JP2008519035A5

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Publication number: JP2008519035A5
Application number: JP2007540055A
Authority: JP
Filing date: 2005-11-03
Publication date: 2008-11-13
Anticipated expiration: 2025-11-03

Description

《実施例３：３−メトキシ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−モルヒネ誘導体７の合成》

Ｃｏｏｐら［（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２，１６７３−１６７９（１９９９）及びＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ５０，３９−４２（１９９９））］の手段を使用し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で１．５２Ｍ，１．６ｍＬ，２．５０ｍｍｏｌ）を、−７８℃でＴＨＦ中のコデインの溶液（１５０ｍｇ，０．５０１ｍｍｏｌ）に添加した。−７８℃で１時間撹拌後、少し黄色の溶液を室温に温め、その後２０分間撹拌した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を３回クロロホルムで抽出した。混合された有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び濃縮し、固体残渣を得た。固体残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ１５：１：０．１）により精製し、白色の泡（１１４ｍｇ，０．３８１ｍｍｏｌ，７６％）としてデヒドロ化合物７を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０，２．０Ｈｚ），６．４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．００（ｂｓ，１Ｈ），５．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０，３．０Ｈｚ），４．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ），２．８９（ｓ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１９９．３８，１４９．５３，１４４．９１，１４４．５８，１３０．７５，１３０．１８，１２２．８６，１１８．１０，１０８．７１，５５．９３，５５．８０，４８．８８，４７．０２，４６．９５，４２．５２，４０．４７，３６．１９，２４．３２；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３００（Ｍ＋Ｈ）^＋；分析計算値Ｃ_１８Ｈ_２１ＮＯ_３・０．５Ｈ_２Ｏ：Ｃ７０．１１，Ｈ７．１９，Ｎ４．５４。実測値：Ｃ６９．９４，Ｈ６．８７，Ｎ４．３８

《実施例５：３−カルボキサミド−４−ヒドロキシ−ヒドロコドン誘導体１７の合成》

（Ａ）モルヒネ−３−カルボニトリル誘導体１３の合成
モルヒネ−３−トリフレートを、Ｗｅｎｔｌａｎｄら［（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３，３５５８−３５６５（２０００））］に記載された手段により調整し、その後、（４２０ｍｇ，１．００７ｍｍｏｌ）となるように、窒素雰囲気中でシアン化亜鉛（３５４ｍｇ，３．０２２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（１１６ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）とともに乾燥したフラスコに添加した。その後、フラスコをコンデンサーに取り付け、セプタムで密封し、真空にし、アルゴンで真空を元に戻すことを５サイクル行った。乾燥ＤＭＦ（２．０ｍＬ）をシリンジにより添加し、得られる混合物を２０時間、１２０℃で撹拌した。その後、反応を２５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸塩溶液で１回洗浄し、水で２回洗浄し、ブラインで１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過及び濃縮し、固体残渣を得た。固体残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ３０：１：０．１）により精製し、白色固体（１９５ｍｇ，０．６６３ｍｍｏｌ，６６％）として１３を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．７１（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｂｓ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ），２．６８（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋Ｈ）^＋；分析計算値Ｃ_１８Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_２・０．１２５Ｈ_２Ｏ：Ｃ７２．８９，Ｈ６．２０，Ｎ９．４４。実測値：Ｃ７２．７４，Ｈ６．１４，Ｎ９．２８。

《実施例７：３−カルボキサミド−４−ヒドロキシ−ナルトレキソン誘導体２４の合成》

３２５メッシュ亜鉛粉（１６７９ｍｇ，２５．８３ｍｍｏｌ）を、ニトリル２３（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ３９（１９），２９０７−２９１０（１９９８）Ｋｕｂｏｔａらの方法を使用）（４５２ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）を含む５０ｍＬフラスコに添加し、その後に氷酢酸及び１２Ｍ塩酸１．２９ｍＬを添加した。コンデンサーを取り付け、その後反応混合物を１２５℃で３時間還流した。亜鉛ボールは、フラスコの底で形成した。反応を０℃に冷却し、濃縮ＮＨ_４ＯＨを滴下で添加し、ｐＨを約１０に調製した。白色スラリーの形成を観察した。混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ×３）で抽出した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥及び濃縮し、淡黄色の泡（４８４ｍｇ）を得た。その泡状の物質をフラッシュクロマトグラフィー（２５：１：０．１ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）の使用により生成し、白色の泡（２６４ｍｇ，０．７１３ｍｍｏｌ，５５％）として３及び白色の固体（１００ｍｇ，０．２８１ｍｍｏｌ，２２％）として２４を得た。ｍｐ２６８−２７０℃；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１２．９９（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６０−５．４０（ｂｓ，２Ｈ），４．５２（ｂｓ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），３．００−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．３５（ｍ，５Ｈ），１．１８（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｍ，１Ｈ），０．５０（ｍ，２Ｈ），０．１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３００（Ｍ＋Ｈ）^＋；分析計算値Ｃ_２１Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３０．３７５Ｈ_２Ｏ：Ｃ６９．４４，Ｈ７．９８，Ｎ７．７１実測値：Ｃ６９．４６，Ｈ８．１１，Ｎ７．４２．［α］^２５ _Ｄ＝−８５．０°（ｃ＝０．４０，ＣＨＣｌ_３）。

《実施例８：３−チオカルボキサミド−４−ヒドロキシ−ナルトレキソン誘導体２６の合成》

（Ａ）３−カルボニトリル−４−ヒドロキシ−ナルトレキソン誘導体２５の合成
３２５メッシュ亜鉛粉（１２６ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）及びアンモニア塩酸塩（１４８ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ）を、ニトリル２３（１０１ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を含む５０ｍＬフラスコに添加し、その後４ｍＬのＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ（２０：１）を添加した。コンデンサーを取り付け、その後反応混合物を９５℃で３時間還流した。反応を室温に冷却し、セライトケークを通して濾過した。セライトをＭｅＯＨで洗浄した。濾過液を濃縮し、その後ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ×３）及び４０ｍＬ水中のＮＨ_４ＯＨ（ｐＨ８〜９）で分配した。有機相を混ぜ合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥及び濃縮し、固体（１０６ｍｇ）を得た。その固体をフラッシュクロマトグラフィー（２５：１：０．１ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）の使用により精製し、白色の固体（６３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，６２％）として２５を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．１２（ｂｓ，１Ｈ），３．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），３．４０−２．６０（ｍ，６Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），２．３０−１．７５（ｍ，５Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｍ，１Ｈ），０．５６（ｍ，２Ｈ），０．１４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３００（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２５ _Ｄ＝−６４．３（ｃ＝０．５６°，ＥｔＯＨ）。

（Ｂ）３−チオカルボキサミド−４−ヒドロキシ−ナルトレキソン誘導体２６
ニトリル２５（４９ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）と水（２ｍＬ）及びエタノール（４ｍＬ）中のＯ，Ｏ−ジエチル−ジチオリン酸（４７５μＬ，２．７８ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃、２２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ×３）で分配した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、黄色の固体（５６ｍｇ）として２６を得た。その固体を、フラッシュクロマトグラフィー（４０：１：０．１ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）を使用して精製し、黄色の泡（３６ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ，６７％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１２．２４（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．０６（ｍ，３Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．７２（ｂｓ，１Ｈ），４．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．７０（ｍ，６Ｈ），０．８７（ｍ，１Ｈ），０．５５（ｍ，２Ｈ），０．１２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３００（Ｍ＋Ｈ）^＋；分析計算値Ｃ_２１Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_３Ｓ０．２５Ｈ_２Ｏ：Ｃ６４．５１，Ｈ６．８３，Ｎ７．１６実測値：Ｃ６４．５０，Ｈ６．６１，Ｎ６．９４．［α］^２５ _Ｄ＝＋８５．０°（ｃ＝０．２０，ＣＨＣｌ_３）。

Claims

式：

（式中、
Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２及び−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ_２から選択され；
Ｒ^２及びＲ^２ａは、共に水素原子であるか、又はＲ^２及びＲ^２ａは一緒に０であり；
Ｒ^３は、水素原子、低級アルキル基、アルケニル基、アリール基、複素環基、ベンジル基及びヒドロキシアルキル基から選択され；
Ｒ^４は、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、低級アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_２０のアルキル基、及びヒドロキシ基又はカルボニル基で置換されたＣ_１−Ｃ_２０のアルキル基から選択され；
Ｒ^１１は、水素原子であり；
Ｒ^１２は、水素原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、及び−ＮＲ^１３Ｒ^１４から選択され、
又はＲ^１１及びＲ^１２は、一緒になってカルボニル又はビニル置換基を形成し；
Ｒ^１３及びＲ^１４は、独立して、水素原子及びＣ_１〜Ｃ_７炭化水素から選択され；そして、
破線は、任意の二重結合を示している）
で表される化合物。
Ｒ^２及びＲ^２ａは、水素原子であり；
Ｒ^３は、水素原子、シクロプロピル基、及びシクロブチル基、ビニル基及びテトラヒドロフラニル基から選択され；
Ｒ^４は、水素原子及びヒドロキシル基から選択され；
Ｒ^１１は、水素原子であり；
Ｒ^１２は、水素原子及びヒドロキシ基から選択され；又は、
Ｒ^１１及びＲ^１２は、一緒になって、カルボニル基を形成する
請求項１に記載の化合物。
式：

（式中、
Ｒ^２及びＲ^２ａは、共に水素原子であるか、又は、Ｒ^２及びＲ^２ａは一緒に、０であり；
Ｒ^３は、水素原子、低級アルキル基、アルケニル基、アリール基、複素環基、ベンジル基、及びヒドロキシアルキル基から選択され；
Ｒ^４は、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、低級アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_２０のアルキル基及びヒドロキシ基又はカルボニル基で置換されたＣ_１−Ｃ_２０のアルキル基から選択され；
Ｒ^１１は、水素原子であり；
Ｒ^１２は、水素原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、及び−ＮＲ^１３Ｒ^１４から選択され、
又は、Ｒ^１１及びＲ^１２は一緒になって、カルボニル又はビニル置換基を形成し；
Ｒ^１３及びＲ^１４は、独立して、水素原子及びＣ_１〜Ｃ_７炭化水素から選択され；そして、
破線は、任意の二重結合を示す）
で表される請求項１に記載の化合物。
Ｒ^２及びＲ^２ａは、水素原子であり；
Ｒ^３は、水素原子、シクロプロピル基、及びシクロブチル基、ビニル基及びテトラヒドロフラニル基から選択され；
Ｒ^４は、水素原子及びヒドロキシル基から選択され；
Ｒ^１１は、水素原子であり；
Ｒ^１２は、水素原子及びヒドロキシ基から選択され；又は、
Ｒ^１１及びＲ^１２は一緒になって、カルボニル基を形成する
請求項３に記載の化合物。
の群から選択される請求項４に記載の化合物。
式：

（式中、
Ｒ^２及びＲ^２ａは、共に水素原子であるか、又は、Ｒ^２及びＲ^２ａは一緒に０であり；
Ｒ^３は、水素原子、低級アルキル基、アルケニル基、アリール基、複素環基、ベンジル基及びヒドロキシアルキル基から選択され；
Ｒ^４は、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、低級アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_２０のアルキル基及びヒドロキシ基又はカルボニル基で置換されたＣ_１−Ｃ_２０のアルキル基から選択され；
Ｒ^１１は、水素原子であり；
Ｒ^１２は、水素原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、及びＮＲ^１３Ｒ^１４から選択され；又は、
Ｒ^１１及びＲ^１２一緒になって、カルボニル又はビニル置換基を形成し；
Ｒ^１３及びＲ^１４は、独立して、水素原子及びＣ_１〜Ｃ_７炭化水素から選択され；そして、
破線は、任意の二重結合を示す）
で表される請求項１に記載の化合物。
Ｒ^２及びＲ^２ａは、水素原子であり；
Ｒ^３は、水素原子、シクロプロピル基、及びシクロブチル基、ビニル基及びテトラヒドロフラニル基から選択され；
Ｒ^４は、水素原子及びヒドロキシル基から選択され；
Ｒ^１１は、水素原子であり；
Ｒ^１２は、水素原子及びヒドロキシ基から選択され；又は、
Ｒ^１１及びＲ^１２は一緒になって、カルボニル基を形成する
請求項６に記載の化合物。
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含む、医薬。
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物をオピオイド受容体に接触させることを特徴とする医薬であって、オピオイド受容体により仲介される反応の変化による疾患又は病態を治療するための、請求項８に記載の前記医薬。
前記疾患又は病態が、痛み、痒み、下痢、過敏性腸症候群、胃腸の運動障害、肥満、呼吸障害、痙攣、咳、痛覚過敏及び薬物中毒からなる群から選択される、請求項９に記載の医薬。