JPH04356451A - ジエタノールアミン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗不整脈剤として有用
な置換アミン誘導体の製造法およびその製造法に用いら
れるジエタノールアミン誘導体に関する。さらに具体的
には、式

【化１】 ［式中、Ｒ１はアルキルカルバモイル基を示す。］で表
わされるジエタノールアミン誘導体およびその酸付加塩
の工業的に有利な製造法ならびに同製造法に有用な中間
体の式

【化２】 ［式中、Ｒは水素またはアルキルカルバモイル基を示す
。］で表わされるジエタノールアミン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】不整脈は、特に高齢者にあってしばしば
見られる病態の一つであり、重篤な場合には、生命の危
険を伴う。最近は冠動脈疾患が急激に増加しており、該
疾患に伴う致死的な不整脈に対する対策が重大な関心事
となっている。そこで、不整脈治療剤として種々の医薬
品が開発され臨床に供されているが、不整脈発生因子が
複雑多様であるため病態により有効性に差が認められて
いるとの理由から、より多くのタイプの不整脈に対して
有効であり、かつ副作用の少ない抗不整脈剤が求められ
ている。そうした研究の一環としてユニークな構造を有
するジエタノールアミン誘導体（Ｉ）およびその酸付加
塩が見い出され報告されている（特開平２−２２２５９
号）。化合物（Ｉ）は、第三級アミンの窒素原子に対し
て対称構造を有することから、ジエタノールアミンのＮ
−アルキル化反応および２つの水酸基のカルバモイル化
反応によって合成され得る。そのため特開平２−２２２
５９号においては、ジエタノールアミンの本質的２つの
反応点、第二級アミノ基および２つの水酸基を区別する
ため、第二級アミノ基をｔ−ブチルオキシカルボニル基
（Ｂｏｃ基）で保護し、２つの水酸基をカルバモイル化
した後、Ｂｏｃ基を除去し、代わってフタルイミドアル
キル鎖をＮ−アルキル化反応によって導入した後、フタ
ロイル基を除去することによるジエタノールアミン誘導
体（Ｉ）の製造法が記載されている。しかし、これに記
載された方法は、第二級アミノ基および第一級アミノ基
の保護基として用いられるＢｏｃ基およびフタロイル基
がいずれも高価なものであり、また保護、脱保護反応が
あるため工程数も長くなるため、ジエタノールアミン誘
導体（Ｉ）の合成法として工業的有利な製造法とは言い
難い。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は抗不整脈剤と
して有用なジエタノールアミン誘導体（Ｉ）およびその
酸付加塩の製造法であって保護基の導入工程及び脱保護
工程を必要とせず、かつ従来法に比べ工程数の少ない工
業的に有利な製造法ならびにその製造法の有用な中間体
として用いられるジエタノールアミン誘導体（ＶＩ）を
提供するものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、（１）式

【化
３】 ［式中、Ｒ１はアルキルカルバモイル基を示す。］で表
わされる化合物（Ｖ）を接触還元反応に付すことを特徴
とする、ジエタノールアミン誘導体（Ｉ）またはその酸
付加塩の製造法、（２）式

【化４】 で表わされる化合物とアルキルイソシアネートを反応さ
せ、得られる化合物（Ｖ）を接触還元反応に付すことを
特徴とする、ジエタノールアミン誘導体（Ｉ）またはそ
の酸付加塩の製造法、（３）式

【化５】 で表わされるジエタノールアミンと式 ＸＣＨ２ＣＮ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　（ＩＩＩ）［式中、Ｘは脱離し得る基を示す。 ］で表わされるアセトニトリル誘導体を反応させ、得ら
れる化合物（ＩＶ）とアルキルイソシアネートを反応さ
せ、得られる化合物（Ｖ）を接触還元反応に付すことを
特徴とする、ジエタノールアミン誘導体（Ｉ）またはそ
の酸付加塩の製造法、（４）化合物（ＩＶ）および（Ｖ
）、（５）化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）を反応さ
せることを特徴とする、化合物（ＩＶ）の製造法、（６
）化合物（ＩＶ）とアルキルイソシアネートを反応させ
ることを特徴とする、化合物（Ｖ）の製造法、（７）化
合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）を反応させ、得られる
化合物（ＩＶ）とアルキルイソシアネートを反応させる
ことを特徴とする化合物（Ｖ）の製造法を提供するもの
である。

【０００５】Ｒ１、Ｒで示されるアルキルカルバモイル
基としては、たとえば、メチルカルバモイル基、エチル
カルバモイル基、ｎ−プロピルカルバモイル基、イソプ
ロピルカルバモイル基、ｎ−ブチルカルバモイル基、イ
ソブチルカルバモイル基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイル
基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基、ｎ−ペンチルカ
ルバモイル基、イソペンチルカルバモイル基、ネオペン
チルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ペンチルカルバモイル
基、ｎ−ヘキシルカルバモイル基、イソヘキシルカルバ
モイル基、ネオヘキシルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ヘ
キシルカルバモイルなどのアルキル部の炭素数が１〜６
程度のＮ−低級アルキルカルバモイル基が用いられ、な
かでもｎ−ブチルカルバモイル基が好ましい。Ｘで示さ
れる脱離し得る基としては、たとえばフルオロ，クロロ
，ブロモ，ヨードなどのハロゲンや、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどの低
級（Ｃ１−４）アルコキシ基が用いられ、ハロゲンが好
ましい。なかでもクロロおよびブロモが好ましい。アル
キルイソシアネートとしては、たとえば、メチルイソシ
アネート、エチルイソシアネート、ｎ−プロピルイソシ
アネート、イソプロピルイソシアネート、ｎ−ブチルイ
ソシアネート、イソブチルイソシアネート、ｓｅｃ−ブ
チルイソシアネート、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート
、ｎ−ペンチルイソシアネート、イソペンチルイソシア
ネート、ネオペンチルイソシアネート、ｔｅｒｔ−ペン
チルイソシアネート、ｎ−ヘキシルイソシアネート、イ
ソヘキシルイソシアネート、ネオヘキシルイソシアネー
ト、ｔｅｒｔ−ヘキシルイソシアネートなどのアルキル
部の炭素数が１〜６程度の低級アルキルイソシアネート
が用いられ、たとえばｎ−ブチルイソシアネートが好ま
しい。ジエタノールアミン誘導体（Ｉ）の酸付加塩とし
ては、薬理学的に許容されうる塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩
、リン酸塩などの無機酸塩およびカルボン酸、スルホン
酸、スルフィン酸などの有機酸塩が用いられ、なかでも
たとえば塩酸塩（二塩酸塩）などが好ましい。

【０００６】以下に、本発明の製造法を詳述する。まず
ジエタノールアミン（ＩＩ）と式（ＩＩＩ）で表わされ
る化合物とを反応させることにより、化合物（ＩＶ）を
製造する。ジエタノールアミン（ＩＩ）は、反応点とし
て第二級アミノ基と２つの水酸基を有するが、第二級ア
ミノ基の方が求核攻撃性にすぐれていることは既知のこ
とである。一方、式（ＩＩＩ）で示されるアセトニトリ
ル誘導体は、ＣＮと脱離基（たとえばハロゲン，アルコ
キシ等）という２つの電子吸引基に囲まれた酸性度の強
い炭素を有することから、アミン類による求核攻撃を受
けやすく、公知文献として既に、Ｎ−シアノメチル化反
応に応用された例も存在する［ヘミシエ・ベリィヒテ（
Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ　Ｂｅｒｉｃｈｔｅ），１１９，２
８１５（１９８６）］。この場合、（ＩＩ）と（ＩＩＩ
）は、容易に反応すると考えられ、得られた化合物（Ｉ
Ｖ）は、ＣＮによる隣接基効果によって、さらにＮ−シ
アノメチル化がおこり四級化することはないと推測され
る。このシアノメチル基は、還元により化合物（Ｉ）の
アミノエチル基へ誘導可能なことから、アミノエチル基
の前駆体であると同時に、水酸基を次に修飾するにあた
り、第二級アミノ基の保護基的意味あいをもった官能基
でもある。

【０００７】本反応は通常脱酸剤の存在下で行うのがよ
く、この様な脱酸剤としては、たとえばトリエチルアミ
ン，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン，トリ−ｎ−
プロピルアミン，トリ−ｎ−ブチルアミンなどの第三級
アミン類、ピリジンなどの芳香族アミン類、アンモニア
水，水酸化ナトリウム，重炭酸ナトリウム，炭酸ナトリ
ウムなどの無機塩基あるいは、塩基性イオン交換樹脂な
どの塩基などが用いられる。また反応は溶媒中で行うの
がよく、この様な溶媒としては、たとえばジクロロメタ
ン，ジクロロエタン，クロロホルムなどの脂肪族ハロゲ
ン化炭化水素類、メタノール，エタノールなどのアルコ
ール類、ジオキサン，テトラヒドロフランなどのエーテ
ル類の他、アセトン，アセトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドなどが用いられるが、なかでもアセトニ
トリルを用いることが最も望ましい。通常、ジエタノー
ルアミン（ＩＩ）に対して脱酸剤を１〜１０倍モル、望
ましくは２〜３倍モルの割合で用いる。脱酸剤は反応溶
媒に前もって溶解して用いることもできる。（ＩＩ）に
対してアセトニトリル誘導体（ＩＩＩ）を１〜５倍モル
、望ましくは１〜３倍モル用いる。反応温度は通常−７
０〜１００℃、好ましくは０〜８０℃である。反応時間
は通常１〜２４時間、好ましくは１〜５時間である。具
体的には、たとえば化合物（ＩＩ）に（ＩＩＩ）を通常
−５０〜８０℃、望ましくは０〜３０℃でたとえば滴下
して加え、滴下後１〜５時間、３０〜８０℃望ましくは
３０〜５０℃で反応させると、好結果が得られる。反応
液を公知の方法（たとえば、不溶物のろ去、溶媒留去な
ど）により処理し、アルミナカラムクロマトグラフィー
で化合物（ＩＶ）を単離精製後、次反応に付すこともで
きるが、化合物（ＩＶ）を単離することなく、反応液に
連続的にアルキルイソシアネートを加え、ｏｎｅ−ｐｏ
ｔで次の反応を進めることもできる。一方、ジエタノー
ルアミン（ＩＩ）を反応基質、溶媒、脱酸剤として使用
する方法もある。その場合、反応は、アセトニトリル誘
導体（ＩＩＩ）に対して２〜１０倍量（重量）望ましく
は２〜３倍量（重量）のジエタノールアミン（ＩＩ）を
用いる。反応温度は通常−７０〜１００℃、好ましくは
０〜８０℃である。反応時間は通常１〜２４時間、好ま
しくは１〜５時間である。具体的には、たとえば（ＩＩ
）に（ＩＩＩ）を−５０〜８０℃、望ましくは０〜５０
℃でたとえば滴下して加え、滴下後１〜５時間、３０〜
８０℃望ましくは３０〜５０℃で反応させることにより
行なわれる。得られた反応液にたとえばジクロロメタン
，ジクロロエタン，クロロホルムなどの脂肪族ハロゲン
化炭化水素類あるいはジオキサン，テトラヒドロフラン
などのエーテル類を加え、化合物（ＩＶ）を抽出単離す
ることもできる。

【０００８】化合物（ＩＶ）とアルキルイソシアネート
から化合物（Ｖ）を得る反応は、通常アルコール類以外
の溶媒、たとえば、ジクロロメタン，ジクロロエタン，
クロロホルムなどの脂肪族ハロゲン化炭化水素、ジオキ
サン，テトラヒドロフランなどのエーテル類の他アセト
ン，アセトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドな
どの適当な溶媒を用いて行なわれるか、あるいは、場合
によっては無溶媒下で行なわれることもある。通常、ア
ルコール類とイソシアネート類の反応には、塩基の存在
はいらないが、たとえばトリエチルアミン，Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン，トリ−ｎ−プロピルアミン
，トリ−ｎ−ブチルアミンなどの第三級アミン類、ピリ
ジン等の芳香族アミン類、アンモニア水，水酸化ナトリ
ウム，重炭酸ナトリウム，炭酸ナトリウムなどの無機塩
基あるいは、塩基性イオン交換樹脂などの塩基を触媒量
もしくは、化学量論以上加えることにより、本反応を有
利に進行することができる。本反応においては、化合物
（ＩＶ）とアルキルイソシアネートの反応速度が遅いた
め、適当な塩基を適当量添加することが好ましい。反応
温度は通常−７０〜１００℃、好ましくは０〜８０℃で
ある。反応時間は、通常１〜２４時間、好ましくは１〜
５時間である。 具体的には、たとえば反応は化合物（ＩＶ）と塩基存在
溶液中にアルキルイソシアネートを化合物（ＩＶ）に対
して２〜５倍モル、望ましくは２〜２．５倍モルを、−
２０〜８０℃望ましくは０〜５０℃でたとえば滴下して
加え、１〜５０時間、０〜６０℃、望ましくは３０〜５
０℃で行なうことができる。反応液を公知の方法（たと
えば、分液など）により処理して化合物（Ｖ）を単離で
きるが、必要あらばたとえばアルミナカラムクロマトグ
ラフィーあるいはシリカゲルカラムクロマトグラフィー
などにより精製することもできる。また、化合物（Ｖ）
を単離することなく、反応混合物のまま次の工程の原料
として供してもよい。

【０００９】化合物（Ｖ）を接触還元反応に付すことに
より化合物（Ｉ）を製造する。ニトリルのアミンへの還
元方法としては、水素化リチウムアルミニウムによる方
法［ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソ
サイェティ（Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．），
７３，２４２（１９５１）］、ラネーニッケルを用いた
接触還元方法［ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサイェティ（Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓ
ｏｃ．），６６，８７６（１９４４）］、電解還元方法
［特公昭６１−３１１９２号］およびジボラン還元法な
どが知られている。化合物（Ｖ）の化合物（Ｉ）への還
元は、接触還元方法が有利に用いられる。接触還元溶媒
としては、たとえばメタノール，エタノール，プロパノ
ールなどの低級（Ｃ１−４）アルコール類、ジオキサン
，テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン，ト
ルエン，キシレンなどの芳香族炭化水素、酢酸エチル，
酢酸，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど、これらの混
合溶媒を用いることもできるが、望ましくは、低級（Ｃ
１−４）アルコール類と芳香族炭化水素の混合溶媒など
が用いられる。触媒としてはたとえばラネーニッケル，
ラネーコバルトなどでよいが、たとえば、鉄，クロム，
鉛，マンガンなどの金属をニッケルあるいはコバルトに
対して原子比で約０．０１〜３％添加したラネーニッケ
ルあるいはラネーコバルト合金を水酸化カリウムまたは
水酸化ナトリウムなどによって展開した変性ラネーニッ
ケルあるいは変性ラネーコバルトなども用いられる。触
媒量は、化合物（Ｖ）に対して約０．５〜６０重量％望
ましくは１０〜４０重量％使用するのが好ましい。本反
応では、触媒のほかアルカリ金属またはアルカリ土類金
属の水酸化物またはアルコラートを加える。水酸化物と
しては、たとえば水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，
水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物、水酸化カ
ルシウム，水酸化バリウム，水酸化マグネシウムなどの
アルカリ土類金属水酸化物などが用いられる。添加量は
化合物（Ｖ）１００ｇに対し、金属としては約５０〜１
０００ｍｇ当量，好ましくは１００〜５００ｍｇ当量で
ある。ニトリルを水素化する際の水素圧は、一般的に常
圧以上であれば如何なる圧でもよいが、工業的には２〜
１５０ｋｇ／ｃｍ２程度が好まれる。反応温度は、一般
的に約２０℃以上であれば如何なる温度でもよいが、３
０〜１５０℃、特に５０〜１００℃が好ましい。反応時
間は、触媒量，水素圧，反応温度によって異なるが約１
〜１０時間程度である。このようにして得られる化合物
（Ｉ）は、たとえば、分液、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーなどの公知の分離精製手段により、容易に単
離精製できる。化合物（Ｉ）の酸付加塩は化合物（Ｉ）
に酸を添加することによって調製できる。 この様な酸としては、たとえば塩酸，硫酸，硝酸，リン
酸などの無機酸およびカルボン酸，スルホン酸，スルフ
ィン酸などの有機酸などが用いられる。具体的には、た
とえば化合物（Ｉ）にエタノール塩酸溶液、あるいはイ
ソプロパノール塩酸溶液を添加することにより化合物（
Ｉ）の塩酸塩（二塩酸塩）が高品質の結晶体として得ら
れる。 本発明を用いて製造された化合物（Ｉ）及びその酸付加
塩は、ヒトなどの哺乳動物の不整脈治療剤として用いら
れる。投与方法としては、一般に用いられている方法の
いずれのものでもよく、たとえば静脈注射、腹腔内注射
、皮下注射、筋肉内注射、経口投与などが用いられる。

【００１０】

【実施例】以下に実施例をあげ本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるべきものではない。 実施例中、室温とは２０〜２５℃を意味する。 実施例１　　Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）ア
ミノアセトニトリル（ＩＶ）の　製造 ａ）　　ジエタノールアミン（ＩＩ）２．５ｇとトリエ
チルアミン７ｍｌをメタノール１５ｍｌに溶解した。冷
却撹拌下ブロモアセトニトリル３．９ｇを滴下して加え
、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣
にジクロロメタン１５ｍｌを加えて不溶物をろ去した。 ろ液を減圧下濃縮後、残渣をアルミナカラムクロマトグ
ラフィーに積層し、ジクロロメタンで展開溶出した。目
的物フラクションを合併、減圧下溶媒を留去し、無色澄
明の油状物（ＩＶ）３．３ｇ（９６％収率）を得た。 ＩＲ（Ｎｅａｔ）ｃｍ−１：　３４００，　２２５０（
ｗ）ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　２．
５６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），　３．４８（４Ｈ，ｔ
，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ｓ）ｂ）　　ジエタ
ノールアミン（ＩＩ）７０ｇにクロロアセトニトリル２
４ｇを撹拌下５０℃以下で１時間かけてゆっくり滴下し
て加え、滴下後５０℃で１時間撹拌した。冷後、反応液
にテトラヒドロフラン２００ｍｌを加え抽出した。 下層油状部にテトラヒドロフラン７０ｍｌを加え再抽出
を２回行なった。抽出テトラヒドロフラン層を合併し、
無水硫酸ナトリウムおよび無水炭酸カリウムで乾燥した
後、減圧下溶媒を留去し、淡黄色透明油状物（ＩＶ）４
５．６ｇを得た。（見かけ収率９９．６％，含量９０％
）

【００１１】実施例２　　Ｎ，Ｎ−ビス（ｎ−ブチル
カルバモイルオキシエチル）アミノアセト　ニトリル（
Ｖ’）の製造ａ）　　実施例１−ａ）で得られた化合物
（ＩＶ）８ｇとトリエチルアミン１９ｍｌをアセトニト
リル５０ｍｌに溶解し、ｎ−ブチルイソシアネート１３
．８ｇを加えて室温１２時間撹拌した。反応液を減圧下
濃縮し、残渣を酢酸エチル２００ｍｌに溶解して水１０
０ｍｌで洗浄した。１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液１００ｍｌ、
１Ｎ−ＨＣｌ水溶液１００ｍｌで洗浄後、水１００ｍｌ
で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒
を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトクラフ
ィーに積層しジクロロメタンで展開溶出した。目的物フ
ラクションを合併した後、減圧下溶媒を留去し無色澄明
油状物（Ｖ’）１７．１ｇ（９０％収率）を得た。 ＩＲ（Ｎｅａｔ）ｃｍ−１：　２２４０（ｗ），　１７
１０ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：　０．９２
（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），　１．１０〜１．９６（８
Ｈ，ｍ），　２．８６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．
１７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），　３．７０（２Ｈ，ｓ
），　４．１７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）ｂ）　　実施
例１−ｂ）で得られた化合物（ＩＶ）４５．６ｇ（含量
９０％）にトリエチルアミン８０ｇを加えて撹拌した。 ｎ−ブチルイソシアネート７８．６ｇを５０℃以下でゆ
っくり滴下して加え、滴下後５０℃で３時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、トリエチルアミンを留去後、残
渣にイソプロピルエーテル１．２リットルを加えて溶解
した。１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液２００ｍｌで２回、１Ｎ−
ＨＣｌ水溶液２００ｍｌで２回洗浄後、水２００ｍｌで
洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を
留去し、淡黄色澄明油状物（Ｖ’）１０２．５ｇ（見か
け収率９４．６％，含量８５％）を得た。

【００１２】実施例３　　ジエタノールアミン（ＩＩ）
からＮ，Ｎ−ビス（ｎ−ブチルカルバモイルオキシエチ
ル）アミノアセトニトリル（Ｖ’）に至るｏｎｅ−ｐｏ
ｔ製造法ａ）　　ジエタノールアミン（ＩＩ）２．５ｇ
とトリエチルアミン６．６ｍｌをジクロロメタン１５ｍ
ｌに溶解した。撹拌下５〜１０℃でブロモアセトニトリ
ル４．５ｇを滴下して加え、同温度で１．５時間、室温
で１時間撹拌した。反応液にｎ−ブチルイソシアネート
５．９ｇを加え１２時間還流した。反応液にジクロロメ
タン１００ｍｌおよび水５０ｍｌを加えて分液した。水
層をジクロロメタン５０ｍｌで再抽出し、抽出ジクロロ
メタン層を合併し、水５０ｍｌで洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、赤褐色油状物
（Ｖ’）９．０ｇ（見かけ収率１１１％，含量６９％）
を得た。 ｂ）　　ジエタノールアミン（ＩＩ）２．５ｇとトリエ
チルアミン６．６ｍｌをアセトニトリル１５ｍｌに溶解
した。撹拌下５〜１０℃でブロモアセトニトリル４．５
ｇを滴下して加え、同温度で１．５時間、室温で１時間
撹拌した。反応液にｎ−ブチルイソシアネート５．９ｇ
を加え、室温で２日間静置した。反応液を減圧下濃縮し
、残渣にジクロロメタン１００ｍｌおよび水５０ｍｌを
加えて分液した。水層をジクロロメタンで再抽出し、抽
出ジクロロメタン層を合併し、飽和重炭酸ナトリウム水
５０ｍｌおよび水５０ｍｌで洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、赤褐色油状物（Ｖ
’）８．９ｇ（見かけ収率１０９％，含量７５％）を得
た。 ｃ）　　ジエタノールアミン（ＩＩ）２．５ｇとトリエ
チルアミン６．６ｍｌをアセトニトリル１５ｍｌに溶解
した。撹拌下５〜１０℃でクロロアセトニトリル２．７
ｇを滴下して加え、室温で５時間撹拌後、室温にて２日
間静置した。反応液にｎ−ブチルイソシアネート５．９
ｇを加え、室温で１２時間撹拌し、一夜静置した。反応
液を減圧下濃縮し残渣にジクロロメタン１００ｍｌおよ
び水５０ｍｌを加えて分液した。水層をジクロロメタン
で再抽出し、抽出ジクロロメタン層を合併し、水５０ｍ
ｌで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶
媒を留去し、赤褐色油状物（Ｖ’）９．１ｇ（見かけ収
率１１２％，含量７１％）を得た。

【００１３】実施例４　　２，２’−［（２−アミノエ
チル）イミノ］ジエタノール　　ビス（ｎ−ブチルカル
バメート）（Ｉ’）およびその２塩酸塩の製造法 ａ）　　実施例３−ａ）で得られた化合物（Ｖ’）９．
０ｇのトルエン４０ｍｌ溶液、水酸化ナトリウム８０ｍ
ｇのメタノール８０ｍｌ溶液、およびラネーニッケル３
ｇを２００ｍｌオートクレーブの中に入れ、水素圧１０
０ｋｇ／ｃｍ２，温度８０℃の条件下３０分反応した。 反応液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣にジクロ
ロメタン１００ｍｌを加え、１Ｎ−ＨＣｌ水溶液１００
ｍｌで２回抽出後、抽出水層を合併し酢酸エチル１００
ｍｌで分液洗浄した。水層を濃アンモニア水でアルカリ
性（ｐＨ約１０）とし、析出物をジクロロメタン１００
ｍｌで抽出した。飽和食塩水５０ｍｌで洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、化合物
（Ｉ’）約７ｇを得た。本品をイソプロパノール７０ｍ
ｌに溶解後イソプロパノール塩酸（７ｍｏｌ　ＨＣｌ／
１リットルイソプロパノール）１５ｍｌを加え室温で一
夜放置した。晶出した結晶を減圧下ろ取し、アセトン５
０ｍｌで洗浄後減圧下４０℃で乾燥して化合物（Ｉ’）
の２塩酸塩６．８３ｇ［ジエタノールアミン（ＩＩ）か
らの一貫収率６８．５％］を得た。元素分析値　　Ｃ１
６Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４として 計算値　　Ｃ，４５．８２；　　Ｈ，８．６５；　　Ｎ
，１３．３６実測値　　Ｃ，４６．０７；　　Ｈ，８．
７９；　　Ｎ，１３．４５ＩＲ（ＫＢｒ−ｄｉｓｃ）ｃ
ｍ−１：　２４００，　１６８５ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，
Ｄ２Ｏ）δ：　０．８６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７　Ｈｚ），
　１．０５〜１．６５（８Ｈ，ｍ），　３．０７（４Ｈ
，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），　３．２５〜３．７５（８Ｈ
，ｍ），　４．３５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）ｂ）
　　実施例３−ｂ）で得られた化合物（Ｖ’）８．９ｇ
を上記　ａ）と同様に行なって化合物（Ｉ’）の２塩酸
塩７．０７ｇ［ジエタノールアミン（ＩＩ）からの一貫
収率７０．９％］を得た。 ｃ）　　実施例２−ｂ）と同様にして得られた化合物（
Ｖ’）２０ｇ（含量８２％）のトルエン９０ｍｌ溶液、
水酸化ナトリウム５４０ｍｇのメタノール１８０ｍｌ溶
液およびラネーニッケル６．７ｇを５００ｍｌオートク
レーブの中に入れ、水素圧９ｋｇ／ｃｍ２，温度６０℃
の条件下３時間反応した。反応液をろ過し、ろ液を減圧
下濃縮した。残渣に１Ｎ−ＨＣｌ水溶液１００ｍｌおよ
び酢酸エチル１００ｍｌを加え分液した。酢酸エチル層
を１Ｎ−ＨＣｌ水溶液１００ｍｌで再抽出し抽出水層を
合併した。水層に１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液１１０ｍｌを加
えアルカリ性（ｐＨ約１２）とした後、析出物を酢酸エ
チル１５０ｍｌで抽出した。酢酸エチル層を水５０ｍｌ
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を
留去し、化合物（Ｉ’）１７．１ｇを得た。本品をイソ
プロパノールに溶解後、イソプロパノール塩酸（７ｍｏ
ｌ　ＨＣｌ／１リットルイソプロパノール）３５ｍｌを
加え室温で一夜放置した。晶出した結晶を減圧下ろ取し
、アセトンで洗浄後、減圧下４０℃で乾燥して化合物（
Ｉ’）の２塩酸塩１６．７ｇ［化　合物（Ｖ’）からの
純分換算収率８２．１％］を得た。

【００１４】

【発明の効果】本発明によれば、保護基導入工程及び脱
保護工程を用いることなく、公知の方法に比べ工程数が
少なく、製造コストも安価で、かつ短時間で収率よく化
合物（ＩＩ）から化合物（Ｉ）およびその酸付加塩を製
造することができ、工業的に極めて有利な方法である。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 （Ｒ−ＯＣＨ２ＣＨ２）２Ｎ−ＣＨ２−ＣＮ［式中、Ｒ
   は水素またはアルキルカルバモイル基を示す。］で表わ
   される化合物。
2. 【請求項２】Ｎ，Ｎ−ビス（アルキルカルバモイルオキ
   シエチル）アミノアセトニトリルを接触還元反応に付す
   ことを特徴とする、２，２’−［（２−アミノエチル）
   イミノ］ジエタノール　　ビス（アルキルカルバメート
   ）またはその酸付加塩の製造法。
3. 【請求項３】Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）ア
   ミノアセトニトリルとアルキルイソシアネートを反応さ
   せ、得られるＮ，Ｎ−ビス（アルキルカルバモイルオキ
   シエチル）アミノアセトニトリルを接触還元反応に付す
   ことを特徴とする、２，２’−［（２−アミノエチル）
   イミノ］ジエタノール　　ビス（アルキルカルバメート
   ）またはその酸付加塩の製造法。
4. 【請求項４】ジエタノールアミンと式 ＸＣＨ２ＣＮ ［式中、Ｘは脱離し得る基を示す。］で表わされる化合
   物を反応させ、得られるＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシ
   エチル）アミノアセトニトリルとアルキルイソシアネー
   トを反応させ、得られるＮ，Ｎ−ビス（アルキルカルバ
   モイルオキシエチル）アミノアセトニトリルを接触還元
   反応に付すことを特徴とする、２，２’−［（２−アミ
   ノエチル）イミノ］ジエタノール　　ビス（アルキルカ
   ルバメート）またはその酸付加塩の製造法。
5. 【請求項５】ジエタノールアミンと式 ＸＣＨ２ＣＮ ［式中、Ｘは脱離し得る基を示す。］で表わされる化合
   物を反応させることを特徴とする、Ｎ，Ｎ−ビス（２−
   ヒドロキシエチル）アミノアセトニトリルの製造法。
6. 【請求項６】Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）ア
   ミノアセトニトリルとアルキルイソシアネートを反応さ
   せることを特徴とする、Ｎ，Ｎ−ビス（アルキルカルバ
   モイルオキシエチル）アミノアセトニトリルの製造法。
7. 【請求項７】ジエタノールと式 ＸＣＨ２ＣＮ ［式中、Ｘは脱離し得る基を示す。］で表わされる化合
   物を反応させ、得られるＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシ
   エチル）アミノアセトニトリルとアルキルイソシアネー
   トを反応させることを特徴とする、Ｎ，Ｎ−ビス（アル
   キルカルバモイルオキシエチル）アミノアセトニトリル
   の製造法。