WO2002059076A1 - Verfahren zur herstellung von monoamiden der dtpa - Google Patents

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WO2002059076A1
WO2002059076A1 PCT/EP2002/000421 EP0200421W WO02059076A1 WO 2002059076 A1 WO2002059076 A1 WO 2002059076A1 EP 0200421 W EP0200421 W EP 0200421W WO 02059076 A1 WO02059076 A1 WO 02059076A1
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mmol
stirred
dtpa
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Johannes Platzek
Ulrich Niedballa
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Schering Aktiengesellschaft
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines

Definitions

  • the present invention describes a new process for the preparation of dieylenetriarninepentaacetic acid monoamides (DTPA monoamides).
  • DTPA monoamides dieylenetriarninepentaacetic acid monoamides
  • Monoamides of DTPA have been extensively described in the literature. They serve as complexing agents for metal complexes that have been used in imaging diagnostics.
  • the compound 3,6-bis (carboxymethyl) -9- (10-carboxydecylcarbamoylmethyl) -3,6,9-triazaundecansä ⁇ re "mono-Puchel" is described as a potential liver contrast agent.
  • Further monoamides from DTPA for illustration of organs can be found in WO 95/27705, EP 529 175, WO 95/33494.
  • Aromatic amides for liver diagnosis have been described by Green Cross in EP 603 403, US 5,453,264 and US 5,575,986 Classes of compounds, such as, for example, blood pool contrast media (polylysine-DTPA, EP 331 616, dendrimers EP 430 863), which contain monoamides of DTPA: Different methods for the production of monoamides (starting from DTPA), as described in US 5,021,571 or in EP 263 059, formula scheme 1:
  • the monoamides obtained in this way are obtained in a total of 6 stages.
  • the overall yield is relatively low, since the partial saponification of the ester groups and the subsequent chromatography greatly reduce the yield on the intermediate (4).
  • the subsequent ester hydrolysis and acidic work-up provides the desired monoamides with free carboxylic acids.
  • a disadvantage of both of the processes described above is that the subsequent saponification step saponifies ester functions which may be present in the amine of the general formula RR 2 NH.
  • the use of t-butyl ester or benzyl ester is also problematic since the residues R J and R 2 are attacked in the acidic or reductive cleavage.
  • Krejcarek takes a different path. Krejcarek starts from DTPA, produces a pentaamonium salt and converts it with an equivalent of chloroformate to the mono-mixed anhydride of DTPA and then with an amine [Krejcarek and Tucker, Biochem. Biophys. Res. Commun. 77, 581 (1977), WO 91/05762].
  • a disadvantage of this process is that it cannot be determined whether the amide formation takes place at one of the terminal or at the central acetic acid.
  • Another disadvantage of this process is the high amount of by-product. 5 equivalents of amine salt must be disposed of, 4 of which were not involved in the activation of the carbonyl group.
  • the monoamide formed in the first step apparently has a higher solubility and is therefore more reactive than the excess bisanhydride and preferentially reacts. This is observed in solvents such as DMF, DMSO, formamide. In case of Settlements ⁇ 50 ° C, e.g. room temperature, the formation of (11) is observed almost exclusively.
  • the invention relates to a process for the preparation of monoamides of DTPA of the general formula (I)
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • DMF dimethylformamide
  • n and A have the meaning given above, at temperatures of 10-70 ° C and a reaction time of 1-24 hours.
  • the solubilizer is used in amounts of 1-10, preferably 2-5 equivalents based on the DTPA bisanhydride (2).
  • the homogeneous solution of the DTPA bisanhydride (2) and the solubilizer in DMSO, DMF or their mixtures obtained by heating (up to 150 ° C) is allowed to cool to the desired reaction temperature and then with the amine II, optionally in a solvent such as e.g. DMSO, DMF, pyridine, dioxane, tetrahydrofuran or mixtures thereof dissolved.
  • a reaction temperature of 15-50 ° C. and a reaction time of 3-8 hours are preferred.
  • amines of natural or synthetic origin are used: primary, secondary, aliphatic, aromatic, araliphatic mono- and diamines, with the diamines still mixed primary / secondary or mixed aliphatic / aromatic / araliphatic diamines can occur.
  • Amines of natural origin come from the classes steroids, alkaloids, peptides, amino acids, nucleotides, nucleosides, porphyrins and carbohydrates.
  • auxiliary base can either be initially introduced or added together with the amine A (H) n . It is also possible to use the amines in the form of their salts. In this case, however, an excess of auxiliary base is required.
  • solubilizers are used:
  • lithium chloride lithium bromide, lithium iodide, lithium mesylate, lithium tosylate
  • Hal chlorine, iodine, bromine
  • Imidazole phenylimidazole, N-methyl-imidazole, 4-nitrophenol, pentafluorophene, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxy-phenyl-triazole
  • imidazole is used as a solubilizer.
  • Organic bases such as pyridine, triethylamine, N-ethylmorpholine and imidazole are preferably used as the auxiliary base.
  • DTPA bisanhydride can be converted in concentrations up to 30%. It has proven to be advantageous to also increase the amount of solubilizer at concentrations between 20-30%. For working up, a little water is added (1 equ.
  • the desired product can be purified chromatographically by crystallization, by ion exchanger chromatography, by chromatography on silica gel or RP material. In some cases it has proven to be advantageous to dry the precipitate obtained above, to make an HPLC purity determination and to proceed to the next step with the crude product (for example when complexing with metals).
  • a solvent such as diethyl ether, acetone, methyl t-butyl ether (MTB), diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or mixtures of these and precipitated and the precipitate filtered off.
  • the desired product can be purified chromatographically by crystallization, by ion exchanger chromatography, by chromatography on silica gel or RP material. In some cases it has proven to be advantageous to dry the precipitate obtained above, to make an HPLC purity determination and to proceed to the next step with the crude product (for example when complexing with metals).
  • HPLC of the crude product showed a monoamide: diamide ratio of 70:30. Yield: 24.0 g (51% of theory) of a colorless solid. Water content: 0.5%. HPLC purity:> 97%.
  • 35J g (100 mmol) of DTPA bisanhydride are dissolved in 350 ml of dimethyl sulfoxide (with gentle heating) with the addition of 12.72 g (300 mmol) of lithium bromide.
  • the mixture is allowed to cool to 40 ° C. and a mixture of 8.71 g (100 mmol) of morpholine and 20.24 g (200 mmol) of triethylamine within 30 minutes. Stir for 6 hours
  • 35J g (100 mmol) of DTPA bisanhydride are dissolved in 350 ml of dimethyl sulfoxide (with gentle heating) with the addition of 12.72 g (300 mmol) of lithium chloride.
  • the mixture is allowed to cool to 35 ° C. and a mixture of 23.3 g (100 mmol) of 4-decyl-aniline and 23.7 g (300 mmol) of pyridine (dissolved in 25 ml of dimethyl sulfoxide) is added dropwise over the course of 30 minutes.
  • the mixture is stirred at 35 ° C. for 5 hours. It is cooled to room temperature, 1.8 g (100 mmol) of water are added and the mixture is stirred for 10 minutes.
  • 35J g (100 mmol) of DTPA bisanhydride are dissolved with the addition of 12.72 g (300 mmol) of lithium chloride in 350 ml of dimethyl sulfoxide (with gentle heating).
  • the mixture is allowed to cool to 30 ° C. and a mixture of 12.3 g (100 mmol) of 4-methoxy-aniline and 30.4 g (300 mmol) of triethylamine (dissolved in 20 ml of dimethyl sulfoxide) is added dropwise over the course of 30 minutes.
  • the mixture is stirred at 30 ° C. for 4 hours. It is cooled to room temperature, 1.8 g (100 mmol) of water are added and the mixture is stirred for 10 minutes.
  • HPLC of the crude product showed a ratio of monoamide: other amides of 50:50. Yield: 18.6 g (44% of theory based on the diamine used) of a colorless solid. Water content: 0.9%. HPLC purity:> 96%.
  • 35J g (100 mmol) of DTPA bisanhydride are dissolved in 350 ml of dimethylformamide with the addition of 47.6 g (700 mmol) of imidazole (with gentle heating).
  • the mixture is allowed to cool to 50 ° C. and 14.7 g (100 mmol) of 3-trifluoromethyl-aniline (dissolved in 20 ml of dimethylformamide) are added dropwise over the course of 30 minutes.
  • the mixture is stirred at 50 ° C. for 4 hours. It is cooled to room temperature, 1.8 g (100 mmol) of water are added and the mixture is stirred for 10 minutes.
  • HPLC of the crude product showed a ratio of monoamide: diamide of 71:29. Yield: 27.5 g (51% of theory) of a colorless solid. Water content: 0.6%. HPLC purity:> 97%.
  • the HPLC of the crude product showed a ratio of bis (monoamide): diamides of 69:31.
  • HPLC of the crude product showed a ratio of monoamide: diamide of 70:30. Yield: 23.2 g (50% of theory) of a colorless solid. Water content: 0.9%. HPLC purity:> 97%.
  • 35J g (100 mmol) of DTPA bisanhydride are dissolved with the addition of 54.5 g (800 mmol) of imidazole in 350 ml of dimethylformamide (with gentle heating).
  • the mixture is allowed to cool to 50 ° C. and a mixture of 10.72 g (100 mmol) of benzylamine and 20.24 g (200 mmol) of triethylamine (dissolved in 20 ml of dimethylformamide) is added dropwise over the course of 30 minutes.
  • the mixture is stirred at 50 ° C. for 4 hours. It is cooled to room temperature, 1.8 g (100 mmol) of water are added and the mixture is stirred for 10 minutes.
  • Lithium bromide dissolved in 350 ml of dimethyl sulfoxide (with gentle heating). The mixture is allowed to cool to 35 ° C. and a mixture of 19.33 g (100 mmol) of 9-aminoanthracene and 23J g (300 mmol) of pyridine (dissolved in 25 ml of dimethyl sulfoxide) is added dropwise within 30
  • HPLC of the crude product showed a ratio of monoamide: diamide of 72:28. Yield: 26.3 g (49% of theory) of a colorless solid. Water content: 0.6%. HPLC purity:> 97%.
  • HPLC of the crude product showed a ratio of monoamide: diamide of 72:28. Yield: 26.3 g (49% of theory) of a colorless solid. Water content: 0.6%. HPLC purity:> 97%.
  • Process B conversion of amine / small excess of anhydride, without solubilizer in DMSO, (WO 96/00079)

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Abstract

Es wird ein neues Verfahren zur Herstellung von DPTA-Monoamiden durch Umsetzung von Dithylentriaminpentaessigsäure-dianhydrid mit einem Mono- oder Diamin in DMSO oder DMF unter Zusatz eines Lösungsvermittlers wie z.B. LiBr oder Imidazol und einer Hilfsbase beschrieben.

Description

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON MONOAMIDEN DER DTPA
Die vorliegende Erfindung beschreibt ein neues Verfahren zur Herstellung von DieÄylentriarninpentaessigsäure-monoamiden (DTPA-Monoamiden). Monoamide der DTPA sind in der Literatur zahlreich beschrieben. Sie dienen als Komplexbildner für Metallkomplexe, die Anwendung in der bildgebenden Diagnostik erlangt haben. So ist zum Beispiel in der EP 450742 die Verbindung 3,6-Bis(carboxymethyl)-9-(10- carboxydecylcarbamoylmethyl)-3,6,9-triazaundecansäιιre „Mono-Puchel" als potentielles Leberkontrastmittel beschrieben. Weitere Monoamide der DTPA zur Darstellung von Organen findet man in WO 95/27705, EP 529 175, WO 95/33494. Aromatische Amide für die Leberdiagnostik (MRI) sind von der Firma Green Cross in EP 603 403, US 5,453,264 und US 5,575 986 beschrieben worden. Weiterhin sind andere Verbindungsklassen, wie z.B. blood pool-Kontrastmittel beschrieben worden (Polylysin-DTPA, EP 331 616, Dendrimere EP 430 863), die Monoamide der DTPA beinhalten. In den oben genannten Literaturstellen sowie in speziellen Verfahrenspatenten sind unterschiedliche Methoden zur Herstellung von Monoamiden (ausgehend von DTPA) beschrieben worden, wie in US 5,021,571 oder in EP 263 059, Formelschema 1:
Figure imgf000002_0001
(D (2)
Figure imgf000002_0002
(3)
Figure imgf000002_0003
(4) (5)
Formelschema 1
Figure imgf000003_0001
R1.
Figure imgf000003_0002
Die so erhaltenen Monoamide werden in insgesamt 6 Stufen erhalten. Die Gesamtausbeute ist relativ niedrig, da durch die partielle Verseifung der Estergruppen und die anschließende Chromatographie die Ausbeute am Zwischenprodukt (4) stark vermindert wird.
Andere Autoren beschreiben die Herstellung von DTPA Tetraestern (US 5,412,148, WO 94/03593, DE 19508058, DE 19507819, US 6080785), bei denen Verbindungen der allgemeinen Formel (8)
Figure imgf000003_0003
durch längere Synthesesequenzen hergestellt werden müssen (teils mehr als 5 Stufen). Die Verbindungen der allgemeinen Formel (8) werden in die entsprechenden Aktivester der Säure überführt und dann mit einem Amin HN R R2 umgesetzt zu den geschützten Mono- amiden der Formel (9)
Figure imgf000004_0001
Die anschließende Esterverseifung und saure Aufarbeitung liefert die gewünschten Monoamide mit freien Carbonsäuren. Nachteilig an beiden oben beschriebenen Verfahren ist, daß durch den nachgeschalteten Verseifungsschritt Esterfunktionen, die im Amin der allgemeinen Formel R R2 NH enthalten sein können, mit verseift werden. Auch die Verwendung von t.Butylestem oder Benzylestem ist problematisch, da bei der sauren oder reduktiven Spaltung die Reste RJund R2 atackiert werden.
Einen anderen Weg beschreitet Krejcarek. Krejcarek geht von der DTPA aus, stellt ein Pentaamoniumsalz her und setzt dieses mit einem Equivalent Chlorameisensäureester zum monogemischten Anhydrid der DTPA und anschließend mit einem Amin um [Krejcarek und Tucker, Biochem. Biophys. Res. Commun. 77, 581 (1977), WO 91/05762]. Nachteilig bei diesem Verfahren ist, daß nicht bestimmt werden kann, ob die Amidbildung an einer der terminalen oder an der zentralen Essigsäure erfolgt. Weiterhin nachteilig ist bei diesem Verfahren der hohe Anfall von Nebenprodukt. Es müssen 5 Equivalente Aminsalz entsorgt werden, von denen 4 nicht an der Aktivierung der der Carbonylgruppe beteiligt waren.
Aus der Patentliteratur sind auch Verfahren , die vom Bisanhydrid der DTPA (2) ausgehen, bekannt:
Figure imgf000005_0001
Der selektive Umsatz vom Bisanhydrid der DTPA (2) zu Monoamiden durch Zugabe von einem Equivalent Wasser, der vermutlich über das Monoanhydrid (10) fuhrt, ist in den Patenten (US 5,559,214, US 5,871,710, US 5,593,658, EP 451 824) beschrieben worden.
Figure imgf000005_0002
Die direkte Umsetzung von Bis- Anhydrid (2) mit Aminen in wässrigem Puffer hat bereits Hnatowich beschrieben (US 4479930).
Nachteilig ist, daß große Überschüsse an Bisanhydrid erforderlich sind, um eine selektive Umsetzung zu bekommen, und ein Problem ist auch die Verseifung in Wasser. Es sind auch Umsetzungen vom Bisanhydrid (2) in DMF unter Zusatz von Pyridin oder einer anderen Base (US 5,571,498, WO 95/33494, WO 96/16679) beschrieben worden. Problematisch bei derartigen Umsetzungen ist, daß sie bei erhöhter Temperatur (50 - 100°C) durchgeführt werden, was für empfindliche Amine nachteilig ist und daß sie sehr geringe Selektivitäten bezüglich der Bildung des Monoanhydrids zeigen. Auch wenn Überschüsse (2 - 5 equiv.) Bisanhydrid (2) bezogen auf HN R*R2 eingesetzt werden, ist das Hauptprodukt in allen Fällen das Bisamid (11)
Figure imgf000005_0003
Das im ersten Schritt gebildete Monoamid besitzt offenbar eine höhere Löslichkeit und ist daher reaktiver als das im Überschuß vorhandene Bisanhydrid und reagiert bevorzugt ab. Dieses wird in Lösungsmitteln wie DMF, DMSO, Formamid beobachtet. Bei Um- Setzungen < 50°C, z.B. Raumtemperatur wird fast ausschließlich die Bildung von (11) beobachtet.
Aufgrund der oben beschriebenen Nachteile bestand ein Bedarf nach einem neuen Verfahren zur Herstellung von Monoamiden, bei dem
1) Amine mit empfindlichen Gruppen (Estern, leicht zu verseifende, reduzierende, temperaturempfindliche Gruppen) umgesetzt werden können
2) eine höhrere Mono/Diamid-Selektivität erreicht wird
3) eine höhere Ausbeute an Mono-Amid erzielt wird
4) eine einfache Reaktionsführung und Aufarbeitung erreicht wird
Diese Anforderungen werden durch das vorliegende Verfahren erfüllt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Monoamiden der DTPA der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000006_0001
woπn n für die Ziffern 1 oder 2
A für, im Falle von n=l, ein um ein Wasserstoffatom am Stickstoffatom vermindertes primäres, sekundäres aliphatisches, aromatisches oder araliphatisches Monoamin oder für, im Falle von n=2, ein um jeweils ein Wasserstoffatom an den beiden Stickstoffatomen vermindertes primäres, sekundäres, gemischt primäres/sekundäres, aliphatisches, aromatisches, araliphatisches oder gemischt aliphatisches/aromatisches/araliphatisches
Diamin, steht, dadurch gekennzeichnet, daß das DTPA-Bisanhydrid der Formel (2)
Figure imgf000007_0001
gelöst in Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Dimethylformamid (DMF) oder deren Gemischen unter Zusatz eines anorganischen oder organischen Lösungsvermittlers in homogener Lösung, unter Zusatz einer Hilfsbase mit einem Mono-(n=l) oder Di-tmin (n=2) der allgemeinen Formel II
A(H)n (II)
worin n und A die oben genannten Bedeutung haben, bei Temperaturen von 10-70°C und einer Reaktionszeit von 1 -24 Stunden umgesetzt wird.
Der Lösungsvermittler wird in Mengen von 1-10, bevorzugt 2-5 Equivalenten bezogen auf das DTPA-Bisanhydrid (2) eingesetzt. Die durch Erwärmen (bis 150°C) erhaltene homogene Lösung aus dem DTPA-Bisanhydrid (2) und dem Lösungsvermittler in DMSO, DMF oder deren Gemischen wird auf die gewünschte Reaktionstemperatur abkühlen gelassen und dann mit dem Amin II, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie z.B. DMSO, DMF, Pyridin, Dioxan, Tetrahydrofuran oder deren Gemische gelöst, versetzt. Bevorzugt ist eine Reaktionstemperatur 15-50°C und eine Reaktionszeit von 3 - 8 Stunden.
Als A ine kommen neben Ammoniak (meist in einem Lösungsmittel gelöst) Amine natürlichen oder synthetischen Ursprungs zum Einsatz: primäre, sekundäre, aliphatische, aromatische, araliphatische Mono- und Diamine, wobei bei den Diaminen noch gemischte primäre/sekundäre bzw. gemischte aliphatische/aromatische/araliphatische Diamine vorkommen können. Amine natürlicher Herkunft kommen unter anderem aus den Klassen Steroide, Alkaloide, Peptide, Aminosäuren, Nucleotide, , Nucleoside, Porphyrine, Kohlenhydrate. Bevorzugt eingesetzte Amine vom Typ A-(H)
Figure imgf000008_0001
Bevorzugte Amine vom Typ A(H)
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000009_0001
Besonders bevorzugt sind 4-Decylanilin, 11-Aminoundecansäureethylester, Mesophorphyrin IX-13,17-dihydrazid und Cu-Mesoporphyrin IX-13,17-dihydrazid. Die Hilfsbase kann entweder vorgelegt werden oder zusammmen mit dem Amin A(H)n zugesetzt werden. Es ist auch möglich, die Amine in Form ihrer Salze einzusetzen. In diesem Fall ist jedoch ein Überschuß an Hilfsbase erforderlich. Im Falle von DMSO als Lösungsmittel werden folgende Lösungsvermittler verwendet:
anorganisch: Lithiumchlorid, Lithiumbromid, Lithiumjodid, Lithiummesylat, Lithiumtosylat
organisch: Phasentransfer-Salze: NR4+Hal" mit R= -CÖ Alkyl
Hal= Chlor, Jod, Brom
Imidazol, Phenylimidazol, N-Methyl-imidazol, 4-Nitrophenol, Pentafluoφhenol, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxy-phenyl-triazol
Im Falle von DMF als Lösungsmittel wird Imidazol als Lösungsvermittler verwendet. Als Hilfsbase werden bevorzugt organische Basen wie Pyridin, Triethylamin, N-Ethyl- morpholin und Imidazol verwendet. DTPA-Bisanhydrid kann in Konzentrationen bis zu 30 % umgesetzt werden. Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, bei Konzentrationen zwischen 20-30 % auch die Menge an Lösungsvermittler zu erhöhen. Zur Aufarbeitung wird etwas Wasser zugegeben (1 equ. und mehr), entweder im Vakuum eingedampft, oder aber mit einem Lösungsmittel wie Diethylether, Aceton, Methyl t butylether (MTB), Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Mischungen aus diesen gefällt und der Niederschlag abfiltriert. Anschließend kann das gewünschte Produkt nach Lösen und pH- Wert Einstellung durch Kristallisation, durch Ionenaustauscher-Chromatographie, durch Chromatographie an Kieselgel oder RP-Material chromatographisch gereinigt werden. In einigen Fällen hat es sich als vorteilhaft erwiesen den oben erhaltenen Niederschlag zu trocknen, eine HPLC-Reinheitsbestimmung zu machen und mit dem Rohprodukt in die nächste Stufe zu gehen (z.B. bei Komplexierung mit Metallen).
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben den Erfindungsgegenstand:
Beispiel 1
3 ,6,9-Tris(carboxymethyl)-3,6,9-triazaundecandisäure- 1 -carboxy- 11 -N-(phenyl)-amid
35,7 g (100 mmol) DTPA-Bisanhydrid werden unter Zugabe von 12,72 g (300 mmol) Llithiumchlorid in 350 ml Dimethylsulfoxid gelöst (unter leichtem Erwärmen). Man läßt auf 20°C abkühlen und tropft eine Mischung aus 9,31 g (100 mmol) Anilin und 23 ,7 g (300 mmol) Pyridin innerhalb von 30 Minuten zu. Man rührt 4 Stunden bei 20 °C. Es wird 1,8 g (100 mmol) Wasser zugegeben und 10 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung tropft man ein Gemisch aus 300 ml Aceton/2000 ml Methyl-tert-butylether (MTB) und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, 2 mal mit wenig Aceton gewaschen und getrocknet (im Vakuum/50°C). Zur Reinigung wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Memanol Chloroform/Ameisensäure== 20:10:1). Man rührt mit Isopropanol/Ameisensäure (20:1) aus, saugt den Niederschlag ab und trocknet im Vakuum/60°C.
Die HPLC des Rohproduktes ergab ein Verhältnis Monoamid: Diamid von 70:30. Ausbeute: 24,0 g (51 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Wassergehalt: 0,5 % Reinheit HPLC: > 97 %
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz): ber.: C 51,28 H 6,02 N 11,96 gef.: C 51,45 H 6,18 N 11,81
Beispiel 2
3 ,6,9-Tris(carboxymethyl)-3 ,6,9-triazaundecandisäure- 1 -carboxy- 11 -N-(morpholin)-amid
35J g (100 mmol) DTPA-Bisanhydrid werden unter Zugabe von 12,72 g (300 mmol) Llithiumbromid in 350 ml Dimethylsulfoxid gelöst (unter leichtem Erwärmen). Man läßt auf 40°C abkühlen und tropft eine Mischung aus 8,71 g (100 mmol) Morpholin und 20,24 g (200 mmol) Triethylamin innerhalb von 30 Minuten zu. Man rührt 6 Stunden bei
40 °C. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt, 1,8 g (100 mmol) Wasser zugegeben und
10 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung tropft man ein Gemisch aus 200 ml Aceton/1800 ml
Methyl-tert-butylether (MTB) und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Der ausgefallene
Niederschlag wird abfiltriert, 2 mal mit wenig Aceton gewaschen und getrocknet (im
Vakuum/50°C). Zur Reinigung wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel:
Methanol/Chloroform/Ameisensäure= 20: 10: 1). Man rührt mit Isopropanol/Ameisensäure
(20: 1) aus, saugt den Niederschlag ab und trocknet im Vakuum/60°C.
Die HPLC des Rohproduktes ergab ein Verhältnis Monoamid: Diamid von 71:29.
Ausbeute: 24,2 g (52 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Wassergehalt: 0,8 % der Theorie
Reinheit HPLC: > 97 %
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz): ber.: C 46,75 H 6,54 N 12,12 gef.: C 46,58 H 6J3 N 12,01
Beispiel 3
3 ,6,9-Tris(carboxymethyl)-3 ,6,9-triazaundecandisäure- 1 -carboxy- 11 -N-[(4-decyl)-phenyl]- amid
35J g (100 mmol) DTPA-Bisanhydrid werden unter Zugabe von 12,72 g (300 mmol) Llithiumchlorid in 350 ml Dimethylsulfoxid gelöst (unter leichtem Erwärmen). Man läßt auf 35°C abkühlen und tropft eine Mischung aus 23,3 g (100 mmol) 4-Decyl-anilin und 23 ,7 g (300 mmol) Pyridin (gelöst in 25 ml Dimethylsulfoxid) innerhalb von 30 Minuten zu. Man rührt 5 Stunden bei 35 °C. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt, 1,8 g (100 mmol) Wasser zugegeben und 10 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung tropft man ein Gemisch aus 200 ml Aceton/2000 ml Methyl-tert-butylether (MTB) und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, 2 mal mit wenig Aceton gewaschen und getrocknet (im Vakuum/50°C). Zur Reinigung wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methanol/Chloroform Ameisensäure= 20:20:2). Man rührt mit Aceton/Arneisensäure (20:1) aus, saugt den Niederschlag ab und trocknet im
Vakuum/60°C.
Die HPLC des Rohproduktes ergab ein Verhältnis Monoamid: Diamid von 70:30.
Ausbeute: 30J g (50 % d.Th.) eines farblosen Feststoffes
Wassergehalt: 0,9 %
Reinheit HPLC: > 98 %
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz): ber.: C 59,19 H 7,95 N 9,20 gef.: C 59,01 H 8,13 N 9,03
Beispiel 4
3,6,9-Tris(carboxymethyl)-3,6,9-triazaundecandisäure-l-carboxy-ll-N-(carbox)τπιdec-ll- yl)-amid
35,7 g (100 mmol) DTPA-Bisanhydrid werden unter Zugabe von 12,72 g (300 mmol) Lithiumchlorid in 350 ml Dimethylsulfoxid gelöst (unter leichtem Erwärmen). Man läßt auf 40°C abkühlen und tropft eine Mischung aus 20,1 g (100 mmol) 11-Aminoundecan- säure und 40,5 g (400 mmol) Triethylamin (gelöst in 50 ml Dimethylsulfoxid) innerhalb von 30 Minuten zu. Man rührt 6 Stunden bei 40°C. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt, 1,8 g (100 mmol) Wasser zugegeben und 10 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung tropft man ein Gemisch aus 200 ml Aceton/2000 ml Methyl-tert-butylether (MTB) und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, 2 mal mit wenig Aceton gewaschen und getrocknet (im Vakuum/50°C). Zur Reinigung wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methanol/Chloroform/Ameisensäure= 20:10:2). Man rührt mit Isopropanol/Ameisensäure (20:1) aus, saugt den Niederschlag ab und trocknet im Vakuum.
Die HPLC des Rohproduktes ergab ein Verhältnis Monoamid: Diamid von 70:30. Ausbeute: 28,5 g (49 % d.Th.) eines farblosen Feststoffes Wassergehalt: 0,8 % Reinheit HPLC: > 97 % Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz): ber.: C 52,07 H 7,69 N 9.72 gef.: C 51,83 H 7,85 N 9,58
Beispiel 5
3,6,9-Tris(carboxymethyl)-3,6,9-triazaundecandisäure-l-carboxy-ll-N-[(4-methoxy)- phenyl]-amid
35J g (100 mmol) DTPA-Bisanhydrid werden unter Zugabe von 12,72 g (300 mmol) Lithiumchlorid in 350 ml Dimethylsulfoxid gelöst (unter leichtem Erwärmen). Man läßt auf 30°C abkühlen und tropft eine Mischung aus 12,3 g (100 mmol) 4-Methoxy-anilin und 30,4 g (300 mmol) Triethylamin (gelöst in 20 ml Dimethylsulfoxid) innerhalb von 30 Minuten zu. Man rührt 4 Stunden bei 30 °C. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt, 1,8 g (100 mmol) Wasser zugegeben und 10 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung tropft man ein Gemisch aus 100 ml Aceton/2000 ml Methyl-tert-butylether (MTB) und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, 2 mal mit wenig Aceton gewaschen und getrocknet (im Vakuum/50°C). Zur Reinigung wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methanol/Chloroform/Ameisensäure^ 20:15:1). Man rührt mit Isopropanol/Ameisensäure (20:1) aus, saugt den Niederschlag ab und trocknet im Vakuum/60°C.
Die HPLC des Rohproduktes ergab ein Verhältnis Monoamid: Diamid von 71:29. Ausbeute: 26,6 g (53 % d.Th.) eines farblosen Feststoffes Wassergehalt: 0,7 % Reinheit HPLC: > 97 %
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz): ber.: C 50,60 H 6,07 N 11,24 gef.: C 50,43 H 6,19 N 11,10 Beispiel 6
Bis[3,6,9-tris(carboxymethyl)-3,6,9-triazaundecanώsäure-l-carboxy-ll-amid]-N,N'-[l,4- bis(aminomethyl)-phenyl]-amid
35,7 g (100 mmol) DTPA-Bisanhydrid werden unter Zugabe von 12,72 g (300 mmol) Lithiumchlorid in 350 ml Dimethylsulfoxid gelöst (unter leichtem Erwärmen). Man läßt auf 30°C abkühlen und tropft eine Mischung aus 6,8 g (50 mmol) l,4-Bis(aminomethyl)- benzol und 30,4 g (300 mmol) Triethylamin (gelöst in 20 ml Dimethylsulfoxid) innerhalb von 30 Minuten zu. Man rührt 5 Stunden bei 30 °C. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt, 1,8 g (100 mmol) Wasser zugegeben und 10 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung tropft man ein Gemisch aus 200 ml Aceton/2000 ml Methyl-tert-butylether (MTB) und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, 2 mal mit wenig Aceton gewaschen und getrocknet (im Vakuum/50°C). Zur Reinigung wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methanol/Chloroform/Ameisensäure= 20:5: 1). Man rührt mit Isopropanol/Ameisensäure (20: 1) aus, saugt den Niederschlag ab und trocknet im Vakuum/60°C.
Die HPLC des Rohproduktes ergab ein Verhältnis Bis(monoamid): anderen Amiden von 49:51.
Ausbeute: 19,2 g (43 % d.Th. bezogen auf eingesetztes Diamin) eines farblosen Feststoffes Wassergehalt: 0,8 % Reinheit HPLC: > 96 %
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz): ber.: C 48,76 H 6,14 N 12,63 gef: C 48,58 H 6,31 N 12,49
Beispiel 7
Bis[3,6,9-tris(c-ιrboxvmethyl)-3,6,9-1riazaundecandisäure-l-carboxy-ll-amid]-N,N'-[l,4- diaminobutan 35J g (100 mmol) DTPA-Bisanhydrid werden unter Zugabe von 26,1 g (300 mmol) Lithiumchlorid in 350 ml Dimethylsulfoxid gelöst (unter leichtem Erwärmen). Man läßt auf 35°C abkühlen und tropft eine Mischung aus 4,4 g (50 mmol) 1,4-Diaminobutan und 23J g (300 mmol) Pyridin (gelöst in 20 ml Dimethylsulfoxid) innerhalb von 30 Minuten zu. Man rührt 5 Stunden bei 35 °C. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt, 1,8 g (100 mmol) Wasser zugegeben und 10 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung tropft man ein Gemisch aus 100 ml Aceton/2000 ml Methyl-tert-butylether (MTB) und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, 2 mal mit wenig Aceton gewaschen und getrocknet (im Vakuum/50°C). Zur Reinigung wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methanol/Chloroform/Ameisensäure= 20:5:1). Man rührt mit Isopropanol/Ameisensäure (20:1) aus, saugt den Niederschlag ab und trocknet im Vakuum/70°C.
Die HPLC des Rohproduktes ergab ein Verhältnis Monoamid: anderen Amiden von 50:50. Ausbeute: 18,6 g (44 % d.Th. bezogen auf eingesetztes Diamin) eines farblosen Feststoffes Wassergehalt: 0,9 % Reinheit HPLC: > 96 %
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz): ber.: C 45,82 H 6.49 N 13,36 gef: C 45,61 H 6,67 N 13,20
Beispiel 8
3,6,9-Tris(carboxymemyl)-3,6,9-triazaundecandisäure-l-carboxy-N-[(3-trifluormethyl)- phenyl]-amid
35J g (100 mmol) DTPA-Bisanhydrid werden unter Zugabe von 47,6 g (700 mmol) Imidazol in 350 ml Dimethylformamid gelöst (unter leichtem Erwärmen). Man läßt auf 50°C abkühlen und tropft 14,7 g (100 mmol) 3-Trifluormethyl-anilin (gelöst in 20 ml Dimethylformamid) innerhalb von 30 Minuten zu. Man rührt 4 Stunden bei 50 °C. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt, 1,8 g (100 mmol) Wasser zugegeben und 10 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung tropft man ein Gemisch aus 200 ml Aceton/2000 ml Methyl-tert- butylether (MTB) und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, 2 mal mit wenig Aceton gewaschen und getrocknet (im Vakuum/ 50°C). Zur Reinigung wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methanol/Chloro- form/Ameisensäure= 15:10:1). Man rührt mit Isopropanol/Ameisensäure (20:1) aus, saugt den Niederschlag ab und trocknet im Vakuum/60°C.
Die HPLC des Rohproduktes ergab ein Verhältnis von Monoamid: Diamid von 71:29. Ausbeute: 27,5 g (51 % d.Th.) eines farblosen Feststoffes Wassergehalt: 0,6 % Reinheit HPLC: > 97 %
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz): ber.: C 47,02 H 5,07 N 10,44 gef.: C 47,18 H 5,19 N 10,21
Beispiel 9
7,12-Diemyl-3,8,13,17-tetramethyl-2,18-bis{3,6,18-trioxo-8,ll,14-tris(carboxymethyl)- 4,5,8,1 l,14-pentaazahexadecyl}-porphyrin
17,85 g (50 mmol) DTPA-Bisanhydrid werden unter Zugabe von 6,36 g (150 mmol) Lithiumchlorid in 350 ml Dimethylsulfoxid gelöst (unter leichtem Erwärmen). Man läßt auf 50°C abkühlen und gibt eine Mischung aus 14,9 g (25 mmol) und 23J g (300 mmol) Mesoporphyrin-IX-13,17-dihydrazid [analog zu H. Fischer, E. Haarer und F. Stadler, Z. Physiol. Chem. 241, 209 (1936)] und 31,6 g (400 mmol) Pyridin innerhalb von 30 Minuten zu. Man rührt 4 Stunden bei 50 °C. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt, 3,6 g (200 mmol) Wasser zugegeben und 10 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung tropft man ein Gemisch aus 200 ml Aceton/1800 ml Methyl-tert-butylether (MTB) und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, 2 mal mit wenig Aceton gewaschen und getrocknet (im Vakuum 50°C). Zur Reinigung wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methanol/Chloroform/Ameisensäure= 10:10:1). Man rührt mit Isopropanol/Ameisensäure (20:1) aus, saugt den Niederschlag ab und trocknet im Vakuum/60°C. Die HPLC des Rohproduktes ergab ein Verhältnis von Monoamid: Diamiden von 68:32. Ausbeute: 18,1 g (51 % d.Th. bezogen auf Bis-Hydrazid) eines dunkelvioletten Feststoffes
Wassergehalt: 0,7 %
Reinheit HPLC: > 97 %
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz): ber.: C 55,35 H 6,29 N 14,57 gef.: C 55,43 H 6,45 N 14,37
Beispiel 10
{mu-[{16,16'-[Kupfer(π)-7,12-diethyl-3,8,13,17-tetramethylpoφhyrin-2,18-diyl]- bis[3,6,9-tris(carboxymethyl)-ll,14-dioxo-3,6,9,12,13-pentaazahexadecyl]}-poφhyrin
17,85 g (50 mmol) DTPA-Bisanhydrid werden unter Zugabe von 6,36 g (150 mmol) Lithiumchlorid in 350 ml Dimethylsulfoxid gelöst (unter leichtem Erwärmen). Man läßt auf 50°C abkühlen und tropft eine Mischung aus 16,4 g (25 mmol) Kupfer-Mesopor- phyrin-TX-13,17-dihydrazid und 31,6 g (400 mmol) Pyridin innerhalb von 30 Minuten zu. Man rührt 4 Stunden bei 50°C. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt, 3,6 g (200 mmol) Wasser zugegeben und 10 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung tropft man ein Gemisch aus 200 ml Aceton/1800 ml Methyl-tert-butylether (MTB) und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, 2 mal mit wenig Aceton gewaschen und getrocknet (im Vakuum/50°C). Zur Reinigung wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methanol/Chloroform/Ameisensäure= 10:10:1). Man rührt mit Isopropanol/Ameisensäure (20:1) aus, saugt den Niederschlag ab und trocknet im Vakuum/60°C.
Die HPLC des Rohproduktes ergab ein Verhältnis von Bis(monoamid): Diamiden von 69:31.
Ausbeute: 18,4 g (52 % d.Th. bezogen auf Bishydrazid) eines tief dunkelroten Feststoffes Wassergehalt: 0,8 % Reinheit HPLC: > 97 %
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz): ber.: C 52,93 H 5,87 N 13,94 Cu 4,52 gef.: C 52,78 H 6,03 N 13,81 Cu 4,38 Beispiel 11
3,6,9-Tris(carboxymethyl)-3-679-triazaundecandisäure-l-carboxy-l l-N-[(2- methoxycarbonyl)-phenyl]-amid
5J g (100 mmol) DTPA-Bisanhydrid werden unter Zugabe von 12J2 g (300 mmol) Lithiumchlorid in 350 ml Dimethylsulfoxid gelöst (unter leichtem Erwärmen). Man läßt auf 35°C abkühlen und tropft eine Mischung aus 15,12 g (100 mmol) 2-Aminobenzoe- säuremethylester und 23,7 g (300 mmol) Pyridin (gelöst in 25 ml Dimethylsulfoxid) innerhalb von 30 Minuten zu. Man rührt 5 Stunden bei 35 °C. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt, 1,8 g (100 mmol) Wasser zugegeben und 10 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung tropft man ein Gemisch aus 200 ml Aceton/2000 ml Methyl-tert-butylether (MTB) und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, 2 mal mit wenig Aceton gewaschen und getrocknet (im Vakuum/50°C). Zur Reinigung wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methanol/Chloroform/ meisensäure= 20:20:2). Man rührt mit Aceton/Ameisensäure (20:1) aus, saugt den Niederschlag ab und trocknet im Vakuum/60°C. Die HPLC des Rohproduktes ergab ein Verhältnis von Monoamid: Diamid von 69:31.
Ausbeute: 27,4 g (52 % d.Th.) eines farblosen Feststoffes Wassergehalt: 0,6 % Reinheit HPLC: > 97 %
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz): ber.: C 50,19 H 5,74 N 10,64 gef.: C 50,31 H 5,86 N 10,73 Beispiel 12
3,6,9-Tris(carboxymethyl)-3,6,9-triazaundecandisäure-l-carboxy-ll-N-(l,2,3,4- tetrahydrochinolin- 1 -yl)-amϊd
35,7 g (100 mmol) DTPA-Bisanhydrid werden unter Zugabe von 26,1 g (300 mmol) Lithiumbromid in 350 ml Dimethylsulfoxid gelöst (unter leichtem Erwärmen). Man läßt auf 40°C abkühlen und tropft eine Mischung aus 13,32 g (100 mmol) 1,2,3,4-tetrahydro- chinolin und 20,24 g (200 mmol) Triethylamin innerhalb von 30 Minuten zu. Man rührt 7 Stunden bei 50 °C. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt, 1,8 g (100 mmol) Wasser zugegeben und 10 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung tropft man ein Gemisch aus 200 ml Aceton/2000 ml Essigsäureethylester und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, 2 mal mit wenig Aceton gewaschen und getrocknet (im Vakuum/50°C). Zur Reinigung wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methanol/Chloroform/ Ameisensäure= 20:10:1). Man rührt mit Isopropanol/ Ameisensäure (20: 1) aus, saugt den Niederschlag ab und trocknet im Vakuum/60°C. Die HPLC des Rohproduktes ergab ein Verhältnis Monoamid: Diamid von 70:30. Ausbeute: 27,0 g (53 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Wassergehalt: 0,8 % der Theorie Reinheit HPLC: > 97 %
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz): ber.: C 54,32 H 6,34 N 11,02 gef: C 54,21 H 6,40 N 11,16
Beispiel 13
3,6,9-Tris(carboxymethyl)-3-6,9-triazaundecandisäure-l-carboxy-] l-N-[(2-ethoxy)-ethyl]- a id
35,7 g (100 mmol) DTPA-Bisanhydrid werden unter Zugabe von 54,5 g (800 mmol) Imidazol in 350 ml Dimethylformamid gelöst (unter leichtem Erwärmen). Man läßt auf 50°C abkühlen und tropft eine Mischung aus 8,91 g (100 mmol) 2-(Aminoethyl)-ethylether und 23,7 g (300 mmol) Pyridin (gelöst in 20 ml Dimethylformamid) innerhalb von 30 Minuten zu. Man rührt 4 Stunden bei 50 °C. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt, 1,8 g (100 mmol) Wasser zugegeben und 10 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung tropft man 2500 ml Aceton und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, 2 mal mit wenig Aceton gewaschen und getrocknet (im Vakuum/ 50°C). Zur Reinigung wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methanol/Chloroform/ Ameisensäure= 15:10:1). Man rührt mit Isopropanol/Ameisensäure (20:1) aus, saugt den Niederschlag ab und trocknet im Vakuum/60°C.
Die HPLC des Rohproduktes ergab ein Verhältnis von Monoamid: Diamid von 70:30. Ausbeute: 23,2 g (50 % d.Th.) eines farblosen Feststoffes Wassergehalt: 0,9 % Reinheit HPLC: > 97 %
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz): ber.: C 46,55 H 6,94 N 12,06 gef: C 46,71 H 7,02 N 11,93
Beispiel 14
3,6,9-Tris(carboxymethyl)-3,6,9-triazaundecandisäure- 1 -carboxy- 11 -N-[(2-methyl)- propionsäure-benzylester-3-yl]amid
35,7 g (100 mmol) DTPA-Bisanhydrid werden unter Zugabe von 12,72 g (300 mmol) Lithiumchlorid in 350 ml Dimethylsulfoxid gelöst (unter leichtem Erwärmen). Man läßt auf 30°C abkühlen und tropft eine Mischung aus 15,92 g (100 mmol) 2-(Aminomefhyl- propionsäure-benzylester und 30,4 g (300 mmol) Triethylamin (gelöst in 20 ml Dimethylsulfoxid) innerhalb von 30 Minuten zu. Man rührt 4 Stunden bei 30 °C. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt, 1,8 g (100 mmol) Wasser zugegeben und 10 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung tropft man ein Gemisch aus 100 ml Aceton/2000 ml Methyl-tert-butylether (MTB) und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, 2 mal mit wenig Aceton gewaschen und getrocknet (im Vakuum/50°C). Zur Reinigung wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel:
Methanol/Chloroform/Ameisensäure^ 20:15:1). Man rührt mit Isopropanol/Ameisensäure (20:1) aus, saugt den Niederschlag ab und trocknet im Vakuum/60°C. Die HPLC des Rohproduktes ergab ein Verhältnis Monoamid: Diamid von 68:32. Ausbeute: 29,0 g (51 % d.Th.) eines farblosen Feststoffes Wassergehalt: 0,7 % Reinheit HPLC: > 97 %
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz): ber.: C 52,81 H 6,38 N 9,85 gef: C 52,95 H6.51 N 10,00
Beispiel 15
3,6,9-Tris(carboxymethyl)-3,6,9-triazaundecandisäure-l-carboxy-ll-N-(benzyl)-amid
35J g (100 mmol) DTPA-Bisanhydrid werden unter Zugabe von 54,5 g (800 mmol) Imidazol in 350 ml Dimethylformamid gelöst (unter leichtem Erwärmen). Man läßt auf 50°C abkühlen und tropft ein Gemisch aus 10,72 g (100 mmol) Benzylamin und 20,24 g (200 mmol) Triethylamin (gelöst in 20 ml Dimethylformamid) innerhalb von 30 Minuten zu. Man rührt 4 Stunden bei 50 °C. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt, 1,8 g (100 mmol) Wasser zugegeben und 10 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung tropft man ein 2500 ml Aceton und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, 2 mal mit wenig Aceton gewaschen und getrocknet (im Vakuum 50°C). Zur Reinigung wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methanol/Chloro- form/Ameisensäure= 15:10:1). Man rührt mit Isopropanol/Ameisensäure (20:1) aus, saugt den Niederschlag ab und trocknet im Vakuum/60°C. Die HPLC des Rohproduktes ergab ein Verhältnis von Monoamid: Diamid von 70:30. Ausbeute: 24,10 g (50 % d.Th.) eines farblosen Feststoffes Wassergehalt: 0,8 % Reinheit HPLC: > 97 %
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz): ber.: C 50,28 H 6,27 N 11,61 gef: C 50,42 H 6,39 N 11,74
Beispiel 16
3,6,9-Tris(carboxymethyl)-3,6,9-triazaundecandisäure-l-carboxy-l l-N-(anthracen-9-yl)- amid
35,7 g (100 mmol) DTPA-Bisanhydrid werden unter Zugabe von 26,1 g (300 mmol)
Lithiurnbromid in 350 ml Dimethylsulfoxid gelöst (unter leichtem Erwärmen). Man läßt auf 35°C abkühlen und tropft eine Mischung aus 19,33 g (100 mmol) 9-Aminoanthracen und 23J g (300 mmol) Pyridin (gelöst in 25 ml Dimethylsulfoxid) innerhalb von 30
Minuten zu. Man rührt 6 Stunden bei 50 °C. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt, 1,8 g
(100 mmol) Wasser zugegeben und 10 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung tropft man ein
Gemisch aus 200 ml Aceton/2000 ml Methyl-tert-butylether (MTB) und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, 2 mal mit wenig
Aceton gewaschen und getrocknet (im Vakuum/50°C). Zur Reinigung wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methanol/Chloroform/Ameisensäure= 20:20:2). Man rührt mit Aceton/Arneisensäure (20:1) aus, saugt den Niederschlag ab und trocknet im
Vakuum/60°C.
Die HPLC des Rohproduktes ergab ein Verhältnis Monoamid: Diamid von 69:31.
Ausbeute: 27,9 g (49 % d.Th.) eines farblosen Feststoffes
Wassergehalt: 0,9 %
Reinheit HPLC: > 98 %
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz): ber.: C 59,15 H 5,67 N 9,85 gef: C 59,03 H 5,77 N 9,98 Beispiel 17
3,6,9-Tris(carboxymethyl)-3,6,9-triazaundecandisäure-l-carboxy-ll-N-(tbutyloxy- carbonylmethyl)-amid
35,7 g (100 mmol) DTPA-Bisanhydrid werden unter Zugabe von 84,4 g (600 mmol) 4-Nitrophenol in 350 ml Dimethylsulfoxid gelöst (unter leichtem Erwärmen). Man läßt auf 30°C abkühlen und tropft eine Mischung aus 13,12 g (100 mmol) Glycin-tbutylester und 71,2 g (900 mmol) Pyridin (gelöst in 20 ml Dimethylsulfoxid) innerhalb von 30 Minuten zu. Man rührt 4 Stunden bei 50 °C. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt, 1,8 g (100 mmol) Wasser zugegeben und 10 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung tropft man ein Gemisch aus 100 ml Aceton/2000 ml Methyl-tert-butylether (MTB) und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, 2 mal mit wenig Aceton gewaschen und getrocknet (im Vakuum/50°C). Zur Reinigung wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methanol/Chloroform/Ameisensäure= 20:15:1). Man rührt mit Isopropanol/Ameisensäure (20:1) aus, saugt den Niederschlag ab und trocknet im Vakuum/60°C.
Die HPLC des Rohproduktes ergab ein Verhältnis Monoamid: Diamid von 68:32 Ausbeute: 26,8 g (53 % d.Th.) eines farblosen Feststoffes Wassergehalt: 0J % Reinheit HPLC: > 97 %
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz): ber.: C 47,43 H 6.77 N 11,06 gef: C 47,57 H 6,89 N 11,15
Beispiel 18
3,6,9-Tris(carboxymethyl)-3,6,9-triazaundecandisäure-l-carboxy-N-[(4-trifluormethyl)- pheny]]-amid
35,7 g (100 mmol) DTPA-Bisanhydrid werden unter Zugabe von 12,72 g (300 mmol) Lithiumchlorid in 350 ml Dimethylsulfoxid gelöst (unter leichtem Erwärmen). Man läßt auf 30°C abkühlen und tropft eine Mischung aus 14,7 g (100 mmol) 4-Trifluormethylanilin und 55,6 g (300 mmol) Tributylamin (gelöst in 20 ml Dimethylsulfoxid) innerhalb von 30 Minuten zu. Man rührt 5 Stunden bei 40 °C. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt, 1,8 g (100 mmol) Wasser zugegeben und 10 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung tropft man ein Gemisch aus 100 ml Aceton 100 ml Essϊgsäureethylester und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, 2 mal mit wenig Aceton gewaschen und getrocknet (im Vakuum/50°C). Zur Reinigung wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methanol/Chloroform Ameisensäure^ 20:15:1). Man rührt mit Isopropanol/Ameisensäure (20: 1) aus, saugt den Niederschlag ab und trocknet im Vakuum/ 60°C.
Die HPLC des Rohproduktes ergab ein Verhältnis von Monoamid: Diamid von 72:28. Ausbeute: 26,3 g (49 % d.Th.) eines farblosen Feststoffes Wassergehalt: 0,6 % Reinheit HPLC: > 97 %
Die HPLC des Rohproduktes ergab ein Verhältnis von Monoamid: Diamid von 72:28. Ausbeute: 26,3 g (49 % d.Th.) eines farblosen Feststoffes Wassergehalt: 0,6 % Reinheit HPLC: > 97 %
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz): ber.: C 47,02 H 5,07 N 10,44 gef: C 47,16 H 5,18 N 10,23
Beispiel 19
3,6,9-Tris(carboxymethyl)-3,6,9-triazaundecandisäure-l -carboxy-11 -N-[(4-ethoxy- carbonyl)-cyclohexy l]-ami d
35,7 g (100 mmol) DTPA-Bisanhydrid werden unter Zugabe von 26,1 g (300 mmol) Lithiumbromid in 350 ml Dimethylsulfoxid gelöst (unter leichtem Erwärmen). Man läßt auf 30°C abkühlen und tropft eine Mischung aus 17,12 g (100 mmol) 4-Amino- cyclohexancarbonsäureethylester und 30,4 g (300 mmol) Triethylamin (gelöst in 20 ml Dimethylsulfoxid) innerhalb von 30 Minuten zu. Man rührt 6 Stunden bei 50 °C,Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt, 1,8 g (100 mmol) Wasser zugegeben und 10 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung tropft man ein Gemisch aus 100 ml Aceton/2000 ml Methyl-tert- gerührt. Zu dieser Lösung tropft man ein Gemisch aus 100 ml Aceton/2000 ml Methyl-tert- butylether (MTB) und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, 2 mal mit wenig Aceton gewaschen und getrocknet (im Vakuum/50°C). Zur Reinigung wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methanol/Chloroform/Ameisensäure= 20:15:1). Man rührt mit Isopropanol/Ameisensäure (20:1) aus, saugt den Niederschlag ab und trocknet im Vakuum/60°C. Die HPLC des Rohproduktes ergab ein Verhältnis von Monoamid: Diamid von 67:33. Ausbeute: 27,3 g (50 % d.Th.) eines farblosen Feststoffes Wassergehalt: 0,6 % Reinheit HPLC: > 98 %
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz): ber.: C 50,54 H 7,01 N 10,25 gef: C 50,67 H 7,12 N 10,17
Beispiel 20
3,6,9-Tris(carboxymethyl)-3,6,9-triazaundecandisäure-l-carboxy-ll-N,N-dibutyl-amid
35,7 g (100 mmol) DTPA-Bisanhydrid werden unter Zugabe von 26,10 g (300 mmol) Lithiumbromid in 350 ml Dimethylsulfoxid gelöst (unter leichtem Erwärmen). Man läßt auf 40°C abkühlen und tropft eine Mischung aus 12,93 g (100 mmol) Dibutylamin und 20,24 g (200 mmol) Triethylamin innerhalb von 30 Minuten zu. Man rührt 8 Stunden bei 40 °C. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt, 1,8 g (100 mmol) Wasser zugegeben und 10 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung tropft man ein Gemisch aus 200 ml Aceton/1800 ml Methyl-tert-butylether (MTB) und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, 2 mal mit wenig Aceton gewaschen und getrocknet (im Vakuum/50°C). Zur Reinigung wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methanol/Ch]oroform Ameisensäure= 20:10:1). Man rührt mit Isopropanol/Ameisensäure (20:1) aus, saugt den Niederschlag ab und trocknet im Vakuum 60°C. Die HPLC des Rohproduktes ergab ein Verhältnis Monoamid: Diamid von 69:31. Ausbeute: 25J g (51 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Wassergehalt: 0,8 % der Theorie ReinheitHPLC: > 97 %
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz): ber.: C 52,37 H 7,99 N 11,10 gef: C 52,46 H 8,13 N 11,00
Beispiel 21
3,6,9-Tris(carboxymethyl)-3,6,9-triazaundecandisäure-l-carboxy-ll-N-[(4-phenyl)- piperidin]-amid
35,7 g (100 mmol) DTPA-Bisanhydrid werden unter Zugabe von 54,5 g (800 mmol) Lithiumchlorid in 350 ml Dimethylsulfoxid gelöst (unter leichtem Erwärmen). Man läßt auf 30°C abkühlen und tropft eine Mischung aus 16,13 g (100 mmol) 4-Phenylpiperidin und 27,3 g (300 mmol) Pyridin (gelöst in 20 ml Dimethylsulfoxid) innerhalb von 30 Minuten zu. Man rührt 6 Stunden bei 50 °C. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt, 1,8 g (100 mmol) Wasser zugegeben und 10 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung tropft man ein Gemisch aus 100 ml Aceton/2000 ml Methyl-tert-butylether (MTB) und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, 2 mal mit wenig Aceton gewaschen und getrocknet (im Vakuum/50°C). Zur Reinigung wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methanol/Chloroform/Ameisensäure^ 20:15:1). Man rührt mit Isopropanol/Ameisensäure (20:1) aus, saugt den Niederschlag ab und trocknet im Vakuum/60°C.
Die HPLC des Rohproduktes ergab ein Verhältnis Monoamid: Diamid von 72:28. Ausbeute: 27,9 g (52 % d.Th.) eines farblosen Feststoffes Wassergehalt: 0J % Reinheit HPLC: > 97 %
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz): ber.: C 55,96 H 6,76 N 10,44 gef: C 56,11 H 6,90 N 10,57 Beispiel 22
3,6,9-Tris(carboxymethyl)-3,6,9-triazaundecandisäure-l-carboxy-ϊl-N-methyl-N-[methyl- (2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)]-amid
35,7 g (100 mmol) DTPA-Bisanhydrid werden unter Zugabe von 26,1 g (300 mmol)
Lithiumbromid in 350 ml Dimethylsulfoxid gelöst (unter leichtem Erwärmen). Man läßt auf 40°C abkühlen und tropft eine Mischung aus 14,42 g (100 mmol) 4-(Methylamino)- methyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan und 20,24 g (200 mmol) Triethylamin innerhalb von 30
Minuten zu. Man rührt 6 Stunden bei 40 °C. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt, 1,8 g
(100 mmol) Wasser zugegeben und 10 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung tropft man 2500 ml Aceton und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, 2 mal mit wenig Aceton gewaschen und getrocknet (im Vakuum/50°C). Zur
Reinigung wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel:
Methanol/Chloroform/ Ameisensäure= 20:10:1). Man rührt mit Isopropanol/Ameisensäure
(20:1) aus, saugt den Niederschlag ab und trocknet im Vakuum/60°C.
Die HPLC des Rohproduktes ergab ein Verhältnis Monoamid: Diamid von 68:32.
Ausbeute: 27,1 g (52 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Wassergehalt: 0,8 % der Theorie
Reinheit HPLC: > 97 %
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz): ber.: C 48,46 H 6,97 N 10J6 gef: C 48,58 H 7,l l N 10,92
Beispiel 23
3,6,9-Tris(carboxymethyl)-3,6,9-triazaundecandisäure-l-carboxy-l l-N-[2-(tbutyloxy- carbonylmethyl)-2-(4-hydroxy)-phenyl]-amid
35,7 g (100 mmol) DTPA-Bisanhydrid werden unter Zugabe von 26, 1 g (300 mmol) Lithiumbromid in 350 ml Dimethylsulfoxid gelöst (unter leichtem Erwärmen). Man läßt auf 35°C abkühlen und tropft eine Mischung aus 23,73 g (100 mmol) 3-(4-Hydroxy- phenyl)-2-amino-propionsäure-tbutylester und 23,7 g(300 mmol) Pyridin (gelöst in 25 ml Dimethylsulfoxid) innerhalb von 30 Minuten zu. Man rührt 5 Stunden bei 40 °C. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt, 1,8 g (100 mmol) Wasser zugegeben und 10 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung tropft man ein Gemisch aus 200 ml Aceton/2000 ml Methyl-tert- butylether (MTB) und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, 2 mal mit wenig Aceton gewaschen und getrocknet (im Vakuum/ 50°C). Zur Reinigung wird an Kϊeselgel chromatographiert (Laufmittel: Methanol/ Chloroform/ Ameϊsensäure= 20:20:2). Man rührt mit Aceton/Ameisensäure (20:1) aus, saugt den Niederschlag ab und trocknet im Vakuum/60°C. Die HPLC des Rohproduktes ergab ein Verhältnis Monoamid: Diamid von 70:30. Ausbeute: 31J g (52 % d.Th.) eines farblosen Feststoffes Wassergehalt: 0,9 % Reinheit HPLC: > 98 %
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz): ber.: C 52,17 H 6,40 N 9,36 gef.: C 52,02 H 6.51 N 9,50
In der folgenden Tabelle werden verschiedene Methoden der Monoamidbildung aus DTPA-Bisanhydrid und Amin hinsichtlich ihrer Selektivität der Monoamidbildung verglichen.
Selektivität der Amidbildung
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
x) Das angegebene Verhältnis für A,B und C bezieht sich auf die Summe von gewünschten Produkt und Hydrolyseprodukt: Laufmittel: Säule: Hy Purity Elite Sum 5μm, 150 x 3,0 mm Gradient 5 % Acetonitril in H2O - 95 % Acetonitril in H2O Flußrate: 0,4 ml/min Detektor. W 242 um Temperatur: Raumtemperatur
Verfahren A: Umsetzung Amin/ großer Überschuß Anhydrid in DMF , (US 5274082)
Verfahren B: Umsetzung Amin/geringer Überschuß Anhydrid , ohne Lösungsvermittler in DMSO, (WO 96/ 00079)
Verfahren C: Umsetzung A-min/Anhydrid 1:1 , ohne Lösungsvermittler in DMSO/Pyr, erwärmen (50° C), (WO 95/ 33494)
Verfahren D: Umsetzung Arnin/Anhydrid 1:1, gemäß Erfindung
Allgemeine Herstellungsvorschrift (D)
10,72 g (30 mmol) DTPA-Bisanhydrid werden unter Zugabe von x equ. Lösungsvermittler in DMSO (oder DMF im Falle von Imidazol als Vermittler) unter Erwärmen gelöst. Man läßt auf die gewünschte Temperatur abkühlen (20-50°C) und tropft das Amin A(H)n 30 mmol) zusammen mit 60 mmol einer Hilfsbase (beides gegebenenfalls in sehr wenig DMSO (DMF) gelöst zu). Man rührt 3 - 8 Stunden bei der gewünschten Temperatur (20°- 50°C). Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt, 60 mmol Wasser zugegeben und anschließend mit einem organischen Lösungsmittel gefällt (je nach Polarität des Amins 5- 30-faches Volumen bezogen auf DMSO (DMF). Die Niederschläge werden abfiltriert und im Vakuum getrocknet (gegebenenfalls bei Erwärmung). Das so erhaltene Rohprodukt wird mittels HPLC-Analytik charakterisiert.

Claims

Ansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Monoamiden der DTPA der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000033_0001
woπn n für die Ziffern 1 oder 2
A für, im Falle von n=l, ein um ein Wasserstoffatom am Stickstoffatom vermindertes primäres, sekundäres aliphatisches, aromatisches oder araliphatisches Monoamin oder für, im Falle von ri=2, ein um jeweils ein Wasserstoffatom an den beiden Stickstoffatomen vermindertes primäres, sekundäres, gemischt primäres/sekundäres, aliphatisches, aromatisches, araliphatisches oder gemischt aliphatisches/aromatisches/araliphatisches Diamin, steht, dadurch gekennzeichnet, daß das DTPA-Bisanhydrid der Formel (2)
Figure imgf000033_0002
gelöst in Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Dimethylformamid (DMF) oder deren Gemischen unter Zusatz eines anorganischen oder organischen Lösungsvermittlers in homogener Lösung, unter Zusatz einer Hilfsbase mit einem Mono-(n=l) oder Diamin
(n=2) der allgemeinen Formel II
A(H)n (II)
worin n und A die oben genannten Bedeutung haben, bei Temperaturen von 10-70°C und einer Reaktionszeit von 1 - 24 Stunden umgesetzt wird. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Monoamin
Figure imgf000034_0001
verwendet werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Diamin
Figure imgf000035_0001
verwendet werden.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Lösungsvermittler in Mengen von 1 - 10 Equivalenten bezogen auf DTPA-Bisanhydrid (2) eingesetzt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsvermittler im Falle von DMSO als Lösungsmittel
Lithiumchlorid, Lithiumbromid, Lithiumjodid, Lithiummesylat, Lithiumtosylat, Phasentransfersalze NR4+Hal" mit R= C C6 Alkyl,
Hal= Chlor, Jod, Brom
Imidazol, Phenylimidazol, N-Methyl-imidazol, 4-Nitrophenol, Pentafluorphenol,
N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxy-phenyl-triazol verwendet werden.
6. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsvermittler im Falle von DMF als Lösungsmittel Imidazol verwendet wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß als Hilfsbase Pyridin, Triethylamin, N-Ethylmorpholin, Imidazol verwendet werden.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003091689A2 (en) * 2002-03-28 2003-11-06 Rutgers, The State Of University Of New Jersey Bis-transition-metal-chelate-probes
EP2297397A4 (de) * 2008-06-13 2015-08-26 Hans Magnus Norgren Chemikalie und verfahren zur chelatisierung von wässrig vorliegenden metallionen und abtrennung bzw. gewinnung des gebildeten chelats
WO2016090491A1 (en) 2014-12-11 2016-06-16 Rf Therapeutics Inc. Targeted contrast agents comprising a hydrazide functional group

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200523341A (en) * 2003-09-26 2005-07-16 Basf Ag Free radical scavengers as stabilizers of polymerizable compounds
EP1518916A1 (de) * 2003-09-26 2005-03-30 Basf Aktiengesellschaft Radikalfänger als stabilisatoren polymerisationsfähiger Verbindungen
JP5004438B2 (ja) * 2005-06-09 2012-08-22 行政院原子能委員会核能研究所 Ｄｔｐａ誘導体の製造方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1987002708A1 (en) * 1985-10-24 1987-05-07 Siska Diagnostics, Inc. Lanthanide chelate-tagged nucleic acid probes
USH1312H (en) * 1992-05-28 1994-05-03 Cytogen Corporation Method for the preparation of gyk-dtpa
WO1995033494A1 (en) * 1994-06-02 1995-12-14 Hemagen/Pfc Emulsions of paramagnetic contrast agents for magnetic resonance imaging (mri), containing an organic chelator having an unsaturated aliphatic group
DE19652386A1 (de) * 1996-12-04 1998-06-10 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von Metallkomplexcarbonsäureamiden

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2108269T5 (es) * 1992-07-03 2001-09-01 Welfide Corp Nuevo agente quelante, compuesto complejo constituido por dicho agente y un atomo metalico, y agente de diagnostico que contiene dicho compuesto.

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1987002708A1 (en) * 1985-10-24 1987-05-07 Siska Diagnostics, Inc. Lanthanide chelate-tagged nucleic acid probes
USH1312H (en) * 1992-05-28 1994-05-03 Cytogen Corporation Method for the preparation of gyk-dtpa
WO1995033494A1 (en) * 1994-06-02 1995-12-14 Hemagen/Pfc Emulsions of paramagnetic contrast agents for magnetic resonance imaging (mri), containing an organic chelator having an unsaturated aliphatic group
DE19652386A1 (de) * 1996-12-04 1998-06-10 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von Metallkomplexcarbonsäureamiden

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
OZAKI, HIROAKI ET AL., CHEMISTRY LETTERS, vol. 4, 2000, pages 312 - 313, XP001076648 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003091689A2 (en) * 2002-03-28 2003-11-06 Rutgers, The State Of University Of New Jersey Bis-transition-metal-chelate-probes
WO2003091689A3 (en) * 2002-03-28 2004-12-23 Rutgers The State Of Universit Bis-transition-metal-chelate-probes
EP2297397A4 (de) * 2008-06-13 2015-08-26 Hans Magnus Norgren Chemikalie und verfahren zur chelatisierung von wässrig vorliegenden metallionen und abtrennung bzw. gewinnung des gebildeten chelats
WO2016090491A1 (en) 2014-12-11 2016-06-16 Rf Therapeutics Inc. Targeted contrast agents comprising a hydrazide functional group
US10286090B2 (en) 2014-12-11 2019-05-14 Rf Therapeutics Inc. Targeted contrast agents comprising a hydrazide functional group

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