DE19517890C2

DE19517890C2 - Verfahren zur milden regioselektiven Ringöffnung von 4,6-0-Benzylidenacetalen von Hexopyranosen

Info

Publication number: DE19517890C2
Application number: DE1995117890
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Dr Schmidt
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Aventis Research and Technologies GmbH and Co KG
Priority date: 1995-05-16
Filing date: 1995-05-16
Publication date: 1998-04-09
Anticipated expiration: 2015-05-17
Also published as: DE19517890A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Darstellung von funktionalisierten Kohlenhydraten durch milde regioselektive Ringöffnung von 4,6-O- Benzylidenacetalen von Hexopyranosen mittels Natriumcyano borhydrid/Salzsäure, welches die Darstellung insbesondere von säurelabilen Kohlenhydratbausteinen im großen Maßstab ermöglicht.

Die Bedeutung der Kohlenhydrate im Rahmen physiologisch relevanter Erkennungsprozesse ist erst in den letzten Jahren näher untersucht und entschlüsselt worden (T. Feizi, Biochem. J. 1987, (245), 1; S. Hakamori, Adv. Cancer Res. 1989, (52), 257; M.P. Bevilacqua et. al., Science 1989, (243), 1160).

Man erkannte, daß die Kohlenhydrate, neben den Proteinen und Nucleinsäuren, der dritte wichtige Informationsträger des Lebens sind, da sie in der Regel eine große Anzahl von Stereozentren besitzen und so eine Vielzahl von Informationen beinhalten können. Ihre Anordnung auf der Zelloberfläche in Form von Liganden ermöglicht ihnen, aufgrund von Rezeptor-Ligandenbindungen eine entscheidende Rolle bei der interzellulären Kommunikation und damit auch bei interzellulären Erkennungsprozessen zu spielen. Infolge dieser besonderen Bedeutung der Kohlenhydrate bei physiologisch relevanten Erkennungsprozessen kommt ihrer Synthese ein gesteigertes Interesse zu.

Bei der Synthese von Oligosacchariden werden Monosaccharidbausteine zusammengefügt, die in der Regel 4 bis 5 Hydroxylgruppen aufweisen, welche sich in bezug auf deren Reaktivität nur wenig unterscheiden. Die gezielte Synthese der Oligosaccharide erfordert daher eine komplexe, aufeinander abgestimmte Schutzgruppenstrategie, die eine selektive Einführung und Abspaltung der verschiedenen Schutzgruppen ermöglicht (z. B. R. R. Schmidt, Pure Appl. Chem. 1989, (61), 1257).

Acetale haben sich hierbei aufgrund deren guten Darstellbarkeit verbunden mit hoher Regioselektivität als sehr wertvoll bei Glycosidsynthesen erwiesen. Die Einführung der reduktiven Ringöffnung von Benzylidenacetalen hat den Anwendungsbereich der Acetale noch deutlich erweitert (P.J. Garegg et. al., Carbohydr.Res. 1981, (93), C10-C11). Die reduktive Ringöffnung mit verschiedenen Reagenzien wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid/Aluminiumtrichlorid, Boran-Trimethylamin-Komplex/Aluminiumtrichlorid (N. Sakairi et al., Carbohydr. Res. 1993, (246), 61) oder Boran/Dialkylbromoboran (Y. Guindon et al., Can. J. Chem. 1990, (68), 897) ist in der Literatur beschrieben.

Besonders bewährt hat sich jedoch der Einsatz von Natriumcyanoborhydrid/Salzsäure (P.J. Garegg et. al., Carbohydr. Res. 1982, (108), 97), der zu einer hohen Regioselektivität bei der Spaltung von Benzylidenacetalen führt. Dieses Verfahren findet breite Anwendung bei säurestabilen Kohlenhydratderivaten im Labormaßstab. Zur Darstellung säurelabiler Derivate und zur Synthese in einem größeren Maßstab ist diese Methode so, wie sie in der Literatur beschrieben ist, jedoch in der Regel ungeeignet. Bei der Methode von Garegg et al. wird zu einer Lösung des umzusetzenden Substrates und des Natriumcyanoborhydrids in einem geeigneten Lösungsmittel langsam eine etherische Salzsäurelösung getropft, bis sich das Edukt vollständig umgesetzt hat. Die bei dieser Vorgehensweise, besonders bei größeren Reaktionsansätzen notwendigerweise langen Reaktionszeiten führen gerade bei säurelabilen Kohlenhydratderivaten zu zahlreichen Nebenreaktionen, insbesondere zur Spaltung von glycosidischen Bindungen.

Demgegenüber ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein mildes Verfahren zur reduktiven Ringöffnung von cyclischen Benzylidenacetalen bereitzustellen, das zum einen die Möglichkeit eröffnet, die Reaktion in einem Maßstab durchzuführen, der über den Labormaßstab hinausgeht, und insbesondere den Einsatz säurelabiler Kohlenhydratbausteine erlaubt.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur reduktiven Ringöffnung eines 4,6-O-Benzylidenacetals einer Hexopyranose in einem Lösungsmittel mittels Natriumcyanoborhydrid und einer etherischen Salzsäurelösung, welches sich dadurch auszeichnet, daß zunächst eine klare Lösung von Natriumcyanoborhydrid in Tetrahydrofuran bis zum Auftreten einer farblosen Trübung mit einer etherischen Salzsäurelösung versetzt wird, wonach zu der trüben Lösung das zu reduzierende 4,6-O-Benzylidenacetal gegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird nach erfolgter Reduktion des 4,6-O- Benzylidenacetals mit festem Natriumhydrogencarbonat versetzt.

Dieses Verfahren führt auch bei säurelabilen Derivaten in guten Ausbeuten und bei sehr kurzen Reaktionszeiten zu reinen Produkten.

Im folgenden wird das erfindungsgemäße Verfahren im Detail beschrieben und anhand von Versuchsbeispielen näher erläutert.

Zur Durchführung des Verfahrens wird eine klare Lösung von Natriumcyanoborhydrid in Tetrahydrofuran vorgelegt. Zu dieser Lösung wird schnell eine etherische Salzsäurelösung getropft, bis eine farblose Trübung der Lösung eintritt. Die Trübung ist eine deutliche Indikation, daß das für die reduktive Öffnung nötige Reduktionspotential erreicht ist und keine weitere Säurezugabe nötig ist.

Erst danach erfolgt die Zugabe des zu reduzierenden 4,6-O-Benzylidenacetals zu der trüben Lösung. Auch bei großen Ansätzen ist die Umsetzung nach spätestens 15 Minuten Reaktionszeit vollständig. Versetzen der Reaktionsmischung mit festem Natriumhydrogencarbonat nach dieser Zeit führt zu einem Abpuffern der Reaktionslösung, so daß keine weiteren Nebenreaktionen auftreten können. Die Regioselektivität der Ringöffnung, d. h. die Bildung von 6-O-benzyl-subsituierten Hexopyranosen, bleibt bei dieser Reaktionsführung vollständig erhalten.

Beispielhaft wird nachfolgend das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung anhand der Umsetzungen der Verbindungen 1a, 1b und 1c erläutert, welche nach literaturbekannten Verfahren (1a: W. Stahl et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994, 33, 2096; 1b: H. Takaku et al., J. Org. Chem. 1984, (49), 51; 1c: Chaudhary et al., Tetrahedron Lett. 1979, 99) hergestellt werden.

Beispiele

¹H-NMR Spektren wurden bei 300 MHZ aufgenommen. Zur Dünnschichtchromatographie wurden mit Kieselgel beschichtete Fertigplatten eingesetzt. Zur Säulenchromatographie wurde Kieselgel mit einer Korngröße von 0.040-0.063 mm (230-400 mesh) verwandt.

Beispiel 1 Darstellung von 2a

Zu der klaren Lösung von Natriumcyanoborhydrid (33,9 g) in absolutem Tetrahydrofuran (400 ml) wurde eine etherische Salzsäurelösung getropft, bis eine weiße Trübung der Lösung auftrat. In einer Portion wurde 1a (50 g) zugefügt. Nach 15-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde Natriumhydrogencarbonat (10,0 g) zugeben. Das Gemisch wurde mit Wasser versetzt. Nach Entfernen des Tetrahydrofurans am Rotationsverdampfer wurde der Rückstand mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurde der Rückstand chromatographisch gereinigt (Toluol/Esssigester 1/1). Man erhielt 2a als weißen Feststoff (41,6 g , 83%).
R_f-Wert: 0.25 (Toluol/Essigester 1/1)
¹H-NMR (300 MHZ, CDCl₃):
7,39-7,24 (m, 25 H); 5,66 (d, 1H); 5,08 (m, 2H); 4,98-4,58 (m, 11 H); 4,20-3,11 (m, 15 H); 1,61 (s, 3H); 1,59-1,42 (m, 1H); 1,37-1,27 (m, 4H); 1,14 (d, 3H) ppm.
IR (Film): 3400-3050 cm^-1.

Beispiel 2

Verbindung 2b (1,60 g, 80%) wurde analog zu Verbindung 2a dargestellt.
R_f-Wert: 0.30 (Toluol/Essigester 1/1)
¹H-NMR (300 MHZ, CDCl₃):
7,50-7,30 (m, 14H); 5,75 (m, 1H); 5,05 (s, 2H); 4,95-4,90 (2 s, 4H); 4,75 (d, 1H); 4,69 (d, 1H); 4,32 (dd, 1H); 4,00 m, 1H); 3,95 (s, 3H); 3,80 (m, 2H); 3,50 (m, 4H); 3,17 (m, 2H); 1,98 (s, 3H); 1,60-1,3.5 (m, 8H) ppm.
IR (Film): 3350-3100 cm^-1.

Beispiel 3

Verbindung 2c (1,44 g, 72%) wurde analog zu Verbindung 2a dargestellt.
R_f-Wert: 0.30 (Toluol/Essigester 1/1)
¹H-NMR (300 MHZ, CDCl₃):
7,50-7,30 (m, 10H); 5,75 (m, 1H); 5,05 (s, 2H); 4,95 (2 s, 2H); 4,75 (d, 1H); 4,69 (d, 1H); 4,32 (dd, 1H); 4,00 m, 1H); 3,80 (m, 2H); 3,50 (m, 4H); 3,17 (m, 2H); 1,98 (s, 3H); 1,60-1,35 (m, 8H); 0,90 (s, 9H); 0.10-0.0 (2 s, 6H) ppm.
IR (Film): 3400-3100 cm^-1.

Claims

Verfahren zur reduktiven Ringöffnung eines 4,6-O-Benzylidenacetals einer Hexopyranose in einem Lösungsmittel mittels Natriumcyanoborhydrid und einer etherischen Salzsäurelösung, dadurch gekennzeichnet, daß zunächst eine klare Lösung von Natriumcyanoborhydrid in Tetrahydrofuran bis zum Auftreten einer farblosen Trübung mit einer etherischen Salzsäurelösung versetzt wird, wonach zu der trüben Lösung das zu reduzierende 4,6-O- Benzylidenacetal gegeben wird und das Reaktionsgemisch nach erfolgter Reduktion des 4,6-O-Benzylidenacetals mit festem Natriumhydrogencarbonat versetzt wird.