KR20030031195A

KR20030031195A - Ｎ-1 보호된 ｎ개 환 질소 함유 사이클릭 폴리아민 및이의 생성물의 제조 방법

Info

Publication number: KR20030031195A
Application number: KR10-2003-7004453A
Authority: KR
Inventors: 지안도미니코크리스텐엠; 양웬
Original assignee: 아노르메드 인코포레이티드
Priority date: 2000-09-29
Filing date: 2001-09-28
Publication date: 2003-04-18
Also published as: ES2320323T3; EP1322626B1; CA2419631A1; ZA200301012B; CN1466579A; RU2311413C2; PL359292A1; US20020058807A1; PT2022787E; MXPA03002772A; US6489472B2; HK1058035A1; HUP0301176A2; KR100808385B1; ES2398399T3; CY1113564T1; AU1139302A; NO20031401L; BR0114246A; JP2004509951A

Abstract

환상에 N개의 질소들을 함유하는 사이클릭 폴리아민이 용이한 탈보호를 제공하는 특정 불소-함유 제제를 사용함으로써, N-1 방식으로 높은 수율로 보호, 예를 들어, 하나의 아미노 그룹을 제외하고 모두 보호된다. 바람직하게는, 1,1'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-비스1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸의 신규한 제조 방법이 기재되어 있다.

Description

Ｎ-1 보호된 Ｎ개 환 질소 함유 사이클릭 폴리아민 및 이의 생성물의 제조 방법{Process for preparation of N-1 protected N ring nitrogen containing cyclic polyamines and products thereof}

문헌[참고문헌: J. Med. Chem, Vol. 38, No. 2, pgs. 366-378 (1995)]은 1,1'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-비스1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸을 포함하여, 신규한 일련의 페닐비스(메틸렌)-결합된 비스-테트라아자매크로사이클릭 유사물의 합성 및 항-HIV 활성에 관한 것이다. 당해 화합물 및 이의 유사물은 1) 테트라아자매크로사이클의 트리토실레이트를 형성시키는 단계; 2) 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 아세토니트릴 중에서, 보호된 테트라아자매크로사이클을 유기 디할라이드, 예를 들어, 디브로모-p-크실렌과 반응시키는 단계; 및 3) 염 형태의 목적하는 사이클람 이량체를 수득하기 위해서 새로이 제조된 나트륨 아말감, 농축 황산 또는 아세트산/하이드로브롬산 혼합물을 사용하여 단계 2에서 제조된 비스-테트라아자매크로사이클을 탈보호시키는 단계에 의해 제조된다.

미국 특허 제5,047,527호는, 1) 보호되지 않은 매크로사이클을 크롬 헥사카보닐과 반응시켜 삼중보호된 테트라아자사이클로알칸 화합물을 수득하는 단계; 2) 단계 1에서 제조된 삼중 보호된 화합물의 유리 아민 그룹을 유기 할라이드와 반응시켜 삼중 보호된 단일-작용화된 테트라아자사이클로알칸 화합물을 수득하는 단계; 및 3) 간단한 공기 산화에 의해 단계 2)에서 제조된 화합물을 탈보호시켜 목적하는 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 단일-작용화된(예, 모노알킬화) 사이클릭 테트라아민을 제조하는 방법에 관한 것이다.

추가로, 붕소 및 인 유도체를 사용하여 사이클릭 테트라아민의 삼중-보호의 대안적 방법이 참조로 기재된다. 이들 삼중-보호된 중간물질은 2:1의 몰비로 유기 디할라이드와 반응시킨 후 탈보호함으로써, 사이클람 이량체 1,1'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-비스1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸을 포함하여 결합된 화합물의 제조에 사용된다.

문헌[참고문헌: Synthetic Communications, 28(15), pgs. 2903-2906, (1998)]은 1,1'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-비스1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸을 제조하기 위해서 상기 언급된 인 보호, 연속적 탈보호를 채택하는 개선된 방법을 기재한다.

미국 특허 제5,606,053호는 1,1'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-비스1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸을 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 화합물은 1)테트라아민 출발 물질의 토실화로 어사이클릭 디토실 중간물질 및 어사이클릭 트리토실 중간물질을 수득하는 단계; 2) 단계 1로부터 2개의 상이한 토실화 생성물, 예를 들어, 디토실 테트라아민 및 트리토실 테트라아민의 분리 단계; 3)디토실 테트라아민을 디브로모크실렌을 사용하여 알킬화한 후 토실화하여 헥사토실화된 어사이클릭 사이클람 이량체를 제조하는 단계; 4) 단계 1)로부터의 트리토실 테트라아민의 알킬화 단계; 5) 단계 3) 및 4)에서 제조된 화합물, 예를 들어 브릿지된 헥사토실 어사이클릭 이량체를 3당량의 에틸렌 글리콜 디토실레이트와 반응시키는 것에 의한 폐환 단계; 6) 폐환된 사이클람 이량체를 하이드로브롬산 및 빙초산의 혼합물과 반응시킴으로써 탈토실화하고 HBr 염의 형태로 생성물을 수득하는 단계에 의해 제조된다.

미국 특허 제5,801,281호는 사이클람 이량체 1,1'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-비스1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸을 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다. 상기 화합물은 1) 어사이클릭 테트라아민을 3당량의 에틸 트리플루오로아세테이트와 반응시키는 단계; 2) 삼중보호된 어사이클릭 테트라아민을 0.5당량의 디브로모크실렌을 사용하여 알킬화하여 1,4페닐렌비스-메틸렌 브릿지된 어사이클릭 이량체를 수득하는 단계; 3) 가수분해로 단계 2에서 제조된 화합물의 6개 트리플루오로아세틸 그룹을 제거하는 단계; 4) 단계 3에서 제조된 화합물의 토실화로 헥사토실화되고 브릿지된 테트라아민 이량체를 수득하는 단계; 5) 단계 4의 화합물을 에틸렌 글리콜 디토실레이트를 사용하여 폐환하고 헥사토실화된 사이클람 이량체를 수득하는 단계; 6) 단계 5에서 제조된 화합물의 탈토실화로 사이클람 이량체 1,1'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-비스1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸을 HBr/HOAc 혼합물을 사용하여 염의 형태로 수득하는 단계에 의해 제조된다.

미국 특허 제5064956호는 보호되지 않은 매크로사이클을 염기의 존재하에 비양자성이고, 상대적으로 비극성인 용매중에서 친전자체와 반응시킴으로써 모노-알킬화된 폴리아자매크로사이클을 제조하는 방법을 기재하고 있다. 어떠한 사이클람 이량체의 유사한 합성의 예는 제공되지 않았다.

종래 증명된 바와 같은, 사이클람의 삼중보호를 통하거나 어사이클릭 테트라아민으로부터 개시하는 1,1'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-비스1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸에 대한 최근의 접근이 화합물(상기) 제조에 적합하지만, 이들 둘다 각각의 방법에서 중요 단계가 낮은 수율을 가져온다는 문제가 있다. 보고된 삼중 보호의 평균 수율은 거의 50%를 넘지 않는다. 또한, 매크로사이클화는 종종 보다 낮은 수율로 문제가 된다. 추가로, 토실 그룹의 탈보호는 시간이 걸리고, 비교적 엄격한 조건을 필요로 한다.

예를 들어, 사이클람 및 사이클렌(둘다 N=4) 같은, N-환 질소 함유 사이클릭 폴리아민의 직접적인 N-1 보호[여기서, "N-1 보호"는 N 아민을 함유하는 사이클릭 폴리아민에서 하나의 질소를 제외한 모든 질소의 보호를 나타내고, N은 보호가능한 1급 또는 2급 아민의 수이다]가 통상적으로 문제가 있다는 것은 당해분야 숙련가에게 공지되어 있다. 토실, 메실, Boc 등과 같은 보호 그룹이 시험되었고, 활발하게 활용되었다. 그럼에도 불구하고, 이들 현존하는 방법의 단점은 1) N-M(M〈 N) 내지 N 치환된 유도체의 상대적으로 다량의 동시 형성으로 인해 목적하는 N-1 보호 동안 적당히 낮은 수율(종종 50% 미만); 2) 혼합물로부터 N-1 보호된 중간물질의 분리 난점; 및 3) 토실과 같은 몇가지 경우에서, 특정 적용 단계에서 이들 보호 그룹의 제거에 필요한 엄중 조건의 몇가지 통상적인 측면에서 명백하다.

특히, 1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸(사이클람), 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸(사이클렌)과 같은 테트라아자매크로사이클의 삼중 보호 및 1,4,7-트리아자사이클로노난의 이중 보호와 관련된 화학은 현재 당해 분야에서 활동적으로 개발중에 있다. 이들 N-1 보호된 사이클릭 폴리아민이 필요한 조작후 일치환된 사이클릭 아민을 유도하는 유용한 중간물질이라는 것은 당해 분야 숙련가에게 명백할 것이다. 따라서, 이들은 MRI 진단 시약의 제조[참고문헌: 미국 특허 제5,994,536호; 미국 특허 제5,919,431호; 미국 특허 제5,871,709호; 미국 특허 제5,410,043; 미국 특허 제5,277,895호; 미국 특허 제5,132,409호; 미국 특허 제4,885,363호], 또는 항-HIV 화합물의 제조[참고문헌: 미국 특허 제5,583,131호; 미국 특허 제5,698,546호; 미국 특허 제5,021,409호; 및 미국 특허 제6,001,826호], 또는 PCT WO 2000/45814에 기재되어 있는 화합물의 제조에서 대단히 잠재성을 갖는 중요한 중간물질이다.

보다 최근에, 미국 특허 제5,705,637호는 매크로사이클화/아미드 환원 순서로 3-벤질화된 매크로사이클을 제조하는 방법을 기재하고 있다. 3개의 벤질 그룹은 결국 제거되어 일-치환된 사이클렌을 제공한다.

또한, 본 발명의 N-1 보호된 사이클릭 매크로사이클릭 폴리아민이 N-1 치환된 사이클릭 폴리아민의 제조를 위해 필요한 부가의 보호 탈보호 단계후 유용하다는 것은 당해 분야 숙련가에게 명백할 것이다.

상기 기술된 보호 그룹 이외에 특정 독특한 질소 보호 그룹이 보고되었고, 1급 및 2급 아민 중에서 및 2개의 2급 아민 사이에 낮은 선택성으로부터 우수한 선택성까지 제공한다.

문헌[참고문헌: Tetrahedron Letters Vol. 36. No. 20, pgs 3451-3452, (1995)]은 수개의 선형 폴리아민 화합물에서 2급 아민의 존재하에 1급 아민을 선택적으로 보호하기 위해서 에틸 트리플루오로아세테이트를 사용한 반응을 보고하고 있다.

문헌[참고문헌: Tetrahedron Letters Vol. 36. No. 41, pgs 7357-7360, (1995)]은 디-1급 아민 및 디-2급 아민을 선택적으로 보호하기 위해서 1당량의 에틸 트리플루오로아세테이트를 사용한 예에 관한 것이다. 1당량의 에틸 트리플루오로아세테이트가 피페라진 당량당 사용되는 경우, 6-원의 디아민 피페라진과 관련된 한가지 경우가 5.8:1의 적절한 선택성을 나타냈다. 과량의 에틸 트리플루오로아세테이트를 사용한 피페라진의 처리가 보다 이중(완전히) 보호된 생성물을 용이하게 생산하고, 따라서 현저하게 선택성이 감소되는 것이 주지된다.

미국 특허 제6,080,785호는 신규한 일-작용화된 에틸렌디아민테트라아세트산, 디에틸렌트리아민펜타아세트산 및 트리에틸렌테트라아민헥사아세트산 유도체에 관한 것이다. 선형 1,4,7-트리아자헵탄을 1.1당량의 에틸 트리플루오로아세테이트로 처리하여 9:1의 비의 모노아미드 및 디아미드의 혼합물을 생산하였다. 상기 혼합물은 추가로 다음 단계로 수행되었다.

본 발명은 특정 보호 제제가, 각각의 질소가 2개 이상의 탄소 원자로 분리된 N개 환 질소(N ≥3)를 함유하는 사이클릭 폴리아민을 보호하는데 사용되는 경우,반응률이, 일단 N-1 질소가 보호되는 경우 사이클릭 폴리아민내 모든 질소가 원래 화학적으로 동일한 경우에서 조차 급격하게 저하된다는 발견을 근거로 한다. 따라서, 이러한 조절된 반응은 우수한 수율로 중요한 N-1 보호된 폴리아자매크로사이클을 높은 선택성으로 제공한다.

발명의 요약

본 발명은 예를 들어, 불소화된 산 에스테르 및 다른 구조적으로 관련된 보호제(화학식 III)를 사용하여 총 N개 아민 질소를 함유하는 사이클릭 폴리아민[여기서, 환은 9 내지 20개 환 원을 갖고, N은 2개 이상의 탄소 원자로 간격화된 3 내지 6개의 아민 질소이다]의 효율적인 고수율의 N-1 보호에 관한 것이다. 본 방법에 의해 제조되는 수득한 보호된 아민은 선택적으로 N-치환된 보호된 사이클릭 폴리아민의 제조에 유용한 중간물질이다. 보호된 선택적으로 N-치환된 사이클릭 폴리아민은 온화한 조건하에서 용이하게 탈보호되어 선택적으로 N-치환된 사이클릭 폴리아민을 형성한다.

보다 특히, 최근의 발명은 화학식 III의 제제를 사용하여, 특히, 고수율로 1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸(사이클람), 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸(사이클렌)의 삼중보호 및 1,4,7-트리아자사이클로노난의 이중보호를 기재하고 있다.

추가로, 본 발명은 트리플루오로아세틸이지만 제한적이지 않은 보호 그룹을 사용함으로써, 삼중 보호, 알킬화 및 탈보호의 반응 순서에 따라 사이클람으로부터 1,1'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-비스1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸을 제조하는 매우 효과적이고 경제적인 방법을 제공한다.

본 발명의 다른 양태는 구체적 실시예, 특히 청구항을 통해 기술된다.

본 발명은 사이클릭 폴리아민에서 동일한 아미노 그룹의 선택적 보호에 관한 것이고, 바람직하게는, 1,1'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-비스1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸을 제조하기 위한 개선된 방법에 관한 것이다.

도 1은 트리-트리플루오로아세틸 사이클람의¹³C NMR을 도시한다.

도 2는 트리-트리플루오로아세틸 사이클람의¹H NMR을 도시한다.

도 3은 트리-트리플루오로아세틸 사이클람의¹⁹F NMR을 도시한다.

본 발명은 트리플루오로아세틸 및 화학식 III과 같은 다른 구조적으로 관련된 보호제를 사용하여, 환계상에서 총 N개 아민 질소를 함유하는 사이클릭 폴리아민의 N-1(즉, 하나를 제외한 모두) 보호에 관한 것으로, 여기서 환은 9 내지 20개의 환 원을 갖고, 2개 이상의 탄소 원자로 간격화된 3 내지 6개의 아민 질소를 함유한다.

바람직하게는, 적용가능한 사이클릭 폴리아민은 화학식 I 및 II로 나타낼 수 있다.

상기식에서,

m 및 m'는 0 내지 2, 바람직하게는 0 내지 1의 탄소 포함을 나타내고;

n, n' 및 n''는 1 내지 3, 바람직하게는 1 내지 2의 탄소 포함을 나타내며;

m, m', n, n' 및 n''는 임의의 특이적 화합물에 대하여 동일하거나 상이할 수 있다.

보다 바람직한 예로는 사이클람(화학식 I, m=m'=n=n'=1), 사이클렌(화학식 I, m=m'=0, n=n'=1) 및 1,4,7-트리아자사이클로노난(화학식 II, n=n'=n''=1)이다.

또다른 양태에서, 환(화학식 I 및 II)상의 하나 이상의 탄소 원자는 또한 산소 및/또는 황과 같은 하나 이상의 원자로 치환될 수 있다.

보호 제제는 화학식 III으로 나타내지고, 여기서, X는 불소-치환된, 바람직하게는 과불소 치환된 방향족, 헤테로방향족, 알킬, 알케닐 및/또는 알키닐 그룹, 보다 바람직하게는 과불소 치환된 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹, 가장 바람직하게는 과불소 치환된 탄소수 1 내지 5의 포화 직쇄 알킬 그룹이며, 추가로, 여기서, X는 바람직하게는, CyHpFz[여기서, y는 1 내지 10, p는 0 내지 20, 바람직하게는 0 내지 5, 보다 바람직하게는 0 내지 2, 및 z는 1 내지 21, 바람직하게는 1 내지 9, 보다 바람직하게는 1 내지 5를 포함한다]이며, Lv는 적당히 반응성인 질소, 산소 또는 황 함유 이탈 그룹(예, 알콕시, 페녹시, 머캅틸, 이미다조일, N-하이드록시숙시닐, 또는 다른 질소 또는 산소 함유 그룹, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 보다 바람직하게는 C1-C4 그룹을 함유하는 알콕시나 이에 제한되지 않는다)이다. 당해 분야 숙련가에게 잘 이해되는 바와 같이, 여기서, u는 총 환수이고, pi(이중)는 그룹내 결합하며 t는 그룹내 질소 원자 수이고, z=1 내지 2y+1-2u+t, 및 p=2y+1-z-2u+t이다. 또한, 상기 및 유사 제제는 중합체-결합된 유도체의 형태일 수 있고, 예를 들어, 문헌[참고문헌: P. Suirskaya and L. Letnoff, J. Org. chem (1987)52:1362-1364]에 기재되어 있는 것들이다.

하기 제시된 화학식 VIII 및 IX로 나타내는 화합물은 각각 I과 II를 III과 반응시켜 본원에 기재된 상세한 조건에 따라 제조된다.

상기식에서,

CyHpFz는 상기 정의된 바와 같고,

m, m'는 0 내지 2이고,

n, n' 및 n''는 1 내지 3의 탄소를 포함하고,

상기 N-1 보호는 사이클릭 폴리아민의 몰당 1 내지 100당량 이상, 바람직하게는 N-1 내지 3 ×N 당량, 가장 바람직하게는 N-1 내지 2 ×N당량의 알킬 트리플루오로아세테이트 및/또는 화학식 III에서 정의된 바와 같은 유사한 활성을 갖는 다른 제제를 사용하여 수행된다[여기서, N은 사이클릭 폴리아민내 환 질소수이다].

상기 N-1 보호 반응은 희석제 또는 희석제의 배합물, 예를 들면, C1-C12, 바람직하게는 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알칸올, 또는 기타 다른 비수성 용매와 상기 언급된 알칸올과의 혼합물(예, 메칸올, 에탄올을 포함하지만 제한되는 것은 아니다)또는 저분자량(탄소수 5 이하)의 알칸올(예, 부탄올, 또는 프로판올), 및/또는 순수한 알킬 트리플루오로아세테이트, 바람직하게는 메틸 트리플루오로아세테이트 또는 에틸 트리플루오로아세테이트, 또는 화학식 III으로 정의되는 바와 같이 채택된 다른 보호 제제의 존재하에 수행될 수 있다.

용매 또는 사용된 용매는 아주 심각한 생성물 형성 문제가 없는 특정 수준의 물을 함유할 수 있다; 그러나, 바람직하게는 물을 제외시킨다. 이는 물을 격리시킬 부가제를 사용함으로써 이루어질 수 있다.

사용된 희석제의 양은 사이클릭 폴리아민의 몰당 0 내지 100리터, 바람직하게는 사이클릭 폴리아민의 몰당 0 내지 5리터, 가장 바람직하게는 2 내지 3리터의 범위일 수 있다.

반응계를 산이 없도록 유지하는 부가제, 예를 들어, 탄산염, 중탄산염, 인산염, 산화물, 알루민산염, 지방족 또는 방향족 아민, 또는 중합체 지지된 염기성 수지가 사용될 수 있다. 아민의 예는 24까지의 탄소수 및 바람직하게는 탄소수 3 내지 12의 지방족 또는 방향족 아민을 포함한다. 무기 염기의 예는 알칼리 탄산염, 바람직하게는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨을 포함한다. 이러한 부가제의 양은 0 내지 과량, 예를 들어, 사이클릭 폴리아민의 당량당 0 내지 10당량, 바람직하게는 0 내지 1당량, 보다 바람직하게는 0.1 내지 1당량의 범위일 수 있다.

대안으로, N-1 보호 작용은 -78℃ 내지 120℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 100℃, 가장 바람직하게는 0℃ 내지 60℃의 온도에서 유리하게 수행될 수 있다.

N-1 보호 기간은 통상적으로 10분 내지 72시간, 바람직하게는 1시간 내지 24시간, 보다 바람직하게는 2 내지 10시간 정도이다.

반응 매개물로부터 수득된 생성물은 예를 들어, 실리카겔 크로마토그래피, 재결정화, 산 세척 및 기타 다른 통상적으로 실행되는 정제 기술과 같은 방법으로 정제될 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 생성물은 아민 염의 형태로 산을 형성시키는 염(예를 들어, 염화수소 염이지만, 이에 제한되는 것은 아니다)으로 처리함으로써 분리될 수 있다. 대안으로, 생성물은 추가의 정제 없이 그대로 추가의 변형을 위해 사용될 수 있다.

N-1 보호된 사이클릭 폴리아민은 단일 비차폐된 아민 질소가 관여하는 추가의 반응에서 사용될 수 있다. 당해 분야에 공지된 이들 반응은 단일-작용화된 N-1 상이하게 보호된 사이클릭 폴리아민을 유도할 것이다. 통상 및 편의상, 트리플루오로아세틸과 같은 N-1 보호 그룹은 다양한 표준 및 온화한 조건하에서 제거되어, 단일-작용화된 사이클릭 폴리아민을 제공한다[참고문헌: T. W. Greene and P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rdedition, 1999, Wiley & Sons]. 이들은 중요한 중간물질이고, 다수 공지된 제조에서 유용하며 잠재적인 사이클릭 풀리아민계 MRI 킬레이트 제제이다.

상기 언급된 제제는 본원에 언급된 화학식 XIV 및 XVII 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다.

상기식에서,

CyHpFz는 불소-치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 방향족 또는 헤테로방향족 그룹[여기서, y는 1 내지 10이고, p는 0 내지 20이며 z는 1 내지 21이다]이고,

m 및 m'는 0 내지 2이고

n, n' 및 n"는 1 내지 3이며,

m, m', n, n' 및 n''는 동일하거나 상이할 수 있으며,

E는 알킬, 아실, 알케닐, 알키닐, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 방향족, 헤테로방향족, 카복사미드, 티오카복사미드, 카복실, 포스포릴 또는 설파토 그룹이다.

화합물 XIV 및 XVII에서, E는 또한 연결 그룹 E''를 형성하여 각각의 매크로사이클릭 폴리아민의 하나의 매크로사이클릭 질소에 결합되고, 바람직하게는 알킬, 아릴, 아미노, 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 카복실 또는 카복사미도로 이루어진전자 공여 또는 구인 그룹으로 임의로 치환된 페닐렌 환이다.

보다 통상적인 개념으로, 최종 화합물은 화학식 XX로 나타낼 수 있다.

상기식에서,

Q 및 Q'는 동일하거나 상이할 수 있고, E''를 통해 결합된 화학식 I 또는 II로 나타내는 매크로사이클릭 폴리아민이다.

예를 들어, E가 방향족 환인 경우, 2개의 화합물 XIV 그룹이 서로 결합하여 화학식 XXI에 따르는 화합물을 형성하도록 작용할 수 있다.

상기식에서,

CyHpFz는 불소-치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 방향족 또는 헤테로방향족 그룹[여기서, y는 1 내지 10이고, p는 0 내지 20이며, z는 1 내지 21이다]이고,

m 및 m'는 0 내지 2이며, n 및 n'는 1 내지 3이고, 여기서, m. m', n 및 n'는 동일하거나 상이할 수 있으며,

Ar은 알킬, 아릴, 아미노, 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 카복실 또는 카복사미도와 같은 전자 공여 또는 구인 그룹으로 임의로 치환된 페닐렌 환이다.

바람직하게는, 링커 Ar이 화합물 XI로부터 형성된다.

상기식에서,

Lx 및 Lx'는 동일하거나 상이하며, 보호되지 않은 아민 질소로 대체될 수 있는 잔기이다.

바람직하게는, Lx 및 Lx'는 Cl, Br, I, 아릴 설포네이트 및 알킬 설포네이트(예, 4-토실설포네이트, 메탄설포네이트 및 트리플루오로메탄 설포네이트)로부터 선택된다.

예시의 방법에 의해, 하기 기재는 단계 1에 의해 상기 기재된 보호 단계를 사용하는 본 발명에 따른 대표적인 방법인 1,1'[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-비스1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸의 제조 방법을 포함한다.

따라서, 본 발명은 상기 도시된 바와 같이 3개의 단계 순서를 통한 1,1'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-비스1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸의 제조 방법으로 예시화된다. 제시된 바와 같이, 화학식 V 및 VI에서 R은 보호 잔기로서 화학식 III으로 나타내지며, 여기서, Lv는 바람직하게는 화학식 III에서 X가 CyHpFz이고, 탄소수 1 내지 6의 과불소 치환된 알킬 그룹, 보다 바람직하게는 CyHpFz=CF₃인 경우, 제거된다.

단계 1

각각의 단계에 있어서, 제1 단계는 사이클람 IV와 화학식 III으로 제시된 제제와의 반응을 포함한다. 반응은 비수성 용매 또는 물질을 용해시키기에 적절한 용매 혼합물, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 및/또는 다른 저분자량의 용매 또는 이들 극성 용매를 함유하는 용매 혼합물 중에서 -78℃ 내지 120℃, 바람직하게는20℃ 내지 60℃의 온도로 3 내지 100당량, 바람직하게는 3 내지 10 당량의 보호 제제 III을 사용할 수 있다.

상기 반응은 추구하고자 하는 수율에 따라 30분 내지 72시간, 바람직하게는 2시간 내지 10시간 걸릴 수 있다. 상기 기재된 용매 시스템 이외에 화학식 III으로 제시된 바와 같은 적절한 보호 제제, 바람직하게는 알킬 트리플루오로아세테이트, 보다 바람직하게는 메틸 및/또는 에틸 트리플루오로아세테이트가 또한 상기 반응을 위한 용매로서 작용할 수 있다.

반응계를 산이 없도록 유지하는 부가제는 예를 들어, 탄산염, 중탄산염, 인산염, 산화물, 알루민산염, 지방족 또는 방향족 아민, 또는 중합체 지지된 염기성 수지가 사용될 수 있다. 아민의 예는 24까지의 탄소수 및 바람직하게는 탄소수 3 내지 12의 지방족 또는 방향족 아민을 포함한다. 무기 염기의 예는 알칼리 탄산염, 바람직하게는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨을 포함한다. 이러한 부가제의 양은 사이클람 당량당 0 내지 10당량, 바람직하게는 0.1 내지 1당량의 범위일 수 있다.

삼중-보호된 사이클람 V와 같은 단계 1의 생성물은 다음 단계를 위해 그대로 사용되거나, 실리카겔 칼럼에 의해, 또는 수성 추출 후처리 또는 재결정화와 같은 분야내 다른 통상적인 실행을 사용하여 정제될 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

단계 2

두번째 단계는 단계 1로부터 남아있는 2급 아민을 단일-반응성 또는 이-반응성 친전자체를 사용하여 작용화하는 것에 관한 것이다. 예를 들면, 단계 1로부터 수득된 화합물 V는 1,4-디브로모크실렌, 1,4-디클로로크실렌, 디토실레이트 유사체 또는 다른 유사한 알킬화제를 사용하여 알킬화될 수 있다. 광범위한 유기 용매가 아세토니트릴, 톨루엔, THF, DMF, 2-프로판올 및 기타 다른 용매 또는 아민 알킬화에 바람직한 용매의 배합물을 포함하는 희석제로서 적절하다. 상기 반응은 20℃ 내지 150℃, 바람직하게는 60℃ 내지 120℃의 온도로 수행될 수 있다. 추가로, 요오다이드 음이온 함유 화합물의 기타 단일 또는 혼합물이 부가제로서 사용될 수 있고, 예를 들어, KI, NaI, Bu₄NI, 바람직하게는 KI를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 반응계를 산이 없도록 유지하는 부가제는 예를 들어, 탄산염, 중탄산염, 인산염, 산화물, 알루민산염, 지방족 또는 방향족 아민, 또는 중합체 지지된 염기성 수지가 사용될 수 있다. 아민의 예는 24까지의 탄소수 및 바람직하게는 탄소수 3 내지 12의 지방족 또는 방향족 아민을 포함한다. 무기 염기의 예는 알칼리 탄산염, 바람직하게는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨을 포함한다.

대안으로, 환원 아민화 방법이 사용될 수 있다. 예를 들면, 테레프트알데하이드는 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 환원제 또는 다른 보로하이드라이드 환원제를 사용하거나 촉매 수소화반응을 통하여 화합물 V와 환원적으로 아민화될 수 있다. 부가로, 단계 1로부터의 생성물은 테레프탈로일 클로라이드와 또한 반응하여 상응하는 디아미드를 수득한 후, 환원으로 헥사트리플루오로아세틸 사이클람 이량체를 수득할 수 있다. 이들 알킬화 반응으로부터의 생성물 VI는 다음 단계에서 그대로 사용될 수 있거나, 바람직하게는 통상적인 용매 및/또는 용매 혼합물로부터 재결정화될 수 있다. 이들 용매 시스템은 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 메탄올-물 혼합물 등을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 한가지 양태에서, 단계 2는 상기 주어진 화합물 VIII과 상기 주어진 알킬화제 화합물 XI의 반응으로 화합물 X를 형성하는 것을 포함한다.

단계 3

공정의 세번째 단계는 화합물 VI에서 모든 보호 그룹의 탈보호(예, 비누화에 의해)이다. 이러한 비누화에 유용한 제제는 알콕사이드, 하이드록사이드, 아민, 하이드라진, 티올레이트 또는 습윤 알콜 또는 물에서 다른 친전자체 또는 금속 탄산염과 같은 친전자체를 생성하는 제제를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.

대안으로, 화합물 VI에서 질소 보호 그룹의 가수분해는 문헌[참고문헌: T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rdedition, 1999, Wiley & Sons]에 기술된 것과 같은 산성 조건을 사용하여 이루어질 수 있다. 다양한 다른 탈보호 방법이 또한 당해 분야 숙련가에게 공지되어 있다. 문헌[T.W.Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rdedition, 1999, Wiley & Sons]을 참조한다. 최종 생성물 VII를 통상적인 방법, 예를 들어 재결정화, 염 형성 및 크로마토그래피에 의해 수득되어 정제되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 한가지 양태에서, 단계 2는 상기 화학식 VIII로 주어진 중간물질을 형성하는데 사용되고, 이는 유기 할라이드, 토실레이트, 트리플레이트, 에폭사이드, 티오시아네이트 및 이소시아네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적절한 친전자체와 반응하여 상기 화학식 XIV[여기서, E는 상기 기재된 바와 같이 질소에 결합된 작용 그룹이다]로 주어지는 화합물을 형성한다. 이어서, 단계 3은 E에 필적하는 방법을 사용하여 화학식 XIV 화합물로부터 (C=O)CyHpFz 그룹을 제거하여 화학식 XV로 주어진 화합물을 형성하는 것으로 이루어진다.

또다른 양태에서, 단계 3은 E에 필적하는 방법을 사용하여 상기 화학식 XVII로 주어진 화합물로부터 (C=O)CyHpFz 그룹을 제거하여 화학식 XVIII으로 주어진 화합물을 형성하는 것을 포함한다.

또다른 양태에서, 상기 기재된 바와 같이 화합물 X가 단계 3에서 탈보호되는 경우, 이는 화합물 XII의 형성을 야기한다.

단계 4

임의의 단계 4는 알킬화, 아실화, 설포닐화 또는 포스포릴화 제제를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아닌 친전자체를 사용하여 세번째 단계에서 방출된 모든 2급 아민의 작용화에 관한 것이다.

한가지 양태에서, 단계 4는 상기 화학식 XV로 주어진 화합물을 친전자체 E'(E와 상이하다)와 반응시켜 화학식 XVI에 따르는 화합물을 형성하는 것을 포함한다.

상기식에서,

E'는 유기 할라이드, 토실레이트, 트리플레이트, 에폭사이드, 티오시아네이트, 및 이소시아네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

또다른 양태에서, 단계 4는 상기 주어진 화학식 XVIII로 주어진 화합물을 상기 기술된 바와 같은 친전자체와 반응시켜 화학식 XIX에 따르는 화합물을 형성하는 것을 포함한다.

지금까지 일반적으로 본 발명에 기재되어 왔던 동일한 것은 하기 제공되고 예시되는 실시예를 참조의 방법으로 보다 용이하게 이해될 것이고, 달리 명시되지 않는 한, 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.

실시예 1

1,4,7-트리스-(트리플루오로아세틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸의제조

사이클렌(2,13g, 12.35mmol)을 MeOH(20mL)중에 용해시켰다. NEt₃(1.70mL, 12.35mmol)을 상기 투명한 용액에 한번에 부가한 후, 5분 동안 에틸 트리플루오로아세테이트(7.35mL, 61.76mmol)를 서서히 부가하였다. 상기 반응을 25℃ 이하의 온도로 유지하기 위해 냉각시킬 수 있었다. N₂하에 15시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔사를 최소량의 CH₂Cl₂(~2.0mL)에 용해시키고, 짧은 실리카 겔 패드를 통해 통과시켜 100% EtOAc로 용출시켰다. 용출액을 농축시켜 백색의 반고체로서 생성물을 수득하였다(5.25g, 92.5%).¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ3.90-3.76 (넓은 다중선, 4 H, 3.68-3.20 (다중선, 8 H), 3.10-2.65 (다중선, 4 H), 1.40-1.25 (다중선, 1 H). C₁₄H₁₇F₉N₄O₃의 질량 계산치 C 36.53, H 3.72, N 12.17, O 10.43, 실측치 C 36.49, H 3.71, N 12.11, O 10.59.

실시예 2

1,4-비스(트리플루오로아세틸)-1,4,7-트리아자사이클로노난의 제조

1,4,7-트리아자사이클로노난(115.0mg, 0.89mmol)을 MeOH(2.0mL)중에 용해시켰다. NEt₃(0.13mL, 0.89mmol)을 상기 투명한 용액에 한번에 부가한 후, 에틸 트리플루오로아세테이트(0.43mL, 13.56mmol)를 5분 동안 부가하였다. N₂하에 15시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서 휘발성 물질을 회전증발기로 제거하였다. 잔사를 최소량의 CH₂Cl₂(~2.0mL)중에 용해시켰고, 짧은 실리카겔 패드를 통과시켜 100% EtOAc로 용출시켰다. 용출액을 농축시켜 백색 고체로서 생성물을 수득하였다(267.0mg, 94%).¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ4.04-3.95 (다중선, 2 H), 3.80-3.72 (다중선, 2 H), 3.50-3.40 (다중선, 4 H), 3.0-2.90 (다중선, 4 H), 1.59 (단선, 1 H). C₁₀H₁₃F₆N₃O₂의 질량 계산치 321.2, 실측치 M+1 322.1.

실시예 3

1,4,8-트리스(트리플루오로아세틸)-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸의 제조

사이클람(7.53g, 37.58mmol)을 벤치 MeOH(30mL)중에 용해시켰다. NEt₃(5.20mL, 37.58mmol)을 상기 투명한 용액에 한번에 부가한 후, 에틸 트리플루오로아세테이트(18.0mL, 150.3mmol)를 5분 동안 부분적으로 부가하였다. 상기 반응을 25℃ 이하의 온도로 유지하기 위해 냉각시킬 수 있다. N₂하에 5시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔사를 최소량의 CH₂Cl₂(~2.0mL)중에 용해시키고, 짧은 실리카겔 패드(~25g)에 통과시켜, 100% EtOAc로 용출시켰다. 용출액을 농축시켜 백색 반고체로서 생성물을 수득하였다(17.05g, 92.5%).¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ3.85-3.25 (다중선, 12 H), 2.80 (넓은 단선, 2 H), 2.74-2.50 (넓은 단선, 2H), 2.30-1.90 (다중선, 2 H), 1.85-1.63 (다중선, 2 H), 1.25-0.60 (다중선, 1 H).¹³C NMR (75.5 MHz, CDCl₃): δ158.74-157.31 (다중선,C=O, 컨포머의 존재로 인한 다중선), 122.84-11.32 (4중선,CF₃, C-F 커플링으로 인한, J_C-F~ 264 Hz, 컨포머의 존재로 인한 추가의 분리), 51.2-46.2 (다중선,CH₂next to N), 29.4-27.8 (다중선,CH₂); C₁₆H₂₁F₉N₄O₃의 질량 계산치: C 39.35; H 4.33; N 11.47; O 9.83; 실측치: C 39.19; H 4.36; N 11.33; O 10.04.

실시예 4

1,1'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-비스-트리스-(트리플루오로아세틸)-1,4,8,11-아자테트라데칸의 제조

환저 플라스크를 1,4,8-트리스(트리플루오로아세틸)-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸(3.70g, 7.57mmol) 및 무수 CH₃CN(20mL)으로 충전시켰다. 상기 혼합물을 용액을 수득할 때까지(~10분) 실온으로 교반하였다. 이어서 K₂CO₃(98%, 1.57g, 11.35mmol), KI(62.8mg, 0.38mmol) 및 디클로로-크실렌(663.0mg, 3.78mmol)을 상기 용액에 부가하였다. 상기 혼합물을 N₂하에 환류시켰다. 반응 진행을 모니터하기 위해서 TLC(1:1 EtOAc/헥산)를 사용하였고, 반응은 ~16시간 후 완료되었다. 상기 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 소결시킨 유리 필터를 통해 여과하여 불용성 염을 제거하였다(20mL CH₃CN으로 세척). 이어서 상기 용액을 농축시켜 약한 황색의 고체를 수득하였다. 상기 고체를 4/1의 EtOH/H₂O를 사용하여 재결정화하여 회색 고체로서 정제된 생성물(3.47g, 85%)을 수득하였다.¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ7.25-7.06 (다중선, 5 H), 3.80-3.20 (다중선, 28 H), 2.75 (넓은 단선, 4 H), 2.45-2.20 (다중선, 8 H), 1.90-1.60 (다중선, 4 H);¹³C NMR (75.5 MHz, CDCl₃):δ155.6-154.5 (다중선,C=O, 컨포머로 인한 다중선), 135.9-134.0 (다중선, 방향족 C), 127.9-126.7 (다중선, 방향족 C-H), 118.0 (4중선, J_C-F~ 287 Hz), 58.3-57.7 (다중선), 55.0-2.0 (다중선), 50.4-42.7 (컨포머로 인한 다중선), 26.5-21.8 (컨포머로 인한 다중선). C₄₀H₄₈F₁₈N₈O₆의 실험적 분석을 위한 계산치: C 44.53, H 4.48, N 10.39, O 8.90, 실측치: C 44.46, H 4.40, N 10.26, O 9.11.

실시예 5

1,1'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-비스1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸(하기 화학식 XII)의 제조

1,1'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-비스-트리스-(트리플루오로아세틸)-1,4,8,11-아자테트라데칸(3.30g, 3.05mmol)을 MeOH(6.0mL)중에 용해시켰다. K₂CO₃(1.27g, 9.1mmol)을 한번에 부가하였다. 상기 현탁앨을 3시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 톨루엔(30mL)을 냉각시킨 혼합물에 부가하였다. MeOH를 톨루엔을 사용하여 공비혼합물을 형성함으로써 제거하였고, 무기 염으로 현탁시킨 가열된 톨루엔 용액을 여과 농축시켜 백색 고체로서 AMD3100 유리 염기(1.32g, 86%)를 수득하였다. 상기 생성물의 모든 특징은 보고된 방법에 따라 제조된 실제 샘플과 양호하게 일치한다.

실시예 6

1,4,7-트리아자사이클로노난-1-아세트아미드의 제조

비스-TFA 1,4,7-트리아자사이클로노난(261.4mg, 0.81mmol)을 아세토니트릴(5.0mL)중에 용해시키고, 브로모아세트아미드(168.1mg, 1.22mmol) 및 K₂CO₃(225.0mg, 1.62mmol)를 순차적으로 부가하였다. 상기 혼합물을 15시간 동안 환류시켰다. 모든 휘발성 물질의 제거후 잔사의 여과 및 크로마토그래피로 오일로서 목적하는 생성물을 수득하였다(214.0mg, 70%).

실시예 7

1,4,8-트리스(펜타플루오로프로피오닐)-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸의 제조

사이클람(618.9mg, 3.08mmol)을 메탄올(5.0mL)중에 용해시켰다.NEt₃(0.43ml, 3.08mmol) 및 메틸 펜타플루오로프로피오네이트(2.0mL, 15.44mmol)를 순차적으로 부가하였다. 상기 반응을 실온에서 15시간 동안 계속하였다. 휘발성 물질의 제거후, 잔사를 크로마토그래피하여 백색 포말로서 1,4,8-트리스(펜타플루오로프로피오닐)-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸(660.0mg, 34%)을 수득하였다.¹H NMR (CDCl₃, 200MHz): δ4.0-3.28 (다중선, 10 H), 2.86 (넓은 다중선, 2 H), 2.64-2.59 (다중선, 2 H), 2.48-1.99 (다중선, 2H), 1.8-1.7(다중선, 2H), 1.1 (s, 1H);¹³C NMR (75.5 MHz, CDCl₃): δ159.4-157.7 (다중선,C=O), 123.9-111.8 (4중선의 3중선, J_C-F= 249 Hz, 34Hz,CF₃CF₂), 112.6-104.6 (3중선의 다중선, J_C-F= 308 Hz,CF₂CF₃), 50.3-44.4 (다중선, N 다음CH₂), 28.9-27.8 (다중선,CH₂); C₁₉H₂₁N₄F₁₅O₃계산치: C 35.75, H 3.32, N 8.78, O 7.52, 실측치 C 35.81, H 3.37, N 8.55, O 7.74.

실시예 8

1,4,7-트리스(트리플루오로아세틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸의 우레아 유도체의 제조

1,4,7-트리스(트리플루오로아세틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸(303.5mg, 0.658mmol)을 CH₂Cl₂(5.0mL)중에 용해시켰다. 페닐 이소시아네이트(0.14mL, 1.32mmol)를 한번에 부가하였다. 상기 반응을 실온에서 15시간 동안 계속하였다. 모든 휘발성 물질의 제거후, 잔사를 크로마토그래피하여 목적하는 우레아 유도체를 수득하였다(301.0mg, 79%).¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz): δ7.38-7.26 (다중선, 5H), 7.08-7.03 (다중선, 1H), 4.03-3.28 (다중선, 16 H); C₂₁H₂₂N₅F₉O₄의 MS 계산치 579.4, 실측치 M+Na: 602.5.

실시예 9

모노-Cbz-트리스-(트리플루오로아세틸)사이클람의 제조

트리-TFA 사이클람을 실온에서 CH₂Cl₂(10mL)중에 용해시켰다. Na₂CO₃(566mg, 5.34mmol)를 한번에 부가한 후 Cbz 클로라이드를 서서히 부가하였다. 상기 반응을 TLC(1:1의 에틸 아세테이트:헥산)로 모니터링하였다. 상기 반응을 15시간후 종결하였다. 통상의 후작업후 실리카겔을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 백색의 포말로서 생성물(1.30g, 94%)을 수득하였다.¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz): δ7.31 (넓은다중선, 5 H), 5.02 (s, 2H), 3.54-3.10 (다중선, 16 H), 2.04-1.54 (다중선, 4 H); C₂₄H₂₇F₉N₄O₄의 질량 계산치: 622.5, 실측치 M+1 623.2.

실시예 10

모노-토실-트리스-(트리플루오로아세틸)사이클람의 제조

트리-TFA 사이클람(3.31g, 6.77mmol)을 CH₂Cl₂(30mL)중에 용해시켰다. 트리에틸 아민(1.40mL, 8.12mmol)을 한번에 부가하였다. 상기 용액을 냉수욕에서 냉각시켰다. TsCl(1.55g, 8.12mmol)을 5분동안 소량의 분획으로 부가하였다. 상기 반응을 실온에서 8시간 동안 계속하였다. 통상의 후처리 및 컬럼 크로마토그래피로 목적하는 생성물(3.47g, 80%)을 수득하였다.¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ7.5-7.48 (다중선, 2H), 7.26-7.20 (다중선, 2 H), 3.67-3.30 (다중선, 12 H), 3.21 (넓은 다중선, 2 H), 2.95 (넓은 다중선, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.20-1.70 (다중선, 4 H).¹³C NMR (75.5 MHz, CDCl₃): δ158.4-156.4 (다중선,C=O), 144.8-144.7 ( two 단선 due to conformers), 134.2-133.8 (컨포머로 인한 4개 단선), 133.8, 127.7-127.5 (컨포머로 인한 2개 단선), 122.3-110.8 (4개 단선, C-F 커플링으로 인한,J_C-F~ 287 Hz), 51.8-45.0 (컨포머로 인한 다중선), 28.4-27.2 (컨포머로 인한 다중선), 21.6.

실시예 11

모노-Cbz 사이클람의 제조

모노-Cbz-트리스-(트리플루오로아세틸) 사이클람(4.0g, 6.4mmol)을 벤치 MeOH(50mL)중에 용해시켰다. K₂CO₃(2.0g, 14.5mmol)을 한번에 부가하였다. 상기 혼합물을 15시간 동안 환류시켰다. 대부분의 휘발성 물질을 진공하게 제거하고 잔사를 CHCl₃(100mL)내로 흡수시켰다. 상기 고체를 여과 제거하고 상기 용액을 농축시켜 모노-Cbz 사이클람(1.82g, 85%)을 수득하였다.¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz): δ7.21-7.14 (다중선, 5 H), 4.98 (단선, 2 H), 3.33 (3중선, 2 H), 3.26 (3중선, 2 H), 2.67 (3중선, 2 H), 2.60-2.51 (다중선, 10 H), 1.68 (넓은 단선, 3 H), 1.68-1.49 (다중선, 4 H).

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Claims

화학식 VIII에 따르는 화합물.

화학식 VIII

상기식에서,

CyHpFz는 불소-치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 방향족, 또는 헤테로방향족 그룹[여기서, y는 1 내지 10이며, p는 0 내지 20이고 z는 1 내지 21이다]이고,

m 및 m'는 0 내지 2이며,

n 및 n'는 1 내지 3이고,

m, m', n 및 n'는 동일하거나 상이할 수 있다.
화학식 IX에 따르는 화합물.

화학식 IX

상기식에서,

CyHpFz는 불소-치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 방향족, 또는 헤테로방향족 그룹[여기서, y는 1 내지 10이며, p는 0 내지 20이고 z는 1 내지 21이다]이고,

n, n' 및 n''는 1 내지 3이며,

n, n' 및 n''는 동일하거나 상이할 수 있다.
화학식 XIV에 따르는 화합물.

화학식 XIV

상기식에서,

CyHpFz는 불소-치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 방향족 또는 헤테로방향족 그룹[여기서, y는 1 내지 10이고, p는 0 내지 20이고 z는 1 내지 21이다]이고,

m 및 m'는 0 내지 2이며,

n 및 n'는 1 내지 3이고,

m, m', n 및 n'는 동일하거나 상이할 수 있으며,

E는 알킬, 아실, 알케닐, 알키닐, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 방향족,헤테로방향족, 카복사미드, 티오카복사미드, 카복실, 포스포릴 또는 설파토 그룹이다.
화학식 XVII에 따르는 화합물.

화학식 XVII

상기식에서,

CyHpFz는 불소-치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 방향족, 또는 헤테로방향족 그룹[여기서, y는 1 내지 10이며, p는 0 내지 20이고 z는 1 내지 21이다]이고,

n, n' 및 n''는 1 내지 3이며,

n, n' 및 n''는 동일하거나 상이할 수 있고,

E는 알킬, 아실, 알케닐, 알키닐, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 방향족, 헤테로방향족, 카복사미드, 티오카복사미드, 카복실, 포스포릴 또는 설파토 그룹이다.
화학식 XXI에 따르는 화합물.

화학식 XXI

상기식에서,

CyHpFz는 불소-치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 방향족, 또는 헤테로방향족 그룹[여기서, y는 1 내지 10이며, p는 0 내지 20이고 z는 1 내지 21이다]이고,

m 및 m'는 0 내지 2이며,

n 및 n'는 1 내지 3이고,

m, m', n 및 n'는 동일하거나 상이할 수 있으며,

Ar은 알킬, 아릴, 아미노, 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 카복실 및 카복사미도로 이루어진 그룹으로부터 선택된 전자 공여 또는 구인 그룹으로 임의로 치환된 페닐렌 환이다.
제1항에 있어서, m=m'=n=n'=1; y=1; p=0; 및 z=3인 화합물.
제2항에 있어서, m=m'=n=n'=1; y=1; p=0; 및 z=3인 화합물.
제3항에 있어서, m=m'=n=n'=1; y=1; p=0; 및 z=3인 화합물.
제4항에 있어서, m=m'=n=n'=1; y=1; p=0; 및 z=3인 화합물.
제5항에 있어서, m=m'=n=n'=1; y=1; p=0; 및 z=3인 화합물.
제10항에 있어서, Ar이 비치환되거나 치환된 페닐렌 환인 화합물.
제10항에 있어서, 구조식을 갖는 화합물.
1) 반응 혼합물에서 N-1 사이클릭 아민[여기서 N은 매크로사이클내 함유되는 2급 아민의 수이다]을 화학식 III[여기서, X는 치환된 방향족, 헤테로방향족, 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹이고, Lv는 N, O 또는 S-함유 이탈 그룹이다]의 불소-치환된 아실화제를 사용하여 선택적으로 아실화하는 단계;

2) 남아있는 2급 아민을 단일-반응성 친전자체로 작용화시켜 화학식 XV 또는 XVIII의 화합물을 형성시키거나 이-반응성 친전자체로 작용화시켜 단계 3의 화학식 XX의 화합물을 형성시키는 단계; 및

3) 단계 1에서 부가된 아실 그룹을 제거하여 화학식 XV, XVIII, 또는 XX의화합물을 형성시키는 단계를 포함하는, 화학식 XV, XVIII, 또는 XX의 화합물을 제조하는 방법.

화학식 XV

화학식 XVIII

화학식 XX

상기식에서,

n, n' 및 n''는 1 내지 3이고,

m 및 m'는 0 내지 2이며,

n, n', n", m 및 m'는 동일하거나 상이할 수 있고,

E는 알킬, 아실, 알케닐, 알키닐, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 방향족, 헤테로방향족, 카복사미드, 카복실 포스포릴 또는 설파토 그룹이며,

Q 및 Q'는 동일하거나 상이하고, E''로 연결되는 화학식 I 또는 II로 나타내지는 매크로사이클릭 폴리아민이고,

E''는 각각의 매크로사이클릭 폴리아민의 하나의 매크로사이클릭 질소로 결합되는 E로 정의되는 바와 같은 연결 그룹이다.
제13항에 있어서, 단계 1의 화학식 III에서 X가 CyHpFz[여기서, p=0]인 방법.
제14항에 있어서, CyHpFz가 포화 직쇄 알킬 그룹[여기서, y=1 내지 5]인 방법.
제13항에 있어서, 화학식 III에서 Lv가 알콕실 또는 페녹실인 방법.
제16항에 있어서, 화학식 III의 Lv가 C1-C4 알콕실 그룹인 방법.
제13항에 있어서, 단계 1이 1 내지 15개의 탄소를 함유하는 비반응성 아민 1 내지 10당량을 반응 혼합물에 부가하는 것을 포함하는 방법.
제13항에 있어서, 단계 1이 C1 내지 C12 직쇄 또는 측쇄 알칸올인 희석제를 반응 혼합물에 부가하는 것을 포함하는 방법.
제13항에 있어서, 단계 1이 2 내지 100당량의 에틸 트리플루오로아세테이트를 부가하며, 10℃ 내지 40℃의 온도로 1시간 내지 24시간 동안 메탄올의 존재하에 수행되는 방법.
제13항에 있어서, 단계 1이 화학식 VIII[여기서, m=m'=n=n'=1]의 화합물의 형성을 야기하고, 단계 2의 이-반응성 친전자체가 화학식 XI의 1,4-페닐렌 알킬화제이며, 단계 3이 화학식 X의 화합물의 형성을 야기하는 방법.
제21항에 있어서, 화학식 XI의 Lx 및 Lx'가 Cl, Br, I, 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
제21항에 있어서, 알킬화제가 1,4-디클로로크실렌 또는 1,4-디브로모크실렌인 방법.
제21항에 있어서, 단계 2가 요오다이드 음이온-함유 화합물인 방법.
제21항에 있어서, 단계 2가 염기로서 금속 카보네이트의 부가를 포함하는 방법.
제21항에 있어서, 단계 2가 3 내지 9개의 탄소를 함유하는 비반응성 유기 아민의 부가를 포함하는 방법.
제21항에 있어서, 알킬화제를 아세토니트릴, 탄소수 1 내지 12의 알칸올, 사이클릭 에테르, 톨루엔, N,N-디메틸 포르미드 및 N,N-디메틸 아세트아미드 또는 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용매중에 용해시키는 방법.
제21항에 있어서, 단계 2에서 알킬화제가 디클로로크실렌이고, 0.3 내지 0.7당량으로 존재하며 0.015 내지 2당량의 KI가 부가되고, 0.5 내지 50당량의 K₂CO₃가 부가되며, 반응이 40℃로 4시간 내지 72시간 동안 아세토니트릴의 존재하에 수행되는 방법.
제13항에 있어서, 단계 3이 탈보호제를 사용하여 화학식 X의 화합물로부터 아릴 그룹을 제거하는 것을 포함하는 방법.
제29항에 있어서, 탈보호제가 금속 카보네이트인 방법.
제29항에 있어서, 탈보호제가 금속 하이드록사이드인 방법.
제29항에 있어서, 탈보호제를 극성 유기 용매, 물, 및 극성 유기 용매와 물의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 용매중에 용해시키는 방법.
제29항에 있어서, 탈보호제가 산 또는 산의 혼합물인 방법.
제29항에 있어서, 탈보호제가 임의의 형태의 암모니아 또는 탄소수 1 내지 20의 유기 아민인 방법.
제29항에 있어서, 탈보호제가 황 함유 화합물인 방법.
제13항에 있어서, 단계 2가 화학식 VIII의 화합물을 유기 할라이드, 토실레이트, 트리플레이트, 에폭사이드, 티오시아네이트 및 이소시아네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 친전자체와 반응시켜 화학식 XIV의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 방법.

화학식 XIV
제36항에 있어서, 단계 3이 (C=O)CyHpFz 그룹을 제거하여 화학식 XV의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 방법.

화학식 XV
제13항에 있어서, 단계 3에서 형성된 화합물을 친전자체 E'[E와 상이하다]와 반응시키는 단계 4를 추가로 포함하는 방법.
제38항에 있어서, 친전자체가 유기 할라이드, 토실레이트, 트리플레이트, 에폭사이드, 티오시아네이트, 및 이소시아네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
제39항에 있어서, 단계 3이 화학식 XV의 화합물의 형성을 야기하고, 단계 4가 화학식 XVI의 화합물의 형성을 야기하는 방법.

화학식 XVI
제13항에 있어서, 단계 2가 화학식 IX의 화합물을 친전자체와 반응시켜 화학식 XVII의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 방법.

화학식 XVII
제41항에 있어서, 친전자체가 유기 할라이드, 토실레이트, 트리플레이트, 에폭사이드, 티오시아네이트, 및 이소시아네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
제13항에 있어서, 단계 3이 (C=O)CyHpFz그룹을 제거하여 화학식 XVIII의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 방법.

화학식 XVIII
제38항에 있어서, 단계 4가 화학식 XVIII의 화합물을 친전자체와 반응시켜 화학식 XIX의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 방법.

화학식 XIX
제44항에 있어서, 친전자체가 유기 할라이드, 토실레이트, 트리플레이트, 에폭사이드, 티오시아네이트, 및 이소시아네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는방법.