ES2320323T3 - Procedimiento para la preparacion de poliamidas ciclicas con proteccion n-1 que contienen atomos de nitrogeno en forma de anillo n, y producto asi obtenido. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto conforme a la fórmula VIII, en el que CyHpFz es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, aromático o heteroaromático fluorosustituido, e y es de 1 a 10, p es de 0 a 20, y z es de 1 a 21, y m y m'' representan de 0 a 2, y n y n'' representan de 1 a 3, y m, m'', n y n'' pueden ser idénticos o diferentes;
Description
Procedimiento para la preparación de poliamidas
cíclicas con protección N-1 que contienen átomos de
nitrógeno en forma de anillo N, y producto así obtenido.
La presente invención se refiere al campo de la
protección selectiva de grupos amino idénticos en poliaminas
cíclicas, y preferiblemente, se refiere a un proceso mejorado para
la preparación de
1,1'-[1,4-fenilenbis(metilen)]-bis1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano.
En J. Med. Chem, Vol. 38, Nº 2, pp.
366-378 (1995) se habla de la síntesis y de la
actividad anti-VIH de una serie de novedosos
análogos bis-tetraazamacrocíclicos enlazados por
grupos fenilbis(metileno), incluido el
1,1'-[1,4-fenilenbis(metilen)]-bis1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano.
Este compuesto y sus análogos se preparan: 1) formando el
tritosilato del tetraazamacrociclo; 2) haciendo reaccionar el
tetraazamacrociclo protegido, con un dihaluro orgánico, como por
ejemplo, dibromo-p-xileno, en
acetonitrilo en presencia de una base tal como carbonato potásico;
y 3) desprotegiendo el bis-tetraazamacrociclo
preparado conforme a 2), empleando para ello amalgama de sodio
recién preparada, ácido sulfúrico concentrado o una mezcla de ácido
acético/ácido bromhídrico, con el fin de obtener el dímero de
ciclamo deseado en forma de una sal.
En la patente estadounidense Nº 5.047.527 se
habla de un proceso para la preparación de una tetraamina cíclica
monofuncionalizada (por ejemplo, monoalquilada). Dicho proceso
consiste en: 1) hacer reaccionar el macrociclo desprotegido, con
hexacarbonilo de cromo a fm de obtener un compuesto
tetraazacicloalcano triprotegido; 2) hacer reaccionar el grupo
amino libre del compuesto triprotegido preparado conforme a 1), con
un haluro orgánico a fin de obtener un compuesto tetraazacicloalcano
monofuncionalizado triprotegido; y 3) desproteger el compuesto
preparado conforme a 2), mediante oxidación simple en aire, a fm de
obtener el compuesto deseado.
Además, en la referencia citada se exponen
métodos alternativos para la triprotección de las tetraaminas
cíclicas empleando derivados del boro y del fósforo. Estos
compuestos intermedios triprotegidos se utilizan en la preparación
de compuestos enlazados, incluido el dímero de ciclamo
1,1'-[1,4-fenilenbis(metilen)]-bis1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;
para ello, se hace reaccionar un dihaluro orgánico en una
proporción molar 2:1, y luego se procede a la desprotección.
En Synthetic Communications, 28(15), pp.
2903-2906, (1998), se describe un método mejorado
en el que se utiliza la mencionada secuencia de protección a base de
fósforo y desprotección, con el fm de sintetizar
1,1'-[1,4-fenilenbis
(metilen)]-bis1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano.
En la patente estadounidense Nº 5.606.053 se
habla de un proceso para la preparación del dímero de ciclamo
1,1'-[1,4-fenilenbis(metilen)]-bis1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano.
El compuesto se prepara de la siguiente manera: 1) tosilación del
material de partida tetraamina a fm de obtener un compuesto
intermedio ditosil acíclico y un compuesto intermedio tritosil
acíclico; 2) separación de los dos productos de tosilación
diferentes obtenidos en el paso 1), a saber, la ditosil tetraamina y
la tritosil tetraamina; 3) alquilación de la ditosil tetraamina con
dibromoxileno, y después, tosilación para obtener dímero de ciclamo
acíclico hexatosilado; 4) alquilación de la tritosil tetraamina
obtenida en el paso 1); 5) ciclación del compuesto preparado en los
pasos 3) y 4), es decir, del dímero acíclico hexatosilado; para
ello, se hace reaccionar dicho dímero con tres equivalentes de
ditosilato de etilenglicol; 6) destosilación del dímero de ciclamo
ciclado; para ello, se hace reaccionar dicho dímero con una mezcla
de ácido bromhídrico y ácido acético glacial a fin de obtener el
producto en forma de sal de HBr.
En la patente estadounidense Nº 5.801.281 se
habla de un proceso mejorado para la preparación del dímero de
ciclamo
1,1'-[1,4-fenilenbis(metilen)]-bis1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano.
El compuesto se prepara de la siguiente manera: 1) se hace
reaccionar la tetraamina acíclica con 3 equivalentes de
trifluoroacetato de etilo; 2) alquilación de la tetraamina acíclica
triprotegida, con 0,5 equivalentes de dibromoxileno, a fin de
obtener el dímero de tetraaminas acíclicas unidas por
1,4-fenilen bis-metileno; 3)
hidrólisis para eliminar los seis grupos trifluoroacetilo del
compuesto preparado en el paso 2); 4) tosilación del compuesto
preparado en el paso 3), a fin de obtener el dímero de tetraaminas
unidas hexatosilado; 5) ciclación del compuesto preparado en el paso
4), con ditosilato de etilenglicol, a fin de obtener el dímero de
ciclamo hexatosilado; 6) destosilación del compuesto preparado en
el paso 5), a fm de obtener el dímero de ciclamo
1,1'-[1,4-fenilenbis(metilen)]-bis1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano
en forma de una sal empleando una mezcla de HBr/HOAc.
En la patente estadounidense Nº 5064956 se
divulga un proceso para la preparación de poliazamacrociclos
monoalquilados; en dicho proceso, se hace reaccionar un macrociclo
desprotegido, con un electrófilo en un solvente aprótico,
relativamente no polar, en ausencia de una base. En dicha patente
no se presenta ningún ejemplo que se parezca a la síntesis de un
dímero de ciclamo.
Aunque, como se demostró en las referencias
arriba citadas, los enfoques que se utilizan actualmente para
obtener
1,1'-[1,4-fenilenbis(metilen)]-bis1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano
mediante triprotección del ciclamo o partiendo de la tetraamina
acíclica resultan adecuados para preparar el compuesto, en ambos
enfoques el paso clave (en cada uno de ambos procesos) produce
bajas cantidades (escaso rendimiento). El rendimiento (la
producción) promedio que se ha documentado que se obtiene con la
triprotección rara vez supera el 50%. Con las macrociclaciones la
producción es también frecuentemente baja. Asimismo, la
desprotección de los grupos tosilo lleva mucho tiempo y precisa de
condiciones relativamente duras (difíciles).
Es un hecho conocido, para los entendidos en la
materia, que la "protección N-1" directa de
los átomos de nitrógeno del N-anillo que contiene
poliaminas cíclicas (entendiéndose que "protección
N-1" significa la protección de todos los átomos
de nitrógeno, salvo uno, de una poliamina cíclica que contiene N
aminas, y que N es igual al número de aminas primarias o
secundarias protegibles, por ejemplo, ciclamo y cicleno [en ambos
casos, N=4]) resulta, por lo general, problemática. Se han probado,
y optimizado notablemente, grupos protectores tales como tosilo,
mesilo, Boc, etc.. Sin embargo, las desventajas de estos métodos
existentes son obvias en varios aspectos generales: 1) la producción
de escasa a moderada (frecuentemente inferior al 50%) durante la
"protección N-1" que se pretende conseguir; la
causa es la formación simultánea, en una cantidad relativamente
grande, de N-M (M < N) a N derivados sustituidos;
2) la dificultad para aislar el compuesto intermedio
"N-1 protegido" en la mezcla; y 3) en varios
casos, como el del tosilo, las condiciones duras (difíciles) que se
necesitan para eliminar estos grupos protectores en una fase
determinada del proceso.
En concreto, dentro de este ámbito disciplinar,
en la actualidad se están desarrollando activamente métodos basados
en la triprotección de tetraazamacrociclos tales como el
1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano (ciclamo), el
1,4,7,10-tetraazaciclododecano (cicleno) y la
diprotección del 1,4,7-triazaciclononano. A los
entendidos en la materia les resultará obvio que estas poliaminas
cíclicas "N-1 protegidas" son compuestos
intermedios útiles que, tras la manipulación necesaria, conducirán
a la formación de aminas cíclicas monosustituidas. Por lo tanto,
estos compuestos intermedios son compuestos clave que ofrecen un
gran potencial para la preparación de sustancias para el diagnóstico
mediante MRI (adquisición de imágenes mediante resonancia
magnética) (patentes estadounidenses Nº 5.994.536, Nº 5.919.431, Nº
5.871.709, Nº 5.410.043, Nº 5.277.895, Nº 5.132.409 y Nº 4.885.363)
o para la preparación de compuestos anti-VIH
(patentes estadounidenses Nº 5.583.131, Nº 5.698.546, Nº 5.021.409
y Nº 6.001.826) o para la preparación de los compuestos que se
exponen en el número de publicación/solicitud de patente PCT WO
2000/45814.
Más recientemente, en la patente estadounidense
Nº 5.705.637 se expone un proceso para la preparación de
macrociclos tribencilados siguiendo una secuencia de
macrociclación/reducción de amidas. En el curso de dicho proceso, se
eliminan los tres grupos bencilo, obteniéndose cicleno
monosustituido.
A los entendidos en la materia les resultará
también obvio que las poliaminas macrocíclicas cíclicas
"N-1 protegidas" de la presente invención
resultan útiles (tras los pasos de protección/desprotección
adicionales necesarios) para la preparación de poliaminas cíclicas
"N-1 sustituidas".
Se han documentado ciertos grupos protectores
nitrogenados, de singulares características, que no son los que se
han descrito hasta aquí; esos ciertos grupos protectores
nitrogenados ofrecen selectividad de baja a excelente entre las
aminas primarias y secundarias, así como cuando hay dos aminas
secundarias.
En Tetrahedron Letters Vol. 36, Nº 20, pp.
3451-3452, (1995) se habla de reacciones en las que
se utiliza trifluoroacetato de etilo para proteger selectivamente
una amina primaria en presencia de una amina secundaria en varios
compuestos poliaminínicos lineales.
En Tetrahedron Letters Vol. 36, Nº 41, pp.
7357-7360, (1995) se brindan ejemplos en los que se
utiliza un solo equivalente de trifluoroacetato de etilo para
proteger selectivamente aminas di-primarias y
aminas di-secundarias. En un caso en el que se habla
de una diamina-piperazina de seis miembros, se
constató una selectividad moderada de 5:8:1 cuando se utiliza un
equivalente de trifluoroacetato de etilo por cada equivalente de
piperazina. Se hace constar que, cuando se trata la piperazina con
un exceso de trifluoroacetato de etilo, se obtiene fácilmente más
producto doblemente (enteramente) protegido, es decir, que la
selectividad se reduce notablemente.
La patente estadounidense Nº 6.080.785 se
refiere a nuevos derivados monofuncionalizados del ácido
etilendiaminotetraacético, del ácido dietilentriaminopentaacético y
del ácido trietilentetraaminohexaacético. Se trató un
1,4,7-triazaheptano lineal con 1,1 equivalentes de
trifluoroacetato de etilo, obteniéndose una mezcla de monoamida y
diamida en la proporción 9:1. A partir de dicha mezcla se llevó a
cabo el paso posterior.
La presente invención se basa en el
descubrimiento de que, cuando se emplean ciertas sustancias
protectoras para proteger poliaminas cíclicas que contienen átomos
de nitrógeno en forma de anillo N (N \geq 3), y cada uno de esos
átomos de nitrógeno están separados entre sí por 2 o más átomos de
carbono, la velocidad de reacción disminuirá abruptamente una vez
que hayan quedado protegidos N-1 átomos de
nitrógeno, incluso si todos los átomos de nitrógeno de la poliamina
cíclica son, originalmente, químicamente equivalentes. De este modo,
con estas reacciones controladas se obtienen los importantes
poliazamacrociclos "N-1 protegidos" de manera
altamente selectiva y la tasa de producción es excelente.
La presente invención se refiere, por ejemplo, a
la "protección N-1", altamente productiva, de
poliaminas cíclicas que contienen un número N de átomos de nitrógeno
formando aminas y que presentan un anillo que tiene de 9 a 20
miembros del anillo; N es de 3 a 6 átomos de nitrógeno en forma de
aminas, y dichos átomos de nitrógeno están separados entre sí por 2
o más átomos de carbono, lo que se consigue empleando ésteres de
ácidos fluorados y otras sustancias protectoras que están
estructuralmente relacionadas (fórmula III). Las aminas protegidas
resultantes, preparadas siguiendo este método, son compuestos
intermedios útiles para la preparación de poliaminas cíclicas
selectivamente N-sustituiclas protegidas. La
poliamina cíclica selectivamente N-sustituida
protegida se desprotege fácilmente en condiciones suaves, para
formar poliaminas cíclicas selectivamente
N-sustituidas.
Más concretamente, en la presente invención se
expone, entre otras cosas, la triprotección altamente productiva
del 1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano (ciclamo) y
del 1,4,7,10-tetraazaciclododecano (cicleno), así
como la diprotección altamente productiva del
1,4,7-triazaciclononano, empleando sustancias tales
como las representadas por la fórmula III.
Además, en la presente invención se brinda un
proceso altamente eficiente y económico para la preparación de
1,1'-[1,4-fenilenbis(metilen)]-bis1,4,8,
11-tetraazaciclotetradecano a partir de ciclamo,
empleando grupos protectores tales como el trifluoroacetilo (entre
otros) y siguiendo una secuencia de reacciones de triprotección,
alquilación y desprotección.
A lo largo del presente documento, y en especial
en las reivindicaciones, se describen otros aspectos de la
invención.
En la Figura 1 se ilustra la RMN ^{13}C del
tri-trifluoroacetilo de ciclamo.
En la Figura 2 se ilustra la RMN ^{1}H del
tri-trifluoroacetilo de ciclamo.
En la Figura 3 se ilustra la RMN ^{19}F del
tri-trifluoroacetilo de ciclamo.
La presente invención se refiere a la
"protección N-1" (es decir, la protección de
todos los átomos de nitrógeno menos uno) de poliaminas cíclicas que
contienen un total de N de átomos de nitrógeno formando aminas en
el sistema del anillo, y el anillo tiene de 9 a 20 miembros del
anillo y contiene de 3 a 6 átomos de nitrógeno en forma de aminas, y
dichos átomos de nitrógeno están separados entre sí por 2 o más
átomos de carbono, lo que se consigue empleando trifluoroacetilo y
otras sustancias protectoras estructuralmente relacionadas
representadas por la fórmula III.
Preferiblemente, la poliamina cíclica que se
emplea puede estar representada por las fórmulas I y II, en las que
m y m' representan de 0 a 2 átomos de carbono inclusive, y
preferiblemente de 0 a 1 átomos de carbono inclusive; n, n' y n''
representan de 1 a 3 átomos de carbono inclusive, y preferiblemente
de 1 a 2 átomos de carbono inclusive; en cada compuesto concreto,
m, m', n, n' y n'' pueden ser idénticos o diferentes.
Ejemplos aún más preferibles son el ciclamo
(fórmula I, m = m' = n = n' = 1), el cicleno (fórmula I, m = m' =
0, n = n' = 1), y el 1,4,7-triazaciclononano
(fórmula I, n = n' = n'' = 1).
En otra forma de realización, uno o más átomos
de carbono del anillo (fórmulas I y II) pueden estar también
sustituidos con uno o más átomos tales como oxígeno o azufre.
Las sustancias protectoras vienen representadas
por la fórmula III, en la que X es CyHpFz.
CyHpFz es un grupo alquilo, alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo, aromático o heteroaromático
monosustituido, y más preferiblemente, una porción lineal,
sustituida con perfluoro, de un grupo alquilo ramificado, y aún más
preferiblemente, un grupo alquilo lineal saturado sustituido con
perfluoro (y dicho grupo contiene de 1 a 5 átomos de carbono), y es
de 1 a 10 inclusive, p es de 0 a 20 inclusive (preferiblemente, de 0
a 5, y más preferiblemente, de 0 a 2), y z es de 1 a 21 inclusive
(preferiblemente, de 1 a 9, y más preferiblemente, de 1 a 5).
Lv es grupo saliente moderadamente reactivo que
contiene nitrógeno, oxígeno o azufre, y dicho grupo saliente puede
ser, entre otros posibles, un grupo alcoxi, fenoxi, mercaptilo,
imidazoílo, N-hidroxisuccinilo, u otro grupo que
contenga nitrógeno u oxígeno (preferiblemente, un grupo alcoxi que
contenga de 1 a 6 átomos de carbono, y más preferiblemente,
C1-C4). Como bien discernirán los entendidos en la
materia, u es el número total de anillos y de enlaces pi (dobles)
contenidos en el grupo, y t es el número de átomos de nitrógeno
contenidos en el grupo, z=(de 1 a 2y)+1-2u+t, y
p=2y+l-z+2u+t. Estos reactivos, y reactivos
similares, pueden estar también en forma de derivados unidos a
polímeros, tales como los que se describen en P. Suirskaya y L.
Letnoff, J. Org. Chem. (1987)
52:1362-1364.
Los compuestos representados por las fórmulas
VIII y IX (que aparecen unas líneas más abajo) se preparan (en las
condiciones que se describen en otros apartados de la presente
invención) haciendo reaccionar I y II con III, respectivamente. En
las fórmulas VIII y IX, CyHpFz es lo que se ha descrito
anteriormente; m y m' representan de 0 a 2 átomos de carbono
inclusive, n, n' y n'' representan de 1 a 3 átomos de carbono
inclusive, y en cada compuesto concreto, m, m', n, n' y n'' pueden
ser idénticos o diferentes.
Esta "protección N-1" se
lleva a cabo empleando de 1 a más de 100 equivalentes -
preferiblemente, de N-1 a 3 x N equivalentes, y más
preferiblemente, de N-1 a 2 x N equivalentes - de
trifluoroacetato de alquilo o de otros reactivos que tengan una
reactividad similar conforme a lo definido en la fórmula III por
mol de poliamina cíclica, siendo N el número de átomos de nitrógeno
del anillo contenidos en la poliamina cíclica.
Esta reacción de "protección
N-1" se puede llevar a cabo en presencia de una
sustancia diluyente o de una combinación de sustancias diluyentes,
por ejemplo: un alcanol C1-C12 (preferiblemente,
C1-C4) de cadena recta o ramificada, o una mezcla de
cualesquiera otros solventes no acuosos con cualquier alcanol de
los descritos - entre otros posibles, metanol, etanol o un alcanol
de bajo peso molecular (de menos de 5 átomos de carbono) tal como
el butanol o el propanol -; o un trifluoroacetato de alquilo puro,
preferiblemente trifluoroacetato de metilo o trifluoroacetato de
etilo, u otras sustancias protectoras conformes a lo definido en la
fórmula III.
El solvente o solventes que se utilicen pueden
contener ciertos niveles de agua sin que por ello surjan problemas
graves de formación del producto; no obstante, es preferible
excluir el agua. Eso puede conseguirse empleando aditivos
secuestrantes del agua.
La cantidad de sustancia diluyente que se puede
emplear oscila entre 0 y 100 litros por mol de poliamina cíclica,
siendo preferible emplear de 0 a 5 litros, y aún más preferible
emplear de 2 a 3 litros (por mol de poliamina cíclica).
Se pueden emplear aditivos que mantengan libre
de ácidos el sistema de reacción; ejemplos de tales aditivos son:
carbonatos, bicarbonatos, fosfatos, óxidos, aluminatos, aminas
alifáticas o aromáticas, o resinas básicas integradas en polímeros.
Ejemplos de aminas son, entre otros posibles, aminas alifáticas o
aromáticas que contengan un máximo de hasta 24 átomos de carbono -
preferiblemente, aminas alifáticas o aromáticas que contengan de 3
a 12 átomos de carbono -. Ejemplos de bases inorgánicas son, entre
otros, carbonatos de metales alcalinos; preferiblemente, carbonato
sódico o potásico. La cantidad de este aditivo puede oscilar entre
0 y un gran exceso; por ejemplo, de 0 a 10 equivalentes -
preferiblemente, de 0 a 1 equivalentes, y aún más preferiblemente,
de 0,1 a 1 equivalentes - por equivalente de poliamina cíclica.
Como alternativa, la operación de "protección
N-1" se puede llevar a cabo ventajosamente a
temperaturas que oscilen entre -78ºC y 120ºC (preferiblemente, que
oscilen entre -20ºC y 100ºC, y aún más preferiblemente, que oscilen
entre 0ºC y 60ºC).
Generalmente, la duración de la "protección
N-1" está entre 10 minutos y 72 horas;
preferiblemente, entre 1 y 24 horas, y aún más preferiblemente,
entre 2 y 10 horas.
El producto que se obtiene del medio de reacción
puede purificarse por métodos tales como, entre otros,
cromatografía con gel de sílice, recristalización, lavado con
ácidos, y cualesquiera otras técnicas de purificación empleadas
corrientemente. Además, el producto puede aislarse mediante
tratamiento con una sal que forme un ácido en forma de sal de mina,
por ejemplo, entre otras, la sal cloruro de hidrógeno. Como
alternativa, el producto puede utilizarse para la realización de
modificaciones adicionales como producto en bruto, sin llevar a cabo
más purificaciones.
La poliamina cíclica "N-1
protegida" puede emplearse en reacciones adicionales, en las que
participará el átomo de nitrógeno no enmascarado de la amina. Dichas
reacciones, que son conocidas en la presente disciplina, conducen a
la formación de poliaminas cíclicas diversamente
"N-1 protegidas" monofundionalizadas. Se pueden
eliminar, de manera habitual y cómoda, en diversas condiciones
estándar y suaves, los grupos de "protección
N-1" tales como el trifluoroacetilo; de ese modo
se obtienen poliaminas cíclicas monofuncionalizadas (T. W. Greene y
P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^{rd}
Edition, 1999, Wiley & Sons). Se trata de compuestos intermedios
importantes, que resultan útiles para la preparación de muchos
compuestos quelantes para MRI basados en poliaminas cíclicas, tanto
ya conocidos como posibles.
Las reacciones mencionadas pueden utilizarse
para sintetizar los compuestos XIV y XVII que se describen en la
presente invención, en los que CyHpFz es un grupo alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, aromático o heteroaromático
fluorosustituido, e y es de 1 a 10, p es de 0 a 20, y z es de 1 a
21, y m y m' representan de 0 a 2, y n, n' y n'' representan de 1 a
3, y m, m', n, n' y n'' pueden ser idénticos o diferentes; en dichos
compuestos, E es un grupo alquilo, acilo, alquenilo, alquinilo,
hidroxialquilo, cicloalquilo, aromático, heteroaromático,
carboxamida, tiocarboxamida, carboxilo, fosforilo o sulfato.
En los compuestos XIV y XVII, E puede asimismo
formar un grupo de unión, E'', que se une a un átomo de nitrógeno
macrocíclico de cada poliamina macrocíclica y que es,
preferiblemente, un anillo de fenileno, sustituido, opcionalmente,
con un grupo donador o aceptor de electrones tal como un grupo
alquilo, arilo, amino, alcoxi, hidroxilo, un elemento halógeno, o
un grupo carboxilo o carboxamida.
En un sentido más general, el compuesto final
puede estar representado por el compuesto XX:
Q-E''-Q'
XX
en el que Q y Q' pueden ser
idénticos o diferentes y son poliaminas macrocíclicas representadas
por la fórmula I o II, y que están unidas mediante
E''.
Por ejemplo, si E es un anillo aromático, puede
actuar uniendo dos grupos del tipo compuesto XIV entre sí, formando
así el compuesto representado por la fórmula XXI, en el que CyHpFz
es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, aromático o
heteroaromático fluorosustituido, e y es de l a 10, p es de 0 a 20,
y z es de l a 21, y m y m' representan de 0 a 2, y n y n'
representan de 1 a 3, y m, m', n, y n' pueden ser idénticos o
diferentes; en dicho compuesto, Ar es un anillo de fenileno,
sustituido, opcionalmente, con un grupo donador o aceptor de
electrones tal como un grupo alquilo, arilo, amino, alcoxi,
hidroxilo, un elemento halógeno, o un grupo carboxilo o
carboxamida.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Preferiblemente, el grupo Ar de unión se forma a
partir del compuesto XI, en el que Lx y Lx' son idénticos o
diferentes y son fracciones que pueden ser desplazadas por un átomo
de nitrógeno de una amina desprotegida. Preferiblemente, Lx y Lx' se
seleccionan de entre las siguientes sustancias: Cl, Br, I, sulfonato
de arilo y sulfonato de alquilo (por ejemplo,
4-tolilsulfonato, metanosulfonato y sulfonato de
trifluorometano).
Como ejemplo, la siguiente descripción se
refiere a un proceso para la preparación de 1,1
'[1,4-fenilenbis(metilen)]-bis
1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano, que es un proceso
representativo conforme con la presente invención; en este ejemplo,
el paso de protección que se ha descrito anteriormente se refleja
como paso 1.
Así, la presente invención se ve ejemplificada
por el proceso para la preparación de
1,1'-[1,4-fenilenbis(metilen)]-bis1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano
mediante una secuencia de tres pasos como la ilustrada encima de
estas líneas. Como se observa, en las fórmulas V y VI R es la
fracción protectora representada por la fórmula III, en la que Lv se
elimina, preferiblemente cuando X, en la fórmula III, es CyHpFz y
es un grupo alquilo sustituido con perfluoro, y dicho grupo
contiene de 1 a 6 átomos de carbono - más preferiblemente,
CyHpFz=CF_{3}-.
Paso
1
Respecto a los distintos pasos: en el paso 1 se
hace reaccionar ciclamo (IV) con un reactivo representado por la
fórmula III. En la reacción se pueden emplear de 3 a 100
equivalentes (preferiblemente, de 3 a 10 equivalentes) de la
sustancia protectora III, en un solvente no acuoso o en una mezcla
de solventes adecuada para disolver los materiales;
preferiblemente, el solvente es metanol, etanol u otro solvente
alcohólico de bajo peso molecular, o una mezcla de solventes a base
de estos solventes polares, y la reacción se lleva a cabo a una
temperatura que oscila entre -78ºC y 120ºC (preferiblemente, que
oscila entre 20ºC y 60ºC).
La duración de la reacción puede oscilar entre
30 minutos y 72 horas, en función de la producción que se desea
obtener; preferiblemente, la duración oscila entre 2 y 10 horas.
Aparte de los solventes que se acaban de describir, también pueden
servir como solventes para esta reacción sustancias protectoras
adecuadas tales como las representadas por la fórmula III:
preferiblemente, un trifluoroacetato de alquilo, y más
preferiblemente, trifluoroacetato de metilo o de etilo.
Se pueden emplear aditivos para mantener libre
de ácidos el sistema de reacción; tales aditivos pueden ser:
carbonatos, bicarbonatos, fosfatos, óxidos, aluminatos, aminas
alifáticas o aromáticas, o resinas básicas integradas en polímeros.
Ejemplos de aminas son, entre otros posibles, aminas alifáticas o
aromáticas que contengan un máximo de hasta 24 átomos de carbono -
preferiblemente, aminas alifáticas o aromáticas que contengan de 3 a
12 átomos de carbono -. Ejemplos de bases inorgánicas son, entre
otros, carbonatos de metales alcalinos; preferiblemente, carbonato
sódico o potásico. La cantidad de este aditivo puede oscilar entre
0 y 10 equivalentes - preferiblemente, de 0,1 a 1 equivalentes - por
equivalente de ciclamo.
El producto del Paso 1, tal como el ciclamo
triprotegido (V), puede emplearse en bruto para el paso siguiente,
o puede purificarse mediante columna de gel de sílice o mediante
otras técnicas habituales en la disciplina, como por ejemplo, entre
otras posibles, recristalización o reacciones de extracción
acuosa.
Paso
2
En el segundo paso el objetivo es funcionalizar
la amina secundaria que ha quedado sin proteger en el paso 1, con
un electrófilo monorreactivo o dirreactivo. Por ejemplo, el
compuesto V obtenido en el paso 1 se puede alquilar empleando
1,4-dibromoxileno,
1,4-dicloroxileno, el análogo ditosilato u otras
sustancias alquilantes similares. Como sustancias diluyentes
resulta adecuado un amplio abanico de solventes orgánicos; por
ejemplo, entre otros posibles, acetonitrilo, tolueno, THF, DMF,
2-propanol, y cualquier otro solvente o combinación
de solventes deseables para la alquilación de aminas. La reacción
puede llevarse a cabo a una temperatura que oscile entre 20ºC y
150ºC (preferiblemente, que oscile entre 60ºC y 120ºC). Además,
como aditivos pueden emplearse cualesquiera compuestos (solos o en
forma de mezcla) que contengan aniones yoduro; por ejemplo, entre
otros posibles, KI, NaI, Bu_{4}NI (preferiblemente, KI). Se
pueden emplear aditivos para mantener libre de ácidos el sistema de
reacción; tales aditivos pueden ser: carbonatos, bicarbonatos,
fosfatos, óxidos, aluminatos, aminas alifáticas o aromáticas, o
resinas básicas integradas en polímeros. Ejemplos de aminas son,
entre otros posibles, aminas alifáticas o aromáticas que contengan
un máximo de hasta 24 átomos de carbono - preferiblemente, aminas
alifáticas o aromáticas que contengan de 3 a 12 átomos de carbono
-. Ejemplos de bases inorgánicas son, entre otros, carbonatos de
metales alcalinos; preferiblemente, carbonato sódico o
potásico.
Como alternativa, se pueden emplear métodos de
aminación reductivos. Por ejemplo, el tereftaldehído se puede
aminar reductivamente con el compuesto V empleando una sustancia
reductora tal como el cianoborohidruro sódico u otras sustancias
reductoras a base de borohidruro, o mediante hidrogenación
catalítica. Además, se puede hacer reaccionar el producto del paso 1
con cloruro de tereftaloílo para obtener la diamida correspondiente,
y después, aplicar reducción para obtener el dímero de
trifluoroacetilo de ciclamo. El producto VI de estas reacciones de
alquilación puede emplearse en bruto para el paso siguiente, o
preferiblemente, recristalizarse empleando solventes o mezclas de
solventes comunes. Dichos solventes ("sistemas de solventes")
pueden ser, entre otros, acetato de etilo, metanol, etanol, una
mezcla de metanol y agua, etc.
En una forma de realización de la invención, en
el paso 2 se hace reaccionar el compuesto VIII (descrito
anteriormente en este documento) con el compuesto XI (que es una
sustancia alquilante y también se ha descrito anteriormente en este
documento), para obtener el compuesto X.
Paso
3
El tercer paso del proceso es la desprotección
(por ejemplo, mediante saponificación) de todos los grupos
protectores presentes en el compuesto VI. Reactivos que resultan
útiles para esta saponificación son, entre otros posibles:
alcóxidos, hidróxidos, aminas, hidrazinas, tiolatos u otros
nucleófilos o reactivos que generan nucleófilos (tales como
carbonatos metálicos en mezclas de alcoholes y agua, o en agua).
Como alternativa, se puede llevar a cabo una
hidrólisis de los grupos protectores de los átomos de nitrógeno
presentes en el compuesto VI, empleando condiciones ácidas como las
que se describen en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups
in Organic Synthesis, 3^{rd} Edition, 1999, Wiley & Sons.
Para los entendidos en la materia son conocidos otros varios
métodos de desprotección. Véase T.W. Greene y P.G.M. Wuts,
Protective Groups in Organic Synthesis, 3^{rd} Edition,
1999, Wiley & Sons. El producto final, VII, puede obtenerse y
purificarse empleando métodos habituales como, entre otros,
recristalización, formación de sales, y cromatografía.
En una forma de realización de la presente
invención, el paso 2 se emplea para formar el compuesto intermedio
representado por la fórmula VIII, que se hace reaccionar con un
electrófilo adecuado, seleccionado del grupo integrado por haluros
orgánicos, tosilatos, triflatos, epóxidos, tiocianatos e
isocianatos, para formar un compuesto representado por la fórmula
XIV, en el que E es un grupo funcional unido al átomo de nitrógeno,
tal y como se ha descrito anteriormente en este documento. Después,
en el paso 3 se eliminan los grupos (C=O)CyHpFz presentes en
el compuesto representado por la fórmula XIV, empleando un método
compatible con E para formar un compuesto representado por la
fórmula XV.
En otra forma de realización, en el paso 3 se
eliminan los grupos (C=O)CyHpFz presentes en el compuesto
representado por la fórmula XVII, empleando un método compatible
con E para formar un compuesto representado por la fórmula
XVIII.
Y en otra forma de realización, cuando en el
paso 3 se desprotege el compuesto representado por la fórmula X, se
obtiene el compuesto XII.
Paso
4
En el paso 4, que es opcional, se funcionalizan
todas las aminas secundarias que se han liberado en el paso 3; para
ello, se emplea un electrófilo que puede ser, entre otras
posibilidades, una sustancia alquilante, acilante, sulfonilante o
fosforilante.
En una forma de realización, en el paso 4 se
hace reaccionar el compuesto representado por la fórmula XV con un
electrófilo, E', que es diferente de E, para formar el compuesto
representado por la fórmula XVI,
en la que E' se selecciona del
grupo integrado por: haluro orgánico, tosilatos, triflato, epóxido,
tiocianato e
isocianato.
En otra forma de realización, en el paso 4 se
hace reaccionar el compuesto representado por la fórmula XVIII con
un electrófilo, como se ha indicado, para formar el compuesto
representado por la fórmula XIX.
Ahora que se ha descrito la invención de un modo
general, se entenderá más fácilmente la misma examinando los
siguientes ejemplos, que se brindan e ilustran, pero que no deben
interpretarse como limitadores de la presente invención, a menos que
se especifique lo contrario en este documento.
Se disolvió cicleno (2,13 gr, 12,35 mmol) en
MeOH (20 ml). A esta solución transparente se le añadió NEt_{3}
(1,70 ml, 12,35 mmol) en una porción, y después, se añadió
lentamente trifluoroacetato de etilo (7,35 ml, 61,76 mmol) durante
un periodo de 5 minutos. Puede enfriarse la reacción a fin de
mantener la temperatura por debajo de 25ºC. Se agitó, en atmósfera
de N_{2}, durante 15 horas. Después, se eliminaron, en condiciones
de vacío, las sustancias volátiles. Se disolvió el residuo en la
cantidad mínima de CH_{2}Cl_{2} (\sim2,0 ml), y se hizo pasar
el residuo así disuelto a través de un cartucho corto de gel de
sílice, eluyendo con EtOAc al 100%. Se concentró el eluyente,
obteniéndose el producto en forma de un semisólido de color blanco
(5,25 gr, 92,5%). RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
3,90-3,76 (multiplete ancho, 4 H),
3,68-3,20 (multiplete, 8 H),
3,10-2,65 (multiplete, 4 H),
1,40-1,25 (multiplete, 1 H). La masa para
C_{14}H_{17}F_{9}N_{4}O_{3} requiere: C 36,53, H 3,72, N
12,17, O 10,43; encontrada: C 36,49, H 3,71, N 12,11, O 10,59.
Se disolvió
1,4,7-triazaciclononano (115,0 mg, 0,89 mmol) en
MeOH (2,0 ml). A esta solución transparente se le añadió NEt_{3}
(0,13 ml, 0,89 mmol) en una porción, y después, se añadió
trifluoroacetato de etilo (0,43 ml, 13,56 mmol) durante un periodo
de 5 minutos. Se agitó, en atmósfera de N_{2}, durante 15 horas.
Después, se eliminaron, mediante rotavapor, las sustancias
volátiles. Se disolvió el residuo en la cantidad mínima de
CH_{2}Cl_{2} (\sim2,0 ml), y se hizo pasar el residuo así
disuelto a través de un cartucho corto de gel de sílice, eluyendo
con EtOAc al 100%. Se concentró el eluyente, obteniéndose el
producto en forma de un sólido de color blanco (267,0 mg, 94%). RMN
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 4,04-3,95
(multiplete, 2 H), 3,80-3,72 (multiplete, 2 H),
3,50-3,40 (multiplete, 4 H),
3,0-2,90 (multiplete, 4 H), 1,59 (singlete, 1 H).
Masa calculada para C_{10}H_{13}F_{6}N_{3}O_{2}: 321,2;
encontrada: M+1 322,1.
Se disolvió ciclamo (7,53 gr, 37,58 mmol) en
MeOH de laboratorio (30 ml). A esta solución transparente se le
añadió NEt_{3} (5,20 ml, 37,58 mmol) en una porción, y después, se
añadió, en otra porción, trifluoroacetato de etilo (18,0 ml, 150,3
mmol) durante un período de 5 minutos. Puede enfriarse la reacción
a fin de mantener la temperatura por debajo de 25ºC. Se agitó, en
atmósfera de N_{2}, durante 5 horas. Después, se eliminaron, en
condiciones de vacío, las sustancias volátiles. Se disolvió el
residuo en la cantidad mínima de CH_{2}Cl_{2} (\sim2,0 ml), y
se hizo pasar el residuo así disuelto a través de un cartucho corto
de gel de sílice (\sim25 gr), eluyendo con EtOAc al 100%. Se
concentró el eluyente, obteniéndose el producto en forma de un
semisólido de color blanco (17,05 gr, 92,5%). RMN ^{1}H (200 MHz,
CDCl_{3}): \delta 3,85-3,25 (multiplete, 12 H),
2,80 (singlete ancho, 2 H), 2,74-2,50 (singlete
ancho, 2 H), 2,30-1,90 (multiplete, 2 H),
1,85-1,63 (multiplete, 2 H),
1,25-0,60 (multiplete, 1 H). RMN ^{13}C (75,5
MHz, CDCl_{3}): \delta 158,74-157,31
(multiplete, C=O, multipletes debidos a la existencia de
confórmeros), 122,84-11,32 (cuarteto, CF_{3},
debido al acoplamiento C-F,
J_{C-F} \sim 264 Hz, desdoblado
adicionalmente debido a la existencia de confórmeros),
51,2-46,2 (multiplete, CH_{2} junto a N),
29,4-27,8 (multiplete, CH_{2}). La masa para
C_{16}H_{21}F_{9}N_{4}O_{3} requiere: C 39,35, H 4,33, N
11,47, O 9,83; encontrada: C 39,19, H 4,36, N 11,33, O 10,04.
Se cargó
1,4,8-tris-(trifluoroacetil)-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano
(3,70 gr, 7,57 mmol) y CH_{3}CN anhidro (20 ml) en un matraz de
fondo redondeado. Se agitó la mezcla resultante a temperatura
ambiente hasta que se obtuvo una solución (\sim10 min). Después, a
dicha solución se le añadió K_{2}CO_{3} (98%, 1,57 gr, 11,35
mmol), KI (62,8 mg, 0,38 mmol) y dicloroxileno (663,0 mg, 3,78
mmol). Se hizo refluir, en atmósfera de N_{2}, la mezcla
resultante. Se empleó TLC [cromatografia en capa fina] (1:1
EtOAc/Hexano) para llevar un seguimiento del progreso de la
reacción, que finalizó tras \sim16 horas. Se enfrió la mezcla
hasta que alcanzó la temperatura ambiente, y se filtró dicha mezcla
a través de un filtro de vidrio sinterizado para retirar la sal
insoluble (un lavado con 20 ml de CH_{3}CN). Después, se concentró
la solución, obteniéndose un sólido ligeramente amarillento. Se
recristalizó el sólido empleando EtOH/H_{2}O 4/1, obteniéndose el
producto purificado (3,47 gr, 85%) en forma de un sólido de color
crema. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,25-7,06 (multiplete, 5 H),
3,80-3,20 (multiplete, 28 H), 2,75 (singlete ancho,
4 H), 2,45-2,20 (multiplete, 8 H),
1,90-1,60 (multiplete, 4 H); RMN ^{13}C (75,5
MHz, CDCl_{3}): \delta 155,6-154,5 (multiplete,
C=O, multiplete debido a confórmeros), 135,9-134,0
(multiplete, C aromático), 127,9-126,7 (multiplete,
C-H aromático), 118 (cuarteto,
J_{C-F} \sim 287 Hz),
58,3-57,7 (multiplete), 55,0-52,0
(multiplete), 50,4-42,7 (multiplete debido a
confórmeros), 26,5-21,8 (multipletes debidos a
confórmeros). Análisis de elementos calculado para
C_{40}H_{48}F_{18}N_{8}O_{6}: C 44,53, H 4,48, N 10,39, O
8,90; encontrado: C 44,46, H 4,40, N 10,26, O 9,11.
Se disolvió
1,1'-[1,4-fenilenbis(metilen)]-bis-tris-(trifluoroacetil)-1,4,8,11-azatetradecano
(3,30 gr, 3,05 mmol) en MeOH (6,0 ml). Se añadió K_{2}CO_{3}
(1,27 gr, 9,1 mmol) en una porción. La suspensión resultante se
calentó bajo reflujo durante 3 horas. Después, se añadió tolueno
(30 ml) a la mezcla enfriada. Se eliminó el MeOH mediante la
formación de un azeótropo con el tolueno. Tras eliminar todo el
MeOH, la suspensión de tolueno caliente suspendida con una sal
inorgánica fue filtrada y concentrada, obteniéndose AMD3100 (base
libre) (1,32 gr, 86%) en forma de un sólido blanco. Todas las
características de este producto son conformes con una muestra
auténtica preparada siguiendo métodos documentados.
Se disolvió bis-TFA
1,4,7-triazaciclononano (261,4 mg, 0,81 mmol) en
acetonitrilo (5,0 ml), añadiendo secuencialmente bromoacetamida
(168,1 mg, 1,22 mmol) y K_{2}CO_{3} (225,0 mg, 1,62 mmol). Se
hizo refluir la mezcla resultante durante 15 horas. Tras eliminar
todas las sustancias volátiles, se filtró y sometió a cromatografia
el residuo, obteniéndose el producto deseado, en forma de un aceite
(214,0 mg, 70%).
Se disolvió ciclamo (618,9 mg, 3,08 mmol) en
metanol (5,0 ml). Se añadió, secuencialmente, NEt_{3} (0,43 ml,
3,08 mmol) y pentafluoropropionato de metilo (2,0 ml, 15,44 mmol).
Se prosiguió con la reacción, a temperatura ambiente, durante 15
horas. Tras eliminar las sustancias volátiles, se sometió a
cromatografia el residuo, obteniéndose
1,4,8-tris(pentafluoropropionil)-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano
(660,0 mg, 34% en forma de espuma blanca. RMN ^{1}H (CDCl_{3},
200 MHz): \delta 4,0-3,28 (multiplete, 10 H), 2,86
(multiplete ancho, 2 H), 2,64-2,59 (multiplete, 2
H), 2,48-1,99 (multiplete, 2 H),
1,8-1,7 (multiplete, 2 H), 1,1 (s, 1H); RMN
^{13}C (75,5 MHz, CDCl_{3}): \delta
159,4-157,7 (multiplete, C=O),
123,9-111,8 (triplete de cuarteto,
J_{C-F} = 249 Hz, 34 Hz, CF_{3}CF_{2}),
112,6-104,6 (multiplete de triplete,
J_{C-F} = 308 Hz, CF_{2}CF_{3}),
50,3-44,4 (multiplete, CH_{2} junto a N),
28,9-27,8 (multiplete, CH_{2});
C_{19}H_{21}N_{4}F_{15}O_{3} requiere: C 35,75, H 3,32, N
8,78, O 7,52; encontrado: C 35,81, H 3,37, N 8,55, O 7,74.
Se disolvió
1,4,7-tris(trifluoroacetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano
(303,5 mg, 0,658 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5,0 ml). Se añadió
isocianato de fenilo (0,14 ml, 1,32 mmol) en una porción. Se
prosiguió con la reacción, a temperatura ambiente, durante 15 horas.
Tras eliminar todas las sustancias volátiles, se sometió a
cromatografia el residuo, obteniéndose el derivado de la urea
deseado (301,0 mg, 79%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta
7,38-7,26 (multiplete, 5 H),
7,08-7,03 (multiplete, 1 H),
4,03-3,28 (multiplete, 16 H); MS (espectrometría de
masas) calculada para C_{21}H_{22}N_{5}F_{9}O_{4}: 579,4;
encontrada: M+Na: 602,5.
Se disolvió tri-TFA ciclamo en
CH_{2}Cl_{2} (10 ml), a temperatura ambiente. Se añadió
Na_{2}CO_{3} en una porción, y después se añadió, lentamente,
cloruro de Cbz. Se empleó TLC (1:1 acetato de etilo:hexano) para
llevar un seguimiento del progreso de la reacción.
Transcurridas 15 horas, se detuvo la reacción.
Se llevaron a cabo las reacciones adicionales habituales, y
después, cromatografia en columna empleando gel de sílice,
obteniéndose el producto (1,30 gr, 94%) en forma de espuma blanca.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 7,31 (multiplete ancho,
5 H), 5,02 (s, 2H), 3,54-3,10 (multiplete, 16 H),
2,04-1,54 (multiplete, 4 H).
Masa calculada para
C_{24}H_{27}F_{9}N_{4}O_{4}: 622,5; encontrada: M+1:
623,2.
Se disolvió tri-TFA ciclamo
(3,31 gr, 6,77 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml). Se añadió
trietilamina (1,40 ml, 8,12 mmol) en una porción. Se enfrió la
solución en un baño de hielo y agua. Se añadió TsCl (1,55 gr, 8,12
mmol), en porciones pequeñas, durante un período de 5 minutos. Se
prosiguió con la reacción, a temperatura ambiente durante 8 horas.
Se llevaron a cabo las reacciones adicionales habituales, y
después, cromatografia en columna, obteniéndose el producto deseado
(3,47 gr, 80%). RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,5-7,48 (multiplete, 2 H),
7,26-7,20 (multiplete, 2 H),
3,67-3,30 (multiplete, 12 H), 3,21 (multiplete
ancho, 2 H), 2,95 (multiplete ancho, 2 H), 2,32 (s, 3H),
2,20-1,70 (multiplete, 4 H). RMN ^{13}C (75,5
MHz, CDCl_{3}): \delta 158,4-156,4 (multiplete,
C=O), 144,8-144,7 (dos singletes debidos a
confórmeros), 134,2-133,8 (cuatro singletes debidos
a confórmeros de anillo), 133,8, 127,7-127,5 (dos
singletes debidos a confórmeros), 122,3-110,8
(cuatro singletes, debidos al acoplamiento C-F,
J_{C-F} \sim287 Hz),
51,8-45,0 (multiplete debido a confórmeros),
28,4-27,2 (multiplete debido a confórmeros),
21,6.
Se disolvió
mono-Cbz-tris(trifluoroacetil)ciclamo
(4,0 gr, 6,4 mmol) en MeOH de laboratorio (50 ml). Se añadió
K_{2}CO_{3} (2,0 gr, 14,5 mmol) en una porción. Se hizo refluir
la mezcla resultante durante 15 horas. Después, se eliminaron, en
condiciones de vacío, la mayoría de las sustancias volátiles. Se
disolvió el residuo en CHCl_{3} (100 ml). Se desechó (mediante
filtración) el sólido y se concentró la solución resultante,
obteniéndose mono-Cbz ciclamo (1,82 gr, 85%). RMN
^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): 6 7,21-7,14
(multiplete, 5 H), 4,98 (singlete, 2 H), 3,33 (triplete, 2 H), 3,26
(triplete, 2 H), 2,67 (triplete, 2 H), 2,60-2,51
(multiplete, 10 H), 1,68 (singlete ancho, 3 H),
1,68-1,49 (multiplete,
4 H).
4 H).
Claims (40)
1. Un compuesto conforme a la fórmula VIII, en
el que CyHpFz es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, aromático o heteroaromático fluorosustituido, e y es
de 1 a 10, p es de 0 a 20, y z es de 1 a 21, y m y m' representan de
0 a 2, y n y n' representan de 1 a 3, y m, m', n y n' pueden ser
idénticos o diferentes;
2. Un compuesto conforme a la fórmula IX, en el
que CyHpFz es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
aromático o heteroaromático fluorosustituido, e y es de 1 a 10, p es
de 0 a 20, y z es de 1 a 21, y n, n' y n'' representan de 1 a 3,y n,
n' y n'' pueden ser idénticos o diferentes;
3. Un compuesto conforme a la fórmula XIV, en el
que CyHpFz es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
aromático o heteroaromático fluorosustituido, e y es de 1 a 10, p
es de 0 a 20, y z es de 1 a 21, y m y m' representan de 0 a 2, y n,
n' y n'' representan de 1 a 3, y m, m', n, n' y n'' pueden ser
idénticos o diferentes., en dicho compuesto, E es un grupo alquilo,
acilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, cicloalquilo,
aromático, heteroaromático, carboxamida, tiocarboxamida, carboxilo,
fosforilo o sulfato;
4. Un compuesto conforme a la fórmula XVII, en
el que CyHpFz es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, aromático o heteroaromático fluorosustituido, e y es
de 1 a 10, p es de 0 a 20, y z es de 1 a 21, y n, n' y n''
representan de 1 a 3, y n, n' y n'' pueden ser idénticos o
diferentes; en dicho compuesto, E es un grupo alquilo, acilo,
alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, aromático,
heteroaromático, carboxamida, tiocarboxamida, carboxilo, fosforilo
o sulfato;
5. Un compuesto conforme a la fórmula XXI, en el
que CyHpFz es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
aromático o heteroaromático fluorosustituido, y m y m' representan
de 0 a 2, y n y n' representan de 1 a 3, y m, m', n y n' pueden ser
idénticos o diferentes; en dicho compuesto, Ar es un anillo de
fenileno, sustituido, opcionalmente, con un grupo donador o aceptor
de electrones, y dicho grupo opcional es un grupo alquilo, arilo,
amino, alcoxi, hidroxilo, un elemento halógeno, o un grupo
carboxilo o carboxamida;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto conforme a lo reivindicado en la
reivindicación 5, y la estructura del compuesto es la
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto conforme a lo reivindicado en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que m = m' = n = n'
= 1; y = 1, p = 0, z = 3.
8. Un proceso para la producción de compuestos
conformes con las siguientes fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que n, n' y n'' representan
de 1 a 3, y m y m' representan de 0 a 2, y n, n', n'', m y m'
pueden ser idénticos o
diferentes;
y en los que E es un grupo alquilo, acilo,
alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, aromático,
heteroaromático, carboxamida, carboxilo, fosforilo o sulfato;
\newpage
y en los que Q y Q' pueden ser idénticos o
diferentes y son poliaminas macrocíclicas representadas por las
siguientes fórmulas:
que están unidas mediante E'', y
E'' es un grupo de unión que se define de la siguiente manera: E
unido a un átomo de nitrógeno macrocíclico de cada poliamina
macrocíclica;
y dicho proceso comprende los siguientes
pasos:
- 1)
- acilación selectiva de N-1 aminas de la fórmula I o II en una mezcla de reacción (siendo N el número de aminas secundarias contenidas en el macrociclo), mediante un sustancia acilante fluorosustituida que tiene la fórmula:
en la que X es
CyHpFz,
y Lv es un grupo saliente que contiene N, O, o
S;
- 2)
- funcionalización de la amina secundaria restante mediante un electrófilo monorreactivo, para formar compuestos que tienen las fórmulas:
en las que CyHpFz es un grupo
alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, aromático o
heteroaromático, e y es de 1 a 10, p es de 0 a 20, y z es de l a 21,
y m y m' representan de 0 a 2,
o
mediante un electrófilo dirreactivo, para
obtener una forma, similarmente protegida mediante acilos, del
compuesto Q'-E''-Q; y
- 3)
- eliminación de los grupos acilo añadidos en el paso 1), para formar compuestos que tienen la fórmula XV, XVIII o XX.
9. Un proceso conforme a lo reivindicado en la
reivindicación 8, en el que p = 0.
10. Un proceso conforme a lo reivindicado en la
reivindicación 9, en el que CyHpFz es un grupo alquilo lineal
saturado, en el que y es de 1 a 5.
\newpage
11. Un proceso conforme a lo reivindicado en la
reivindicación 8, en el que Lv (fórmula III) es un grupo alcoxilo o
fenoxilo.
12. Un proceso conforme a lo reivindicado en la
reivindicación 11, en el que Lv (fórmula III) es un grupo alcoxilo
C1-C4.
13. Un proceso conforme a lo reivindicado en la
reivindicación 8, en el que el paso 1 comprende la adición, a la
mezcla de reacción, de 1 a 10 equivalentes de aminas no reactivas
que contienen de 1 a 15 átomos de carbono.
14. Un proceso conforme a lo reivindicado en la
reivindicación 8, en el que el paso 1 comprende la adición, a la
mezcla de reacción, de una sustancia diluyente, y dicha sustancia
diluyente comprende un alcanol de C1 a C12 de cadena recta o
ramificada.
15. Un proceso conforme a lo reivindicado en la
reivindicación 8, en el que el paso 1 comprende la adición de 2 a
100 equivalentes de trifluoroacetato de etilo, y el paso 1 se lleva
a cabo en presencia de metanol, a una temperatura de 10ºC a 40ºC,
durante un período de entre 1 hora y 24 horas.
16. Un proceso conforme a lo reivindicado en la
reivindicación 8, en el que el paso 1 conduce a la formación de un
compuesto representado por la fórmula VIII definida en la
reivindicación 1, y m = m' = n = n' = 1, y el electrófilo
dirreactivo del paso 2 es una sustancia alquilante a base de
1,4-fenileno que tiene la fórmula XI, y el paso 3
conduce a la formación de un compuesto representarlo por la fórmula
X, y las fórmulas XI y X son:
17. Un proceso conforme a lo reivindicado en la
reivindicación 16, en el que Lx y Lx', en la fórmula XI, se
seleccionan del grupo integrado por: Cl, Br, I, sulfonato de alquilo
y sulfonato de arilo.
18. Un proceso conforme a lo reivindicado en la
reivindicación 16, en el que la sustancia alquilante es
1,4-dicloroxileno o
1,4-dibromoxileno.
19. Un proceso conforme a lo reivindicado en la
reivindicación 16, en el que en el paso 2 se añade un compuesto que
contiene un anión yoduro.
20. Un proceso conforme a lo reivindicado en la
reivindicación 16, en el que, en el paso 2, como base, se añade un
carbonato metálico.
21. Un proceso conforme a lo reivindicado en la
reivindicación 16, en el que el paso 2 comprende la adición de
aminas orgánicas no reactivas que contienen de 3 a 9 átomos de
carbono.
22. Un proceso conforme a lo reivindicado en la
reivindicación 16, en el que la sustancia alquilante se disuelve en
un solvente seleccionado del grupo que comprende: acetonitrilo, un
alcanol que contenga de 1 a 12 átomos de carbono, éter cíclico,
tolueno, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida, o mezclas de estos
solventes.
23. Un proceso conforme a lo reivindicado en la
reivindicación 16, en el que, en el paso 2, la sustancia alquilante
es dicloroxileno y está presente en una cantidad de 0,3 a 0,7
equivalentes, y se añaden de 0,015 a 2 equivalentes de KI, y
asimismo se añaden de 0,5 a 50 equivalentes de K_{2}CO_{3}, y
la reacción se lleva a cabo en presencia de acetonitrilo, a una
temperatura de 20ºC a 150ºC, durante un período de entre 4 horas y
72 horas.
24. Un proceso conforme a lo reivindicado en la
reivindicación 8, en el que, en el paso 3, se eliminan los grupos
acilo del compuesto X, mediante una sustancia desprotectora.
25. Un proceso conforme a lo reivindicado en la
reivindicación 24, en el que la sustancia desprotectora es un
carbonato metálico.
26. Un proceso conforme a lo reivindicado en la
reivindicación 24, en el que la sustancia desprotectora es un
hidróxido metálico.
27. Un proceso conforme a lo reivindicado en la
reivindicación 24, en el que la sustancia desprotectora se disuelve
en un solvente seleccionado del grupo que comprende: un solvente
orgánico polar, agua, y una mezcla de un solvente orgánicopolar y
agua.
28. Un proceso conforme a lo reivindicado en la
reivindicación 24, en el que la sustancia desprotectora es un ácido
o una mezcla de ácidos.
29. Un proceso conforme a lo reivindicado en la
reivindicación 24, en el que la sustancia desprotectora es amoníaco
en cualquiera de sus formas o una amina orgánica que contiene de 1
a 20 átomos de carbono.
30. Un proceso conforme a lo reivindicado en la
reivindicación 24, en el que la sustancia desprotectora es un
compuesto que contiene azufre.
31. Un proceso conforme a lo reivindicado en la
reivindicación 8, en el que, en el paso 2, se hace reaccionar un
compuesto representado por la fórmula VIII con un electrófilo
seleccionado del grupo integrado por haluros orgánicos, tosilatos,
triflatos, epóxidos, tiocianatos e isocianatos, para formar un
compuesto representado por la fórmula XIV;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
32. Un proceso conforme a lo reivindicado en la
reivindicación 31, en el que, en el paso 3, se eliminan los grupos
(C=O)CyHpFz, para formar un compuesto representado por la
fórmula XV;
\vskip1.000000\baselineskip
33. Un proceso conforme a lo reivindicado en la
reivindicación 8, en el que el hay un paso 4 en el que se hace
reaccionar el compuesto formado en el paso 3 con un electrófilo, E',
que es diferente de E.
34. Un proceso conforme a lo reivindicado en la
reivindicación 33, en el que el electrófilo se selecciona del grupo
integrado por haluros orgánicos, tosilatos, triflatos, epóxidos,
tiocianatos e isocianatos.
35. Un proceso conforme a lo reivindicado en la
reivindicación 34, en el que el paso 3 conduce a la formación de un
compuesto representado por la fórmula XV, y el paso 4 conduce a la
formación de un compuesto representado por la fórmula XVI;
36. Un proceso conforme a lo reivindicado en la
reivindicación 8, en el que, en el paso 2, se hace reaccionar un
compuesto representado por la fórmula IX con un electrófilo, para
formar un compuesto representado por la fórmula XVII;
37. Un proceso conforme a lo reivindicado en la
reivindicación 36, en el que el electrófilo se selecciona del grupo
integrado por haluros orgánicos, tosilatos, triflatos, epóxidos,
tiocianatos e isocianatos.
38. Un proceso conforme a lo reivindicado en la
reivindicación 8, en el que, en el paso 3, se eliminan los grupos
(C=O)CyHpFz, para formar un compuesto representado por la
fórmula XVIII;
39. Un proceso conforme a lo reivindicado en la
reivindicación 33, en el que, en el paso 4, se hace reaccionar el
compuesto representado por la fórmula XVIII con un electrófilo,
para formar el compuesto representado por la fórmula XIX;
40. Un proceso conforme a lo reivindicado en la
reivindicación 39, en el que el electrófilo se selecciona del grupo
integrado por haluros orgánicos, tosilatos, triflatos, epóxidos,
tiocianatos e isocianatos.
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