DE2716533C3 - N-Acetylierte oder -halogenacetylierte Kanamycine A und B, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents
N-Acetylierte oder -halogenacetylierte Kanamycine A und B, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre VerwendungInfo
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Description
10
HO
20 HO
NHR3
NH,
in der
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe,
R3 eine Acetyl- oder Halogenacetylgruppe und
R4 eine Hydroxylgruppe oder eine NHR3-Gruppe
bedeuten.
2. Verbindungen nach-Anspruch 1, in denen R3
eine Trifluoracetylgnippe ist
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (II) gemäß den Ansprüchen I oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise
Ai) ein Säureadditionssalz von Kanamycin A, 4",
Kanamycin B oder 3-N-Benzyl-kanamycin A mit einem molaren Überschuß eines Acetylierungs- oder Halogenacetylierungsmittels unter
sauren Bedingungen umsetzt oder
A2) ein vollständig N-geschütztes Derivat von -,ti
Kanamycin A, Kanamycin B oder 3'-N-Benzylkanamycin A O-acetyliert oder O-halogenacetyliert und die Aminoschutzgruppen abspaltet;
B) die jeweilige, gemäß Verfahrensstufe A1)
erhaltene O-acylierte Verbindung oder ihr v>
Säureadditionssalz oder die gemäß Verfahrensstufe A2) erhaltene O-acylierte Verbindung in
einem inerten organischen Lösungsmittel löst und mit einer Base neutralisiert;
C) sämtliche noch vorhandenen Q-Acylgruppen w>
abspaltet und die Verbindungen gemäß Anspruch I isoliert.
in der R2 ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe,
R3 eine Acetyl- oder Halogenacetylgruppe und R4 eine Hydroxylgruppe oder NHRJ-Gruppe ist Weiterhin
betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II sowie die Verwendung der
Verbindungen der Formel II zur Herstellung von 1-N-substituierten Kanamycinen der Formel I:
'-NUR'
4. Verwendung der Verbindungen der Formel (II) gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von 1-N-substituierten Kanamycinen.
worin R eine Amino- oder Hydroxylgruppe und R1 eine
niedere Alkyl- oder niedere Alkanoylgruppe, die gegebenenfalls jeweils durch eine Hydroxyl- und/oder
Aminogruppe substituiert sein können, wobei der Ausdruck niedere Alkylgruppe oder niedere Alkanoylgruppe bedeutet, daß solche Gruppen I bis 6
KnhJenstoffatome enthalten und geradkettig oder verzweigtkettig sein können,
Beispiele für 1-N-substituierte Kanamycine der
Formel I sind in der DE-PS 25 47 738 beschrieben; andere sind bekannte Verbindungen, wie z.B. l-N-(4-Amino-2-hydroxybutyryl)-kanamycin
A (BB-K8), beschrieben in der GB-PS 14 01 221. Um solche Verbindungen aus dem leicht zugänglichen Fermentationsprodukt
Kanamycin herzustellen, ist es wünschenswert, einige oder alle der anderen Aminogruppen außer der
1-Aminogruppe zu schützen. Dann kann eine Substitution bevorzugt an der Aminogruppe in 1-Stellung
erfolgen, und die Isolierung des 1-N-substituierten Endprodukts wird dadurch vereinfacht
Aufgabe der Erfindung sind daher N-geschützte Kanamycin-Derivate der Formel II sowie ein Verfahren
zu ihrer Herstellung. Diese Zwischenprodukte der Formel II können zu einer Verbindung der Formel
HO
HO
HO
R3NH
NHR1
in der R< bis R4 wie zuvor definiert sind, in an sich
bekannter Weise acyliert oder alkyliert werden, die Gruppen R2 (wenn Benzyl) und R3 entfernt werden und
die Verbindung der Formel I isoliert werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II zeichnet sich dadurch
aus, daß zuerst entweder ein Säureadditionssalz von Kanamycin A, Kanamycin B oder 3-N-Benzyl-kanamycin
A mit einem molaren Oberschuß eines Acetylierungs- oder Halogenacetylierungsmittels unter sauren
Bedingungen so behandelt wird, daß anfänglich nur die Hydroxylgruppen acyliert werden oder ein vollständig
N-geschütztes Derivat von Kanamycin A, Kanamycin B oder 3'-N-Benzyl-kanamycin A O-acetyliert oder
O-halogenacetyliert und die Aminoschutzgruppen entfernt
werden, zweitens eine Lösung des O-acylierten
Produktes oder seines Säureadditionssalzes zur Herbeiführung einer intramolekularen O -► N-Acylwanderung
neutralisiert wird, und abschließend die verbliebenen O-Acylgruppen entfernt werden und das selektiv
N-geschutzte Derivat der Formel II isoliert wird.
Die aminoblockierende Gruppe R1 ist eine Acetyl-
herkömmlichen I selektiv
oder Halogtntceiylfruppe, die nach herkömi
Techniken aui einer Verbindung der Formel III :
entfernt werden kann. 1st R1 eine niedere Alkanoylgruppe,
kann R3 eine Halogenacetylgruppe, bevorzugt eine
Trifluoracetylgruppe sein, die unter milden Bedingungen hydrolytisch entfernt werden kann, z.B. mit
verdünnter Ammoniumhydroxidlcsung, so daß die Alkanoylgruppe R1 nicht beeinträchtigt wird. R3 kann
auch eine Mono-, Di- oderTrichloracetylgruppe sein. Ist
Ri eine niedere Alkylgruppe, kann R3 eine Acetylgruppe sein. Bevorzugte Gruppen zur erfindungs£jemäßen
Anwendung sind die Acetyl- und die Trifluoracetylgruppe.
Zu der Herstellung von Verbindungen der Formel 1 gehört als Ausgangsstufe die Acylierung oder Alkylierung
einer Verbindung der Formel II, um den
is Substituenten R1 an der Aminogruppe in 1-Stellung
einzuführen. Eine solche Reaktion kann auf verschiedene, auf dem Fachgebiet bekannte Weise erfolgen.
Beispielsweise kann die Acylierung unter Vervendung eines aktivierten Derivats einer niederen Alkansäure,
z. B. des N-Hydroxysuccinimidesters, oder durch Verwendung
des Säurechlorids oder Säureanhydrids vorgenommen werden. Auch die Alkylierung kann nach
herkömmlichen Reaktionen erfolgen, z. B. durch reduktive Alkylierung unter Verwendung eines geeigneten
Aldehyds oder Ketons oder eines Aldehydderivats, wie z. B. in der DE-OS 27 08 008 vorgeschlagen, oder durch
Reduktion des entsprechenden acylierten Derivats (z. B. mit Diboran). Natürlich erfolgt für den Fall, daß eine
Verbindung der Formel (II) verwendet wird, bei der R2
jo ein Wasserstoffatom ist, eine Reaktion auch in der
3-N-SteIlung, wird aber nur ein geringer Überschuß an Reaktionskomponente verwendet, kann das erforderliche
1-N-substituierte Isomere verhältnismäßig leicht von dem 3-N-substituierten Isomeren und von dem
j-, 1,3-di-N-substituierten Produkt nach herkömmlichen
Methoden, z. B. durch Ionenaustauschchromatographie, abgetrennt werden. Dies kann in dieser Stufe des
Verfahrens oder bequemer nach dem Entfernen der Aminoschutzgruppen erfolgen.
Zur zweiten Stufe dieser Herstellung gehört das Entfernen der Aminoschutzgruppeit R3 von der 2'-Aminogruppe,
wenn vorhanden, und den 6'- und 3"-Aminogruppen sowie auch der Benzylgruppe, wenn vorhanden,
von der 3-Aminogruppe. Gelegentlich, wenn der 1-N-Substituent selbst eine Aminosubstituentengruppe
trägt, kann es wünschenswert sein, diese Gruppe im Verfahrensablauf zu schützen, und es ist dann nötig,
diese Aminoschutzgruppe ebenso in der Endstufe des Verfahrens zu entfernen. Für die vollständige Entfernung
von Aminoschutzgruppen gibt es zahlreiche Bedingungen, die dem Fachmann gut bekannt sind, und
sie hängen natürlich von der Art der verwendeten Schutzgruppe und der Umgebung des geschützten
Amins ab und müssen, wie bereits erwähnt, unter Berücksichtigung des Substituenten in N-I-Stellung
gewählt werden. Das Arbeitsmedium kann wasserfrei oder wäßrig sein, und in besonderen Fällen kann es
sauer oder basisch, und zwar in verschiedener Stärke, sein. Die Benzylgruppe z. B. kann, wenn vorhanden, auf
herkömmliche Weise in Gegenwart eines Palladiurnkatalysators katalytisch-hydrogenolytisch entfernt werden.
Einige Acylgruppen können hydrolytisch unter milden basischen Bedingungen entfernt werden, z. B. die
Trifluoracetylgruppe kann durch Behandlung mit 1 η Ammoniumhydroxid bei Raumtemperatur für 24 h
entfernt werden, während die Acetyl·, Benzoyl- und Äthoxycarbonylgruppen zu ihrer Entfernung schärfere
Bedingungen brauchen, ζ. B. Erhitzen mit 5 η Natriumhydroxid
für mehrere Stunden bei 60 bis 80° C. Das Produkt (I) kann schließlich, wenn gewünscht, nach
herkömmlichen Techniken gereinigt werden, z, B. durch Kristallisation oder chromatographisch.
Die Verwendung von Verbindungen der Formel II zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 wird
beispielhaft durch die Herstellung von 1-N-[(S)-4-Amino-2-hydroxybutyryl]kanamycin
A (BB-K8) aus 3-N-Benzyl ^"^'-di-N-trifluoracetyl-kanamycin A veranschaulicht
Die Acylierungsreaktion erfolgt in diesem Falle bequemerweise unter Verwendung des N-Hydroxysuccinimidesters
der (S)-4-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-buttersäure. Die Reaktion wird in geeigneter
Weise mit in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, gelösten Reaktionskomponenten
sowie unter Zusatz einer Lösung des aktiven Esters zu einer Lösung des Kanamycin-Derivats bei 0°C durchgeführt.
Die Reaktion kann durch Dünnschichtchromatographie verfolgt und mehr aktiver Ester zugesetzt :o
werden, wenn gewünscht, um die Vollständigkeit der Reaktion sicherzustellen. Die Reaktion kann bequemerweise
bei Raumtemperatur ablaufen, u^d es wurde
gefunden, daß unter diesen Bedingungen die Acylierung innerhalb 48 h praktisch vollständig ist. Das Produkt 2ϊ
wird durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert und kann in dieser Stufe, wenn gewünscht, nach herkömmlichen
Techniken (z. B. durch Kristallisation oder Chromatographie) gereinigt werden, wird aber noch
bequemer in Rohform in der nächsten Stufe des Verfahrens eingesetzt.
Das Entfernen der 3"- und ö'-N-Trifluoracetylgruppen
erfolgt durch milde basische Hydrolyse, und diese kann durchgeführt werden, indem das Produkt der
ersten Stufe des Verfahrens einfach in 1 η Ammonium- j5
hydroxid gelöst und die Lösung mehrere Stunden (z. B. über Nacht) bei Raumtemperatur stehengelassen wird.
Schließlich können die Benzyl- und Benzyloxycarbonylgruppen gemeinsam durch katalytische Hydrogenolyse
entfernt werden. Dies erfolgt bequemerweise durch Lösen dv.j Produkts der vorangehenden Stufe in einem
geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem Gemisch aus Methanol, Wasser und Essigsäure, und herkömmliches
Hydrieren des Gemischs, z. B. bei 3,5 kp/cm2 und 40° C in
Gegenwart eines Palladiumkatalysators. Es wurde gefunden, daß unter diesen Bedingungen die Abspaltung
der Schutzgruppen innerhalb 14 :i praktisch vollständig
ist. Das Produkt wird nach dem Filtrieren durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert. Wenn gewünscht,
kann dann z. B. durch lonenaustauschchromatographie gereinigt werden, um das gewünschte
Produkt in Reinform zu ergeben.
Das Verfahren kann in genau analoger Weise durchgeführt werden, jedoch mit 3",6'-Di-N-trifluoracetyl-kanamycin
A als Ausgangsmaterial. Hierbei bildet 5J
sich das 1-N-substituierte Produkt zusammen mit dem 3-N-substituierten Derivat und dem 1,3-N.N-disubstituierten
Produkt. Das gewünschte 1-N-substituierte Produkt kann jedoch leicht von den anderen Nebenprodukten
abgetrennt werden, z. B. durch die Endstufe der mi lonenaustauschchromatographie, wenngleich das Produkt
in diesem Fall natürlich in geringerer Ausbeute erhalten wird. Ebenso kann 2',3",6'-Tri-N-trifluoracetylkanamycin
B in dem Verfahren eingesetzt werden, um 1-N-substituierte Kanamycin B-Derivate zu liefern. μ
Die Verwendung von Verbindungen der Formel II zur Herstellung einer Verbindung der Formel I wird auch
durch die Herstellung von l-N-[(S)-4-Amino-2-hydroxybutyl]kanamycin
A veranschaulicht. In diesem Falle wird die geschützte Kanamycin-Zwischenstufe (II)
zuerst alkyliert, z. B, durch reduktive Alkylierung mit
einem Aldehydderivat, wie beispielsweise in der DE-OS
27 08 008 vorgeschlagen, und die N-Schutzgruppen werden dann entfernt und das gewünschte Produkt
isoliert So liefert, wenn 3-Benzyl-6-[S]-dihydroxymethyl-tetrahydro-lß-oxazin-2-on
bei der reduktiven Alkylierung mit 3",6'-Di-N-acetyl-kanamicin A verwendet wird, anschließende Basenhydrolyse zur Entfernung der
Acetylgruppen und Hydrogenolyse zur Entfernung der Benzylgruppe die gewünschte Verbindung der Formel
(I), in der R eine Hydroxygruppe und R1 eine (S)-4-Amino-2-hydroxybutylgruppe ist Die reduktive
Alkylierung kann bequemerweise mit in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid,
gelösten Reaktionskomponenten unter Verwendung von Natriumborhydrid erfolgen, u-,id die Reaktion ist bei
30° C im allgemeinen innerhalb einiger Stunden beendet Das Entfernen der Acetylgruppen erfolgt durch
Hydrolyse mit 3 η NatriumhydroWi bei 80° für 4 h, und
die Benzylgnippe wird bei 60"I1 durch katalytische
Hydrierung, 16 h unter 4,2 kp/cm2, entfernt Das gewünschte Produkt wird dann chromatographisch von
dem ebenfalls gebildeten 3-N-substituierten isomeren abgetrennt
Die Verbindungen der Formel (II) sind neue Verbindungen gemäß der Erfindung. Sie werden durch
eine selektive O -»· N-Acylwanderung hergestellt. So
wird bei einem Herstellungsverfahren gemäß der Erfindung ein Säureadditionssalz von Kanamycin A
oder B oder 3-N-Benzylkanamycin A zuerst mit einem Überschuß eines Acetylierungs- oder Halogenacetylierungsmittels
unter sauren Bedingungen behandelt, so daß anfangs nur die Hydroxylgruppen acyliert werden.
Dann wird das Säureadditionssalz des O-acylierten Produkts, in einem inerten organischen Lösungsmittel
gelöst, neutralisiert.
Unter diesen Bedingungen kann eine intramolekulare Acylwanderung auf eine Aminogruppe stattfinden, die
in einer benachbarten Ringstellung eine Acyloxygruppe hat, d. h. die 6'- und 3"-Aminogruppen sowie die
2'-Aminogruppe im Kanamycin B. Die restlichen O-Acylgruppen werden dann in üblicher Weise, z. B.
durch Hydrolyse oder Alkoholyse, entfernt, und das Produkt kann, wenn gewünscht, chromatographisch
gereinigt werden.
Dieses Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II) hat sich als besonders wirksam für die
Herstellung der Verbindungen erwiesen, in denen R4 eine Hydroxylgruppe und R3 eine Trifluoracetylgruppe
ist. In diesem Falle wird Kanamycin A oder 3-N-Benzylkanamycin A in Trifluoressigsäure gelöst und bei 0° mit
überschüssigem Triiluoressigsäureanhydrid behandelt.
Lie Reaktion ist nach mehreren Stunden bei 0°C (z. B. über Nacht) beendet, und das Per-O-trifluoracetyl-kanamycin-Derivat
kann als sein Trifluoracetatsalz durch Verdampfen der Lösungsmittel im Vakuum isoliert
werden. Das Produkt wird in einem inerten organischen Lösungsmittel bevorzugt Tetrahydrofuran, gelöst und
durch Behandeln mit einer Base neutralisiert, z. B. durch Rühren der Lösung mit Natrium- oder Kaliumcarbonat.
Es wurde gefunden, daß unter diesen Bedingungen die O -» N-Acylwanderung rasch verläuft und innerhalb
20 min bei Raumtemperatur praktisch abgeschlossen ist. Die restlichen O-Trifluoracetylgruppen werden in
herkömmlicher Weise entfernt, z. B. durch Methanolyse, und das 3",6'-Di-N-trifluoracetylprodukt kann dann
durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert und, wenn gewünscht, durch herkömmliche Säulenchromatographie gereinigt werden.
Als Alternativmethode für die Herstellung wird Kanamycin A oder 3-N-Benzyl-kanamycin A zuerst mi!
einem Mittel zur Einführung selektiv entfernbarer Aminoschutzgruppen behandelt.
Geeignete Schutzgruppen sind z. B. die t-Butyloxycarbonylgruppe oder die Benzyloxycarbonylgruppe.
Das vollständig N-geschützte Produkt wird dann nach herkömmlichen Techniken O-acetyliert oder O-halogenacetyliert,
z. B. durch Behandeln mit Acetanhydrid in Pyridin, und die Aminoschutzgruppen werden dann
entfernt (z. B. werden die t-Butyloxycarbonylgruppen
durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und die ßenzyloxycarbonylgruppen durch katalytische Hydrogenolyse
entfernt) und die Lösung neutralisiert. Die O — N-Acylwanderung kann dann wie zuvor ablaufen,
und die übrigen O-Acylgruppen werden entfernt und
das Produkt wie zuvor beschrieben isoliert.
Das Verfahren kann auch auf Kanamycin Ii angewandt werden, die Acylwanderting \erläuft in
diesem F-'alle zusätzlich von der 3'-Hydroxylgruppe /u
der benachbarten 2'-Anunogruppe und führt zu einem
tri-N-acylicrten Zwischenprodukt.
Die Verbindungen der Formel (II) gemäß der Erfindung sowie die der Formel (I) und (III) kirnen ir.
zahlreichen K.onformationsfonnen vorliegen, und die
Erfindung ist nicht auf eine solche beschränkt. Im allgemeinen liegen die Ringe jeweils in der »Sesseii'orm«
vor, und jede Substituentengruppe ist zum Ring äquatorial angeordnet. Weiter sind die Glykosidbind'.ir,
gen zwischen den Hexopyninosylringen und dem
2-Desoxystreptaminring üblicherweise vBindungr*n bezüglich der ersteren.
3-N-ßenzyI-kanamvcin A ist selbst eine neue Verbindung.
Sie kann durch reduktive Alkylierung von
Kanamycin A mit Benzaldehyd unter sorgfältig gesteuerter. pH-Bedingungen hergestellt werden. E*
wurde gefunden, daß. wenn Kanamycin A in wäßriger
Lösung der reduktiven Alkylierung bei Raumtemperatur oder darunter bei geringem Überschuß an
Benzaldehyd in Gegenwart von Natriumcyanoborhy ■
drid unterworfen wird und der pH-Wert der Lösung sorgfältig auf 6 eingestellt wird, das Hauptprodukt der
Reaktion 3-N-Benzyl-kanamycin A ist.
Natürlich werden auch geringere Mengen der anderen N-subs:ituierten Isomeren und polysubstiuiierte
Produkte bei der Reaktion gebildet, diese können aber hauptsächlich durch herkömmliche lonenaustauschchromatographie
abgetrennt werden. Die aus der Säule durch Elution mit Ammoniumhydroxid isolierte
Hauptfraktion ist 3-N-Benzyl-kanamycin A. das mit einer kleineren Menge des 1-N-Benzylisomeren verunreinigt ist. Für die Praxis ist dieses Produkt für die
direkte Verwendung im erfindungsgemäßen Verfahren genügend rein, wenngleich natürlich das vorhandene
1-N-Benzylisomere nach Acylierung oder Alkylierung
und Abspaltung der Schutzgruppen zur Bildung des 3-N-substituierten Isomeren als Minderkomponenie
zusammen mit dem gewünschten 1-N-substituierten Produkt der Formel (I) führt. Es kann dann jedoch !eicht
durch die beschriebene Chromatographie-Endstufe abgetrennt werden.
Von den folgenden Beispielen beschreibt Beispiel · die Herstellung von 3-N-Benzyl-kanamycin A. Die
Beispiele 2 bis 5 beschreiben die Herstellung neuer Verbindungen der Formel (II) gemäß der Erfindung. Die
Beispiele 6 bis 9 veranschaulichen die Verwendung von Verbindungen der Formel II zur Herstellung von
Verbindungen der Formel I.
Dünnschichtchromatographie erfolgte an Kieselgelplatten unter Verwendung des genannten Lösungsmittelsystems. Nach dem Trocknen der Platten wurden die
Flecke durch Besprühen mit einer 5%igen Lösung t-Butylhypochlorit in Cycloliexan, Trocknen der Platten
bei 100°C für 10 min in einem Umluftofen, Kühlen und Besprühen mit Kaliumjodid/Stärke-Lösung sichtbar
gemacht.
Die Temperaturen sind in "C angegeben. Das
verwendete lonenaustaiischerharz war ein handelsübliches
Produkt.
Beispiel I
24.3 g (0.03 Mol) Kanamycin Α-Sulfat wurden in 13OmI Wasser gelöst, und der pH durch tropfenweise
Zugabe von 5 η HCl auf 6 eingestellt. 1.95 g (0.03 Mol) Natriumcyanoborhydrid wurden zugegeben, und das
Gemisch wurde auf (V' C gekühlt und gerührt, wobei eine
Lösung von 3.61 g (0.033 Mol) BenzaMeiivd. in l'inil
Mc'hanol gelöst, im Verlauf von 2.5 h langsam
zu, ■_·μcberi wurde. Das Gemisch konnte sich auf
Rau.,!temperatur erwärmen. Nach 16 h wurde der pH
der Lösung durch Zugabe von 1 η HCI auf 5.5 eingestellt und die Lösung filtiien und eine Säule mit lonenaustauscherhar?
in der Ammoniumforrr gegeben. l-lutton
zuerst mit Wasser und dann mit einem Ammomumhydroxid-Gr;«Jienten
zunehmender Konzentration von 0—0.7 η ergab als Hauptprodukt 3-N-Benzyl-kanamycin
Λ, mn etwas 1-N-Benzyl-Deri«:)·, verunreinigt (5.0 g.
28%). Rf 0.44 m Methanol. Chloroform. 17% Animoniumhydroxid
4:1:2 (Kanamycin A ergab einen Rf-Wert von 0.15).
Eine Probe wurde in das flüchtige Tetra-N acetyl
hepta-O-trimethylsilyl- Derivat durch Behandeln mit
Essigsäureanhydrid in Methanol bei Raumtemperatur für 24 h und anschließende Umsetzung mit einem
2 : !-Gemisch von Hexamethyldisilazan und Trimothylcblorsilan
bei Raumtemperatur für 24 h überfuhr, mc wurde ίΔ 1246 gefunden;C>iH ^N4OIjSi: verlangt einen
m/e-Wert von Ϊ2Λ6.
Die Substituentenstellung wurde durch folgende Reaktionsfolge bestätigt: (a) Behandlung mit t-Butyl
oxycarbonylazid ergab eine Verbindung mit drei t-Butyloxycarbonylgruppen sowie die Benzylgruppe
(nach Kernresonanz. NMR), (b) Hydrierung zum Entfernen der Benzylgruppe, (c) Acylierung mit
N-[(.S)-"*-Benz\l<-ixycarbonylamino-2-hydro\y-biityryl·
iixyjsuccinimid urn; (d) Entfernen der N-Schutzgrurpcn
durch Hydrieren ;;nd anschließende Behandlung mit
friiluore^sigsaurc ergab als Hauptprodukt 3-N-[(S)-4-Amino-2-hydrovy-butyryi]kanamycin
A (BB-K29). identisch mit einer Probe, die nach dem Verfahren von
N.nto et aL J. Antibiotics. !973. 26. 297. hergestellt war.
5,0 ml Trifiuoressigsäureanhydrid wurden langsam
einer gerührten Lösung von Kanamycin A (LOg) in 40 m! Trifluoressigsäure bei 0c gegeben. Die Lösung
wurde 20 h bei 0 bis 4° stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde dann unter Vakuum verdampft und der
Rückstand mit 10 ml Toluol behandelt und zur Trockne eingeengt Das Trifluoracetatsalz wurde in trockenem
Tetrahydrofuran aufgenommen und durch langsame Zugabe zu einer gerührten Suspension überschüssigen
wasserfreien Kaliumcarbonats in Tetrahydrofuran neu-
tralisiert. Das Gemisch wurde 20 min bei Raumtemperatur gerührt, und die Suspension wurde dann filtriert und
das Filtrat zur Trockne eingeengt. Das Produkt wurde in 20 ml Methanol aufgenommen und 30 min bei Raumtemperatur gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter ■-,
vermindertem Druck verdampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, mit einem Solvensgradienten von Chloroform, Methanol (3:1) zu Chloroform, Methanol, 17% Ammoniumhydroxid (8 :4 :1), um
3",6'-Di-N-trifluoracetyl-kanamycin A-hydrat (0,52 g, in
Ausbeute =»36%) als weißen hygroskopischen Feststoff zu ergeben. Rf 0,7 in Methanol. Chloroform. 17%
Ammoniumhydroxid 4:1:1 (Kanamycin A ergab einen
Eine Probe wurde in das flüchtige Di-N-acetyl-hepta-O-trimethylsilyl-Derivat,
wie in Beispiel 1 beschrieben, überführt, m/e gefunden: 1264; theoretisch für
CjHuNiO1SF6Si71264.
0,7 ml (5 mMol) Trifluoressigsäureanhydrid wurden
langsam zu einer Lösung von 0,23 g (0,4 mMol) 3-N-Benzyl-kanamycin A in 15 ml Trifluoressigsäure bei
0° gegeben. Die Lösung wurde 20 h bei 0 bis 4" gehalten. Das Lösungsmittel wurde dann abgedampft
und der Rückstand mit 10 ml Toluol behandelt und zur Trockne eingeengt. Das Produkt wurde in 20 ml
Tetrahydrofuran gelöst und langsam einer gerührten Suspension überschüssigen Kaliunicarbonats in Tetrahydrofuran
zugesetzt. Die Suspension wurde bei m Raumtemperatur 30 min gerührt, filtriert und das Filtrat
unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in 20 ml Methanol aufgenommen und
bei Raumtemperatur 30 min stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde dann unter Vakuum entfernt, um r>
3-N-Benzyl-3",6'-di-N-trifluoracetyl-kanamycin A zu ergeben. Rf 0,5 in Methanol, Chloroform, 8% Ammoniumhydroxid,
4:1 :0,1 (3-N-Benzylkanamycin A ergab einen Rf-Wert von 0,01). Die Ausbeute wurde nicht
bestimmt, da das Produkt direkt in Beispiel 7 eingesetzt t„
wurde.
(A) Eine Lösung von 189,4 g l,3,3",6'-Tetra-N-benzyloxycarbonyl-kanamycin
A (Bull. Chem. Soc. Japan. -i-,
1965, 38, 1181, erhalten in einer Ausbeute von
87,5%) in 568 ml Pyridin und 189 ml Essigsäureanhydrid wurde über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt und dann in 1,91 Wasser gegossen. Die wäßrige Lösung wurde mit Chloroform (1 χ 1,8 I -,.·.
und 1 χ 1,01) extrahiert, und der organische Extrakt
wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt Verreiben des Rückstands mit Äther
ergab Penta-O-acetyl-133",6'-tetra-N-benzyIoxycarbonyl-kanamycin A (2243 g, Ausbeute=56%)
das Filtriert und unter Vakuum getrocknet wurde. Das Produkt hatte einen Schmp. von 223 bis 229°;
Rf 035 in Chloroform, Brennspiritus (12,1), 6 1,8 bis
2,05 (15 H-Multiplett, 5 Acetylgruppen) und 7.4
(20 H-Singulett, 4 Phenylgruppen). *>
(B) Eine Lösung von Penta-O-acetyl-133",6'-tetra-N-benzyloxycarbonyl-kanamycin A (53 g) in 260 ml
Äthylacetat mit einem Gehalt von 260 ml Eisessig wjirde über 5% Palladium auf Kohle (15 g) 7 h bei
60° und 3,5kp/cin2 hydriert Die Lösung wurde
filtriert, und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt Der Rückstand wurde mit
Äther verrieben, und das Produkt, 323 g Penta-O- acetylkanamycin A (Ausbeute = 111%) wurde gesammelt und unter Vakuum getrocknet, Schmp. 97
bis 105", Rf 0,0 in Chloroform, Brennspiritus (12 :1),
verglichen mit einem Rf-Wert von 0,55 für das Ausgangsmaterial. Das protonenmagnetische Resonanzspektrum zeigte völliges Fehlen aromatischer Protonen.
(C) Eine Lösung von 139,2 g Penta-O-acetyl-kanamycin A in 1,41 Methanol, gesättigt mit Ammoniak,
wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehenge lassen und dann unter vermindertem Druck zur
Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in 140 ml Methanol gelöst, und das Rohprodukt wurde mit
2.5 I Chloroform ausgefällt, filtriert und im Vakuum
getrocknet. Das feste Rohmaterial wurde in 400 ml Brennspiritus aufgeschlämmt und das Produkt.
91,9 g 3",6'-Di-N-Acetylkanamycin A, durch FiI trieren gesammelt, in Äther gewaschen und unter
Vakuum getrocknet. Schmp. 150 bis 180°. Rf 0.77 in Methanoi, 0,680 Ammoniumhyuruxiu i : i. rs
zeigte ein "C-NMR-Spektrum und ein H-NMR-Spektrum in voller Übereinstimmung mit der
geforderten Struktur. Die Ausbeute für 3",6'-Di-N-Acetylkanamycin
A betrug daher 80.5%. die Ausbeute, bezogen auf Kanamycin A 49.5%.
3,6 ml Trifluoressigsäureanhydrid wurden langsam einer gerührten Lösung von 960 mg (2 mMol)
Kanamycin B in 50 ml Trifluoressigsäure bei 0" gegeben. Die Lösung konnte 20 h bei 0 bis 4 stehen.
Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit 10 ml Toluol
behandelt und zur Trockne eingeengt. Das Trifluoracetatsalz wurde in 30 m! Tetrahydrofuran gelöst und
langsam einer gerührten Lösung überschüssigen Triäthylamins in Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Lösung
konnte 40 min bei Raumtemperatur stehen, und das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck
verdampft. Der Rückstand wurde zur Hydrolyse der restlichen O-Trifluoracetylgruppen in Methanol relöst,
nach 30 min bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und das
Produkt an Kieselgel unter Eluieren mit einem Solvensgradienten von Chloroform, Methanol (3 : I) zu
Chloroform Methanol, 17% Ammoniumhydroxid (20:10:1) chromatographiert, um 2',3",6'-Tri-N-trifluoracetyl-kanamycin
B (452 mg, 29%) als glasartige Masse zu ergeben. Rf 0,70 in Methanol, Chloroform. 8%
Ammoniumhydroxid 4:1 :0,1 (Kanamycin B ergab einen Rf-Wert von 0,0).
Die Struktur wurde durch die folgende Reaktionsfolge bestätigt: (a) Acetylierung mit Essigsäureanhydrid in
Methanol Ober 20 h bei Raumtemperatur und nachfolgende Behandhing mit 1 η Ammonhimhydroxid für 18 h
zum Entfernen der Trifluoracetylgruppen ergab ein zwei Acetylgruppen enthaltendes Produkt m/e(Feldde-
sorption) gefunden M+1 568, Sollwert für C22H41N5O12
M+1 568; (b) Behandlung des Ni-N-acetyl-Derivats mit
Deutero-Acetanhydrid in Methanol bei Raumtemperatur über 24 h und nachfolgende Umsetzung mit einem
2 :1-Gemisch von Hesamethyldisilazan und Trimethy!-
chlorsilan bei Raumtemperatur über 24 h ergab das flüchtige Tri-N-deuteroacetyl-di-N-acetyl-hexa-O-trimethylsUyl-Derivat m/e gefunden 1134, Sollwert für
QfJ-LisNiOisDoSie 1134. Am Fragmentierungsmuster
zeigte sich, daß am 2-Desoxystreptaminring Diacetylierung eingetreten war, was bestätigt, daß Trifhioracety-
Il
lierung anfangs an den 2'-, 3"- und 6'-Stellungen im
Kanamycin B stattgefunden hatte.
3",6'-Di-N-trifluoracetyl-kanamycin A (hergestellt aus 1,0 g Kanamycin nach der Methode des Beispiels 2)
in 40 ml Tetrahydrofuran wurde mit N-([S]-4-Benzyl-
oxycarbonylamino^-hydroxy-but/ryloxyjsuccinimid
1,08 g, 3,1 mMol) in 50 ml Tetrahydrofuran behandelt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 24 h stehengelassen, dann wurden weitere 0,54 g N-([S]-4-benzyloxycarbonylamino^-hydroxy-butyryloxyjsuccinimid zugesetzt und die Lösung weitere 24 h bei Raumtemperatur gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum verdampft und der Rückstand in 1 η Ammoniiimhydroxid gelöst und 20 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde unter Vakuum eingeengt und das Produkt in einem Gemisch aus Dioxan, Wasser und Essigsäure (55 ml, 5 : 5 : 1) aufgenommen und über 5% Palladium auf Kohic-KaiaiySctiOi G h bei 30° üiiu 3,5 kp/cm* (50 psi) hydriert. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde an Ionenaustauscherharz (NH;-Form) unter Eluieren mit einem Gradienten von Ammoniumhydroxid zunehmender Konzentration von 0 bis 0,5 η Chromatographien, um BB-K8 (0,11 g, 9,2% von Kanamycin A) zu ergeben. das mit einer Bezugsprobe identisch war.
1,08 g, 3,1 mMol) in 50 ml Tetrahydrofuran behandelt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 24 h stehengelassen, dann wurden weitere 0,54 g N-([S]-4-benzyloxycarbonylamino^-hydroxy-butyryloxyjsuccinimid zugesetzt und die Lösung weitere 24 h bei Raumtemperatur gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum verdampft und der Rückstand in 1 η Ammoniiimhydroxid gelöst und 20 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde unter Vakuum eingeengt und das Produkt in einem Gemisch aus Dioxan, Wasser und Essigsäure (55 ml, 5 : 5 : 1) aufgenommen und über 5% Palladium auf Kohic-KaiaiySctiOi G h bei 30° üiiu 3,5 kp/cm* (50 psi) hydriert. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde an Ionenaustauscherharz (NH;-Form) unter Eluieren mit einem Gradienten von Ammoniumhydroxid zunehmender Konzentration von 0 bis 0,5 η Chromatographien, um BB-K8 (0,11 g, 9,2% von Kanamycin A) zu ergeben. das mit einer Bezugsprobe identisch war.
wurde durch lonenaustauschchromatographie (NHi-Form)
wie zuvor gereinigt, um BB-K8 (84 mg, 36% von 3-N-Benzyl-kanamycin A bzw. 10,1% von Kanamycin
A) zu ergeben, das mit einer Bezugsprobe identisch war.
2',3",6'-Tri-N-trifluoracetyl-kanamycin B wird mit N-([S]-4-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-butyryloxyjsuccinimid
in ähnlicher Weise, wie in Beispiel 6 in beschrieben, umgesetzt, um nach Abspalten der
Schutzgruppen und Reinigung l-N-([S]-4-Amino-2-hydroxybutyryl)kanamycin
B (BB-K26) zu ergeben.
tine Lösung von 2,84 g 3",6'-Di-N-acetylkanamycin
Λ und 1,305 g 3-Benzyl-6-(S)-dihydroxymethyl-tetnhydro-l,3-oxazin-2-on
in 28,4 ml Dimethylformamid Wurde 1 h auf 60° erwärmt und dann auf 30° gekühl:. 0,18>i g
Natriumborhydrid wurden zugesetzt, und das Gemisch
3-N-Benzyl-3",6'-di-N-trifluoracetyl-kanamycin A
(hergestellt aus 0,23 g 3-N-Ben7yl-kanamycin A. wie in Beispiel 3 beschrieben) wurde direkt mit einer Lösung
von 0,017 g (0,5 mMol) N-([S]-4-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-butyryloxy)succinimid
in 15 ml Tetrahydrofuran bei 0° behandelt. Die Lösung wurde 24 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Weitere 0,35 g des
aktiven Esters in Tetrahydrofuran wurden dann zugesetzt und die Lösung weitere 20 h bei Raumtemperatur
gehalten. Die Lösung wurde unter Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand in einem Gemisch
aus Methanol, Wasser und Essigsäure (30 ml, 10 : 10 : 1) aufgenommen und über Palladium/Kohle-Katalysator
13,5 h bei 40° und 3,5kp/crn2 hydriert. Die Suspension
wurde filtriert und das Filtrat eingeengt. Das Produkt iiiiü j" wuiuc cini weitere jiünuc gciuilli. I1IfIiM wii«ei
wurde zugesetzt, das Gemisch wurde über Nacht stehengelassen und das Lösungsmittel dann unter
vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 3 η Natriumhydroxidlösung (28,4 ml) 4 h auf 80
erwärmt, und nach dem Abkühlen wurde der pH des Reaktionsgemischs mit konzentrierter Salzsäure auf 5.7
eingestellt. Die rohe Lösung von 1-N-[(S)-4-Benzylamino-2-hydroxybut)1]kar.amycin
A und 3-N-[(S)-4-Benzylamino-2-hydroxybuty!]kanamycin
A wurde durch eine Säule mit Ionenaustauscherharz (NHi-Form) unter
Eluieren zuerst mit Wasser zum Entfernen anorganischer Stoffe und dann mit 0,15 m Ammoniak zur
Isolierung des rohen Aminoglykosid-Gemischs geführt. Die gewünschten Säulenfraktionen wurden eingeengt
und der Rückstand in einem Gemisch aus Methanol (15 ml), Essigsäure (15 ml) und Wasser (15 ml) gelöst und
über 30% Palladium/Kohle-Katalysator 16 h bei 60" und 4,2 kp/cm-' hydriert. Die Lösung wurde filtriert und
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das Produkt wurde wie zuvor beschrieben durch
lonenaustauschchromatographie gereinigt und ergab 0.5 g (Ausbeute 17%) l-N-[(S)-4-Amino-1hydroxybutyl]kanamycin
A. das mit einer Bezugsprobe identisch
Claims (1)
1. N-Acetylierte oder -halogenacetylierte Kanamycine A und B der Formel
HO
R3NH
(Π)
Die Erfindung betrifft N-acetylierte oder -halogenacetylierte Kanamycine A und B der allgemeinen
Formel (II)
CHjNHR3
,0
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