77   3.0
  261a   39.6   26.0
  262   123.0
  263   6.86   2.85
  264   4.2   13.0
  265a   123.7
  266   2.7   9.0
  267   6.37   6.38
  268   10.55   9.0
  269   4.31   2.2
  270   20.8   20.0
  271   33
  272   1.4   1.5
  273   5.4   1.4
  274   0.62   1.65
  275a   42.5
  276   50.6
  277a   0.53   0.356
  278a   2.0   1.45
  279a   6.2   1.3
  280a   5.0   0.86
  281   243.9   14.5
  282   4.46   1.9
  283a   0.79   0.37
  284a   12.6
  285a   0.34   0.235
  285c   1.14   0.19
  286a   0.74   1.2
  287a   0.65   1.4
  288a   201
  289   40.9
  290a   13.36   1.3
  291a   0.4   0.515
  292   0.54   0.925
  293   1.29   7.1
  294   2.38   13.00
  295   3.0   10.0
  296   1.56   2.4
  297   5.96   5.7
  298   4.26   6.2
  299   13.13   10.0
  300   32.5   21.5
  301   3.03   4.25
  302d   3.22
  302c   3.76
  303   190.1
  304   3.0   2.1
  305   4.13   7.25
  306   10.38   13.75
  307   18.65   27.0
  308   56.26
  309   18.75   14.5
  310   56.1
  311   11.84   10.5
  312a   4.7   0.99
  313   8.2
  314   3.05   6.1
  315   1.89   2.5
  316   3.00   1.15
  317a   6.7   9.33
  318a   171.0
  319a   72.0
  320a   139.6
  321a   7.52   11.5
  322a   1.74   4.45
  323   0.84   0.23
  324a   50.82
  325a   41.7
  326a   1.12
  327   20.45
a三氟乙酸盐
b一钠盐
c二钠盐
d2-氨基-4-三氟甲基噻唑衍生物
e2-甲基氨基-4-三氟甲基噻唑衍生物
小鼠中巴豆油诱导的皮炎
成年雌性BALB/c小鼠(20-25g)在右耳的每侧接受10μl的20mg/ml的巴豆油(在80％丙酮：20％橄榄油载体中)(每个小鼠总共20μl)。所有的小鼠都在对侧的左耳接受相同体积的丙酮/橄榄油载体。阴性对照的小鼠在两耳都接受载体。6小时后，通过千分尺测定两耳的肿胀。通过从每个小鼠的右耳肿胀测定值减去左耳肿胀测定值，确定耳肿胀反应。
通过3天的Alzet渗透微型泵对小鼠给药抑制剂。在施用巴豆油前，将含有不同浓度的抑制剂的泵植入到麻醉小鼠的背部。另外的小鼠接受在泵中的等体积的蒸馏水。对于接受抗体的小鼠，在施用巴豆油前18小时，以腹膜腔内的(i.p.)方式对每个小鼠给药200μg抗-CD18抗体(HB226)或对照鼠IgG。
该结果证明了在该急性炎症模型中，以剂量依赖方式对耳肿胀反应的体内抑制。测定循环血清中药物水平用于显示有效浓度。在平行的研究中，已经发现抗-CD18抗体能有效地抑制耳肿胀反应。

Claims (8)

1.式1的化合物：
其中
R1是氢，羟基，氨基或卤素，R2是氢，羟基，或卤素，R3是氢，或R2和R3与连接它们的亚乙烯基一起形成苯基，吡咯基，二氢化吡咯基或氧代二氢化吡咯基；
A是
Figure C018048210002C2
R4和R5是氢，甲基，乙基或卤素，条件是R4和R5不能同时是氢，和
1)B是氢，或C1-C10烷基；或
2)B是
其中，R6’，R7’，R8’和R9’独立地是氢，羟基，氨基磺酰基，卤素，C1-C10烷氧基，氰基，氨基，C1-C10烷基，C1-C10烷基氨基，或硝基；
或
3)B是
Figure C018048210003C1
其中，R10是氢，羟基，卤素，或C1-C10烷基，和C是五-或六元环，该环具有0-3个选自氮，氧，和硫的杂原子，该环是未取代的，或是被C1-C10烷基，C3-C6环烷基，氨基，或取代的氨基单-或二-取代的，其中所述取代的氨基是指被C1-C10烷基或C1-C10酰基基团单或二取代的氨基基团；
或
4)B是 其中X和Y独立地是亚甲基或氮；
或
5)B是
其中，至少一个T，U，V或W是氮，并且为碳的T，U，V或W中的任何一个可以被C1-C10烷基，C1-C10烷基氨基，C1-C10烷氧基，羟基，氨基磺酰基，卤素，氰基，氨基，或硝基取代；
或
6)B是
Figure C018048210003C4
或
Figure C018048210003C5
其中Y是碳或氮；
或
7)B是五-元芳香环，该环具有1-3个选自氮、氧、和硫的杂原子，该环是未取代的或是被C1-C10烷基，C3-C6环烷基，三氟C1-C10烷基，氨基，卤素，取代的氨基单-或二-取代的，其中所述取代的氨基是指被C1-C10烷基或C1-C10酰基基团单或二取代的氨基基团，或该环与含有0-3个杂原子的5或6元芳香环稠合，其中的杂原子选自氮，氧，和硫；和R6是COOH；
Figure C018048210004C1
其中R7是C1-C10烷基，
Z是氧或NH，和m是1-5；
及其药用盐。
2.权利要求1的化合物，其中R1是氢，羟基，氨基或卤素；R2是氢，羟基或卤素，R3是氢，和R6是COOH。
3.权利要求1的化合物，其中R1是氢；R2和R3与连接它们的亚乙烯基一起形成苯基，吡咯基或氧代二氢化吡咯基；和R6是-COOH。
4.权利要求1的化合物，其中R2和R3与连接它们的亚乙烯基一起形成苯基，二氢化吡咯基，吡咯基，或氧代二氢化吡咯基；R4和R5是氢，甲基，乙基或卤素，条件是R4和R5不能同时是氢，和
R6是
Figure C018048210004C2
其中R7是C1-C10烷基，
Z是氧或NH，和m是1-5。
5.权利要求1的化合物，其中R1是氢，羟基，氨基或卤素；R2是氢，羟基，或卤素，R3是氢；R4和R5是氢，甲基，乙基或卤素，条件是R4和R5不能同时是氢，和
R6是
Figure C018048210004C3
其中R7是C1-C10烷基，
Z是氧或NH，和m是1-5。
6.一种适于治疗涉及LFA-1与ICAM-1结合的疾病的药物组合物，包括治疗有效量的一种或多种根据权利要求1-5中任一项的化合物和非必要的药用载体。
7.一种用于制备权利要求1的化合物的方法，包括
(a)为了制备其中R6是
Figure C018048210005C1
基团的权利要求1的化合物，让以下通式的化合物
Figure C018048210005C2
                         结构3
其中R1-R5和A如权利要求1中所定义，R7代表C1-C10烷基部分，并且R6为
Figure C018048210005C3
其中R7如权利要求1中所定义，
与以下通式的化合物
Figure C018048210005C4
                         结构4
其中B如权利要求1中所定义，
反应，
或
(b)通过酸性或碱性水解将作为R6基团的式
Figure C018048210005C5
转变成-COOH；或
(c)通过酯化将作为R6的-COOH转变成相应的
Figure C018048210005C6
其中R7如权利要求1所定义；或
(d)分解对应于权利要求1的结构1但是羟基或氨基被保护的化合物的羟基基团和/或游离的氨基上的保护基；或
(e)将权利要求1的结构1的化合物转化成药用盐。
8.根据权利要求1-5中任一项的化合物在制备用于治疗LFA-1与ICAM-1结合的疾病的药物中的用途。
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