DE2716533B2 - N-Acetylierte oder -halogenacetylierte Kanamycine A und B, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents
N-Acetylierte oder -halogenacetylierte Kanamycine A und B, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre VerwendungInfo
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Description
20
4. Verwendung der Verbindungen der Formel (II) gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von 1-N-substituierten Kanamycinen.
NH2
(U)
in der
bedeuten.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R3 eine Trifluoracetylgruppe ist.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen 4<> (II) gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise
Ai) ein Säureadditionssalz von Kanamycin A, 4>
Kanamycin B oder 3-N-Benzyl-kanamycin A mit einem molaren Überschuß eines Acetylierungs- oder Halogenacetylierungsmittels unter
sauren Bedingungen umsetzt, oder
A2) ein vollständig N-geschütztes Derivat von >()
Kanamycin A, Kanamycin B oder 3'-N-Benzylkanamycin A O-acetyliert oder O-halogenacetyliert und die Aminoschutzgruppen abspaltet;
B) die jeweilige, gemäß Verfahrensstufe Ai) erhaltene O-acylierte Verbindung oder ihr >5
Säureadditionssalz oder die gemäß Verfahrensstufe A2) erhaltene O-acylierte Verbindung in
einem inerten organischen Lösungsmittel löst und mit einer Base neutralisiert;
C) sämtliche noch vorhandenen O-Acylgruppen t>o
abspaltet und die Verbindungen gemäß Anspruch 1 isoliert.
in der R2 ein Wasserstoffatom oder ein!=; Benzylgruppe,
R3 eine Acetyl- oder Halogenacetylgruppe und R4 eine Hydroxylgruppe oder NHR3-Gruppe ist. Weiterhin
betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II sowie die Verwendung der
Verbindungen der Formel II zur Herstellung von 1-N-substituierten Kanamycinen der Formel I:
H2N -ψ.
worin R eine Amino- oder Hydroxylgruppe und R1 eine niedere Alkyl- oder niedere Alkanoylgruppe, die
gegebenenfalls jeweils durch eine Hydroxyl- und/oder Aminogruppe substituiert sein können, wobei der
Ausdruck niedere Alkylgruppe oder niedere Alkanoylgruppe bedeutet, daß solche Gruppen 1 bis 6
Kohlenstoffatome enthalten und geradkettig oder
verzweigtkettig sein können.
Beispiele für 1-N-substituierte Kanamycine der
Formel I sind in der DE-PS 25 47 738 beschrieben; andere sind bekannte Verbindungen, wie z. B. l-N-(4-Amino-2-hydroxybutyryl)-kanamycin A (BB-K8), beschrieben in der GB-PS 14 01 221. Um solche Verbindungen aus dem leicht zugänglichen Fermentationsprodukt Kanamycin herzustellen, ist es wünschenswert
einige oder alle der anderen Aminogruppen außer der ι ο 1-Aminogruppe zu schützen. Dann kann eine Substitution bevorzugt an der Aminogruppe in 1-Stellung
erfolgen, und die Isolierung des 1-N-substituierten Endprodukts wird dadurch vereinfacht
Aufgabe der Erfindung sind daher N-geschützte is
FCanamycin-Derivate der Formel II sowie ein Verfahren
zu ihrer Herstellung. Diese Zwischenprodukte der Formel II können zu einer Verbindung der Formel
HO
HO
HO
R3NH
NHR1
(HI)
20
25
30
35
40
in der R1 bis R4 wie zuvor definiert sind, in an sich
bekannter Weise acyliert oder alkyliert werden, die Gruppen R2 (wenn Benzyl) und R3 entfernt werden und
die Verbindung der Formel I isoliert werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II zeichnet sich dadurch
aus, daß zuerst entweder ein Säureadditionssalz von Kanamycin A, Kanamycin B oder 3-N-Benzyl-kanamycin A mit einem molaren Überschuß eines Acetylierungs- oder Halogenacetylierungsmittels unter sauren
Bedingungen so behandelt wird, daß anfänglich nur die Hydroxylgruppen acyliert werden oder ein vollständig
N-geschüiztes Derivat von Kanamycin A, Kanamycin B oder 3'-N-Benzyl-kanamycin A O-acetyliert oder
O-halogenacetyliert und die Aminoschutzgruppen entfernt werden, zweitens eine Lösung des O-acylierten
Produktes oder seines Säureadditionssalzes zur Herbeiführung einer intramolekularen O -► N-Acylwanderung
neutralisiert wird, und abschließend die verbliebenen O-Acylgruppen entfernt werden und das selektiv
N-geschützte Derivat der Formel II isoliert wird.
Die aminoblockierende Gruppe R3 ist eine Acetyl- oder Halogenacetylgruppe, die nach herkömmlichen
Techniken aus einer Verbindung der Formel III selektiv
entfernt werden kann, !st R1 eine niedere Alkanoylgruppe, kann R3 eine Halogenacetylgruppe, bevorzugt eine
Trifluoracetylgruppe sein, die unter milden Bedingungen hydrolytisch entfernt werden kann, z. B. mit
verdünnter Ammoniumhydroxidlösung, so daß die Alkanoylgruppe R' nicht beeinträchtigt wird. R3 kann
auch eine Mono-, Di- oder Trichloracetylgruppe sein. Ist R1 eine niedere Alkylgruppe, kann R3 eine Acetylgruppe
sein. Bevorzugte Gruppen zur erfindungsgemäßen Anwendung sind die Acetyl- und die Trifluoracetylgruppe.
Zu der Herstellung von Verbindungen der Formel I gehört als Ausgangsstufe die Acylierung oder Alkylierung einer Verbindung der Formel II, um den
Substituenten R1 an der Aminogruppe in 1-Stellung
einzuführen. Eine solche Reaktion kann auf verschiedene, auf dem Fachgebiet bekannte Weise erfolgen.
Beispielsweise kann die Acylierung unter Verwendung eines aktivierten Derivats einer niederen Alkansäure,
z. B. des N-Hydroxysuccinimidesters, oder durch Verwendung des Säurechlorids oder Säureanhydrids
vorgenommen werden. Auch die Alkylierung kann nach herkömmlichen Reaktionen erfolgen, z. B. durch reduktive Alkylierung unter Verwendung eines geeigneten
Aldehyds oder Ketons oder eines Aldehydderivats, wie z. B. in der DE-OS 27 08 008 vorgeschlagen, oder durch
Reduktion des entsprechenden acylierten Derivats (z. B. mit Diboran). Natürlich erfolgt für den Fall, daß eine
Verbindung der Formel (II) verwendet wird, bei der R2 ein Wassersioffatom ist eine Reaktion auch in der
3-N-Stellung, wird aber nur ein geringer Überschuß an
Reaktionskomponente verwendet, kann das erforderliche 1-N-substituierte Isomere verhältnismäßig leicht
von dem 3-N-substituierten Isomeren und von dem 1,3-di-N-substituierten Produkt nach herkömmlichen
Methoden, z. B. durch lonenaustauschchromatographie, abgetrennt werden. Dies kann in dieser Stufe des
Verfahrens oder bequemer nach dem Entfernen der Aminoschutzgruppen erfolgen.
Zur zweiten Stufe dieser Herstellung gehört das Entfernen der Aminoschutzgruppen R3 von der 2'-Aminogruppe, wenn vorhanden, und den 6'- und 3"-Aminogruppen sowie auch der Bcnzylgruppe, wenn vorhanden, von der 3-Aminogruppe. Gelegentlich, wenn der
1-N-Substituent selbst eine Aminosubstituentengruppe
trägt, kann es wünschenswert sein, diese Gruppe im Verfahrensablauf zu schützen, und es ist dann nötig,
diese Aminoschutzgruppe ebenso in der Endstufe des Verfahrens zu entfernen. Für die vollständige Entfernung von Aminoschutzgruppen gibt es zahlreiche
Bedingungen, die dem Fachmann gut bekannt sind, und sie hängen natürlich von der Art der verwendeten
Schutzgruppe und der Umgebung des geschützten Amins ab und müssen, wie bereits erwähnt, unter
Berücksichtigung des Substituenten in N-I-Stellung gewählt werden. Das Arbeitsmedium kann wasserfrei
oder wäßrig sein, und in besonderen Fällen kann es sauer oder basisch, und zwar in verschiedener Stärke,
sein. Die Benzylgruppe z. B. kann, wenn vorhanden, auf herkömmliche Weise in Gegenwart eines Palladiumkatalysators katalytisch-hydrogenolytisch entfernt werden.
Einige Acylgruppen können hydrolytisch unter milden basischen Bedingungen entfernt werden, z. B. die
Trifluoracetylgruppe kann durch Behandlung mit 1 η Ammoniumhydroxid bei Raumtemperatur für 24 h
entfernt werden, während die Acetyl-, Benzoyl- und Äthoxycarbonylgruppen zu ihrer Entfernung schärfere
Bedingungen brauchen, ζ. B. Erhitzen mit 5 η Natriumhydroxid
für mehrere Stunden bei 60 bis 80° C. Das Produkt (I) kann schließlich, wenn gewünscht, nach
herkömmlichen Techniken gereinigt werden, z. B. durch Kristallisation oder chromatographisch.
Die Verwendung von Verbindungen der Formel II zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 wird
beispielhaft durch die Herstellung von l-N-[(S)-4-Amino-2-hydroxybutyryl]kanamycin
A (BB-K8) aus 3-N-Benzyl-3",6'-di-N-trifluoracetyl-kanamycin A veranschau ücht Die Acylierungsreaktion erfolgt in diesem
Falle bequemerweise unter Verwendung des N-Hydroxysuccinimidesters
der (S)-4-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-buttersäure. Die Reaktion wird in geeigneter
Weise mit in einem inerten organischen Lösungsmittel, ζ. Β. Tetrahydrofuran, gelösten Reaktionskomponenten
sowie unter Zusatz einer Lösung des aktiven Esters zu einer Lösung des Kanamycin-Derivats bei 0°C durchgeführt.
Die Reaktion kann durch Dünnschichtchromatographie verfolgt und mehr aktiver Sster zugesetzt
werden, wenn gewünscht, um die Vollständigkeit der Reaktion sicherzustellen. Die Reaktion kann bequemerweise
bei Raumtemperatur ablaufen, und es wurde gefunden, daß unter diesen Bedingungen die Acylierung
innerhalb 48 h praktisch vollständig ist. Das Produkt wird durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert und
kann in dieser Stufe, wenn gewünscht, nach herkömmlichen Techniken (z.B. durch Kristallisation oder
Chromatographie) gereinigt werden, wird aber noch bequemer in Rohform in der nächsten Stufe des
Verfahrens eingesetzt
Das Entfernen der 3"- und ö'-N-Trifluoracetylgruppen
erfolgt durch milde basische Hydrolyse, und diese kann durchgeführt werden, indem das Produkt der
ersten Stufe des Verfahrens einfach in 1 η Ammoniumhydroxid gelöst und die Lösung mehrere Stunden (z. B.
über Nacht) bei Raumtemperatur stehengelassen wird. Schließlich können die Benzyl- und Benzyloxycarbonylgruppen
gemeinsam durch katalytische Hydrogenolyse entfernt werden. Dies erfolgt bequemerweise durch
Lösen des Produkts der vorangehenden Stufe in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem Gemisch aus
Methanol, Wasser und Essigsäure, und herkömmliches Hydrieren des Gemischs, z. B. bei 3,5 kp/cm2 und 400C in
Gegenwart eines Palladiumkatalysators. Es wurde gefunden, daß unter diesen Bedingungen die Abspaltung
der Schutzgruppen innerhalb 14 h praktisch vollständig ist. Das Produkt wird nach dem Filtrieren durch
Verdampfen des Lösungsmittels isoliert. Wenn gewünscht, kann dann z. B. durch Ionenaustauschchromatographie
gereinigt werden, um das gewünschte Produkt in Reinform zn "«-geben.
Das Verfahren kann in genau analoger Weise durchgeführt werden, jedoch mit 3",6'-Di-N-trifluoracetyl-kanamycin
A als Ausgangsmaterial. Hierbei bildet sich das 1-N-substituierte Produkt zusammen mit dem
3-N-substituierten Derivat und dem l,3-N,N-disubstituierten Produkt. Das gewünschte 1-N-substituierte
Produkt kann jedoch leicht von den anderen Nebenprodukten abgetrennt werden, z. B. durch die Endstufe der
Ionenaustauschchromatographie, wenngleich das Produkt in diesem Fall natürlich in geringerer Ausbeute
erhalten wird. Ebenso kann 2'3"i6'-Tri-N-trifIuoracetylkanamycin
B in dem Verfahren eingesetzt werden, um 1-N-substituierte Kanamycin B-Derivate zu liefern.
Die Verwendung von Verbindungen der Formel II zur Herstellung einer Verbindung der Formel I wird auch
durch die Herstellung von l-N-[(S)-4-Amino-2-hydroxy-
butyl]kanamycin A veranschaulicht In diesem Falle wird die geschützte Kanamycin-Zwischenstufe (II)
zuerst alkyliert, z. B. durch reduktive Alkylierung mit
einem Aldehydderivat, wie beispielsweise in der DE-OS 27 08008 vorgeschlagen, und die N-Schutzgruppen
werden dann entfernt und das gewünschte Produkt isoliert. So liefert, wenn 3-Benzyl-6-[S]-dihydroxymethyl-tetrahydro-l,3-oxazin-2-on
bei der reduktiven Alkylierung mit 3",6'-Di-N-acetyl-kana.nicin A verwendet wird, anschließende Basenhydrolyse zur Entfernung der
Acetylgruppen und Hydrogenolyse zur Entfernung der Benzylgruppe die gewünschte Verbindung der Formel
(I), in der R eine Hydroxygruppe und R1 eine (S)-4-Amino-2-hydroxybutylgruppe ist Die reduktive
Alkylierung kann bequemerweise mit in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid,
gelösten Reaktionskomponenten unter Verwendung von Natriumborhydrid erfolgen, und die Reaktion ist bei
30° C im allgemeinen innerhalb einiger Stunden beendet. Das Entfernen der Acetylgruppen erfolgt durch
Hydrolyse mit 3 η Natriumhydroxid bei 80° für 4 h, und die Benzylgruppe wird bei 6O0C durch katalytische
Hydrierung, 16 h unter 4,2 kp/cm2, entfernt. Das gewünschte Produkt wird dann chromatographisch von
dem ebenfalls gebildeten 3-N-substituierten Isomeren abgetrennt.
Die Verbindungen der Formel (II) sind neue Verbindungen gemäß der Erfindung. Sie werden durch
eine selektive O -»N-Acylwanderung hergestellt. So
wird bei einem Herstellungsverfahren gemäß der Erfindung ein Säureadditionssalz von Kanamycin A
oder B oder 3-N-Benzylkanamycin A zuerst mit einem Überschuß eines Acetylierungs- oder Halogenacetylierungsmittels
unter sauren Bedingungen behandelt, so daß anfangs nur die Hydroxylgruppen acyliert werden.
Dann wird das Säureadditionssalz des O-acylierten Produkts, in einem inerten organischen Lösungsmittel
gelöst, neutralisiert.
Unter diesen Bedingungen kann eine intramolekulare Acylwanderung auf eine Aminogruppe stattfinden, die
in einer benachbarten Ringstellung eine Acyloxygruppe hat, d. h. die 6'- und 3"-Aminogruppen sowie die
2'-Aminogruppe im Kanamycin B. Die restlichen O-Acylgruppen werden dann in üblicher Weise, z. B.
durch Hydrolyse oder Alkoholyse, entfernt, und das Produkt kann, wenn gewünscht, chromatographisch
gereinigt werden.
Dieses Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II) hat sich als besonders wirksam für die
Herstellung der Verbindungen erwiesen, in denen R4 eine Hydroxylgruppe und R3 eine Trifluoracetylgruppe
ist. In diesem Falle wird Kanamycin A oder 3-N-Benzylkanamycin A in Trifluoressigsäure gelöst und bei 0° mit
überschüssigem Trifluoressigsäureanhydrid behandelt. Die Reaktion ist nach mehreren Stunden bei 0°C (z. B.
über Nacht) beendet und das Per-O-trifluoracetyl-kanamycin-Derivat
kann als sein Trifluoracetatsalz durch Verdampfen der Lösungsmittel im Vakuum isoliert
werden. Das Produkt wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, bevorzugt Tetrahydrofuran, gelöst und
durch Behandeln mit einer Base neutralisiert, z. B. durch Rühren der Lösung mit Natrium- oder Kaliumcarbonat.
Es wurde gefunden, daß unter diesen Bedingungen die O -<■ N-Acylwanderung rasch verläuft und innerhalb
20 min bei Raumtemperatur praktisch abgeschlossen ist. Die restlichen O-Trifluoracetylgruppen werden in
herkömmlicher Weise entfernt, z. B. durch Methanolyse. und das 3",6'-Di-N-trifluoracetylprodukt kann dann
durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert und, wenn gewünscht, durch herkömmliche Säulenchromatographie
gereinigt werden.
Als Alternativmethode für die Herstellung wird Kanamycin A oder 3-N-Benzyl-kanamycin A zuerst mit
einem Mittel zur Einführung selektiv entfernbarer Aminoschutzgruppen behandelt.
Geeignete Schutzgruppen sind z. B. die t-Butyloxycarbonylgruppe
oder die Benzyloxycarbonylgruppe. Das vollständig N-geschützte Produkt wird dann nach
herkömmlichen Techniken O-acetyliert oder O-halogenacetyliert,
z. B. durch Behandeln mit Acetanhydrid in Pyridin, und die Aminoschutzgruppen werden dann
entfernt (z. B. werden die t-Butyloxycarbonylgruppen
durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und die Benzyloxycarbonylgruppen durch katalytische Hydrogenolyse
entfernt) und die Lösung neutralisiert. Die O -► N-Acylwanderung kann dann wie zuvor ablaufen,
und die übrigen O-Acylgruppen werden entfernt und das Produkt wie zuvor beschrieben isoliert.
Das Verfahren kann auch auf Kanamycin B angewandt werden, die Acylwanderung verläuft in
diesem Falle zusätzlich von der 3'-Hydroxylgruppe zu der benachbarten 2'-Aminogruppe und führt zu einem
tri-N-acylierten Zwischenprodukt.
Die Verbindungen der Formel (II) gemäß der Erfindung sowie die der Formel (I) und (III) können in
zahlreichen Konformationsformen vorliegen, und die Erfindung ist nicht auf eine solche beschränkt. Im
allgemeinen liegen die Ringe jeweils in der »Sesselform« vor, und jede Substituentengruppe ist zum Ring
äquatorial angeordnet. Weiter sind die Glykosidbindungen zwischen den Hexopyranosylringen und dem
2-Desoxystreptaminring üblicherweise α-Bindungen bezüglich der ersteren.
3-N-Benzyl-kanamycin A ist selbst eine neue Verbindung. Sie kann durch reduktive Alkylierung von
Kanamycin A mit Benzaldehyd unter sorgfältig gesteuerten pH-Bedingungen hergestellt werden. Es
wurde gefunden, daß, wenn Kanamycin A in wäßriger Lösung der reduktiven Alkylierung bei Raumtemperatur
oder darunter bei geringem Überschuß an Benzaldehyd in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid
unterworfen wird und der pH-Wert der Lösung sorgfältig auf 6 eingestellt wird, das Hauptprodukt der
Reaktion 3-N-Benzyl-kanamycin A ist
Natürlich werden auch geringere Mengen der anderen N-substituierten Isomeren und polysubstituierte
Produkte bei der Reaktion gebildet, diese können aber hauptsächlich durch herkömmliche lonenaustauschchromatographie
abgetrennt werden. Die aus der Säule durch Elution mit Ammoniumhydroxid isolierte
Hauptfraktion ist 3-N-Benzyl-kanamycin A, das mit einer kleineren Menge des 1-N-Benzylisomeren verunreinigt ist. Für die Praxis ist dieses Produkt für die
direkte Verwendung im erfindungsgemäßen Verfahren genügend rein, wenngleich natürlich das vorhandene
l-N-Benzylisomere nach Acylierung oder Alkylierung und Abspaltung der Schutzgruppen zur Bildung des
3-N-substituierten Isomeren als Minderkoinponente
zusammen mit dem gewünschten 1-N-substhuierten
Produkt der Formel (I) führt. Es kann dann jedoch leicht durch die beschriebene Chromatographie-Endstufe
abgetrennt werden.
Von den folgenden Beispielen beschreibt Beispiel 1 die Herstellung von 3-N-Beiizyl-kanainycin A. Die
Beispiele 2 bis 5 beschreiben die HersteBung neuer Verbindungen der Formel (II) gemäß der Erfindung. Die
Beispiele 6 bis 9 veranschaulichen die Verwendung von Verbindungen der Formel II zur Herstellung von
Verbindungen der Formel I.
Dünnschichtchromatographie erfolgte an Kieselgelplatten unter Verwendung des genannten Lösungsmittelsystems.
Nach dem Trocknen der Platten wurden die Flecke durch Besprühen mit einer 5%igen Lösung
t-Butylhypochlorit in Cyclohexan, Trocknen der Platten
bei 100°C für 10 min in einem Umluftofen, Kühlen und
κι Besprühen mit Kaliumjodid/Stärke-Lösung sichtbar gemacht.
Die Temperaturen sind in °C angegeben. Das verwendete lonenaustauscherharz war ein handelsübliches
Produkt.
24,3 g (0.03 Mol) Kanamycin Α-Sulfat wurden in 150 ml Wasser gelöst, und der pH durch tropfenweise
Zugabe von 5 η HCl auf 6 eingestellt. 1,95 g (0,03 Mol)
2it Natriumcyanoborhydrid wurden zugegeben, und das
Gemisch wurde auf 0°C gekühlt und gerührt, wobei eine Lösung von 3,61 g (0,033 Mol) Benzaldehyd, in 15 ml
Methanol gelöst, im Verlauf von 2,5 h langsam zugegeben wurde. Das Gemisch konnte sich auf
r> Raumtemperatur erwärmen. Nach 16 h wurde der pH der Lösung durch Zugabe von 1 η HCl auf 5,5 eingestellt
und die Lösung filtriert und eine Säule mit lonenaustauscherharz in der Ammoniumform gegeben. Elution
zuerst mit Wasser und dann mit einem Ammoniumhy-
!Ii droxid-Gradienten zunehmender Konzentration von
0-0,7 η ergab als Hauptprodukt 3-N-Benzyl-kanamycin A, mit etwas 1-N-Benzyl-Derivat verunreinigt (5,0 g,
28%), Rf 0,44 in Methanol, Chloroform, 17% Ammoniumhydroxid
4:1:2 (Kanamycin A ergab einen Rf-Wert
r, von 0,15).
Eine Probe wurde in das flüchtige Tetra-N-acetylhepta-O-trimethylsilyl-Derivat
durch Behandeln mit Essigsäureanhydrid in Methanol bei Raumtemperatur für 24 h und anschließende Umsetzung mit einem
4Ii 2 :1-Gemisch von Hexamethyldisilazan und Trimethylchlorsilan
bei Raumtemperatur für 24 h überführt, m/e wurde zu 1246 gefunden; C54H106N4O15S17 verlangt einen
/n/e-Wert von 1246.
Die Substituentenstellung wurde durch folgende
j-, Reaktionsfolge bestätigt: (a) Behandlung mit t-Butyloxycarbonylazid
ergab eine Verbindung mit drei t-Butyloxycarbonylgruppen sowie die Benzylgruppe (nach Kernresonanz, NMR), (b) Hydrierung zum
Entfernen der Benzylgruppe, (c) Acylierung mit
-,ο N-[(S)-4-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-butyryloxy]succinimid
und (d) Entfernen der N-Schutzgruppen durch Hydrieren und anschließende Behandlung mit
Trifluoressigsäure ergab als Hauptprodukt 3-N-[(S)-4-Amino-2-hydroxy-butyryl]kanamycin
A (BB-K29), identisch mit einer Probe, die nach dem Verfahren von
Naito et al_ J. Antibiotics. 1973. 26. 297. hergestellt war.
5,0 ml Trifluoressigsäureanhydrid wurden langsam
bo einer gerührten Lösung von Kanamycin A (1,0 g) in
40 ml Trifluoressigsäure bei 0° gegeben. Die Lösung wurde 20 h bei 0 bis 4° stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde dann unter Vakuum verdampft und der
Rückstand mit 10 ml Toluol behandelt und zur Trockne b5 eingeengt. Das Trifluoracetatsalz wurde in trockenem
Tetrahydrofuran aufgenommen und durch langsame Zugabe zu einer gerührten Suspension überschüssigen
wasserfreien Kalhimcarbonats in Tetrahydrofuran neu-
iralisiert. Das Gemisch wurde 20 min bei Raumtemperatur gerührt, und die Suspension wurde dann filtriert und
das Filtrat zur Trockne eingeengt. Das Produkt wurde in 20 mi Methanol aufgenommen und 30 min bei Raumtemperatur gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter
vermindertem Druck verdampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, mit einem Solvensgradienten von Chloroform, Methanol (3:1) zu Chloroform, Methanol, 17% Ammoniumhydroxid (8:4:1), um
3",6'-Di-N-trifluoracetyl-kanamycin A-hydrat (0,52 g, Ausbeute = 36%) als weißen hygroskopischen Feststoff
zu ergeben. Rf 0,7 in Methanol, Chloroform, 17% Ammoniumhydroxid 4:1:1 (Kanamycin A ergab einen
Rf-Wert von 0,05). Vc ο 1665 cm-1.
Eine Probe wurde in das flüchtige Di-N-acetyl-hepta-O-trimethylsilyl-Derivat, wie in Beispiel 1 beschrieben,
überführt, m/e gefunden: 1264; theoretisch für C47H94N4Oi5F6Si71264.
0,7 ml (5 mMol) Trifluoressigsäureanhydrid wurden
langsam zu einer Lösung von 0,23 g (0,4 mMol) 3-N-Benzyl-kanamycin A in 15 ml Trifluoressigsäure bei
0° gegeben. Die Lösung wurde 20 h bei 0 bis 4° gehalten. Das Lösungsmittel wurde dann abgedampft
und der Rückstand mit 10 ml Toluol behandelt und zur Trockne eingeengt. Das Produkt wurde in 20 ml
Tetrahydrofuran gelöst und langsam einer gerührten Suspension überschüssigen Kaliumcarbonais in Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Suspension wurde bei
Raumtemperatur 30 min gerührt, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der
Rückstand wurde in 20 ml Methanol aufgenommen und bei Raumtemperatur 30 mir. stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde dann unter Vakuum entfernt, um
3-N-Benzyl-3",6'-di-N-trifluoracetyl-kanamycin A zu ergeben. Rf 04 in Methanol, Chloroform, 8% Ammoniumhydroxid, 4:1 :0,1 (3-N-Benzylkanamycin A ergab
einen Rf-Wert von 0,01). Die Ausbeute wurde nicht bestimmt, da das Produkt direkt in Beispiel 7 eingesetzt
wurde.
(A) Eine Lösung von 189,4 g 133",6'-Tetra-N-benzyloxycarbonyl-kanamycin A (Bull. Chem. Soc. Japan,
1965, 38, 1181, erhalten in einer Ausbeute von 873%) in 568 ml Pyridin und 189 ml Essigsäureanhydrid wurde über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt und dann in 1,91 Wasser gegossen. Die wäßrige Lösung wurde mit Chloroform (1 χ 1,8 1
und 1 χ 1,01) extrahiert, und der organische Extrakt
wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt Verreiben des Rückstands mit Äther
ergab Penta-O-acetyl-W'.e'-tetra-N-benzyloxycarbonyl-kanamycin A (2243 g. Ausbeute=56%)
das nitriert und unter Vakuum getrocknet wurde. Das Produkt hatte einen Schmp. von 223 bis 229°;
Rf 0,55 in Chloroform, Brennspiritus (12,1), δ Ij8 bis
2,05 (15H-Multiplett, 5 Acetylgruppen) und 7,4
(20 H-Singulett.4 Phenylgruppen).
(B) Eine Lösung von Penta-O-acetyl-l,3ß",6'-tetra-N-benzyloxycarbonyl-kanamydn A (53 g) in 260 ml
Äthylacetat mit einem Gehalt von 260 ml Eisessig wurde über 5% Palladium auf Kohle (15 g) 7 h bei
60° and 3,5kp/cm2 hydriert. Die Lösung wurde
nitriert, und das Filtrat unter vermindertem Druck ZQT Trockne eingeengt Der Rückstand wurde mit
Äther verrieben, und das Produkt, 323 g Penta-O-
acetylkanamycin A (Ausbeute = 111 %) wurde gesammelt und unter Vakuum getrocknet, Schmp. 97
bis 105°, RfO1O in Chloroform, Brennspiritus (12 :1),
verglichen mit einem Rf-Wert von 0,55 für das Ausgangsmaterial. Das protonenmagnetische Resonanzspektrum zeigte völliges Fehlen aromatischer Protonen.
(C) Eine Lösung von 139,2 g Penta-O-acetyl-kanamycin A in 1,41 Methanol, gesättigt mit Ammoniak,
ίο wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und dann unter vermindertem Druck zur
Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in 140 ml Methanol gelöst, und das Rohprodukt wurde mit
2,5 1 Chloroform ausgefällt, filtriert und im Vakuum
getrocknet. Das feste Rohmaterial wurde in 400 ml
Brennspiritus aufgeschlämmt und das Produkt, 91,9 g 3",6'-Di-N-Acetylkanamycin A, durch Filtrieren gesammelt, in Äther gewaschen und unter
Vakuum getrocknet, Schmp. 150 bis 180°, Rf 0,77 in
zeigte ein 13C-NMR-Spektrum und ein H-NMR-Spektrum in voller Übereinstimmung mit der
geforderten Struktur. Die Ausbeute für 3",6'-Di-N-Acetylkanamycin A belrug daher 80,5%, die
3,6 ml Trifluoressigsäureanhydrid wurden langsam einer gerührten Lösung von 960 mg (2 mMol)
κι Kanamycin B in 50 ml Trifluoressigsäure bei 0°
gegeben. Die Lösung konnte 20 h bei 0 bis 4° stehen. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem
Druck abgedampft und der Rückstand mit 10 ml Toluol behandelt und zur Trockne eingeengt Das Trifluorace-
ji tatsalz wurde in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und
langsam einer gerührten Lösung überschüssigen Triäthylamins in Tetrahydrofuran zugesetzt Die Lösung
konnte 40 min bei Raumtemperatur stehen, und das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck
ίο verdampft Der Rückstand wurde zur Hydrolyse der
restlichen O-Trifluoracetylgruppen in Methanol gelöst,
nach 30 min bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und das
Produkt an Kieselgel unter Eluieren mit einem
Solvensgradienten von Chloroform, Methanol (3 :1) zu
Chloroform Methanol, 17% Ammoniumhydroxid (20 :10 : 1) chromatographiert, um 2',3",6'-Tri-N-trifluoracetyl-kanamycin B (452 mg, 29%) als glasartige
Masse zu ergeben. Rf 0,70 in Methanol, Chloroform, 8%
Ammoniumhydroxid 4 :1 :0,1 (Kanamycin B ergab
einen Rf-Wert von 0,0).
Die Struktur wurde durch die folgende Reaktionsfolge bestätigt: (a) Acetylierung mit Essigsäureanhydrid in
Methanol über 20 h bei Raumtemperatur und nachfol-
ss gende Behandlung mit 1 η Ammoniumhydroxid für 18 h
zum Entfernen der Trifluoracetylgruppen ergab ein zwei Acetylgruppen enthaltendes Produkt zn/e(Felddesorption) gefunden M+1568, Sollwert für GqH4IN5O12
M+1 568; (b) Behandlung des Ni-N-acetyi-Derivats mit
Deutero-Acetanhydrid in Methanol bei Raumtemperatur über 24 h und nachfolgende Umsetzung nut einem
2:1-Gemisch von Hexamethyldisilazan und Trimethylculorsflan bei Raumtemperatur fiber 24 h ergab das
flüchtige Tri-N-deuteroacetyl-di-N-acetyl-hexa-O-tri-
methylsflyl-Derivat m/e gefunden 1134, Sollwert für
C46H86N5Oi5D9Si6 1134. Am Fragmentierungsmuster
zeigte sich, daß am 2-Desoxystreptaminring Diacetylierung eingetreten war, was bestätigt, daB Trifluoracety-
lierung anfangs an den 2'-, 3"- und 6'-Stellungen im Kanamycin B stattgefunden hatte.
3",6'-Di-N-trifluoracetyl-kanamycin A (hergestellt aus 1,0 g Kanamycin nach der Methode des Beispiels 2)
in 40 ml Tetrahydrofuran wurde mit N-([S]-4-Benzyl-
oxycarbonylamino-2-hydroxy-butyryloxy)succinimid 1,08 g, 3,1 mMol) in 50 ml Tetrahydrofuran behandelt.
Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 24 h stehengelassen, dann wurden weitere 0,54 g N-([S]-4-benzyloxycarbonylamino^-hydroxy-butyryloxyjsuccinimid
zugesetzt und die Lösung weitere 24 h bei Raumtemperatur gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum
verdampft und der Rückstand in 1 η Ammoniumhydro- ι > xid gelöst und 20 h bei Raumtemperatur stehengelassen.
Die Lösung wurde unter Vakuum eingeengt und das Produkt in einem Gemisch aus Dioxan, Wasser und
Essigsäure (55 ml, 5 : 5 :1) aufgenommen und über 5o/o
Palladium auf Kohle-Katalysator 6 h bei 30° und 3,5 kp/cm2 (50 psi) hydriert. Das Gemisch wurde filtriert
und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde an lonenaustauscherharz (NHJ-Form) unter Eluieren mit
einem Gradienten von Ammoniumhydroxid zunehmender Konzentration von 0 bis 0,5 η Chromatographien,
um BB-K8 (0,11 g, 9,2% von Kanamycin A) zu ergeben, das mit einer Bezugsprobe identisch war.
3-N-Benzyl-3",6'-di-N-trifluoracetyl-kanamycin A 3d
(hergestellt aus 0,23 g 3-N-Benzyl-kanamycin A, wie in Beispiel 3 beschrieben) wurde direkt mit einer Lösung
von 0,017 g (0,5 mMol) N-([S]-4-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-butyryloxy)succinimid
in 15 ml Tetrahydrofuran bei 0° behandelt. Die Lösung wurde 24 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Weitere 0,35 g des
aktiven Esters in Tetrahydrofuran wurden dann zugesetzt und die Lösung weitere 20 h bei Raumtemperatur
gehalten. Die Lösung wurde unter Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand in einem Gemisch
aus Methanol, Wasser und Essigsäure (30 ml, 10 :10 :1)
aufgenommen und über Palladium/Kohle-Katalysator 13,5 h bei 40° und 3,5 kp/cm2 hydriert Die Suspension
wurde filtriert und das Filtrat eingeengt Das Produkt wurde durch Ionenaustauschchromatographie (ΝΗί-Form)
wie zuvor gereinigt, um BB-K8 (84 mg, 36% von 3-N-Benzyl-kanamycin A bzw. 10,1% von Kanamycin
A) zu ergeben, das mit einer Bezugsprobe identisch war.
2',3",6'-Tri-N-trifluoracetyl-kanamycin B wird mit N-([S]-4-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-butyryloxyjsuccinimid
in ähnlicher Weise, wie in Beispiel 6 beschrieben, umgesetzt, um nach Abspalten der
Schutzgruppen und Reinigung l-N-([S]-4-Amino-2-hydroxybutyryl)kanamycin B (BB-K26) zu ergeben.
Eine Lösung von 2,84 g 3",6'-Di-N-acetylkanamycin A und 1,305 g 3-Benzyl-6-(S)-dihydroxymethyl-tetrahydro-i,3-oxazin-2-on
in 28,4 ml Dimethylformamid wurde 1 h auf 60° erwärmt und dann auf 30° gekühlt. 0,189 g
Natriumborhydrid wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde eine weitere Stunde gerührt. 1,0 ml Wasser
wurde zugesetzt, das Gemisch wurde über Nacht stehengelassen und das Lösungsmittel dann unter
vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 3 η Natriumhydroxidlösung (28,4 ml) 4 h auf 80°
erwärmt, und nach dem Abkühlen wurde der pH des Reaktionsgemischs mit konzentrierter Salzsäure auf 5,7
eingestellt Die rohe Lösung von l-N-[(S)-4-Benzylamino-2-hydroxybutyl]kanamycin A und 3-N-[(S)-4-Benzylamino-2-hydroxybutyl]kanamycin
A wurde durch eine Säule mit Ionenaustauscherharz (ΝΗί-Form) unter
Eluieren zuerst mit Wasser zum Entfernen anorganischer Stoffe und dann mit 0,15 m Ammoniak zur
Isolierung des rohen Aminoglykosid-Gemischs geführt. Die gewünschten Säulenfraktionen wurden eingeengt
und der Rückstand in einem Gemisch aus Methanol (15 ml), Essigsäure (15 ml) und Wasser (15 ml) gelöst und
über 30% Palladium/Kohle-Katalysator 16 h bei 60° und 4,2 kp/cm2 hydriert Die Lösung wurde filtriert und
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das Produkt wurde wie zuvor beschrieben durch
Ionenaustauschchromatographie gereinigt und ergab 0,5 g (Ausbeute 17%) l-N-[(S)-4-Amino-2-hydroxybutyl]kanamycin
A, das mit einer Bezugsprobe identisch war.
Claims (1)
1. N-Acetylierte oder -halogenacetylierte Kanamycine A und B der Formel
HO
R3NH
NH,
Die Erfindung betrifft N-acetylierte oder -halogenacetylierte Kanamycine A und B der allgemeinen
Formel (II)
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