DD139582A5

DD139582A5 - Verfahren zur herstellung von 1-n-alkyl-substituierten kanamycin-derivaten

Info

Publication number: DD139582A5
Application number: DD78207368A
Authority: DD
Inventors: Michael B Thomas
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1977-08-18
Filing date: 1978-08-18
Publication date: 1980-01-09
Also published as: DK308878A; EG13472A; IT7826812A0; CS201512B2; LU80124A1; FR2400523A1; GR70241B; PL209082A1; US4178437A; ATA590278A; AR218324A1; IE781653L; DE2835759A1; IT1098281B; AT360154B; ES479667A1; SU873889A3; JPS5459256A; NO782796L; PT68427A

Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von l-N-Alkyl-substituierten Kanamycin-Derivaten, die für die eingangs genannten Antibiotika Verwendung finden. Erfindungsgemäß wird beispielsweise 1-N-[ (S)-4-Araino~2-hydroxy-butyi] kanamycin

Description

Verfahren zur Herstellung von Aminoglycosid-

Antibiotika

der Erfindung?

Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von Aininoglycosid-Antibiotika, insbesondere auf ein Verfahren zur Herstellung von 1~N-Alley l~substitu~ ierten Kanamycin-Derivaten.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen;

Beispiele für solche 1-N-Alky!-substituierteKanainycin-De rivate sind in der GB-PS 1 464 401, andere in der BB-PS 855 709 beschrieben.

Zur Herstellung solcher Verbindungen aus dem leicht als Fermentationsprodukt verfügbaren Kanamycin ist es vmnschens-Tjertj, alle anderen Aminogruppen als die 1-Amindgruppe zu schützen. Die Alkylierung kann dann bevorzugt an der Aminogruppe in !-Stellung erfolgen, und dadurch viird die Isolierung des endgültigen l-TT-substatuierten Produkts vereinfacht,

Ziel der Erfindung slt die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung von. 1-ΪΙ-substituierten Kanaraycin-Derivaten durch die Bereitstellung solcher selektiv ϊί-geschützter 'Zwischenstufen·

Darlegung des Wesens dei Erfindung . , \

So wird erfindungsgemäß ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

-H MH

(D

NHR

geschaffen, worin R eine Amino- oder Hydroxylgruppe und R eine Niederalkylgruppe ist, deren jedes andere Kohlenstoffatom als das mit dem Stickstoffatom verbundene gegebenenfalls durch eine Hydroxyl- oder eine Aminogruppe substituiert sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

CK-NIIR

HO R NH

. (II)

worin R² eine Formylgruppe, R⁵ eine C₂-bis C^-Alkanoylgruppe oder eine Benzoylgruppe und R eine Hydroxylgruppe oder eine NHR^-Gruppe ist, zu einer Verbindung der Formel

CH„NHR³

worin R bis R wie zuvor definiert sind, alkyliert wird,

2 3 die Gruppen R und R entfernt werden und die Verbindung der Formel (I) isoliert wird.

In der vorliegenden Beschreibung bedeutet der Ausdruck Niederalkyl eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die geradkettig oder verzweigtkettig sein kann. Einzelbeispiele substituierter Niederalkylgruppen R sind die /s_7-4-Amino-2-hydroxybutyl- und die 1,3-Dihydroxyprop-2-yl-Gruppe· Die blockierende Gruppe R ist vorzugsweise eine Acetylgruppe.

Dieses Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) umfaßt als Ausgangsstufe die Alkylierung .einer Verbindung der Formel (II) zur Einführung des Substituenten R¹ an der Aminogruppe in 1-Stellung. Eine solche Reaktion kann auf verschiedene, dem Fachmann gut bekannte Weise erfolgen. Beispielsweise kann die Alkylierung reduktiv unter Verwendung eines geeigneten Aldehyds oder Ketons oder einer Verbindung, wie sie in der BE-PS 851 777 beschrieben ist, erfolgen.

Zur zv/eiten Stufe des Verfahrens gehört die Entfernung der blockierenden Gruppen R^ aus der 2'-Aminogruppe, sofern vorhanden, und den 6'- und 3"-Aminogruppen und auch der Formylgruppe an der 3-Aminogruppe. Zuweilen, wenn der 1-N-Substi-

tuent selbst eine Amino-Substituentengruppe trägt, kann es erwünscht'sein, diese Gruppe im Verlauf der Umsetzung zu schützen, und es ist dann nötig, diese Amino-Schutzgruppe in der Endstufe des Verfahrens ebenso zu entfernen. Es gibt eine Reihe von Bedingungen zur vollständigen Entfernung von Amino-Schutzgruppen, die auf dem Fachgebiet gut bekannt sind, und sie hängen natürlich von der Art de,r angewandten Schutzgruppe und der Umgebung des geschützten Amins ab. Das eingesetzte Medium kann wasserfrei oder wässrig und in besonderen Fällen in unterschiedlicher Stärke sauer oder basisch sein. . Beispielsweise kann die Benzylgruppe, sofern vorhanden, durch katalytische Hydrogenolyse in herkömmlicher Weise in Gegenwart eines Palladiuinkatalysators entfernt werden. Die Alka-.noyl- oder Benzoyl-Schutzgruppen können im allgemeinen durch Hydrolyse unter milden basischen Bedingungen entfernt werden, z.B. durch mehrstündiges Behandeln mit verdünntem Natriumhydroxid bei 65°G. Diese Bedingungen entfernen auch die Formyl» gruppe. Das Produkt (I) kann schließlich, wenn gewünscht, nach herkömmlichen Techniken gereinigt werden, z.B. durch. Kristallisieren oder chromatographisch.

Das Verfahren wird durch die Herstellung von 1rN Amino-2-hydroxybutyl_7kanamycin A beispielhaft veranschaulicht. In diesem Falle wird die geschützte Kanamycin-Zwischenstufe der Formel (II), worin R eine Hydroxylgruppe und R eine Acetylgruppe ist, unter Einsatz eines geeigneten Aldehyds oder einer Verbindung, wie sie in der BE-PS 851 777 beschrieben ist, reduktiv alkyliert. So kann 3-Beiizyl-»6-(S)~ dihydroxymethyltetrahydro~1_t3-oxazin-2-on verwendet werden, und die reduktive Alkylierung kann unter Verwendung v_Eipn Natriumborhydrid oder -vorzugsweise ITatriumcyanoborhydrid als Reduktionsmittel erfolgen. Ein Überschuß an Aldehyd (oder einer anderen Verbindung) und Reduktionsmittel kann verwendet werden, um vollständige Reaktion der freien 1-Aminogruppe zu gewährleisten, Geeignete Lösungsmittel sind wässriges Me-

-S-

thaiiol oder wässriges Dioxan; Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid sind auch geeignet. Vorteilhaft kann auch eine Säure, z.B. Essigsäure, zugesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt im' allgemeinen bei Raumtemperatur und ist gewöhnlich in 5 oder 6 h beendet. Das Rohprodukt kann durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert und, wenn gewünscht, weiter durch Umkristallisieren oder chromatographisch gereinigt werden. Im allgemeinen jedoch ist es bequemer, das Rohprodukt direkt in der nächsten Verfahrensstufe einzusetzen.

So wird das Rohprodukt in verdünntem Natriumhydroxid gelöst und für etwa 5 h auf 65 C erwärmt, um die Formyl- und Acetyl-Schutsgruppen au entfernen. Nach dem Neutralisieren wird das Produkt, vorzugsweise vom anorganischen Material abgetrennt, einer herkömmlichen katalytischen Hydrierung unterworfen, um die Benzyl-Schutzgruppe zu entfernen. 4 bis 5 h bei 6O⁰C und ein Druck von 4,2 kg/cm (60 psi) genügen im allgemeinen, um die Entfernung der Benzylgruppe zu vervollständigen, und das Produkt wird schließlich in herkömmlicher Weise aufgearbeitet und, wenn nötig, durch Ionenaustausch-Chromatographie gereinigt, um das Endprodukt zu ergeben. Da im Ausgangsmaterial der Formel (II) nur eine reaktive Aminogruppe vorliegt, besteht das Endprodukt praktisch aus dem gewünschten 1-N-substituierten Isomeren, und die schwierige Trennung der sehr ähnlichen Isomeren wird dadurch vermieden.

Die Umsetzung kann auch unter Verwendung von 2',3",ö'-Tri-N-acetyl-3-formyl-kanamycin B in genau analoger Weise zu dem entsprechenden 1-N-substituierten Kanamycin B-Derivat durchgeführt werden. . ;f/.

Die Alkylierungsreaktion kann auch unter Verwendung eines hydroxysubstituierten Aldehyds oder Ketons su i-!!-Hydroxy- alkyl-substituierten Kanamycin-Derivaten erfolgen, wie sie in der BE-PS 855 709 beschrieben sind. Wenn bei dem Verfan-

ren 1,3-Dihydro:xyaceton verwendet wird, wird beispielsweise das Produkt der Formel (I) erhalten, worin H eine l,3~Dihydroxyprop-2~yl-«Gruppe ist·

Auaführungabeispieles

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht, wobei die Beispiele 1 und* 3 Beispiele für die Herstellung neuer Zwischenstufen der Formel (II) und die Beispiele 2 und 4 Beispiele für das neue Verfahren'zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) sind.

Dünnschichtchroinatographie erfolgte 'an Siliciumdiosid-Platten unter Verwendung des angegebenen Lösungsmittelsystems. Me Flecke wurden nach dem Trocknen der Platten sichtbar gemacht, indem sie mit einer 5 %igen Lösung von t-Butyl-hypochlorit in Cyclohexan besprüht, bei 10O⁰G 10 min in einem Umluftofen getrocknet, gekühlt und mit Kaliungodid/Stärke-Lö'sung besprüht wurdenc

Dünnschichtelektrophores wurde an 20 cm-Siliciumdioxid-Platten mit einer Potentialdifferenz von 900 Volt, für 45 min angelegt, durchgeführt. Der Elektrolyt war ein Gemisch aus Ameisensäure und Essigsäure mit einem pH-Wert von 2, der Nachweis erfolgte wie oben.

Beispiel 1 ..Herstellung: von 3"«6' -Di-N-ace ty l-.3-&»f^rmyl-kanamycin A

' r*r^*'^¹*^.~r^m^^-g^leni»^"~'i^iWTt>^i T~ti Ttii»j im in m t in ' i iniiif ι ι ι

(A) 4-Nitrophenylfonaiat (b,88 g) wurde portionsweise über 45 min zu einer Suspension von 3^Ui^'-Di-3!i~acetyl-kanamycin A (3_f9 g) in Wasser (21 ml) und Tetrahydrofuran (21 ml) mit

einem Gehalt an Triäthylamin (6,91 g) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann auf ein geringes Volumen eingeengt, v/ob ei die letzten Spuren an Wasser durch Azeotropdestillation mit Isopropanol entfernt wurden (Endvolumen 35 ml). 3",6'-Di~N-acetyl-1,3-di-Itf-formyl-kanamycin A (2,41 g) schied sich aus der lösung ab und wurde filtriert "und im Vakuum bei 50⁰C getrocknet.

Bei der Dünnschichtelektrophorese (pH =2) ergab die Verbindung einen Wert von 0,09, bezogen auf Kanamycin A. Bei der Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Methanol, Äthylacetat, Ammoniak, Wasser (40:40:1:30) als Elutionsmittel ergab sie einen R«-Wert von 0,42. Das Protonen-NMR-Spektrum zeigte Signale bei S= 7,96 ppm (Formyl-proton), 8,02. ppm (Formyl-proton) und 2,02 ppm (6 Acetyl-protonen).

(B) Das Produkt aus (A) (2,4 g) wurde in V/asser (72 ml) gelöst, und der pH der Lösung wurde mit 2 η Natriumhydroxid-Lösung (2,0 ml) auf 12,0 bis 12,5 eingestellt. Die Lösung wurde 7 Tage bei Raumtemperatur gerührt, wobei der pH zwischen 12,0 und 12,5 gehalten wurde, und wurde dann durch Zusatz von Amberlite IR 120-Ionenaustau.scherharz (H -Form) (10 ml) neutralisiert. Das Harz wurde filtriert und das FiI-trat auf ein geringes Volumen aufkonzentriert, wobei die letzten Spuren an Wasser durch Verdrängung durch Dimethylformamid (5 ml) bei Rückfluß entfernt wurden.

Dann wurde Isopropanol (30 ml) langsam zu der Dimethylformamid-Lösung gegeben, und die Fällung von 3', 6'-Li~N· - acetyl~· .3~N -formyl-kanamycin A'(1,75 g) wurde filtriert und im Vakuum bei 40 G getrocknet.

Die Verbindung war rein genug, um sie in der nächsten Verfahrensstufe einzusetzen,. Eine Probe wurde chromatographisch an CM Sephadex C25 (NH_/t ⁺-Form) unter Verwendung von 0,1 m

__s_ 207 36B

Ammoniumhydroxid-Lösung als Elutionsmittel weiter gereinigt. Sie lieferte ein C-13-NMR-Spektrum in voller „Übereinstimmung mit der geforderten Struktur, was die Monoformylierung der 3-Aminogruppe bestätigte. Dünnschichtelektrophorese (pH =2) ergab einen Wert von 0,43, bezogen auf Kanamycin A. Bei der DünnschichtChromatographie unter Verwendung von Methanol, Äthylacetat, Ammoniak, Wasser (40:40:1:30) als Elutionsmit- . tel ergab die Verbindung einen R_f-Wert von 0,23.

Beispiel 2

Herstellung von 1-N-/~(S )-4-Amino-2-hydroxybutyl7-kanamycin A

Natriumcyanoborhydrid (0,21 g) in Wasser (40 ml) wurde zu 5"j6'-Di-N~acetyl-3-N-formyl-kanamycin A (2,0 g), 3-Benzyl-6~(S)-dihydroxymethyl-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-on (2,38 g) und Kupfersulfat (0,1 g) in Wasser (66 ml) und Methanol (322 ml) über 5 h gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser (25 ml) und Methylenchlorid (25 ml) behandelt. Die wässrige Phase wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit 3 η Natriumhydroxid-Lösung (20 ml)-4 h auf 65-7O⁰C erwärmt. Die Lösung wurde gekühlt und mit konzentrierter Salzsäure unter guter Dampfabsaugung (HCN-Abgabe) neutralisiert und durch eine 600 ml-Säule mit Amberlite CG—50-Ionenaustauscherharz (NH,⁺-Porm) geführt, wobei die anorganischen Materialien mit Wasser und das Aminoglycosid-Material mit 0,2 η Ammoniumhydroxid-LÖsung eluiert wurden.

Die Aminoglycosid-Fraktionen wurden zur Trockne eingeengt und der Rückstand in einem Gemisch aus Methanol (13 ml), . Essigsäure (13 ml), und V/asser (13 ml) gelöst und an 5 % Palladium/Kohle (0,4 g) bei 60⁰C und 4,2 kg/cm² (60 psi) für 4 h hydriert. Dei? Katalysator wurde filtriert und das PiI-trat zur.Trockne eingeengt. Der Rückstand wurdein Wasser

-g-

(20 ml) gelöst und an einer 200 ml-CG~50 (NH.⁺~Form)-Ionenaustauschersäule mit Ainmoniumhydroxid-Lösung (0,25 - 1,0 m) als Elutionsmittel chrotnatographiert. Einengen der geeigneten Fraktionen lieferte 1-N-/^S)-4-Amino-2-hydroxybutyl_7-kanamycin A (0,75 g , 37 %), das nach Dünnschichtchromatographie tmd Dünnschichtelektrophorese mit einer authentischen Probe identisch war.

Beispiel 3 Herstellung von 2',3",6'-Tri-N-acetyl-3-N~formyl-kanamycin B

(A) Benzylchiorformiat (128 g) wurde in 10 min zu einer Lösung von Kanamycin B-sulfat (80,5 g) und Natriumcarbonat (76 g) in Wasser (400 ml) gegeben, und die Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und getrocknet, um Penta-N-benzyloxycarbonyl -kanamycin B (Ausbeute 125,7 g) zu liefern.

(B) Penta-N-benzyloxycarbonyl-kanamycin B (250,8 g) wurde portionsweise über 15 min zu einer gerührten Lösung von Essigsäureanhydrid (189 ml) in Pyridin (346 ml) und Methylenchlorid (346 ml) gegeben, und die Suspension wurde 48 h bei Raumtemperatur gerührt,, Die Lösung wurde in ein Gemisch aus Dichlormethan (1,5 1) und V/asser (2,3 1) gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure (pH 4) und mit V/asser gewaschen. Las Lösungsmittel wurde auf ein Volumen von 0,75 1 abgedampft und die Lösung in Diäthyläther (4 1) gegossen. Das ausgefallene Tetra-O-acetyl-penta-N~benzyloxycarbonyl~kanamycin B wurde durch Filtrieren gesammelt und im Vakuum getrocknet (Ausbeute 244_f8 g/'92,6 %).

(C) Eine Lösung von ietra-O-acetyi-penta-N-benzyloxycarbonylkanamycin B (33,0 g) in Tetrahydrofuran (132 ml), Wasser (66 ral) und Essigsäure (3_S3 ml) wurde über 5 % Palladium/

-ΛΟ-

Kohle-Katalysator (3,3 g) bei 50⁰C und 3,5 kg/cm² (50 psi) 7 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das FiI-trat auf ein Volumen von 25 ml eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ammoniumhydroxid (7 n, 81,5 ml) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wurde an einer Amberlite CG— 50-Ionenaustauscherharzsäule in der Ammoniumionenform (2 1) chromatographiert, wobei mit Wasser und dann mit 0,01 η wässrigem Ammoniak eluiert wurde. Das gewünschte Produkt enthaltende Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, um 2',3"» 6»-Tri-N-acetyl-kanämycin B (9,37 g, 61,6 '%)', Schmp. 191 193⁰C (Zers.), V_ (KBr) 1650, 1550 cm¹, R- 0,11 (6:3:1:2

ELdLX. . . 1

Methanol, Diäthyläther, Wasser, 0,880 wässriges Ammoniak), R-P 0,11 (40:40:30:1 Methanol, Äthylacetat, Wasser, 0,880. wässriges Ammoniak) zu ergeben.

(D) p-Nitrophenylformiat (153,1 g) wurde portionsweise über 40 min zu einer gekühlten Lösung von 2' ,3",6^!-Tri-:ti-acetylkanamycin B (93 g) in einem Gemisch aus V/asser (465 ml), Tetrahydrofuran (558 ml) und Triäthylamin (154 g) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und damn unter vermindertem Druck auf ein geringes Volumen eingeengt. Das wässrige Konzentrat wurde -zur Ausfällung des Produkts mit Isopropanol verdünnt, wobei das restliche Wasser durch Azeotropdestillation mit Isopropanol entfernt wurde. Das Produkt wurde schließlich durch. Filtrieren gesammelt, mit Isopropanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 2·,3",6^f-Tri-H-acetyl-1,3-di-N-formyl-kanamycin B (89,2 g), Schmp. 310 -r 318⁰C (Zers.), U^^^ (KBt) ¹

1665, 1545 cm"¹, R_f 0,49 (6:3:1:2 Methanol, Diäthyläther, V/asser, 0,880 wässriges Ammoniak), R_f 0,54 (4Ö-:40:30:1 Me thanol, Äthylacetat, Wasser, 0,880 wässriges Ammoniak) zu ergeben.

-ΑΛ-

(F) Eine Lösung von 2',3",6^f-Tri~N-acetyl~1,3-di-N-formylkanamycin B (86,9 g) in Wasser (2,61 1) wurde mit 10 η Natriumhydroxidlösung auf pH 12 bis 12,5 gebracht. Die Reaktion wurde 4 Tage bei Raumtemperatur gehalten, wobei der pH der lösung mit wässrigem Natriumhydroxid nach Bedarf nachgestellt wurde j und dann wurde die lösung durch Zugabe von Amberlite IR 120-Harz (H -Form) neutralisiert. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat an Amberlite 200-Ionenaustauscherharz (Ammoniumionenform, 5,5 1) chromatographiert, wobei mit Wasser und dann mit 0,1 η wässrigem Ammoniumhydroxid eluiert wurde. Eindampfen der geeigneten Fraktionen lieferte 2',3",6^t-Tri-N-acetyl-3-N-formyl-kanamycin B (55,4 g), Schmp. 266 - 268° (Zers.)» V' _v (KBr) 1665,

max

1555 cm"', R_f 0,49 (40:40:30:1 Methanol, Äthylacetat, Wasser, 0,880 wässriges Ammoniak). Die Struktur wurde durch C-13-NMR-Spektroskopie bestätigt.

Beispiel 4 Herstellung von 1-N-(1,5-I>ihydroxyprop-2-yl)-kanamycin B

Eine Lösung von 2',3",6^l-Tri-N-acetyl-3-N-formyl-kanamycin B (8_r8 g) in Methanol (880 ml) und Wasser (176 ml) wurde mit 1,3-Dihydroxyaceton (4,0 g) und Natriumcyanoborhydrid (3,9 g) behandelt, und der pH der erhaltenen Lösung wurde mit 5 η Salzsäure auf 6,5 eingestellt« Die Lösung wurde unter 18-stündigem Rückfluß gehalten, gekühlt und dann wurden 1,3-Dihydroxyaceton (4,0 g) und Natriumcyanoborhydrid (3,9 g) zugesetzt, der pH wurde erneut mit Salzsäure auf 5,5 eingestellt, und die Lösung wurde weitere 6 h unter Rückfluß gehalten. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck entfernt, und das wässrige Konzentrat wurde an einer Amberlite. 200-Ionenaustauscherharzsäule in der Ammoniumionenform chromatographiert, wobei mit V/asser eluiert wurde.

Fraktionen mit dem gewünschten 2' ,3",-6^f-Tri-N-acetyl-3-N-formyl-1-N~(T,3-dihydroxyprop-2~yl)kanamycin. B wurden vereinigt und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 40 ml eingeengt.

Das Konzentrat wurde mit 10 η wässrigem Natriumhydroxid (40 ml) behandelt und das Gemisch 16 h auf einem Dampfbad erwärmt. Die abgekühlte Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert, Wasser wurde bis zu einem Volumen von 1 1 zugesetzt, und das Gemisch wurde an einer Säule mit Amberlite 200-Ionenaustauscherharz (Ammoniumionenform, 3 1) chromatographiert. Die Säule wurde mit Wasser gewaschen, um anorganische Materialien zu entfernen, dann mit 1 η wässrigem Ammoniak, Tim das Aminoglyccsid-Material zu eluieren. Das Rohprodukt wurde erneut an Amberlite CG-50-Ionenaustauscherharz (Ammoniumionenform, 2 1) unter Elution mit Wasser, 0,05 η wässrigem Ammoniumhydroxid und schließlich 0,1 η wässrigem Ammoniumhydroxid chromatographiert. Eindampfen der geeigneten Fraktionen lieferte 1-N-(1,3-Dihydroxyprop-2-yl)kanamycin B (3,2g), das dünnschichtchromatographisch mit einer Vergleichsprobe identisch war.

_ "f 5*-

NHR

— O

o-

Ho

CH₁OH O

OH 1,

NHR^

-NH₁ ill)

I in CH-NH

_Ho—-^ _κ ι

NHR^

NHR'

' 6 L

Claims

Erfindungsanspruch:

1 A.

wird, worin R bis R wie oben definiert sind, die Gruppen

1. Verfahren zur Herstellung eines 1-Ή-Alkyl substituierten Kanamycinderivates der Formel (I)₅ worin R eine Amino- oder Hydroxylgruppe und R eine niedere Alkylgruppe ist, in der einige Kohlenstoffatome, außer dem Kohlenstoffatom, das mit dem Stickstoffatom verbunden ist, wahlweise durch eine Hydroxyl- oder Aminogruppe substituiert sind, gekenn-· zeichnet dadurch, daß eine Zwischenverbindung der Formel (II),

2* Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R eine S-4-Amino-2~hydroxybutyl~Gruppe ist«

2 3

R und R entfernt werden und die gewünschte Verbindung der Formel (I) isoliert wird.

2 3

worin R eine Formylgruppe, R eine G₀ bis C Akanoylgruppe

3, Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R eine 1,3-Dihydroxyprop~2-yl-C-ruppe ist.

4« Verfahren nach einem der vorhergehenden Punkte, gekennzeichnet

_·}
dadurch, daß K^-* eine Acetylgruppe ist.

4 4 oder eine Benzoylgruppe und R eine Hydroxygruppe oder eine ΈΒ Gruppe ist, zu einer Verbindung der Formel (III) alkyliert

5* Verfahren nach Punkt 4» gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung der Formel (II) 3", 6^l-di-l\^T~ocetyl-3-^-formyl~ kanamycin A ist»

6. Verfahren nach Punkt 4» gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung der Formel II 2', 3", 6^r-tri-I-acetyl~3-N-formyl-kanan;ycin B ist,

7, Verfahren nach einem der vorhergehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß die Alkylierung der Zwischenverbindung

(Formel II) als reduzierende Alkylierung ausgeführt wird.

8. Verfahren nach Punkt 7» gekennzeichnet dadurch, daß die reduzierende Alkylierung mit 3-Benzyl-6-(S)-dihydroxymethyl· tetrahydro-1,3-oxazin-2-on durchgeführt wird.

9. Verfahren nach Punkt 7» gekennzeichnet dadurch, daß die reduzierende Alkylierung mit 1,3-Dihydroxyaceton durchgeführt wird· .

10. Verfahren nach einem der Punkte 7 bis 9> gekennzeichnet . dadurch, daß das Reduktionsmittel ÜTatriuniborhydrid der Hatriumcyanoborhydrid ist.

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