DE3040968C2 - Verfahren zur Herstellung von 3`-Desoxykanamycin A und hierbei eingesetztes Zwischenprodukt - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3`-Desoxykanamycin A und hierbei eingesetztes ZwischenproduktInfo
- Publication number
- DE3040968C2 DE3040968C2 DE3040968A DE3040968A DE3040968C2 DE 3040968 C2 DE3040968 C2 DE 3040968C2 DE 3040968 A DE3040968 A DE 3040968A DE 3040968 A DE3040968 A DE 3040968A DE 3040968 C2 DE3040968 C2 DE 3040968C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- kanamycin
- deoxykanamycin
- isopropylidene
- cyclohexylidene
- carbonyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 claims description 33
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 claims description 25
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 claims description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 claims description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 imidazolylthiocarbonyl Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 238000011445 neoadjuvant hormone therapy Methods 0.000 claims description 7
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 229960001192 bekanamycin Drugs 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 229930182824 kanamycin B Chemical group 0.000 description 4
- SKKLOUVUUNMCJE-FQSMHNGLSA-N kanamycin B Chemical group N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SKKLOUVUUNMCJE-FQSMHNGLSA-N 0.000 description 4
- SYJXFKPQNSDJLI-HKEUSBCWSA-N neamine Chemical group N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](N)C[C@@H]1N SYJXFKPQNSDJLI-HKEUSBCWSA-N 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJCQSGDBDPYCEO-XVZSLQNASA-N dibekacin Chemical compound O1[C@H](CN)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N JJCQSGDBDPYCEO-XVZSLQNASA-N 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 229930190553 ribostamycin Chemical group 0.000 description 2
- 229960003485 ribostamycin Drugs 0.000 description 2
- NSKGQURZWSPSBC-NLZFXWNVSA-N ribostamycin Chemical group N[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](N)C[C@H]1N NSKGQURZWSPSBC-NLZFXWNVSA-N 0.000 description 2
- NSKGQURZWSPSBC-UHFFFAOYSA-N ribostamycin A Chemical group NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(OC2C(C(O)C(CO)O2)O)C(O)C(N)CC1N NSKGQURZWSPSBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001346 alkyl aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000003635 deoxygenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
- C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
- C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3'-Desoxykanamycin A und das hierbei eingesetzte
Zwischenprodukt
3'-Desoxykanamycin A zeichnet sich durch eine Wirkung gegenüber Bakterien, die gegen Kanamycin A
resistent sind aus, wie dies in der JP-PS 33 109/76 oder US-PS 39 29 761 beschrieben ist Das 1-N-e-Hydroxy-ω-aminoacyl-Derivat
des 3'-Desoxykanamycins A besitzt eine verbesserte antibakterielle Wirksamkeit gegenüber Kanamycin A-resistenten Bakterien (vgl.
japanische Patentanmeldung »Kokai« Nr. 127 045/76 oder US-PS 4104 372). Insbesondere zeigt ein Derivat
des 3-Desoxykanamycins A, dessen 1-Aminogruppe durch die (S)-4-Amino-2-hydroxybutyryl-Gruppe
acyliert worden ist, d. h. 3'-Desoxyamikacin, eine höhere antibakterielle Wirksamkeit gegenüber Kanamycin-resistenten
Bakterien als Amikacin, d. h. l-N-[(S)-4-Amino-2-hydroxybutyryl]-kanamycin A. Die
Herstellung von 3'-Desoxyamicacin erfordert zuvor die Herstellung von 3'-Desoxykanamycin A. Bisher kann
jedoch 3'-Desoxykanamycin A nur nach einem sehr unzulänglichen Verfahren hergestellt werden, das in der
US-PS 39 29 761 oder der JP-PS-33 109/76 beschrieben ist, wobei 6-Azido-2,4-di-0-benzyl-3,6-didesoxy-<j-D-ribohexopyranosylchlorid
mit 6-O-(2-O-Benzyl-3-desoxy
- 3 - äthoxycarbonylamino - 4,6 - O - isopropyliden)-N,N'-diäthoxy-carbonyl-2-desoxy-streptamin
kondensiert und das erhaltene Kondensationsprodukt in mehreren Stufen behandelt wird, um daraus die Aminoschutzgruppen
und die Hydroxylschutzgruppen zu entfernen, damit man das 3'-Desoxykanamycin A erhält.
Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 3'-Desoxykanamycin
A zur Verfugung zu stellen, bei welchem das letztere möglichst unmittelbar aus Kanamycin A
synthetisiert werden kann. Diese Aufgabe ist mit Hilfe des im Patentanspruch 1 beanspruchten und gekennzeichneten
Verfahrens gelöst worden.
Es ist bereits ein Verfahren zur Desoxygenierung der 3'-Stellung von Neamin, Kanamycin B und Ribostamycin
entwickelt worden (vgl. US-PS 39 29 762). Das in dieser US-PS beschriebene Verfahren ist jedoch nicht
zur Desoxygenierung der 3'-Stellung des Kanamycin A anwendbar. Das Verfahren gemäß der US-PS 39 29 762
weist eine Stufe auf, in der die 3'-Hydroxylgruppe des Neamine, Kanamycins B oder Ribostamycins selektiv
alkyl-, aryl- oder aralkylsulfonyliert wird, während alle Aminogruppen sowie die 4"- und 6"-Hydroxygruppen
dieser Antibiotika mittels bekannter Schutzgruppen geschützt sind. Wenn Kanamycin A, das eine 2"- Hydroxylgruppe
benachbart zur 3'-Hydroxylgruppe im Molekül enthält, der Sulfonylierung gemäß dem in der US-PS
beschriebenen Verfahren unterworfen wird, kann auch die 2'-Hydroxylgruppe sulfonyliert werden, was zur
Folge hat, daß eine Desoxygenierung in 2-Stellung stattfindet, und das gewünschte 3'-Desoxykanamycin
nicht entsteht. Außerdem war es bisher nicht möglich, die 2'- Hydroxylgruppe des Kanamycins A selektiv zu
schützen, so daß eine Sulfonylierung derselben vermieden wird.
Aus Kanamycin B ist auch bereits 3',4'-Didesoxykanamycin B hergestellt worden (vgl. JP-PS 7579/75
und 46 110/76, bzw. die US-PS 37 53 973), und es sind auch Versuche unternommen worden, aus Kanamycin
A3',4'-Didesoxykanamycin A zu synthetisieren, wie aus der BE-PS 8 81 251 vom 15. Februar 1980 entnommen
werden kann. Bei diesen Untersuchungen ist Befunden worden, daß, wenn Kanamycin A lediglich
einer Desoxygenierung durch 3',4'-Di-O-sulfonylierung und anschließende Behandlung des erhaltenen 3',4'-Di-O-Sulfonsäureesters
mit Natriumiodid und ZiiikpuIver unterworfen wird - eine Methode, die erfolgreich bei
der Halbsynthese von 3',4'-Didesoxykanamycin Bangewendet
worden ist -, doch nicht 3',4'-Didesoxykanamycin A - wie an sich erwartet - erhalten werden
kann. Der Grund hierfür liegt darin, daß das Kanamycin Α-Molekül eine zur3'-Hydroxylgruppe benachbarte
2'-Hydroxylgruppe enthält, so daß diese 2-Hydroxylgruppe
gleichzeitig mit der Sulfonylierung der.3- und 4'-Hydroxylgruppen sulfonyliert werden kann. Bei der
Behandlung mit Natriumiodid und Zinkpulver zum Entfernen der sulfonylierten 3'- und 4'-Hydroxylgruppen
wird dann gleichzeitig auch die sulfonylierte 2'-Hydroxylgruppe mit entfernt.
Bei weiteren Untersuchungen zur Synthese von 3',4'-Didesoxykanamycin A aus Kanamycin A ist ferner
gefunden worden, daß aus Kanamycin A kein 3',4'-Didesoxykanamycin A synthetisiert werden kann, wenn
das gleiche Verfahren zur Desoxygenierung wie bei der Synthese von 3',4'-Didesoxykanamycin B aus Kanamycin
B angewendet wird, es sei denn, es stünde ein geschütztes Kanamycin Α-Derivat für die Desoxygenierung
zur Verfugung, in welchem die 3- und 4'-Hydroxylgruppen ungeschützt sind, während die in Nachbarstellung
stehende 2'-Hydroxylgruppe sowie aile anderen Hydroxylgruppen und auch alle Aminogruppen in
einem geschützten oder blockierten Zustand vorliegen.
Hinsichtlich ihrer Reaktionsfähigkeit besteht zwischen den 2'-, 3'- und 4'-Hydroxylgruppen des Kanamycins A
kein großer Unterschied, und es war daher sehr schwierig, ein Verfahren zu finden, bei dem die 2-Hydroxylgruppe
geschützt werden kann, während die 3'- und 4'-Hydroxylgruppen ungeschützt bleiben.
Im Verlauf der Entwicklung des Verfahrens zur Synthese des 3', 4'-Didesoxykanamycins A ist ein
geschütztes Kanamycin Α-Derivat der allgemeinen Formel I
HN-CH2
NHTs
NHTs
hergestellt worden, nämlich das 4",6"-O-Cyclohexyliden-4'-O,6'-N-carbonyl-5,2'-O-isopropyliden-
l,3,3"-tri-N-tosylkanamycin A (vgl. DE-OS 30 04 178).
Ausgehend von dem vorgenannten geschützten
Kanamycin Α-Derivat der allgemeinen Formel I ist es
jetzt gelungen, 3'-Desoxykanamycin A auf halbsynthetischem Wege herzustellen.
Die Hydroxylgruppen in 3'- und 2"-Stellung des geschützten Kanamycin A-Derivats 1 werden mit
N,N'-Thiocarbonyi-diimidazol in einem Mengenver-
hältnis von mindestens 2 Mol pro Mol Kanamycin A-Derivat
in einem der im Anspruch 1, Verfahrensstufe a), genannten organischen Lösungsmittel imidazolylthio-carbonyliert;
die entstandene bisimidazolylthiocarbonylierte Verbindung wird dann mit Tributylzinnhydrid
(C4H9)3SnH umgesetzt, wodurch die Imidazolyl-thiocarbonyloxy-Gruppe
vorzugsweise aus der 3-Stellung der Verbindung unter gleichzeitiger Desoxygenierung
derselben entfernt wird In weiteren Stufen werden die 2"-O-Imidazolylthiocarbonyl-Gruppe durch
Beh'üdeln mit wäßrigem Ammoniak und die Tosyl-·
gruppen durch Behandlung mit vorzugsweise metallischen Natrium und flüssigem Ammoniak aus der Verbindung
abgespalten. Zur Spaltung des cyclischen 4',6'-Carbar.iatrings wird eine basische Hydrolyse angewendet.
Durch saure Hydrolyse erfolgt die gleichzeitige Entfernung der 5,2-O-Isopropylidengruppe und der
4",6"-O-Cyclohexylidengruppe, wobei das gewünschte 3-Desoxykanamycin A entsteht.
In der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird das geschützte Kanamycin Α-Derivat der allgemeinen Formel I als Ausgangsverbindung mit
Ν,Ν'-Thiocarbonyl-diimidazol der nachstehenden
Formel
carbonyl-Gruppe
N=
==N
25
30
umgesetzt. Diese Umsetzung erfolgt in einem Mono- oder Dialkyläther von Äthylenglycol oder dessen Derivaten,
Tetrahydrofuran oder Dioxan. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von 40 bis 1500C, vorzugsweise
von 50 bis 1000C, während 6 bis 24 Stunden und gegebenenfalls unter Druck durchgeführt. Das Thiocarbonyl-diimidazol
wird in zwei molaren Anteilen oder mehr je einem molaren Anteil der Ausgangsverbindung
(I) eingesetzt, obwohl es; im Überschuß verwendet werden kann. Es ist zweckmäßig, die Ausgangsverbindung
(I) in einem der angegebenen organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, zu lösen und die
erhaltene Lösung mit Thiocarbonyl-diimidazol zu vermischen. Dann erhitzt man die Mischung, um so die
Reaktion zur Einführung der Imidazolylthiocarbonyl-Gruppe sowohl in die 3'- als auch in die 2"-Hydroxylgruppen
der Ausgangsverbindung durchzuführen. Die derart gebildete bis-imidazolylthiocarbonylierte Verbindung
ivird durch die nachstehende allgemeine Formel IV dargestellt,
NHTs
O = C
NHTs
(IV)
55
60
65
in der Ts die Tosylgruppe und A die Imidazolylthiobedeutet.
In der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die bis-imidazolylthiocarbonylierte Verbindung
IV unter Erhitzen mit Tributyl-zinnhydrid in einem organischen Lösungsmittel, in dem beide Reaktionsteilnehmer
löslich sind und das gleich dem in der ersten Stufe des Verfahrens verwendeten Lösungsmittels
ist, umgesetzt. Die Umsetzung kann 1 bis 10 Stunden bei einer Temperatur von 40 bis 1500C, vorzugsweise
100 bis 1200C, erfolgen. Das Tributyl-zinnhydrid wird vorzugsweise in einer Menge von mindestens
2 Mol je Mol der Verbindung (IV) verwendet, und die Umsetzung kann gegebenenfalls unter Druck erfolgen.
Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einer solchen Weise durchgerührt, daß die Verbindung (IV) in einem
der angegebenen organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran u. dgl., gelöst und die erhaltene Lösung mit
Tributyl-zinnhydrid vermischt wird. Anschließend wird das Gemisch erhitzt. Durch diese Reaktion wird die 3'-Stellung
der Verbindung (IV) selektiv reduziert mit der Folge, daß die 3'-Imidazolylthiocarbonyloxy-Gruppe
daraus entfernt wird, jedoch die 2"-Stellung nicht angegriffen wird. Dieses Verfahren zur Entziehung von
Sauerstoff ist von Barton und Mitarbeitern (D. H. R. Barton und S. W. McCombic in »J. Chem. Soc.«
Perkin I, Seite 1574 (1975)) entwickelt worden, doch ist experimentell bestätigt worden, daß unter den zahlreichen
von Barton und Mitarbeitern vorgeschlagenen Reagentien nur die kombinierte Verwendung von
Ν,Ν'-Thiocarbonyl-diimidazol und Tributyl-zinnhydrid als Reagens zum Entziehen des Sauerstoffs bei dem
Kanamycin Α-Derivat (I) wirksam ist und daß andere Reagentien gemäß Barton und Mitarbeitern tür die Entziehung
des Sauerstoffs in 3'-Stellng der Kanamycin A-Verbindung nicht wirksam verwendet werden können.
Darüber hinaus war nach der Theorie von Barton und Mitarbeitern zu erwarten, daß ebenfalls der 2"-Hydroxylgruppe
der Sauerstoff durch Entfernen der 2"-Imidazolylthiocarbonyloxy-Gruppe entzogen wird. Im
Gegensatz zu dieser Erwartung ist jedoch gefunden worden, daß die 2"-Imidazolylthiocarbonyloxy-Gruppe
nicht entfernt wird und daß som it bei der Kanamycin A-Verbindung bei dem Verfahren vorliegender Erfindung
kein Sauerstoffentzug in der 2"-Stellung erfolgt. Demzufolge ist es in hohem Maße überraschend, daß die
erwünschte Entziehung des Sauerstoffs in 3'-Stellur>g nach dem Verfahren vorliegender Erfindung selektiv
erreicht wird.
Auf diese Weise wird das 3'-Desoxy-2"-imidazolylthiocarbonyl-Derivat
der allgemeinen Formel II erzeugt, das daraufhin mit wäßrigem Ammoniak behandelt
wird. In der dritten Stufe dieses Verfahrens wird dann die 2"-0-Imidazolylthiocarbonyl-Gruppe entfernt.
In den weiteren Stufen des Verfahrens werden die restlichen Schutzgruppen, nämlich die N-Toxylgruppen,
der 4',6'-Carbamatring, die 4",6"-O-Cyclohexyliden-Gruppe
und die 5,2'-0-Isopropyliden-Gruppe nacheinander durch an sich für jede dieser Schutzgruppen
bekannte Maßnahmen entfernt, wobei jeweils eine teilweise geschützte Verbindung verbleibt, bis man das
gewünschte 3'-Desoxykanamycin A erhalten hat. Die Reihenfolge, in der die restlichen unterschiedlichen
Schutzgruppen entfernt werden, kann im Prinzip frei gewählt werden, doch hat sich die vorgenannte Reihenfolge
zum Entfernen der Schutzgruppen als zweckmäßig erwiesen.
In der vorgenannten dritten Stufe des Verfahrens wird die S^Desoxy^-O-imidazoIylthiocarbonyl- Verbindung
der allgemeinen Formel II mit wäßrigem Ammoniak bei einer Temperatur von 0 bis 500C behandelt.
Das wäßrige Ammoniak wird in Form von Mischungen mit Tetrahydrofuran und/oder Äthanol verwendet, und
die Ammoniakkonzentration in einer derartigen Mischung beträgt 5 bis 20 Gewichtsprozent. Auf diese
Weise wird die 2"-0-Imidazolylthiocarbonyl-Gruppe abgespalten.
In den weiteren Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die an den Aminogruppen des 3'-Desoxykanamycin
Α-Derivats vorhandenen N-Toxylgruppen durch Behandeln mit einem Alkalimetall, insbesondere
mit metallischem Natrium, oder mit einem Erdalkalimetall in flüssigem Ammoniak in an sich
bekannter Weise abgespalten, d. h., wie es in der US-PS 4169 939 beschrieben ist. Zur Verwendung bei der
Behandlung in flüssigem Ammoniak kann man ein oder mehrere Alkalimetalle, wie Lithium, Natrium oder
Kalium, oder auch Erdalkalimetalle, wie Calcium, Magnesium oder Barium, wählen. Die Reaktion kann
beispielsweise in einem verschlossenen Rohr oder in einem Druckgefäß bei einer Temperatur von -800C t^
00C durchgeführt werden. Die Reaktionszeit beträgt zweckmäßigerweise 30 Minuten bis 24 Stunden. Die
bei dieser Reaktion verwendete Menge an Alkalimetall oder an Erdalkalimetall kann zweckmäßigerweise 10 bis
100 Mol je Mol der Kanamycin A-Verbindung, deren Schutzgruppen abgespalten werden sollen, betragen,
und man kann diese Menge auf einmal oder in kleinen Anteilen in das Reaktionsgemisch einbringen. Nach
Beendigung der Reaktion zum Entfernen der restlichen, die Aminogruppe schützenden Tosylgnippen kann das
Reaktionsgemisch mit einer solchen Menge Wasser, eines Alkanols oder Ammoniumchlorids vermischt
werden, daß die Überschußmenge an Alkalimetall oder Erdalkalimetall verbraucht wird. Anschließend wird
das Lösungsmittel, d. h. das flüssige Ammoniak, abdampfen gelassen. Man löst den festen Rückstand in
Wasser und unterwirft die erhaltene Lösung einer Reinigungsstufe, beispielsweise einer Chromatographie.
In einer weiteren Stufe zur Abspaltung von Schutzgruppen nach vorliegender Erfindung wird der
4',6'-Carbamatring mittels einer an sich bekannten alkalischen Hydrolyse gespalten, wie es in »Journal of Antibiotics«,
25, S. 741 bis 742 (1972), beschrieben ist. Beispielsweise
kann die vüfstchcfiu erhaltene enitösylierie
Verbindung einer Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen in einem wäßrigen organischen Lösungsmittel,
wie wäßrigem Dioxan, mit einem Gehalt an einem Alkalimetallcarbonat, wie Natriumcarbonat, oder an
Bariumhydroxid unterworfen werden, um den 4',6'-Carbamatring der Kanamycin Α-Verbindung zu
spalten. Die Hydrolyse kann bei einer Temperatur von 20 bis 1000C durchgeführt werden (vgl. US-PS
4125 706). Nach der hydrolytischen Spaltung des 4',6'-Carbamatrings erhält man die freie 4-Hydroxylgruppe
und die freie 6'-Aminogruppe.
Die Abspaltung der 4",6"-O-Cycloheicyliden-Gruppe
und der 5,2'-0-Isopropyliden-Gruppe als Hydroxylschutzgruppe
wird gleichzeitig durch eine an sich bekannte saure Hydrolyse erreicht, beispielsweise unter
Verwendung wäßriger Essigsäure, wie einer wäßrigen Lösung mit einem Gehalt von 50 bis 90% Essigsäure.
Diese saure Hydrolyse kann bei einer Temperatur von 50 bis 1000C erfolgen. Nach dieser Verfahrensweise
kann man das 3'-Desoxykanamycin A in einer Gesamt-
■j ausbeute von etwa 15% erhalten, bezogen auf die Ausgangsverbindung.
Als Ausgangsverbindung wird Kanamycin A verwendet, dessen Umsetzung zu der gemäß Anspruch 1, Verfahrensstufe
a), eingesetzten Verbindung der Formel (I)
ίο in der DE-OS 30 04 178, insbesondere in Stufe (1) bis (4)
vom Beispiel 1, beschrieben ist.
Die Erfindung wird anhand des nachstehenden Beispiels näher erläutert.
(1) Herstellung von 4-O,6'-N-Carbonyl-
4",6"-O-cyclohexyliden-5,2'-O-isopropyliden-
3',2"-O-bis-(imidazolylthiocarbonyl)-
l,3,3"-tri-N-tosyl-kanamycin A
1 g 4'-O,6'-N-Carbonyl-4",6"-O-cyclohexyliden-5,2'-O-isopropyliden-1,3,3"-tri-N-tosyl-kanamycin
A wird in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zur erhaltenen Lösung gibt man 970 mg Ν,Ν'-Thionylcarbonyl-diimidazol
hinzu. Die Mischung wird 12 Stunden auf 55°C erwärmt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf ein
geringeres Volumen eingeengt und mit einem Volumenanteil Diäthyläther vermischt. Der ausgefallene
Niederschlag wird abfiltriert und gut mit Diäthyläther
gewaschen. Man erhält 1,2 g der in der Überschrift genannten Verbindung als farblosen Feststoff.
Ausbeute: 99%.
[a]i3 : +130° (c = 0,2 in Aceton).
Analyse für C57H68N8O18S5:
Ber.: C 52,12, H 5,22, N 8,53, S 12,20%;
gef.: C 51,96, H 5,26, N 8,37, S 11,92%.
gef.: C 51,96, H 5,26, N 8,37, S 11,92%.
(2) Herstellung von 4'-O,6'-N-Carbonyl-
4",6"-O-cyclohexyliden-3'-desoxy-
S^-O-isopropyliden^-O-imidazolylthiocarbonyl-
l,3,3"-tri-N-tosyl-kanamycin A
580 mg der nach Stufe (1) erhaltenen Verbindung werden in 14 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zur erhaltenen
Lösung gibt man 1,16 g Tributyl-zinnhydrid. Die erhaltene Mischung wird in einem verschlossenen Glasrohr
3 Stunden auf 1100C erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf ein geringeres Volumen eingeengt und mit
so einem Volumenanteil Diäthyläther vermischt. Der ausgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert und gut mit
Diäthyläther gewaschen. Man erhält 480 mg der in der
Überschrift genannten Verbindung als Feststoff.
Ausbeute: 90%.
[β]?: +65° (c = 0,3 in Aceton).
Analyse für C53H66N6O17S4:
Ber.: C 53,61, H 5,60, N 7,08, S 10,80%;
gef.: C 53,81, H 5,76, N 6,81, S 10,91%.
gef.: C 53,81, H 5,76, N 6,81, S 10,91%.
(3) Herstellung von 4'-O,6'-N-Carbonyl-
4",6"-0-cyclohexyliden-3 '-desoxy-5,2'-O-isopropyliden-l,3,3'"-tri-N-tosyl-kanamycin
A
285 mg der nach der Stufe (2) erhaltenen Verbindung werden in 1 ml einer Mischung aus konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung, Tetrahydrofuran und Äthanol
im Volumenverhältnis 4 :1 : 2,5 gelöst Die erhaltene
308 113/330
Lösung läßt man 2 Stunden bei Raumtemperatur zur hydrolytischen Abspaltung der2"-0-Imidazolylthiocarbonyl-Gruppe
stehen. Das Reaktionsgemisch wird dann auf ein geringeres Volumen eingeengt und anschließend
mit einem Volumenteil Wasser vermischt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und mit
Wasser gewaschen. Man erhält 252 mg der in der Überschrift genannten Verbindung als Feststoff.
Ausbeute: 97%.
[a]?: +34° (c = 0,5 in Aceton).
Analyse für C49H64N4O17S3:
Ber.: C 54,63, H 5,99, N 5,20, S 8,93%;
gef.: C 54,37, H 6,17, N 5,42, S 9,03%.
gef.: C 54,37, H 6,17, N 5,42, S 9,03%.
(4) Herstellung von 3'-Desoxykanamycin A
148 mg der in Stufe (3) erhaltenen Substanz werden in 10 ml flüssigem Ammoniak bei -50°C gelöst. Zur
Lösung fügt man 100 mg metallisches Natrium. Das Gemisch wird bei -5O0C 80 Minuten zur Abspaltung
der Tosylgruppen gerührt. Zu dem Gemisch fügt man weiterhin so viel Tetrahydrofuran mit einem Gehalt von
5% Wasser hinzu, bis die blaue Farbe des Gemisches verschwindet und das überschüssige metallische
Natrium verbraucht ist. Das Reaktionsgemisch wird dann durch Abdampfen des flüssigen Ammoniaks eingeengt
und dann mit einem Volumenteil Wasser vermischt. Anschließend erhitzt man das Gemisch
1 Stunde auf 85°C, währenddessen die Aufspaltung des 4',6'-Carbamatrings, der bei der enttosylierten Verbindung
bestehen geblieben ist, durchgeführt wird. Das erhaltene wäßrige Reaktionsgemisch wird dann durch
eine Säule von 5 g stark-saurem Kationenaustauscher
harz (»Dowex* 50 WX2« in der SO3H+-Form) laufengelassen,
um die gewünschte Verbindung zu adsorbieren. Das Harz wird dann mit Wasser gewaschen und schließlich
mit 1 n-wäßrigem Ammoniak eluiert. Man löst den erhaltenen Feststoff in 80%iger wäßriger Essigsäure und
erhitzt dann die Lösung 80 Minuten auf 8O0C, um die 4",6"-O-Cyclohexyliden-Gruppe und die 5,2'-O-Isopropyliden-Gruppe
gleichzeitig abzuspalten. Das Reaktionsgemische wird dann unter vermindertem Druck eingedampft,
und man erhält festes 3 '-Desoxykanamyein A als Rohprodukt.
Der Feststoff wird in 1 ml Wasser gelöst. Die erhaltene
wäßrige Lösung wird durch eine Säule mit einem Gelfiltrationsmittel (»CM-Sephadex* C-25« in der
NH^-Form) laufengelassen. Danach wird die Säule mit Wasser gewaschen und anschließend unter Verwendung
einer von 0,03 η auf 0,15 η ansteigenden wäßrigen Ammoniaklösung als Eluierungsmittel chromatographiert.
Diejenigen Fraktionen des Eluats, die nur das erwünschte 3'-Desoxykanamycin A enthalten, werden
vereinigt und zur Trockne eingedampft. Man erhält 44 mg 3'-Desoxykanamyein A-Monocarbonat als farblosen
Feststoff.
Ausbeute: 61%.
[α]ϊ : +119° (c =
[α]ϊ : +119° (c =
0,5 in Wasser).
Analyse für C18H36N4O10 · H2CO3:
Ber.: C 43,01, H 7,22, N 10,56%;
gef.: C 43,00, H 7,49, N 10,60%.
gef.: C 43,00, H 7,49, N 10,60%.
Das erhaltene Produkt stimmt hinsichtlich seiner physikochemischen Eigenschaften und seiner antibakteriellen
Wirksamkeit mit einer authentischen Probe von 3'-Desoxykanamycin A überein.
Claims (2)
- Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 3-Desoxykanamycin A, dadurch gekennzeichnet, daß mana) 4",6"-0-Cyclohexyliden-4'-0,6'-N-carbonyl-5,2'-0-isopropyliden-l,3,3"-tri-N-tosyl-kanamycin A der Formel I, in der Ts die Tosylgruppe ist,NHTsO = COHmit Ν,Ν'-Thiocarbonyl-diimidazol in einem Mengenverhältnis von mindestens zwei Mol pro Mol Kanamycin A-Deril'at in einem Mono- oder Dialkyläthylenglycoläther oder dessen Derivaten, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei einer Temperatur zwischen 40 und 1500C umsetzt,das gemäß Verfahrensstufe a) hergestellte 3\2"-Di-0-imidazolylthiocarbonyl-4",6"-0-cyclohexyliden^'-O.o'-N-carbonyl-S.i'-O-isopropyliden-l,3,3"-tri-N-tosyl-kanamycin A mit Tributyl-zinnhydrid in einem Mengenverhält-HN-CH2NHTsO = Cnis von mindestens zwei Mol pro Mol Kanamycin Α-Derivat in einem der gemäß Verfahrensstufe a) eingesetzten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 40 und 1500C umsetzt,c) das gemäß Verfahrensstufe b) hergestellte 2" - O - Imidazolylthiocarbonyl - 4",6" - O - cyclohexyliden-4'-O,6'-N-carbonyi -5,2'-O-isopropyliden -1,3,3 " - tri - N - tosyI - 3' - desoxykanamycin A der Formel II, in der Ts die unter a) angegebene Bedeutung besitzt.NHTs(IRmit wäßrigem Ammoniak in Mischungen mit Tetrahydrofuran und/oder Äthanol, die 5 bis 20 Gewichtsprozent Ammoniak enthalten, bei einer Temperatur zwischen 0 und 500C umsetzt und jeweils in an sich bekannter Weise das gemäß Verfahrensstufe c) hergestellte 4",6"-O-Cyclohexyliden-4'-O,6'-N-carbonyl-5,2'-0-isopropyliden-l,3,3"-tri-N-tosyl-3'-desoxykanamycin A mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall in flüssigem Ammoniak umsetzt, das gemäß Verfahrensstufe d) hergestellte 4",6"-O-Cyclohexyliden-4'-O,6'-N-carbonyl-5,2' - O - isopropyliden - 3' - desoxykanamycin A basisch hydrolysiert unddas gemäß Verfahrensstufe e) hergestellte 4",6"-O-Cyclohexyliden-5,2'-O-isopropyliden-3'-desoxykanamycin A sauer hydrolysiert. - 2. 4'-O,6'-N-Carbonyl-4",6"-O-cyclohexyliden-5,2'-0-isopropyliden-3',2"-0-bis-(imidazolylthiocarbonyl)-1,3,3"-tri-N-tosyl-kanamycin A.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13979879A JPS5668698A (en) | 1979-10-31 | 1979-10-31 | New preparation of 3'-deoxykanamycin a |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3040968A1 DE3040968A1 (de) | 1981-05-14 |
| DE3040968C2 true DE3040968C2 (de) | 1982-12-02 |
Family
ID=15253666
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE3040968A Expired DE3040968C2 (de) | 1979-10-31 | 1980-10-30 | Verfahren zur Herstellung von 3`-Desoxykanamycin A und hierbei eingesetztes Zwischenprodukt |
| DE3050399A Expired DE3050399C2 (de) | 1979-10-31 | 1980-10-30 | Verfahren zur Herstellung von 3'-Desoxykanamycin A und hierbei eingesetzte Zwischenprodukte |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE3050399A Expired DE3050399C2 (de) | 1979-10-31 | 1980-10-30 | Verfahren zur Herstellung von 3'-Desoxykanamycin A und hierbei eingesetzte Zwischenprodukte |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4357466A (de) |
| JP (1) | JPS5668698A (de) |
| DE (2) | DE3040968C2 (de) |
| FR (1) | FR2468615A1 (de) |
| GB (2) | GB2081718B (de) |
| IT (2) | IT1154881B (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6140297A (ja) * | 1984-08-02 | 1986-02-26 | Microbial Chem Res Found | ３′−フルオロ−３′−デオキシカナマイシンａ |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS507595B1 (de) * | 1970-07-29 | 1975-03-27 | ||
| US4078139A (en) * | 1975-07-31 | 1978-03-07 | Schering Corporation | Process for deoxygenating secondary alcohols |
| US4195170A (en) * | 1975-12-09 | 1980-03-25 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | 3',4'-Episulfido kanamycin B compounds |
| JPS543043A (en) * | 1977-06-10 | 1979-01-11 | Meiji Seika Kaisha Ltd | Amino-glycoside antibiotics; 1-n-(omega-aminoalkanesulfonyl)derivatives and their preparation |
-
1979
- 1979-10-31 JP JP13979879A patent/JPS5668698A/ja active Granted
-
1980
- 1980-10-20 US US06/198,612 patent/US4357466A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-10-30 DE DE3040968A patent/DE3040968C2/de not_active Expired
- 1980-10-30 FR FR8023653A patent/FR2468615A1/fr active Granted
- 1980-10-30 DE DE3050399A patent/DE3050399C2/de not_active Expired
- 1980-10-30 GB GB8127841A patent/GB2081718B/en not_active Expired
- 1980-10-30 GB GB8035016A patent/GB2064518B/en not_active Expired
- 1980-10-31 IT IT09573/80A patent/IT1154881B/it active
- 1980-10-31 IT IT1980A09573A patent/IT8009573A1/it unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3050399C2 (de) | 1983-08-25 |
| FR2468615B1 (de) | 1983-07-08 |
| IT8009573A1 (it) | 1982-05-01 |
| GB2064518A (en) | 1981-06-17 |
| GB2081718B (en) | 1983-11-09 |
| FR2468615A1 (fr) | 1981-05-08 |
| IT1154881B (it) | 1987-01-21 |
| US4357466A (en) | 1982-11-02 |
| GB2081718A (en) | 1982-02-24 |
| JPS5668698A (en) | 1981-06-09 |
| DE3040968A1 (de) | 1981-05-14 |
| JPS631953B2 (de) | 1988-01-14 |
| GB2064518B (en) | 1983-11-09 |
| IT8009573A0 (it) | 1980-10-31 |
| DE3050399A1 (de) | 1982-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2726712C2 (de) | ||
| DE2945010C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von durch Schutzgruppen N-acylierten Aminoglycosiden | |
| DE2555479A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 3', 4'-alpha-epoxyneamin und verwandten aminoglykosidischen antibiotika sowie die so hergestellten verbindungen | |
| EP0032591B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von gereinigten Aminoglycosid-Antibiotika | |
| DE2427096A1 (de) | 2-deoxystreptamin-aminoglycoside und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2708008C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-N-substituierten Kanamycinen, zur 1-N-Substitution eingesetzte cyclische Urethane und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2655731C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3', 4'-Didesoxykanamycin B | |
| DE2724597C3 (de) | 3'-Desoxykanamycin C und 3\4'-Didesoxykanamycin C, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Mittel | |
| DE2533985C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3'-Desoxyneamin, kanamycin B, ribostamycin, -6'-N-methylkanamycin B und paromamin | |
| DE2350203B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-N- [(S) -2-Hydroxy-4-amino- butyryl] -neamin, -3', 4'-didesoxyneamin,-ribostamycin oder -3',4' -didesoxyribostamycin | |
| DE3040968C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3`-Desoxykanamycin A und hierbei eingesetztes Zwischenprodukt | |
| DE2618009A1 (de) | 1-n-(alpha-hydroxy-omega-aminoacyl)-derivate des 3'-deoxykanamycins a und verfahren zur herstellung derselben | |
| DE2515630A1 (de) | Antibiotische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE3004178C2 (de) | ||
| DE3227178C2 (de) | 2'-Modifizierte Kanamycine, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Mittel | |
| DE3044970A1 (de) | 3',4'-dideoxyparomomycin, verfahren zu dessen herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel | |
| DE2825289A1 (de) | 1-n-(omega-aminoalkansulfonyl)-derivate von aminoglycosidischen antibiotika und verfahren zur herstellung derselben | |
| DE2436694A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 1-n(s)-alpha-hydroxy-omega-aminoacyl)-derivaten von 3',4'-dideoxyneamin oder 3', 4'-dideoxyribostamycin | |
| DE3040611A1 (de) | Verfahren zur herstellung von tobramycin | |
| DE2741431C3 (de) | l-N-(L-4-Amino-2-hydroxybutyryl)-3'-desoxykanamycin-C, l-N-(L-4-Amino-2hydroxybutyryl)-3',4'-didesoxykanamycin-C und deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Zusammensetzungen | |
| DE2950020C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-N-Isoseryl- oder 1-N-(L-4-Amino-2-hydroxybutyryl)-3',4'-didesoxy-kanamycin B und hierbei eingesetzte Zwischenprodukte | |
| DE2756057A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 3',4'-dideoxykanamycin b | |
| AT371480B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen kanamycin a derivaten | |
| DE2720199A1 (de) | Neamin-derivate und verfahren zu deren herstellung | |
| DE3116127C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3'-Desoxykanamycin A |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8172 | Supplementary division/partition in: |
Ref country code: DE Ref document number: 3050399 Format of ref document f/p: P |
|
| Q171 | Divided out to: |
Ref country code: DE Ref document number: 3050399 |
|
| D2 | Grant after examination | ||
| AH | Division in |
Ref country code: DE Ref document number: 3050399 Format of ref document f/p: P |
|
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |