DE2432644C2 - N-Formyl-aminoglykoside - Google Patents

N-Formyl-aminoglykoside

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DE2432644C2
DE2432644C2 DE2432644A DE2432644A DE2432644C2 DE 2432644 C2 DE2432644 C2 DE 2432644C2 DE 2432644 A DE2432644 A DE 2432644A DE 2432644 A DE2432644 A DE 2432644A DE 2432644 C2 DE2432644 C2 DE 2432644C2
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formyl
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reduced pressure
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Yukihiko Kameda
Nariakira Osaka Mizokami
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
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Description

Die Erfindung betrifft die im Patentanspruch genannten N-Formyl-amlnoglykoside.
1-N-modifizierte Desoxystreptamin enthaltende Aminogiykosld-Antlbiotikumderivate haben bekanntlich Aktivität selbst gegen Bakterien, die gegen die Ursprungsantibiotika, in denen die Aminogruppe in der !-Stellung der Desoxystreptamlnkomponente nicht modifiziert ist, resistent sind.
Es sind einige Verfahren zur selektiven Modifizierung der Aminogruppe in der 1-Stellung der Desoxystreptamlnkomponente eines Desoxystreptamin enthaltenden Aminoglykosid-Antibiotikums bekannt. Beispielsweise stellt man Butirosin B her, indem man zuerst Tetra-N-benzyloxycarbonylO^^^^I-O-cycluhexyllden-S^O-(l-methoxycyclohexyOribostamycin aus Ribostamycin herstellt, das Produkt mit Natriumhydrid behandelt, das hierbei gebildete l.o-Cyclocarbamat weiter mit Bariumhydroxyd behandelt und hierdurch die freie Aminogruppe in der 1-Stellung regeneriert, eine L-4-Phthallmldo-2-hydroxybutyrylgruppe in diese Aminogruppe durch Acylierung einfahrt und schließlich die Schutzgruppen von den Aminogruppen entfernt [Journal of Antibiotics 25 (1972) 741].
Bei einem anderen Verfahren stellt man l-N-(L-4-Amino-2-hydroxybutyryl)-kanamycin A her, indem man v< zuerst ö'-N-Benzyloxycarbonyl-kanamycin A aus Kanamycin A herstellt, das Produkt mit dem N-Hydroxysuccinimidester von L^-Benzyloxycarbonylamino^-hydroxybuttersäure behandelt und abschließend die Benzyloxycarbonylgruppen von den Aminogruppen entfernt [Journal of Antibiotics, 25 (1972) 695].
Bei dem erstgenannten Verfahren 1st jedoch selektiver Schutz der Hydroxylgruppen der als Ausgangsmaterialien dienenden Aminoglykosid-Antlblotika vor der Herstellung des als Zwischenprodukt gebildeten 1,6-Cyclo- M carbamats erforderlich. Ferner Ist das Verfahren nicht auf die selektive Acylierung von Antibiotika der Kanamycingruppe anwendbar, weil keine freie Hydroxylgruppe in der 6-Stellung ihrer Desoxystreptamlngruppe vorhanden ist.
Bei dem letztgenannten Verfahren wird eine große Menge von Nebenprodukten einschließlich der Stellungsisomeren des gewünschten 1-N-Acylderlvats durch Acylierung im Reaktionsgemisch gebildet, und es ist sehr 4i) schwierig, die Nebenprodukte In Verbindungen zu überfahren, die zur Verwendung als Ausgangsmaterlullcn der Acylierungsreaktlon zurückgeführt werden können.
Diese bekannten Verfahren sind somit nicht völlig befriedigend in bezug auf die Ausbeuten, Rcaktlonsführung usw.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß durch Behandlung der Desoxystreptamin enthaltenden
■»5 erflndungs^emäßen N-Formyl-amlnoglykoslde, In denen alle Aminogruppen formyliert sind, mit einer basischen
Substanz, z. B. Ammoniak, die Formylamlnogruppe in der 1-Stellung der Desoxystreptamlnkomponenie dcl'or-
myllert und hierdurch die freie Aminogruppe mit hoher Selektivität regeneriert und eine hohe Ausbeute erzielt
Gegenstand der Erfindung sind die N-Formyl-aminoglykoslde:
a) 3,2',6'-Trl-N-formyl-xylostasln
bi 3,2',6'-Trl-N-formyl-3'-desoxyxylostasln
c) 3,2',6'-Trl"N-formyl-ribostamycln
d) 3,2',6'-Tri-N-formyl-3'-desoxyrlbostamycln
is e) 3,6',3"-Tri-N-formyl-kanamycln A
Π 3,2',6',3"-Tetra-N-formyl-kanamycln B
g) 3,2',6',3"-Tetra-N-formyl-3'-desoxykanamycin B.
Die N-Formyl-amlnoglykoside gemäß der Erfindung sind sehr wertvoll und wichtig als Zwischenprodukte für wi die Herstellung von 1-N-modifizierten Desoxystreptamin enthaltenden Aminoglykosid-Antlblotika.
Die Desoxystreptamin enthaltenden Aminoglykosid-Antlblotika, aus denen die Verbindungen gemäß der Erfindung hergestellt werden, sind Xylostasln, Ribostamycin, Kanamycin A, Kanamycin B und die 3'-Dcsoxyderlvate dieser Antibiotika.
Es werden alle Aminogruppen dieser Antibiotika mit Formylgruppen maskiert oder geschützt. Die Einführung (* von Formylgruppen als Schutzgruppen der Aminogruppen kann erfolgen. Indem das Ausgangsmutcrlul mit einem Formylierungsmlttel nach den bisher In der Chemie der Peptidsynthese für den Schul/, von Aminogruppen mit Formylgruppen bekannten Verfahren umgesetzt wird. Beispielsweise wird das Ausgangsmaicrlal mil einem Gemisch von Ameisensäure und Essigsäureanhydrid, einem aktiven Ester von Ameisensäure, z. B. p-
Nltrophenylformlat, oder einem gemischten Anhydrid von Ameisensäure, z. B. Acetoameisensäureanhydrid, umgesetzt.
Die Reaktion verläuft im allgemeinen befriedigend bei -10° bis 150° C, jedoch kann sie in gewissen Fällen auch bei hcherer Temperatur durchgeführt werden.
Be! Verwendung eines aktiven Esters der Ameisensäure müssen Reaktionslösungsmittel wie Wasser, Dimethylformamid, Dioxan, Äthylenglykoldlmethyläther und Pyrldln, oder Mischungen von zwei oder mehreren dieser Losungsmittel verwendet werden.
Die hierbei erhaltenen Derivate der N-Formyl-aminoglykosIde, In denen alle Aminogruppen des eingesetzten Antibiotikums formyliert sind, werden dann mit einer basischen Substanz behandelt. Vorzugsweise werden schwach basische Substanzen, z. B. Ammoniak oder basische Ionenaustauschharze, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat. Natriumhydrogencarbonat oder Kallumhydrogencarbonat, verwendet. Stark basische Substanzen, z. B. Alkalihydroxyde, können ebenfalls in etwas geringerer Menge verwendet werden.
Die Reaktion wird vorteilhaft bei einer Temperatur im Bereich von 0° bis 150° C, vorzugsweise bei einer Temperatur Im Bereich von 5° bis 60° C durchgeführt.
Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Wasser, Dimethylformamid, Dioxan, Äthylenglykoldimethyl- is äther und Pyridln sowie Mischungen von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel.
In der beschriebenen Weise werden die neuen N-Formylamlnoglykoslde gemäß der Erfindung erhalten. In denen von allen Formylgruppen der Formylverbindung nur die In der 1-Stellung der Desoxystreptaminkomponente eingeführte Formylgruppe entfernt worden ist. Es gibt Fälle, in denen Verbindungen, in denen die in einigen anderen Aminogruppen als der Amlnogruppe in 1-Stellung eingeführte Formylgruppen entfernt worden sind, als Nebenprodukte erhalten wesSen, aber diese Nebenprodukte können zur Verwendung als Ausgangsverbindung zurückgeführt werden.
Das Verfahren gemäß der Erfindung erfordert somit nicht nur wenig Produktionsstufen, sondern ermöglicht auch die Rückführung der bei der Deformylierungsreaktion gebildeten Nebenprodukte zur Verwendung als Ausgangsmaterlallen, so daß dss gewünschte Produkt in guten Ausbeuten erhalten wenden kann. Ferner ist die Entfernung der Schutzgruppen in einem anschließenden Arbeltsschritt leicht möglich, ohne daß eine katalytische Reduktion vorgenommen werden muß. Die gewünschten Produkte gemäß dar Erfindung sind somit sehr wichtig als Zwischenprodukte für die Herstellung von Aminoglykosid-Antlbiotlka, in denen die Aminogruppe an der 1 -Stellung beispielsweise mit einem Acylrest, z. B. einer α-hydroxy-co-masklerten Amlnoalkylcarbonylgruppe, modifiziert ist. M
Beispiel 1
In 40 ml eines Gemisches von Dimethylformamid und Wasser (1:1) werden 2,45 g Xylostasin und 4,9 g p-Nllrophenylformlat gelöst. Die Losung wird 20 Stunden bei etwa 200C stehengelassen und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Zugabe von Äther wird die gebildete Fällung abfiltriert. Die Fällung wird in 10 ml Wasser gelöst und die Lösung durch eine Säule geleitet, die mit dem Ionenaustauschharz »Ambe rl He® CG-50« (H*-Form, 45 ml) gefüllt Ist, und anschließend mit Wasser gewaschen. Der Ablauf und die Waschflüsslgkelten werden zusammengegossen und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, -vobei 2,85 g Tctra-N-formylxylostasln in Form eines weißen Pulvers erhalten werden.
Dünnschlchlchromatographle (Kieseigel G; n-Propanol-Essigsäure-Wasser = 2:1:1): Rf 0,50
Dünnschichtchromatographie (Kieselgel G; n-Propanol-Pyridln-Esslgsäure-Wasser =10:10:0,5 : 10): Rf 0,87
W =+29,5° (c = l in H2O)
IR-Absorptionsspektrum (KBr) v: 1660 cm"1 (C=O)
Elementaranalyse Berechnet für C2IH14OhN4: Gefunden:
In 200 ml I4»lgem wäßrigem Ammoniak werden 2,0 g Tetra-N-formyl-xylostasln gelöst. Die Lösung wird vier Tage bei etwa 20° C stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene elngedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser gelöst und an einer Säule des Ionenaustauscherharzes »Amber-Ute® CG-50« (NH}-Form, 500 ml) unter Verwendung von Wasser als Entwickler Chromatographien. Die Frak-Honen von 3,2',6'-Trl-N-fnrmyl-xylostasln werden zusammengegossen und zur Trockene eingedampft, wobei 520 mg eines weißen Pulvers erhalten werden.
kl;/ =+7.0" (c=l InH2O)
DUnnschlcntchromatographie (Kieselgel G, n-Propanol-Essigsäure-Wasser = 2:1:1): Rf 0,32 DünnschlchtchromatQgraphle (Kieselgej Q, n-Propanol-Pyrldln-Esslgsäure-Wasser =10:10:0,5 : 10): Rf 0,47 h(l Beispiel 2
In 15 ml eines Gemisches von Dimethylformamid und Wasser (1:1) werden 877 mg 3'-Desoxyxylostasln und 2 g p-Nltrophenylformlat gelöst. Die Lösung wird 20 Stunden bei etwa 20° C gerührt und unter vermindertem ''^ Druck eingeengt. Zum Rückstand wird Äthyläther gegeben. Die hierbei gebildete Fällung wird abfiltriert, in 5 ml Wasser gelöst und über eine Säule des lonenaustauscherharzes »Amberllte® CG-50« (H*-Form, 50 ml) geleitet und dann mit Wasser gewaschen. Der Ablauf und die wäßrigen Waschflüsslgkelten werden zusammen-
C H N
44,52 6,05 9,89
44,16 6,34 9,43
C H N
45,82 6,22 10,18
44,61 6,45 9.81
gegossen und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei 1,05 g Tetra-N-formylO'-desoxyxylostasin in Form eines weißen Pulvers erhalten werden.
Dünnschichtchromatographie (Kieselgel G, n-Propanol-Essigsäure-Wasser = 2 :1 : 1): Rf 0,57
Donnschichtchromatographie (Kieselgel G. n-PropanoI-Pyridin-Essigsäure-Wasser = 10 :10 :0,5 :10): Rr 0,91
[oc#=+28,5° (c=l InH2O)
IR-Absorptlonsspektrum (KBr): ν 1660 cnr1 (C=O)
Elementardnalyse
ίο Berechnet für C2IH34Oi3N4:
Gefunden:
In 100 ml l,0%igem wäßrigem Ammoniak werden 900 mg Tetra-N-formyl-3'-desoxyxylostasin gelöst. Die Lösung wird 6 Tage bei etwa 20° C stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eing^iampft. Der Ruckstand wird in 10 ml Wasser gelöst und die Lösung an einer Säule des Ionenaustauscherharzes »Amberlite® CG-50« (NHJ-Form, 200 ml) unter Verwendung von Wasser als Entwickler Chromatographien. Die Fraktionen von 3,2\6'-Tri-N-formyl-3'-desoxyxylostasln werden zusammengegossen und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 210 mg eines weißen Pulvers erhalten werden.
Dünnschichtchromatographie (Kieselgel G, n-PropanoI-Essigsäure-Wasser = 2 :1 : 1): Rf 0,37
Dünnschichtchromatographie (Kieselgel G, n-Propanoi-Pyridin-Essigsäure-Wasser= 10:10:0,5:10): Rf =0,67 [cc#=+7,5° (c = l InH2O)
Beispiel 3
In 10 ml eines Gemisches von Dimethylformamid und Wasser (1 :1) werden 500 mg 3'-Desoxyribostamycln und 1,5 g p-Nitrophenylformiat gelöst. Die Lösung wird 20 Stunden bei etwa 20° C stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Zusatz von Äthyläther wird die hierbei gebildete Fällung abfiltriert. Die Fällung wird in 5 ml Wasser gelöst und die Lösung über eine Säule des lonenaustauscherharzes »Amberlite® CG-50« (H+-Form, 50 ml) geleitet, worauf mit V/asser gewaschen wird. Der Ablauf und die wäßrigen Waschflüssigkeiten werden zusammengegossen und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei 580 mg Tetra-N-formylO'-desoxyribostamycin In Form eines weißen Pulvers erhalten werden.
Dünnschichtchromatographie (Kieselgel G, n-Propanol-Esslgsäure-Wasser = 2 :1 :1): Rf 0,51
[a% =+39,4° (c=l InH2O)
Elementaranalyse CHN Berechnet für C21H34O13N4: 45,82 6,22 10,18
Gefunden: 44,90 6,51 9,98
In 50 ml l,0%lgem wäßrigem Ammoniak werden 500 mg Tetra-N-formyl-3'-desoxyrlbostamycln gelöst. Die Lösung wird 6 Tage bei etwa 20° C stehengelassen und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 5 ml Wasser gelöst und an einer Säule des Ionenaustauscherharzes »Amherlite® CG-50« (NHJ-Form, 100 ml) unter Verwendung von Wasser als Entwickler Chromatographien. Die Fraktionen von .!^',o'-Tri-N-formyl-S'-desoxyribostamycin werden zusammengegossen und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei 114 mg eines weißen Pulvers erhalten werden.
DünnschlchtchronVitographie (Kieselgel G, n-Propanol-Esslgsäure-Wasser = 2 : 1 : I): Rf 0,36
[»# = +11,0° (c=l InH2O)
Beispiel 4
In 50 ml eines Gemisches von Dimethylformamid und Wasser (1:1) werden 2,0 g Kanamycin A und 4 g p-Nitrophenylformiat gelöst. Die Lösung wird 16 Stunden bei etwa 20°C stehengelassen und unter vermlndeitem Druck eingeengt. Zum Rückstand wird Äther gegeben. Die hierbei gebildete Fällung wird abfiltriert. In 10 ml Wasser gelöst und über eine Säule des Ionenaustauscherharze? »Amberlite CG-50« (W-Form, 50 ml) geleitet. Der Ablauf und die wäßrigen Waschflüsslgkelten werden zusammengegossen und unter vermindertem
«ι Druck zur Trockene eingedampft, wobei 2,3 g Tetra-N-formylkanamycln A In Form eines weißen Pulvers erhalten werden.
Dünnschichtchromatographie (Kieselgel G, n-Propanol-Esslgsäure-Wasser = 2:1:1): Rf 0,41
[aft = +93,5° (c=l InH2O)
Elementaranalyso:
Berechnet für C22H36O15N4:
Gefunden:
C H N
44,29 6,08 9,39
43,86 6,22 9,10
In 500 ml Wasser werden 5 g Tetra-N-formyl-kanamycln A gelöst. Der Lösung werden 10 ml des Harzes »Amberiite® IRA-410« (OH-Form) zugesetzt. Das Gemisch wird 8 Stunden der Reaktion bei 200C unter Rühren überlassen und zur Entfernung des Harzes filtriert. Das Flltrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand In 50 ml Wasser gelöst und an einer Säule des Harzes »Amberiite® CG-50« (NHi-Form, 500 ml) unter Verwendung von Wasser als Entwickler Chromatographien. Die Fraktionen von 3,6',3"-Trl-N-formyl-kanamycln A werden zusammengegossen und unter vermindertem Druck zur Trokkene eingedampft, wobei 1,1g eines weißen Pulvers erhalten werden.
Dünnschlchlchromatographle (Kieselgel G; n-Propanol-Esslgsäure-Wasser = 2 : 1 : 1): Rf 0,29
[aft = +119.1° (c=l InH2O)
Beispiel 5
In 150 ml eines Gemisches von Dimethylformamid und Wasser (1 : 1) werden 6,0 g Ribostamycin und 12,0 g p-Nltrophenylformlat gelöst. Die Lösung wird 20 Stunden bei etwa 20° C stehengelassen und unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Zugabe von Äther zum Rückstand wird die hierbei gebildete Fallung abfiltriert, in 30 ml Wasser gelöst und über eine Säule des Harzes »Amberiite® CG-50« (H'-Form. 160 ml) geleitet und anschließend mit Wasser gewaschen. Der Ablauf und die wäßrige Waschflüssigkeit werden zusammengegossen und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei 7,0 g Tetra-N-formyl-rlbostamycln In Form eines weißen Pulvers erhallen werden.
Dünnschichtchromatographie (Klcselgel G, n-Propanol-Esslgsäure-Wasser = 2:1:1): Rf 0,54
tatf,' = +39.7" (c=l In H1O)
IR-Absorptlonsspektrum (KBr): ν 1660 CM! (C=O)
Elementaranalyse Berechnet für C2IHi4N4Om: Gefunden:
In 500 ml l%lgem wäßrigem Ammoniak werden 5,0g Tetra-N-formyl-rlbostamycln gelöst. Die Lösung wird 6 Tage bei etwa 20° C stehengelassen und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml Wasser gelöst und an einer Säule des Harzes »Amberiite® CG-50« (NHJ-Form, 250 ml) unter Verwendung von Wasser als Entwickler Chromatographien. Die Fraktionen von 3,2',6'-TrI-N-formyl-ribostamycin werden zusammengegossen und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei 1.25 g eines weißen Pulvers erhalten werden.
Dünnschichtchromatographie (Kieselgel G, n-Propanol-Essigsäure-Wasser = 2:1:1): Rf 0,39 [aft = +18.8° (c=l InH2O)
Belsp!el6
In 125 ml eines Gemisches von Dimethylformamid und Wasser (1:1) werden 5,0 g Kanamycin B und 10,0 g p-Nltrophenylformlat gelöst. Die Lösung wird 16 Stunden bei etwa 20° C gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Zusatz von Äther zum Rückstand wird die hierbei gebildete Fällung abfiltriert, in 25 ml Wasser gelöst. Ober eine Säule des Harzes »Amberiite® CG-50« (H*-Form, 150 ml) geleitet und anschließend -»5 mli Wasser gewaschen. Der Abiauf und die Waschflüssigkeit werden zusammengegossen und zur Trockene eingedampft, wobei 5.9 g Penta-N-formyl-kanamycln B in Form eines weißen Pulvers erhalten werden.
C H N
44,52 6,05 9,89
43,84 6,31 9,53
Dünnschichtchromatographie (Kieselgel G, n-Propanol-Esslgsäure-Wasser = [aft = +119° (c=l In H2O)
2: 1:1): Rf 0,47
C H N
44,30 5,98 11,23
43,11 6,26 10,73
Elementaranalyse: Berechnet für C2JH17N5O15: Gefunden:
In 250 ml la&lgem wäßrigem Ammoniak werden 2,5 g Penta-N-formyl-kanamycin B gelöst. Die Lösung wird 7 Tage bei etwa 20° C stehengelassen. Das erhaltene Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml Wasser gelöst und an einer Säule des Harzes »Amberiite® CG-50« (NHVForm, 250 ml) unter Verwendung von Wasser als Entwickler Chromatographien. Die Fraktionen von 3.2'.6',3"-Tetra-N-formylkanamycin B werden zusammengegossen und zur Trockene eingedampft, wobei 530 mg ω eines weißen Pulvers erhalten werden.
Dunnschlchtchromatographie (Kieselgel G, n-Propanol-Essigsäure-Wasser = 2 :1:1): Rf 0,37 [aft = +1004° (c=l InH2O)
ί
Beispiel 7
t In 20 ml eines Gemisches von Dimethylformamid und Wasser (1 :1) werden 0,80 g 3'-Desoxykanamycin B
und 2,4 g p-Nltrophenylformiat gelöst. Die Lösung wird 16 Stunden bei etwa 20° C stehengelassen. Das erhaltene Gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Zugabe von Äther zum Rückstand wird die hierbei gebl'dete Fällung abfiltriert. In 5 ml Wasser gelöst, über eine Säule des Harzes »Amberllte® CG-50« (H*-Form, 50 ml) geleitet und anschließend mit Wasser gewaschen. Der Ablauf und die Waschflüssigkeit werden zusammengegossen und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei 0,94 g Penia-N-formyl-3'-desoxykanamycln B In Form eines weißen Pulvers erhalten werden.
Dünnschichtchromatographie (Kieselgel G, n-Propanol-Essigsäure-Wasser = 2:1:1): Rf 0,44
[aß = + 113,3° (c=l InH2O)
Elementaranalyse: CHN Berechnet für Cj1H17N5O14: 45,47 6,14 11,53
Gefunden: 44,21 6,38 H.,19
In 100 ml l%lgem wäßrigem Ammoniak werden 0,8 g Penta-N-formylO'-desoxykanamycln B gelöst. Die Lösung wird 7 Tage bei etwa 20° C stehengelassen. Das erhaltene Gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird In 10 ml Wasser gelöst und an einer Säule des Harzes »Amberllte® CG-50« (NHi-Form, 100 ml) unter Verwendung von Wasser als Entwickler Chromatographien. Die Fraktionen von 3,2',6',3"-Tetr2-N-formy!-3'-desoxykanamyc!n B werden 7usammengegossen und zur Trockene eingedampft, wobei 168 mg eines weißen Pulvers erhalten werden.
Dünnschichtchromatographie (Kieselgel G, n-Propanol-Essigsäure-Wasser = 2:1:1): Rf 0.32
[α]# = +116,7° (c=l in H2O)
Beispiel 8
In 75 ml Ν,Ν-Dlmethylformamld werden 15,0 g Xylostasln suspendiert. Der Suspension werden 30 ml Acetoamelsensäureanhydrld zugetropft, während mit Eis gekühlt und gerührt wird. Das Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Durch Zugabe von Äthylacetat zum Rückstand werden 21,8 g Per-N,O-formylxylostasln als Fällung abgeschieden.
Dünnschichtchromatographie (Kieseigel G; n-Propanol-Pyrldln-Esslgsäure-Wasser = 10 : 10 : 0,5 : 10): Rf 0,91
IR-Absorptlonsspektrum (KBr) v„ax cm"1: 1660 (-CO-NH-), 1730 (-CO-O-)
IaY0 2 = 29,0° (c=l. In H2O)
In 100 ml l^lgem wäßrigem Ammoniak werden 2,0 g Per-N,O-formylxylosiasln gelöst. Die Lösung wird 2,5 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mit Essigsäure auf pH 6,0 eingestellt. Die Lösung wird durch eine mit 100 ml Aktivkohle gefüllte Säule geleitet und anschließend mit Wasser und lOSSlgem wäßrigem Methanol gewaschen. Die Säule wird mit 50%igem wäßrigem Methanol elulert und der Ablauf unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Gefriertrocknen des Rückstandes werden 1,7 g N-Tetraformylxylostasln (RF 0,87) ·) erhalten. Diese Verbindung kann auf die In Beispiel 1 beschriebene Welse In 3,2',6'-Trl-N-formylxylostasin umgewandelt werden.
3,2'.6'-Tri-N-formylxylostasin kann auch unmittelbar aus Per-N-,0-formylxylostasln wie folgt hergestellt werden:
In 1,3 I 10%lgem wäßrigem Ammoniak werden 13,0 g Per-N.O-formylxylostasln gelöst. Die Lösung wird 5 Tage bei etwa 20° C stehengelassen. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser gelöst und die Lösung an einer Säule, die mit dem Harz »Amberllte® CG-50« (NHl-Form, 2 1) gefüllt ist, unter Verwendung von Wasser als Entwickler Chromatographien, wobei Tetra-N-formylxylostasin (Rf 0,87)»), 0,15 g l,2',6'-Tri-N-formylxylostasln (Rf 0,58)*), 2,5 g 3,2',6'-Trl-N-formylxylostasin (Rf 0,47)·) und 0,68 g 1 ^,o'-Trl-N-formylxylostasin (Rf 0,71)*) in dieser Reihenfolge elulert werden. Die
Chromatographie wird unter Verwendung von 2%lgem wSßrtgem Ammoniak anstelle von Wasser fortgesetzt, wobei 1,3,2'-Trlformylxylostasin (Rf 0,52)*), Di-N-formylxylostasin, Mono-N-formyl-xylostasln usw. elulert werden.
Die Fraktionen des Tetra-N-formyl-xylostasins enthalten Ammoniumformiat. Zur Entfernung des Ammonlumformiats werden die Fraktionen mit Essigsäure auf pH 6,5 eingestellt, an einer mit Aktivkohle gefüllten
Säule adsorbiert, mit Wasser und 10%igem Methanol gewaschen und dann mit 50%lgem wäßrigem Methanol eluiert. Der Ablauf wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und gefriergetrocknet, wobei 2,3 g Tetra-N-formylxylostasln erhalten werden.
Die Fraktionen, die die deformylierten Verbindungen außer dem gewünschten 3,2',6'-Tr!-N-formylxylostasin enthalten, werden zusammengegeben und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. 3,6 g des
' Rückstandes werden in Ν,Ν-Dlmethylformamid suspendiert. Der Suspension werden 1,2 ml Acetoamelsensflureanhydrld zugetropft, wahrend gekühlt und gerührt wird. Das Gemisch wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand wird Äthylacetat gegeben, wobei 4,1 g Per-N.O-formylxylostasln erhalten werden.
Das erhaltene Per-N.O-formylxylostasin und Tetra-N-formylxylostasln können als Ausgangsmaterial für die
Herstellung von 3,2',6'-Trl-N-formylxylostasIn verwendet werden.
*) Bei der DOnnschichtchromatographle an Kieseigel G unter Verwendung von n-Propanol-Pyrtdin-EssIgsflure-Wasser = 10:10 :0,5 :10 ermittelter Rf-Wert.
•i Beispiel 9
In 2,61 IO%lgem wäßrigem Ammoniak werden 26,Og Tetra-N-formyl-3'-desoxyxylostasln gelöst. Die Lösung wird 5 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. j; Der Rückstand wird In 20 ml Wasser gelöst und an einer Säule des Harzes »Amberllte® CG-50« (NHS-Form,
p| 4 I) unter Verwendung von Wasser als Entwickler Chromatographien, wobei nlch* umgesetztes Tetra-N-formyl-
[[ 3'-desoxyxylostasln, eines der Stelluugslsomeren des gewünschten S^'.o'-Trl-N-formyl-S'-desoxyxylostasln, 5,9 g
;ij 3,2',6'-Trl-N-foniiyl-3'-desoxyxylostasln und ein weiteres Stellungsisomeres des 3,2',6'-Trl-N-formylderlvats In
H dieser Reihenfolge elulcrt werden.
Die Chromatographie wird unter Verwendung von 2%lgem wäßrigem Ammoniak anstelle von Wasser fortge- in ; setzt, wobei weitere Trl-N-formylderlvate, Dl-N-formylderlvate und Mono-N-formylderlvate elulert werden.
Die Fraktionen des Tetra-N-formyl-3'-desoxyxylostaslns werden In der In Beispiel 8 beschriebenen Weise gereinigt, wobei 4,8 g des gewünschten Produkts erhalten werden.
Die Fraktionen der deformylierten Verbindung außer dem gewünschten 3,2',6'-Trl-N-formyl-3'-desoxycyclo-'.·. stasln werden zusammengegeben und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. 11,5g des hierbei
' erhaltenen Rückstandes werden In 60 ml Ν,Ν-Dlmethylformamid suspendiert, worauf 4,0 ml Acetoamelsensäu-
reanhydrld zugetropft werden, während mit Eis gekühlt und gerührt wird. Das Gemisch wird 6 Stunden bei '.·■ Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand wird Äthylacetat gegeben,
$, wobei 12.7 g Per-N.O-forrr.yl-S'-dcsoxyxyicstasin erhaller, werden.
f-1 Das In dieser Welse erhaltene Per-N,0-formyl-3'-desoxyxylostasln und Tetra-N-formyl-3'-desoxyxylostasln
I; können als Ausgangsmaterial für die Herstellung von 3,2',6'-Trl-N-formyl-3'-desoxyxylostasln verwendet
;|, werden.
£· Die nachfolgenden Bezugsbeispiele 1 bis 7 beschreiben die Verwendung der erfindungsgemäßen N-Formyl-
;: aminoglykoslde für die Herstellung von 1-N-Acylamlnoglykoslden In an sich bekannter Welse.
■: Bezugsbeispiel 1
ί,. In 20 ml Dimethylformamid werden 800 mg 3,2',6'-Trl-N-formylxylostasln und 800 mg N-Hydroxysucclnimid-
h: ester von L-4-Phthallmldo-2-hydroxybuttersäure gelöst. Die Losung wird über Nacht bei etwa 20° C stehengelas- w
hi sen und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Zugabe von Äthylacetat wird die hierbei gebildete
f. Fällung abfiltriert. Die Fallung wird in 50 ml 80%lgem Äthanol, das 2% Hydrazinhydrat enthält, gelöst. Die
g Lösung wird über Nacht bei etwa 20° C stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird zur Entfernung der Fällung
I filtriert und das Flltrat zur Entfernung des Äthanols unter vermindertem Druck eingedampft. Dem erhaltenen
g Rückstand werden 50 ml einer 5%lgen wäßrigen Lösung von Hydrazinhydrat zugesetzt. Das Gemisch wird mit -15
I Essigsaure auf pH 6,0 eingestellt und 5 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Die Zugabe von Wasser zum Reak-
£ tlonsgemlsch und das Einengen unter vermindertem Druck werden wiederholt. Der Rückstand wird in 100 ml
I Wasser gelöst. Di; Lösung wird auf eine Säule des Harzes »CM-Sephadex«® (NHJ-Form, 130 ml) aufgegeben.
ΐ Nach einer Wäsche mit Wasser wird die Elutlon mit 0,4*lgem wäßrigem Ammoniak vorgenommen. Die Frak-
P Honen von Butirosin A werden zusammengegossen und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, *°
ξ] wobei 560 mg eines weißen Pulvers erhalten werden.
Sj; Dünnschichtchromatographie (Kieselgel G, obere Schicht des Ch!oroform-Methanol-Gemlsches-17%lges wäßrl-
§ ges Ammoniak = 2: 1 :1): Rf0,28
I [a]#= +23,7° (c=l InHjO)
I Infrarotspektrum (KBr): 3370, 2938, 1650, 1580, 1345, 1100, 1026 cm"1
'S Elementaranalyse: CHN
I Berechnet für CjiH4i0iiN5: 45,40 7,44 12,61
I Gefunden: 44,64 7,45 12,31
Bezugsbeispiel 2
In 20 ml Dimethylformamid wenden 300 mg 3,2',6'-Tri-N-formyl-3'-desoxyxylostasin und 350 mg N-Hydroxy-5ucclniirsldester von L-4-Phthalimido-2-hydroxybuttersäure gelöst. Die Lösung wird über Nacht bei etwa 20° C stehengelassen und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthylacetat versetzt und die hierbei gebildete Fällung abfiltriert und in 30 ml 1 Obigem wäßrigem Hydrazinhydrat gelöst. Die Lösung wird mit Essigsäure auf pH 6,0 eingestellt und dann 16 Stunden am ROckflußkühler erhitzt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit Wasser auf 200 ml verdünnt und über eine Säule des Harzes ω »Amberlite® CG-50« (NHJ-Form, 5OmI) geleitet. Die Säule wird mit 50 ml Wasser gewaschen, worauf mit 0,8%lgem wäßrigem Ammoniak eluiert wird. Die Fraktionen von 3'-Desoxybutirosln A werden zusammengegossen und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 254 mg eines weißen Pulvers erhalten werden.
DCnnschichtchrorr.aiographle (Kisselge! G, obere Schicht de* Chloroform-Methanol-Gernisches-nssiges Ammo-
nlak = 2:l:l):RfO,3O
[a# =+24,3° (c=l InH1O)
infrarotäoektrum (KBr): 3370, 2935, 1650, 1580, 1345, 1100, 1026 cm"1
24 32 644 N
C H 12,98
46,74 7,66 12,67
45,59 7,71
Bezugsbeispiel 3
Elementaranalyse:
Berechnet FUrCj1H41OnN5:
Gefunden:
In 5 ml Dimethylformamid werden 100 mg 3,2',6'-Tri-N-formyl-3'-desoxyrlbostamyrln und 130 mg N-Hydroxysucclnlmldester von L-4-Phthalimldo-2-hydroxybuttersäure gelöst. Die Lösung wird über Nacht bei etwa 20° C siehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft,
in worauf Äthyläther zugesetzt wird. Die hierbei gebildete Fällung wird abflltrlert und In 15 ml 10%lgem wäßrigem Hydrazlnhydrat gelöst. Die Lösung wird mit Essigsäure auf pH 6,0 eingestellt und dann 16 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Die gebildete Fällung wird abflltrlert. Das Filtrat wird mit Wasser auf 100 ml verdünnt und auf eine Säule des Harzes »Amberllte® CG-50« (NHj-Form, 50 ml) aufgegeben. Die Säule wird mit 250 ml Wasssr >ind dann mit 50 ml 0,4%lgem wäßrigem Amrnonlak gewaschen. Die Elutlon wird mit 0,8*lgem wäßrlgern Ammoniak durchgeführt. Die Fraktionen von 3'-Desoxybutlrosln B werden zusammengegossen und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei 82 mg eines weißen Pulvers erhalten werden.
Dünnschichtchromatographie (Kieselgel G: obere Schicht des Chloroform-Methanol-Gemlsches-Pü&lges wäßriges Ammoniak = 2 : i : 1): Rf ö,29
[CtY0 4 = +31,8° (c=l InH2O)
Infraroispektrum (KBr): 3370, 2935, 1650, 1580, 1345, 1100, 1026 et«-' Elementaranalyse: CHN Berechnet TUrC21H41O11N5: 46,74 7,66 12,98
Gefunden: 45,61 8,02 12,23
Bezugsbeispiel 4
In 10 ml Dimethylformamid werden 300 mg 3,6',3"-Trl-N-formylkanamycln A und 300 mg N-Hydroxysuccln-Imldester von L-4-Phthallmldo-2-hydroxybuttersäure gelöst. Die Lösung wird über Nacht bei etwa 20° C stehengelassen und unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand wird Äthylacetat gegeben. Die gebildete Fällung wird In 30 ml einer 10%igen wäßrigen Lösung von Hydrazlnhydrat gelöst. Die Lösung wird mit Essigsäure auf pH 6.0 eingestellt und 6 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert und
das Filtrat mit Wasser auf 300 ml verdünnt und auf eine Säule des Harzes »Amberllte® CG-50« (NH;-Form, 50 ml) aufgegeben. Die Säule wird mit 250 ml Wasser und dann mit 500 ml 0,4%lgem wäßrigem Ammoniak gewaschen und mit 0,8%igcrn wäßrigem Ammoniak eluiert. Die Fraktionen von l-N-(L-4-Am!no-2-hydroxybutyryOkanamycin A werden zusammengegossen und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei 244 mg eines weißen Pulvers erhalten werden.
Dünnschichtchromatographie (Kiesel^ . obere Schicht aus Chloroform-Methanol-Gemlsch-H^lges wäßriges Ammoniak = 2: 1:1): Rf 0,24
[olY0' =+87,7° (c=l InH2O)
Infrarotspektrum (KBr): 3400, 2935, 1650, 1570, 1345, 1090, 1025 cm-' Elementaranalyse: CHN Berechnet für C22H43N5O1,-2H2O: 42,51 7,62 11,27
Gefunden: 42,65 7,81 11,35
Bezugsbeispiel 5
In 15 ml Dimethylformamid werden 50 mg 3,2',6'-Tri-N-formyIrlbostamycln und 500 mg N-Hydroxysucclnimidester von I .^-Phthalimid^-hydroxybuttersäure gelöst. Die Lösung wird über Nacht bei etwa 20° C stehengelassen und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wird Äthylacetat zugesetzt. Die hlerbei gebildete Fällung wird abflltrlert und dann in 50 ml einer 10%lgen wäßrigen Lösung von Hydrazlnhydrat gelöst. Die Lösung wird mit Essigsäure auf pH 6,0 eingestellt und 6 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit 500 ml Wasser verdünnt und auf eine Säule des Harzes »Amberlite® CG-50« (NHj-Form, 100 mO aufgegeben. Die Säule wird mit 500 ml Wasser und 500 ml 4%lgem >| wäßrigem Ammoniak gewaschen und dann mit 0,8%lgem wäßrigem Ammoniak eluiert. Die das Butirosin B
£ ω enthaltenden Fraktionen werden zusammengegossen und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 402 mg
β eines weißen Pulvers erhalten werden.
Dünnschichtchromatographie (Kieselgel G; obere Schicht aus Chloroform-Methanol-Gemlsch-Häüges wäßriges Ammoniak = 2:1:1): Rf 0,31
U 65 '
4; Die gleichzeitig auf der gleichen Platte durchgeführte Chromatographie von Butirosin A, 3'-Desoxybutlro-
Ά sin A und 3'-Desoxybutirosin B ergibt Rf-Werte von 0,32, 0,31 bzw. 0,31.
(Kieselgel G, Chlorofonn-Methanol^S^lges wäßriges Ammoniak-Wasser = 1:4:2 :1): Rf 0,17 [aß'=+3!.O" (C=I InH2O)
Infrarotspektrum (Kbr): ν 1650 cm1 (C=O)
Elementaranalyse: 2H2O: C H N
Berechnet für C2IH4IN4O12 42,63 7,67 11.84
Gefunden: 42.83 7,51 11,44
Bezugsbeispiel 6
Auf die In Bezugsbeispiei 5 beschriebene Weise werden 383 mg i-N-(L-4-Amino-2-hydroxybutyryl)-kanamycln B in Form eines weißen Pulvers aus 500 mg 3,2',6',3"-Tetra-N-formylkanamycin B und 600 mg N-Hydroxysucclnlmldesier von L-4-Phthalimid-2-hydroxybuttersäure erhalten.
Dünnschichtchromatographie (Kieselgel G, obere Schicht von Chloroform-Methanol-Gemisch-nsfciges wäßriges 15 Ammoniak = 2:1:1): Rf 0,29; (Kieselgel G, ChIoroform-Methanol-28%iges wäßriges Ammoniak-Wasser =
7:4:2: 1): Rf0.15
lag =+84,1° (c=l InH2O)
Inrrarotspektrum (KBr): 1650 cm1 (C=O) Element?n.nalyse: CHN Berechnet für C13HwN4O12- 2H2CO1: 40 68 6,83 11,86
Gerunden: 40.14 6.77 11,61
Bezugsbeispiel 7 25
Auf die In Bezugsbeispiel 5 beschriebene Welse werden 60 mg l-N-(L-4-Amino-2-hydroxybutyryl)-3'-desoxykar imycln B in Form eines weißen Pulvers aus 85 mg 3,2',6',3"-Tetra-N-formyi-3'-desoxykanamycin B und 100 mg N-Hydroxysucclnlmidester von L-4-Phthallmldo-2-hydroxybuttersäure erhalten.
Dünnschichtchromatographie (Kiese'.gel G; obere Schicht aus Chloroform-Methanol-Gemisch-H^iges wäßriges Ammoniak = 2:1:1): Rf 0.30; (Kieselgel G. Chloroform-Methanol-28%iges wäßriges Ammoniak-Wasser =
1 :4:2:l):RF0.15
l*fe'= +75.4° (c=l InH2O)
Infrarotspeklrum (KBr): 1650 ein"1 (C=O) 35
Elemenlaranalyse: .N4O11 2H2CO,: C H N
Berechnet Tür C22H4 41,62 6,98 12,13
Gefunden: 41,11 6,92 11,78

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Die N-Formyl-aminogiykoside:
    a) 3,2',6'-Tri-N-formyI-xylostasin
    b) 3„2',6'-Tri-N-fonnyl-3'-desoxyxyIostasin
    c) 3,2\6'-Tri-N-formyl-ribostamycin
    d) ^',o'-Tri-N-formyU'-desoxyrlbostamycin
    e) 3,6\3"-Trl-N-formyl-kanamycin A
    0 3,2',6',3"-Tetra-N-formyl-kanamycin B
    g) 3,2',6',3"-Tetra-N-formyl-3'-desoxykanamycin B
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