DE3040611A1 - Verfahren zur herstellung von tobramycin - Google Patents
Verfahren zur herstellung von tobramycinInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren, mit welchem es möglich ist, auf neuen Wegen Tobramycin, d.h.
3'-Desoxykanamycin B, aus einem geschützten Derivat des Kanamycins B herzustellen.
Es ist bereits ein Verfahren zur Synthese von 3'-Desoxykanamycin B aus Kanamycin B bekannt (vergl.
japanische Offenlegungsschrift "Kokai" No. 80038/74 und US-PS 3,929,762). Bei diesem bekannten Verfahren
werden alle fünf Aminogruppen des Kanamycins B mit Aminoschutzgruppen vom Alkyloxycarbonyl-, Aralkyloxycarbonyl-
oder Aryloxycarbonyltyp geschützt; es kann sich beispielsweise um Äthoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppen
oder um Gruppen vom Typ der Schiff sehen Basen, beispielsweise eine Salicylidengruppe,
handeln. Auch die 4"- und 6"-Hydroxylgruppen des
130020/0787
Eingesandte Modelle werden nach 2 Monaten, falls nicht zurückgefordert, vernichtet. Mündliche Abreden, insbesondere durch Fernsprecher, bedürfen schriftlicher
Bestätigung. - Die in Rechnung gestellten Kosten sind mit Rechnungsdatum ohne Abzug fällig. - Bei verspäteter Zahlung werden Bankzinsen berechnet.
Gerichtsstand und Erfüllungsort Bremen. Bremer Bank, BLZ 29080010) Nr. 2310028 - Die Sparkasse in Bremen (BLZ 290 501 01) Nr. 104 5855 - Postscheckkonto: Hamburg (BLZ 200100 20) 339 52-202
27. Oktober 1980
ΆΑ- 304Q611
Kanamycins B werden mit einer zweiwertigen Hydroxylschutzgruppe,
beispielsweise einer Cyclohexyliden- oder Tetrahydropyranylidengruppe geschützt. Das so gewonnene
geschützte Derivat wird dann bei einer Temperatur unter 100° C mit einem Alkylsulfonyl-, Aralkylsulfonyl- oder
Arylsulfonylhalogenid oder einem entsprechenden Sulfonsäureanhydrid in einer Menge von 1,5 Mol oder
weniger in einem basischen organischen Lösungsmittel, vorzugsweise trockenem Pyridin, umgesetzt, wobei die
3'-Hydroxylgruppe des Kanamycin B-Derivates selektiv
sulfonyliert wird, ohne dass es zu einer nennenswerten Sulfonylierung der 4'-Hydroxylgruppe kommt. Das so
gewonnene 3 '-Mono-0-.sulfonylierungsprodukt wird mit
einer 50 oder höher prozentigen Lösung von Natrium- oder Lithiumbromid oder Natrium- oder Lithiumiodid
in einem aprotischen organischen Lösungsmittel umgesetzt, um die 3'-Sulfonyloxygruppe durch Brom oder
Jod zu ersetzen; letzteres wird anschliessend reduktiv durch ein Wasserstoffatom ersetzt, so dass man das
3'-Desoxyderivat des Kanamycins B erhält. Das letztere wird gegebenenfalls weiter behandelt, um die noch
verbliebenen' Schutzgruppen zu entfernen. Man erhält auf diese Weise schliesslich 3'-Desoxykanamycin B.
Das bekannte Verfahren hat jedoch Nachteile, beispielsweise schon dadurch, dass seine Durchführung
etwa 24 Stunden oder eine noch längere Zeit erfordert, um die Umwandlung der 3'-O-sulfonylierten Verbindung
in die 3'-halogenierte Verbindung durchzuführen; diese
lange Zeitspanne ist selbst dann erforderlich, wenn die Umsetzung mit einem Alkalimetallbromid oder -jodid
in einer Konzentration von 50 % oder darüber bei einer Temperatur von etwa 100° C oder höher durchgeführt wird.
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27. Oktober 1980
3Q4Q811
Diese yerhältnismässig scharfen Reaktionsbedingungen haben ausserdem zur Folge, dass sich unerwünschte
Nebenprodukte bilden und/oder dass es zu einem Abbau bzw. zu einer Zersetzung des gewünschten Produktes
kommt. Wurde die Umsetzung unter milderen Reaktionsbedingungen oder bei niedrigeren Konzentrationen des Alkalimetallhalogenides als 50 % durchgeführt, so
lief die Umsetzung so langsam ab, dass das Verfahren für die Praxis uninteressant bzw. unbrauchbar war.
Nebenprodukte bilden und/oder dass es zu einem Abbau bzw. zu einer Zersetzung des gewünschten Produktes
kommt. Wurde die Umsetzung unter milderen Reaktionsbedingungen oder bei niedrigeren Konzentrationen des Alkalimetallhalogenides als 50 % durchgeführt, so
lief die Umsetzung so langsam ab, dass das Verfahren für die Praxis uninteressant bzw. unbrauchbar war.
Bei weiteren Untersuchungen zur Umgehung der vorstehend genannten Nachteile konnte jetzt gefunden werden, dass
bei Verwendung einer Arylsulfonylgruppe, insbesondere einer Tosy1gruppe,als Aminoschutzgruppe für das Kanamycin B
in dem Verfahren gemäss japanischer Offenlegungsschrift
No. 80038/74 oder US-PS 3,929,762 anstelle der dort
genannten Alkyloxycarbonyl-, Aralkyloxycarbonyl- oder Aryloxycarbonylgruppen nicht nur ebenfalls die bevorzugte Sulfonylierung der 3'-Hydroxylgruppe des Kanamycin B erreicht wird, sondern dass es darüber hinaus möglich ist, das entstandene 3'-O-Sulfonylierungsprodukt mit einem Alkalimetalljodid oder -bromid oder dem Jodid oder Bromid eines anderen Metalles in einer Zeitspanne von nur 30 Minuten bis zu 2 Stunden bei einer Reaktionstemperatur von 0 C bis 150° C so umzusetzen, dass die substitutive 3'-Bromierung oder 3'-Jodierung sogar mit geringeren Metallhalogenidkonzentrationen von 3 bis 50 % durchgeführt werden kann; es lässt sich so also eine erhebliche
Verringerung der Reaktionsdauer, die bisher für die
3'-Halogenierung erforderlich war, erreichen. Darüber hinaus ermöglicht die Verwendung einer Arylsulfonylgruppe als Aminoschutzgruppe die Umwandlung des
3'-0-sulfonylierten Derivates des Kanamycins B in das entsprechende 3'-Chlorderivat unter Verwendung eines
genannten Alkyloxycarbonyl-, Aralkyloxycarbonyl- oder Aryloxycarbonylgruppen nicht nur ebenfalls die bevorzugte Sulfonylierung der 3'-Hydroxylgruppe des Kanamycin B erreicht wird, sondern dass es darüber hinaus möglich ist, das entstandene 3'-O-Sulfonylierungsprodukt mit einem Alkalimetalljodid oder -bromid oder dem Jodid oder Bromid eines anderen Metalles in einer Zeitspanne von nur 30 Minuten bis zu 2 Stunden bei einer Reaktionstemperatur von 0 C bis 150° C so umzusetzen, dass die substitutive 3'-Bromierung oder 3'-Jodierung sogar mit geringeren Metallhalogenidkonzentrationen von 3 bis 50 % durchgeführt werden kann; es lässt sich so also eine erhebliche
Verringerung der Reaktionsdauer, die bisher für die
3'-Halogenierung erforderlich war, erreichen. Darüber hinaus ermöglicht die Verwendung einer Arylsulfonylgruppe als Aminoschutzgruppe die Umwandlung des
3'-0-sulfonylierten Derivates des Kanamycins B in das entsprechende 3'-Chlorderivat unter Verwendung eines
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27. Oktober 1980
Alkalimetallchlorids oder des Chlorids eines anderen Metalles, was im Gegensatz zu den bisherigen, im
Zusammenhang mit dem Verfahren der US-PS 3,929,762 beschriebenen Erfahrungen steht. Diese Feststellungen
bilden die Basis für die vorliegende Erfindung.
Aus den japanischen Auslegeschriften 7595/75 und 46110/76 sowie US-PS 3,753,973 ist weiterhin ein Verfahren
für die Synthese von 31,4'-Didesoxykanamycin B
aus Kanamycin B bekannt. Ein Alternativverfahren für die Herstellung des genannten Produktes ist in dem
britischen Patent 1,555,661 bzw. US-PS 4,156,078 beschrieben. Bei dem letztgenannten Verahren werden
alle fünf Aminogruppen des Kanamycin B mit einer Aminoschutzgruppe vom selben Sulfonyltyp wie hier beschrieben
geschützt, während die 411- und 6"-Hydroxylgruppen
durch eine zweiwertige Hydroxylschutzgruppe geschützt werden. Das so gewonnene geschützte Derivat
wird dann mit einem Alkyl-, Aryl- oder Aralkylsulfonsäurehologenid,
insbesondere Benzylsulfonylchlorid, in trockenem Pyridin bei einer verhältnismässig
niedrigen Temperatur von -30 bis +30 ° C umgesetzt, so dass sowohl die 31- als auch die 4'-Hydroxylgruppe
benzylsulfonyliert werden. Anschliessend wird der entstandene 3'-,4'-Disulfensäureester mit Natriumiodid
30 Minuten bis 3 Stunden bei einer Temperatur von 50 bis 150° C umgesetzt; auf diese Weise erreicht man
die De-sulfonyloxylierung und es entsteht ein
3',4'-Eno-derivat (d.h. ein 3',4'-ungesättigtes Derivat).
Die ungesättigte 3',4'-Bindung des genannten Eno-Derivates
wird hydriert; auf diese Weise erhält man ein geschütztes Derivat des 3',4'-Didesoxykanamycin B, welches anschließend
mit metallischem Natrium in flüssigem Ammoniak o.a.
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-t/5 -
27. Oktober 1980
behandelt wird, um die restlichen Sulfonyl-Amiflo-Schutzgruppen
zu entfernen. Als Endprodukt erhält man 3',4'-Didesoxykanamycin B. Bei weiteren Untersuchungen
des Verfahrens gemäss der bekannten britischen Patentschrift
1,555,661 konnte jetzt gefunden werden, dass bei der Umsetzung eines Kanamycin B-Derivates, in welchem
alle fünf Aminogruppen durch Aminoschutzgruppen vom
Sulfonyltyp und die 4"- und die 6"-Hydroxylgruppen durch
eine zweiwertige Hydroxylgruppe blockiert sind, mit der zwei-molaren Menge Benzylsulfonylchlorid in Pyridin über
Nacht bei verhältnismässig niedriger Temperatur von -30 bis +30° C beide Hydroxylgruppen - die in 3'- und
die in 4'-Stellung - des Kanamycin B benzylsulfonyliert werden konnten, wodurch man einen 3',4'-Di-O-SuIfonsäureester
erhielt. Es konnte jetzt festgestellt werden, dass bei Umsetzung des in entsprechender W§ise
N-sulfonylierten und 4",6"-0-geschützten Kanamycin B-Derivates
mit der etwa ein-molaren oder etwas grösseren Menge eines Alkyl-, Aryl- oder Aralkylsulfonsaurehalogenxdes
in trockenem Pyridin bei einer Temperatur von -40° C bis etwa 100° C während einer Zeitspanne von 30 Minuten
bis 24 Stunden die 3'-Hydroxylgruppe des Kanamycin B bevorzugt in entsprechender Weise sulfonyliert wird,
wobei es zu keiner oder nur zu einer sehr geringen Sulfonylierung der 4'-Hydroxylgruppe kommt; man erhält
also das entsprechende 3'-mono-0-sulfonylierte Kanamycin B-Derivat
als Haupt-Sulfonylierungsprodukt.
Aufgabe der Erfindung ist es infolgedessen, ein neues Verfahren bereitzustellen, welches die Herstellung von
Tobramycin (3'-Desoxykanamycin B) aus einem aminogeschützten und 3'-mono-0-sulfonylierten Derivats des
Kanamycin B ermöglicht.
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27. Oktober 1980
• AS-
Zur Lösung dieser Aufgabe wird das im Patentanspruch 1 beanspruchte und gekennzeichnete Verfahren vorgeschlagen,
welches eine mögliche Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellt.
Wenn R eine Alkylgruppe bedeutet, so soll es sich vorzugsweise um eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
handeln; stellt R eine Aralkylgruppe dar, so werden Phenylalkylgruppen mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen,
in erster Linie die Benzylgruppe bevorzugt. Ist R eine Arylgruppe, so soll es sich bevorzugt um
die Phenylgruppe handeln.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in einer ersten
Anwendung eines von den Erfindern selbst erkannten Prinzips auf die halbsynthetische Produktion von
Tobramycin aus Kanamycin B; dieses Prinzip beruht auf der Feststellung, dass ein 2-Amino-2-desoxy-0C-D-glucopyranosid,in
welchem die Aminogruppe arylsulfonyliert,
insbesondere tosyliert, und die 3-Hydroxylgruppe alkyl-, aryl- oder aralkylsulfonyliert worden sind, leicht in
der 3-Stellung halogeniert (d.h. chloriert, bromiert oder jodiert) werden kann, wobei man das entsprechende
3-Halogenderivat erhält. Das gewonnene 3-Halogenderivat
kann in üblicher Weise durch reduktive. Behandlung mit Wasserstoff desoxygeniert werden, so dass man das
entsprechende 3-Desoxyderivat erhält.
Die Herstellung des Ν,Ο-geschützten und 3'-mono-0-sulfonylierten
Derivates des Kanamycin B der im Anspruch angegebenen Formel I, welches als Ausgangsmaterial für
das erfindungsgemässe Verfahren verwendet wird, kann in der im Folgenden beschriebenen Weise durchgeführt werden.
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27. Oktober 1980
Man geht von Kanamycin B aus und arylsulfonyliert alle fünf Aminogruppen desselben. Anschliessend werden
die 4"- und 6"-Hydroxylgruppen mit einer zweiwertigen Schutzgruppe geschützt. Die für diese Umsetzungen
benutzte Arbeitsweise ist in dem britischen Patent 1,555,661 sowie in "Carbohydrate Research" 49,
(1976) beschrieben.
Das geschützte Derivat des Kanamycin B wird in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise trockenem
Pyridin gelöst und danach mit einem Alkyl-, Aryl- oder Aralkylsulfonsäurehalogenid der Formel
RSO2X
in welcher R eine niedere Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe ist, oder mit einem entsprechenden
Anhydrid, insbesondere einem Arylsulfonsäurehalogenid oder -anhydrid in einer solchen Weise umgesetzt, dass
die selektive Sulfonylierung der 3'-Hydroxylgruppe
eintritt und die Verbindung der Formel I entsteht. Als organisches Lösungsmittel eignet sich für die
selektive 3'-Mono-0-Sulfonylierung am besten Pyridin,
jedoch können auch andere aprotische neutrale Lösungsmittel verwendet werden, so beispielsweise basische
organische Lösungsmittel wie Picolin, N-Alkylmorpholin
oder Triäthylamin, in welchen das geschützte Derivat ganz oder teilweise löslich ist. Weiterhin geeignete
Lösungsmittel sind beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran,
Dioxan, Äthyläther, Chloroform, Benzol und SuIforan.
Das Sulfonsäurehalogenid oder das entsprechende Anhydrid wird vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 5 Mol pro Mol
geschütztes Derivat des Kanamycin B verwendet.
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27. Oktober 1980
Beispiele für geeignete Sulfonylierungsmittel (RSO0X)
umfassen Tosylchlorid, p-Toluolsulfonsäureanhydrid,
Benzylsulfonylchlorid und Methansulfonylchlorid. Die 3'-Mono-O-sulfonylierung kann bei einer Temperatur
zwischen -40 C und +100 C, vorzugsweise -20° C und +25° C durchgeführt werden; die Reaktionsdauer beträgt
etwa 30 Minuten bis 24 Stunden.
Die 3'-Mono-0-Sulfonylierung des Kanamycin B kann
gegebenenfalls von mehr oder weniger starken Nebenreaktionen, beispielsweise einer Sulfonylierung der
4'-Hydroxylgruppe und einer Sulfonylierung der 21I-Hydroxylgruppe begleitet sein. Das auf diese Weise
als Nebenprodukt gebildete 3 ' ,4 '-c)i-0-sulfonylierte
Derivat und das 3',4',2"--fcri-0-sulfonylierte Derivat
sind aber auch als Ausgangsmaterial für die Synthese von 3',4'-Didesoxykanamycin B (d.h. Dibekacin) nach
dem Verfahren der US-PS 3,753,973 geeignet und in diesem Sinne stellt das erfindungsgemässe Verfahren
einen neuen Weg für die Herstellung von Tobramycin dar, bei welchem kein Nebenprodukt gebildet wird,
welches in irgendeiner Weise nutzlos ist.
Bei der Durchführung der ersten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird das als Ausgangsmaterial
eingesetzte geschützte Kanamycin B-Derivat
(I) mit einem Metallhalogenid der in Anspruch 1 angegebenen Formel II, in welcher der Halogenrest X
Chlor, Brom oder Jod, jedoch nicht Fluor sein kann und M ein Alkalimetall, ein Erdalkalimetall oder ein
Schwermetall 'oeöeutet, umgesetzt, um die 3'-Halogenierung
durchzuführen. In der Praxis eignen sich Lithiumchlorid, -bromid und -jodid sowie Natriumiodid am besten als
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■/!?■
Metallhalogenid. Das Metallhalogenid wird im allgemeinen
in einer Menge von 1 Mol bis 100 Mol, insbesondere 2 bis ungefähr 10 Mol pro Mol der Ausgangsverbindung
(I) eingesetzt.
Die Umsetzung, d.h. die 3'-Halogenierung, wird im
allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, in welchem beide Reaktionsteilnehmer löslich
sind. Beispiele für geeignete Lösungsmittel dieser Art sind Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid
und Dimethylsulfoxid, jeweils allein oder in Mischung mit einem aprotischen neutralen organischen
Lösungsmittel der weiter vorn bei der 3'-Mono-0-Sulfonylierung genannten Art« Die Umsetzung wird bei
einer Temperatur von 0 bis ungefähr 150 C durchgeführt und erfordert etwa 30 Minuten bis 2 Stunden.
Das so gewonnene 3'-halogenierte Derivat der Formel III
wird dann der reduktiven Dehalogenierung an der 3'-Stellung, die in üblicher Technik durchgeführt wird,
unterworfen; beispielsweise kann die Dehalogenierung durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff oder durch
Reduktion mit einem halogenreduzierenden Mittel wie Trialkylzinnhydrid, Tributylzinnhydrid oder durch
Behandlung mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak erreicht werden. Man gewinnt auf diese Weise das
geschützte Derivat des 3'-Desoxykanamycin B, in welchem die 3'-Halogengruppe durch Wasserstoff ersetzt ist.
Die in dem 3'-Desoxykanamycin B-Derivat noch vorhandenen
AminoSchutzgruppen vom Arylsulfonyltyp können durch
bekannte Methoden entfernt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einem Metall (vorzugsweise metallischem
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Natrium) in flüssigem Ammoniak in der in der britischen Patentschrift 1,555,661 beschriebenen Weise.
Die zweiwertige 4",6"-0-Schutzgruppe (z.B. Alkyliden,
Cycloalkyliden, Aralkyliden oder Tetrahydropyranyliden), die im allgemeinen in dem geschützten Derivat zurückbleibt,
kann ebenfalls in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch saure Hydrolyse entfernt werden.
Man erhält so schliesslich 3'-Desoxykanamycin B, d.h. Tobramycin.
In einer alternativen Ausführungsform, bei welcher die 3'-halogenierte Verbindung (III) direkt mit einem
Metall oder einem Metallamalgam, beispielsweise Natrium—
oder Natriumamalgam, in flüssigem Ammoniak behandelt wird, kann die Entfernung der Aminoschutzgruppen (Z)
gleichzeitig mit dem reduktiven Ersatz der 3'-Halogengruppe (X) durch Wasserstoff erfolgen. Das so erhaltene,
teilweise von Schutzgruppen befreite 3'-Desoxykanamycin
B-Derivat kann anschliessend einer sauren Hydrolyse unterworfen werden, bei welcher auch die zweiwertige
Hydroxylschutzgruppy (Y) entfernt wird. Man erhält so
das gewünschte 3'-Desoxykanamycin B.
Die 3'-Mono-0-Sulfonylierung zur Herstellung der Ausgangsverbindung (I) kann, wie bereits gesagt, bis
zu einem gewissen Grad von Nebenreaktionen, beispiels- \\reise einer Sulfonylierung der 4'-Hydroxylgruppe
begleitet sein. Diese Möglichkeit lässt sich jedoch vollständig ausschliessen, indem man die 4'-Hydroxylgruppe
selektiv schützt. Im Verlauf der Entwicklung eines Verfahrens zur Synthese von 3',4'-Didesoxykanamycin
A aus Kanamycin A (vergleiche japanische Auslegeschrift No. 11402/79 bzw. US-Patentanmeldung Ser.No. 114,779
13ÖÖ2Ö/07S7
- VT- 27. Oktober 1980
bzw. belgische Patentschrift 881,251) konnte festgestellt
werden, dass die 4'-Hydroxylgruppe von Kanamycin A durch Behandlung mit Natriumhydrid blockiert werden
kann; ist in dem in der 4'-Stellung noch O-ungeschützten
Derivat des Kanamycin A die 6'-Aminogruppe durch eine
Alkyloxycarbonyl-, Aralkyloxycarbonyl- oder Aryloxycarbonylgruppe geschützt, so kommt es zur Bildung eines
cyclischen 4',6'-Carbamates.
Es konnte jetzt gefunden werden, dass diese Methode zum Schützen der 4'-Hydroxylgruppe des Kanamycin A
unter Bildung eines cyclischen 4',6'-Carbamates auch
auf 4'-O-ungeschützte, 6'-N-geschützte Derivate des
Kanamycin B anwendbar ist; es ist gelungen, ein Derivat des Kanamycin B herzustellen, welches ein 4',6'-Carbamat
darstellt und als Ausgangsmaterial für die Gewinnung von Tobramycin geeignet ist.
betrifft
In einer zweiten Ausführungsform/die Erfindung daher
das im Patentanspruch 2 beanspruchte und gekennzeichnete Verfahren.
Das geschützte Derivat des Kanamycin B in Form des 4',6'-Carbamates entsprechend der im Anspruch 2 angegebenen
Formel IV, welches aXs Ausgangsmaterial für das in diesem Anspruch beschriebene Verfahren benutzt wird,
kann in der im Folgenden, beziehungsweise ausführlich im Beispiel 3 beschriebenen Weise hergestellt werden.
Kanamycin B wird zunächst in an sich bekannter Weise einer Behandlung unterworfen, die zu einem selektiven
Schutz der 6'-Aminogruppe allein führt. Der Schutz der
6'-Aminogruppe erfolgtidurch eine Alkoxycarbonyl-,
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- 1-2"- 27. Oktober 1980
Aryloxycarbonyl- oder Aralkyloxycarbonylgruppe. Da die 6'-Aminogruppe stärker reaktiv ist als die anderen
Aminogruppen des Kanamycin B, lässt sich eine Aminoschutzgruppe der genannten Art beispielsweise durch
Umsetzung des Kanamycin B (in Form der freien Base) in Wasser bei einer Temperatur von O bis ungefähr-10° C
mit 0,5 bis 3 Mol eines Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-
oder Aralkyloxycarbonylchloroformiates einführen; man arbeitet dabei nach der Methode von
Kawaguchi et al., "Journal of Antibiotics1', 25, 695-708, 1972 sowie US-PS 3,781,268. Die Reaktionsbedingungen können die gleichen sein wie bei der Herstellung
\on 6'-N-Benzyloxycarbonylkanamycin A gemäss
Beispiel 1 der US-PS 3,925,353. Die durchgeführten Versuche haben gezeigt, dass das 6'-N-geschützte Derivat
des Kanamycin B in hoher Ausbeute erhalten wird, wenn die 6'-Aminogruppe des Kanamycin B selektiv entweder
nach der Methode von Nagabhushan etial., US-PS 4,136,254)
oder nach der Methode gemäss japanischer Auslegeschrift 138,402/78 (diese Anmeldung ist analog der US-Patentanmeldung
Ser.No. 90,591, der britischen Patentanmeldung 7938894 und der belgischen Patentschrift 879,925)
geschützt wird. Bei der ersteren Methode wird das Kanamycin B zuerst mit einem zweiwertigen Übergangsmetallkation,
beispielsweise Kupfer (II)-, Nickel (II)- oder Kobalt (II)-Kation umgesetzt, so dass sich ein
Metallkomplex oder Chelat des Kanamycin B bildet, in welchem die 1- und 3"-Aminogruppen durch Komplexbildung
mit dem zweiwertigen Metallkation blockiert sind.
Der so gebildete Kanamycin B-Metallkomplex wird dann mit einem geeigneten Reagenz zum Schutz der 6'-Aminogruppe
umgesetzt. Anschliessend'wird das Metallkation aus dem Komplex wieder entfernt, beispielsweise durch
130020/0787
27. Oktober 1980
SQ40611
Behandlung mit Schwefelwasserstoff oder wässrigem
Ammoniak. Nach der letztgenannten Methode (belgische
Patentschrift 879,925) wird das 6'-N-geschützte Derivat in derselben Weise hergestellt wie bei der erstgenannten Methode, jedoch wird Zinkmetall anstelle des zweiwertigen Übergangsmetalles verwendet.
Ammoniak. Nach der letztgenannten Methode (belgische
Patentschrift 879,925) wird das 6'-N-geschützte Derivat in derselben Weise hergestellt wie bei der erstgenannten Methode, jedoch wird Zinkmetall anstelle des zweiwertigen Übergangsmetalles verwendet.
Das so gewonnene 6'-N-Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-
oder Aralkyloxycarbonyl-kanamycin B wird mit 4 Mol oder mehr Arylsulfonylchlorid in einem organischen Lösungsmittel
umgesetzt,wobei ein 6'-N-Alkoxy-, Aryloxy- oder
Aralkyloxycarbonyl-1,3,2',3"-tetra-N-Arylsulfonylkanamycin
B-Derivat entsteht. Das letztere kann in einfacher Weise hergestellt werden, indem man zum Beispiel
das genannte 6'-N-geschützte Kanamycin B mit einer im
wesentlichen stöchiometrischen Menge Arylsulfonylchlorid,
insbesondere TosylChlorid in einem organischen Lösungsmittel wie pioxan bei einer Temperatur von -30° C
und +50° C in Gegenwart von Alkali, zum Beispiel Natriumcarbonat, umsetzt.
Anschliessend werden die 4"- und 6"-Hydroxylgruppen des
fcetra-N-arylsulfonylierten Kanamycin B-Derivates mit
einer zweiwertigen Hydroxylschutzgruppe (Y) geschützt.
Dies geschieht durch Umwandlung in die Form eines
Acetales oder Ketales in der hier weiter vorn oder aber in der in der japanischen Auslegeschrift No. 7595/75
bzw. US-PS 3,929,762 beschriebenen Weise. Typische
Beispiele für geeignete zweiwertige Hydroxylschutzgruppen sind Alkylidengruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Methylen, Äthyliden und Isopropyliden,
einer zweiwertigen Hydroxylschutzgruppe (Y) geschützt.
Dies geschieht durch Umwandlung in die Form eines
Acetales oder Ketales in der hier weiter vorn oder aber in der in der japanischen Auslegeschrift No. 7595/75
bzw. US-PS 3,929,762 beschriebenen Weise. Typische
Beispiele für geeignete zweiwertige Hydroxylschutzgruppen sind Alkylidengruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Methylen, Äthyliden und Isopropyliden,
Cycloalkylidengruppen mit 3. bis 6 Kohlenstoffatomen
wie Cyclohexyliden, Aralkylidengruppen wie Benzyliden
wie Cyclohexyliden, Aralkylidengruppen wie Benzyliden
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- 14 - 27. Oktober 1980
sowie die Tetrahydro-4-Qyranylidengruppe. Die Umsetzung
zum Schutz der 4",6"-Hydroxylgruppen kann bei verhältnismässig niedriger Temperatur von
beispielsweise 10 bis etwa 80° C mit Formaldehyd oder 2,2-Dimethoxypropan (wenn eine Alkylidenisierung
erreicht werden soll), mit Benzaldehyd (wenn eine Aralkylidenisierung erreicht werden soll) oder mit
1,1-Dimethoxycyclohexan (wenn eine Cycloalkylidenisierung
erreicht werden soll) in Gegenwart eines sauren Katalysators wie p-Toluolsulfonsäure oder
Schwefelsäure in an sich bekannter, in der US-PS 3,929,762 beschriebenen Weise durchgeführt werden.
Das so gewonnene 4",6"-0-geschützte Derivat wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise
Dimethylformamid, gelöst und mit einem basischen Reagenz, beispielsweise Natriumhydrid umgesetzt. Dabei
bildet sich das entsprechende cyclische 4",6'-Carbamat
in an sich bekannter Weise; vergleiche hierzu "Journal of Antibiotics" 25, Nr. 12, 741-742, 1972 oder
US-PS 3,925,354 oder 4,125,706. Die Methode zur Umwandlung des 4",6"-0-geschützten Derivates in das
cyclische 4',6'-Carbamat ist in allen Einzelheiten in
der japanischen Auslegeschrift Nr. 24415/78 und in den japanischen Offenlegungsschriften "Kokai" Nr. 80039/74,
101355/74, 127046/76 und 23043/77 beschrieben.
Das so gewonnene cyclische 4',6'-Carbamat wird dann mit
einem Alkyl-, Aralkyl- oder Arylsulfonsäurehalogenid oder -anhydrid der Formel
RSO2X oder (RSO2)20 (VII)
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in welcher R und X die bereits angegebene Bedeutung haben, in der in der britischen Patentschrift
1,555,661 beschriebenen Weise umgesetzt. Dabei wird die 3'-Hydroxylgruppe und gegebenenfalls auch die
2"-Hydroxylgruppe des Carbamates sulfonyliert und es entsteht das 3'-mono-O-sulfonylierte Kanamycin B-Derivat
der Formel IV, in welcher R Wasserstoff bedeutet, entweder allein oder zusammen mit dem
3',2"-di-0-sulfonylierten Kanamycin B-Derivat der
Formel IV, in welcher R die Gruppe -SO0R bedeutet.
Die Mischung aus dem 3'-mono-O-sulfonylierten Kanamycin
B-Derivat und dem 3',2"-di-0-sulfonylierten Kanamycin
B-Derivat kann direkt für das Verfahren gemäss der zweiten Ausführungsform der Erfindung verwendet werden.
Gegebenenfalls kann die Mischung auch durch Säulenchromatographie an Silikagel getrennt werden, wobei zum
Entwickeln eine Mischung aus Chloroform und Methyläthylketon (1:2) verwendet wird. Auf diese Weise lässt
sich das 3'-mono-O-sulfonylierte Kanamycin B-Derivat
von dem 3',2"-di-0-sulfonylierten Kanamycin B-Derivat
trennen und die isolierten Produkte können jeweils für sich als Ausgangsmaterial (IV) für das Verfahren
gemäss der zweiten Ausführungsform der Erfindung verwendet werden.
2'5 Bei der Durchführung des Verfahrens gemäss der zweiten Ausführungsform der Erfindung wird die Mischung der
beiden Kanamycin B-Derivate der Formel IV oder jedes der beiden Derivate für sich allein mit einem Metalihälogenid
der Formel II in derselben Weise umgesetzt, wie die schon im Zusammenhang mit der ersten Ausführungs
form der Erfindung beschrieben worden ist; auf diese
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Weise wird eine Halogenierung der 3'-Sulfonyloxygruppe
erreicht. Das 3'-halogenierte Produkt wird dann auch in derselben Weise,wie im Zusammenhang mit der ersten
Ausführungsform der Erfindung beschrieben, reduziert, wobei die 3'-Halogengruppe durch Wasserstoff ersetzt
wird und das 3'-Desoxykanamycin B-Derivat entsteht, welches dem Derivat der Formel V entspricht, wobei
jedoch die Gruppe X in ein Wasserstoffatom umgewandelt
worden ist. Wird das so gewonnene 3'-Desoxykanamycin ΒΙΟ
Derivat in bekannter Weise von den Schutzgruppen befreit (vergleiche auch die Ausführungen im Zusammenhang
mit der ersten Ausführungsform der Erfindung), so erhält man das gewünschte 3'-Desoxykanamycin B, d.h.
Tobramycin. Auch wenn das 3',2"-di-0-sulfonylierte
Kanamycin B-Derivat als Ausgangsmaterial (IV) für das hier beschriebene Verfahren verwendet wird, lässt sich
die 21I-0-Sulfonylgruppe im weiteren Verlauf des Verfahrens,
beispielsweise durch Behandlung mit metallischem Natrium in flüssigem Ammoniak wieder abspalten, so dass
man das gewünschte Tobramycin in hoher Ausbeute gewinnt.
Sowohl mit dem Verfahren gemäss der ersten Ausführungsform
der Erfindung als auch mit dem Verfahren gemäss der zweiten Ausführungsform der Erfindung lässt sich
das Endprodukt Tobramycin in einer Gesamtausbeute von etwa 30 %, bezogen auf das als Ausgangsmaterial eingesetzte
Kanamycin B, gewinnen. Dies bedeutet eine erhebliche Verbesserung der Gesamtausbeute an Tobramycin,
wenn man als Vergleich die bisher bekannte, in der japanischen Offenlegungsschrift "Kokai" Nr. 80038/74
bzw. US-PS 3,929,762 beschriebene Methode heranzieht, gemäss welcher die Gesamtausbeute an Tobramycin, bezogen
auf eingesetztes Kanamycin B nur etwa 25 % beträgt.
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Weiterhin ist von ausschlaggebender Bedeutung, dass das erfindungsgemässe Verfahren in seinen beiden Ausführungsformen
für die 3'-Halogenierungsstufe nur
30 Minuten bis höchstens 2 Stunden erfordert, während bei der bekannten Methode gemäss US-PS 3,929,762 für
dieselbe Verfahrensstufe 24 Stunden oder mehr gebraucht
werden.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren ist es in beiden
Ausführungsformen möglich, dass die 3'-Halogengruppe der Verbindung der Formel III oder V reduktiv durch
Behandlung mit metallischem Natrium in flüssigem Ammoniak durch Wasserstoff ersetzt wird, wenn die Entfernung
der Aminoschutz-Sulfonylgruppen (Z) und gegebenenfalls die Entfernung der 21I-0-Sulfonylgruppe
(falls vorhanden) gleichzeitig durchgeführt wird, was bedeutet, dass die Zahl der Operationen, die zur Entfernung
aller Schutzgruppen aus dem Zwischenprodukt (III) oder (V) erforderlich sind, geringer sind als bei
dem bekannten Verfahren gemäss US-PS 3,929,762. Die in den betreffenden Stufen des erfindungsgemässen Verfahrens
erforderlichen Operationen sind darüber hinaus einfacher und leichter durchführbar, was das Verfahren
insbesondere für die industrielle Herstellung von Tobramycin geeignet macht. Es muss als ein besonderer
Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens angesehen werden, dass die Reduktion der 3'-Halogengruppe, d.h.
ihr Ersatz durch Wasserstoff, und die Entfernung der Arylsulfonylgruppen (Z), die die Aminoschutzgruppen
bilden, durch die Behandlung mit metallischem Natrium in flüssigem Ammoniak gleichzeitig möglich ist; die
Reaktionsmischung in dem flüssigen Ammoniak wird mit Methanol vermischt und destilliert, um überflüssiges
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Ammoniak zu entfernen, der Rückstand wird in Wasser gelöst und erhitzt, um bei dem cyclischen 4',6'-Carbamat,
welches zurückbleibt, wenn die Verbindung (V) verwendet \%Orden ist, die Ringspaltung herbeizuführen; die danach
vorliegende wässrige Lösung wird durch Vermischen mit einem stark sauren Kationenaustauscherharz mit Sulfonsäurefunktionen
neutralisiert, wodurch eine Entfernung der zweiwertigen Hydroxylschutzgruppe (Y) erreicht wird,
so dass schliesslich Tobramycin vorliegt.
Das Verfahren gemäss der ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung führt zu einem neuen Zwischenprodukt,
welches für die Herstellung von Tobramycin wertvoll ist und welches aus dem 1,3,2',6',3"-penta-N-sulfonylierten,
4",61l-0-geschützten und 3'-halogenierten
Kanamycin B-Derivat der allgemeinen Formel III.
ZHNQH
NHZ
NHZ
(III)
OH
besteht. In der Formel III bedeuten X eine Halogengruppe,
Υ eine zweiwertige Hydroxylschutzgruppe, bei welcher es
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sich um eine Alkylidengruppe mit etwa 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
eine Cycloalkylidengruppe mit etwa 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylidengruppe
oder die Tetrahydropyranylxdengruppe handeln kann, und Z Aminoschutzgruppen, die aus Arylsulfonylgruppen,
insbesondere Tosylgruppen bestehen.
Ein typisches Beispiel für die intermediäre Verbindung der Formel III ist 4",6"-0-Cyclohexyliden-3'-desoxy-3'-jod-l,3,2',6',3"-penta-N-tosylkanamycin
B.
Mit Hilfe des Verfahrens gemäss der zweiten Ausführungsform der Erfindung gewinnt man als neues und wertvolles
Zwischenprodukt ein 1,3,2',S^-tetra-N-sulfonyliertes,
4",6"-0-geschütztes, 6'-N-4'-0-carbonyliertes und
3'-halogeniertes Kanamycin B-Derivat der allgemeinen
Formel V
NHZ
O=C
NHZ
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2Π. Oktober 1980
In der Formel V bedeuten X eine Halogengruppe, R entweder ein Wasserstoffatom oder eine Alkylsulfonyl-,
Aralkylsulfonyl- oder Arylsulfonylgruppe von derselben
Art wie die in der Formel dargestellte Gruppe -SO0R, Y eine zweiwertige Hydroxy!schutzgruppe, und zwar eine
Alkylidengruppe mit etwa 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylidengruppe mit etwa 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
eine Aralkylidengruppe oder die Tetrahydropyranylidengruppe, und Z AminoSchutzgruppen, die aus
Arylsulfonylgruppen, insbesondere Tosylgruppen bestehen können.
Typische Beispiele für die intermediäre Verbindung der Formel V sind:
(1) 6'-N:4'-O-Carbonyl-4",6"-O-cyclohexyliden-3'-desoxy-3'-3od-l,3,2',3"-tetra-N-tosylkanamycin
B;
(2) 2"-0-Benzylsulfonyl-6'-N:4'-O-carbonyl-3'-chlor-4",6"-O-cyclohexyliden-S'-desoxy-1,3,2',3"-tetra-N-tosylkanamycin
B;
(3) 6 ' -N :4' -O-Carbonyl-3' -chlor-411, -61l-0-cyclohexyliden-3'-desoxy-l,3,2',S^-tetra-N-rtosylkanamycin
B.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung· der Erfindung.
(i) Herstellung von 3'-0-Benzylsulfonyl-4",6"-0-cyclohexyliden-1,3,21,6',3"-penta-N-
tosylkanamycin B
4ll,6ll-0-Cyclohexyliden-l,3,2l ,6' ^'-penta-N-tosylkanamycin
B (1,56 g) (hergestellt nach den Angaben in
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- 27. Oktober 1980
"Carbohydrate Research" 49, 141-151, 1976) wurde in 31 ml trockenem Pyridin gelöst. Die Lösung wurde auf
-20° C abgekühlt und mit 225 mg Benzylsulfonylchlorid vermischt. Man liess die Mischung bei -20° C 21 Stunden
stehen, wobei die 3'-Mono-O-benzylsulfonylierung eintrat.
Die Reaktionslösung wurde dann mit 0,11 ml Wasser vermischt und zu einem Syrup eingeengt, der in soviel
Chloroform aufgenommen wurde, dass sich 100 ml Chloroformlösung ergaben. Diese Lösung wurde mit 5%igem wässrigem
Natriumbicarbonat und anschliessend mit Wasser gewaschen,
zur Trockne eingeengt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Man erhielt auf diese Weise 1,78 g
einer festen Substanz. Diese feste Substanz wurde über Silikagel chromatographiert, wobei zum Entwickeln
Chloroform und Methyläthylketon (Volumenverhältnis 1:1) verwendet wurde. Man erhielt so 391 mg (23%) der Titelverbindung
als reine feste Substanz. (oC)D = -2°
(c=l in Chloroform).
Gewichtsanalyse für CfifiHg O3X:
Berechnet: C 53,25; H 5,48; N 4,70; S 12,92% Gefunden : C 53,20; H 5,51; N 4,52; S 12,71%.
(ii) Herstellung von 3l-0-Tosyl-4",6"-0-cyclohexyliden-1,3,2',6',3"-penta-N-tosylkanamycin
B
Das 4",61'-Cyclohexyliden-l,3,2l,6I,31I-penta-N-tosylkanamycin
B (104 mg) wurde in 2 ml trockenem Pyridin gelöst und zu der Lösung wurden dann 74,6 mg Tosylchlorid
gegeben. Die Mischung liess man bei 70° C
130020/078?
- 22 - 27. Oktober 1980
12 Stunden stehen, wobei die 3'-Mono-O-tosylierung
ablief. Die dann vorliegende Reaktionslösung wurde in derselben Weise wie bei dem Verfahrensschritt (i)
beschrieben behandelt. Man erhielt auf diese Weise 98,6 mg (85%) der Titelverbindung als feste Substanz.
(C(.)p5 = -3° (c=l in Chloroform).
(a) Herstellung von 41I,6"-0-Cyclohexyliden-3I-desoxy-3-jod-l,3,2'
,6' , 31I-penta-N-tosylkanamycin
B
(i) 64,8 mg des Produktes, welches gemäss Beispiel 1 (i) erhalten worden war, wurden in 1,3 ml
Dimethylformamid gelöst; die Lösung wurde mit 650 mg Natriumiodid versetzt und bei 100 C eine Stunde
gerührt, um die 3'-Jodierung durchzuführen. Anschliessend
liess man die Raktionslösung bei Umgebungstemperatur stehen, wobei sie sich verfestigte. Die feste Substanz
wurde in 20 ml Chloroform suspendiert. Die Suspension wurde nacheinander mit Wasser,10%iger wässriger Natriumthiosulfatlösung
und wieder mit Wasser gewaschen, auf ein kleines Volumen eingeengt und anschliessend der
azeotropen Destillation mit Xylol unterworfen. Der verbleibende Rückstand wurde in Chloroform gelöst, die
Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Man erhielt auf diese Weise 62,8 mg
eines festen Rohproduktes. Dieses Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei zum
Entwickeln eine Mischung aus Benzol und Äthylacetat (2:3) verwendet wurde. Man erhielt so 51,2 mg (83%) der Titel-Verbindung
als farblose feste Substanz. ( cOr» = +11
(c=l in Chloroform).
130020/0787
- 23" - 27. Oktober 1980
040611
Gewichtsanalyse für C59H7 NgO.qS5J:
Berechnet: C 49,18; H 5,18; N 4,69% Gefunden : C 49,06; H 5,16; N 4,85%
(ii) 107 mg des Produktes, welches gemäss Beispiel 1 (ii) erhalten worden war, wurden in 2 ml
Dimethylformamid gelöst; die Lösung wurde mit 1,1 g Natriumiodid versetzt und die Mischung wurde bei 100° C
40 Minuten gerührt, um die 3'-Jodierung durchzuführen. Die Reaktionslösung wurde anschliessend in der in
Beispiel 2 (i) beschriebenen Weise behandelt; man erhielt so 93,6 mg (90%) der Titelverbindung.
(b) Herstellung von 4",ö^-O-Cyclohexyliden-S'-
cjesoxy-1,3,21,6' ,3"-penta-N-tosylkanamycin B
51,1 mg des gemäss Stufe (a) von Beispiel 2 erhaltenen Produktes wurden in 1 ml Dioxan gelöst; zu der Lösung
wurden 0,1 ml Tri-n-butylzinnhydrid und 5 ml cL, (fj-Azobisisobutyronitril
(als Katalysator) gegeben. Die entstandene Mischung liess man bei 80 C 2 Stunden unter
einer Stickstoffatmosphäre stehen; dabei vollzog sich
der reduktive Ersatz der 3'-Jodgruppe durch Wasserstoff.
Danach wurde die Reaktionslösung zu einem Sirup eingeengt, Dieser wurde mit Äthyläther vermischt, wobei sich ein
Niederschlag absetzte. Dieser Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äthyläther gewaschen und getrocknet. Man
erhielt so 33 mg (84%) der Titelverbindung. ^5 = +10° (c-0,5 in Dimethylformamid).
130020/07B?
- m - 27. Oktober 1980
(c) Herstellung von 3'-Desoxykanamycin B
(Tobramycin)
47,9 mg des Produktes von Stufe (b) von Beispiel 2 wurden in 5 ml flüssigem Ammoniak bei einer Temperatur von
-50 C gelöst. Anschliessend wurden 50 mg Natriummetall zu der Lösung gegeben. Die danach vorliegende Mischung
wurde bei der genannten Temperatur eine Stunde gerührt, um die Entfernung der Aminoschutzgruppen (Tosylgruppen)
zu erreichen. Die danach vorliegende Reaktionslösung wurde mit Methanol vermischt und bei Umgebungstemperatur
gerührt; danach wurde das Ammoniak unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Wasser
aufgenommen und die Lösung wurde durch Zugabe eines stark sauren Ionenaustauscherharzes, Dowex 5OW χ 2^ (H-Form)
neutralisiert. Dabei wurde die 41I 561I-0-Cyclohexylidengruppe
entfernt. Das Harz wurde in eine Kolonne gegeben, welche mit In wässrigem Ammoniak eluiert wurde. Das
Eluat wurde in 1 ml-Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen,
die gegen Ninhydrin positiv reagierten, wurden vereinigt und zur Trockne eingeengt. Man erhielt auf diese Weise
25,9 mg 3'-Desoxykanamycin B als festes Rohprodukt. Diese
feste Substanz wurde in Wasser gelöst. Die Lösung wurde über eine Kolonne gegeben, welche CM-Sephadex C-25^
(NH4 -Form) enthielt. Die Kolonne wurde mit wässrigem Ammoniak eluiert, dessen Konzentration allmählich von
0 auf 0,15n anstieg. Diejenigen Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden vereinigt und zur
Trockne eingeengt. Man erhielt auf diese Weise 12,0 mg (62 %) 3'-Desoxykanamycin B-Monocarbonat.
(<?C)p5 = + 125° (c=l in Wasser).
130020/0787
- £5 - 27. Oktober 1980
Gewichtsanalyse für C-JU-N^O0ZH0CO,-:
Berechnet: C 43,09; H 7,42; N 13,23% Gefunden : C 42,95; H 7,62; N 13,01%
(a) Herstellung von 6'-N-Benzyloxycarbonylkanamycin
B "
• 500 mg Kanamycin B (in Form der freien Base) wurden in 20 ml Dimethylsulfoxid suspendiert. Zu der Suspension
wurden 0,76 g Zinkacetat-dihydrat gegeben. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur gerührt, bis sich eine
homogene Lösung gebildet hatte. Diese Lösung, die den Kanamycin B-Zinkkationkomplex enthielt, wurde mit 280 mg
N-Benzyloxycarbonylsuccinimid versetzt und die Mischung
wurde über Nacht bei Raumtemperatur abgestellt, damit die N-Benzyloxycarbonylierung ablaufen konnte. Die entstandene
Lösung wurde in kleinen Teilmengen in ein grosses Volumen Äthyläther gegossen; die obenstehende Flüssigkeit
wurde abgegossen und die untere sirupartige Phase wurde mit Äthyläther gewaschen und getrocknet; man
erhielt auf diese Weise einen Sirup. Dieser Sirup wurde
auf eine Kolonne mit CM-Sephadex C-25 ^ ( NH4 +-FoMi)
gegeben, welche zuvor mit Wasser-Dioxan (1:1) imprägniert worden war. Die Kolonne wurde mit Wasser-Dioxan (IiI)
gewaschen und anschliessend mit Mischungen aus wässrigem Ammoniak und Dioxan (1:1) eluiert, wobei die Konzentration
des wässrigen Ammoxiiaks allmählich von 0 auf 0,15n anstieg. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten,
wurden vereinigt und zur Trockne eingeengt. Man erhielt so 603 mg (90 %) der Titelverbindung in Form
ihres Hemicarbonates. (0C)rv = +109° (c=l in Wasser).
130020/0787
27. Oktober 1980
Gewichtsanalyse für Ο26Η43Ν5Ο12 " 1/'2H2C03:
Berechnet: C 49,07; H 6,84; N 10,80% Gefunden : C 48,84; H 6,94; N 10,50%
(b) Herstellung von 6'-N-Benzyloxycarbonyl-1>3,2',3"-tetra-N-tosylkanamycin
B
1,01 g des Hemicarbonates, welches gemäss Stufe (a) von Beispiel 3 erhalten worden war, und 0,693 g
wasserfreies Natriumcarbonat wurden zu 20 ml einer Mischung aus Wasser und Dioxan (1:1) gegeben. Die
Mischung wurde dann noch unter Rühren mit 1,36 g p-Toluolsulfonylchlorid versetzt. Die erhaltene
Mischung wurde weiter bei 5 C 2 Stunden gerührt, damit die Tetra-N-tosylierung ablaufen konnte. Anschliessend
wurde die Reaktionslösung auf ein kleines Volumen eingeengt. Das Konzentrat wurde mit Wasser
vermischt, wobei sich eine feste Substanz absetzte. Letztere wurde mit Äthyläther gewaschen und getrocknet.
Man erhielt auf diese Weise 1,93 g feste Substanz. Diese feste Substanz wurde durch Chromatographieren
über eine Silikagelkolonne gereinigt, wobei zum Entwickeln ein Gemisch aus Chloroform und Äthanol (10:1)
verwendet wurde. Man erhielt die Titelverbindung als farblose feste Substanz in einer Ausbeute von 1,39 g
(72 %). (cC)q5 = +19° (c=l in Dimethylformamid).
Gewichtsanalyse für C54H67N5O26S4^3O:
Berechnet: C 51,79; H 5,55; N 5,59; S 10,24% Gefunden : C 51,86; H 5,29; N 5,35; S 10,18%
130020/0787
- 2? - 27. Oktober 1980
(c) Herstellung von 6'-N-Benzyloxycarbonyl-4",6"-O-cyclohexyliden-l,3,2',3"-tetra-N-tosylkanamycin
B
1,00 g des Produktes, welches gemäss Stufe (b) von Beispiel 3 erhalten worden war, wurden in 10 ml
Dimethylformamid gelöst. Zu der Lösung wurde eine katalytische Menge (28 mg) p-Toluolsulfonsäure und
0,13 ml 1,1-Dimethoxycyclohexan gegeben. Die Mischung
wurde bei einer Temperatur von 50° C unter einem verminderten Druck von 35 mmHg eine Stunde gerührt, damit
die 4",6"-0-Cyclohexylidenierung ablaufen konnte. Anschliessend wurde die Reaktionslösung mit 1,3 ml
5%igem wässrigem Natriumbicarbonat vermischt und zu einem Sirup eingeengt. Der letztere wurde mit Wasser
versetzt, wobei sich ein Niederschlag bildete, der abfiltriert und getrocknet wurde. Man erhielt so
1,08 g einer festen Substanz. Diese wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei
zum Entwickeln ein Gemisch aus Äthylacetat und Benzol (3:1) verwendet wurde. Man erhielt so 986 mg (92%)
der Tttelverbindung als farblose feste Substanz. (cC)p5 = +3° (c=l in Chloroform).
Gewichtsanalyse für C5qH75N5°20S4:
Berechnet: C 54,82; H 5,75; N 5,33; S 9,76% Gefunden : C 54,62; H 5,66; N 5,26; S 9,68%
(d) Herstellung von 6 '-N^'-O
O-cyclohexyliden-1,3,2',3"-tetra-N-tosylkanamycin
B
1,77 g des Produktes von Stufe (c) von Beisiel 3
130020/0767
- φ, - 27. Oktober 1980
wurden in 35 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wurde mit Eis gekühlt und mit 581 mg 50%igem Natriumhydrid
in Öl versetzt. Die Mischung wurde zunächst 2 Stunden und dann weiter bei Umgebungstemperatur über
Nacht gerührt, um die Bildung des cyclischen 4',6'-Carbamates zu erreichen. Die Reaktiongsmischung
wurde anschliessend mit 0,69 ml Essigsäure versetzt und eingedampft, wobei eine feste Substanz zurückblieb.
Diese feste Substanz wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton-Äthyläther umkristallisiert.
Man erhielt so die Titelverbindung in einer Menge von 1,42 g (89%) als schwach braun gefärbte feste Substanz.
5 = -23° (c=l in Dimethylformamid).
Gewichtsanalyse für C5-Hg7N5O-QS4:
Berechnet: C 52,78; H 5,60; N 5,81; S 10,63% Gefunden : C 52,50; H 5,53; N 5,79; S 10,45%
(e) Herstellung von 3'-0-Benzylsulfonyl- und 3',2"-Di-0-benzylsulfonyl-6!-N:4!-0-carbonyl-4",6"-O-cyclohexyliden-1,3,2'
, 3 "-tetra-N-tosylkanamyein B
107 mg des Produktes gemäss vorstehender Verfahrensstufe
(d) wurden in 2 ml trockenem Pyridin gelöst. Die Lösung wurde auf -20° C abgekühlt und mit 34 mg Benzylsulfonylchlorid
versetzt. Die entstandene Mischung liess man bei -20° C 2 Stunden stehen, wobei die Hauptreaktion,
die 3'-Mono-0-benzylsulfonylierung und daneben in geringerem Maße die 3',2"-Di-0-foenzylsulfonylierung
abliefen. Die ReaVtionslösung wurde mit 0,02 ml Wasser vermischt und eingedampft, wobei ein Sirup zurückblieb,
130020/078?
- 29- 27. Oktober 1980
der in soviel Chloroform aufgenommen wurde, dass man
20 ml Chloroformlösung erhielt. Diese Chloroformlösung
wurde mit 5%igem wässrigem Natriumbicarbonat und anschliessend mit Wasser gewaschen und danach zur Trockne
eingeengt. Man erhielt so 134 mg einer festen Substanz. Diese feste Substanz wurde durch Säulenchromatographie
an Silikagel gereinigt, wobei zum Entwickeln eine Mischung aus Chloroform und Methyläthylketon (1:2)
verwendet wurde. Die Ausbeute an den 3'-Mono-0-benzylsulfonylderivat
betrug 92,9 mg (77%) und die Ausbeute an dem 31,2"-Di-0-benzylsulfonylderivat betrug
9,8 mg (7%); beide Verbindungen lagen als farblose feste Substanzen vor.
(A) 3'-0-Benzylsulfonylderivat: (<jC)^5 = -38°
(c=l in Dimethylformamid). Rf=0,4 bei der Silikagel-Dünnschichtchromatographie
mit Chloroform-Aceton (2:3) als Entwickler.
Gewichtsanalyse für c 6oH73N5O2iS5-H2O:
Berechnet: C 52,27; H 5,48; N 5,08; S 11,63% Gefunden : C 52,12; H 5,27; N 4,94; S 11,39%
(B) 3l,2"-Di-0-benzylsulionylderivat: (flOp5 = -52°
(c=l in Chloroform). Rf = 0,7 bei "derselben Dünnschichtchromatographie wie bei (A) beschrieben.
Gewichtsanalyse für Cg7H79N1-O23S6:
Berechnet: C 53,13; H 5,26; N 4,62; S 12,70% Gefunden : C 53,01; H 5,17; N 4,78; S 12,40%
130020/078?
->3Ö - 27. Oktober 1980
(a) Herstellung von 6 '-N^'-O-
0-cyclohexyliden-3'-desoxy-3'-jod-1,3,2',3"-tetra-N-tosylkanamycin
B
471 mg des 3'-Mono-0-benzylsulfonylderivates, welches
gemäss Beispiel 3 (e) erhalten worden war, wurden in 9,4 ml Dimethylformamid gelöst; zu der Lösung wurden
4,7 g Natriumiodid gegeben. Die Mischung wurde bei 100° C 2 Stunden lang kontinuierlich gerührt, um die
3'-Jodierung durchzuführen. Die danach vorliegende Reaktionslösung wurde nacheinander in derselben Weise,
wie vorstehend bei Beispiel 2 (a) (i) beschrieben, behandelt, wodurch man 203 mg einer festen Substanz
erhielt. Diese wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei zum Entwickeln ein Gemisch
aus Chloroform und Methyläthylketon (1:2) verwendet wurde. Man erhielt die Titelverbindung als farblose
feste Substanz in einer Ausbeute von 161 mg (79%). (oC)p5 = -32° (c=l in Dimethylformamid).
Gewichtsanalyse für C53Hg6 N50 18S4^*H20:
Berechnet: C 47,71; H 5,14; N 5,25% Gefunden : C 47,92; H 4,93; N 5,31%
(b) Herstellung von 6 '-N^'-O
0-cyclohexyliden-3'-desoxy-1,3,2',3"
tetra-N-tosylkanamycin B
145 mg des gemäss vorstehender Verfahrensstufe (a)
erhaltenen Produktes wurden in 2,9 ml trockenem Dioxan gelöst. Zu der Lösung wurden 0,29 ml
Tri-n-butylzinnhydrid und anschliessend 14,5 mg
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27. Oktober 1980
^, (A/ -Azobisisobutyronitril gegeben. Man liess die
Mischung bei 80° C unter einer StickstoffatmoSphäre
30 Minuten stehen, wobei der reduktive Ersatz der 3'-Jodgruppe durch Wasserstoff eintrat. Durch Einengen
der Reaktionslösung konnte ein Sirup gewonnen werden, aus dem sich beimVermischen mit Äthyläther ein fester
Niederschlag absetzte. Die feste Substanz wurde mit Äthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhielt so die
Titelverbindung als farblose feste Substanz in einer Menge von 127 mg (97%). ((?Üp5 = -20° 0=0,5 in
Dimethylformamid).
Gewichtsanalyse für C H ~N,_0 .aS.:
UO t) t O JLO τ:
Berechnet: C 53,48; H 5,67; N 5,88; S 10,77%
Gefunden : C 53,70; H 5,65; N 5,66; S 10,47%
(c) Herstellung von 3'-Desoxykanamycin B
(Tobramycin)
(i) 104 mg des Produktes, welches gemäss Verfahrensstufe (b) von vorliegendem Beispiel 4 erhalten worden
war, wurden in 5 ml flüssigem Ammoniak bei -50° C gelöst; anschliessend wurde die Lösung mit 150 mg
metallischem Natrium versetzt und eine Stunde bei -50° C gerührt. Auf diese Weise wurde eine Entfernung
der N-Tosylgruppen erreicht» Das anschliessende
Abdestillieren des Ammoniaks wurde in derselben Weise durchgeführt,wie bei Beispiel 2 (c) beschrieben.
Danach lag das detosylierte Produkt als Rückstand vor. Dieser Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und eine
Stunde auf 80° C erhitzt, damit die Ringspaltung des cyclischen 4',6'-Carbamates eintreten konnte. Die
danach vorliegende Reaktionslösung wurde mit 3 g
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27. Oktober 1980
eines stark sauren Ionenaustauscherharzes, Dowex 5OW X 2^^ (H -Form) vermischt, wobei eine Neutralisierung
und dadurch eine Entfernung der 4",6"-O-Cyclohexylidengruppe eintrat. Die anschliessende
Behandlung des Harzes und die Reinigung des als Rohprodukt gewonnenen 3'-Desoxykanamycin B wurden in
derselben Weise durchgeführt wie bei Beispiel 2 (c). Man erhielt auf diese Weise 26,0 mg (56%) 3'-Desoxykanamycin
B-monocarbonat als farblose feste Substanz.
Gewichtsanalyse für C-10H^-N1-Oq-IH0CO-:
JL ö O / O y Ct ύ
Berechnet: C 43,09; H 7,42; N 13,23% Gefunden : C 42,70; H 7,53; N 13,46%
(ii) 300 mg des 3'-Jodderivates, welches gemäss
Beispiel 4(a) erhalten worden war, wurden sofort in 10 ml flüssigem Ammoniak bei -50 C gelöst. Die
Lösung \tfurde anschliessend mit 50 mg metallischem
Natrium versetzt und eine Stunde bei -50° C gerührt, wobei die reduktive Verdrängung der 3'-Jodgruppe durch
Wasserstoff unter gleichzeitiger Entfernung der N-Tosylgruppen erfolgte. Die anschliessende Spaltung
des cyclischen 4',6'-Carbamatringes, die Entfernung
der 4",6"-0-Cyclohexylidengruppe und die Reinigung wurden in derselben Weise durchgeführt wie. in den
Verfahrensstufen (c)(i) von Beispiel 4. Die Ausbeute an 3'-Desoxykanamycin B-monocarbonat betrug 76,3 mg
(a) Herstellung von 2"-0-Benzylsulfonyl-6'
N:4'-O-carbonyl-3'-chlor-4",6"-O-cyclohexyliden-3'-desoxy-1,3,2',3"-
tetra-N-tosylkanamycin B
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- 33 - 27. Oktober 1980
50,0 mg des gemäss Beispiel 3 (e) erhaltenen 3*72U-Di-O-benzylsulfonylderivates
wurden in 0,8 ml Dimethylformamid gelöst;, die Lösung wurde mit 14,0 ml
Lithiumchlorid versetzt. Danach wurde die Mischung 1,5 Stunden bei 120 C gerührt, damit die 3'-Chlorierung
eintreten konnte. Die Reaktionslösung wurde eingeengt und der Rückstand wurde der azeotropen Destillation mit
Xylol unterworfen, wobei ein sirupartiger Rückstand verblieb, der in 10 ml Chloroform suspensiert wurde.
Die Suspension wurde mit Wasser gewaschen, zur Trockne eingeengt und weiter getrocknet, wobei man 42,0 mg einer::
festen Substanz erhielt. Diese feste Substanz wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt,
wobei zum Entwickeln ein Gemisch aus Chloroform und Methyläthylketon (1:1) verwendet wurde. Die Ausbeute
an der Titelverbindung, die als farblose feste Substanz
vorlag, betrug 23,9 mg (53%). (OC)^5 = -43° (c=l
in Chloroform).
Gewichtsanalyse für Cg0H72N5O20S5Cl:
Berechnet: C 52,26; H 5,26; N 5,08% Gefunden : C 52,36; H 5,31; N 4,89%
(b) Herstellung von 3'-Desoxykanamycin B
51,5 mg des Produktes von Beispiel 5 (a) wurden mit metallischem Natrium in flüssigem Ammoniak in derselben
Weise behandelt, wie dies bei Beispiel 4 (c)-(i) beschrieben ist. Auf diese Weise trat gleichzeitig die
Entfernung der N-Tosylgruppen, die Reduktion der
3'-Chlorgruppe und die Entfernung der 2"-0-Benzylsulfonylgruppe
ein. Die Spaltung des cyclischen 4',6'-Carbamatringes und die Entfernung der 4",6"-O-
130020/0787
- 27. Oktober 1980
Cyclohexylidengruppe erfolgte ebenfalls in der in
Beispiel 4 (c)(i) geschriebenen Weise. Man erhielt so 12,2 mg (66%) 3' -Desoxalcanamycin B-monocarbonat.
Herstellung von 3'-Desoxykanamycin
(Tobramycin)
287 mg 6'-N:4'-0-Carbonyl-4",6"-0-cyclohexyliden-1,3,2'^"-tetra-N-tosylkanamycin
B, welches gemäss Beispiel 3 (d) erhalten worden war, wurden mit 110 mg Benzylsulfonylchlorid in der in Beispiel 3 (e) beschriebenen
Weise umgesetzt. Auf diese Weise konnten 328 mg der gemischten Benzylsulfonylierungsprodukte
gewonnen werden, die in 6 ml Dimethylformamid gelöst wurden. Die entstandene Lösung wurde mit 102 mg
Lithiumchlorid versetzt und die Mischung wurde bei 120° C eine Stunde gerührt, um die 3'-Chlorierung
durchzuführen. Die anschliessende Behandlung wurde, wie in Beispiel 5 (a) beschrieben, durchgeführt. Man
erhielt 300 mg einer festen Substanz, die in der in Beispiel 4(c) beschriebenen Weise weiterbehandelt
und gereinigt wurden. Man erhielt auf diese Weise 66,6 mg 3'-Desoxykanamycin B-monocarbonat. Ausbeute:
53% (berechnet auf das gemischte benzylsulfonylierte
Produkt).
(a) Herstellung von 6'-N:4'-0-Carbonyl-4",6"-
O-cyclohexyliden-1,3,2',3"-tetra-N-tosyl-S'-O-tosylkanamycin
B
611 mg 6'-N:4'-0-Carbonyl-4",6"-0-cyclohexyliden-
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27. Oktober 1980
1,3,2',3"-tetra-N-tosylkanamycin B, d.h. das Produkt von Beispiel 3 (d), wurden in 12 ml trockenem Pyridin
gelöst; zu der Lösung wurden 880 mg Tosylchlorid gegeben. Man liess die Mischung bei 50° C 24 Stunden
stehen, damit die 3 '-^O-Tosylierung eintreten konnte.
Die anschliessende Nachbehandlung und Reinigung erfolgte in derselben Weise,wie bei Beispiel 3 (e)
angegeben. Die Ausbeute an der Titelverbindung, die
als farblose feste Substanz vorlag, betrug 356 mg (52%). (cL)^5 = -30° (c=l in Dimethylformamid).
Gewichtsanalyse für C-„Η,., ,,Nt-Op1S1-:
Berechnet: C 52,97; H 5,41; N 5,15; S 11,78% Gefunden : C 51,75; H 5>32; N 5,30; S 11,57%
(b) Herstellung von 6 I-N:4l-0-Carbonyl-41I,6"-0-cyclohexyliden-S'-desoxy-S1-JOd-I5S^1
,3"-
tetra-N-tosylkanamycin B
60,5 mg des Produktes von Beispiel 7 (a) wurden in 1,2 ml Dimethylformamid gelöst; die Lösung wurde mit
606 mg Natriumiodid versetzt und 2 Stunden bei 100° C
gerührt, damit die 3'-Jodierung eintreten konnte.
Die Reaktionslösung wurde danach in der in Beispiel 2(a) (i) beschriebenen Weise weiterbehandelt und gereinigt.
. Man erhielt die Titelverbindung als farblose feste Substanz in einer Menge von 29,9 mg (58 %).
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27. Oktober 1980
-ts-
(a) Herstellung von 6'-N:4'-O-Carbonyl-4
", 6lf-0-cyclohexyliden-3 ' -O-mesyl-1,3,2',3"-tetra-N-tosylkanamycin
B
201 mg des cyclischen 4',6'-Carbamatderivates, welches
gemäss Beispiel 3(d) erhalten worden war, wurden in 4 ml trockenem Pyridin gelöst. Die Lösung wurde anschliessend
auf -20° C abgekühlt und mit 0,03 ml Mesylchlorid vermischt. Man liess die Mischung bei
Umgebungstemperatur über Nacht stehen, damit die 3'-Mono-0-mesylierung eintreten konnte. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend in derselben Weise weiterbehandelt,
wie dies bei Beispiel 3(e) beschrieben ist. Man erhielt auf diese Weise 218 mg einer festen Substanz.
Diese feste Substanz wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei zum Entwickeln ein
Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Äthanol (12:1) verwendet wurde. Die Ausbeute an der Titelverbindung,
die als farblose feste Substanz vorlag, betrug 114 mg
(53%). (OL)p5 = -25° (c=l in Dimethylformamid).
Gewichtsanalyse für C H N 0 S5:
Berechnet: C 50,49; H 5,41; N 5,45; S 12,48% Gefunden : C 50,18; H 5,33; N 5,15; S 12,18%
(b) Herstellung von e'-N^'-O
O-cyclohexyliden-3'-desoxy-3'- jod-
1,3,2',3"-tetra-N-tosylkanamycin B
50j0 mg des Produktes von Beispiel 8 (a) wurden in
derselben Weise wie in Beispiel 7 (b) mit Natriumiodid
130020/0787
27. Oktober 1980
behandelt. Die Titelverbindung konnte dabei in einer
Ausbeute von 25,5 mg (60%) als farblose feste Substanz
gewonnen werden.
Beispiel 9 Synthese von Tobramycin (a) Herstellung von 6'-Nr^-O-Carbonyl-S'-
chlor-'i" ,6"-0-cyclohexyliden-3'-desoxy-1,3,2',3"-tetra-N-tosylkanamycin
B
(i) 509 mg des gemäss Beispiel 3 (e) hergestellten 3'-Mono-O-benzylsulfonylderivates wurden in 94 ml
Dimethylformamid gelöst; zu der Lösung wurden 159 mg Lithiumchlorid gegeben. Die entstandene Mischung wurde
30 Minuten bei 120° C gerührt, um. die 3'-Chlorierung
durchzuführen. Danach wurde die Lösung eingeengt und der azeotropen Destillation mit Xylol unterworfen,
wobei ein sirupartiger Rückstand verblieb, der in 90 ml Chloroform suspendiert wurde. Die Suspension
in Chloroform wurde mit Wasser gewaschen, zur Trockne eingeengt und weiter getrocknet. Man erhielt so 485 mg
einer festen Substanz.
Diese feste Substanz wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei zum Entwickeln ein Lösungsmittelgemisch
aus Chloroform und Methylathylketon (1:2) benutzt wurde. Die Ausbeute an der Titelverbindung, die
als farblose feste Substanz vorlag, betrug 386 mg (84%).
(0£)jJ5 = -78° (c=l in Chloroform).
Gewichtsanalyse für C5^H66N5O18S4Cl:
Berechnet: C 51,97; H 5,43; N 5,72% Gefunden : C 51,69; H 5,31; N 5,71%
130020/0767
- 38 - 27. Oktober 1980
(ii) Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 76,4 mg (83%) aus 102 mg des gemäss Beispiel 7 (a)
gewonnenen Produktes hergestellt, und zwar unter Anwendung derselben Verfahrensweise, die in der vorstehend
beschriebenen Stufe (i) beschrieben ist.
(iii) Die Titelverbindung wurde ausserdem auch in einer Ausbeute von 16,7 mg (84%) aus 20,9 mg des
Produktes, welches gemäss Beispiel 8 (a) erhalten worden war, hergestellt, wobei ebenfalls die Arbeitsweise
der vorstehenden Verfahrensstufe (i) angewandt wurde; die einzige Ausnahme bestand darin, dass die
Reaktionsdauer 1,5 Stunden betrug.
(b) Herstellung von S'-Desoxykanamycin B
(Tobramycin)
204 mg des Produktes von Beispiel 9 (a) wurden mit metallischem Natrium in flüssigem Ammoniak behandelt,
um die N-Tosylgruppen zu entfernen und die Reduktion
der 3'-Chlorgruppe durchzuführen. Anschliessend erfolgten die Spaltung des cyclischen 4',6'-Carbamatringes
und die Entfernung der 4",6"-0-Cyclohexylidengruppe in derselben Weise wie in Beispiel 4 (c) beschrieben.
Man erhielt so 67,6 mg (76%) 3'-Desoxykanamycin B-Monocarbonat.
130020/07S7
Claims (9)
- 27. Oktober 19803Q40611Patentansprüche( l) /verfahren zur Herstellung von Tobramycin der allgemeinen FormelCH9MHdadurch gekennzeichnet, dass manein 1,3,2',6'-3"-N-geschütztes, 4",6"-0-geschütztes und 3'-0-sulfonyliertes Derivat von Kanamycin B der allgemeinen Formel I130020/07176'ZHNCHKBZ27. Oktober 1980040611(Din welcher R eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe, Y eine Alkylidengruppe mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylidengruppe mit 3 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylidengruppe oder die Tetrahydropyranylidengruppe als zweiwertige Hydroxylschutzgruppe und Z jeweils eine Arylsulfonylgruppe, insbesondere eine Tosylgruppe als Aminoschutzgruppe bedeuten, mit einem Metallhalogenid der allgemeinen Formel IIMX (II)in welcher M ein Metall, insbesondere ein Alkalimetall und X Jod, Chlor oder Brom darstellen, bei einer Temperatur von 50 bis etwa 150° C etwa 30 Minuten bis 2 Stunden lang umsetzt, so dass das 3'-haiοgenierte Derivat der Formel III130020/076727. Oktober 1980( V-OHON /30406U1NHZ(in)OHin welcher X, Y und Z die bereits angegebene Bedeutung haben, entsteht,die 3'-Halogengruppe (X) der Verbindung (III) in an sich bekannter Weise reduziert, so dass durch den Austausch des 3'-Halogenatoms durch Wasserstoff das entsprechende 3'Desoxykanamycin B-Derivat entsteht, undaus dem letztgenannten Derivat die noch verbliebenen Aminoschutzgruppen (Z) und die verbliebenen Hydroxylschutzgruppen (Y) in an sich bekannter Weise entfernt.130020/076727. Oktober 1980040611
- 2) Verfahren zur Herstellung von Tobramycin, dadurch gekennzeichnet, dass man in aufeinanderfolgenden Verfalirensstufen(a) ein 1,3,2',3"-N-geschütztes, 4",6"-O-geschütztes, 6'-N-4l-0-carbonyliertes und 3r-0-sulfonyliertes Derivat von Kanamycin B der allgemeinen Formel IVHNCRHHZO=CNHZ(IV)in welcher R eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe, R entweder ein Wasserstoffatom oder eine Alkylsulfonyl-, Aralkylsulfonyl- oder Arylsulfonylgruppe von der gleichen Art wie die Gruppe -SO2R, die in der Formel dargestellt ist, Y eine zweiwertige Hydroxyl schutzgruppe, und zwar eine Alkylidengruppe mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen eine Cycloalkylidengruppe mit 3 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylidengruppe oder die Tetrahydropyranylidengruppe und alle Z Aminoschutζgruppen, und zwar Arylsulfonylgruppen insbesondere Tosylgruppen bedeuten, mit einem Metallhalogenid der Formel II' MX (II)130020/0717S-27. Oktober 1980040611in welcher M ein Metall, insbesondere ein Alkalimetall und X Jod, Chlor oder Brom bedeuten, in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 50 bis etwa 150° C im Verlauf von 30 Minuten bis 2 Stunden umsetzt, so dass das 3'-halogenierte Derivat der Formel VO=CKHZNHZ(V)in welcher X, Y, Z und R die angegebene Bedeutung haben, entsteht,(b) die 3'-Halogengruppe des Derivates (V) in an sich bekannter Weise reduktiv durch Wasserstoff ersetzt, so dass das entsprechende 3'-Desoxykanamycin B-Derivat entsteht, welches noch in Form eines cyclischen 4',6'-Carbamates vorliegt, und(c) in an sich bekannter Weise die Spaltung des4',6'-Carbamatringes vornimmt und die noch verbliebenen Aminoschutzgruppen (Z) und Hydroxylschutzgruppen (Y) entfernt.130020/0787.6- 27. Oktober 1980
- 3) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Metallhalogenid MX Natriumiodid oder Lithiumchlorid ist.
- 4) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn-zeichnet, dass die Reduktion der 3'-Halogengruppe der Verbindung (III) oder (V) durch Umsetzung mit Trialkylzinnhydrid in Gegenwart von o(, 0( '-Azobisisobutyronitril vorgenommen wird.
- 5) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekeiul·- zeichnet, dass man das 3'-Halogenderivat (III) oder (V) mit metallischem Natrium in flüssigem Ammoniak umsetzt, um so gleichzeitig die Reduktion der 3'-Halogengruppe (X) zu Wasserstoff und die Entfernung der Aminoschutz-Arylsulfonylgruppen (Z) zu erreichen, anschliessend das Reaktiönsgemisch in flüssigem Ammoniak mit Methanol vermischt und unter vermindertem Druck destilliert, um so das restliche Ammoniak zu entfernen, den verbleibenden Rückstand in Wasser löst und die Lösung erhitzt, damit, falls das Derivat (V) benutzt worden ist, die Spaltung des Ringes des cyclischen 4',6'-Carbamates eintritt und schliesslich die verbliebene Lösung mit Wasser vermischt und mit einem stark sauren Kationenaustauscherharz mit Sulfonsäurefunktionen neutralisiert, um so die zweiwertige Hydroxylschutzgruppe (Y) zu entfernen, so dass das gewünschte Tobramycin entsteht.130020/071727. Oktober 19803040811
- 6) Das l,3,2i,6I,3"-N-sulfonylierte, 4",6"-O-geschützte und 3f-halogenierte Kanamycin B-Derivat der allgemeinen Formel IIIZHNCHNHZNHZ(in)in welcher X eine Halogengruppe, Y eine zweiwertige Hydroxylschutzgruppe, und zwar eine Alkylidengruppe mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylidengruppe mit 3 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylidengruppe oder die Tetrahydropyranylidengruppe und alle Z Aminoschutzgruppen, und zwar Arylsulfonylgruppen, insbesondere Tosylgruppen bedeuten.
- 7) Verbindung gemäss Anspruch 6, nämlich 4n,6"-0-Cyclohexyliden-S'-desoxy-S'-jod-ljSjS1,6',3"-penta-N-tosylkanamycin B.130020/078727. Oktober 1Ö802-
- 8) Das l,3,2',3"-N-sulfonylierte, 4",6"-0-geschützte, 6'-N:4'-0-carbonylierte und 3'-halogenierte Kanamycin B-Derivat der allgemeinen Formel VMHZO=CNHZin welcher X eine Halogengruppe, R entweder ein Wasserstoffatom oder eine Alkylsulfonyl-, Aralkylsulfonyl- oder Arylsulfonylgruppe von derselben Art wie die in der Formel dargestellte Gruppe -SOgR, Y eine zweiwertige Hydroxyl schutzgruppe, und zwar eine Alkylidengruppe mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylidengruppe mit 3 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylidengruppe oder die Tetrahydropyranyl idengruppe und alle Z Aminoschutzgruppen, und zwar Arylsulfonylgruppen, insbesondere Tosylgruppen bedeuten.130020/071727. Oktober- 1980
- 9) Verbindungen gemäss Anspruch 8, nämlich 6'-N:4'-O-Carbonyl-4",6"-O-cyclohexyliden-S'-desoxy-3'-jod-1,3,2' ,31f-tetra-N-tosylkanamycin B,2"-0-Benzylsulfonyl-6'-N:4'-O-carbonyl-3'-chlor-4",6"-O-cyclohexyliden-S'-desoxy-1,3,2'3"-tetra-N- tosylkanamycin B und6'-N:4'-O-Carbonyl-3'-chlor-4",6"-O-cyxlohexyliden-3'-desoxy-l,3,2',3"-tetra-N-tosylkanamycin B.130020/0767
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