DE3217693C2 - - Google Patents
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Classifications
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Description
Die Erfindung betrifft N-[4-(3-Aminopropyl)-aminobutyl]-
2,2-dihydroxyäthanamid der Formel (I)
und seine Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zu seiner
Synthese.
Die neue Verbindung ist nicht nur nützlich als Zwischenprodukt
für die Synthese der neuen carcinostatischen Verbindung
N-[4-(3-Aminopropyl)-aminobutyl]-2-[(S)-7-guani
dino-3-hydroxyheptanamido]-2-hydroxyäthanamid oder eines
seiner Derivate, sondern ebenfalls als Immunostimulans
selbst nützlich.
Im Hinblick auf ihre Stabilität wird die neue erfindungsgemäße
Verbindung bevorzugt in Form des Säureadditionssalzes
hergestellt. Die Säuren, die zugegeben werden,
sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure und Borsäure, sowie organische
Säuren, wie Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure
und Glutarsäure. Von diesen Säuren sind besonders die
Chlorwasserstoffsäure, die Schwefelsäure und die Weinsäure
bevorzugt.
Die physikalisch-chemischen und biologischen Eigenschaften
der erfindungsgemäßen Verbindungen sind wie folgt.
Das Dihydrochlorid der erfindungsgemäßen Verbindung ist
ein weißes Pulver, das keinen ausgeprägten Schmelzpunkt
aufweist. Die Elementaranalyse stimmt mit der theoretisch
für C₉H₂₁N₃O₃ · 2 HCl berechneten (C 36,99%, H 7,93%, N
14,38%, Cl 24,27%) überein. Das Protonen-NMR, bestimmt
in schwerem Wasser, zeigt charakteristische Signale bei
δ=2,1 (2-, 3-CH₂), 2,4-2,7 (2′-CH₂), 3,5-3,8 (1-,
4-, 1′-, 3′-CH₂), 5,77 (2′′-CH, S).
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung (Dihydrochlorid)
auf die verzögerte Hypersensibilität gegenüber roten
Blutkörperchen von Schafen ist in Tabelle 1 angegeben.
Der Versuch wird gemäß dem Verfahren von Mackaness
et al. [P. H. Lagrange, G. B. Mackaness und T. E. Miller, J.
Exp. Med., 139, 528-542 (1974)] folgendermaßen durchgeführt.
6 Wochen alte weibliche CDF₁-Mäuse werden durch intravenöse
Injektion von jeweils 10⁵ roten Blutzellen von
Schafen immunisiert, und gleichzeitig werden unterschiedliche
Mengen an Verbindung der Formel (I) (Dihydrochlorid)
peritoneal injiziert. Nach 4 Tagen werden jeder Maus
10⁸ rote Blutkörperchen von Schafen subkutan zur Induzierung
der Reaktion injiziert. Nach 24 h wird das Anschwellen
des Fußkissens jeder Maus mittels
eines gleitenden Dickenmessers bestimmt.
Aus Tabelle 1 folgt, daß die Reaktion durch Verabreichung
von 1 µg bis 1 mg an Verbindung der Formel (I) verstärkt
wurde.
Die erfindungsgemäße Verbindung N-[4-(3-Aminopropyl)-
aminobutyl]-2,2-dihydroxyäthanamid der Formel (I)
wird auf folgende Weise synthetisiert.
Eine Verbindung der Formel (II)
worin R eine Amino-Schutzgruppe, wie eine Benzyloxycarbonyl-,
Chloracetyl- oder Niedrigalkyloxycarbonyl-Gruppe
bedeutet, wird mit einem Dialkylacetal von Glyoxylsäure
der folgenden Formel (III)
worin R′ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
bedeutet, oder einem reaktiven Derivat der Carboxylgruppe
des Dialkylacetals kondensiert, und anschließend
wird die Amino-Schutzgruppe und die Gruppe R′ entfernt,
wobei man die Verbindung der Formel (I) erhält.
Die Kondensation der Verbindung der Formel (II) mit der
Verbindung der Formel (III) oder ihrem reaktiven Derivat
erfolgt gemäß dem Verfahren für die Bildung einer üblichen
Amidbindung in der Peptidsynthese, wobei man beispielsweise
ein Acylhalogenid, ein Säureazid, einen reaktiven
Ester oder ein Säureanhydrid verwendet. Die Kondensation
erfolgt somit in Anwesenheit eines Aktivierungsmittels
für die Carboxylgruppe der Verbindung der
Formel (III). Beispiele geeigneter Reagentien, die für
die Aktivierung der Carboxylgruppe oder die Bildung eines
reaktiven Derivats verwendet werden, umfassen Reagentien
für die Bildung aktiver Ester, wie 6-Chlor-1-p-
chlorbenzolsulfonyloxybenzotriazol (CCBT), N-Äthyl-5-
phenylisoxazolium-3′-sulfonat (NEPIS), N-tert.-Butyl-5-
methylisoxazoliumperchlorat, N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-
1,2-dihydrochinolin, Di-p-nitrophenylsulfit, Tri-p-nitrophenylphosphit,
p-Nitrophenyl-trichloracetat, N-Hydroxysuccinimid,
p-Nitrophenyl, Pentachlorphenol und Benzylalkohol;
Carbodiimide, wie Dicyclohexylcarbociimid (DCD),
1-Äthyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid, 1-Cyclo
hexyl-3-(2-morpholinoäthyl)-carbodiimid, Di-p-toluylcarbodiimid
und Diisopropylcarbodiimid; sowie Reagentien
für die Azidsynthese.
Die Kondensationsreaktion erfolgt bevorzugt in einem
organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat, und bei einer
Temperatur von im allgemeinen 0 bis 100°C, bevorzugt
10 bis 40°C. Obgleich die Reaktionszeit mit der Reaktionstemperatur
variiert, beträgt sie etwa 5 bis etwa 30 h
bei Zimmertemperatur. Die Menge an Carbonsäure der Formel
(III) oder einem reaktiven Derivat derselben, die
verwendet wird, beträgt 0,5 bis 10 Mol und bevorzugt 2
bis 5 Mol/Mol Amin der Formel (II).
Die Entfernung der Schutzgruppen aus dem oben beschriebenen
Kondensat kann durch Hydrolyse oder durch Reduktion
entsprechend der Art der Schutzgruppe erfolgen. Schutzgruppen,
die durch saure Hydrolyse entfernt werden können,
sind bevorzugt. Wenn beispielsweise die Amino-Schutzgruppe
eine tert.-Butoxy-carbonyl-Gruppe und die Aldehyd-Schutzgruppe
ein Diäthylacetal ist, erfolgt die Hydrolyse in
wäßriger Dioxanlösung durch Zugabe von 2 bis 3 Äquiv.
verdünnter Chlorwasserstoffsäure und 2- bis 5stündiges
Erhitzen bei 100°C, wobei man das Hydrochlorid der erfindungsgemäßen
Verbindung der Formel (I) erhält. Wenn die
Amino-Schutzgruppe eine Benzyloxycarbonyl-Gruppe ist, erfolgt
die Entfernung der Schutzgruppe bevorzugt durch
Hydrogenolyse unter Verwendung von Palladium, Platinoxid
oder einer ähnlichen Verbindung.
Die Ausgangsverbindung der Formel (II)
worin R eine Amino-Schutzgruppe bedeutet, ist schwierig
in guter Ausbeute durch selektive Einführung von zwei
Amino-Schutzgruppen in Spermidin herzustellen. Daher wird
es durch Kondensation in an sich bekannter Weise eines
Monoamino-geschützten 1,4-Butandiamins der Formel (IV)
R′′HN(CH₂)₄NH₂ (IV)
worin R′′ eine Amino-Schutzgruppe bedeutet, die sich von
der obigen Gruppe R unterscheidet, mit einem Amino-geschützten
3-Halogenpropanamid der Formel (V)
X(CH₂)₃NHR (V)
worin R die gleiche Amino-Schutzgruppe wie oben angegeben
bedeutet und X für ein Halogenatom steht, unter
Bildung einer Verbindung der Formel (VI)
R′′HN(CH₂)₄NH(CH₂)₃NHR (VI)
worin R und R′′ Amino-Schutzgruppen bedeuten, die sich
voneinander unterscheiden, und nachfolgendes Schützen
der verbleibenden Iminogruppe mit der gleichen Amino-Schutzgruppe
wie R und selektives Entfernen der anderen
Amino-Schutzgruppe R′′ unter Bildung der Verbindung der
Formel (II) hergestellt.
Alternativ kann die Verbindung der Formel (VI) durch
Kondensation eines Monoamino-geschützten 1,3-Propandiamins
der Formel (VII)
RHN(CH₂)₃NH₂ (VII)
worin R die oben gegebene Bedeutung besitzt, mit einem
Amino-geschützten 4-Halogenbutanamin der Formel (VIII)
X(CH₂)₄NHR′′ (VIII)
worin R′′ und X die oben angegebene Bedeutung besitzen,
auf die vorstehend beschriebene Weise hergestellt werden.
Für den Schutz der Aminogruppen werden solche Amino-Schutzgruppen,
wie sie üblicherweise in der Peptidsynthese
eingesetzt werden, verwendet. Die Amino-Schutzgruppe
von R′′ sollte jedoch selektiv entfernbar sein, wobei die
Amino-Schutzgruppe R zurückbleibt. Dementsprechend ist
eine Kombination einer Benzyloxycarbonylgruppe, die
durch Hydrogenolyse entfernbar ist, und einer tert.-Butoxycarbonylgruppe,
die durch Behandlung mit einer
schwachen Säure entfernbar ist, besonders bevorzugt.
Jede der beiden Schutzgruppen
kann R oder R′′ sein.
Die Kondensation einer Verbindung der Formel (IV) mit einer
Verbindung der Formel (V) oder die Kondensation einer
Verbindung der Formel (VII) mit einer Verbindung der
Formel (VIII) wird leicht in einem wasserfreien Lösungsmittel,
wie N,N-Dimethylformamid, bei Zimmertemperatur
in Gegenwart von Triäthylamin durchgeführt. Das Halogen
in der Verbindung der Formel (VIII) ist bevorzugt Brom.
Das Dialkylacetal der Glyoxylsäure der Formel (III) wird
leicht durch Umsetzung von Glyoxylsäure mit einem Alkanol
unter Verwendung eines sauren Katalysators in an sich
bekannter Weise hergestellt. Geeignete Alkanole für die
Verwendung sind Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol
und Amylalkohol. Das Dialkylacetal der Formel (III) wird
zweckdienlich durch alkalische Hydrolyse von im Handel
erhältlichem Äthyl-2,2-diäthoxyacetat erhalten.
Ausgehend von der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel
(I) wird eine nützliche carcinostatische Substanz,
N-[4-(3-Aminopropyl)-aminobutyl]-2-[(S)-7-guanidino-3-
hydroxyheptanamido]-2-hydroxyäthanamid (kurz GHA-GS)
durch Kondensation der erfindungsgemäßen Verbindung der
Formel (I) mit (S)-7-Guanidino-3-hydroxyheptanamid der
Formel
durch Erhitzen beider Verbindungen in Gegenwart einer anorganischen
oder organischen Säure hergestellt. Wie im
folgenden angegeben, zeigt GHA-GS eine carcinostatische
Aktivität gegenüber Mäuse-Leukämie L1210 und ist
nützlich als Antitumormittel.
Die carcinostatische Wirkung von GHA-GS bei Mäuse-Leukämie
L1210:
Eine Gruppe von fünf männlichen Mäusen des BDF₁-Stamms (6 Wochen alt) wird intraperitoneal mit 10⁵ L1210-Zellen inokuliert, und unmittelbar darauf wird jeder Maus intraperitoneal eine physiologische Salzlösung der Probe einmal täglich während 6 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht, um die Verlängerungsrate der Überlebenszeit [(T/C)×100; T/C=(mittlere Überlebenszeit der behandelten Gruppe)/(mittlere Überlebenszeit der unbehandelten Gruppe)] zu bestimmen.
Eine Gruppe von fünf männlichen Mäusen des BDF₁-Stamms (6 Wochen alt) wird intraperitoneal mit 10⁵ L1210-Zellen inokuliert, und unmittelbar darauf wird jeder Maus intraperitoneal eine physiologische Salzlösung der Probe einmal täglich während 6 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht, um die Verlängerungsrate der Überlebenszeit [(T/C)×100; T/C=(mittlere Überlebenszeit der behandelten Gruppe)/(mittlere Überlebenszeit der unbehandelten Gruppe)] zu bestimmen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
In 30 ml 50%igem wäßrigem Methanol löst man 1,76 g
(20 mmol) 1,4-Butandiamin und gibt anschließend 5,48 g
(20 mmol) S-Benzyloxycarbonyl-4,6-dimethyl-2-mercaptopyrimidin
zu. Die Mischung
wird 3 h gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch
zur Entfernung des Niederschlags filtriert [2,08 g (29%)
Di-N-benzyloxycarbonyl-Verbindung werden gewonnen], und
das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand
wird in 250 ml Chloroform gelöst, 5mal mit 100 ml Wasser
gewaschen. Die Chloroformschicht wird über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Man erhält 1,0 g (23% Ausbeute) Mono-N-benzyl
oxycarbonyl-1,4-butandiamin in Form eines farblosen
Sirups.
In 30 ml Methanol löst man 1,5 g (20 mmol) 3-Amino-1-propanol
und gibt anschließend 4,8 g (20 mmol) S-tert.-
Butoxycarbonyl-4,6-dimethyl-2-mercaptopyrimidin
zu. Das Gemisch wird 6 h
gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft,
in 200 ml Chloroform gelöst und mit 200 ml Wasser
gewaschen. Die Chloroformschicht wird konzentriert
und der Säulenchromatographie unter Verwendung von 300 g
Silikagel und eines Gemisches von
Toluol und Äthylacetat (1 : 1, Volumenverhältnis)
als Entwicklungslösungsmittel unterworfen. Die
Fraktionen 82 bis 151 (jeweils 15 ml Volumen) werden
vereinigt, zur Trockene eingedampft, und man erhält
2,95 g (84% Ausbeute) tert.-Butoxycarbonylamino-1-propanol
in Form eines farblosen Öls.
In 50 ml Pyridin löst man 2,95 g (16,9 mmol) 3-tert.-
Butoxycarbonylamino-1-propanol. Zu der Lösung gibt man
unter Kühlen mit Eis und unter einer Argonatmosphäre
tropfenweise im Verlauf von 40 min eine Lösung von 3,36 g
(17,7 mmol) p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin. Das Gemisch
wird über Nacht bei 7°C stehengelassen, dann mit
einem geringen Volumen Wasser versetzt und zur Trockene
eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Chloroform gelöst,
nacheinander mit 5%iger wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung,
gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung
und Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet, zur Trockene eingedampft
und der Säulenchromatographie unter Verwendung
von 120 g Silikagel und eines Gemisches
von Toluol und Äthylacetat (8 : 1,
Volumenverhältnis) als Entwicklungslösungsmittel unterworfen.
Die Fraktionen Nr. 35 bis 68 (jeweils 15 ml Volumen)
werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Man erhält
3,06 g (55% Ausbeute) O-Tosyl-3-tert.-butoxycarbonylamino-1-propanol
in Form eines farblosen Öls.
In 15 ml Dimethylformamid löst man 800 mg (2,43 mmol)
des oben unter (b) erhaltenen O-Tosyl-3-tert.-butoxycarbonylamino-1-propanols.
Nach Zugabe von 510 mg
(4,8 mmol) Lithiumbromid (LiBr · H₂O) wird die Mischung
24 h bei Zimmertemperatur gerührt. Man versetzt die das
Bromderivat enthaltende Mischung mit 540 mg (2,43 mmol)
des unter (a) erhaltenen Mono-N-benzyloxycarbonyl-1,4-butandiamins
und mit 0,34 ml Triäthylamin. Die Mischung
wird 48 h bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung
wird mit 699 mg (2,9 mmol) S-tert.-Butoxy
carbonyl-4,6-dimethyl-2-mercaptopyrimidin vermischt und
13 h bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung
wird zur Trockene eingedampft, in 100 ml Chloroform gelöst,
mit 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird in einem geringen Volumen eines Gemisches
aus Toluol und Äthylacetat (4 : 1,
Volumenverhältnis) gelöst und der Säulenchromatographie unter
Verwendung von 200 g Silikagel und
eines Gemisches von Toluol und Äthylacetat (4 : 1,
Volumenverhältnis) als Entwicklungslösungsmittel
unterworfen. Die Fraktionen Nr. 134 bis 165 (jeweils
12 ml Volumen) werden vereinigt und zur Trockene eingedampft.
Man erhält 608 mg (52% Ausbeute) N-Benzyloxy
carbonyl-N′-tert.-butoxycarbonyl-N′-(tert.-butoxycarbo
nylaminopropyl)-1,4-butandiamin in Form eines farblosen
Sirups.
In 5 ml Methanol löst man 144 mg (0,3 mmol) der obigen
Verbindung in Form eines farblosen Sirups. Nach Zugabe
von 100 mg 5%igem Palladium-Bariumcarbonat wird das Gemisch
5 h unter einem Wasserstoffstrom bei Zimmertemperatur
gerührt, durch Filtration vom Katalysator befreit und
zur Trockene eingedampft. Man erhält 103 mg (100% Ausbeute)
N-tert.-butoxycarbonyl-N-(tert.-butoxycarbonyl
aminopropyl)-1,4-butandiamin.
In 2 ml Äthylacetat löst man 100 mg (0,29 mmol) N-tert.-
Butoxycarbonyl-N-(tert.-butoxycarbonylaminopropyl)-1,4-butandiamin,
erhalten unter (c) oben, und 148 mg (1 mmol)
2,2-Diäthoxyessigsäure. Nach Zugabe von 135 mg (1 mmol)
1-Hydroxybenzotriazol und 206 mg (1 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid
wird die Mischung 15 h bei Zimmertemperatur
gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Entfernung des
Niederschlags filtriert, und der Niederschlag wird mit
kaltem Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten
werden vereinigt und nacheinander mit 1 M
wäßrigem Ammoniak und Wasser gewaschen. Die Äthylacetatschicht
wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird der
Säulenchromatographie unter Verwendung von 20 g Silikagel
und eines Gemisches von Toluol und
Äthylacetat (1 : 2, Volumenverhältnis) als Entwicklungslösungsmittel
unterworfen. Die Fraktionen Nr. 14
bis 21 (jeweils 3 ml Volumen) werden vereinigt und zur
Trockene eingedampft. Man erhält 109 mg (79% Ausbeute)
N-{4-[N′-tert.-Butoxycarbonyl-N′-(3-tert.-butoxycarbonyl
aminopropyl)aminobutyl]}-2,2-diäthoxyäthanamid in Form
eines farblosen Sirups.
In 1 ml Dioxan löst man 44 mg (0,13 mmol) der obigen
sirupartigen Substanz. Nach Zugabe von 2,5 ml 0,1 N
Chlorwasserstoffsäure wird das Gemisch 4 h in einem
auf 100°C erhitzten Ölbad gerührt. Die Reaktionsmischung
wird durch Zugabe von 0,2 N wäßriger Natriumhydroxidlösung
auf pH 6 eingestellt und zur Trockene eingedampft. Der
Rückstand wird mit 1,5 ml Methanol extrahiert. Der Extrakt
wird durch eine mit 100 ml Sephadex® LH-20 gepackte
Säule (16,5 mm Innendurchmesser) geleitet und mit
Methanol entwickelt. Die Fraktionen Nr. 22 bis 25 (jeweils
2 ml Volumen), die gegenüber dem Ninhydrin-Test
positiv sind, werden vereinigt und zur Trockene eingedampft.
Man erhält 13 mg (46% Ausbeute) N-[4-(3-Amino
propyl)-aminobutyl]-2,2-dihydroxyäthanamid-dihydrochlorid
in Form eines farblosen Sirups.
Ein Gemisch von 51 mg (0,214 mmol) (S)-7-Guanidino-3-
hydroxyheptanamid-hydrochlorid, 112 mg (0,385 mmol)
N-[4-(3-Aminopropyl)-aminobutyl]-2,2-dihydroxyäthanamiddihydrochlori-d,
70 mg (0,53 mmol) Glutarsäure und 0,07 ml
(3,9 mmol) Wasser wird 43 h bei 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung
wird mit 20 ml 0,4 M Natriumchloridlösung
versetzt, mit 10%igem wäßrigem Ammoniak auf pH 6,1 eingestellt
und durch eine Säule (12 mm Innendurchmesser) geleitet,
die mit 20 ml CM Sephadex® C-25, äquilibriert
mit 0,4 M Natriumchloridlösung, gepackt war. Die Säule
wird dann der Gradientenelution unter Verwendung von jeweils
80 ml einer 0,4 M und einer 1,0 M Natriumchloridlösung
unterworfen. Die Fraktionen Nr. 41 bis 50 (jeweils
2 ml Volumen) werden vereinigt, zur Trockene eingedampft
und dreimal mit 10 ml Methanol extrahiert. Der
Methanolextrakt wird durch eine mit 100 ml Sephadex®
LH-20 bepackte Säule (20 mm Innendurchmesser) geleitet
und mit Methanol entwickelt. Die Fraktionen Nr. 30 bis
42 (jeweils 1 ml Volumen) werden vereinigt und zur
Trockene eingedampft. Man erhält 38,4 mg (35% Ausbeute)
eines weißen Pulvers von N-[4-(3-Aminopropyl)-amino
butyl]-2-[(S)-7-guanidino-3-hydroxyheptanamido]-2-hydroxyäthanamid
(GHA-GS)-trihydrochlorid. Das GHA-GS-trihydrochlorid,
das auf diese Weise erhalten wurde, ist ein
hygroskopisches Pulver mit nicht genau bestimmbarem
Schmelzpunkt. Es zeigt eine optische Drehung von [α]=-1±2°
(C 2, Wasser). Die Elementaranalyse stimmt mit
der theoretisch für C₁₇H₃₇N₇O₄ · 3 HCl berechneten überein
(C 39,81%, H 7,86%, N 9,12%, Cl 20,73%). Das Protonen-NMR,
bestimmt in schwerem Wasser, zeigt charakteristische
Signale bei δ=1,8-2,3 (CH₂×5), 2,57 (6′′-CH₂),
2,95 (2-CH₂), 3,5-3,8 (NCH₂×5), 4,55 (3-CH) und
5,98 (2′-CH).
Das in dem Bezugsbeispiel verwendete (S)-7-Guanidino-3-hydroxyheptanamid
wird folgendermaßen synthetisiert.
In 150 ml Wasser löst man 15 g (82,15 mmol) L-Lysinhydrochlorid
und setzt 8,7 g (82,15 mmol) Natriumcarbonat und
43,2 g (200 mmol) N-Äthoxycarbonylphthalimid zu. Die
Mischung wird 20 h bei Zimmertemperatur gerührt, und dann
wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Äthylacetat gewaschen.
Die wäßrige Schicht wird mit 6 N Chlorwasserstoffsäure auf
einen pH von 3,0 eingestellt und dreimal mit 100 ml Toluol
extrahiert. Der Extrakt wird zweimal mit 100 ml Wasser
gewaschen, das auf pH 2,0 eingestellt worden war,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck zur Trockene eingedampft. Man erhält
27,95 g (84% Ausbeute) eines weißen Pulvers von Di-N-phthaloyl-L-lysin;
Zersetzungspunkt 71 bis 72°C, [α]=-32°
(C 1, Methanol).
Zu 27,0 g (66,4 mmol) Di-N-phthaloyl-L-lysin gibt man
40 ml Oxalylchlorid. Die auf einem Ölbad bei 90°C erhitzte
Mischung wird mit 40 ml 1,2-Dimethoxyäthan versetzt.
Die Mischung wird weitere 2 h am Rückfluß erhitzt. Das
Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft, erneut
in 20 ml 1,2-Dimethoxyäthan gelöst und tropfenweise unter
Eiskühlung mit 500 ml einer ätherischen Lösung von Diazomethan
(330 mmol) versetzt. Man rührt die Mischung eine
weitere Stunde. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene
eingedampft, in 250 ml wasserfreiem Methanol gelöst, mit
einer Lösung von 3,4 g (14,8 mmol) Silberbenzoat in 50 ml
Triäthalamin vermischt und 15 h bei Zimmertemperatur gerührt.
Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, in
100 ml Chloroform gelöst, durch Filtration von unlöslichen
Materialien befreit und zur Trockene eingedampft.
Man erhält 15,3 g (53% Ausbeute) Methyl-(S)-3,7-diphthaloylaminoheptanoat;
Zersetzungspunkt 118 bis 119°C,
[α]=-3° (C 2, Chloroform).
Zu 15,0 g (34,5 mmol) Methyl-(S)-3,7-diphthaloylaminoheptanoat
gibt man 100 ml 1 M alkoholisches Hydrazinhydrat
und 100 ml 95%iges Äthanol. Die Mischung wird 1 h
am Rückfluß erhitzt (bei einer Ölbadtemperatur von 90°C).
Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft, in
250 ml 5%iger Chlorwasserstoffsäure gelöst, 1 h bei 80°C
erhitzt, durch Zugabe von 17%igem wäßrigem Ammoniak auf
pH 7,1 eingestellt und durch eine mit 300 ml Amberlite®
CG-50 (70% NH₄-Typ) bepackte Säule (27 mm Innendurchmesser)
geleitet. Die Säule wird mit jeweils 900 ml Wasser
und 0,2 M wäßrigem Ammoniak gewaschen und mit 0,5 M
wäßrigem Ammoniak eluiert. Die gegenüber dem Ninhydrin-Test
positiven Fraktionen werden gesammelt und zur Trockene
eingedampft. Man erhält 3,15 g (57% Ausbeute) (S)-3,7-Diaminoheptansäure
(C₇H₁₆N₂O₂ · 1/4 H₂CO₃); [a]=+29°
(C 1, Wasser).
In 30 ml eines Gemisches aus Pyridin-Wasser-Triäthylamin
(10 : 10 : 1, ausgedrückt durch das Volumen) löst man 3,1 g
(19,3 mmol) (S)-3,7-Diaminoheptansäure, erhalten in
obiger Stufe (a). Zu der gebildeten Lösung gibt man allmählich
4,81 g (19,3 mmol) N-Benzyloxycarbonyloxysuccinimid.
Die Mischung wird 5 h bei Zimmertemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft, in
30 ml Wasser gelöst, mit 6 N Chlorwasserstoffsäure auf
pH 6,4 eingestellt, durch eine mit 100 ml Amberlite®
CG-50 (80% NH₄-Typ) bepackte Säule (16 mm Innendurchmesser)
geleitet und mit 300 ml Wasser entwickelt. Der Abstrom
wird gesammelt und durch eine mit 100 ml Dowex®
50 W-X4 (H-Typ) bepackte Säule (16 mm Innendurchmesser)
geleitet. Die Säule wird mit jeweils 300 ml Wasser und
0,2 M wäßrigem Ammoniak gewaschen und mit 0,5 M wäßrigem
Ammoniak eluiert (10 ml Fraktionen). Die Fraktionen Nr. 16
bis 33 werden vereinigt und zur Trockene eingedampft.
Man erhält 2,73 g (48% Ausbeute) eines weißen Pulvers
von (S)-3-Amino-7-benzyloxycarbonylamino-heptansäure
(C₁₅H₂₂N₂O₄ · H₂O); Zersetzungspunkt 143 bis 147°C, [α]=+14°
(C 1, Methanol). Die obige Säule aus Amberlite®
CG-50 wird mit 0,5 M wäßrigem Ammoniak eluiert. Man gewinnt
746 mg (24% Ausbeute) (S)-3,7-Diaminoheptansäure.
In 50 ml einer 33%igen wäßrigen Essigsäurelösung löst
man 2,7 g (9,17 mmol) (S)-3-Amino-7-benzyloxycarbonylaminoheptansäure.
Unter Kühlen mit Eis versetzt man die
Lösung langsam im Verlauf von 1 h mit einer Lösung von
1,9 g (27,51 mmol) Natriumnitrit in 10 ml Wasser. Die
Mischung wird 1 h gerührt und 24 h bei 5°C stehengelassen.
Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Wasser verdünnt und
zweimal mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt
wird über wasserfreiem Natriumsulfat extrahiert und
zur Trockene eingedampft. Man erhält 2,16 g eines rohen
Pulvers. Das rohe Pulver wird der Säulenchromatographie
unterzogen, wobei man eine mit 200 g Silikagel
bepackte Säule (28 mm Innendurchmesser)
und ein Gemisch von Chloroform, Methanol und konzentriertem
Ammoniak (30 : 10 : 1, Volumenverhältnis)
als Entwicklungslösungsmittel verwendet. Die Fraktionen
Nr. 51 bis 60 (jeweils 20 ml Volumen) werden vereinigt
und zur Trockene eingedampft. Man erhält 460 mg
(17% Ausbeute) eines weißen Pulvers von (S)-7-Benzyloxy
carbonylamino-3-hydroxyheptansäure; Zersetzungspunkt 115
bis 117°C, [α]=+3° (C 2, Methanol).
In 4 ml 1,2-Dimethoxyäthan löst man 450 mg (1,52 mmol)
(S)-7-Benzyloxycarbonylamino-3-hydroxyheptansäure. Unter
Eiskühlung wird die Lösung tropfenweise mit 7 ml (4,56 mmol)
einer Ätherlösung von Diazomethan versetzt. Die
Mischung wird 30 min gerührt und dann zur Trockene eingedampft.
Man erhält 461 mg (98% Ausbeute) Methyl-(S)-
7-benzyloxycarbonylamino-3-hydroxyheptanoat; [α]=+1°
(C 5, Methanol).
In 50 ml wasserfreiem Methanol löst man 450 mg (1,45 mmol)
Methyl-(S)-7-benzyloxycarbonylamino-3-hydroxyheptanoat.
Die bei -10°C gekühlte Lösung wird mit gasförmigem
Ammoniak gesättigt und 3 Tage in einem Einschmelzrohr bei
Zimmertemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch
wird zur Trockene eingedampft und der Chromatographie
unterzogen, wobei man eine mit 50 g Silikagel
bepackte Säule (20 mm Innendurchmesser) und als
Entwicklungslösungsmittel ein Gemisch von Chloroform und
Methanol (100 : 1, Volumenverhältnis) verwendet.
Die Fraktionen Nr. 82 bis 106 (jeweils 10 ml Volumen)
werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Man erhält
371 mg (87% Ausbeute) eines weißen Pulvers von (S)-7-Ben
zyloxycarbonylamino-3-hydroxyheptanamid; Zersetzungspunkt
126 bis 127°C, [α]=-3° (C 5, Methanol).
In einer Mischung von 10 ml 90%igem wäßrigem Methanol
und 0,01 ml Essigsäure löst man 350 mg (1,19 mmol) (S)-
7-Benzyloxycarbonylamino-3-hydroxyheptanamid. Nach Zugabe
von 50 mg 5%igem Palladium-auf-Kohlenstoff wird die
Mischung 3 h bei Zimmertemperatur unter einem Wasserstoffstrom
gerührt. Nach Abfiltrieren des Katalysators
wird das Filtrat zur Trockene eingedampft, erneut in
einem geringen Volumen Wasser gelöst und durch eine mit
30 ml Dowex® 50W-X4 (H-Typ) bepackte Säule (12 mm Innendurchmesser)
geleitet. Die Säule wird dann mit
90 ml Wasser gewaschen und mit 0,5 M wäßrigem Ammoniak
eluiert. Die Fraktionen Nr. 28 bis 34 (jeweils 3 ml Volumen)
werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Man
erhält 201 mg (96% Ausbeute) (S)-7-Amino-3-hydroxyheptanamid;
[α]=-2° (C 2, Wasser).
In 3 ml Wasser löst man 190 mg (1,08 mmol) (S)-7-Amino-3-hydroxyheptanamid
und gibt 0,54 ml 2 N wäßrige Natriumhydroxidlösung
zu. Im Verlauf von 30 min versetzt man
die Lösung unter Eiskühlung tropfenweise mit 1 ml einer
Methanollösung mit einem Gehalt von 129 mg (1,08 mmol)
2-Methyl-1-nitrosoharnstoff. Die Mischung wird weitere
5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 6 N Chlorwasserstoffsäure
auf einen pH von 6,0 eingestellt, dann zur
Trockene eingedampft und durch Chromatographie gereinigt,
wobei man eine mit 30 g Silikagel (Wako-Gel® C-200)
bepackte Säule (15 mm Innendurchmesser) und als Entwicklungslösungsmittel
eine Mischung von Chloroform,
Methanol und konz. wäßrigem Ammoniak (60 : 10 : 1,
Volumenverhältnis) verwendet. Die Fraktionen Nr. 67
bis 90 (jeweils 6 ml Volumen) werden vereinigt und zur
Trockene eingedampft. Man erhält 187 mg (70% Ausbeute)
eines weißen Pulvers von (S)-7-Nitroguanidino-3-hydroxyheptanamid;
Zersetzungspunkt 148 bis 149°C, [α]=-2°
(C 2, Methanol).
In einem Gemisch aus 15 ml Wasser, 15 ml Methanol und
7,5 ml Essigsäure löst man 170 mg (0,69 mmol) (S)-7-
Nitroguanidino-3-hydroxyheptanamid. Nach Zugabe von 50 mg
5%igem Palladium-auf-Kohlenstoff wird die Mischung 1 h
bei Zimmertemperatur unter einem Wasserstoffstrom gerührt.
Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat zur
Trockene eingedampft. Man erhält 165 mg rohes Pulver.
Dieses Pulver wird in 10 ml Wasser gelöst, durch eine
mit 20 ml CM-Sephadex® C-25 (Na-Typ) bepackte Säule
(12 mm Innendurchmesser) geleitet und mit 0,5 M Natriumchloridlösung
eluiert. Die Fraktionen Nr. 18 bis 25 (jeweils
2 ml Volumen) werden kombiniert und zur Trockene
eingedampft. Die getrocknete Substanz wird dreimal mit
10 ml Methanol extrahiert. Die Methanolextrakte werden
vereinigt, durch eine mit 100 ml Sephadex® LH-20 bepackte
Säule (20 mm Innendurchmesser) geleitet und mit
Methanol entwickelt. Die Fraktionen Nr. 28 bis 46 (jeweils
1 ml Volumen) werden vereinigt und zur Trockene
eingedampft. Man erhält 149 mg (91% Ausbeute) eines
weißen Pulvers von (S)-7-Guanidino-3-hydroxyheptanamidhydrochlorid
(C₈H₁₈N₄O₂ · HCl); [α]=-2° (C 2, Wasser).
Claims (3)
1. N-[4-(3-Aminopropyl)-aminobutyl]-2,2-dihydroxyäthanamid
der Formel (I)
und seine Säureadditionssalze.
2. N-[4-(3-Aminopropyl)-aminobutyl]-2,2-
dihydroxy-äthanamid-Dihydrochlorid.
3. Verfahren zur Herstellung von N-[4-(3-Aminopro
pyl)-aminobutyl]-2,2-dihydroxyäthanamid der Formel (I)
und seiner Säureadditionssalze,
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter
Weise eine Verbindung der Formel (II)
worin R eine Amino-Schutzgruppe bedeutet, mit einem
Glyoxylsäuredialkylacetal der Formel (III)
worin R′ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
bedeutet, in Anwesenheit eines Aktivierungsmittels umsetzt oder eine
Verbindung der Formel (II)
mit einem reaktiven Derivat des Glyoxylsäuredialkylacetals
der Formel (III) umsetzt,
wobei R und R′ die vorstehend
genannte Bedeutung haben,
anschließend die Amino-Schutzgruppe
und R′ entfernt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung
der Formel (I) in ein Säureadditionssalz überführt.
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