DE2758165A1

DE2758165A1 - 3-de-o-methylfortimicine und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2758165A1
Application number: DE19772758165
Authority: DE
Inventors: Jerry Roy Martin; John Soloman Tadanier
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1976-12-27
Filing date: 1977-12-27
Publication date: 1978-07-06
Also published as: NL7714329A; BE862299A; GR64125B; JPS6011719B2; CA1089851A; GB1598704A; FR2375250A1; FR2375250B1; AU3129277A; JPS5395943A; AU517514B2; SE7714792L; US4124756A; GB1598705A; AR223456A1; PH14711A

Description

Dr.-Ing. Walter AbitX Dr. Dieter F. Morf _ if -

Dipl.-H>ys. M. Giiiscrrneder 8 München 86, Pienzenauerstr. 28

27. Dezember 1977 3364

ABBOTT LABORATORIES

North Chicago, Illinois 60064, V.St.A.

3-De-O-methylfortimicine und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Die Erfindung betrifft 3-De-O-methylfortimicine A und B sowie 4-N-Acyl- und 4-N-Alkyl-3-de-O-methylfortimicin B-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung. Diese Verbindungen sind wertvolle Antibiotika oder wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von anderen Derivaten mit wertvollen antibakteriellen Eigenschaften.

Die Verbindungen der Erfindung weisen folgende allgemeine Formel auf:

In dieser Formel bedeutet R Wasserstoff, Acyl, Aminoacyl, N-Mono-nieder-alkylaminoacyl, N,N-Di-nieder-alkylaminoacyl, hydroxysubstituiertes Aminoacyl, Alkyl, Aminoalkyl, N-Mononieder-alkylaminoalkyl, N,N-Di-nieder-alkylaminoalkyl oder hydroxysubstituiertes Aminoalkyl. Gegenstand der Erfindung sind ferner die Salze der vorgenannten Verbindungen mit Säuren, insbesondere die pharmakologisch verträglichen Salze. Beispiele dafür sind die Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Hiosphorsäure.

Die natürlich vorkommenden Fortimicine werden in verschiedenen Formen durch Züchtung eines Stammes von Micromonospora olivoasterospora (ATCC 21819) in einem entsprechenden Nährmedium

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gebildet; vgl. US-PSen 3 931 400 und 3 976 768. Die Struktur dieser beiden Formeln lässt sich durch folgende allgemeine Formel wiedergeben:

6'CHNH

OCH,

In dieser Formel bedeutet R Wasserstoff im Fall von Fortimicin B und Glycyl im Fall von Fortimicin A. Wie aus der vorgenannten Formel hervorgeht, bestehen die Fortimicine aus zwei cyclischen Resten, nämlich Purpurosamin und Fortamin. Die Stellungen im Purpurosaminring sind durch mit Apostroph versehene Zahlen angegeben, während die Stellungen im Aminocyclidring Fortamin durch einfache Zahlen gekennzeichnet sind.

Erindungsgemäss wird zur Durchführung der 3-0-Denethylierungsreaktion Fortimicin B, 4-N-(ß-Aminoäthyl)-fortimicin B (erhältlich beispielsweise durch Umsetzung von Fortimicin A mit Diboran ) oder ein anderes entsprechendes Derivat mit einem Fortaminrest mit überschüssigem metallischem Lithium in einem Aminlösungsmittel, wie Äthylamin oder Äthylendiamin, umgesetzt. Die Reaktionsteilnehmer werden in einem Lösungsmittel vermischt. Die Reaktions wird bei einer geeigneten Temperatur für eine geeignete Zeitspanne durchgeführt. Das erhaltene J-De-O-methylfortimicin B, 4-N-(ß-Aminoäthyl)-3-de-O-methylfortimicin B oder ein anderes entsprechendes Derivat wird nach üblichen

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säulenchromatographischen Verfahren isoliert.

Das auf diese Weise erhaltene 3-De-O-methylfortimicin B wird mit Bf-( BenzyioxycarDonyloxy^-succinimid gemäss nachstehendem Beispiel 2 zu %2%6^l-Tri^H-ben^loxy<»rbonyl-3-de-0-methylfortimicin B umgesetzt. Dabei wird 3-De-O-methylfortimicin B in Methanol und Wasser mit H-(Benzyloxycarbonyloxy)-succinimid versetzt und zunächst unter Kühlung und dann bei Raumtemperatur umgesetzt. Das dabei gebildete Produkt wird säulenchromatographisch isoliert und durch Behandlung mit entsprechend aktivierten geeigneten Bf-Benzyloxycarbonyl-geschützten Aminosäuren in der 4-Stellung H-acyliert. Die auf die vorstehende Weise hergestellten Benzyloxycarbonyl-3-de-O-methyl-4-N-acylfortimicine werden zweckmässigerweise mit Diboran zu den entsprechenden 4—N-Alkylderivaten reduziert. Nach säulenchromatographischer Isolierung werden die Benzyloxycarbonylgruppen der 4—N-Acyl- und 4—N-Alkylderivate zweckmässigerweise durch katalytische Hydrogenolyse entfernt. Die Produkte können als Hydrochloride isoliert werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 3-De-O-methylfortimicin B

Eine Lösung von 2,0 g Fortimicin B in Form der freien Base in 50 ml frisch destilliertem Äthylamin wird mit 40 ml Äthylamin, das 0,859 g Lithiumdraht enthält, der frisch in kleine Stücke zerschnitten worden ist, versetzt. Das dunkelblaue Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss gerührt und anschliessend

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zur Beseitigung von überschüssigem Lithium langsam mit Methanol versetzt. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt. Die erhaltenen organischen Produkte werden von den Lithiumsalzen säulenchromatographisch an Kieselgel abgetrennt. Die Kieselgelsäule wird mit der unteren Phase eines Gemisches aus Chloroform, Methanol und konzentriertem Ammoniak (1:1:1 ι Volumteile) geschüttet und eluiert. Die Fraktionen mit einem Gehalt an 3-De-O-methylfortimicin B werden aufgefangen und an einem Kationenaustauscherharz vom Acryl typ, wie Bio Rex 70, 0,14-9 bis 0,074 mm lichte Maschenweite (100 bis 200 mesh), NH^-Form,säulenchromatographisch rechromatographiert. Die Elution wird mit einem Gradienten von Wasser bis 1 η NH^OH durchgeführt. Man erhält Fraktionen mit einem Gehalt an reinem 3-De-O-methylfortimicin B. Nach Lyophilisation erhält man 0,267 g farbloses Material mit folgenden Eigenschaften:

£O.J ^ + 41,4° (c = 1,02, CH₃OH);

IH-Spektrum: 3370, 1585 cm"¹; PMR-Spektrum (D₃O): <M,5 (C₆₁-CH₅, J₆, _?, = 6,5), 2,83

(C₄-N-CH₃), 5,53 (H₁,,J₁,^₂, - 3,8); Massenspektrum: M⁺ 334,222
berechnet für C₁₄H₃₀N₄O₅ 334,2216-

Beispiel'2

1_t2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-3-de-O-methylfortimicin B

Eine mit einem Eisbad gekühlte Lösung von 1,59 g 3-De-O-methylfortimicin B in Form der freien Base in 24 ml Wasser und 48 ml Methanol wird unter Rühren mit 3,55 g N-(Benzyloxycarbonyloxy)-succinimid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird

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4 Stunden bei der Eisbadtemperatur und anschliessend 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und sodann in 400 ml Wasser, das mit 200 ml Chloroform versetzt ist, gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über MgSO^ getrocknet. Das Chloroform wird abgedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt. Die Kieselgelsäule wird mit einem Lösungsmittelsystem aus Chloroform, Methanol und konzentriertem Ammoniak (23,4:1,4:0,1 Volumteile) geschüttet und eluiert. Die Fraktionen mit einem Gehalt an reinem 1,2',6^l-Tri-N-benzyloxycarbonyl-3-de-0-methylfortimicin B werden gesammelt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 1,70 g Produkt mit folgenden Eigenschaften:

IR-Spektrum: 3437» 3350, 1705, 1505 cm"¹; PMR-Spektrum (CDCl₃):ό 0,99 (C₆₁-CH₃, J₆, _?, = 5,0),

2,27 (C₄-N-CH₃), 7,*27 (Cbz); Elementaranalyse:

^C33^H48^N4°11 ^{C H N}

ber.: 61,9^ 6,57 7,60

gef.: 61,83 6,74 7,51

Beispiel 3 Tetra-N-benzyloxycarbonyl^-de-O-methylfortimicin A

Eine Lösung von 0,80 g 1,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-3-de-0-methylfortimicin B in 5,35 ml.Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit 0,399 g N-Hydroxysuccinimidyl-N-benzyloxycarbonylglycin versetzt. Sodann wird weitere 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch

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unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Produkt wird säulenchromatographisch an Kieselgel mit einem Lösungsmittelsystem aus Benzol, Methanol, 95prozentigem Äthanol und konzentriertem Ammoniak (23,5^1,4:2,0:0,2 Volumteile) chromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden zur Trockne eingedampft. Man erhält 0,488 g Tetra-N-benzyloxycarbonyl-3-de-O-methylfortimicin als farbloses Glas mit folgenden Eigenschaften:

Z~^a_7 jf" + 4-5,2° (_c = 1,03, CH₃OH); IH-Spektrum: 3425, 1705, 1645, I5OO cm"¹; PMR-Spektrum (CDCl₃): ei 1,15 (C₆₁-CH₃), 2,9 (C₄-N-CH₃),

7,28 (Cbz).

Elementaranalyse:

	62	C	6	H	7	N
ber.:	61	,13	6	,19	7	,55
gef.:	,80	,31	,64

Beispiel 4

Tetra-N-benzyloxycarbonyl-3-de-O-methylfortimicin A

Eine Lösung von 0,525 g 1,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-3-de-0-methylfortimicin B, 0,199 g N-Benzyloxycarbonylglycin und 0,228 g 1-Hydroxybenzotriazol-monohydrat in 3,0 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit 0,88 g Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid, gelöst in 1,5 ml Tetrahydrofuran, versetzt. Weitere 1,5 ml Tetrahydrofuran werden zugegeben, um das gesamte N^'-Dicyclohexylcarbodiimid in das Reaktionsgefäss zu spülen. Sodann wird weitere 22 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der unlösliche Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert. Das FiItrat wird unter vermindertem Druck zu einem

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gelben Schaum eingedampft. Dieser Schaum wird an einer mit Kieselgel gepackten Säule unter Verwendung eines Lösungsmitelsystems aus Benzol, Methanol, 95prozentigem Äthanol und konzentriertem Ammoniak (23,5:1 »4-J2,0:0,2 Volumteile) chromatographiert. Die Fraktionen, die den Grossteil des Produkts enthalten, werden zur Trockne eingedampft und an einer mit Sephadex LH2O gepackten Säule re chroma tographiert. Die Säule wird mit 95prozentigem Äthanol geschüttet und eluiert. Die Fraktionen, die das reine Produkt enthalten, werden gesammelt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 0,105 g Tetra-N-benzyloxycarbonyl-3-de-O-methylfortimicin, das in jeder Hinsicht mit dem Material von Beispiel 3 identisch ist.

Beispiel 5 Tetra-N-benzyloxycarbonyl^-de-O-methyl^-N-sarcosylfortimicin B

Eine Lösung von 0,298 g 1,2* ,ö'-Tri-N-benzyloxycarbonyl^- de-O-methylfortimicin B, 0,113 g N-Benzyloxycarbonylsarcosin und 0,129 g 1-Hydroxybenzotriazol in 3,0 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit 0,107 g N,N¹-Dicyclohexylcarbodiimid in 1,5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Weitere 1,5 ml Tetrahydrofuran werden verwendet, um das gesamte N,N¹-Dicyclohexylcarbodiimid in das Reaktionsgefäss zu spülen. Das Rühren wird 16 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Unlöslicher Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert. Das FiItrat wird unter vermindertem Druck zu einem blassgeleben Feststoff eingedampft. Dieser Feststoff wird an einer mit Kieselgel gepackten Säule unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus Benzol, Methanol, 95prozentigem Äthanol und konzentriertem Ammoniak (23,5:1,4:2,0:0,2 Volumteile) chromatographiert.

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Die Fraktionen mit einem Gehalt an homogenem Material werden zur Trockne eingedampft. Weitere Fraktionen mit einer untergeordneten zweiten Komponente werden an einer mit Kieselgel gepackten Säule unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus Benzol, Methanol und konzentriertem Ammoniak (85:15:1 Volumteile) rechromatographiert. Die ein homogenes Produkt enthaltenden Fraktionen werden mit dem von der ersten Säule erhaltenen Material vereinigt. Man erhält 0,709 g Tetra-N-benzyloxycarbonyl-3-de-0-methyl-4-N-sarcosylfortimicin B in Form eines Glases mit folgenden Eigenschaften:

IR-Spektrum: 34-35, 1703, 1635, 1500 cm"¹; PMR-Spektrum (CDCl₅): i 1,17 (C₆₁-CH₅),- 2,9 (breit)

(SaTCOSyI-N-CH₅), 2,99 (C₄-N-CH₃),

3,5), 7,31 (Cbz);

	4,83	•	C	(H₁	6	J₁.	H	,2· ■ 3,5
Elementaranalyse	62,48		6		,31
C₄₉H₅₉N₅O₁₄	62,35			,65	N
ber.:	6			7,43
gef.:		7,57.
Beispiel
	3-De-O-methylfortimicin A-tetrahydrochlorid

0,14 g Tetra-N-benzyloxycarbonyl-3-de-O-methylfortimicin in 25 ml einer 0,2 η Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol werden 4 Stunden bei einem Wasserstoffdruck von 3 Atmosphären in Gegenwart von 0,1 g 5 % Palladium-auf-Kohlenstoff hydriert. Anschliessend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die überschüssige Säure wird durch gemeinsame Destillation mit Methanol

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unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält 0,071 g 3-De-O-methylfortimicin A-tetrahydrochlorid mit folgenden Eigenschaften:

IR-Spektrum: 3410, 2930, 1639, 1595, 1483 cm"¹;

FMR-Spektrum (D₂O):6 1,81 (C₆₁-CH₅ , Jg₁₇ = 6,5), 3,62 (C₄-N-

CH₃), 5,79 (H₁,, J₁, ₂, - 3,5); Massenspektrum: M⁺ 391,2414,
berechnet für C₁₆H₅₅N₅O₆: 391,2431.

Beispiel 7

3-De-0-methyl-4-N-sarcosylfortimicin B-tetrahydrochlorid

0,125 g TetΓa-N-benzylo^cycarbόnyl-3-de-0-methyl-4-N-sarcosylfortimicin B in 25 ml einer 0,2 η Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol wird 4 Stunden bei einem Wasserstoffdruck von 3 Atmosphären in Gegenwart von 0,13 g 5 % Palladium-auf-Aktivkohle hydriert. Anschliessend wird der Katalysator abfiltriert und das FiItrat unter vermindertem Druck eingedampft. Die überschüssige Säure wird durch gemeinsame Destillation mit Methanol unter vermindertem Druck entfernt. Man erhalt 0,073 g 3-De-0-methyl-4-N-sarcosylfortimicin B-tetrahydrochlorid mit folgenden Eigenschaften:
Γα.J J"⁴ + 83,5° (c =1,01, CH₅OH); IR-Spektrum: 3420, 2930, 1635, 1485 cm"*¹; PMR-Spektrum (D₂O): 1,8 (C₆₁-CH₅₁J₆, „, = 6,5), 3,27

(SaTCOSyI-N-CH₅)\ 3,6 (C₄-N-CH₅),

5,79 (H₁,, J₁, ₂, « 3,5); Massenspektrum: M⁺ 405,2614,
berechnet für C₁^₅CNcO₆: 405,2587.

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Beispiel 8

Tetra-N-benzylo:^carbonyl-3-de-0-methyl-4-N-(ß-aminoäthyl)-fortimicin B

Eine eiskalte Lösung von 0,3 g Tetra-N-benzyloxycarbonyl-3-de-O-methylfortimicin A in 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit 1,0 ml einer 1 m Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Stickstoff gerührt und anschliessend zusätzlich mit 1,0 ml Diboranlösung behandelt. Nach weiterem 2-stündigem Rühren unter Stickstoff wird Wasser zugesetzt. Sodann werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel, wobei zum Schütten und Eluieren ein Lösungsmittelsystem aus Chloroform, Methanol und konzentriertem Ammoniak (23,4:1,4:0,1 Volumteile) verwendet wird, erhält man reines Tetra-N-benzyloxycarbonyl-3-de-0-methyl-4-(ß-aminoäthyl)-fortimicin B.

Beispiel 9

3-De-0-methyl-4-N-(ß-aminoäthyl )-fortimicin B-tetrahydrochlorid

0,10 g Tetra-N-benzyloxycarbonyl-^-de-O-methyl-A--N-(ß-aminoäthyl)-fortimicin B in 25 ml einer 0,2 η Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol werden 4 Stunden bei einem Wasserstoffdruck von 3 Atmosphären in Gegenwart von 0,11 g 5 % Palladiumauf-Kohlenstoff hydriert. Anschliessend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die überschüssige Säure wird durch gemeinsames Abdampfen mit Methanol unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält 3-De-0-methyl-4-N-(ß-aminoäthyl)-fortimicin B-1etrahydrochlorid.

- 10 -

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Beispiel 10 3-De-0-methyl-4-N-(ß-aminoätlr-1)-fortimicin B

Eine Lösung von 1,0 g 4-N-(ß-Aminoäthyl)-f ortimicin B in 25 ml frisch destilliertem Äthylamin wird mit 20 ml Äthylamin mit einem Gehalt an 0,430 g Lithiumdraht, der frisch in kleine Stücke zerschnitten worden ist, versetzt. Das dunkelblaue Reaktionsgemisch wird 2 bis 16 Stunden unter Rückfluss gerührt. Anschliessend wird vorsichtig Methanol zugesetzt, um das überschüssige Lithium zu beseitigen. Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei zum Schütten und Eluieren der Säule die untere Phase eines Gemisches aus Chloroform, Methanol und konzentriertem Ammoniak (1:1:1 Volumteile) verwendet wird. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden gesammelt und an einer mit einem schwach sauren Kationenaustauscherharz vom Carbonsäuretyp (Polymethacrylsäuretyp) in der Ammoniumform (beispielsweise Bio Rex 70),lichte Maschenweite 0,149 bis 0,074 mm (100 bis 200 mesh), gepackten Säule rechromatographiert. Die ELution wird mit einem Gradienten von Wasser bis 1 η MLOH durchgeführt. Es ergeben sich Fraktionen mit einem Gehalt an reinem 3«De-0-methyl-4-N- (ß-aminoäthyl )-fortimicin B.

Beispiele 11 bis 13

Antibiotische in vitro-Aktivität von 3-De-O-methylfortimicin B und A sowie von 3-De-0-methyl-4-N-sarcosylfortimicin B

Die antibiotischen in vitro-Aktivitäten der nachstehenden 3-De-O-methylfortimicine sind in Tabelle I zusammengestellt:

- 11 -

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(11) 3-De-O-methylfortimicin B,

(12) 3-De-O-methylfortimicin A-tetrahydrochlorid,

(13) 3-De-O-methyl-A—N-sarcosylfortimicin B-tetrahydrochlorid.

Die antibiotische in vitro-Aktivität wird nach dem Agar-Verdünnungsverfahren um den Paktor 2 unter Verwendung von Mueller-Hinton-Agar, 10 ml pro Petrischale, bestimmt. Das Agar wird jeweils mittels einer öse (0,001 ml-öse) mit einer 1:10-Verdünnung einer 24-stündigen Kulturbrühe der angegebenen TestOrganismen beimpft und 24 Stunden bei ;?°C inkubiert. Als Vergleichsantibiotika werden entsprechende Fortimicine verwendet. Die Aktivitäten sind in Tabelle I zusammengestellt. Die Mindesthemmkonezntrationen (MIC) werden in ^g/ml angegeben.

- 12 -

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(D

Tabelle 1

α· AntibiotJBche in vitro-Aktivität von 3-De-O-methylfortimieinen

(D

4 Mikroorgairi amus Portimicin A-

Ö» tetrahydrochlorid

o, Staphylococcus aureus Smith 1,56

§ Streptococcus faecalis 1054-1 100

H·

g* Enterobacter aerogenes 13048 3,1

Jf Escherichia coli Juni 12,5 Escherichia coli BL 3676(Resist) 25

*J KLebsiella pneumoniae 10031 3,1

• Elebsiella pneumoniae KY 4262 6,2

κ* ι Providencia 1577 3,1

^ ^* Pseudomonas aeruginosa BMHy^IO 0,78

^ ι Pseudomonas aeruginosa EY 8512 12,5

-* Pseudomonas aeruginosa KY 8516 50 Pseudomonas aeruginos* 209 > 100

Salmonella typhimuriumED/^ 9 3,1 Serratia marcesceus 4003 3,1 Shigella sonnei 9290 12,5 Proteus rettgeri U 6333 50 Pröteus vulgaris Abbott JJ 6,2 Proteus mirabilis Fin. j/=- 9 6,2

Fortimicin B (freie Base)	Verbindung 11 12 13	0,54	1,56	I	I
>1OO	>100	17	100
>1OO	>100	2,1	3,1
>1OO	>100	2,1	12,5
>1OO	>100	8,6	25
>1OO	>100	1,1	3,1
>1OO	V 100	8,6	6,2
>1OO	>100	1,1	3,1
>1OO	>100	0,27	0,78	ro
>1OO	>100	2,1	12,5	cn 00
>1OO	>100	69	25	co cn
>100	>100	> 69 >	100
>1OO	>ioo :	1,1	3,1
>1OO	>100	4,3	3,1
>1OO	>100	4,3	6,2
> 100	>100	17	50
> 100	>100	2,1	6,2
> 100	>100	2,1	6,2
>100	>100

Claims

Patentansprüche

in der B Wasserstoff, Acyl, Aminoacyl, N-Mono-nieder-alkyl aminoacyl, Ν,Ν-Di-nieder-alkylaminoacyl, hydroxysubstituiertes Aminoacyl, Alkyl, Aminoalkyl, N-Mono-nieder-alkylaminoalkyl, W,N-Di-nieder-alkylaminoalkyl oder hydroxysubstituiertes Aminoalkyl bedeutet, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
2. Verbindungen aus der Gruppe 3-De-O-methylfortimicin B, 1,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-J-de-O-methylfortimicin B, Tetra-N-benzyloxycarbonyl-3-de-O-methylfortimicin A, Tetra-N-benzyloxycarbonyl-3-de-O-methylfortimicin A, TetΓa-N-benzyloxycarbonyl-3-de-0-methyl-4-N-sarcosylfOΓtimicin B,

3-De-O-methylfortimicin A-tetrahydrochlorid, J-De-O-methyl-^—N-sarcosylfortimicin B-tetrahydrochlorid, TetΓa-N-benzyloxycarbonyl-3-de-0-methyl-4-N-(ß-aminoäthyl) fortimicin B,

3-De-O-methyl-4-N- (ß-aminoäthyl )-fortimicin B-tetrahydrochlorid,

3-De-O-methyl-4-N-(ß-aminoäthyl)-fortimicin B, 3-De-O-methylf ortimicin B,

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3364 -J2~

3-De-O-methylfortimicin A-tetrahydrochlorid und

3-De-O-methyl-4-N-sarcosylfortimicin B-tetrahydrochlorid.
3. Verbindungen aus der Gruppe 3-De-O-methylfortimicin B, 3-De-O-methylfortimicin A-tetrahydrochlorid, 3-De-0-methyl-4-N-sarcosylfortimicin B-tetrahydrochlorid, 3-De-O-methyl-4~N-(ß-aminoäthyl)-fortimicin B-tetrahydrochlorid und
3-De-0-methyl-4-N-(ß-aminoäthyl)-fortimicin B.
4·. Verbindungen aus der Gruppe 3-De-O-methylfortimicin B, 3-De-O-methylfortimicin A-tetrahydrochlorid und 3-De-0-methyl-4-N-sarcosylfortimicin B-tetrahydrochlorid.
5. 3-De-O-methylfortimicin B.
6. 3-De-O-methylfortimicin A-tetrahydrochlorid.
7. 3-De-O-methyl-4~N-sarcosylfortimicin B-tetrahydrochlorid.
8. Verfahren zur Herstellung von 3-De-O-methylfortimicin B, dadurch gekennzeichnet, dass man Fortimicin B mit metallischem Lithium in einem entsprechenden Lösungsmittel umsetzt.
9. Verfahren zur Herstellung von 3-De-O-methyl-4—N-acylfortimicinen, dadurch gekennzeichnet, dass man

(a) 3-De-O-methylfortimicin B mit N-(Benzyloxycarbonyloxy)-succinimid unter Bildung der 1,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-geschützten 3-De-O-methylfortimicine umsetzt,

(b) die geschützten 3-De-O-methylfortimicine mit entsprechend aktivierten N-Benzyloxycarbonyl-geschützten Aminosäuren unter Bildung von Benzyloxycarbonyl-3-de-O-

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methyl-4-N-acylfortimicin umsetzt und
(c) die N-Benzyloxycarbonylgruppen durch Hydrogenolyse mit einem geeigneten Katalysator in Gegenwart einer Säure unter Bildung der gewünschten 3-De-0-methyl-4-N-acylfortimicin-säuresalze entfernt.
10. Verfahren zur Herstellung von 3-Be-Q-methyl-4-N-alkylfortimicinen, dadurch gekennzeichnet, dass man

(a) ein entsprechendes Benzyloxycarbonyl-3-de-O-methyl-4-N-acylfortimicin mit Diboran in einem geeigneten Lösungsmittel unter Bildung von Benzyloxycarbonyl-3-de-O-methyl-4-N-alkylfortimicinen umsetzt und

(b) die N-Benzyloxycarbonylgruppen durch Hydrogenolyse

in Gegenwart eines geeigneten Katalysators unter Bildung der gewünschten 3-De-0-methyl-4-N-alkylfortimicine entfernt.
11. Verfahren zur Herstellung von 3-De-ß-methyl-4-N-alkylfortimicinen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes 4-N-Alkylfortimicin mit metallischem Lithium in Gegenwart eines entsprechenden Lösungsmittels unter Bildung der gewünschten 3-De-0-methyl-4-N-alkylfortimicine umsetzt.

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