CS202570B2 - Process for preparing aminoglycsidic antibiotics - Google Patents
Process for preparing aminoglycsidic antibiotics Download PDFInfo
- Publication number
- CS202570B2 CS202570B2 CS772453A CS245377A CS202570B2 CS 202570 B2 CS202570 B2 CS 202570B2 CS 772453 A CS772453 A CS 772453A CS 245377 A CS245377 A CS 245377A CS 202570 B2 CS202570 B2 CS 202570B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- product
- amino
- benzyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical class C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 abstract description 19
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 abstract description 17
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 abstract description 17
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract description 11
- SKKLOUVUUNMCJE-FQSMHNGLSA-N kanamycin B Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SKKLOUVUUNMCJE-FQSMHNGLSA-N 0.000 abstract description 10
- 229930182824 kanamycin B Natural products 0.000 abstract description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 abstract description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 abstract description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 abstract 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000047 product Substances 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- -1 (S) -4-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxybutyric acid N-hydroxysuccinimide Chemical compound 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960001192 bekanamycin Drugs 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N hydrochloric acid Substances Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 5
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 4
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTFAJAKTSMLKAT-JDCCYXBGSA-N 2-deoxystreptamine Chemical group N[C@H]1C[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O DTFAJAKTSMLKAT-JDCCYXBGSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- SWOHHBNJQHDNFM-WYSMZKEGSA-N (2s)-4-amino-n-[(1s,2r,3r,4s,5r)-5-amino-4-[(2s,3r,4s,5s,6r)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-6-(aminomethyl)-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]oxy-3-hydroxycyclohexyl]-2-hydroxybutanamide;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](N)C[C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](N)[C@H]1O SWOHHBNJQHDNFM-WYSMZKEGSA-N 0.000 description 1
- PPHFKBUODRWSKG-JTQLQIEISA-N (6s)-3-benzyl-6-(dihydroxymethyl)-1,3-oxazinan-2-one Chemical compound O=C1O[C@H](C(O)O)CCN1CC1=CC=CC=C1 PPHFKBUODRWSKG-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-one Chemical group CCO\C=C\C(=O)C(F)(F)F YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 230000006179 O-acylation Effects 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- CIDNKDMVSINJCG-GKXONYSUSA-N annamycin Chemical compound I[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(=O)CO)C1 CIDNKDMVSINJCG-GKXONYSUSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006389 diacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- NSYZCCDSJNWWJL-YXOIYICCSA-N erythromycin ethylsuccinate Chemical compound O1[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@@H](OC(=O)CCC(=O)OCC)[C@@H]1O[C@H]1[C@@](O)(C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)[C@@H](CC)OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(OC)C2)[C@@H]1C NSYZCCDSJNWWJL-YXOIYICCSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Substances FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005583 trifluoroacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydroxy-[[phosphonatomethyl(phosphonomethyl)amino]methyl]phosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)CN(CP(O)([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
- C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
- C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká nového způsobu výroby amtoogilykosidových antibiotik pres nové meziprodukty.
Vynález se zvláště týká způsobu výroby l-N-substituovaného kanamycinu a jeho derivátů a N-chráněných derivátů téhož typu jako výhodných meziproduktů.
Příklady 1-N-substituovaných kanamycinových derivátů jsou uvedeny v čs. patentu č. 195 713; další deriváty jsou známé látky, například 1-N- [ 4-amino-2-hydrOxybutyryl ] kanamycin А (BB-K8), pqpsaný v britském patentu č. 1 401 221. Při výrobě těchto látek z kanamycinu, který je běžně dostupný, je žádoucí chránit některé aminoskupiny v poloze odlišné než poloha 1 nebo všechny tyto aminoskupiny. Pak je možno provést substituci téměř výlučně na aminoskujpině v poloze 1. Tím se také usnadní izolace výsledného l-N-substituovaného produktu. Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby 1-N-substituovaných kanamycinových derivátů přes selektivním způsobem chráněné meziprodukty.
Předmětem vynálezu je způsob výroby aminoglykosidových antibiotik obecného vzorce I
kde
R znamená aminoskupinu nebo hydroxylovou skupinu a
R1 znamená alkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě dále substituovaný jednou nebo více hydroxyskupinami nebo aminoskuptoami, vyznačující se tím, že se podrobí alkylaci sloučenina obecného vzorce II
kde
R2 znamená atom vodíku nebo· benzylovou skupinu,
R3 znamená acetylovou nebo trlfluoiracetylovou skupinu a
R4 znamená hydroxylovou skupinu nebo skupmu NlHR3, · kde
R3 · má svrchu · uvedený význam, reduktivní alkylací příslušným aldehydem o 3 až 6 atomech uhlíku za přítomnosti redukčního činidla _v organickém rozpouštědle, inertním za reakčních podmínek, za vzniku . sloučeniny obecného· vzorce III
(III) kde
R1 až R4 mají svrchu uvedený význam, načež se odstraní · hydrolýzou skupina R3 a popřípadě hydrogenací skupina R2 v případě, že znamená benzyl a výsledná sloučenina obecného vzorce I se izoluje.
Alkylové · ' Skupiny o 3 až 6 atomech uhlíku mají přímý nebo· rozvětvený řetězec. Labilní ochrannou skupinou R3 na aminoskupině je acylová skupina, kterou je možno selektivně odstranit ze sloučeniny vzorce III běžným způsobem. V případě, že R3 znamená trifluoracetyl, tuto skupinu je možno odstranit hydrolýzou za mírných podmínek, například působením zředěného hydroxidu amonného, takže nedojde k porušení skupiny R1. V případě, že R3 znamená acetyl, je zapotřebí energičtější hydrolýzy k odstranění této skupiny.
Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I se provádí talk, že se v · prvním' stupni a'lkyluje sloučenina obecného vzorce II . k zavedení substituentu R1 na aminoskupinu v poloze 1. Tuto reakci jé možno provést celou řadou známých způsobů. Je například možno provést reduktivní alkylaci při použití příslušného aldehydu, ketonu · nebo derivátu aldehydu, jak je popsáno například v čs. patentu č. 195 714 nebo redukcí odpovídajícího acylovaného · derivátu, · například diboranem. V případě, že se užije · sloučenina obecného vzorce II, v níž R2 · ·znamená atom vodíku dojde k reakci také v · poloze 3, avšak při použití pouze malého přebytku reakčního činidla · je · možno snadno oddělit žádaný 1-N-substituovaný isomer od substituovaného isomerů a od 1,3-di-N-substituovaného produktu běžným způsobem, například chro.matografií · na iontoměniči. Toto· · dělení je · možno provést hned po prvním stupni · nebo· s · výhodou po · odstranění · ochranné skupiny na aminoskupině.
Druhým stupněm · způsobu podle · vynálezu · je odstranění ochranné skupiny R3 na aminoskupině v poloze · 2‘, v případě, že se · v této poloze, áminoskupina nachází a v polohách· 6 ‘a 3“ a rovněž odstranění benzylové skupiny · z 3-aminoskupiny v případě, že produkt benzylovou skupinu obsahuje. V některých případech ještě sám nese aminoskupinu a v tomto případě je žádoucí chránit tuto skupinu v průběhu reakce a pak ochrannou skupinu odstranit v posledním realkčním stupni. K úplnému odstranění ochranných skupin na aminoskupinách je možno užít různých známých metod, · které · · závisí · · na · povaze užité, ochranné skupiny, · na reakčním · prostředí a také vzhledem. k substituentu v poloze N-l. Užité prostředí může být bežvodé nebo vodné, mimoto · jde obvykle · o · různě kyselé nebo · zásadité prostředí. Například benzylovou skupinu je možno· odstranit katalytickou hydrogenolýzou · při použití · paládia jako katalyzátoru Některé acylové · skupiny · je možno · odstranit · hydrolýzou za slabě zásaditých podmínek, například · trifluoracetylovou skupinu je možno · odstranit působením 1 N · hydroxidu amonného' · při teplotě · místnosti · za dobu ·24 hodin, kdežto acetylová skupina, benzo.ylová skupina a ethoxykarbo.nylová skupina· .vyžadují zahřívání za přítomnosti 5 N · hydroxidu sodného několik · hodin na teplotu .60 až 80 °C. Výsledný · produkt obecného vzorce · I je popřípadě možno čistit běžným způsobem, · například krystalizaci nebo chromiatografií.
Způsob · podle vynálezu je možno názorně vysvěttit na výrobě 1-N-[ (S)-4-amino-2-hydroxybutyryljkanamycinu A (BB-K8J z 3-N-benzyl-3u,6‘-di-N-trffu^<ra^(^eyllk^anamycinu
A. · Acyliace se v tomto případě provádí pří použití N-hydroxysukcinimidesteru kyseliny (S) -4-benzyloxykarbonylaminO‘-2-hycIroxymáselné. Reakce se provádí v inertním organickém· rozpouštědle, například tetrahydrofuranu přidáním · roztoku aktivního· esteru k roztoku derivátu fenamycinu při teplotě 0 °C. ' Reakcí je možno sledovat cbromatografii · a · · je · · možno přidat · větší množství aktivního esteru, · · je-li to třeba k dovršení reakce. · Reakce probíhá · dobře při teplotě místnosti a bylo zjištěno, že za těchto podmínek se acyřace dovrší za 48 hodin. Produkt se izoluje odpařením rozpouštědla a · je možno jej čistit běžným způsobem, například krys tálizací · nebo chromatografií, · · je však poli · dlnější jej užít pro další stupeň v surovém stavu.
Odstranění · 3“- a e^N-trifluoracetylových skupin se provádí bydrolýzou za bazických podmínek, přičemž je možno tuto reakci provést tak, že se rozpustí produkt z prvního· stupně v 1 N hydroxidu amonném a tento roztok se nechá stát několik hodin, například přes noc při teplotě · místnosti. Pak se · odstraní benzylová a benzyloxykarbonylová skupina katalytickou hydrogenolýzou. Tato · reakce se snadno provede rozpuštěním ·. produktu z předchozího · stupně ve · vhodném rozpouštědle, například ve - směsi methanolu, vody a kyseliny octové s následnou hydrogenací . například při tlaku 446 kPá · a teplotě 40 °C za přítomnosti · paláidia jako katalyzátoru. Za těchto podmínek · je reakce · ukončena během 14 hodin. Produkt se po filtraci · izoluje odpařením rozpouštědla. Čištění produktu je možno provádět například chromatografií na iontoměniči, čímž se získá výsledný produkt v čisté formě.
Tentýž. · postup · je možno provést tak, · že se · · vychází z · 3‘\6‘-di-N-trifluoriacetylkanamycinu A. V tomto případě se získá 1-N-substituovaný .. produkt · spolu · s· · 3-N-substítuovaným derivátem a 1,3-N-disubstituovaným · produktem. V tomto případě· je možno oddělit · žádaný 1-N^;si^^bí^1:ituovaný produkt od vedlejších produktů například chromatografií na iontoměniči, přestože v tomto· případě je výtěžek nižší. Stejně dobře je možno užít jako· · výchozí látku 2^3^64^-^^1^0^00tyJkanamycin B, čímž se získají deriváty 1-N-substítuovaného kanamycinu B.
Příkladem provádění způsobu podle vynálezu může být · také výroba · l-N-[ (S)-4-amino-2-hydroxybutyljkanamycinu A. V tomto · · · ' případě se chráněný meziprodukt kanamycinu vzorce II ·' nejprve ·· alkyl-uje například Deduktivní alkyiací . derivátem aldehydu, tak jak bylo · popsáno v popise vynálezu k · čs. patentu . · č. . 195 714 a pak se odstraní · N-bloikující skupiny a výsledný produkt se izoluje. Znamená to·, že například při použití 3~benzyl-6~-[SJ-dihydrOxymethyltetrahydrol-1,3- oxazin-2-onu pro · reduktivní alkyjaci spolu s 3u,6<-di-N-acetyltkanamycinem A je nutno provést hydrolýzu v zásaditém prostředí k odstranění acetylových skupin s· hydrogenolýzou k odstranění· beňzylové skupiny k získání výsledného produktu YžOTCe I, v němž R· znamená hydroxyskupinu a R1 · znamená · (S)-4-amino-2~-bydroxybutylovou skupinu. Reduktivní . alkylaci je možno provádět ve vhodném organickém rozpouštědle, například dimetbylformamidu při použití borohydridu sodíku v několika hodinách při teplotě 30 °C. Acetylová skupina se odstraní bydrolýzou 3 N hydroxidem sodným při teplotě 80 CC v průběhu 4 hodin, a benzylová skupina se odstraní katalytickou hydrogenací · při 60 °C a tlaku . 105
Pa za ·16 hodin. Výsledný produkt se pak oddělí od 3 N substituovaného isomeru chromatografií.
Sloučeniny obecného· vzorce II užívané při výrobě sloučenin obecného vzorce . I a jejichž výroba je předmětem vynálezu jsou také nové sloučeniny popsané v čs. patentu č. 202 571. Tyto látky je možno získat . přesunutím acylové skupiny. Podle jednoho provedení se postupuje tak, že se adiční sůl kanamycinu A nebo B nebo 3-N-benzylkanamycinu A s kyselinou nejprve uvede v reakci s acylačním činidlem v kyselém prostředí, takže dojde k acylaci bydíroxylovýcb skupin. Palk se adiční sůl takto acylovaného produktu s kyselinou rozpustí· v· inertním organickém rozpouštědle a .. neutralizuje. Za těchto podmínek · . dojde k přemístění acylové skupiny na aminoskupmu, · která má acyloxyskuplnu ve vedlejší poloze na kruhu, například na aminosku'pinu v poloze . 6‘ a 3“, popřípadě· 2‘ v případě . kanamycinu B. Zbývající O-acylové skupiny se . pak . odstraní běžným způsobem, například hydrolýzou nebo alkoholýzou · a výsledný produkt se čistí například-čhromatografíí.
Tento způsob · výroby sloučenin vzorce II je zvláště účinný pro výrobu · těch látek, v nichž R4 znamená hydroxylovou skupinu a R3 znamená · trifluoracetylovru . . · skupinu.· V tomto případě se kanamycin A nebo 3-N-benzylkanamycin A rozpustí v kyselině trifluořoctové · a při teplotě 0 °C se · · uvede v .reakci s anhydridem kyseliny тПиогосОоУё. Reakce · je ukončena po několika hodinách při teplotě 0 °C a pak je možno izolovat výsledný peL,-O--riflιιrгr)ceiylkanamycinrvý derivát a jeho sůl s trínu-oracetátem· odpařením rozpouštědla ve vakuu. Produkt se rozpustí v inertním organickém rozpouštědle, s výhodou tetrahydrofuranu a ' . neutralizuje zásadou, například uhličitanem sodným- nebo · draselným. Bylo · zjištěno, že · za těchto podmínek je možno provést přesun O -» . N acylové skupiny · velmi rychle, . reakce je -ukončena ' za 20· minut · při teplotě místnosti. Zbývající O-trifluorocetylové skupiny . se odstraní běžným způsobem, například metbanolýzou a výsledným 3“,6‘-ditN-trifluoracetylový derivát je možno izolovat odpařením rozpouštědla a · čistit běžnou · sloupcovou cbromatografií.
Je také možno postupovat tak, . že: s.e . kanamycin A nebo 3-N-benzylkanamycin· · A ··nejprve uvede v reakci s činidlem, jímž· ' je možno zavést · odstranitelnou ochrannou skupinu · n,a amínoskupině. Vhodnými skupinami jsou · například . . t-butyloxykarbonylová . skupina nebo benzylrxykarbrnylová skupina.
Ί
Takto chráněný produkt se pak podrobí 0-ácylaci známým způsobem, například působením· anhydridu nebo chloridu kyseliny, jako· anihycfridu kyseliny octové v pyridinu nebo působením alkylchlorm-ravenčanu jako ethylchlormravenčanu, načež se tyto blokující skupiny opět odstraní, například tak, Že t-butyloxykarbonylová skupina se odstraní působením· kyseliny trifluoroctové a benzyloxykarbonylová skupina katalytickou hydrogenolýzou. Přesun O - N a-cylových skupin se pák provádí stejně jako· svrchu a Zbývající O-acylové skupiny se odstraní a produkt se izoluje uvedeným způsobem.
Způsob podle vynálezu je možno provádět také při použití kanamycinu B, acylová skupina . se v tomto případě přemístí z 3‘-hydroxylové skupiny na sousední 2‘-aminoskupinu za vzniku tri-N-acylovaného meziproduktu.
Sloučeniny vzorce I, připravované způsobem podle vynálezu, stejně jako sloučeniny vzotrce II a III mohou existovat v několika formách. Substituenty na kruhu obvykle mohou být ekvatoriálně vzhledem ke kruhu. Mimoto· glykosidická vazba mezi hexopyranosylovým kruhem a 2-desoxyStreptaminovým kruhem je obvykle v poloze X.
3-N-benzylikanamycin A je nová sloučenina. Tuto· látku je možno· získat reduktivní alkylací kanamycinu a působením benzal'dehydu při určitém pH. Bylo zjištěno, že při · alkylaci kanamycinu A ve vodném· roztoku při teplotě místnosti nebo při nižší teplotě při použití přebytku benzaldehydu za přítomnosti kyanoborohydridu sodného je nutno· udržovat · pH roztoku na hodnotě 6. V tomto· případě je hlavním produktem reakce 3 N benzylkanámycin A. Obvykle dochází k tomu, že jako vedlejší produkty vznikají další N-substituované isomery a také polysubstituované produkty, tyto látky je možno oddělit běžnou chromatografií na iontoměniči. Hlavní frakcí, Izolovanou ze sloupce při vymývání hydroxidem amonným je 3-N-benzylkanamycin A spolu s malým množstvím 1-N-benzyl’so'meru. Pro praktické účely je tepto produkt dostatečně čistý, přestože l-N-benzylisomer povede po acyl'aci a alkylaci ke vzniku 3-N*substituovaného isomeru spolu s žádaným 1-N-substituova.ným produktem vzorce I. Tento produkt je možno oddělit c-híromatograficky.
V následujícím příkladu 1 je popsána výroba 3-N-benzylkanamycinu A. Příklady 2 až 5 popisují výrobu nových látek vzorce II. Příklady 6· až 9 popisují výrobu nových sloučenin vzorce I.
Chromatografie byla prováděna na tenké vrstvě kysliCníku křemičitého- ·při použití · uvedeného· systému rozpouštědel. Skvrny byly vyvolány po· usušení desek postřikem 5% · t-butylhypochloritem v cyklohexanu, usušením desek při 100 QC za· 10· -minut ve větrané sušárně, zchlazením s následným' postřikem roztokem jodidu draselného a škrobu.
Teploty jsou · uvedeny ve stupních Celsia. „AmbeeHt“ je chráněná slovní známka, označující ionexovou pryskyřici z polystyrénového základu zesítěného· se 3 až 5· % diVinylbenzenu a obsahující zbytky sulfonové kyseliny zavedené sulfonací.
Přikladl
24,3 g (0,03 то!и) kanamycinu A . ve formě síranu se rozpustí ve 150 ml vody a pH se upraví na hodnotu 6 ták, že se po· · kapkách přidává 5-N-kyselina chlorovodíková. Přidá se 1,95 g 0,03 molu kyanborohydridu sodného a směs se zchladí na 0°Ca míchá, přičemž se v průběhu 2,5 hodiny pomalu přidává roztok 3,61 g (0,33 molu) benzaldehydu v 15 ml methanu. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 16 · hodinách se p'H roztoku upraví na 5,5 přidáním- 1 N kyseliny chlorovodíkové a roztok se zfiltruje a nanese na sloupec íontoměničové pryskyřice (Am^e^eh^-t CG--50) ve NH4+-formě. Sloupec se vymývá vodou a pak se postupně zvyšujícím množstvím · amoniaku ve vodě, koncentrace amoniaku vzrůstá v rozmezí 0' až 0,7 N, · čímž se získá jáko hlavní produkt 3-N-ibenzzlkanamycin A spolu s malým množstvím- 1-N-benzylového derivátu, množství produktu je 5,0 g, výtěžek 28 )o/o, Rf 0,44 ve směsi methanolu, chloroformu a 17% hydroxidu amonného· v poměru 4:1:2. Čistý kazamyci'n A má hodnotu Rf 0,15.
Vzorek produktu je možno převést na těkavý tntra-Niacetylhepta-O-tri·methylsilyli derivát působením anhydridu kyseliny octové v methanolu při teplotě místnosti 24 hodin s následnou reakcí se směsí hexamethylditllazazu a trimethylchlorsilazu v -:^(^]^ί^Γπ. 2 : 1 při teplotě místnosti 24 hodin, m/e pro Č54H106N4'O1SSl7: vypočteno 1246 a nalezeno 1246.
Poloha tuestitunntu byla potvrzena následujícím· sledem reakcí.
a) působením t-eutyloxykareozyla·zidu se získá sloučenina obsahující 3 tieutyloxykareozylové skupiny a současně benzylovou skupinu, jak bylo potvrzeno NMR-spektrem,
b) hydrogenací je možno odstranit benzylovou skupinu,
c) acylaci je možno provést pomocí N- [ (S) -4-ennzyloxyk'aгronzlamino-2-hydrOi xy'eutyryl·O'xy]sukcizimidu a
d) N-ochrannou skupinu je možno odstranit hydrogenací s následným · působením kyseliny trffu.iorcctt(wé, čímž se získá jako· hlavní produkt 3-N-[(Si-4-amino-2-lhydroxyeutyгyl]kazamyciz A (BB-K29) identický se vzorkem, získaným způsobem podle publikace Naito- · a další (J. Antibiotics, 1973, 26, 297).
Příklad 2
5,0· ml anhydridu kyseliny ^ΐί№ο·ΓΌ€ύ^ se pomalu· přidá za stálého· míchání k roztoku 1,0 g kanamycinu A ve 40 ml kyseliny trifluOTOCtové při 0 °C. Roztok se nechá stát při teplotě 0' až 4°C 20 hodin. Rozpouštědlo se pak odpaří ve vakuu a odparek se smísí s . 10 ml toluenu a odpaří do sucha. Trifluoracetátová sůl se smísí s bezvodým tetrahydrofuranem· a pomalu neutralizuje tak, že se za stálého. míchání přidává přebytek suspenze bezvodého uhličitanu draselného· v tetrahydrofuranu. Směs se míchá při teplotě místnosti 20 minut a suspenze se pak ziiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Produkt se smísí s 20 ml methanolu a nechá stát 30 minut při teplotě místnosti. Rozpouštědlo· se odpaří za sníženého tlaku a odparek se chromatograiuje na kysličníku křemičitém, sloupec !se vymývá při proměnné koncentraci směsí chloroformu a methanolu v poměru 3 : 1, až směsí chloroformu, methanolu a 17% hydroxid amonný v poměru 8:4:1, čímž .se získá 0,52 g hydrátu 3“,6‘-di-N-tri^^lu^(^in(^(^e^>tyllk^anamycinu A jako· bílá hygroskopická látka. Rf = 0,7 při použití směsi methanolu, chloroformu a 17o/0 hydroxidu amonného v poměru 4:1:1_, kanamycin A má Rf 0,05. vc=o 1665 cm~i.
Vzorek produktu se převede na těkavý di-N-ai^(^et^]^'he]^1^<^-^-^-tt^im(^t]^^^l'silylový derivát podle příkladu 1. m/e pro C47H94N4O15F6S17: vypočteno 1264, nalezeno 1264.
P říkl ad 3
0,7 ml (5 mmolů) anhydridu kyseliny triiluoroctové se přidá pomalu k roztoku 0,23 gramu (0,4 mmolu) 3-N-benzylkíanamycinu A v 15 ml kyseliny trinuoroctové při 0 °C. Roztok se udržuje 20 hodin na teplotě —4 CC. Pak se rozpouštědlo odpaří a odparek Se smísí s 10 ml toluenu .a odpaří do sucha. Produkt se rozpustí ve 20 ml tetrahydroiuranu a pomalu se přidá za stálého míchání k suspenzi· přebytku uhličitanu draselného v tetrahydrofuranu. Suspenze 'se míchá při teplotě místnosti 30 minut, ziiltruje se a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Odparek se smísí s 20 ml methanolu a nechá stát 30 minut při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, čímž se . získá 3-Ntbenzylt3“,6‘-di-N-trifluoιracetylkanamycin A o Rf 0,5 při použití methanolu, chloroformu a 8% hydroxidu amonného v poměru ·4:1:0,1. 3-N-benzylkanamycin A má Rf 0,01.
P ř í . k 1 a d 4
A. Roztok 189,4 g l,3,3u,6‘-tetratN-benzyloxykarbonylkanamycinu A (Bull. Chem. Soc. Japan, '1965, 38,· 1181) v 56.8 ml pyridinu a 189 ml anhydridu kyseliny octové se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se vlije do 1,9 litrů vody. Vodný roztok se extrahuje chloroformem (1 x 1,8 litrů a 1 x 1,0 litr) a organický extrakt se odpaří do sucha za sníženého, tlaku. Smísením odparku s etherem se získá 2,24,8 g penta-O-acetyi-l,3,3“,6‘-tetratNtbenzyloxykarbonylιkanat mycin A, který se · zfiltruje a suší ve vakuu. Teplota tání produktu je 223 (až 229 °C, Rf = = 0,55 v chloroformu, σ = 1,8 až 2,05 (1'5 protonových multipletů, 5 acetylových skupin) a 7,4 (20 protonových singletů, 4 fenylové skupiny.
B. Roztok 53 g penta-O-aceΐyl-l,3,3“,6<t -tetra-N-benzyloxykarbonylk^anamycin A ve 260 ml ethylacetátu s obsahem. 260 ml ledové kyseliny octové se hydrogenuje při použití 5 % paládia na aktivním uhlí v celkovém množství 15 g při teplotě 60' °C a tlaku 446 kPa 7 hodin. Roztok se zfiltruje a filtrát se odpaří do· sucha za sníženého tlaku. Odparek se smísí s etherem a výsledný penta-O-acetylkanamycin v množství 32,9 g se usuší ve vakuu. Produkt má teplotu tání 97 až 105 °C, Rf 0,0· ve směsi chloroformu a ethylalkoholu denaturovaného· methanolem v poměru 12 : 1 ve srovnání s Rf 0,55 výchozí · látky. Při protonové magnetické rezonanci byla prokázána úplná nepřítomnost aromatických protonů.
C. Roztok 139,2 g pentatOtacetyIkanamíycinu A v 1,4 litru methanolu, nasyceného amoniakem, se nechá stát přes noc při · teplotě místnosti a pak . se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve 140 ml methanolu a surový produkt se vysráží 2,5 litry chloroformu, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Surový produkt se uvede v suspenzi ve 400· ml technického· ethylalkoholu denaturovaného methanolem a 91,9 g výsledného- 3“,6ζtdi-Ntacetylkanamycinu A se oddělí filtrací, promyje etherem a suší ve vakuu. Produkt má teplotu tání 150 až 180 01C, . Rf 0,77 v methanolu. NMR-spektrum a protonové spektrum bylo v plném souhlasu s předpokládanou strukturou.
P říklad 5
3,6 ml . anhydridu kyseliny t?rifloooccOové se pomalu přidá za stálého míchání k· roztoku 960· mg (2 mmoly) kanamycinu B v 50 · ml kyseliny tr^i^:Eh^£^]^í^c^i^o^v^é při teplotě 0O!C. · Roztok se nechá stát při teplotě 0· až 4°C 20 hodin. Pak se .rozpouštědlo· odpaří za · sníženého tlaku a odparek se smísí s 10 ml toluenu, načež se odpaří do sucha. Trifluoracetátová .sůl se rozpustí ve 30· ml tetrahydrofuranu .a roztok se pomalu přidá za stálého· míchání k přebytku triethylaminu v te'trahydrofuranu. Roztok se nechá stát 401 minut při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo· odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v methanolu, čímž se hydrolyzuje zbývající O-triiluoracetylová skupina a po dalších 30 minutách při teplotě místnosti se -rozpouštědlo· odpaří za sníženého tlaku a produkt se chromatografuje .na kysličníku křemičitém, přičemž se k vymývání sloupce· užije směs chloroformu a methanolu v poměru 3 · :1 se .stoupajícím podílem hydroxidu amonného až do výsledné směsi chloroformu, methanolu a 17% hydroxidu amonného v poměru 20· : 10: 1, čímž se zís202570 ká 4'5'2 mg (29 '%) 2<,3“,6í-tri-N-trifh^orc^<^etylkanamycin B ve formě sklovité hmoty. Produkt (má Rf 0,70 ve směsi methanolu, chloroformu a 8% hydroxidu amonného v poměru 4:1: 0,1, kanamycin B imá Rf 0,0.
Struktura produktu byla potvrzena .následujícím sledem reakcí:
a) byla provedena acetylace působením anhydridu kyseliny octové v methanolu 20 hodin při teplotě místnosti s následným působením. 1 N hydroxidu amonného 18 hodin k odstranění trifluoracetyiové skupiny, čímž byl získán, produkt s obsahem dvou acetylových skupin, rn/e pro C22H42N5O12: vypočteno 568, nalezeno 568,
b) působením anhydridu kyseliny octové s obsahem deuteria v methanolu při teplotě místnosti 24 hodin is následnou reakcí se směsí hexametíhyldisilazanu a trimethylchlorsllanu v poměru 2 : 1 při .teplotě místnosti za 24 hodin byl získán, těkavý tri-N-deuteroacetyl-di-N-acetyl-hexa-O-trimethylsilylový derivát, m/e pro C46H86N5O15D9Sie: vypočteno 1134, nalezeno 1134. Došlo k diacetýlaci na 2-desoxystreptaminovéim · kruhu, čímž je možno prokázat, že trifluoracetylace byla původně provedena v polohách ’2‘,3“, a 6‘ kanamycinu B.
přiklad 6
3“,6<-di-N-trifiuoracetylkanamycin A, připravený z 1,0· g .kanamycinu způsobem. podle příkladu 2, ve 40 ml tetrahydrofuranu se uvede . v reakci s 1,08 g (3,1 mmolů) N- (S) -4-benzy loxykareonylamino-2-hydroxybutyryloxysukcinimidu v 50· . ml tetrahydrofuranu. Roztok se nechá stát při teplotě místnosti 24 hodin a pak se přidá 0,54 g téže látky a roztok se . udržuje při teplotě místnosti dalších 24 hodin. Rozpouštědlo. se odpaří ve . vakuu a odparek se rozpustí v 1 N hydroxidu amonném a roztok se . nechá stát 20 -hoďn při teplotě místnosti. Pak se roztok odpaří ve vakuu a odparek se smísí se směsí d . oxanu, vody a kyseliny octové v celkovém množství 55 ml při jejich vzájemném poměru 5:5:1 a hydrogenuje se 6 hodin na 5% paládiu na aktivním uhlí při 30' °C a tlaku 446 kPa. Směs se ziiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se chromatografuje na iontoměničové pryskyřici (Amberlit CG-50) v N<H4+-formě, .sloupec se vymývá při stoupajícím' množství hydroxidu amonného· od koncentrace 0 až do· 0,5 N, čímž se získá 0,11 g l-N-[ (S )-4-amino-2’-hyddOxybutyryl] kanamycinu B (BB-K8) ve výtěžku 9,2 o/0 vztaženo· na kanamycin A. Vzorek je totožný se vzorkem čisté látky.
Příklad 7
3-N-benzyl-3‘\6‘-di-N-trifluoracetylkanamycin A připravený z 0,23 g .3-N-benzylkanamycinu A způsobem podle příkladu 3 se . uvede . v reakci s roztokem. 0,017 g (0,5 mmolu) N- [ (S) -4-b^i^:^5^1o^^:^lkarbonyl^amíno-
-2-hyddooy:Уetyryloxy]sukcimmidu· v 15 .ml tetrahydrafuranu při 0 °C. Roztok se nechá stát při teplotě místnosti 24 hodin. Pak . se přidá 0,35 g aktivního esteru v tetráhydrofuranu a roztok se udržuje dalších 20. hodin na teplotu místnosti. Pak .se roztok odpaří ve vakuu a odparek se smísí se směsí methanolu, vody a kyseliny .octové v množství 30 ml při poměru 10 : 10;: 1 a hydrogenuje se při použití paládia na aktivním uhlí při teplotě 40' °C a tlaku 446 kPa 13,5 hodiny. . Suspenze se zfiltruje a .se odpaří. Produkt se čistí chromatografií .na iontoměničové pryskyřici (Amberlit CG-50) v NH4+-formě stejně jako svrchu, čímž se získá 84 mg l-N-[ (S)-4-aInino-2-hyddOxybutyryl]kanamycinu B (BB-K8) ve výtěžku 36 . %, vztaženo na 3-N-be.nzylikanamycm A. Produkt je totožný s čistým vzorkem.
P říkl ad 81
2<,3“,6‘-tri-N-tri.lluoracetylkanamycm B se uvede v reakci s N-[ (S)-4-benzy.loxykarbonylamino-2-hydroxy butyry loxy ] sukcinimidem obdobně jako v příkladu 6, čímž se po odstranění ochranných skupin a po čištění získá l-N-[ (S)-4-a mlno-2-Hy y doox УгИ у rr i ]kanamycin B (BB-K8).
Příklad 9
Roztok 2,84 g 3“,6‘-di-N-acetylkanamycinu A a 1,305 g 3-benzyl-6-(S)-di-УydroxymnthýltetraIiydro-l,3-oxazin-2-onu ve 28,4 ml dimethylformamidu se hodinu zahřívá na 60 °C a pak se zchladí na 30 °C. Přidá se 0;189 g borohydridu sodíku a směs se míchá další hodinu. Přidá se 1,0 ml vody a směs se nechá stát přes noc, načež se rozpouštědlo. odpaří za sníženého tlaku. Odparek se zahřívá :s 28,4 ml roztoku 3 N hydroxidu sodného při teplotě 80' °C 4 .hodiny, po zchlazení se pH reakční směsi upraví na hodnotu
5,7 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Surový roztok l-N^ (S)-4-benzylamino-2-hyrdroíxybutyl) . kanamycinu A a 3-N- [ (S) -4-benzzlamino-2-hydroxybuty1 Jkanamycinu A se nechá projít sloupcem iontoímeničové pryskyřice (Amberlit .CGr50) v NH4+-formě, přičemž sloupec se vymývá nejprve vodou k odstranění anorganických složek a pa'.k 0,15 M hydroxidem amonným k izolaci surové směsi aminoglykosidů. Žádané frakce se odpaří a odparek se rozpustí ve směisi 15. ml. methanolu, 16 ml kyseliny octové a 15 ml vody a .pak se hydr^ogenuje při použití 30% paládia na aktivním uhlí při teplotě 60^ °C a tlaku . 514 kPa 16 hodin. Roztok se zfiltruje a rozpouštědlo. se odpaří za sníženého tlaku. Produkt se čistí chromatografií na iontoměnlči tak, jak bylo svrchu popsáno, čímž se získá 1-N4 . (S)-4-a.mino-2-hydroxybutyl ] kanamycin A, .jehož vzorek je totožný se vzorkem čisté látky.
Claims (3)
1. Způsob výroby aminoglykosidových antibiotik obecného vzorce I kde
R znamená aminoskupinu nebo hydroxylovou skupinu a
R1 znamená alkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě dále substituovaný alespoň jednou hydroxyskupinou a/nebo* aminoskupinou, vyznačující se tím, že se podrobí alkylaci sloučenina obecného vzorce II
R3 znamená acetylovou nebo trifluoracetylovou skupinu a
R4 zmámená hydroxylo-vou skupinu nebo skupinu N'HR3, kde
R3 má svrchu uvedený význam, reduktivní alkylací při použití příslušného aldehydu o 3 až 6 atomech uhlíku za přítomnosti redukčního činidla v organickém rozpouštědle inertním za reakčních podmínek, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III (un kde
R2 znamená atom vodíku nebo benzylovou skupinu, kde
R1 a R4 mají svrchu uvedený význam, načež se odstraní hydrolýzou skupina R3 a popřípadě hydrogenací skupina R2 v případě, že znamená benzyl, a výsledná sloučenina obecného vzorce I se izoluje.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije sloučeniny obecného vzorce II, v němž R3 znamená trifluoracelylovou skupinu nebo< acetylovou 'skupinu.
3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako sloučeniny obecného vzorce II použije 3-N-benzyI-3“,6‘-'di-N-trifluoracetylkanamycinu, 4,3“,6‘-di-N-t\rifluoracetylkanamycinu A, 2\3‘\6‘-tri-N-trifluoraicetylkanamycinu В nebo 3“,6‘-di-N-ace.tylkanamycinu A.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS78731A CS202571B2 (cs) | 1976-04-14 | 1978-02-03 | Způsob výroby selektivně chráněného derivátu kanamycinu A nebo kanamycinu B |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB15421/76A GB1530201A (en) | 1976-04-14 | 1976-04-14 | Process for the preparation of aminoglycoside antibiotics and intermediates therefor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS202570B2 true CS202570B2 (en) | 1981-01-30 |
Family
ID=10058845
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS772453A CS202570B2 (en) | 1976-04-14 | 1977-04-14 | Process for preparing aminoglycsidic antibiotics |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS52139044A (cs) |
| AR (1) | AR219074A1 (cs) |
| AT (1) | AT356267B (cs) |
| AU (1) | AU497416B2 (cs) |
| BE (1) | BE853564A (cs) |
| BG (2) | BG27759A3 (cs) |
| CA (1) | CA1083568A (cs) |
| CH (1) | CH622528A5 (cs) |
| CS (1) | CS202570B2 (cs) |
| DD (2) | DD130661A5 (cs) |
| DE (1) | DE2716533C3 (cs) |
| DK (1) | DK164277A (cs) |
| EG (1) | EG12909A (cs) |
| ES (1) | ES457793A1 (cs) |
| FI (1) | FI771144A7 (cs) |
| FR (1) | FR2348223A1 (cs) |
| GB (1) | GB1530201A (cs) |
| GR (1) | GR68936B (cs) |
| IE (1) | IE45030B1 (cs) |
| IL (1) | IL51775A (cs) |
| LU (1) | LU77108A1 (cs) |
| NL (1) | NL7703567A (cs) |
| NZ (1) | NZ183733A (cs) |
| PH (1) | PH14029A (cs) |
| PL (2) | PL197372A1 (cs) |
| PT (1) | PT66422B (cs) |
| RO (2) | RO79969A (cs) |
| ZA (1) | ZA771944B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2924659A1 (de) * | 1979-06-19 | 1981-01-22 | Bayer Ag | Pseudotrisaccharide, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel |
| JPS61191642U (cs) * | 1985-05-20 | 1986-11-28 | ||
| IT1225484B (it) * | 1987-11-27 | 1990-11-14 | Pierrel Spa | Procedimento di sintesi dell'amikacina |
| CN101481397B (zh) * | 2009-01-23 | 2012-10-31 | 北京大学 | 一种新的卡那霉素a衍生物及其制备方法和用途 |
| RU2591188C2 (ru) | 2010-11-04 | 2016-07-10 | Альбирео Аб | Ингибиторы ibat для лечения заболеваний печени |
| US10709755B2 (en) | 2014-06-25 | 2020-07-14 | Elobix Ab | Solid formulation and method for preventing or reducing coloration thereof |
| JP6581082B2 (ja) | 2014-06-25 | 2019-09-25 | Ｅａファーマ株式会社 | 固形製剤及びその安定化方法 |
| EP3012252A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-27 | Ferring BV | Crystal modifications of elobixibat |
| US10441605B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10441604B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof |
| US10786529B2 (en) | 2016-02-09 | 2020-09-29 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US11007142B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-05-18 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10722457B2 (en) | 2018-08-09 | 2020-07-28 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
-
1976
- 1976-04-14 GB GB15421/76A patent/GB1530201A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-03-29 IL IL51775A patent/IL51775A/xx unknown
- 1977-03-29 AU AU23721/77A patent/AU497416B2/en not_active Expired
- 1977-03-30 ZA ZA00771944A patent/ZA771944B/xx unknown
- 1977-03-30 NZ NZ183733A patent/NZ183733A/xx unknown
- 1977-04-01 NL NL7703567A patent/NL7703567A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-04-12 LU LU77108A patent/LU77108A1/xx unknown
- 1977-04-12 FI FI771144A patent/FI771144A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-04-12 GR GR53193A patent/GR68936B/el unknown
- 1977-04-12 PT PT66422A patent/PT66422B/pt unknown
- 1977-04-12 PH PH19649A patent/PH14029A/en unknown
- 1977-04-12 RO RO77101733A patent/RO79969A/ro unknown
- 1977-04-12 RO RO7790001A patent/RO74431A/ro unknown
- 1977-04-13 PL PL19737277A patent/PL197372A1/xx unknown
- 1977-04-13 IE IE761/77A patent/IE45030B1/en unknown
- 1977-04-13 CH CH457377A patent/CH622528A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-04-13 DK DK164277A patent/DK164277A/da not_active IP Right Cessation
- 1977-04-13 JP JP4246577A patent/JPS52139044A/ja active Granted
- 1977-04-13 BE BE176696A patent/BE853564A/xx unknown
- 1977-04-13 AR AR267190A patent/AR219074A1/es active
- 1977-04-13 EG EG217/77A patent/EG12909A/xx active
- 1977-04-13 CA CA276,055A patent/CA1083568A/en not_active Expired
- 1977-04-13 FR FR7711108A patent/FR2348223A1/fr not_active Withdrawn
- 1977-04-13 PL PL1977215139A patent/PL112867B1/pl unknown
- 1977-04-14 DD DD7700198399A patent/DD130661A5/xx unknown
- 1977-04-14 ES ES457793A patent/ES457793A1/es not_active Expired
- 1977-04-14 BG BG036000A patent/BG27759A3/xx unknown
- 1977-04-14 DE DE2716533A patent/DE2716533C3/de not_active Expired
- 1977-04-14 DD DD77204695A patent/DD135496A5/xx unknown
- 1977-04-14 AT AT261477A patent/AT356267B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-04-14 BG BG037121A patent/BG28072A4/xx unknown
- 1977-04-14 CS CS772453A patent/CS202570B2/cs unknown
- 1977-06-23 JP JP7490277A patent/JPS535141A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4136254A (en) | Process of selectively blocking amino functions in aminoglycosides using transition metal salts and intermediates used thereby | |
| US4297485A (en) | Production of a selectively protected N-acylated derivative of an aminoglycosidic antibiotic | |
| CS202570B2 (en) | Process for preparing aminoglycsidic antibiotics | |
| EP1963348A2 (en) | Synthesis of epirubicin from 13-dihydrodaunorubicine | |
| US4117221A (en) | Aminoacyl derivatives of aminoglycoside antibiotics | |
| JPS6328078B2 (cs) | ||
| US4107435A (en) | Process for ω-amino-2-hydroxyalkyl derivatives of aminoglycoside antibiotics | |
| US3868360A (en) | Process for preparing 2-deroxy-3-desamino-2,3-epimino-aminoglycosides and intermediates useful therein | |
| CA1075684A (en) | Process for the synthesis of 3',4'-dideoxykanamycin b | |
| JP2746997B2 (ja) | ４―デメトキシダウノマイシノンの製法 | |
| US4337335A (en) | Transition metal salt complexes of polyamino organic compounds | |
| US4325946A (en) | Anthracycline glycosides, their preparation, use and compositions thereof | |
| US4178437A (en) | 1-N-Kanamycin derivatives | |
| RANE et al. | Selective N-acylation of gentamicin antibiotics-Synthesis of 1-N-acyl derivatives | |
| US4060682A (en) | Process for the synthetic production of 3-deoxy derivative of an aminoglycosidic antibiotic | |
| SE437992B (sv) | Forfarande for framstellning av 4-0-metylderivat av antracyklinglykosider | |
| US4125706A (en) | Novel process for the preparation of 1-N-(alpha-substituted-omega-aminoacyl)-3'-deoxyribostamycin | |
| EP0040764B1 (en) | Novel aminoglycosides, and antibiotic use thereof | |
| US4169939A (en) | Processes for the production of 3',4'-dideoxykanamycin b | |
| GB2068366A (en) | A paromomycin derivative | |
| US4160082A (en) | Intermediates for aminoglycoside antibiotics | |
| CH665422A5 (it) | 6-deossiantracicline. | |
| US4298727A (en) | 3',4'-Dideoxykanamycin A and 1-N-(S)-α-hydroxy-ω-aminoalkanoyl) derivatives thereof | |
| US3970643A (en) | 5"-Amino-3',5"-dideoxybutirosin A and derivatives | |
| US4332794A (en) | 6"-Deoxydibekacin, 4",6"-dideoxydibekacin and 1-N-aminoacyl derivatives thereof, and the production of these new compounds |