NO149736B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocyklisk substituerte 5-sulfamoylbensosyrederivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocyklisk substituerte 5-sulfamoylbensosyrederivater Download PDF

Info

Publication number
NO149736B
NO149736B NO784196A NO784196A NO149736B NO 149736 B NO149736 B NO 149736B NO 784196 A NO784196 A NO 784196A NO 784196 A NO784196 A NO 784196A NO 149736 B NO149736 B NO 149736B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
acid
phenoxy
pyrrolidinyl
sulfamoylbenzoic
Prior art date
Application number
NO784196A
Other languages
English (en)
Other versions
NO784196L (no
NO149736C (no
Inventor
Dieter Bormann
Wulf Merkel
Roman Muschaweck
Dieter Mania
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2419970A external-priority patent/DE2419970C3/de
Publication of NO784196L publication Critical patent/NO784196L/no
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO149736B publication Critical patent/NO149736B/no
Publication of NO149736C publication Critical patent/NO149736C/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåten for fremstilling av terapeutisk aktive heterocyklisk substituerte 5-sulfamovl-bensosvrederivater med den generelle formel I
12 3
hvori restene R , R og R er like eller forsjellige og betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer, X betyr en av
4 44
gruppene O-R eller NHR , hvori R betyr en eventuelt med Hal, alkyl- med 1-4 C-atomer eller alkoksy med 1-3 C-atomer substituert fenyl, og R 6 og R 7 er H eller (C1"C3)-alkyl, samt deres farmasøytisk tålbare salter med baser eller syrer, idet fremgangsmåten er karakterisert ved at
a) 5-halogensulfonylbensosyrederivater med den
generelle formel II
hvori R<3>, R4, R^, R7 og X har de angitte betydninger og Hal be-
tyr et halogenatom, omsettes med aminer med formel
1 2
hvor R og R har den angitte betydning., eller
b) sulfamoylforbindelser med den generelle formel III
hvori gruppene R og R, R, R, R ogx har den angitte betydning og D betyr en til en karboksylsyre omdannbar gruppe, ved hydrolyse eller milde oksydasjonsreaksjoner omdannes til de i 3-stilling heterocykliske substituerte 5-sulfamoylbenso-syrene med formel I (R <3>= H), eller
c) sulfamoylbensosyrederivater med den generelle formel
IV
hvori gruppene R1 til R<3>, R<4>, R<6>, R7 og X har de angitte betydninger og L betyr en avspaltbar gruppe, behandles med syrer eller baser for avspaltning av HL, eller d) sulfamoylbensosyrederivater med de generelle formler V og VI omsettes med forbindelser med formel idet L, R<1> til R<3>, X har ovennevnte betydning og B betyr en beskyttelsesgruppe med den generelle formel hvori R^, R^ og R<10> betyr samme eller forskjellige lave alkyl-grupper, idet R også kan bety hydrogen, og/eller hvor to av substituentene R^ og R^ og R1(^ også kan være cyklisk forbundet med hverandre, og hvor beskyttelsesgruppen B avspaltes ved hydrolyse, eller e) tilsvarende 3-N-pyrroloforbindelser med den generelle formel VIII hvor R1, R<2>, R<3>, X, R6 og R7 har de angitte betydninger, reduseres, og at eventuelt i forbindelser med formel I, som fåes i henhold til alternativ a) eller e), frie karboksylsyrer med formel I (R 3=H)forestres og/eller karboksylsyreestere med den generelle formel I (R 3 ^ H) ved hydrolyse eller elimineringsreaksjoner omdannes til karboksylsyrer (R 3 = H) og/eller karboksylsyrer med formel I (R 3 = H) ved behandling med baser eller syrer omdannes til sine farmasøytiske tålbare salter. Foretrukne forbindelser med formel I ifølge oppfinnelsen er de hvori gruppene R 1 og R 2 betyr hydrogen, eller 12 ^ hvis R betyr hydrogen, R også kan bety lavere alkyl; RJ betyr hydrogen, lavere alkyl eller eventuelt substituert bensyl; X betyr -OR<4>, eller NH-R , idet R<4> som fenylgruppe er av spesiell betydning og fenylkjernen også i alle tenkelige stillinger kan være enkelt eller flere ganger substituert med eksempelvis gruppene Cl, CF^, rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1 - 3 C-atomer, eller alkoksy med 1-2 C-atomer. De for fremgangsmåtealternativ a) nødvendige 5-halogensulfonylbensosyrederivater med formel II får man på forskjellige måter, f. eks. fra aminobensosyrederivater med formel IX tilsvarende den i henhold til Meeriwin kjente reaksjonsrekke-følge på den i J.pr./2/152, 251 (1939) resp. tysk patent 859 461 omtalte måte. Halogensulfonylbensosyrederivater omsettes på kjent måte: med aminer med formel til sluttproduktene med formel I. Aminobensosyrederivater med formel IX får man på forskjellige måter, f. eks. fra de fra litteraturen kjente aminonitrobensosyrederivater med formel X i henhold til reaksjonsskjemaet ved at man omsetter forbindelsene med karboksylsyrederivater med forbindelser XIII hvori R<®>, R9 og R<1>^ betyr samme eller forskjellige lave alkyl-grupper, idet R også kan bety hydrogen, og/eller hvor to av substituentene R^ og R<9> og R<10> også kan være cyklisk forbundet med hverandre, og hvor beskyttelsesgruppen B avspaltes ved hydrolyse, eller e) tilsvarende 3-N-pyrroloforbindelser med den generelle formel VIII
1 2 3 6 7
hvor R , R , R , X, R og R har de angitte betydninger, reduseres, og at eventuelt i forbindelser med formel I, som fåes i henhold til alternativ a) eller e), frie karboksylsyrer med formel I (R <3>=H)forestres og/eller karboksylsyreestere med den generelle formel I (R<3> ^ H) ved hydrolyse eller elimineringsreaksjoner omdannes til karboksylsyrer (R 3 = H) og/eller karboksylsyrer med formel I (R<3> = H) ved behandling med baser eller syrer omdannes til sine farmasøytiske tålbare salter.
Foretrukne forbindelser med formel I ifølge opp-
1 2 finnelsen er de hvori gruppene R og R betyr hydrogen, eller hvis R 1 betyr hydrogen, R 2 også kan bety lavere alkyl; RJ -j betyr hydrogen, lavere alkyl eller eventuelt substituert bensyl; X 4 4 4 betyr -OR , eller NH-R , idet R^ som fenylgruppe er av spesiell betydning og fenylkjernen også i alle tenkelige stillinger kan være enkelt eller flere ganger substituert med eksempelvis gruppene Cl, CF^, rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1 - 3 C-atomer, eller alkoksy med 1-2 C-atomer. De for fremgangsmåtealternativ a) nødvendige 5-halogensulfonylbensosyrederivater med formel II får man på forskjellige måter, f. eks. fra aminobensosyrederivater med formel IX tilsvarende den i henhold til Meeriwin kjente reaksjonsrekke-følge på den i J.pr./2/152, 251 (1939) resp. tysk patent 859 461 omtalte måte. Halogensulfonylbensosyrederivater omsettes på kjent måte: med aminer med formel til sluttproduktene med formel I. Aminobensosyrederivater med formel IX får man på forskjellige måter, f. eks. fra de fra litteraturen kjente aminonitrobensosyrederivater med formel X i henhold til reaksjonss'kjemaet ved at man omsetter forbindelsene med karboksylsyrederivater med forbindelser XIII
og deretter reduserer de dannede forbindelser med formel XI til nitrobensosyreestrene XII ved behandling med borhydrogen eller komplekse borhydrider i nærvær av Lewis-syrer. Derpå reduseres nitrogruppen, hensiktsmessig ved katalytisk hydrogenering i nærvær av Raney-nikkel, eller i henhold til andre vanlige reduksjonsmetoder.
Forbindelsen IX kan spesielt fordelaktig fremstilles i henhold til følgende reaksjonsskjerna:
Ved reduksjon av 3-amido- resp. 3-imidoforbindelsene med formel XII resp. XIV kan samme betingelser anvendes som omtalt ved fremgangsmåten i henhold til den norske patent 146745. Derved er det overraskende at reduksjonen også for-løper spesifikt i nærvær av en nitrogruppe.
De i henhold til fremgangsmåtealternativ b) anvendte forbindelser med den generelle formel III er tilgjengelig på forskjellige måter.
Eksempelvis får man forbindelsen med formel III, hvori D betyr en -C^OH-gruppe, fra karboksylsyrederivater med formel I ved anvendelse av reduksjonsmidlet i overskudd.
Omdannelsen av produktene med den generelle formel III til sluttprodukter med formel I gjennomføres alt etter substituenten D type. Hvis D betyr en CH2~halogen-gruppe, en CH3OCOCH2- eller en 0=CH-gruppe, fåes sluttproduktene ved oksydasjon. Hvis D betyr en nitrilgruppe, dannes ved den alkaliske hydrolyse amidene, som deretter f. eks. ved fortsatt hydrolyse kan omdannes til de frie karboksylsyrer. Ved omsetning med alkoholisk saltsyre får man videre fra nitrilene iminoestrene, som gjennom hydrolyse kan omdannes til esterforbindelsene,
hvis ønsket også til de tilsvarende karboksylsyrene.
De i henhold til fremgangsmåtealternativ c) anvendte sulfamoylbensosyrederivater med formel IV er tilgjengelig på forskjellige måter, f. eks. fra sulfamoylbensosyrederivater med formel XV
ved amidgruppens .reduksjon med borhydrogen eller komplekse borhydrider i nærvær av Lewis-syrer på den måte som er omtalt i norsk patent 146745. Ved denne reduksjon er det overraskende at amidgruppen reduseres uten at den avspaltbare gruppe L påvirkes. Som avspaltbar gruppe L kommer det fortrinnsvis på tale halogen, OH, aktive estergrupper som o-tosyl, trialkylammo-nium- resp. pyridiniumgrupper.
Cykliseringen av forbindelsene med formel IV under avspaltning av HL kan gjennomføres under basiske eller sure betingelser. Hvis L eksempelvis betyr et halogenatom, fortrinnsvis klor eller brom, gjennomføres cykliseringen f. eks. ved behandling med alkali. I surt miljø kan cykliseringen gjennomføres i henhold til Ber. 42, 3427 (1907) (Uberblick Chem. Rev. 63, 55, (1963). Derved dannes saltene av karboksylsyrene med formel I (R 3 = H). Som baser for avspaltningen kan det eksempelvis nevnes trietylamin, alkalihydroksyder, N,N-dimetylanilin eller også alkaliacetat.
Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen kan oppnås i henhold til alternativ d) med utgang fra 3-amino-forbindelsene med formel V resp. VI ved omsetning med forbindelser med formel L-CH2~(C<H>2)2-C<H>2~<L,> idet begge de avspaltbare grupper L avspaltes under cykliseringen med 3-aminogruppen fra V resp. VI under avspalting av 2 mol HL og eventuelt etter avspaltning av beskyttelsesgruppen B ved hydrolyse til forbindelser med formel I.
Derved omsettes forbindelsene V resp. VI i organiske oppløsningsmidler som aceton, dimetylformamid, etanol eller blandinger av slike oppløsningsmidler med et overskudd av forbindelsene med formel L-CH2~(CH2)2-CH2-L,idet man hensiktsmessig oppvarmer reaksjonsblandingen under tilbakeløp i flere timer eller dager. Hvis L betyr brom- eller kloratomer, er det hensiktsmessig til reaksjonsblandingen å sette et alkalijodid i overskudd. I visse tilfeller påskyndes omsetningen også ved tilsetning av hjelpebase, f. eks. pyridin, trietylamin, NaHCO^ eller Na-acetat.
De ifølge fremgangsmåtealternativ e) anvendte forbindelser med formel VIII får man fra 3-amino-5-sulfamoylbensosyrederivater med formel XVI ved på vanlig måte å omsette dem med 2,5-dimetoksytetrahydrofuraner i henhold til formlene
hvor R C og R " 1 har de angitte betydninger. Reduksjonen av de dannede pyrroloforbindelser VIII gjennomføres fortrinnsvis ved katalytisk hydrogenering med de dertil vanlige katalysatorer.
I tilslutning til de under a) til e) angitte frem-gangsmåter kan eventuelt i forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I tilstedeværende dobbeltbindinger hydrogeneres på vanlig måte, idet man anvender den katalytiske hydrogenering. Omvendt kan man også ved elimineringsreaksjoner etterpå inn-føre dobbeltbindinger, f. eks. ved avspaltning av hydrogen-halogenid fra halogenerte forbindelser ved hydrogenavspaltning fra hydroksyforbindelser og andre vanlige spaltningsreaksjoner.
Hvis de frie karboksylsyrer med formel I først fåes ved anvendelse av tilsvarende utgangsforbindelser, kan disse på vanlig måte overføres til estrene. For dette formål anvendes alkoholer med formelen R 3OH eller deres funksjonelle derivater eller også gjennomføres forestringen på annen fra litteraturen kjent måte. Omvendt kan først dannede karboksylsyreestere med den generelle formel I overføres til tilsvarende frie karboksylsyrer. Hertil kommer fremfor alt på tale hydrolyse eller i egnet tilfelle også hydrogenolyse eller andre elimineringsreaksjoner. Således kan eksempelvis alkylestrene spaltes ved alkalisk hydrolyse, aralkylestrene, spesielt p-nitrobensyl-estrene, ved hydrolyse eller tert.-butylestrene ved avspaltning av isobuten ved behandling med trifluoreddiksyre.
De frie karboksylsyrer kan omdannes til sine farma-søytisk tålbare salter ved omsetning med tilsvarende baser som alkalimetall-, jordalkalimetall- eller ammoniumhydroksyder eller -karbonater. Endelig er det mulig å oppnå forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen ved at man i det siste reak-sjonstrinn frigjør de vanlige beskyttelsesgrupper for hydroksy-, amino- eller merkaptogruppen, idet eksempelvis acylerte hydroksy-grupper hydrolyseres på vanlig måte.
Sulfamoylbensosyrederivater med formel I ifølge oppfinnelsen samt deres farmasøytisk tålbare salter er høyeffek-tive diuretika og saluretika, som kan anvendes som farmaka i human- og veterinærmedisinen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen gis i doser på
0,5 til 100 mg i kapsler, drageer, tabletter eller oppløsninger med forskjellige tilsetninger enteralt, f. eks. oralt med sonde eller lignende eller parenteralt (injeksjon i karsystemet, f. eks. intravenøst, eller også ved intramuskulær eller subkutan injeksjon etc). De egner seg for behandlig av ødemsykdommer, f. eks. kardiala, renala eller hepatitisk betinget ødem og andre lignende symptomer som tilskrives forstyrrelser i vann- og elektrolyttbalansen. Forbindelsene kan anvendes alene eller i kombinasjon med andre salidiuretiskt virksomme stoffer med også
annen virkningsmåte, eller med forskjellige andre legemidler alene, alternerende eller i kombinasjon. Fremfor alt kan nevnes Spironolacton, Triamteren, Amilorid og andre K<+->reternerende forbindelser alternerende med langtidsvirkende salidiuretika av typen Chlorthalidon eller andre sammen med eller adskilt fra de kaliumholdige forbindelser (salter o.l.), som anvendes for erstatning av det ved salidiuresen iakttatte K<+->tap.
Eksempel 1
3-( 1- pyrrolidinyl)- 4- fenoksy- 5- sulfamoylbensosyre
a) 3-N-succinimido-4-fenoksy-5-nitro-bensosyremetylester 105 g 3-amino-4-fenoksy-5-nitrobensosyremetylester
blandes med 210 g ravsyreanhydrid og oppvarmes under omrøring 2 timer ved 180°C, hvoretter reaksjonsblandingen innrøres i 31 vann og etter noen tid ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fase isoleres, tørkes og inndampes. Residuet ga etter omkrystallisering fra metanol den ønskede forbindelse med smeltepunkt 152 - 154°C i meget godt utbytte. b) 3-(1-pyrrolidinyl)-4-fenoksy-5-nitrobensosyre-metylester.
En oppløsning av 44,4 g av den under a) dannede ester i 300 ml diglym omsettes under nitrogengass og omrøring ved 0°C med 34 g BF^-eterat og deretter med en oppløsning av 9,2 g NaBH^ i 200 ml diglym, idet temperaturen holdes under +15°C. Etter ytterligere 1 time ble det tilsatt vann dråpvis. Etter avslutning av den derved opptredende eksotermiske reak-sjon tilsettes 500 ml vann. Derved utskilles den ønskede forbindelse som orangefarvede nåler med smeltepunkt 118 - 120°C
i meget godt utbytte.
c) 3-(1-pyrrolidinyl)-4-fenoksy-5-aminobensosyre-metyl-ester.
En oppløsning av 3 0 g av den under b) dannede nitro-bensosyremetylester i 500 ml dioksan ble hydrert katalytisk under tilsetning av Raney-nikkel. Etter avslutning av hydrogen-opptak filtrertes oppløsningen fra katalysatormaterialet og ble inndampet. Residuet ga etter omkrystallisering fra metanol den ønskede forbindelse i form av farveløse krystaller med smeltepunkt 15 3 - 15 6°C i meget godt utbytte. d) 3-(1-pyrrolidinyl)-4-fenoksy-5-klorsulfonyl-bensosyremetylester.
En oppløsning av 24,3 g av den under c) dannede aminester i 150 ml kons. saltsyre avkjøles til -5°C og diazoteres med en oppløsning av 5,46 g NaOI^ i 40 ml vann, idet temperaturen holdes under +5 C. Etter 15 minutter ble den lysebrune diazoniumsaltoppløsning innført i en blanding av 7,8 g kobber(II)klorid-dihydrat, 24 ml kons. saltsyre og 200 ml av en mettet oppløsning av SC^ i iseddik ved 0°C. Etter gass-utviklingens avslutning etteromrøres en kort tid hvoretter reaksjonsblandingen blandes med vann og det utfelte sulfoklorid ble ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fase ble vasket to ganger med vann, tørket oginndampet. Den gjenblivende olje ga ved tilsetning av diisopropyleter den ønskede forbindelse med smeltepunkt 108 - 112°C i godt utbytte. e) 3-(1-pyrrolidinyl)-4-fenoksy-5-sulfamoylbensosyre-metylester. 25,0 g av den ifølge d) fremstilte 5-klorsulfonyl-bensosyre-metylester ble ved værelsestemperatur porsjonsvis under omrøring satt til en blanding av 150 ml metylenklorid og 75 ml 25 %-ig <v>annholdig ammoniakk, blandingen ble etteromrørt 1 time, den organiske fase fraseparert, vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Den gjenblivende olje ble om-krystallisert fra metanol og ga 5-sulfamoylbensosyreester med smeltepunkt 185 - 188°C i meget godt utbytte. Forsåpning av esteren til 3-(1-pyrrolidinyl)-4-fenoksy-5-sulfamoylbensosyre foregår på vanlig måte med fortynnet natronlut. Syrens smeltepunkt 227 - 228°C.
Eksempel 2
3-( 1- pyrrolidinyl)- 4- fenoksy- 5- sulfamoylbensosyre
a) 3-(1-pyrrolidinyl)-4-fenoksy-5-nitrobensosyre.
50 g 3-(1-pyrrolidinyl)-4-fenoksy-5-nitrobensosyre-metylester (fremstilling se eksempel 1 trinn b) forsåpes med fortynnet natronlut varmt. Den orange oppløsning ble ekstrahert to ganger med metylenklorid hvoretter vannfasen ble surgjort med konsentrert saltsyre. Den ønskede syre ble isolert som lyse-
gule krystaller med sm.p. 228 - 23 0°C.
b) 3-(1-pyrrolidinyl)-4-fenoksy-5-aminobensosyre.
32,8 g av den under a) fremstilte nitrobensosyre
ble oppløst i en oppløsning av 8 g NaOH i 200 ml vann, av-
kjølt til 0°C og blandet med en oppløsning av 90 g natriumdi-tionit i 380 ml vann, idet temperaturen holdes under 10°C. Den først rødorangefarvede oppløsning endret farve til lysegul. Opp-løsningen etteromrøres 1 time uten avkjøling, surgjøres deretter med konsentrert saltsyre til pH 1 og inndampes til be-gynnende krystallisasjon. Hydrokloridet av den ønskede amino-bensosyre fåes som farveløse krystaller med smeltepunkt 245 - 247°C.
Hvis ditionitet inneholder sulfat, får man allerede før vannoppløsningens inndampning et tilsvarende sulfat som farveløse krystaller med smeltepunkt 175 - 176°C.
Fra begge kan det frie amin med smeltepunkt
100 - 103°C fåes ved vannoppløsningens innstilling på pH 4 -
4,5. c) 3-(1-pyrrolidinyl)-4-fenoksy-5-klorsulfonyl-bensosyre.
En oppløsning av 8,35 g av det under b) fremstilte aminobensosyrehydroklorid i 25 ml konsentrert saltsyre diazoteres ved 0°C med en oppløsning av 1,75 g natriumnitrit i 15 ml vann, idet temperaturen holdes under 5°C. Etter 15 minutter inn-
føres diazoniumsaltoppløsningen under omrøring i en til 0°C avkjølt blanding av 2 g kobber(II)klorid-dihydrat, 2 ml kons. saltsyre og 15 ml av en mettet oppløsning av S02 i iseddik.
Etter oppskummingens avslutning etteromrøres blandingen
30 minutter, blandes deretter med 150 ml vann og ekstraheres flere ganger med etylacetat. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes, inndampes og ga etter tilsetning av eter og heksan det krystallinske sulfoklorid med smeltepunkt 163 - 165°C.
Hvis man anvender aminobensosyresulfatet, får man samme sulfoklorid i noe mindre utbytte.
d) 3-(1-pyrrolidinyl)-4-fenoksy-5-sulfamoylbenso-
syre .
7,6 g av det i henhold til fremgangsmåte c) fremstilte klorsulfonylderivat innføres i 15 ml væskeformet ammon.iakk. Ammoniakken avdampes ved værelsestemperatur og residuet opptas
i en liten vannmengde. Oppløsningen filtreres og innstilles
på pH 1 med kons. saltsyre. Derved faller det ut den ønskede sulfamoylbensosyre som brunaktig farvede krystaller, som etter omkrystallisering fra metanol/vann isoleres som blekgule krystaller med sm.p. 2 25°C.
Eksempel 3
3-( 1- pyrrolidinyl)- 4- fenoksy- 5- sulfamoylbensosyre
a) 3,5-dinitro-4-fenoksy-bensosyremetylester
30 g 3,5-dinitro-4-fenoksybensosyre dannes med 3
ml kons. svovelsyre i 2 00 ml metanol og kokes 3 timer under tilbakeløp. Etter oppløsningsmidlets avdrivning opptas residuet i etylacetat, hvoretter spor av uomsatt syre fjernes med fortynnet natriumbikarbonatoppløsning. Etter etylacetatoppløs-ningens tørkning avdrives oppløsningsmidlet, hvoretter re-
siduet omkrystalliseres fra etylacetat/metanol. Man får den ønskede ester med sm.p. 171 - 173°C i meget godt utbytte.
b) 3,5-diamino-4-fenoksybensosyremetylester.
25 g 3,5-dinitro-4-fenoksy-bensosyremetylester
oppløses i 250 ml etylacetat, blandes med 10 g Raney-nikkel og hydrogeneres. Når den beregnede hydrogenmengde er opptatt, fra-filtreres katalysatoren og oppløsningsmidlet avdrives idet den gjenblivende olje krystalliserer. Råproduktet kan omsettes videre direkte eller omkrystalliseres fra metanol/vann, idet diaminoesteren fåes i godt utbytte i form av farveløse krystaller med sm.p. 140 - 142°C. Hydrogeneringen kan alternativt også gjennomføres i autoklav ved 50°C og 100 atmosfærer. Reaksjons-tiden utgjør da 3 - 5 timer, alt etter Raney-nikkelets aktivitet.
c) 3-succinyl-amino-4-fenoksy-5-amino-bensosyremetylester. 30 g 3,5-diamino-4-fenoksy-bensosyremetylester innrøres i 300 ml kloroform eller metylenklorid og omrøres 8 timer ved værelsestemperatur med 12,8 g ravsyreanhydrid, idet den ønskede bensosyremetylester faller ut som en farveløs ut-felling. De utskilte krystaller isoleres, ettervaskes med kloroform og omkrystalliseres fra metanol. Man får forbindelsen 3-succinylamino-4-fenoksy-5-amino-bensosyrernetylester som farve-løse krystaller med sm.p. 190 - 192°C. d) 3-(1-succinimido)-4-fenoksy-5-amino-bensosyremetylester. 30 g 3-succinylamino-4-fenoksy-5-amino-bensosyremetylester innføres i en blanding av 26 0 ml ortofosforsyre og 6 0 g P2°5'°PPvarmes 2 timer ved 5 0°C, avkjøles deretter og inn-føres i 750 ml vann. Den utfelte 3-(succinimido)-4-fenoksy-5-amino-bensosyremetylester fåes. som farveløse krystaller med sm.p. 200 - 201°C i omtrent kvantitativt utbytte. e) 3-(1-pyrrolidinyl)-4-fenoksy-5-aminobensosyremetyl-ester.
En oppløsning av 24 g 3-(1-succinimido)-4-fenoksy-5-amino-bensosyremetylester i 180 ml diglym blandes med 20 g bortrifluorideterat og avkjøles til 10°C. Til reaksjonsblandingen settes under avkjøling dråpvis en oppløsning av 5,7 g NaBH4 i 125 ml diglym i en slik hastighet at temperaturen ikke overstiger 15°C. Etter avslutning av tilsetningen omrøres blandingen ytterligere 1 time og blandes deretter forsiktig med 300 ml vann. Det utfelte faste stoff isoleres og omkrystalliseres fra metanol. Forbindelsen 3-(1-pyrrolidinyl)-4-fenoksy-5-amino-bensosyre-metylester fåes i godt utbytte med sm.p. 154 - 156°C. f) 3-(1-pyrrolidinyl)-4-fenoksy-5-sulfamoylbensosyre.
Den i eksempel 1 angitte reaksjonsrekkefølge
gjentas. Man får over 3-(1-pyrrolidinyl)-4-fenoksy-5-klorsulfo-nylbensosyre-metylester ved omsetning med mettet ammoniakk-vannoppløsning den ønskede 3-(l-pyrrolidinyl-(-4-fenoksy-5-sulfa-moylbensosyremetylester (sm.p. 186 - 188°C), som ved oppvarming med natronlut og etterfølgende surgjøring kan omdanne til den den ønskede 3-(1-pyrrolidinyl)-4-fenoksy-5-sulfamoylbensosyre
med sm.p. 226 - 228°C.
Eksempel 4
3-( 1- pyrrolidinyl)- 4- fenoksy- 5- sulfamoylbensosyre
Den i eksempel 3 angitte reaksjonsrekkefølge gjentas frem til dannelsen av 3-succinylamino-4-fenoksy-aminobenso-syre. Deretter omrøres 10 g av 3-succinylamino-4-fenoksy-5-aminobensosyreesteren 2 timer ved 200°C. Etter avkjøling omkrystalliseres reaksjonsblandingen fra metanol og gir 3-succini-mido-4-fenoksy-5-aminobensosyremetylester med sm.p. 199 - 200°C i godt utbytte.
Det dannede produkt omdannes på den i eksempel 3 omtalte måte til den ønskede 3-(1-pyrrolidinyl)-4-fenoksy-5-sulfamoylbensosyre med sm.p. 227-- 228°C.
Eksempel 5
3-( 1- pyrrolidinyl)- 4- fenoksy- 5- sulfamoylbensosyre
Den i eksempel 3 angitte reaksjonsrekkefølge gjentas frem til trinn e). 51 g 3-(1-pyrrolidinyl)-4-fenoksy-5-aminobensosyre-metylester oppvarmes 2 timer til kokning i 780 ml 1-normal natronlut, idet det dannes en klar oppløsning. Det etter reak-sjonsblandingens avkjøling og innstilling på pH 4 utfelte produkt, ble oppløst i 6 0 ml 2- normal HC1. Etter kort henstand utkrystalliseres hydrokloridet av 3-(1-pyrrolidinyl)-4-fenoksy-5-aminobensosyre i store krystaller med sm.p. 254 - 257°C. Blandingssmeltepunkt med produktet fra eksempel 2 (trinn b): 252 - 254°C.
Hydrokloridet av 3-(1-pyrrolidinyl)-4-fenoksy-5-aminobensosyre omdannes på den i eksempel 2 omtalte måte over ønskede 3-(1-pyrrolidinyl)-4-fenoksy-5-sulfamoylbensosyre med sm.p. 225 - 226°C.
Eksempel 6
3-( 1- pyrrolidinyl)- 4- fenoksy- 5- sulfamoylbensosyre
Til en oppløsning av 38,7 g 3-(1-pyrrolidinyl)-4-fenoksy-5-sulfamoylbensosyremetylester i 500 ml vann settes ved 20°C 35,2 g bortrifluorideterat og deretter 10 g natrium-borhydrid. Reaksjonsblandingen omrøres 2 timer ved 75°C, av-kjøles deretter og blandes først forsiktig med 200 ml vann. Når gassutviklingen er opphørt tilsettes 2 1 vann og de utfelte krystaller isoleres, vaskes med vann og tørkes. Man får 24,4 g 3-(1-pyrrolidinyl)-4-fenoksy-5-sulfamoylbensenalkohol med sm.p. 155°C.
Ved oksydasjon med fortynnet alkalisk permanganat-oppløsning fåes 3-(1-pyrrolidinyl)-4-fenoksy-5-sulfamoylbensosyre med sm.p. 277°C.
Eksempel 7
3,5 g 4-fenoksy-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-
i bensylalkohol suspenderes i 50 ml vann og 1 g natriumhydroksy tilsettes. Til den danned oppløsning setter man porsjonsvis under omrøring 8 g nikkelperoksyd og omrører cå. 3 timer ved 60°C. Deretter filtreres og filtratet surgjøres til pH 3 - 4. 4- fenoksy-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbensosyre faller ut og omkrystalliseres fra CH3OH/H20. Utbytte 65%.
Analogt kan det i henhold til denne fremgangsmåte fremstilles følgende aktive stoffer fra tilsvarende bensyl-alkoholer: 4-fenoksy-3-(3<1->metyl-l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbensosyre, sm.p. 207°C,
4-(4'-metylfenoksy)-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbensosyre, sm.p. 23 3 - 235°C,
4-(4<1->metylfenoksy)-3-(3<1->metyl-l-pyrrolidinyl)-5- sulfamoylbensosyre, sm.p. 220 - 221°C,
4-(3<1->metoksyfenoksy)-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbensosyre, sm.p. 218°C,
4-(4'-fluorfenoksy)-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbensosyre, sm.p. 250 - 252°C.
Eksempel 8
4-fenoksy-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbensosyre.
a) 3,43 g 4-fenoksy-3-(1-pyrrolidininyl)-5-sulfa-moylbensonitril med sm.p. 198 - 200°C oppløses i 4-n NaOH og
kokes flere timer under tilbakeløp. Etter reaksjonenes avslutning (tynnsjiktskromatografikontroll) utfelles 4-fenoksy-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbensosyre ved surgjøring med kons. HC1 til pH 3 - 4 og omkrystallisering fra CH3OH/H20. Sm.p.
226 - 227°C. Utbytte 80 %.
b) På analog måte forsåpes 4-fenoksy-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbensosyreamid med sm.p. 249 - 251°C.
Eksempel 9
4- fenoksy- 3-( 1- pyrrolidinyl)- 5- sulfamoylbensosyre
a) 3,43 g 4-fenoksy-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-bensamid (sm.p. 249 - 251°C) oppløses i kons. saltsyre og
kokes under tilbakeløp. Reaksjonen følges med tynnsjiktkromatografi. Etter reaksjonens avslutning innstilles pH til 3 - 4 med lut. Den utfelte 4-fenoksy-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbensosyre omkrystalliseres fra CH^OH/H^O. SM.p. 226 - 227°C. Utbytte 63%. b) På analog måte hydrolyseres 4-fenoksy-3-(1-pyrrolidinyl )-5-sulfamoylbensonitril.
Eksempel 10
4-(4'-metylfenoksy)-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbensosyre
4-(4<1->metylfenoksy)-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-bensonitril omdannes analogt eksempel 8 til tilsvarende bensosyre.
Omkrystallisering fra metanol. Sm.p. 234 - 237°C.
Eksempel 11
4-fenoksy-3-(3<1->metyl-l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbensosyre
4-fenoksy-3-(3'-metyl-l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-bensonitril omdannes analogt eksempel 8 til tilsvarende syrer.
Omkrystallisering fra metanol/H20. Sm.p. 206 - 208°C.
Eksempel 12
4-(4'-metylfenoksy)-3-(3'-metyl-l-pyrrolidinyl)-5- sulfamoylbensosyre 4 -(4<1->metylfenoksy)-3-(3'-metyl-l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbensonitril omdannes analogt eksempel 8 til tilsvarende syre.
Omkrystallisering fra CH30H/H20. Sm.p. 220 - 221°C.
Eksempel 13
4-(4'-fluorfenoksy)-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbensosyre
4-(4'-fluorfenoksy)-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfa-moylbensamid omdannes analogt eksempel 9 til tilsvarende syre.
Omkrystallisering fra CH3OH/H20. Sm.p. 250 - 252°C.
Eksempel 14
4-(4<1->metoksyfenoksy)-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbensosyre
4-(4<1->metoksyfenoksy)-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfa-moylbensamid omdannes analogt eksempel 9 til tilsvarende syre.
Omkrystallisering fra CH3OH/H20. Sm.p. 228 - 229°C.
Eksempel 15
4-(4<1->klorfenoksy)-3-(3<1->metyl-l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbensosyre
4-(4'-klorfenoksy)-3-(3'-metyl-l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbensonitril omdannes analogt eksempel 8 til tilsvarende syre.
Omkrystallisering fra acetonitril. Sm.p. 257 - 258°C.
Eksempel 16
4-(3-metoksyfenoksy)-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbensosyre
4-(3'-metoksyfenoksy)-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfa-moylbensonitril omdannes analogt eksempel 8 til tilsvarende syre.
Omkrystallisering fra CH3OH/H20. Sm.p. 218°C.
Eksempel 17
4- f enoksy- 3 - ( 1- pyrrolidinyl) - 5- sulfamoy^ bensaldehvd
0,01 mol 4-fenoksy-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfa-moylbensalkohol settes til en suspensjon av 0,025 mol pyri-dinklorkromat (PCC) i 200 ml metylenklorid. Man omrører 2 - 3 timer til reaksjonene ifølge tynnsjiktkromatografi er avsluttet, filtrerer og inndamper CH2Cl2-oppløsningen. Ved omkrystallisering fra CH3OH/H20 får man gule krystaller med sm.p. 164 - 166°C. Aldehydet suspenderes i fortynnet NaOH og ved tilsetning av NiC^ oksyderes til tilsvarende bensosyre 4-fenoksy-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbensosyre.
Eksempel 18
3- N- pyrrolidino- 4- fenoksy- 5- sulfamoylbensosyre
a) 3-N-(to-klorbutyrylamino)-4-fenoksy-5-sulfamoylbensosyre-metylester. 24 g 3-amino-4-fenoksy-5-sulfamoylbensosyre-metyl-ester og 7,5 ml pyridin i 100 ml abs. dioksan og 21,2 g w-klorsmørsyreklorid i 100 ml abs. aceton settes i løpet av ca. 2 timer langsomt og i jevnest mulig dråpevis til 100 ml kokende abs. dioksan. Etter 1 time fortsatt omrøring inndampes opp-løsningen. Den tilbakeblivende olje opptas i en liten mengde aceton og inndryppes i isvann under kraftig omrøring. 3-N-(co-klorbutyrylamin) -4-f enoksy-5-sulf amoylbensosyre-me ty lesteren faller ut og omkrystalliseres fra metanol. Sm.p. 151 - 153°C. b) 3-N-(w-klorbutylamino)-4-fenoksy-5-sulfamoylbensosyre- metylester 12 g 3-N-(w-klorbutyrylamino)-4-fenoksy-5-sulfamoylbensosyre-metylester suspenderes i 150 ml diglym. Deretter tilsetter man 7 ml BF^-eterat. En oppløsning av 2,2 g NaBH, i 150 ml diglym tildryppes langsomt ved værelsestemperatur. Etter noen minutters etteromrøring utfelles produktet forsiktig med vann.
Etter omkrystallisering fra metanol har produktet et sm.p. på 125°C. c) 3- N- pyrrolidino- 4- fenoksy- 5- sulfamoylbensosyre 3- N- (co-klorbutylamino) -4-f enoksy-5-sulf amoylbenso-syremetylester suspenderes i 1-normal NaOH og oppvarmes på dampbad til en klar oppløsning er dannet. Fra den kalde oppløs-ning utfelles 3-N-pyrroliding-4-fenoksy-5-sulfamoylbensosyre med 1-normal HCl.
Eksempel 19
4- fenoksy- 3 ( 1- pyrrolidinyl)- 5- sulfamoylbensosyre
a) 10 g 3-amino-4-fenoksy-5-sulfamoylbensosyremetyl-ester oppvarmes flere dager under tilbakeløp sammen med 1,4-dibrombutan og 10 g NaJ i en aceton/DMF-blanding. Reaksjonen følges ved tynnsjiktkromatografi. Etter reaksjonens avslutning inndamper man til tørrhet, ekstraherer overskuddet av dibrombutan med eter, dekanterer og forsåper residuet med 1-normal NaOH. Fra den klare oppløsning utfeller man 4-fenoksy-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbensosyre med 2-normal HC1. b) 10 g 3-amino-4-fenoksy-5-NjN-dimetylaminometylen-aminosulf onyl-bensosyremetylester oppvarmes 5 timer under til-bakeløp sammen med 25 g 1,4-dibrombutan i DMF. Deretter inndamper man til tørrhet, ekstraherer overskuddet av dibrombutan med eter, dekanterer og opptar den gjenblivende røde olje med en liten metanolmengde. Ved henstand utkrystalliserer 4-fenoksy-3- (1-pyrrolidinyl)-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonylbenso-syre-metylesteren. Denne forsåpes med natronlut og felles ut 4- fenoksy-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbensosyre med HC1.
Eksempel 20
4- anilino- 3 ( 1- pyrrolidinyl)- 5- sulfamoylbensosyre
12,8 g 3-amino-4-anilino-5-sulfamoylbensosyre-metylester suspenderes i iseddik og kokes under tilbakeløp. Deretter tildrypper man 5,6 ml 2,5-dimetoksytetrahydrofuran oppløst i litt iseddik. Etter omkring 0,5 timers reaksjons-tid omrører man blandingen i isvann og fraskiller det utfelte produkt.
4-anilino-3-N-pyrrolo-5-sulfamoylbensosyrernety1-ester oppløses som råprodukt i metanol og hydrogeneres 16 timer ved 100°C og 100 atmosfære i nærvær av Pd/kull (~1 g) . Deretter filtreres og filtratet inndampes. Residuet opptas med 2-normal NaOH og oppvarmes til en klar oppløsning. Ved tilsetning av 2-n HCl til pH 4 utfelles 4-anilino-3-(1-pyrrol idin-yl)-5-sulfamoylbensosyre.
For å rense produktet oppløser man dette i litt aceton, tilsetter et overskudd av mettet eterisk HCl-oppløs-ning og innrører blandingen i dobbel etermengde. Hydrokloridet av 4-anilino-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbensosyre faller ut. Det fraskilles, vaskes med aceton, oppløses i 2-n NaOH og innstilles med 2-n HCl på pH 4. Den utfelte 4-anilino-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbensosyre omkrystalliseres fra CH^OH/ H20. Gule krystaller med sm.p. 214 - 216°C.
Eksempel 21
4- fenoksy- 3 ( 1- pyrrolidinyl)- 5- sulfamoylbensosyre
a) 3-N-pyrrolo-4-fenoksy-5-sulfamoylbensosyre
8 g 3-amino-4-fenoksy-5-sulfamoylbensosyremetyl-ester oppvarmes under tilbakeløp med 5 g 2,5-dimetoksytetrahydrofuran i 100 ml iseddik. Etter 1,5-2 timer innrøres blandingen i isvann. Det derved utfelte råprodukt oppvarmes på dampbad med 1-normal NaOH til det er dannet en klar opp-løsning. Ved surgjøring med 2-normal HCl faller det ut 3-N-pyrrolo-4-fenoksy-5-sulfamoyl-bensosyre. Den kan omkrystalliseres fra metanol eller iseddik/vann.
Hvitgråe krystaller med sm.p. 214°C.
b) 8,8 g 3-N-pyrrolo-4-fenoksy-5-sulfamoylbensosyre-metyl-ester (råprodukt) oppløses i iseddik og hydrogeneres med 1 g Pd-kull ved normaltrykk. Reaksjonen er avsluttet etter ca.
30 timer. Hvis hydrogeneringen gjennomføres i autoklav ved
40 - 50°C og 100 atmosfære er reaksjonen avsluttet allerede etter
5 timer.
Oppløsningen filtreres og inndampes og det faste residuum forsåpes med 1-normal NaOH på dampbad. Den klare opp-løsning avkjøles og surgjøres med 2-normal HCl. Den utfelte 4-fenoksy-3(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbensosyre omkrystalliseres fra metanol/vann. Sm.p. 226 - 227°C.
Eksempel 22
4-fenoksy-3-(1-pyrrolidinyl)-5-dimetylsulfamoyl-bensosyre
7.2 g (0,02 mol) 4-fenoksy-3-(1-<p>yrrolidinvl)-5-sulfamoylbensosvre oppløses i lOOml n NaOH og blandes med 10 ml dimetylsulfat. Blandingen omrøres godt ved værelsestemperatur. Etter ca. 30 minutter faller det ut et hvitt fnokket stoff.
Det suges fra og op<p>varmes med 2 n NaOH på dampbad. Etter at det er dannet en klar oppløsning, lar man det avkjøle og utfeller 4-fenoksy-3-(1-pyrrolidinyl)-5-dimetyl-sulfamoyl-bensosyre med 2 n HCl. Stoffet kan omkrystalliseres fra metanol/ vann. Gule fibre av sm.p. 214-215°C.
Eksempel 23
4-fenoksy-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-bensosyremetylester
36,2 g 4-fenoksy-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyolben-sosyre oppløses i 200 ml metanol og 7 ml H^SO^ konsentrert og oppvarmes 4-6 timer under tilbakeløp. Ved avkjøling utkrystalliserer esteren. Omkrystallisering fra metanol, sm.p. 191°C.
Eksempel 2 4
4-(4<1->metylanilino)-3-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-b ensosyre
3-amino-4-(4'-metylanilino)-5-sulfamoyl-bensosyre-metylester omsettes med 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran og deretter forsåpes det utfelte råprodukt med 2 n NaOH. Man får etter surgjøring med 2 n HCl til pH 3-4 4-(4-'-metylaninilino)-3-N-pyrrolo-5-sulfamoyl-bensosyre av sm.p. 226-228°C.
(Fra CH3OH/H20) .
Dette oppløses i eddikester og hydrogeneres i 16 timer ved 100°C og 150 atmosfære i nærvær av rodium/kull. Filtratet inndampes, residuet opptas med litt aceton (absolutt) og tilsettes eterisk HCl. Ved ytterligere etertilsetning faller ut hydrokloridet av 4-(4<1->metylanilino)-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-bensosyre. Det adskilles, vaskes med litt aceton/eterisk HCl og oppløses deretter i 2 n NaHl. Ved surgjøring til pH 3-4 faller det ut 4-(4'-metylanilino)-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-bensosyre. Omkrystallisering fra CH2OH/H2O gir gule krystaller av smeltepunkt 188-191°C.
Eksempel 25
4-klor-5-N-pyrrolidinylmetylenaminosulfonyl-bensosyre
Til en oppløsning av 58,9 g (0,25 mol) 4-klor-5-sulfamoylbensosyre i 24 0 ml (2,5 mol) N-formylpyrrolidin dryppes ved -10 til 0°C 69 ml (0,75 mol) P0C13- Deretter lar man oppløsningen komme til værelsestemperatur, etteromrører flere timer, fortynner med N-formylpyrrolidin og heller på is. Etter frasugningen suspenderes utfellingen i vann, og suspensjonen innstilles på pH 6. Etter lengre omrøring ved værelsestemperatur frasuges uoppløst, og den fri syre utfelles ved surgjøring av filtratet til pH 1 - 2.
Man får 4-klor-5-N-pyrrolidinylmetylenaminosul-fonylbensosyre av sm.p. 250 - 252°C.
4-klor-3-nitro-5-N-pyrrolidinylmetylenaminosulfon-yl- bensosyre
Til 90 ml 20%-lig oleum dryppes under isavkjøling 63 ml røykende salpetersyre, deretter innfører man 57 g (0,18 mol) 4-klor-5-N-pyrrolidinylmetylaminosulfonyl-bensosyre.
Etter 6-7 timers omrøring ved 80°C avkjøles til værelsestemperatur, oppløsningen innføres i is, og utfellingen vaskes nøy-tralt med vann. Man får 4-klor-3-nitro-5-N-pyrrolidinylmetyl-enamino-sulfonyl-bensosyre i krystaller av sm.p. 275°C.
40 g (0,11 mol) 4-klor-3-nitro-5-N-pyrrolidinyl-metylenaminosulfonyl-bensosyre omrøres i en oppløsning av 200 ml.tionylklorid som inneholder 5 dråper DMF i 45 minutter under tilbakeløp. Etter fjerning av overflytende tionylklorid i vakuum, suspenderes det faste syreklorid i 300 ml metanol. Suspensjonen kokes en halv time ved tilbakeløp, og avkjøles deretter. Utfellingen filtreres, vaskes med kald metanol og
Eksempel 23
4-fenoksy-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benso-syreme ty lester
36,2 g 4-fenoksy-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyolben-sosyre oppløses i 200 ml metanol og 7 ml H2SO^ konsentrert og oppvarmes 4-6 timer under tilbakeløp. Ved avkjøling utkrystalliserer esteren. Omkrystallisering fra metanol, sm.p. 191°C.
Eksempel 2 4
4-(4'-metylanilino)-3-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbensosyre
3-amino-4-(4'-metylanilino)-5-sulfamoyl-bensosyre-metylester omsettes med 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran og deretter forsåpes det utfelte råprodukt med 2 n NaOH. Man får etter surgjøring med 2 n HCl til pH 3-4 4-(4-'-metylaninilino)-3-N-pyrrolo-5-sulfamoyl-bensosyre av sm.p. 226-228°C.
(Fra CH3OH/H20) .
Dette oppløses i eddikester og hydrogeneres i 16 timer ved 100°C og 150 atmosfære i nærvær av rodium/kull. Filtratet inndampes, residuet opptas med litt aceton (absolutt) og tilsettes eterisk HCl. Ved ytterligere etertilsetning faller ut hydrokloridet av 4-(4'-metylanilino)-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-bensosyre. Det adskilles, vaskes med litt aceton/eterisk HCl og oppløses deretter i 2 n NaHl. Ved surgjøring til pH 3-4 faller det ut 4-(4'-metylanilino)-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-bensosyre. Omkrystallisering fra CH2OH/H20 gir gule krystaller av smeltepunkt 188-191°C.
Eksempel 25
4-klor-5-N-pyrrolidinyImetylenaminosulfonyl-bensosyre
Til en oppløsning av 58,9 g (0,25 mol) 4-klor-5-sulfamoylbensosyre i 24 0 ml (2,5 mol) N-formylpyrrolidin dryppes ved -10 til 0°C 6 9 ml (0,75 mol) P0C13- Deretter lar man oppløsningen komme til værelsestemperatur, etteromrører flere timer, fortynner med N-formylpyrrolidin og heller på is. Etter frasugningen suspenderes utfellingen i vann, og suspensjonen innstilles på pH 6. Etter lengre omrøring ved værelsestemperatur frasuges uoppløst, og den fri syre utfelles ved surgjøring av filtratet til pH 1 - 2.
Man får 4-klor-5-N-pyrrolidinylmetylenaminosul-fonylbensosyre av sm.p. 250 - 252°C.
4-klor-3-nitro-5-N-pyrrolidinylmetylenaminosulfon-yl- bensosyre
Til 90 ml 20%-lig oleum dryppes under isavkjøling 63 ml røykende salpetersyre, deretter innfører man 57 g (0,18 mol) 4-klor-5-N-pyrrolidinylmetylaminosulfonyl-bensosyre.
Etter 6-7 timers omrøring ved 80°C avkjøles til værelsestemperatur, oppløsningen innføres i is, og utfellingen vaskes nøy-tralt med vann. Man får 4-klor-3-nitro-5-N-pyrrolidinylmetyl-enamino-sulfonyl-bensosyre i krystaller av sm.p. 275°C.
40 g (0,11 mol) 4-klor-3-nitro-5-N-pyrrolidinyl-metylenaminosulfonyl-bensosyre omrøres i en oppløsning av 200 ml.tionylklorid som inneholder 5 dråper DMF i 45 minutter under tilbakeløp. Etter fjerning av overflytende tionylklorid i vakuum, suspenderes det faste syreklorid i 300 ml metanol. Suspensjonen kokes en halv time ved tilbakeløp, og avkjøles deretter. Utfellingen filtreres, vaskes med kald metanol og
omkrystalliseres fra DMF/metanol.
Man får 4-klor-3-nitro-5-N-pyrrolidinylmetylenamino-sulfonyl-bensosyremetylester, krystaller av sm.p. 158°C.
3-nitro-4-fenoksy-5-N-pyrroiidinyImetylenaminosulfo-nylbensosyremetylester
En oppløsning av 37,6 g (0,1 mol) 4-klor-3-nitro-5-N-pyrrolidinylmetylenaminosulfonyl-bensosyremetylester og 15,8 g (0,12 mol) kaliumfenolat i 200 ml DMF omrøres 2 timer ved 80°C. Etter avkjøling haes oppløsningen i isvann og etter-omrøres en halv time. Utfellingen frasuges, tørkes, og omkrystalliseres fra DMF/metanol.
Man får 3-nitro-4-fenoksy-5-N-pyrrolidinyl-metylen-aminosulfonyl-bensosyremetylester av sm.p. 213 - 215°C.
3-amino-4-fenoksy-5-N-pyrrolidinyImetylaminosulfo-nyl- bensosyrernetylester 30 g (0,07 mol) 3-nitro-4-fenoksy-5-N-pyrrolidinyl-metylenaminosulfonyl-bensosyremetylester hydrogeneres i DMF med Raney-nikkel ved 50°C og 50 atu H2 i 8 timer. Etter filtrering av katalysatoren inndampes filtratet i vakuum og residuet blandes med metanol.
Man får 3-amino-4-fenoksy-S-N-pyrrolidinylmetylen-amino-sulf onyl-bensosyremetylester , krystaller av sm.p. 208 - 209°C.
3-N-succinimido-4-fenoksy-5-N-pyrrolidinyImetylen-amino- sulfonyl- bensosyremetylester
22,2 g (0,055 mol) 3-amino-4-fenoksy-5-N-pyrrolidinyl-metylaminosulfonyl-bensosyremetylester blandes med 17 g (0,17 mol) ravsyreanhydrid og oppvarmes i 1% time ved 108°C. Den ennå varme smelte oppløses i litt DMF og imidet utfelles overskytende metanol. Ved omkrystallisering fra DMF/metanol får man 3-N-succinimid-4-fenoksy-5-N-pyrrolidinyl-metylenamino-sulfonyl-bensosyremetylester av sm.p. 276 - 277°C.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive heterocyklisk substituerte 5-sulfamoylbensosyre-derivater med den generelle formel I
    hvori restene R , R og R er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer, X betyr en av gruppene o-R<4> eller NHR<4>, hvori R<4> betyr en eventuelt med Hal, alkyl- med 1-4 C-atomer eller alkoksy med 1-3 C-atomer substituert fenyl, og R fi og R 7 er H eller ^ ci~ C2^~ alkyl, samt deres farmasøytisk tålbare salter med baser eller syrer, karakterisert ved at a) 5-halogensulfonylbensosyrederivater med den
    generelle formel II
    hvori R<3>, R<4>, R^, R7 og X har de angitte betydninger og Hal betyr et halogenatom, omsettes med aminer med formel
    hvor R 1 og R 2har den angitte betydning, eller b) sulfamoylforbindelser med den generelle formel III
    hvori gruppene R1 og R<2>, R<4>, R<6>, R7 og X har den angitte betydning, og D betyr en til en karboksylsyre omdannbar gruppe, ved hydrolyse eller milde oksydasjonsreaksjoner omdannes til de i 3-stilling heterocykliske substituerte 5-sulfamoylbenso-syrene med formel I (R <3>= H), eller c) sulfamoylbensosyrederivater med den generelle formel IV
    hvori gruppene R1 til R<3>, R<4>, R<6>, R7 og X har de angitte betydninger og L betyr en avspaltbar gruppe, behandles med syrer eller baser for avspaltning av HL, eller d) sulfamoylbensosyrederivater med de generelle formler V og VI
    omsettes med forbindelser med formel
    idet L, R 1 til R 3, X har overnevnte betydning og B betyr en beskyttelsesgruppe med den generelle formel
    Q Q IQ
    hvori R , R og R betyr samme eller forskjellige lave alkyl-grupper, idet R 8 også o kan bety hydrogen, og/eller hvor to av substituentene R Q og R Q og R 2. 0 også kan være cyklisk forbundet med hverandre, og hvor beskyttelsesgruppen B avspaltes ved hydrolyse, eller e) tilsvarende 3-N-pyrroloforbindelser med den gener-
    elle formel VIII 1 2 3 6 7
    hvor R , R , R , X, R og R har de angitte betydninger, reduseres og at eventuelt i forbindelser med formel I, som fåes i henhold til alternativ a) til e), frie karboksylsyrer med formel I (R^H) forestres og/eller karboksylsyreestere med formel I (R<3> ^ H) ved hydrolyse eller elimineringsreaksjoner omdannes til karboksylsyrer (R<3>=H) og/eller karboksylsyrer med formel I (R 3=H) ved behandling med baser eller syrer omdannes til sine farmasøytiske tålbare salter.
NO784196A 1974-04-25 1978-12-13 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocyklisk substituerte 5-sulfamoylbensosyrederivater NO149736C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2419970A DE2419970C3 (de) 1974-04-25 1974-04-25 3-<l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5sulfamoylbenzoesäure und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2461601A DE2461601C2 (de) 1974-04-25 1974-12-27 3-Pyrrolidino-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäureester und Verfahren zu ihrer Herstellung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO784196L NO784196L (no) 1975-10-28
NO149736B true NO149736B (no) 1984-03-05
NO149736C NO149736C (no) 1984-06-20

Family

ID=25767039

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO751470A NO146745C (no) 1974-04-25 1975-04-24 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocyklisk substituerte 5-sulfamoylbenzoesyrederivater
NO784196A NO149736C (no) 1974-04-25 1978-12-13 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocyklisk substituerte 5-sulfamoylbensosyrederivater
NO784198A NO151825C (no) 1974-04-25 1978-12-13 Mellomprodukt for fremstilling av terapeutisk aktive 5-sulfamoyl-benzosyrederivater
NO784197A NO150681C (no) 1974-04-25 1978-12-13 Mellomprodukter for fremstilling av heterocykliske substituerte 5-sulfamoylbenzosyrederivater
NO833116A NO152749C (no) 1974-04-25 1983-08-30 Substituerte benzosyrederivater som mellomprodukter for diuretika.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO751470A NO146745C (no) 1974-04-25 1975-04-24 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocyklisk substituerte 5-sulfamoylbenzoesyrederivater

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO784198A NO151825C (no) 1974-04-25 1978-12-13 Mellomprodukt for fremstilling av terapeutisk aktive 5-sulfamoyl-benzosyrederivater
NO784197A NO150681C (no) 1974-04-25 1978-12-13 Mellomprodukter for fremstilling av heterocykliske substituerte 5-sulfamoylbenzosyrederivater
NO833116A NO152749C (no) 1974-04-25 1983-08-30 Substituerte benzosyrederivater som mellomprodukter for diuretika.

Country Status (22)

Country Link
AR (7) AR215839A1 (no)
AU (1) AU507614B2 (no)
BR (1) BR7502487A (no)
CS (1) CS188242B2 (no)
DD (2) DD119589A5 (no)
DK (1) DK158978C (no)
EG (1) EG11682A (no)
ES (1) ES453840A1 (no)
FI (1) FI62075C (no)
HK (1) HK51279A (no)
HU (1) HU174751B (no)
IE (1) IE42601B1 (no)
IL (2) IL47128A (no)
IT (1) IT1041753B (no)
KE (1) KE2971A (no)
MT (1) MTP779B (no)
MY (1) MY8000060A (no)
NO (5) NO146745C (no)
NZ (1) NZ177095A (no)
RO (6) RO66590A (no)
SE (2) SE404796B (no)
ZM (1) ZM4875A1 (no)

Also Published As

Publication number Publication date
AR231135A1 (es) 1984-09-28
RO81781B (ro) 1983-05-30
RO70353A (ro) 1981-08-17
NO784196L (no) 1975-10-28
RO81781A (ro) 1983-06-01
NO751470L (no) 1975-10-28
DD124230A5 (no) 1977-02-09
NO146745C (no) 1982-12-01
SE7504841L (sv) 1975-10-27
NO152749C (no) 1985-11-13
AR217055A1 (es) 1980-02-29
KE2971A (en) 1979-07-06
IL56919A0 (en) 1979-05-31
SE435379B (sv) 1984-09-24
NO146745B (no) 1982-08-23
IE42601L (en) 1975-10-25
RO70678A (ro) 1982-09-09
MTP779B (en) 1976-08-31
RO66590A (ro) 1980-07-15
EG11682A (en) 1978-03-29
CS188242B2 (en) 1979-02-28
SE7712097L (sv) 1977-10-27
AR218225A1 (es) 1980-05-30
HU174751B (hu) 1980-03-28
NO149736C (no) 1984-06-20
IE42601B1 (en) 1980-09-10
RO70426A (ro) 1980-12-30
NO784198L (no) 1975-10-28
DK158978C (da) 1991-01-07
ES453840A1 (es) 1978-01-16
FI62075C (fi) 1982-11-10
MY8000060A (en) 1980-12-31
NO151825B (no) 1985-03-04
AU8047475A (en) 1976-10-28
SE404796B (sv) 1978-10-30
RO70346A (ro) 1982-08-17
DD119589A5 (no) 1976-05-05
AR216633A1 (es) 1980-01-15
NO150681C (no) 1984-11-28
FI62075B (fi) 1982-07-30
BR7502487A (pt) 1976-03-09
IL47128A (en) 1984-02-29
AU507614B2 (en) 1980-02-21
HK51279A (en) 1979-08-03
AR219057A1 (es) 1980-07-31
IL47128A0 (en) 1975-07-28
AR215839A1 (es) 1979-11-15
NO151825C (no) 1985-06-12
DK179875A (da) 1975-10-26
DK158978B (da) 1990-08-13
AR217056A1 (es) 1980-02-29
ZM4875A1 (en) 1975-12-22
NO152749B (no) 1985-08-05
NZ177095A (en) 1979-03-16
NO833116L (no) 1975-10-28
NO150681B (no) 1984-08-20
FI751213A (no) 1975-10-26
NO784197L (no) 1975-10-28
IT1041753B (it) 1980-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1039734A (en) 5-sulphamyl-benzoic acid derivatives
CN111875517B (zh) 用于合成喜树碱衍生物的中间体及其制备方法和用途
JPH02270835A (ja) ジフエニルヘテロアルキル誘導体
US3994966A (en) Chelating agents
Rousseau et al. Structure and Ultraviolet Absorption Spectra of Indazole, 3-Substituted Indazole and Some of Their Derivatives1
US4514415A (en) Benzofuran-2(3H)-ones used as anti-inflammatory agents
NO155693B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av eburnamoninderivater.
NO149736B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocyklisk substituerte 5-sulfamoylbensosyrederivater
US4041079A (en) Bicyclic compounds
Adams et al. Quinone imides. III. 1, 4-Naphthoquinone disulfonimides
CH619955A5 (no)
US3301896A (en) 1-(cyclopropylcarbonyl) ureas
NO132930B (no)
IL24192A (en) 1-phenylsulfonyl-2-benzimidazolinones and 1-phenylsulfonyl-2-benzimidazolinethiones and process for their preparation
NO143154B (no) Fremgangsmaate til fremstilling av sulfamoylbenzosyrer
SU583128A1 (ru) Способ получени 4-метокси- метилнафталимида
Evans et al. STUDIES ON REACTIONS RELATING TO CARBOHYDRATES AND POLYSACCHARIDES: LXVII. SYNTHESIS OF METHYLATED GLUCOSE DERIVATIVES
JP2024526838A (ja) トルエンスルホン酸エドキサバンの中間体及びその製造方法
SU639865A1 (ru) Способ получени диэтилового эфира -ацетиламиномалоновой кислоты
AT356092B (de) Verfahren zur herstellung von neuen, heterocyclisch substituierten 5-sulfamoyl- benzoesaeurederivaten und ihren salzen
FI69071B (fi) Som mellanprodukter anvaenda foereningar vid framstaellning aveterocykliskt substituerade 5-sulfamoylbensoesyraderivat
Akaboshi et al. Synthesis of the Heterocyclic Compounds by Pschorr Cyclization. III. Syntheses of 10, 11-Methylenedioxy-7, 8-dihydro-6H-benzo [c] pyrid-[1, 2-a] azepinium Salts and Their Derivatives
JPS59206352A (ja) ２−メトキシ−５−スルフアモイルベンゾイル−（ｎ−エチル）−２−ピロリジンメチルアミンの製造方法
JPH01238548A (ja) ナフタレン―１，４，５，８―テトラカルボン酸テトラアルキルエステルの製造方法
JPS5838239A (ja) 三環式アミンの製法