JPH0334964A - デスフェリオキサミンｂ及びその類似体の合成方法 - Google Patents

デスフェリオキサミンｂ及びその類似体の合成方法

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JPH0334964A
JPH0334964A JP15204489A JP15204489A JPH0334964A JP H0334964 A JPH0334964 A JP H0334964A JP 15204489 A JP15204489 A JP 15204489A JP 15204489 A JP15204489 A JP 15204489A JP H0334964 A JPH0334964 A JP H0334964A
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JP15204489A
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Raymond J Bergeron
レイモンド　ジェイ　バージェロン
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University of Florida
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の産業上の利用分野） 本発明はデスフェリオキサごン（ｄｅｓｆｅｒｒｉｏｘ
ａｍｉｎｃ）Ｂ並びにその類似体及び同族体の改良され
た合成方法に関する。
（従来の技術とその課題） 微生物の鉄キレート化剤、シデロフォー（ｓｉｄｅｒ。
ｐｈｏｒｅ）、デスフェリオキサミン１３（Ｎ−（５（
３−（（５−ア美ノペンチル）ヒドロキノ−カルバモイ
ル）プロピオン了ミド）ペンチル）−３（（５−（Ｎ−
ヒドロキシアセトアミド）ペンチル）カルバモイル）−
プロピオノヒドロキリ′Ｊ、塩〕が１９６０年にビソケ
ル（Ｂｉｃｋｅｌ）　　Ｃｌ１ｅｌｖ。
Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ、＋　４３　＠、２１２９頁参照
〕によりストレプトマイセス・ピロザス（Ｓｔｒｅｐｔ
ｏｍｙｃｅｓｐｉｌｏｓｕｓ）から単離され、ｑ・Ｓ性
決定された。それはＦｅ　（ＩＩＩ）と極めて安定な６
配位の八面体の１１Ｙ体（Ｋｆ　＝　１ｘ　ｌ　０３０
Ｍ−’）を形成する線状のトリヒドロキサメートリガン
ド ら著、”Ｔｈｅ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ａｐｐｒｏａｃｈ
　ｔｏ　Ｔｈａｌａｓｓａｅ６ ｍ１ａ（ザラセごアに関する臨床的な試み）”、グルン
・アンド・スｌ−ラノトン（Ｇｒｕｎｅ　ａｎｄ　５ｔ
ｒａｔｔｏｎ）、ロンドン、２１７〜２４１頁（１９８
４年）参照）。
そのリガンドは金属イオンをキレート化する際にその３
個の二歯状の（ｂｉｄｅｎｔａｔｅ）ヒドロキサメート
単位を使用する。
デスフェリオキサ旦ンＢは幾つかの異なる３価のカチオ
ン、例えばＡｊ！　　（ｍ）　、Ｇａ　（ＩＩＩ）　、
Ｃｒ（ＴＩＴ）を結合するが、それはＦｅ　（ＩＩＩ）
に対して高い特異性を示し、環境から鉄の獲得のためス
トレプトマイセス・ピロサス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅ
ｓ　ｐｉｌｏｓｕｓ）により利用される。リガンドの金
属選択性及び低毒性のため、それは幾つかの鉄過負荷疾
患、例えばサラセ砧アの治療に使用されていた〔“Ｄｅ
νｅ１ｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｉｒｏｎ　Ｃｈｅｌａｔｏ
ｒｓ　ｆｏｒ　Ｕｓｅ　　（ｌｋｉ床的な用途のための
鉄キレート化剤の開発”　（マーチル（Ｍａｒｔｅｌ　
Ｉ）　　ら編集）エルセピア−（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）　
／ノースオランド（Ｎｏｒｔｈ　Ｈｏ１ｌａｎｄ）、−
ニーヨーク（１９８１年）参照）〕。しかしながら、デ
デスフェリオキサミンは鉄過負荷問題に対して完全に７ 満足な解決を与えるものではない。その薬剤は腎臓によ
り取り除かれ、生体内での半減期は極めて短かいので患
者は不断の注入治療で維持される必要がある。また、そ
れは経口的に有効ではない。
これらの欠点のため、研究者らは治療的な鉄キレート化
剤としてその他のりガントの可能性の研究を行なってき
た。現在まで、これらの研究はデスフェリオキサミン分
子の合成に関する高収率の、または容易な方法がないと
いう簡単な理由からデスフェリオキサミン分子の修飾に
関するものを含んでいなかった。
デスフェリオキサミンＢは、プレログ（Ｐｒｅｌｏｇ）
らにより１９６２年に最初に合成された（ｒｌｌｅｌｖ
。
Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ、Ｊ　、７５巻、６３１頁（１９
６２年）参照〕。しかしながら、合成に於シツる二り程
の数及び得られる結果物の低収率のため、その方法は大
量のキレート化剤またはその類似体の製造を可能にるも
のではない。リガントのし１・口合成分析（ｒｅｔｒｏ
ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　ａｎａｌｙｓｉｓ）によって、デ
スフェリオキサミン分子が二つの基本単位、即ち１−ア
８ ミノ−５−（Ｎ−ヒドロキシル旦））−ペンタン及びコ
ハク酸からつくられていることを明らかにしている。そ
の合成のかぎは、このアミノーヒドロキシア砧ノペンタ
ン単位の生成及びコハク酸とのそれの縮合である。プレ
ログ（Ｐｒｅｌｏｇ）は出発原料１−アミノ−５−ニト
ロペンクンで開始してこの問題の解決を試みていたが、
そのアくンはわずかに４６％の収率で得られた（ビンケ
ルら著、ｒ　１ｌｅｌｖ、　Ｃｈｉｍ、へｃｔａ、Ｊ、
４３巻、９０１頁（１９６０年）参照〕。次に、この化
合物はＮカルポヘンゾキンル化され、ついでその末端ニ
トロ基が相当するヒドロキシアミノ基に還元された。
この主要な中間体がコハク酸と縮合され、続いて数回の
還元と共に一連のその他のジシクロへキシルカルボシイ
健ドで触媒作用されたアシル化が行なわれてデスフェリ
オキサミンＢを生成した。この１１個の工程１幀序の全
収率は６％であった。
本発明の目的は、デスフェリオキサミンＢ並びにその同
族体及び類似体の新規な改良された高収率の製造方法を
提供することである。
９ （課題を解決するための手段） 上記の目的及びその他の目的は、 ａ）弐ＮＣ（ＣＩｌ２）、、ＣＨＯ（１）（式中、ｎは
１〜１０の整数である） を有するアルデヒドを、〇−置換オキシア〔ン（０の置
換基は０−ヘンシルの如きヒドロキシル保護基である）
を含むア旦ノ化剤と反応させて 弐ＮＣ（Ｃ＋１゜）ｆｉＣ）ｌ＝ＮＯｃｌｌ□Ｃ６Ｈ９
（２）を有するオキシムを生成し、ついでそのオキシム
を還元して 弐ＮＣ（ＣＨ２）、、−ＩＮＨＯｃＨ２ｃ６＋１５　（
３）を有するヒドロキシルアミンを生成し、また番才よ
り効率的に、〇−置換オキシアくン（例えばＯ−ヘンシ
ルヒト′ロキシルアくン）をＮ−保８Ｉ中間体、例えば
そのＮ　　（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）誘導体Ｃ
Ｃ６Ｈ３−ＣＩｌ。０ＮＨ−Ｃｏ−ＱＣ（ＣＩｌ３）　
３（Ａ）〕に転化し、ついでそのカーバメート（Ａ）を
例えばハロアルキルニトリルｈａｌｏ−（Ｃ１１２）　
ｎ＋　＋ＣＮ（式中、ｈａｌｏはハロゲンである）でＮ
−アルキ０ ル化して中間体ニトリル を生成し、ついで、例えば二ｌ・リル（Ｂ）をトリフル
オＩコ酢酸に暴露することにより、保護ｔブトキシカル
ボニル基を開裂してヒドロキシルアミン（３）を生成し
、 ｂ）　ヒドロキシルアミン（３）を １ を有する酸無水物と縮合して （式中、ｎ′は１〜１０の整数である）を有する化合物
を生成し、 Ｃ）　ヒドロキシルアごン（３）を弐（ＲＣＯ）ｚｏ　
　（式中、Ｒは１〜１０個の炭素原子を有するアルキル
基１ またはアリール基である） を有ずろ酸無水物と縮 合して （式中、 ｎ“はｎ′と同じであってもよく、 ま たは異なっていてもよく、 １〜１０の整数であ る） を有する化合物を生成し、 ｄ） 化合物（５）を還元して を有するアミンを生成し、 ｅ） 化合物（４）と化合物（６）とを縮合して式 を有する化合物を生成し、 ｆ） 化合物（７）を還元して 式 を有するア稟ンを生成し、 ｇ）　アミン（８）を化合物（４）と縮合して式 （９） （式中、ｎ″′は１〜ｌＯの整数であり、ｎ′及びｎ′
と回しであってもよく、または異なっていてもよい） を有するニトリルを生成し、 ｈ）　二１−リル（９）を還元して 式 （１０） を有するヒトロキサメー１・を生成することを特徴とす
るデスフェリオキリミンｎまたはその同族体の合成方法
を提供する本発明により実現される。
本発明の別の態様は、 ３ ａ）　　Ｏ−ベンジルヒドロキシルア実ンを弐ＮＣ（Ｃ
Ｉ−１２）、１ＣＨＯ（１）（式中、ｎば１−１０の整
数である） を有するアルデヒドと反応させて 弐　　ＮＣ（ＣＩ□）、、Ｃ１１−ＮＯＣｌｌ、Ｃ４１
１５（２）を有するオキシムを生成し、ついでそのオキ
シムを還元して 式ＮＣ（Ｃ１１゜）、、ｌＮｌｌ０Ｃ１１２Ｃ６１１５
（３）を有するヒドロキシルア旦ンを生成し、ｂ）　ヒ
ドロキシルアごン（３）を １ を有する酸無水物と縮合して （式中、ｎ′は１〜１０の整数である）を有する化合物
を生成し、 ４ ｃ）ヒドロキシ）Ｌｉ７　Ｇ　７　（３）を式（ＲＣＯ
）２０　（式中、Ｒは１〜１０個の炭素原子を有するア
ルキル基またはアリール基である）を有する酸無水物と
縮合して 弐　　ＮＣ（Ｃ１１□）ゎ・・。１ＮＯｃｌＩ２ｃ６＋
１ｓ　　　　　　　　　（５）０＝ＣＩｌ Ｃ式中、ｎ　”はｎ′と同しであってもよく、または異
なっていてもよく、１〜１ｏの整数である） を有する化合物を生成し、 ｄ）　化合物（５）を還元して 式１１２Ｎ（Ｃ１１□）。・・。２ＮＯＣＩＩ□ｃ６＋
＋、、　　　　（６）０二ＣＲ を有するアミンを生成し、 ｅ）　化合物（４）と化合物（６）とを縮合してを有す
る化合物を生成し、 ｆ）化合物（７）を水素化して ５ （式中、ｎ、ｎ’、ｎ、ａ及びＲは上記の意味を有する
） を有するテトラコーデイネートヒドロ−を生成すること
を特徴とするテトラコープイネ−１〜ヒドロキサメ−１
−の合成方法に関する。
本発明の更に別の態様は、 ａ）　Ｏ−ヘンジルヒＦロキジルアミンを弐ＮＣ（ＣＨ
２）。ＣＩ＋Ｏ　　　　　　（１）（式中、ｎは１〜１
０の整数である） を有するアルデヒドと反応させて 式　　ＮＣ（Ｃ１１□）、ＩＣ１１＝ＮＯＣ１１２Ｃ６
＋１５（２）を有するオキシムを生成し、ついでそのオ
キシムを還元して 式　　ＮＣ（ＣＩ□）、、＋　、ＮＨＯＣＨ２Ｃｉ，Ｉ
ｔ５　　　　　　　（３）を有するヒト゛ロキシルア旦
ンを生成し、ｂ）　ヒドロキシルアミン（３）を ６ １ を有する酸無水物と縮合して 弐　　ＮＣ（ＣＩｌｚ）ｒ，□４＋ＮＯＣＨｚＣ６Ｈａ
　　　　　　（４）０＝Ｃ（Ｃ１１２）、ＣＯＯｌ＋ （式中、ｎ′は１〜１０の整数である〉を有する化合物
を生成し、 Ｃ）　ヒドロキシルアミン（３）を式（ＲＣＯ）２０　
（式中、Ｒば１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基
またはアリール基である〉を有する酸無水物と縮合して 弐　　ＮＧ（Ｃ１１２）ｒ，−、ＩＮＯＣｌ（、Ｃ．、
Ｈ５（５）」 ０＝ＣＲ （式中、ｎｒｒはｎ′と同しであってもよく、または異
なっていてもよく、１〜１ｏの整数である） を有する化合物を生成し、 ７ ｄ） 化合物（５）を還元して を有するアミンを生成し、 ｅ）化合物（４）と化合物（６）とを縮合してを有する
化合物を生成し、 「）化合物（７）を還元して を有するアくンを生成し、 ｇ） ア〔ン（８）を化合物（４）と縮合して（９） （式中、ｎ″は１〜１ｏの整数であり、ｎ′及びｎ″と
同しであってもよく、または異なっていてもよい） を有するニトリルを生成し、 １１） ニトリル（９）を還元して 弐 （１２） を有するア砧ンを生成し、 ｉ） チミン（１２）を当量の化合物（４）と縮合して弐 を有するニトリルを生成し、 ｊ） ニ［−リル（１３）を還元して 弐 ０１＋　　　　　　　　　　　　　　　Ｃ０ＲＮＣＯ（
Ｃ）Ｉ２）ａＣＯＮＨ（ＣＨ２）、、、、＋ＪＯＩ＋　
　　　　　（１４）（式中、ｎ”　　は１〜１０の整数
であり、ｎｎ’、ｎ“及びｎ゛″と同じであってもよく
、または異なっていてもよく、かつＲは」１記の意味を
有する） のオクタコーディネートヒドロキザメートを生成するこ
とを特徴とするオクタコーディネートヒドロキザメート
の合成方法である。
本発明の最後の態様は、 ａ）ｏ−ペンシルヒドロキシルアミンを式　　　Ｒ’−
ＣＨ○ （式中、Ｒ′は１〜２０個の炭素原子を有するアルキル
、Ｐ−Ｙ−（ＣＨ２＞、−（式中、Ｐは除去可能な保護
基（例えば、ｔ−ブトキンカルボニル）であり、Ｙは−
０−または−ＮＨ−であり、かつＸは１〜２０の整数で
ある）、また−ＯＲ，（式中、Ｒ１は１〜２０個の炭素
原子を有するアルキル基である）、−ＣｏＯＨ，または
−Ｎ　ＨＰである）である） のアルデヒドと反応させて 式Ｒ’　ＣＨ−ＮＯＣＨ□Ｃ６Ｈ３（１５）を有するオ
キシムを生成し、ついでオキシム（１５）を還元して式
　Ｒ’　Ｃｌ−１２Ｎ１１０ＣＩＩ２Ｃ６Ｈ５（１６）
を有するヒドロキシルアミンを生成し、 ｈ）　ヒドロキシルアミン（１６）を １ を有する酸無水物と縮合して 式　　　　　　　ＯＣｌｌ２Ｃ６１（５Ｒ’　［：＋＋
。ＮＣｏ（ＣＨ２）、、Ｃ０ＯＨ（１７）を有する化合
物を生成し、 Ｃ）化合物（１７）を化合物（６）、化合物（８）また
は式 ％式％（ （８） を有するアミンと縮合して 式 （２０） ％式％ の化合物を夫々生成し、 ｄ） 化合物（Ｉ９）、 化合物（２０）または化合物（２１）を還元して 式 （２２） （２３） を有する相当するヒドロキサメートを生成する３ ことを特徴とするアルキルもしくは了り−ルと連結され
たヒドロキサメート、例えばＮ−〔５〔３−〔ヘプヂル
ヒトロ：１−シカルハモイル〕フ１コピオンアξド〕−
ペンチル：］　　−３−Ｃ（５−（Ｎヒドロキシアセト
アミド）−ペンチル〕カルバモイル〕プロピオノヒドロ
キサム酸の合成方法である。
（発明の詳細な説明） 本発明のデスフェリオキサミンＢの合或は、○保護基が
ヘンシルである保護されたＮ−（４シアノブチル）−ヒ
ドロキシルアミン〔上記の化合物（３）〕の〕戒で始ま
る。〇−置換第４−シアごン（Ｉ−０−ＮＨ２）（式中
、Ｚは除去可能なヒドロキシル保護基である）を含むい
ずれもの好適なア実ノ化剤を本発明の実施において使用
され得ることは、当業者には自明である。好適なこのよ
うなオキシアミンは、ｔ−ブトキシアミン、２テトラヒ
ドロピラニルオキシアミン、０−ベンジルヒドロキシル
アミン、置換Ｏ−ベンジルヒドロキシルアごン等を含む
。上記の反応スキームは、４ ○−ヘンシルヒドロキシルア実ンの使用を説明するもの
である。
ｔ−ブトキシアミン及び２−テトラヒドロピラニルオキ
シアミンが使用される場合には、ｔ−ブチル保ｇ！基ま
たはテトラヒドロピラニル保護基は夫々保護された化合
物をトリフルオロ酸酸または塩酸加水分解に暴露するこ
とにより除去されることが好ましい。
以下、下記の実施例に於いて、本発明を○−ヘンシルヒ
ドロキシルアミンを用いて説明する。化合物Ｏ−ヘンシ
ルーＮ−（４−シアノブチル）ヒドロキシルアごン（３
）は、Ｏ−ヘンシルヒドロキシルアミンの塩酸塩による
４−シアノブタナール〔イザヮら著、ｒＢｕｌｌ、　Ｃ
ｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　Ｊａｐ、Ｊ　。
５２巻、５５５〜５５８頁（１９７９年）参照〕（］）
の縮合、続いて生成オキシム（２）　〔ポーチ（Ｂｏｒ
ｃｈ）ら著、ｒＪ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　
Ｊ　＋　　９３巻、２８９７頁（１９７１年）参照〕の
ヒドロキシルアミン（３）への還元により収率８５％で
調製された。
５ 更に好ましくは、ヒドロキシルアミン（３）は、０−ヘ
ンシルヒドロキシルアミン塩酸塩をその納品性Ｎ　−（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）誘導体（Ａ）　〔ラマ
サミイ（Ｒａｍａｓａｍｙ）ら著、「Ｊ、　ＯｒＢ。
Ｃｈｅｍ、Ｊ　、　　４６巻５４３８〜５４４１頁（１
９８１年）、リー（Ｌｅｅ）　　ら著、ｒＪ、　Ｏｒｇ
、　Ｃｈｅｍ、　Ｊ　４８巻、２４〜３１頁（１９８３
年）参照〕に転化することにより調製される。これはト
リエチルアミン／水性テトラヒドロフラン中のヒドロキ
シルアミン塩とジーｔｅｒ　ｔ−ブチルジカーボネート
との反応により行なわれることが好ましい。カーバメー
ト（Ａ）が収率９７％で得られ、ついでＤＭＦ／ＮａＨ
／ＮａＩ　中５−クロロバレロニトリルでＮアルキル化
されて中間体ニトリル（Ｂ）が収率８７％で生成する。
トリフルオロ酢酸へＣＢ）を暴露すると、（Ｂ）が分解
し、二酸化炭素、イソブチレン及び（３）が収率７５％
で生成する。４シアノブタノールはわずかに低収率で得
られ、しかも若干不安定であるので、（３〉へのこの別
の経路が好ましい。
６ 次の工程に於いて、化合物（３）が無水コハク酸と縮合
されてハーフ酸ア旦ド（４）を収率８８％で生成し、ま
た無水酢酸と縮合されて相当するシアノアセチルアミド
（５）が定量的に生成する。
次にシアノアミド　（５）はアごン（６）に収率８２％
で水素化される。その反応は予め洗浄されたニソケル触
媒〔アルハト（Ａｌｂｅｒｔ）ら著、「Ｊ。
Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、Ｊ　、　　９１巻、９１．４６０
６頁（１９６９年）参照〕を用いてメタノール−アンモ
ニア中で行なわれることが好ましい。触媒が最初に水洗
されず残留水酸化ナトリウムを除去しない場合には、反
応混合物は幾つかの望ましくない生成物を含むことかわ
かった。ついで、アミン（６）は、縮合剤、例えばジシ
クロへキシルカルボシイミドを使用してハーフ酸アξド
（４）と収率８８％で縮合される。ついで、生成ニトリ
ル（７）は、上記のニソケル触媒を用いて相当するアミ
ン（８）に収率８２％で還元される。アミン（８）は、
好ましくはジシクロへキシルカルボシイミドの存在下で
ハーフ酸ア５Ｆ（４）で処理され、ついで生成ニ７ トリル（９）が収率８８％で単離される。ついでニトリ
ル（９）は、例えばメタノール中の０．１．　ＭＨＣ１
中でｌＯ％Ｐｄ／Ｃを用いて、最終生成物であるデスフ
ェリオキサミンＢ（１，０）に収率８４％で還元される
。
また、この合或はデスフェリオキサミン骨格の修飾を可
能にする。例えば、この合成は二１−リル（７）で終了
してもよく、この化合物が、例えばその化合物をパラジ
ウム上で水素に暴露することにより相当するテＩ・ラコ
ーデイネートリガンドに還元されてもよい。また、オク
タコープイネ−１〜リガンドは、まずデスフェリオキす
るン前駆体のニトリル（９）を還元し、続いてその生成
物を第二の当量の化合物（４）と縮合し、ついで例えば
パラジウム上の水素により還元されることにより生成し
得る。
デスアミノ（ｄｅｓａｍ　ｉ　ｎｏ）類似体はヘフタナ
ールで開始して調製することができる。このアルデヒド
は、○−ヘンシルヒドロキシルアξン（１ａ）の塩酸塩
で処理され、ついで生成オキシム（２ａ）８ が例えばナトリウムシアノボロヒドリドで還元されて０
−へフジルーＮ−へブチルヒドロキシルアミン（３ａ）
を収率２２％で生成する。
次に、ヒドロキシルアミン（３ａ）が無水コハク酸と縮
合されて、ハーフ酸アミド（４ａ）を収率８３％で生成
する。ついでこのアミドが、上記の合成からのアミン（
８）と縮合される。縮合生成物（６ａ）が、例えばパラ
ジウム上の水素で、最終的に還元されてデスアミン類似
体（７ａ）を収率８６％で得る。
従って、上記の合成スキームはデスフェリオキサミンＢ
並びに種々のその同族体及び類似体の全合成のための実
施し得る方法であることが明らかである。
以下本発明を、実施例により説明するが、これらは本発
明の範囲を限定するものではない。
失族班 ４−シアノブタナール（１）を、前記のイザワの方法に
従って３−アシルチアプリジン−２−チオン３５．１　
ｇ　（０，１，６モル）から調製した。その９ アルデヒドを８３〜８４°Ｃ（２１ｍ）の蒸留〔前記の
ブラウンの文献参照〕により梢製して生成物９．７ｇ（
収率６１％）を得た。
’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　３）　：　　δ１．８０
−２．１５　（ｍ、　２ｔｌ　）、　２．５（ｔ　　２
ＨＪ＝６．３　ｆｉｚ）、　２．６７　（ｔ、　２Ｈ，
Ｊ＝６．３Ｈｚ　）、　９．９（ｓ、　ＩＩＩ　）これ
は文献値〔オセイートウム（Ｏｓｅｉ　−Ｔｗｕｍ）　
　ら著、ｒＪ、　ＯｒＢ、　Ｃｈｅｍ、　ｊ　、　　４
９巻、３３６真（１９８４年〉参照〕と同しであった。
ＩＲ（ＣＨＣｎｚ）　　３５００．２９４０．２８９５
．２８２５．２７００゜２２４０　１７２５、１．６１
．０　　＋４４５．４．４２０１３６０　ｃｍ−’ ルアミン塩酸塩（４，７ｇ、２９．７　Ｓ９モル）を水
５ｎ！及びメタノールｌ１ｍｊ！とＯ″Ｃで混合し、６
Ｎの水酸化カリウムを用いて見掛けｐｕを４，７に調節
した。上記のアルデヒド、４−シアノブタナール（１）
〔前記のイザワの文献参照）　　（２，６ｍｊ！２７ミ
リモル）をヒドロキシルアごンに添加し、０ 混合物を室温まで加温した。６Ｎの水酸化カリウムを更
に添加することによりｐＨを維持した。１時間後、反応
物を０℃に冷却し、ナ）　ＩＪウムシアノボロヒドリド
（１，，２６ｇ、２０ミリモル）を添加した。メタノー
ル中の飽和塩化水素の添加によりｐＨを３に調製し、維
持した。ｐＨが安定した時に、反応物を室温にまで加温
し、ｐＨ３で３時間撹拌した。ついで反応混合物をエー
テル中に注ぎ、６Ｎの水酸化カリウムで塩基性にした。
水性層をエテル（３Ｘ　５０ｍｊりで抽出した。抽出物
を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。
溶媒を除去し、得られた液体を１５０−１５１℃（０，
６ｍｍ）で蒸留し、化合物（３）４．６５ｇ（収率８４
％）を得た。
１１ＮＭＲ（ＣＤＣｊ？　３）　　δ　１．５６−１．
８５　（ｍ、　４Ｈ）、　２．２０２．４５　（ｍ、　
２Ｈ）、　２．８５−３．１０　（ｍ２ｆｌ　）、　４
，７　（ｓ、　２ｔｌ　）、　５．５３　（ｔｌ）１　
）、　７．４　（ｓ、　５Ｈ）；　ＩＲ（ＣＨ［：ｌ１
３）’３０４０、２９３０．２８６０．２２４０．１５
００゜１４５０、１４３０．１３６０．１．２１０：元
素分析（Ｃ＋。１１．６Ｎ２０として）計算値　Ｃ，７
０，５４，ｔｌ、　７．９１実測値　Ｃ，７０，５Ｌ　
　１１．７．９１実ンを含む水性Ｔ　ＨＦ中で○−ヘン
ジルーヒ１１：Ｉキシルアミン塩酸塩及びジーｔｅｒｔ
−ブチルジカーボネートから文献方法（前記のラマサミ
イらの文献及びり−らの文献参照）に従って調製した。
融点４６〜４８°Ｃ（文献値４５〜４７°Ｃ）ア邑ン（
Ｂ） ヨウ化ナトリウム（８４ｍｇ、０．５６ミリモル）、つ
いで水素化ナトリウム（８０％油分散液、０．４９ｇ、
１６．３−３リモル）を乾燥ＤＭＦ（４０ｍｌ中の化合
物（Ａ）　　（２，６８ｇ、　１２．０旦すモル）に添
加した。１５分攪拌した後、５−クロロバレロニトリル
（１，５ｍ＋２．１３．３ミリモル）を添加し、懸濁液
をアルゴン下で８Ｏ−８５°Ｃで４時間２ 加熱した。冷却後、反応を水（１００ｍＡ）で停止し、
ついでエーテル（４Ｘ　７５ｍｊりで抽出した。合わせ
た有機層を各１００ｍ７！の■％のＮａ２ＳＯ３水溶液
、水及び食塩水で洗浄し、ついで濃縮して粗生成物４．
３９ｇを得た。４．５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｆｆ　３を
用いてカラムクロマトグラフィーにかけて化合物（Ｂ）
　３．１７　ｇ　（収率８７％）を生成した。ＮＭＩ？
　６１．５−１．７５　（ｓ＋ｍ、　１３１１　）、　
２．３　（ｌ２１１）、　３．４　（ｔ、　２１１）　
　４．７７　（ｓ、　２ｔｌ）、　７．３　（ｓ５＋１
）。
元素分析（Ｃ＋７ｔｌｚａＮ２ｏｚとして）計算値：　
　Ｃ，６７，０８，Ｈ，７，９５，Ｎ、　９．２０実測
値：　Ｃ，６７，１９，Ｈ，７，９９，Ｎ、　９．１１
トリフルオロ酢酸（Ｔ　Ｆ　Ａと略記する、１．６ｍ７
りを化合物（Ｂ）（２，５９ｇ、８．５１ミリモル）に
添加し、その溶液を室温で２０分間攪拌した（ドリエラ
イｈ　（Ｄｒｉｅｒｔｔｅ）管）。過剰のＴＦＡをロー
トハソプ（ｒｏｔｏｖａｐ）で除去し、飽和ＮａＨＣＯ
３（５０３ ｍｊ２）を添加し、生成物をエーテル（３Ｘ　５０ｍ、
＆）中に抽出した。食塩水（５０ｎ＋１２）で洗浄した
後、有機抽出液を濃縮して粗生成物］、、　７７　ｇを
冑た。
３％Ｅｔ０１１／ＣＩＩ［：、ｇ　３を用いるカラムク
ロマトクラフィーは、既に調製された化合物（３）１．
３１ｇ（収率７５％）を与えた。
ＮＭＲδ　１，５−１．７　（ｍ、　４Ｈ）、　２．１
６−２．３５　（ｍ、　２ｆｌ）２．７８−２．９８　
（ｍ、　２Ｈ）、　４．６６　（ｓ、　２１１）、　５
．４５（ｂｒ　ｓ、ＬＨ）、　７．２８　（ｓ、　５Ｈ
）ン２３ｍｊ！中の化合物（３）２．８ｇ　（１３，７
ミリモル）及び無水コハク酸２．１ｇ　（２０，８ミ！
Ｊモル）を仕込み、最初に１００℃で１５時間加熱し、
ついで室温に冷却し、−夜撹拌した。ピリジンを減圧下
で除去し、ついで残渣を最小量のクロロホルムに溶解し
濾過した。クロロホルムを除去し、ついで残渣をエーテ
ルに溶解し、これを２０％の重炭酸カリウム溶液（３ｘ
５０ｍｊ？）で３回抽出した。水溶液を合わせ、酸化に
し、エーテルで抽出４ した。この溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
、ついで蒸発させた。ついで残渣を、クロロホルム、中
の５％メタノールで溶出することにより７Ｏ−２３０メ
ソシユのシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて生成
物４．１２ｇ（収率９８％）を得た。
’ＩＩＮＭＲ（ＣＤＣｎ　３）　：　　δ　１．５６−
１．７　（ｍ、　２Ｈ）　　１．７１、．９７　（ｍ、
　２ＨＬ　２．３６　（ｔ、　２Ｈ）２．６０−２．８
０　（ｍ、　４１１　）、　３．６８　（ｔ、　２Ｈ）
４．８５　（ｓ、　２１１　）、　７．４　（ｓ、　５
ｔｌ）；１１？（Ｃ８（１３）：　３６７０．２９３０
．２２４０．１７１０１６５０、１４１５　１２０（１
： 元素分析（Ｃ＋ｂＨ２ｏＮｚＯａとして）計算値　Ｃ，
６３，１７，Ｈ６，６４ 実測値　Ｃ，６３，３６，旧６．７４ 化合物（３）　２．６　ｇ　（１，２，７５１リモル）
、ピリジン１７．２４ｍｊ！及び無水酢酸１７．２ｍｊ
！の溶液をアルゴン下で室温で２４時間攪拌した。この
１υ１５ 間の終了時に、過剰のピリジン及び無水酢酸を減圧（０
，０５ｍｍ）により除去した。得られた柚をクロロホル
ム中に採取し、これをＩＮの塩酸（２×５０＋ｎｆ＞　
、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×５０ｍｊ２）、つい
で食塩水（５０ｍｎ）で抽出し、ついで無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。その溶液を濾過し、ついで溶媒を除去
して軽質の油として生成物３．１４ｇ（収率１００％）
を得た。
ＨＮＭＲ（ＣＤＣｎ　３）：　　δ１．５−１．９　（
ｍ、　４１１）、　２．１（ｓ、　３ｔｌ）、　２．２
６　（ｔ、　２１１）、　３．６７　（ｔ、　２ｔｌＬ
４．８’ｌ　（ｓ、２１＋）、７．４１　（ｓ、５１１
）　　ＩＲ（ＣＨＣ６：＋）：３０４０、２９４０．２
８８０　２２４０．１６５０．１４５０４１０ 元素分析（Ｃｌ４８ＩＯＮ２０□として）計算値　Ｃ，
６８，２６，Ｉ＋、　７．３８実測値　Ｃ，６８，２５
，１１，７，４４２５０ｍｎのパール（Ｐａｒｒ）振と
うびんにラネーニッケル２．６ｇ（含湿）、化合物（５
）１．４ｇ６ （５，７ミリモル〉、アンモニア飽和メタノール１５ｍ
７！、及び飽和水酸化アンモニウム液（４１２）を仕込
んだ。そのびんを水浴中で冷却し、無水アンモニアを、
飽和を確実にするため、溶液中に１０分間吹き込んだ。
そのびんを水素で５０ｐｓｉ（３，５ｋｇ／　ｃＪ　）
に加圧し、３時間振とうしながら反応を進行させた。こ
の期間の終了時に、触媒をセライトによる濾過により除
去し、ついで溶媒を蒸発させた。粗動質を７Ｏ−２３０
メソシユのシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精
製した。
このシリカゲルは、溶媒で予め洗浄し可溶性の粒状物を
除去した。メタノール中の■％の水酸化アンモニウムに
よる溶出は、所望の物質１．２５　ｇ（収率８８％）を
与えた。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＡ　３）：　　δ１．２−１．９　
（ｍ　　８Ｈ）、　２．１（ｓ、　３Ｈ）、　２．５３
−２．８３　（ｍ、　２Ｈ）　　３．６４（ｔ、　２１
１）、　４．８０　（ｓ、　２１＋）、　７．４　（ｓ
、　５１１）；■ｐ（ｃｎｃｘ３）：　３６００．３４
２０．２９２０．２８６０２２２０　１６５０　１４０
０： ＨＲＭ　Ｓ　　（Ｃ＋　４８２゜Ｎ２０．として）７ 計算値　２５０．１６８０ 実測値　２５０．１６７０ 元素分析（Ｃ＋４ｔ１２□Ｎ２Ｏ２として）計算値　Ｃ
，６７，１５，１１，８，８７実測値　Ｃ，６６，７Ｌ
　１１　８．７９クロロホルム２８＋ｎｊ！、化合物（
４）１．４６ｇ（４，７９ミリモル）、化合物（６）Ｉ
ｇ　（４ミリモル）　、ＤＣＣＩ、２４．ｇ（６当すモ
ル）及びＤ門へＰ７０ｍｇの混合物を０℃で０．５時間
冷却し、ついで室温に温めて２４時間撹拌した。反応混
合物を再度Ｏ′Ｃに冷却し、ついで濾過した。得られた
柚を、クロロホルム中の２．５％のメタノールで溶出す
ることにより７Ｏ−２３０メソシユのシリカゲルでクロ
マトグラフィーにかけて生成物２、Ｉｇ（収率９８％）
を得た。
’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　３）　：　　δ１．２−
１．９　（ｍ、　１０１１）　　２．１８ （ｓ、　　３１１）、　　２．３−２．６　　（ｍ、　
　４）１）、　　２．７−３．０　　（ｍ。
２Ｈ）、　　３．１０−３．４０　　（ｍ、　　２１１
Ｌ　　３．５５−３．８０　　（ｍ４１１）　　４．８
３　　（ｓ、　　２１１）、　　４．９　　（ｓ、　　
２１１）、　　６．１６．３　　（ｍ、　　ＩＩＩ）、
　　７．４５　　（ｓ、　　１０１１）；　　ＩＲ（Ｃ
１ｌＣｊ！、＋）：３６６５．３４５０，３３５０，２
９４０．２８８０．２２５０１６６０　１５２０　１４
１０ 元素分析（Ｃ３０Ｈ４ＯＮ４０５として）計算値Ｃ，６
７，１４，ｌＩ、７．５１実測値Ｃ，６６，７０，１１
，７，５８キサム酸（８） ２５０ｍｎのパール振とうびんに含湿ラネーニ・ッケル
］、２８ｇ、化合物（７）　１．２２　ｇ　（２，２７
ミリモル）、アン士ニア飽和メタノール３ｍｆｆ及び水
酸化アンモニウム０．７ｍ７！を仕込んだ。びんを水浴
中に冷却し、無水アンモニウムを、飽和を確実にするた
め、溶液中に２５分間吹き込んだ。
そのびんを振とう器の上に置き、水素で５０ｐｓｉ９ （３，５ｋｇ／　ｃｕｔ　）に加圧した。反応を２．５
時間進行させた。触媒を濾別し、溶媒を除去し、組物質
を、溶離剤としてメタノール中の０．７％の水酸化アン
モニウムを用いて７Ｏ−２３０メソシユのシリカゲルで
クロマトグラフィーにかけて生成物１ｇ（収率８２％）
を得た。
ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　３）　：　　δ　１．１７−１
．４０　（ｍ、　４１１）１．４０−１．６０　（ｍ、
　４１１）、　１．６０４．７７　（ｍ、　４１１）２
．１　（ｓ、　３１１）、　２．２０−２．６０　（ｍ
、　４１１）２．６０−２．７５　（ｍ、　２１１）、
　２．７５−２．８７　（ｍ、　２１１）３．１２−３
．３０　（ｍ、　２１１）、　３．５−３．７７　（ｍ
、　４１１）４．８０　（ｓ、　２１１）、　４．８８
　（ｓ　　２１１）　　Ｅｉ、１５６．３７　（ｍ、　
ｌ１ｌ）、　７．６３　（ｓ、　１０１１）；　ＩＲ（
ＣＩＩＣ７！＋＋）＋３６２０、３４４０．２９４０．
２８６０．２２４０　１（ｉ５５１４４５　１４１０　
ｃｍ 元素分析（Ｃ３ｏ１１４Ｊ４０５・１１２０として）計
算値　Ｃ，６４，４９，Ｈ，８，３０実測値　Ｃ，６４
，５０，）１．８．１４Ｎ−（５−Ｃ３−Ｃ（４−シア
ノブチル）（ヘンシルオキシ）−力ルハモイル〕プロビ
オンア呉０ 化合物（４）　０．３３　ｇ　（１，０７稟すモル）、
化合物（８）０．５８．（１，０７處リモル）、叶＾Ｐ
１３ｍｇ、及びクロロホルム５．３ｍｊ２の混合物を０
℃に冷却しＤＣＣ（１，３５宅リモル）０．２８ｇを添
加した。１０分後、反応を室温に温めてＩ２時間撹拌し
た。ついで反応を０°Ｃで冷却し、濾過した。
溶媒を除去し、組物質を、溶離剤としてクロロホルム中
の２．５％のＭｅＯＩＩを用いて７Ｏ−２３０メソシユ
のシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて生成物０．
７８ｇ（収率８８％）を得た。
Ｉｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣｊ２３）　：　　δ　１．４−１
．５９　（ｍ、　４Ｂ）、　１．５９１．７０　（ｍ、
　６１１）、　１．７０−１．８５　（ｍ、　６１１）
。
２．１　（ｓ、　３１１）、　２．３５　（ｔ、　２８
）、　２．４０２．５５　（ｍ、　４１１）、　２．７
５−２．９０　（ｍ、　４）１）。
３．１８−３．２８　（ｍ、　４１１）、　３．６−３
．７　（ｍ、　６Ｈ）。
４．８　（ｓ、　２１１）、　４．８２　（ｓ、　２Ｈ
）、　４．８４　（ｓ。
２１り、　６．２０−６．７５　（ｍ、　２Ｈ）、　７
．４　（ｓ、　１５Ｈ）；１ １Ｒ（ＣＩＩＣＣ＋）：　　３６８０．３４４０．３３
１１０．２９９０２９４０　２８７０　２２５０、　１
［１ｆｉ０．　１５２０．１４５５１４１５　　ｃｍ 元素分析（ｃ＜６＋１ａ２Ｎ６ｏ８として）計算値　Ｃ
，６６，３０，Ｈ，７，６８実徂ＩＩ（直　　Ｃ，６６
，４４，１１，７，６６デスフエリオキサミンＢ　　　
　　（１０）化合物（９）（０，１６５ｇ、０．２ミリ
モル）を、メタノール６８ｍＡ、０．ＩＮの塩酸２．７
ｎｌ及び０．２７ｇの１０％のパラジウム／活性炭中で
還元した。水素化を１気圧の水素で７．５時間行なった
。
溶液を濾過し、溶媒を除去し、残渣を冷メタノールで洗
浄し、ついでクロロホルムで洗浄して生成物０．１ｇ（
収率８４％）を得た。この物質は１６７〜１６８°Ｃの
融点〔前記のプレログの文献値と同し〕を有し、３００
ＭＨｚのＮＭＲによれば真正の試料〔スイス、バセル（
Ｂａｓｅｄ）のチハーガイギイ（Ｃ４ｂａ−Ｇｅｉｇｙ
）のハインリソヒ・Ｈ−ビータ−（ｌｌｅｉｎｒｉｃｈ
　Ｉｌ、　ｒ’ｃｔｅｒ）博士により供給されたデスフ
ェリオキサミンＢの試料〕と同一であった。
２ ０−ヘンシル−Ｎ−へブチルヒドロキシルアミン（３ａ
） ０−ヘンジルヒ］−ロキシルアミン塩酸塩（１ａ　）（
１３，３７ｇ、８３．７４ミリモル）をメタノール３１
ｍ１２及び水１４ｍｆｌに０°Ｃで溶解し、見掛けｐＨ
を、６Ｎの水酸化カリウムを用いて４，７に調節した。
ヘプタナール（１０，２ｍｍ、７６５リモル）を添加し
、ｐＨを４．７に保ち、その間に反応を室温に温めた。
ｐＨの変化が安定した後、混合物を再度０°Ｃに冷却し
、ナトリウムシアノホロヒドリド３．５４　ｇ　（５６
，３１ミリモル）を添加した。ついで、ｐＨを３よりわ
ずかに下に下げ、メタノール中の２Ｎの塩化水素の添加
によりその値に保った。
ｐＨ変化が安定した時、溶液をｐ）１３で室温で３時間
撹拌した。ついで混合物をエーテル（］　ＯＯｍＡ）及
び食塩水（５０ｗ１）中に注ぎ、充分な６Ｎの水酸化カ
リ・シムを冷力１１シてｐ＋＋を９にした。水層をエー
テル（３Ｘ　５０ｍｊ２＞で抽出し、エーテル溶液を合
わせ、ついで硫酸ナトリウムで乾燥した。
ついで冷媒を除去し、得られた柚を１１Ｏ−１１２゜３ Ｃ（０，１ｍｍ）で蒸留し化合物（３ａ）３．６ｇ（収
率２２％）を得た。
ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩＩ　：＋）　：　　６０．７−１．
０５　（ｍ、　３８）、　１．０５１．７３　（ｍ、　
１０１１）、　２．９２　（ｔ、　２ｔｌ）、　４．７
　（ｓ２１１）、　５．３−５．７　（ｍ、　ＩＩＩＬ
　７．４　（ｓ、　５Ｈ）：ＨＲＭ　Ｓ　　（ＣＩ−１
１２３ＮＯとして）計算値　２２１，１７７８ 実測値　２２Ｌ　１７２１ ピリジン１６ｍＡ中の化合物（３ａ）（２，０９ｇ、９
．４４ミリモル）及び無水コハク酸（１，４２ｇ、１．
４．１５ミリモル）の溶液を室温で１２時間攪拌した。
次に、ピリジンを減圧により除去し、得られた物質を最
小量のクロロホルムに溶解した。
溶液を０℃に冷却し、濾過した。有ａ溶液を蒸発し、残
渣をエーテル中に採取した。エーテル溶液を２０％の重
炭酸カリウム液（３Ｘ　１００ｍｆｆ）で抽出した。得
られた水溶液を酸性にし、エーテル（３Ｘ　Ｉ　００ｍ
ｍ）で抽出した。エーテル溶液４ を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。
ついで残渣を、クロロホルム中の５％メタノールで溶出
することにより７Ｏ−２３０メソシユのシリカゲルでク
ロマトグラフィーにかけて生成物２．５２ｇ（収率８３
％）を得た。
’ＩＩ　ＮＭＩＩ（ＣＤＣｆｉ　３）　：　　δ０．８
−１．１　（ｍ、　３１１）、　１．１−１．５（ｍ、
　８１１）、　１．５−１．８５　（ｍ、　２ｔｌ）、
　２．６−２．８（ｍ、　４１１）　　３．６３　（ｔ
、　２Ｈ）、　４．９　（ｓ、　２１１）。
７．４　（ｓ、　５Ｈ）　： ＨＲＭ　Ｓ　（ＣＩｅｔｌ。７ＮＯ，として）計算値：
　　３２１．１９３８ 実測値：　　３２１．１９５２ 前記の酸（４ａ）（０，７４，９ｇ、２．３ミリモル）
及び化合物（８）（１，１１ｇ、２．１ミリモル）を無
水ジクロロメタンＬ　Ｌｍｆｆに溶解した。これに５ ジシクロへ牛シルカルボジイミｆ”０．６ｇ（２，９ミ
リモル）′ＥＬびジメチルア≧ノビリジン３２Ｂ（０，
２６ミリモル）を添加し、その溶液を室温で２０時間攪
拌した。反応混合物を０℃に冷却し濾過した。溶媒を除
去し、粗物質を、クロロホルム中の２％のメタノールで
７容出することにより７Ｏ−２３０メソシユのシリカゲ
ルでクロマトグラフィーにより精製して生成物１．３ｇ
（収率７３％）を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３）　：　　δ０．７０１．．
０５　（ｍ、　３１１）　、　１．０５１、．９　（＋
ｎ、　２２１１）、　２．１　（ｓ、　３１１）、　２
．２５−２．ｆ３４（ｍ、　４１１）、　２．６４−３
．０　（ｍ、　４１１）、　３．０−３．４（ｍ、　４
１１）、　３．５−３．８　（ｍ、　６１１）、　４．
８３　（ｓ、　２１１）４．８７　（ｓ、　４１１）、
　６．２−６．５１ｍ、　２１１）、　１．４　（ｓ１
５１１）： Ｆ　Ａ　Ｂ　Ｍ　Ｓ　　（ＣａＪ６ｑＮｓＯ１ｌとして
）剖算値　８４３ 実測（Ｉｔｆ８４３ ６ Ｃ（５−（Ｎ−ヒドロキシアセトアミド）−ペン（７ａ
） 前記の酸（６ａ）（０，４９ｇ、０．５８ミリモル）を
メタノール８．５１１！にン容解し、５０ｍｇの１０％
Ｐｄ／Ｃを添加した。水素化を１気圧の水素で一夜行な
い、反応混合物を濾過し、固体を熱メタノールで洗浄し
た。メタノールを蒸発させて、生成物０．２８４ｇ（収
率８５％）を得た。
ＩＩ　ＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ７）　：　　δ０．６４−０
．９　（ｍ、　３１１）、　０．９−１．７（ｍ、　２
２１＋）、　２．０　（ｓ、　３１１）、　２．２−２
．５　（ｍ。
４１＋）、　２．６−２．８　（ｍ、　４１１）、　２
．９−３．２　（ｍ、　４１１）３．３−３．６　（ｍ
、　６１１）、　９．７−９．９５　（ｍ、　３１ｉ）
：Ｆ　Ａ　Ｂ　Ｍ　Ｓ　（Ｃｚ７Ｈｓ＋Ｎ５Ｏａとして
）計算値　５７３ 実測値　５７４（門＋１） テトラ−及びオクターコーディネートヒドロキザメート
並びにアルキル及びアリールと連結されたヒドロキサメ
ートが上記の実施例に示されたのと同し操作に従って調
製し得ることは、本発明の詳細 な説明を見た当業者に明らかである。
デスフエリオキザミンＢの上記の同族体、即ち式（１０
〉はデスフェリオキサミンＢと同し化学的特徴及び治療
的な特徴をもち、同し用途に有用である。
式（ＩＩ）のテトラコーディイ・−トヒドロキリーメー
トは強力な銅キレート化剤であり、特にウィルソン病（
Ｗｉｌｓｏｎ’ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ）の治療に有用であ
る。
式（１４）のオクタコーデイネ−トヒドロキ′す′メー
トは、プルトニウム、アメリシウム及びトリウムのキレ
ート化に有用であり、これらの金属用の治療的な除染剤
（ｄｅｃｏｎｔａｍｉｎａｎｔ）としての用途をもつ。
式（２２）、（２３）及び（２４）のアルキル及びアリ
ールと連結されたヒドロキサメートは上記のキレート化
剤と同し目的に有用であるが、それらの大きな脂質親和
性のために上記のキレート化剤よりも、措置された患者
中で、より一層長い滞留時間を示す。
本明細書に記載されたキレーＩ・化剤は、通常の８ 製薬的なキレート化剤について実用的であるのと同し方
法で治療目的に使用し得る。
９ 手 続 袖 正 檻 （方式） １、事件の表示 平成１年特許願第１５２０４４号 ３、補正をする者 事件どの関係 出 願 人 名 称 ユニバーシディ オン フロリダ ４、代 理 人 ５、補正命令の日付 平底１年９月２６日 ８、添付書類 理 由 書

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）ａ）式ＮＣ（ＣＨ＿２）＿ｎＣＨＯ（１）（式中
    、ｎは１〜１０の整数である） を有するアルデヒドを、式Ｚ−Ｏ−ＮＨ＿２（式中、Ｚ
    はヒドロキシル保護基である）を有するアミノ化剤と反
    応させて 式ＮＣ（ＣＨ＿２）＿ｎＣＨ＝ＮＯＺ（２）を有するオ
    キシムを生成し、ついでそのオキシムを還元して 式ＮＣ（ＣＨ＿２）＿ｎ＿＋＿１ＮＨＯ−Ｚ（３）を有
    するヒドロキシルアミンを生成し、またはａ−１）式Ｚ
    −ＯＮＨ−Ｑ（Ａ） （式中、Ｚはヒドロキシル保護基であり、かつＱはアミ
    ノ保護基である） を有するヒドロキシルアミンを、 式ｈａｌｏ−（ＣＨ＿２）＿ｎ＿＋＿１ＣＮ（式中、ｈ
    ａｌｏはハロゲンである）を有するＮ−アルキル化剤と
    反応させて、式▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ
    ） を有するニトリルを生成し、ついでそれからＱを開裂し
    て上記のヒドロキシルアミン（３）を生成し、 ｂ）ヒドロキシルアミン（３）を 式▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ａは１〜
    ６の整数 である） を有する酸無水物と縮合して 式▲数式、化学式、表等があります▼（４） （式中、ｎ′は１〜１０の整数である） を有する化合物を生成し、 ｃ）ヒドロキシルアミン（３）を式（ＲＣＯ）＿２Ｏ（
    式中、Ｒは１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基ま
    たはアリール基である）を有する酸無水物と縮合して 式▲数式、化学式、表等があります▼（５） （式中、ｎ″はｎ′と同じであってもよく、または異な
    っていてもよく、１〜１０の整数である） を有する化合物を生成し、 ｄ）化合物（５）を還元して 式▲数式、化学式、表等があります▼（６） を有するアミンを生成し、 ｅ）化合物（４）と化合物（６）とを縮合して式▲数式
    、化学式、表等があります▼（７） を有する化合物を生成し、 ｆ）化合物（７）を還元して 式▲数式、化学式、表等があります▼（８） を有するアミンを生成し、 ｇ）アミン（８）を化合物（４）と縮合して式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （９） （式中、ｎ″′は１〜１０の整数であり、ｎ′及びｎ″
    と同じであってもよく、または異なっていてもよい） を有するニトリルを生成し、 ｈ）ニトリル（９）を還元して 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （１０） を有するヒドロキサメートを生成する ことを特徴とするデスフェリオキサミンＢまたはその同
    族体の合成方法。 （２）ｎ″′が３であり、ａが２であり、ｎ′が３であ
    り、ｎ″が３であり、かつＲがＣＨ＿３である請求項１
    記載のデスフェリオキサミンＢの合成方法。 （３）式ＮＣ（ＣＨ＿２）＿ｎＣＨＯ（１）（式中、ｎ
    は１〜１０の整数である） を有するアルデヒドを、式Ｚ−Ｏ−ＮＨ＿２（式中、Ｚ
    はヒドロキシル保護基である）を有するアミノ化剤と反
    応させて 式ＮＣ（ＣＨ＿２）＿ｎＣＨ＝ＮＯＺ（２）を有するオ
    キシムを生成し、ついでそのオキシムを還元して 式ＮＣ（ＣＨ＿２）＿ｎ＿＋＿１ＮＨＯ−Ｚ（３）を有
    するヒドロキシルアミンを生成し、またはａ−１）式Ｚ
    −ＯＮＨ−Ｑ（Ａ） （式中、Ｚはヒドロキシル保護基であり、かつＱはアミ
    ノ保護基である） を有するヒドロキシルアミンを、 式ｈａｌｏ−（ＣＨ＿２）＿ｎ＿＋＿１ＣＮ（式中、ｈ
    ａｌｏはハロゲンである）を有するＮ−アルキル化剤と
    反応させて、式▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ
    ） を有するニトリルを生成し、ついでそれからＱを開裂し
    て上記のヒドロキシルアミン（３）を生成し、 ｂ）ヒドロキシルアミン（３）を 式▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ａは１〜
    ６の整数 である） を有する酸無水物と縮合して 式▲数式、化学式、表等があります▼（４） （式中、ｎ′は１〜１０の整数である） を有する化合物を生成し、 ｃ）ヒドロキシルアミン（３）を式（ＲＣＯ）＿２Ｏ（
    式中、Ｒは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基また
    はアリール基である）を有する酸無水物と縮合して 式▲数式、化学式、表等があります▼（５） （式中、ｎ″はｎ′と同じであってもよく、または異な
    っていてもよく、１〜１０の整数である） を有する化合物を生成し、 ｄ）化合物（５）を還元して 式▲数式、化学式、表等があります▼（６） を有するアミンを生成し、 ｅ）化合物（４）と化合物（６）とを縮合して式▲数式
    、化学式、表等があります▼（７） を有する化合物を生成し、 ｆ）化合物（７）を水素化して 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１１） を有するテトラコーディネートヒドロキサメートを生成
    することを特徴とするテトラコーディネートヒドロキサ
    メートの合成方法。 （４）ａ）式ＮＣ（ＣＨ＿２）＿ｎＣＨＯ（１）（式中
    、ｎは１〜１０の整数である） を有するアルデヒドを、式Ｚ−Ｏ−ＮＨ＿２（式中、Ｚ
    はヒドロキシル保護基である）を有するアミノ化剤と反
    応させて 式ＮＣ（ＣＨ＿２）＿ｎＣＨ＝ＮＯＺ（２）を有するオ
    キシムを生成し、ついでそのオキシムを還元して 式ＮＣ（ＣＨ＿２）＿ｎ＿＋＿１ＮＨＯ−Ｚ（３）を有
    するヒドロキシルアミンを生成し、またはａ−１）式Ｚ
    −ＯＮＨ−Ｑ（Ａ） （式中、Ｚはヒドロキシル保護基であり、かつＱはアミ
    ノ保護基である） を有するヒドロキシルアミンを、 式ｈａｌｏ−（ＣＨ＿２）＿ｎ＿＋＿１ＣＮ（式中、ｈ
    ａｌｏはハロゲンである）を有するＮ−アルキル化剤と
    反応させて、式▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ
    ） を有するニトリルを生成し、ついでそれからＱを開裂し
    て上記のヒドロキシルアミン（３）を生成し、 ｂ）ヒドロキシルアミン（３）を 式▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ａは１〜
    ６の整数 である） を有する酸無水物と縮合して 式▲数式、化学式、表等があります▼（４） （式中、ｎ′は１〜１０の整数である） を有する化合物を生成し、 ｃ）ヒドロキシルアミン（３）を式（ＲＣＯ）＿２Ｏ（
    式中、Ｒは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基また
    はアリール基である）を有する酸無水物と縮合して 式▲数式、化学式、表等があります▼（５） （式中、ｎ″はｎ′と同じであってもよく、または異な
    っていてもよく、１〜１０の整数である） を有する化合物を生成し、 ｄ）化合物（５）を還元して 式▲数式、化学式、表等があります▼（６） を有するアミンを生成し、 ｅ）化合物（４）と化合物（６）とを縮合して式 ▲数式、化学式、表等があります▼（７） を有する化合物を生成し、 ｆ）化合物（７）を還元して 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（８） を有するアミンを生成し、 ｇ）アミン（８）を化合物（４）と縮合して式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （９） （式中、ｎ″′は１〜１０の整数であり、ｎ′及びｎ″
    と同じであってもよく、または異なっていてもよい） を有するニトリルを生成し、 ｈ）ニトリル（９）を還元して 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （１２） を有するアミンを生成し、 ｉ）アミン（１２）を当量の化合物（４）と縮合して式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１３） を有するニトリルを生成し、 ｊ）ニトリル（１３）を還元して 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （１４） （式中、ｎ＾ｉ＾ｖは１〜１０の整数であり、ｎ、ｎ′
    、ｎ″及びｎ″′と同じであってもよく、または異なっ
    ていてもよく、かつＲは上記の意味を有する） のオクタコーディネートヒドロキサメートを生成するこ
    とを特徴とするオクタコーディネートヒドロキサメート
    の合成方法。 （５）ａ）式Ｒ′−ＣＨＯ （式中、Ｒ′は１〜２０個の炭素原子を有するアルキル
    、Ｐ−Ｙ−（ＣＨ＿２）＿ｘ−（式中、Ｐは除去可能な
    保護基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル）であり、Ｙ
    は−Ｏ−または−ＮＨ−であり、かつｘは１〜２０の整
    数である）、または▲数式、化学式、表等があります▼
    （式中、Ｍは−ＯＰ−、 −ＯＲ＿１−（式中、Ｒ＿１は１〜２０個の炭素原子を
    有するアルキル基である）、−ＣＯＯＨ、または−ＮＨ
    Ｐである）である） のアルデヒドを式Ｚ−Ｏ−ＮＨ＿２（式中、Ｚはヒドロ
    キシル保護基である）を有するアミノ化剤と反応させて
    式Ｒ′ＣＨ＝ＮＯ−Ｚ（１５）を有するオキシムを生成
    しついでオキシム（１５）を還元して式Ｒ′ＣＨ＿２Ｎ
    ＨＯ−Ｚ（１６）を有するヒドロキシルアミンを生成し
    、 ｂ）ヒドロキシルアミン（１６）を 式▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ａは１〜
    ６の整数 である） を有する酸無水物と縮合して 式▲数式、化学式、表等があります▼（１７） を有する化合物を生成し、 ｃ）化合物（１７）を化合物（６）、化合物（８）また
    は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （１８） を有するアミンと縮合して 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （１９） ▲数式、化学式、表等があります▼ （２０） 及び ▲数式、化学式、表等があります▼ （２１） の化合物を夫々生成し、 ｄ）化合物（１９）、化合物（２０）または化合物（２
    １）を還元して 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （２２） ▲数式、化学式、表等があります▼ （２３） または ▲数式、化学式、表等があります▼ （２４） を有する相当するヒドロキサメートを生成することを特
    徴とするアルキルまたはアリールと連結されたヒドロキ
    サメートの合成方法。 （６）式ＮＣ（ＣＨ＿２）＿ｎＣＨ＝ＮＯ−Ｚ（式中、
    ｎは１〜１０の整数であり、かつＺはヒドロキシル保護
    基である） を有する化合物。 （７）式ＮＣ（ＣＨ＿２）＿ｎ＿＋＿１ＮＨＯ−Ｚ（式
    中、ｎは１〜１０の整数であり、かつＺはヒドロキシル
    保護基である） を有する化合物。 （８）式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは１〜１０の整数であり、Ｚはヒドロキシル
    保護基であり、かつＱはアミノ保護基である） 有する化合物。 （９）式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは１〜１０の整数であり、ａは１〜６の整数
    であり、かつＺはヒドロキシル保護基である） 有する化合物。 （１０）式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎ″は１〜１０の整数であり、Ｒは１〜６個の
    炭素原子を有するアルキル基またはアリール基であり、
    かつＺはヒドロキシル保護基である） を有する化合物。 （１１）式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎ″は１〜１０の整数であり、Ｒは１〜６個の
    炭素原子を有するアルキル基またはアリール基であり、
    かつＺはヒドロキシル保護基である） を有する化合物。 （１２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ａは１〜６の整数であり、ｎ′及びｎ″は夫々
    １〜１０の整数であり同じであってもよく、または異な
    っていてもよく、Ｒは１〜６個の炭素原子を有するアル
    キル基またはアリール基であり、かつＺはヒドロキシル
    保護基である） を有する化合物。 （１３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ａは１〜６の整数であり、ｎ′及びｎ″は夫々
    １〜１０の整数であり同じであってもよく、または異な
    っていてもよく、Ｒは１〜６個の炭素原子を有するアル
    キル基またはアリール基であり、かつＺはヒドロキシル
    保護基である） を有する化合物。 （１４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ａは１〜６の整数であり、ｎ′、ｎ″及びｎ″
    ′は夫々１〜１０の整数であり同じであってもよく、ま
    たは異なっていてもよく、Ｒは１〜６個の炭素原子を有
    するアルキル基またはアリール基であり、かつＺはヒド
    ロキシル保護基である） を有する化合物。 （１５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ａは１〜６の整数であり、ｎ′及びｎ″は夫々
    １〜１０の整数であり同じであってもよく、または異な
    っていてもよく、Ｒは１〜６個の炭素原子を有するアル
    キル基またはアリール基である） を有する化合物。 （１６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ａは１〜６の整数であり、ｎ′、ｎ″及びｎ″
    ′は夫々１〜１０の整数であり同じであってもよく、ま
    たは異なっていてもよく、Ｒは１〜６個の炭素原子を有
    するアルキル基またはアリール基であり、かつＺはヒド
    ロキシル保護基である） を有する化合物。 （１７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎ′、ｎ″及びｎ″′は夫々１〜２及び４〜１
    ０の整数であり同じであってもよく、または異なってい
    てもよく、Ｒは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基
    またはアリール基であり、かつａは１または３〜６の整
    数である）を有する化合物。 （１８）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ａは１〜６の整数であり、ｎ′、ｎ″、ｎ″′
    及びｎ＾ｉ＾ｖは１〜１０の整数であり同じであっても
    よく、または異なっていてもよく、Ｒは１〜６個の炭素
    原子を有するアルキル基またはアリール基であり、かつ
    Ｚはヒドロキシル保護基である） を有する化合物。 （１９）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ａは１〜６の整数であり、ｎ′、ｎ″、ｎ″′
    及びｎ＾ｉ＾ｖは夫々１〜１０の整数であり同じであっ
    てもよく、または異なっていてもよく、Ｒは１〜６個の
    炭素原子を有するアルキル基またはアリール基である） を有する化合物。 （２０）式Ｒ′ＣＨ＝ＮＯ−Ｚ （式中、Ｒ′は１〜２０個の炭素原子を有するアルキル
    、Ｐ−Ｙ−（ＣＨ＿２）＿ｘ−（式中、Ｐは除去可能な
    保護基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル）であり、Ｙ
    は−Ｏ−または−ＮＨ−であり、かつｘは１〜２０の整
    数である）、または▲数式、化学式、表等があります▼
    （式中、Ｍは−ＯＰ、−ＯＲ＿１ （式中、Ｒ＿１は１〜２０個の炭素原子を有するアルキ
    ル基である）、−ＣＯＯＨ、または−ＮＨＰである）で
    あり、かつＺはヒドロキシル保護基である）を有する化
    合物。 （２１）式Ｒ′ＣＨ＿２ＮＨＯ−Ｚ （式中、Ｒ′は１〜２０個の炭素原子を有するアルキル
    、Ｐ−Ｙ−（ＣＨ＿２）＿ｘ−（式中、Ｐは除去可能な
    保護基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル）であり、Ｙ
    は−Ｏ−または−ＮＨ−であり、かつｘは１〜２０の整
    数である）、または▲数式、化学式、表等があります▼
    （式中、Ｍは−ＯＰ、−ＯＲ＿１ （式中、Ｒ＿１は１〜２０個の炭素原子を有するアルキ
    ル基である）、−ＣＯＯＨ、または−ＮＨＰである）で
    あり、かつＺはヒドロキシル保護基である） を有する化合物。 （２２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ′は１〜２０個の炭素原子を有するアルキル
    、Ｐ−Ｙ−（ＣＨ＿２）＿ｘ−（式中、Ｐは除去可能な
    保護基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル）であり、Ｙ
    は−Ｏ−または−ＮＨ−であり、かつｘは１〜２０の整
    数である）、または▲数式、化学式、表等があります▼
    （式中、Ｍは−ＯＰ、−ＯＲ＿１ （式中、Ｒ＿１は１〜２０個を炭素原子を有するアルキ
    ル基である）、−ＣＯＯＨ、または−ＮＨＰである）で
    あり、かつＺはヒドロキシル保護基である） を有する化合物。 （２３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ａは１〜６の整数であり、ｎ′、ｎ″及びｎ′
    ″は夫々１〜１０の整数であり同じであってもよく、ま
    たは異なっていてもよく、Ｒは１〜６個の炭素原子を有
    するアルキル基またはアリール基であり、Ｒ′は１〜２
    ０個の炭素原子を有するアルキルであり、かつＺはヒド
    ロキシル保護基である） を有する化合物。 （２４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ａは１〜６の整数であり、ｎ′、ｎ″及びｎ′
    ″は夫々１〜１０の整数であり同じであってもよく、ま
    たは異なっていてもよく、Ｒは１〜６個の炭素原子を有
    するアルキル基またはアリール基であり、かつＲ′は１
    〜２０個の炭素原子を有するアルキルである） を有する化合物。
JP15204489A 1988-05-17 1989-06-14 デスフェリオキサミンｂ及びその類似体の合成方法 Pending JPH0334964A (ja)

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US352917 1989-05-17
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US5430176A (en) * 1990-07-06 1995-07-04 The Upjohn Company Intermediate used for the preparation of deferoxamine
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PT90838A (pt) 1989-12-29
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