DE19517890C2 - Verfahren zur milden regioselektiven Ringöffnung von 4,6-0-Benzylidenacetalen von Hexopyranosen - Google Patents
Verfahren zur milden regioselektiven Ringöffnung von 4,6-0-Benzylidenacetalen von HexopyranosenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Darstellung von funktionalisierten
Kohlenhydraten durch milde regioselektive Ringöffnung von 4,6-O-
Benzylidenacetalen von Hexopyranosen mittels Natriumcyano
borhydrid/Salzsäure, welches die Darstellung insbesondere von säurelabilen
Kohlenhydratbausteinen im großen Maßstab ermöglicht.
Die Bedeutung der Kohlenhydrate im Rahmen physiologisch relevanter
Erkennungsprozesse ist erst in den letzten Jahren näher untersucht und
entschlüsselt worden (T. Feizi, Biochem. J. 1987, (245), 1; S. Hakamori, Adv.
Cancer Res. 1989, (52), 257; M.P. Bevilacqua et. al., Science 1989, (243),
1160).
Man erkannte, daß die Kohlenhydrate, neben den Proteinen und Nucleinsäuren,
der dritte wichtige Informationsträger des Lebens sind, da sie in der Regel eine
große Anzahl von Stereozentren besitzen und so eine Vielzahl von Informationen
beinhalten können. Ihre Anordnung auf der Zelloberfläche in Form von Liganden
ermöglicht ihnen, aufgrund von Rezeptor-Ligandenbindungen eine entscheidende
Rolle bei der interzellulären Kommunikation und damit auch bei interzellulären
Erkennungsprozessen zu spielen. Infolge dieser besonderen Bedeutung der
Kohlenhydrate bei physiologisch relevanten Erkennungsprozessen kommt ihrer
Synthese ein gesteigertes Interesse zu.
Bei der Synthese von Oligosacchariden werden Monosaccharidbausteine
zusammengefügt, die in der Regel 4 bis 5 Hydroxylgruppen aufweisen, welche
sich in bezug auf deren Reaktivität nur wenig unterscheiden. Die gezielte
Synthese der Oligosaccharide erfordert daher eine komplexe, aufeinander
abgestimmte Schutzgruppenstrategie, die eine selektive Einführung und
Abspaltung der verschiedenen Schutzgruppen ermöglicht (z. B. R. R. Schmidt,
Pure Appl. Chem. 1989, (61), 1257).
Acetale haben sich hierbei aufgrund deren guten Darstellbarkeit verbunden mit
hoher Regioselektivität als sehr wertvoll bei Glycosidsynthesen erwiesen. Die
Einführung der reduktiven Ringöffnung von Benzylidenacetalen hat den
Anwendungsbereich der Acetale noch deutlich erweitert (P.J. Garegg et. al.,
Carbohydr.Res. 1981, (93), C10-C11). Die reduktive Ringöffnung mit
verschiedenen Reagenzien wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid/Aluminiumtrichlorid,
Boran-Trimethylamin-Komplex/Aluminiumtrichlorid (N. Sakairi et al., Carbohydr.
Res. 1993, (246), 61) oder Boran/Dialkylbromoboran (Y. Guindon et al., Can. J.
Chem. 1990, (68), 897) ist in der Literatur beschrieben.
Besonders bewährt hat sich jedoch der Einsatz von
Natriumcyanoborhydrid/Salzsäure (P.J. Garegg et. al., Carbohydr. Res. 1982,
(108), 97), der zu einer hohen Regioselektivität bei der Spaltung von
Benzylidenacetalen führt. Dieses Verfahren findet breite Anwendung bei
säurestabilen Kohlenhydratderivaten im Labormaßstab. Zur Darstellung
säurelabiler Derivate und zur Synthese in einem größeren Maßstab ist diese
Methode so, wie sie in der Literatur beschrieben ist, jedoch in der Regel
ungeeignet. Bei der Methode von Garegg et al. wird zu einer Lösung des
umzusetzenden Substrates und des Natriumcyanoborhydrids in einem
geeigneten Lösungsmittel langsam eine etherische Salzsäurelösung getropft, bis
sich das Edukt vollständig umgesetzt hat. Die bei dieser Vorgehensweise,
besonders bei größeren Reaktionsansätzen notwendigerweise langen
Reaktionszeiten führen gerade bei säurelabilen Kohlenhydratderivaten zu
zahlreichen Nebenreaktionen, insbesondere zur Spaltung von glycosidischen
Bindungen.
Demgegenüber ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein mildes Verfahren
zur reduktiven Ringöffnung von cyclischen Benzylidenacetalen bereitzustellen,
das zum einen die Möglichkeit eröffnet, die Reaktion in einem Maßstab
durchzuführen, der über den Labormaßstab hinausgeht, und insbesondere den
Einsatz säurelabiler Kohlenhydratbausteine erlaubt.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur reduktiven
Ringöffnung eines 4,6-O-Benzylidenacetals einer Hexopyranose in einem
Lösungsmittel mittels Natriumcyanoborhydrid und einer etherischen
Salzsäurelösung, welches sich dadurch auszeichnet, daß zunächst eine klare
Lösung von Natriumcyanoborhydrid in Tetrahydrofuran bis zum Auftreten einer
farblosen Trübung mit einer etherischen Salzsäurelösung versetzt wird, wonach
zu der trüben Lösung das zu reduzierende 4,6-O-Benzylidenacetal gegeben wird.
Das Reaktionsgemisch wird nach erfolgter Reduktion des 4,6-O-
Benzylidenacetals mit festem Natriumhydrogencarbonat versetzt.
Dieses Verfahren führt auch bei säurelabilen Derivaten in guten Ausbeuten und
bei sehr kurzen Reaktionszeiten zu reinen Produkten.
Im folgenden wird das erfindungsgemäße Verfahren im Detail beschrieben und
anhand von Versuchsbeispielen näher erläutert.
Zur Durchführung des Verfahrens wird eine klare Lösung von
Natriumcyanoborhydrid in Tetrahydrofuran vorgelegt. Zu dieser Lösung wird
schnell eine etherische Salzsäurelösung getropft, bis eine farblose Trübung der
Lösung eintritt. Die Trübung ist eine deutliche Indikation, daß das für die
reduktive Öffnung nötige Reduktionspotential erreicht ist und keine weitere
Säurezugabe nötig ist.
Erst danach erfolgt die Zugabe des zu reduzierenden 4,6-O-Benzylidenacetals zu
der trüben Lösung. Auch bei großen Ansätzen ist die Umsetzung nach
spätestens 15 Minuten Reaktionszeit vollständig. Versetzen der
Reaktionsmischung mit festem Natriumhydrogencarbonat nach dieser Zeit führt
zu einem Abpuffern der Reaktionslösung, so daß keine weiteren
Nebenreaktionen auftreten können. Die Regioselektivität der Ringöffnung, d. h.
die Bildung von 6-O-benzyl-subsituierten Hexopyranosen, bleibt bei dieser
Reaktionsführung vollständig erhalten.
Beispielhaft wird nachfolgend das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung
anhand der Umsetzungen der Verbindungen 1a, 1b und 1c erläutert, welche
nach literaturbekannten Verfahren (1a: W. Stahl et al., Angew. Chem. Int. Ed.
Engl. 1994, 33, 2096; 1b: H. Takaku et al., J. Org. Chem. 1984, (49), 51; 1c:
Chaudhary et al., Tetrahedron Lett. 1979, 99) hergestellt werden.
¹H-NMR Spektren wurden bei 300 MHZ aufgenommen. Zur
Dünnschichtchromatographie wurden mit Kieselgel beschichtete Fertigplatten
eingesetzt. Zur Säulenchromatographie wurde Kieselgel mit einer Korngröße von
0.040-0.063 mm (230-400 mesh) verwandt.
Zu der klaren Lösung von Natriumcyanoborhydrid (33,9 g) in absolutem
Tetrahydrofuran (400 ml) wurde eine etherische Salzsäurelösung getropft, bis
eine weiße Trübung der Lösung auftrat. In einer Portion wurde 1a (50 g)
zugefügt. Nach 15-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde
Natriumhydrogencarbonat (10,0 g) zugeben. Das Gemisch wurde mit Wasser
versetzt. Nach Entfernen des Tetrahydrofurans am Rotationsverdampfer wurde
der Rückstand mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde über
Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels am
Rotationsverdampfer wurde der Rückstand chromatographisch gereinigt
(Toluol/Esssigester 1/1). Man erhielt 2a als weißen Feststoff (41,6 g , 83%).
Rf-Wert: 0.25 (Toluol/Essigester 1/1)
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IR (Film): 3400-3050 cm-1.
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Verbindung 2b (1,60 g, 80%) wurde analog zu Verbindung 2a dargestellt.
Rf-Wert: 0.30 (Toluol/Essigester 1/1)
¹H-NMR (300 MHZ, CDCl₃):
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IR (Film): 3350-3100 cm-1.
Verbindung 2c (1,44 g, 72%) wurde analog zu Verbindung 2a dargestellt.
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IR (Film): 3400-3100 cm-1.
Claims (1)
- Verfahren zur reduktiven Ringöffnung eines 4,6-O-Benzylidenacetals einer Hexopyranose in einem Lösungsmittel mittels Natriumcyanoborhydrid und einer etherischen Salzsäurelösung, dadurch gekennzeichnet, daß zunächst eine klare Lösung von Natriumcyanoborhydrid in Tetrahydrofuran bis zum Auftreten einer farblosen Trübung mit einer etherischen Salzsäurelösung versetzt wird, wonach zu der trüben Lösung das zu reduzierende 4,6-O- Benzylidenacetal gegeben wird und das Reaktionsgemisch nach erfolgter Reduktion des 4,6-O-Benzylidenacetals mit festem Natriumhydrogencarbonat versetzt wird.
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| Can. J. Chem., 1980, 68, 897 * |
| Carhohydr. Res., 1981, 93 (1), C10-C11 * |
| Carhohydr. Res., 1982, 108 (1), 97-101 * |
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