JPS63152394A - 新規なアミノ酸糖体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 （式中Ｒ１及びＲ２は相異なって、水素原子又はメチル
基、Ｒ３は水素原子又はアシル基を示し、アミノ基は保
護されていてもよい）で表わされる新規なアミノ配糖体
に関する。

式Ｉの化合物は例えば、一般式 Ｒ。

（式中Ｒ３’は水素原子又はアシル基を示し、Ｒ１及び
Ｒ２は前記の意味を有し、アミノ基は保護されていても
よい）で表わされる化合物に酸を作用させてメチルエー
テルを開裂し、Ｒ３が水素原子の場合は所望により、基
−ＮＨ−ＣＨ３をアシル化し、そして／又は保護基を脱
離することによって製造することができる。

式Ｈの化合物のうち、Ｒ１がメチル基及びＲ２が水素原
子である化合物は、サツカロポリスポラ属に属するＫＣ
−６６０６株の代謝産物として生産されるＫＡ−６６０
６物質群の１種（ＫＡ−６６０６Ｖ及び同■）である（
特開昭５５−１１１４９７号明細書参照）。Ｒ１が水素
原子及びＲ２がメチル基３８物質群の１種（ＫＡ−７０
６８Ｉ　、同■及び同■）である（特開昭５４−１４１
７０１号及び同５５−１６２７９５号各明細書参照）。

上記抗生物質（Ｉｆ）はいずれも優れた抗菌活性を有す
るが、そのメチルエーテル基を開裂したデー０−メチル
化合物（Ｉ）は更に優れた抗菌活性を示し、医薬として
有用である（特開昭５５−５５１９８号及び同５３−９
５９４３号各明細書参照）。

本発明の化合物を製造するに際しては、まず式■の化合
物又はその保護された化合物に溶媒の存在もしくは不在
下に酸を作用させる。これによってメチルエーテルの開
裂及びメチルアミノ基に結合したグリシル基なとのアシ
ル基の脱離が起こり、Ｒ３が水素原子である式Ｉの化合
物が生成する。

酸としては、臭化水素酸、塩酸、沃化水素酸、弗化水素
酸、硫酸、燐酸等の鉱酸類、ｐ−トルエンスルホン酸、
トリフルオロメタンスルホン酸等の強酸性有機酸、三塩
化硼素、三臭化硼素等のルイス酸などが用いられる。ル
イス酸を用いる場合には無水条件下で反応を行い、その
他の場合は水溶液中で反応を行うことが好ましい。

無水溶媒としては例えばジクロルメタンが用いられる。

反応は室温ないし２００℃の温度で通常は１〜６０時間
で終了する。生成物は通常のカラムクロマトグラフ法に
より、例えば陽イオン交換樹脂などを用いて分離精製す
ることができる。

こうして得られるＲ３が水素原子である式Ｉの化合物の
４位のメチルアミノ基をアシル化することにより、Ｒ３
がアシル基である式Ｉの化合物が得られる。アシル基と
しては、例えばグリシル基、アラニル基、バリル基等の
アミノ酸から誘導されるものが好ましい。これらのアミ
ン基は、例えば低級アルキル基、カルバモイル基、ホル
ミル基などで置換されていてもよい。

アシル化を実施するに際しては、化合物Ｉ（Ｒ３＝Ｈ）
に存在する１位、１位及び６′位の３個のアミン基を保
護したのち、所望のアシル基を形成する置換カルボン酸
又はその反応性誘導体を作用させ、次いで必要に応じ他
のアミン基の保護基を脱離して遊離化することが好まし
い。

アミン基の保護基としては、通常のペプチド合成に用い
られるものを使用できる。例えば炭酸モノベンジルエス
テルの置換フェニルエステル、Ｎ−オキシスクシンイミ
ドエステル、Ｎ　−オキシフタルイミドエステルなどの
活性エステルを用いると、１位、２′位及び６′位のア
ミン基のみがベンジルオキシカルボニル基で保護される
。この際金属化合物例えば酢酸ニッケル、酢酸コバルト
、酢酸銅などを存在させることが好ましい。置換ベンジ
ルオキシカルボニル基、三級ブトキシカルボニル基等の
保護基を用いることもできる。４位のメチルアミン基が
同時に保護された場合は、例えばこの生成物にアルカリ
を作用させて４位のメチルアミン基に隣接する水酸基と
の間で環状カルバメートを形成させ、次いでこれを加水
分解することにより、４位のメチルアミノ基のみを遊離
させることができる。

こうして得られた１位、２′位及び６′位のアミン基が
保護された式Ｉの化合物（Ｒ３＝Ｈ）のメチルアミノ基
にアシル基を導入するには、通常のペプチド合成法を適
用することができ、例えばアミン基の保護されたアミノ
酸又は他の置換カルボン酸又はその反応性酸誘導体を用
いてアシル化する。反応性酸誘導体としては、酸ハロゲ
ン化物、活性エステル、例エバフェニルエステル、シア
ンメチルエステル、Ｎ−オキシスクシンイミドエステル
、Ｎ−オキシフタルイミドエステルなど、酸アジド、酸
無水物、混合酸無水物及びその他のペプチド合成におい
て用いられるものを利用できる。アミノ酸のアミン保護
基としては前記の保護基と同様のものが用いられ、同一
のものを用いることが好ましい。

こうして得られたアミン基が保護された式Ｉの化合物か
ら所望によりアミノ基の保護基を脱離するには、例えば
接触還元法を用いることが好ましい。触媒としては、例
えばパラジウム、白金、ラネーニッケル、ロジウム、ル
テニウム、ニッケルなどが用いられる。

更に希望ならば、上記方法で得られたＲ３がアシル基で
ある化合物のアシル基を還元することによって、Ｒ３が
置換アルキル基である化合物を製造することもできる。

還元反応はアミン基の保護基の脱離反応を行う前に行う
ことが好ましく、水素化リチウムアルミニウム、水素化
ホウ素ナトリウム、ジボランなどの還元剤を用いる還元
方法を利用できる。

目的物質である式Ｉの化合物の単離精製は常法により行
われるが、カラムクロマトグラフィを利用することが好
ましい。吸着剤としては、例えばＣＭ−セファデックス
、アンバーライトＩＲＣ−５０、アンバーライトエＲＣ
−８４、アンバーライトＣＧ−５０、カルボキシメチル
セルロースなどの陽イオン交換樹脂を用いることが好ま
しい。展開は、アルカリ性水溶液、例えばアンモニア水
溶液、義酸アンモニウム水溶液などを展開溶媒として用
い、濃度勾配法又は濃度段階法により行うことができる
。溶出液より活性画分を集め、凍結乾燥すると、化合物
Ｉの純品を得ることができる。

目的化合物Ｉは精製操作により酸付加塩の形でも得られ
るが、遊離塩基型の化合物Ｉを常法に従って酸付加塩に
導くことができる。そのための酸としては、例えば硫酸
、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、燐酸、炭酸、硝酸等
の無機酸又は酢酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、マ
ンデル酸、コハク酸等の有機酸が用いられる。

＝　７　＝ 本発明方法により得られる式Ｉの化合物はいずれも優れ
た抗菌活性を示し、抗菌性物質として医薬、動物薬など
として有用であり、また種々の誘導体を合成するための
出発物質としても有用である。その代表例として、５−
デー〇−メチルー４−Ｎ−グリシル−ＫＡ−６６０６■
（化合物Ａ）及び５−デー０−メチル−ＫＡ−７０３８
Ｉ（化合物Ｂ）の抗菌スペクトルを次表に示す。

最小阻止濃度（ｍＣ，！ｉ’Ａり 被　　　験　　　菌 化合物（Ａ）　　化合物（Ｂ） スタフィロコッカス・アウレウス２０９Ｐ　　　　Ｏ，
６９０，３９バチルス・アンスラシス　　　　　　　　
　　０．２０　　　（０，１バチルス・セレウス　　　
　　　　　　　　　０．７８　　　０．３９バチルス・
ズブチリス　　　　　　　　　　　０．２０　　　（０
，１ストレプトコツカス・フェカリス　　　　　２５　
　　１００エシエリヒア・コリ　ＮＩＨＪ　　　　　　
　　　　１．５６　　　３．１３丁、ｙ〕−ｒｌｌレ−
ｙ、−＋ｌｌ　　ｚｔＴＡＡ４ｎ　　　　　　　　　ｚ
ｌＫ　　　　４ＦＡ＝８− 実施例１ （ａ）デーＯ−メチル−ＫＡ−６６０６■：ＫＡ−６６
０６■の遊離塩基３５ｏｍ９を５６％沃化水素酸３．５
　ＴｆＬｌに溶解し、封管中６０℃で４時間加温する。

反応液を減圧下に濃縮乾固し、残置を水に溶解して濃ア
ンモニア水で中和する。この溶液をＣＭ−セファデック
スＣ−２５（ＮＨ，型）３０ｍｌを充填したカラムに吸
着させ、０．２５　Ｎから０．３５　Ｎまでのアンモニ
ア水で溶出する。

目的物質を含む画分を集めて濃縮乾固すると、デー０−
メチル−ＫＡ−６６０６■２６５　＝９が得られる。

ＣＲ３ ＮＨ２ 元素分析値：Ｃ１４Ｈ３１１Ｎ４０４・Ｈ２ＯとしてＣ
ＨＮ 計算値い）　　４９．９８　９．５９　１６．６５実測
値（％）　　４９．６５　９．４４　１６．６１比旋光
度：〔α〕も３＋８７°（ｃｌ、Ｈ２Ｏ）ＮＭＲ値＝δ
　ｐｐｍ １、５４　（３Ｈ１ａ、、　Ｊ　＝６．５Ｈｚ、　Ｃ−
ＣＲ２）２．８５　（３Ｈ，ｓ、　Ｎ−ＣＲ２）５．５
６　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　　Ｊ　＝３，５Ｈｚ、　アノメリ
ックＨ）（ｂ）　１．２’、　６’−トリス−Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−４−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルグリシル−デーＯ−メチル−ＫＡ−６６０６■：デ
ーＯ−メチル−ＫＡ−６６０６■１６３ｍ９をメタノー
ル５　ｍｌに溶解し、酢酸ニッケル２７６ｒｎ９ヲ加え
て室温で６０分間攪拌したのち、Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルオキシスクシンイミド４５４■を加え、同温度
で２時間攪拌する。反応混合物に濃アンモニア水２．５
　ｍｌを加え、更に２時間攪拌する。反応液を減圧下に
濃縮乾固し、残置ヲクロロホルム２０ｍ１と５Ｎ−７ン
モニア水に溶解して振盪する。クロロホルム層を分取し
、６Ｎ−アンモニア水で２回、水で２回洗浄したのち乾
燥して溶媒を留去する。

残置をジオキサン９　ｍｌに溶解し、Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルグリシンの２，４−ジニトロフェニルエス
テル３６０１ｎ９及ヒドリエチルアミン０．３ｍｌを加
え、６０℃で１時間加温する。反応液に濃アンモニア水
１１ｎｌを加えて１時間放置したのち、溶媒を留去する
。残置をクロロホルム２０ｍ１に溶解し、０．５Ｎの水
酸化ナトリウムで３回、水で２回洗浄したのち乾燥して
溶媒を留去する。残置をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィに付し、クロロホルム−メタノール（５０：１）で
溶出する。目的物質を含む画分を集めて濃縮すると、無
色固体の１１２’＋６’　−ト！ＪスーＮ　−ベンジル
オキシカルボニル−４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
／グリシル−デーＯ−メチル−ＫＡ−６６０６■２８８
ｍ９が得られる。

元素分析値：　Ｃ４８Ｈ５？Ｎ５０１３としてＣＨＮ 計算値ｔ％）６３．２２　６．３０　７．６８実測値（
％）　　６３．４３　６．２１　７．４４比旋光度：〔
α］ｐ＋’３２°（ＣＩ、ＣＨＣＬ３）ＮＭＲ値：δＣ
ＤＣｌ、ｐｐｍ ２．９２　（３Ｈ，ｓ、、Ｎ−ＣＲ２）１、２１　（３
Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝＝６Ｈｚ１ＣＨ−ＣＨ３）（Ｃ）デー
０−メチル−４−Ｎ−グリシル−ＫＡ　−６６０６■： Ｌ２′＋６’　　）　ｊＪスーＮ−ベンジルオキシカル
ボニル−４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシル−
デー〇−メチル−ＫＡ−６６０６■２８８１ｎ９を酢酸
４　ｍｌに溶解し、パラジウム黒５０７１１９を加えて
室温で接触還元する。反応液を濾過し、Ｆ液を水４００
　ｍｌで希釈した後、アンモニア水で中和し、ＣＭ−セ
ファデックスＣ２５（ＮＨ４型）のカラムに付し、０．
０５Ｎと０．５５　Ｎのアンモニア水の間で濃度勾配法
により展開する。目的物質を含む両分を集めて凍結乾燥
する・と、無色固体のデー０−メチル−４−Ｎ−グリシ
ル−ＫＡ−６６０６■１０５ｍ９が得られる。

ＣＭ３ 元素分析値：　Ｃ１６Ｈ３３Ｎ５０５・Ｈ２ＣとしてＣ
ＨＮ 計算値（％）、４８．８４　８．９７　１７．８０実測
値（％）　　４８．５５　　Ｂ、８３　１７．４８比旋
光度：〔α）２３＋　１１５°（Ｃ１、Ｈ２Ｃ）ＮＭＲ
値：δＤ２ｏｐｐｍ １、５２　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝６．５Ｈｚ１Ｃ−Ｃ風
）３．６２　（３Ｈ，ｓ、　Ｎ−ＣＭ５）５．４０　（
Ｉ　Ｈ，ｄ、　　Ｊ　＝３Ｈｚ４　　アノメリック旦）
実施例２ （ａ）デー０−メチル−ＫＡ−６６０６■：ＫＡ−６６
０６■１００１ｎ９を４８％臭化水素酸５　ｍｌに溶解
し、３７℃で１０日間静置する。反応液を３７℃以下で
濃縮乾固し、残置を水５０１ｎｌに溶解してアンモニア
水で中和後、ＣＭ−セファデックスＣ−２５（ＮＨ，型
）のカラムに付し、０．０５Ｎ及び０．５Ｎのアンモニ
ア水で濃度勾配法によって展開する。目的物質を含む部
分を濃縮すると、デー０−メチ＃　−ＫＡ−６６０６Ｖ
Ｉ　１９　＝９が得られる。

この生成物の性質は、実施例１ａで得られたデー０−メ
チル−ＫＡ−６６０６Ｖｉの性質とすべて一致した。

（ｂ）　１．２’、６’　−）リス−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリ
シル−デーＯ−メチル−ＫＡ−６６０６■：デー○−メ
チル−ＫＡ−６６０６■１９〜をメタノール０．８　ｍ
ｌＫ　溶解シ、ベンジル／ｐ−ニトロフェニルカルボネ
ート９０ｍ９を加えて室温で一夜−！炉　− 攪拌する。反応混合物に３０％メチルアミン−エタノー
ル溶液０．１　ｍｌを加え、更に１時間攪拌したのち反
応液を濃縮乾固し、残置をクロロホルムに溶解し、水洗
して乾燥する。これをジオキサンｉ　ｍｌに溶解し、ト
リエチルアミン０．０５ｍ１及びＮ−ヒドロキシスクシ
ンイミジル−Ｎ　−ベンジルオキシカルボニルグリシン
３５１ｎ９を加えて８０℃で５時間加温する。反応液を
濃縮乾固し、残置をクロロホルムに溶解して不溶物を濾
過したのちクロロホルム層を水洗乾燥し、溶媒を留去す
る。残置をシリカゲルプレパラテイプ・クロマトグラフ
ィ（クロロホルム−メタノール１５：１）により分離精
製すると、無色固体として１．２’、６’−１リス−Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−４−Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニルクリシル−デー〇　−メ−Ｆ−Ａ／−ＫＡ−
６６０６■２３１ｎ９が得られる。

この生成物の性質は実施例１ｂで得られた化合物の性質
と一致した。

一／乙　− （Ｃ）デー０−メチル−４−Ｎ−グリシル−ＫＡ−６６
０６■： １．２’、６’−）リス−Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシル−デー
〇−メチル−ＫＡ−６６０６■２３■を酢酸ｏ、ｓ　ｍ
ｌに溶解し、パラジウム黒１０ｍ９を加えて室温で接触
還元する。反応液を濾過し、ろ液を水５０ｍ１で希釈し
たのち、アンモニア水で中和してＣＭ−セファデックス
Ｃ−２５（ＮＨ，型）のカラムに付し、０．０５Ｎと０
．４Ｎのアンモニア水の間で濃度勾配法により展開する
。目的物質を含む画分を集めて凍結乾燥すると、無色固
体としてデーＯ−メチルー４−Ｎ−グリシル−ＫＡ−６
６０６■７ｍ９が得られる。

この生成物の性質は実施例１Ｃで得られた化合物のそれ
と一致した。

実施例３ デーＯ−メチル−ＫＡ−７０５８１１１：ＫＡ−７０５
８１１の遊離塩基３０２■を用い、実施例１ａと同様に
して反応させ、精製すると、無色粉末のデー○−メチル
−ＫＡ−７０３８１１１２２０ｍ＆が得られる。

元素分析値：０１４Ｈ３ＯＮ４０４・Ｈ２ＯとしてＨＮ 計算値（％）　　４９．９８　９．５９　１６．６５実
測値（％）４９゜７１　９．７３　１６．３３比旋光度
：〔α〕ｖ＋４０°（Ｃ０，５、Ｈ２Ｏ）ＮＭＲ値：δ
　ｐｐｍ ２．８０　（５Ｈ，ｓ、　Ｎ−ＣＨ，）２、８４　（５
Ｈ，ｓ　、　Ｎ−ＣＨａ　）５．５６（Ｉ　Ｈ，ｄ、　
　Ｊ＝５．６’Ｈｚ、アノメリックエ）実施例４ （ａ）テトラキス−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−デ
ー０−メチル−ｘＡ−７０３８Ｉ　：デーＯ−メチルー
　ＫＡ−７０３８１１１１９０ｍ９を用い、実施例１ｂ
と同様にして反応させ、精製すると、無色固体の１．２
’、６’−）リス−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４
−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシル−デー○−メ
チル−ＫＡ−７０３８ｎｌ、すなわちテトラキス−Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−デー〇−メチル−ＫＡ−７
０！＋８　Ｉ　３５０■が得られる。

元素分析値：　Ｃ４８Ｈ５□Ｎ５０Ｌ３としてＣＨＮ 計算値（％）　　６３．２２　６．３０　７．６８実測
値（％）　　６３．０１　６．４９　７．４２比旋光度
：〔α：］２５＋５５°（ＣＩ、ＣＨＣｌ３）ＮＭＲ値
：δ　　ｐｐｍ ＣＤＣ１゜ ２．９２　（６Ｈ，ｓ、２ＸＮ−ＣＨ３）（ｂ）デーＯ
−メチル−ＫＡ−７０３８１：テトラキスーＮ−ベンジ
ルオキシカルボニル−デー〇−メチル−ＫＡ−７０３８
１３２０ｍ９を用い、実施例２Ｃと同様に処理すると、
無色固体のデー〇−メチル−ＫＡ−７０３８１１１２ｍ
９が得られる。

元素分析値：　Ｃ＋ａＨｓｓＮｓＯｓ・Ｈ２ＯとしてＣ
ＨＮ 計算値（％）　　４８．８４　８．９７　１７．８０実
測値（％）　　４８．５４　８．６９　１７．９８比旋
光度：〔αシ＋１２６°（ＣＩ、Ｈ２Ｏ）ＮＭＲ値：δ
Ｄ２０ｐｐｍ ２．８３　（３Ｈ，ｓ、　６’　Ｎ　ＣＨｓ　）３．６
５　（３Ｈ，ｓ、　４−Ｎ−ＣＨ５）５．４２　（Ｉ　
Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６Ｈｚ、アノメリックＨ）−二し０−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１及びＲ＿２は相異なつて、水素原子又はメ
   チル基、Ｒ＿３、は水素原子又はアシル基を示し、アミ
   ノ基は保護されていてもよい）で表わされる化合物又は
   その酸付加塩。