DE3040611C2 - Verfahren zur Herstellung von 3'-Desoxykanamycin B (Tobramycin) - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3'-Desoxykanamycin B (Tobramycin)Info
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Description
mit 10 bis 100 Mol eines Alkalimetalljodids, -chlorids oder -bromids, bezogen auf 1 Mol des Kanamycin B-Derivats, in Dimethylformamid bei einer Temperatur von 50 bis 1500C für die Dauer von 30 Minuten bis 2
Stunden umsetzt und jeweils in an sich bekannter Weise
B) das gemäß Verfahrensstufe A erhaltene 3-Halogenkanamycin B reduziert, sowie
C) die Schutzgruppe 11 abspaltet
2.4",6"-0-Cyclohexyliden-3'-desoxy-3'-jod-l^^',6'^"-penta-N-tosylkanaraycin B.
3. 6'-N,4'-O-CaΓbonyl-4",6"-O-cyclohexyliden-3'-desoxy-3'-jod-l^^',3"-tetra-N-tosylkanamycin B.
4. 2"-0-Benzylsulfonyl-61-N,4'-O-carbonyl-3'chlor-4",6"-O-cyclohexyliden-3'-desoxy-l,3,2,3"-tetra-N-
tosy!kanaii!ycin B.
5. 6'-N,4'-O-Carbonyl-3'-chlor-4",6"-O-cyclohexyliden-3'-desoxy-l,3^'3"-tetra-N-tosylkanamycin B.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3'-Desoxykanamycin B (Tobramycin) aus geschützten Derivaten des Kanamycins B und bei diesem Verfahren eingesetzte Zwischenprodukte.
Es ist bereits ein Verfahren zur Synthese von 3'-Desoxykanamycin B aus Kanamycin B bekannt (JA-OS
»Kokai« 80 038/74 und US-PS 39 29 762). Bei diesem bekannten Verfahren werden alle fünf Aminogruppen des
Kanamycin B mit Aminoschutzgruppen vom Alkyloxycarbonyl-, Aralkyloxycarbonyl- oder Aryloxycarbonyltyp
geschützt; es kann sich beispielsweise um Äthoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppen oder um Gruppen
ναπα Typ der SchifPschen Basen, beispielsweise eine Salicylidengruppe, handeln. Auch die 4"- und 6"-Hydroxylgnippen des Kanamycin B werden mit einer zweiwertigen Hydroxylschutzgruppe, beispielsweise einer Cyclohe-
xyliden- oder Tetrahydropyranylidengruppe geschützt. Das so gewonnene geschützte Derivat wird dann bei
einer Temperatur unter 1000C mit einem Alkylsulfonyl-, Aralkylsulfonyl- oder Arylsulfonylhalogenid oder
einem entsprechenden Sulfonsäureanhydrid in einer Menge von 1,5 Mol oder weniger in einem basischen organischen Lösungsmittel, vorzugsweise trockenem Pyridin, umgesetzt, wobei die 3'-Hydroxylgruppe des Kanamycin B-Derivates selektiv sulfonyliert wird, ohne daß es zu einer nennenswerten Sulfonylierung der4'-Hydroxyl-
gruppe kommt. Das so. gewonnene 3'-Mono-O-sulfonylierungsprodukt wird dann mit einer 50- oder höher-prozentigen Lösung von Natrium- oder Lithiumbromid oder Natrium- oder Lithiumiodid in einem aprotischen
organischen Lösungsmittel umgesetzt, um die 3'-Sulfonyloxygruppe durch Brom oder Jod zu ersetzen; letzteres
wird anschließend reduktiv durch ein Wasserstoffatom ersetzt, so daß man das 3'-Desoxyderivat des Kanamycin
B erhält. Das letztere wird gegebenenfalls weiter behandelt, um die noch verbliebenen Schutzgruppen zu entfer
nen. Man erhält auf diese Weise schließlich 3'-Desoxykanamycin B.
Das bekannte Verfahren hat jedoch Nachteile, beispielsweise schon dadurch, daß seine Durchführung etwa
24 Stunden oder eine noch längere Zeit erfordert, um die Umwandlung der 3'-O-sulfonylierten Verbindung in
die 3'-halogenierte Verbindung durchzuführen; diese lange Zeitspanne ist selbst dann erforderlich, wenn die
Umsetzung mit einem Alkalimetallbromid oder-jodid in einer Konzentration von 50% oder darüber bei einer
Diese verhältnismäßig scharfen Reaktionsbedingungen haben außerdem zur Folge, daß sich unerwünschte
Nebenprodukte bilden und/oder daß es zu einem Abbau bzw. zu einer Zersetzung des gewünschten Produktes
kommt. Wurde die Umsetzung unter milderen Reaktionsbedingungen oder bei niedrigeren Konzentrationen
des Alkalimetallhalogenides als 50% durchgeführt, so lief die Umsetzung so langsam ab, daß das Verfahren für
die Praxis uninteressant bzw. unbrauchbar war.
Bei weiteren Untersuchungen zur Umgehung der vorstehend genannten Nachteile konnte jetzt gefunden werden, daß bei Verwendung einer Tosylgruppe als Aminoschutzgruppe für das Kanamycin B in dem Verfahren
gemäß US-PS 39 29 762 anstelle der dort genannten Alkyloxycarbonyl-, Aralkyloxycarbonyl- oder Aryloxycarbonylgruppen nicht nur ebenfalls die bevorzugte Sulfonylierung der 3'-Hydroxylgruppe des Kanamycin B
erreicht wird, sondern daß es darüber hinaus möglich ist, das entstandene 3'-0-Sulfonylierungsprodukt mit
einem Alkalimetalljodid oder -bromid in einer Zeitspanne von nur 30 Minuten bis zu 2 Stunden bei einer Reaktionstemperatur von 50 bis 1500C so umzusetzen, daß die substitutive 3'-Bromierung oder 3'-Jodierung sogar
mit geringeren Alkalimetallhalogenidkonzentrationen von 3 bis 50% durchgeführt werden kann; es läßt sich so
also eine erhebliche Verringerung der Reaktionsdauer, die bisher für die 3'-Halogenierung erforderlich war,
erreichen. Darüber hinaus ermöglicht die Verwendung einer Tosylgruppe als Aminoschutzgruppe die Umwandung des 3'-O-tosylierten Derivates des Kanamycins B in das entsprechende 3'-Chlorderivat unter Verwendung
eines Alkalimetallchlorids, was im Gegensatz zu den bisherigen, im Zusammenhang mit dem Verfahren der US-PS 39 29 762 beschriebenen Erfahrungen steht. Diese Feststellungen bilden die Basis für die vorliegende Erfindung.
Aus den japanischen Auslegeschriflen 7595/75 und 46 110/76 sowie US-PS 37 53 973 ist weiterhin ein Verfahren
für die Synthese von 3 ',4-Didesoxykanamycin B aus Kanamycin B bekannt Ein Alternatiwerfahren fur die
Herstellung des genannten Produktes ist in der GB-PS 15 55 661 bzw. US-PS 4156 078 beschrieben. Bei dem
letztgenannten Verfahren werfen alle fünf Aminogruppen des Kanamycin B mit einer Aminoschutzgruppe vom
selben Sulfonyltyp wie hier beschrieben geschützt, während die 4"- und 6"-Hydroxylgruppen durch eine zweiwertige
Hydroxylschutzgruppe geschützt werden. Das so gewonnene geschützte Derivat wird dann mit einem
Alkyl-, Aryl- oder Aralkylsulfonsäurehalogenid, insbesondere Benzylsulfonylchlorid, in trockenem Pyridin bei
einer verhätnismäßig niedrigen Temperatun von -30 bis +300C umgesetzt, so daß sowohl die 3'- als auch die.4'-Hydroxylgruppe
benzylsulfonyliert werfen. Anschließend wird der entstandene 3',4'-Disulfonsäureester mit
Natriumiodid 30 Minuten bis 3 Stunden bei einer Temperatur von 50 bis 1500C umgesetzt; auf diese Weise
erreicht man die Desulfonyloxylierung und es entsteht ein 3',4'-Eno-derivat (d. h. ein 3',4'-ungesättigtes Derivat).
Die ungesättigte 3',4'-Bindung des genannten Eno-Derivates wird hydriert; auf diese Weise erhält man ein
geschütztes Derivat des 3',4'-Didesoxykanamycin B, welches anschließend mit metallischem Natrium in flüssigem
Ammoniak o. ä. behandelt wird, um die restlichen SulföEyl-Aminoschutzgruppen zu entfernen. Als Endprodukt
erhält man 3',4'-Didesoxykanamycin B. Bei weiteren Untersuchungen des Verfahrens gemäß der GB-PS
15 55 661 konnte jetzt gefunden werden, daß bei der Umsetzungeines Kanamycin B-Derivates, in welchem alle
fünf Aminogruppen durch Aminoschutzgruppen vom Sulfonyltyp und die 4"- und die 6"-Hydroxylgruppen
durch eine zweiwertige Hydroxylgruppe blockiert sind, mit der zwei-molaren Menge Benzylsulfonylchlorid in
Pyridin über Nacht bei verhältnismäßig niedriger Temperatur von -30 bis +300C beide Hydroxylgruppen - die
in 3'- und die in 4'-£;ellung - des Kanamycin B benzylsulfonyliert werfen konnten, wodurch man einen 3',4'-Di-O
-sulfonsäureester erhielt. Es konnte jetzt festgestellt werden, daß bei Umsetzung des in entsprechender Weiss
N-sulfonylierten und 4",6"-O-geschützten Kanamycin B-Derivates mit der etwa einmolaren oder etwas größeren
Menge eines Arylsulfonsäurehalogenides wie Tosylchlorid in trockenem Pyridin bei einer Temperatur von
-400C bis etwa 1000C während einer Zeitspanne von 30 Minuten bis 24 Stunden oder mit der etwa 1-molaren
oder etwas größeren Menge eines Alkylsulfonsäurehalogenids wie Mesylchlorid oder eines Aralkylsulfonsäurehalogenids
wie Benzylsulfonylchlorid in trockenem Pyridin bei einer Temperatur nicht über 00C während
30 Minuten bis 24 Stunden die 3'-Hydroxylgruppe des Kanamycin B bevorzugt in e.itsprechender Weise sulfonyliert
wird, wobei es zu keiner oder nur zu einer sehr geringen Sulfonylierung der 4'-Hydroxylgruppe kommt;
man erhält also das entsprechende 3'-mono-O-sulfonylierte Kanamycin B-Derivat als Haupt-Sulfonylierungsprodukt.
Aufgabe der ErfiuJung ist es infolgedessen, ein neues Verfahren bereitzustellen, welches die Herstellung von
3 '-Desoxykanamycin B (Tobramycin) aus einem aminogeschützten und 3'-mono-0-sulfonylierten Derivates des
Kanamycin B ermöglicht.
Zur Lösung dieser Aufgabe wird das -m Patentanspruch 1 beanspruchte und gekennzeichnete Verfahren vorgeschlagen.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht in einer ersten Anwendung eines von den Erfindern selbst erkannten
Prinzips auf die halbsynthetische Produktion von Tobramycin aus Kanamycin B; dieses Prinzip beruht auf
der Feststellung, daß ein 2-Amino-2-desoxy-<r-D-glucopyranosid, in welchem die Aminogruppe arylsulfonyliert,
insbesondere tosyliert, und die 3-Hydroxylgruppe alkyl-, aryl- oder aralkylsulfonyliert worden. sind,;.eieht in der
3-Steliung halogeniert (d. h. chloriert, bromiert oder jodiert) werfen kann, wobei man das entsprechende 3-Halogenderivat
erhält. Das gewonnene 3-Halogenderivat kann in üblicher Weise durch Reduktion mit Wasserstoff
desoxygeniert werfen, so daß man das entsprechende 3-Desoxyderivat erhält.
Die Herstellung des Ν,Ο-geschützten und 3'-mono-O-sulfonyIierten Derivates des Kanamycin B der Formel I,
in der Z die Bedeutung Tosyl hat und R eine Alkylgruppe, insbesondere eine Alkylgruppe mit 1 -4 Kohlenstoffatomen,
oder eine Äralkylgruppe, insbesondere eine Phenylalkylgruppe mit 7-11 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise
die Benzylgruppe, oder eine Arylgruppe, vorzugsweise die Phenylgruppe, und Y eine zweiwertige Hydroxylschutzgruppe
bedeuten,
ZHNCH,
NHZ
50
60
welches als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet wird, kann durchgeführt werden,
indem man zunächst unter Anwendung der in der GB-PS 15 55 661 sowie in »Carbohydrate Research« 49,141
(1976) beschriebenen Arbeitsweise im Kanamycin B alle fünf Aminogruppen desselben tosyliert und anschließend
die 4"- und 6"-Hydroxylgruppen mit einer zweiwertigen Schutzgruppe schützt
Das geschützte Derivat des Kanamycin B wirdin einem aprotischen organischen Lösungsmittel, vorzugsweise
trockenem Pyridin gelöst und danach mit einem Alkyl-, Aryl- oder Aralkylsulfonsäurehalogenid in einer solchen
Weise umgesetzt, daß die selektive Sulfonylierung der 3'-Hydroxylgruppe eintritt und die Verbindung der Formel
I entsteht Das Sulfonsäurehalogenid wird vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 5 Mol pro Mol geschütztes
Derivat des Kanamycin B verwendet
ίο Beispiele für geeignete Sulfonylisrungsmittel umfassen TosylchJorid, p-Toluolsulfonsäureanhydrid, Benzylsulfonylchlorid
und Methansulfonylchlorid. Die 3'-Mono-0-suIfonylierung kann erreicht werden, indem man
das Ν,Ο-geschützte Kanamycin B-Derivat mit einem Arylsulfonsäurehalogenid wie Tosylchlorid bei einer Temperatur
von -400C bis I00°C, vorzugsweise -200C bis 25°C für eine Zeitspanne von 30 Minuten bis 24 Stunden
umsetzt oder indem man das Ν,Ο-geschützte Kanamycin B-Derivat mit einem Alkylsulfonsäurehalogenid wie
Mesylchlorid oder einem Aralkylsulfonsäurehalogenid wie Benzylsulfonylchlorid bei einer Temperatur nicht
über 00C, vorzugsweise -200C 30 Minuten bis 24 Stunden reagieren läßt.
Die 3-Mono-O-Sulfonylierung des Kanamycin B kann gegebenenfalls von mehr oder weniger starken Nebenreaktionen,
beispielsweise einer Sulfonylierung der4'-Hydroxylgruppe und einer Sulfonylierung der 2"-Hydroxylgruppe
begleitet sein. Das auf diese Weise als Nebenprodukt gebildete 3',4'-di-O-sulfonyIierte Derivat und
Γί 20 das 3',4'2"-tri-0-sulfonylierte Derivat sind aber auch als Ausgangsmatorial für die Synthese von 3',4'-Didesoxy-
W kanamycin B (d. h. Dibekacin) nach dem Verfahren der US-PS 37 53 973 geeignet und in diesenv :tinne stellt das
Ki erfindungsgemäße Verfahren einen neuen Weg für die Hersteilung von Tobramycin dar, bei weichem kein
H Nebenprodukt gebildet wird, welches in irgendeiner Weise nutzlos ist.
ψ Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das als Ausgangsmaterial eingesetzte
S 25 geschützte Kanamycin B-Derivat (I) mit einem Alkalimetallhalogenid der Formel II
;: MX
:; in welcher der Halogenrest X Chlor, Brom oder Jod, jedoch nicht Fluor sein kann und M ein Alkalimetall bedeu-
/: 30 tet, umgesetzt um die 3'-Halogenierung durchzuführen. In der Praxis eignen sich Lithiumchlorid, -bromid und
' -jodid sowie Natriumiodid am besten. Das Alkalimetallhalogenid wird im allgemeinen in einer Menge von 10
: Mol bis 100 Mol pro Mol der Ausgangsverbindung (I) eingesetzt.
Die 3'-Halogenierung wird in Dimethylformamid bei einer Temperatur von 50 bis 1500C durchgeführt und
erfordert etwa 30 Minuten bis 2 Stunden.
.'■'. 35 Das so gewonnene 3'-halogenierte Derivat der Formel III
.'■'. 35 Das so gewonnene 3'-halogenierte Derivat der Formel III
NHZ
NHZ
_/ (IH)
OH
in welcher X und Y die bereits angegebene Bedeutung haben, in welcher X Chlor, Brom oder Jod, Y eine zweiwertige
Hydroxylschutzgruppe wie eine Alkylidengruppe mit etwa 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylidengruppe
mit etwa 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylidengruppe oder die Tetrahydropyranylidenjruppe
und Z Tosylgruppen bedeuten, wird dann der reduktiven Dehalogenierung an der 3'-Stellung, die in üblicher
Technik durchgeführt wird, unterworfen; beispielsweise kann die Dehalogenierung durch katalytische Hydrierung
mit Wasserstoff oder durch Reduktion mit einem halogenreduzierendem Mittel wie Trialkylzinnhydrid,
Tributylzinnhydrid oder durch Behandlung mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak erreicht werden.
Man gewinnt auf diese Weise das geschützte Derivat des 3'-Desoxykanamycin B, in welchem die 3'*Halogengruppe
durch Wasserstoff ersetzt ist.
Die in dem 3'-Desoxykanamycin B-Derivat noch vorhandenen Tosyl-Aminoschutzgruppen können durch
bekannte Methoden entfernt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einem Metall (vorzugsweise metallischem
Natrium) in flüssigem Ammoniak in der in der GB-PS 15 55 661 beschriebenen Weise. Die zweiwertigen
4",6"-O-Schutz^ruppe (z. B. Alkyliden, Cycloalkyliden, Aralkyliden oder Tetrahydropyranyliden), die im
allgemeinen in dem geschützten Derivat zurückbleibt, kann ebenfalls in an sich bekannter Weise, beispielsweise
durch saure Hydrolyse entfernt werden. Man erhält so schließlich 3'-Desoxykanamycin B.
In einer alternativen Ausführungsform, bei welcher die 3'-halogenierte Verbindung (III) direkt mit einem
Metall oder einem Metallamalgam, beispielsweise Natrium oder Natriumamalgam, in flüssigem Ammoniak
behandelt wird, kann die Entfernung der Tosyl-Aminoschutzgruppen (Z) gleichzeitig mit dem reduktiven E/satz
der 3'-Halogengruppe (X) durch Wasserstoff erfolgen. Das so erhaltene, teilweise von Schutzgruppen befreite 3'-Desoxykanamycin B-Derivat kann anschließend einer sauren Hydrolyse unterworfen werden, bei welcher auch
die zweiwertige Hydroxylschutzgruppe (Y) entfernt wird. Man erhält so das gewünschte 3'-Desoxykanamycin B.
Die 3'-Mono-O-suifonylierung zur Herstellung der Ausgangsverbindung (I) kann, wie bereits gesagt, bis zu
einem gewissen Grad von Nebenreaktionen, beispielsweise einer Sulfonylierung der 4'-Hydroxylgruppe begleitet sein. Diese Möglichkeit läßt sich jedoch vollständig ausschließen, indem man die 4'-Hydroxylgruppe selektiv
schützt. Im Verlauf der Entwicklung eines Verfahrens zur Synthese von 3 ',4'-Didesoxy kanamycin A aus Kanamycin A (vgl. JA-AS 11 402/79 bzw. BE-PS 8 81 251) konnte festgestellt werden, daß die 4'-Hydroxylgruppe von
Kanamycin A durch Behandlung mit Natriumhydrid blockiert werden kann; ist in dem in der 4'-Stellung noch O-ungeschützten Derivat des Kanamycin A die 6'-Aminogruppe durch eine Alkyloxycarbonyl-, Aralkyloxycarbonyl- oder Aryloxycarbonylgruppe geschützt, so kommt es zur Bildung eines cyclischen 4',6'-Carbamates.
Es konnte jetzt gefunden werden, daß diese Methode zum Schützen der4'-Hydroxylgruppe des Kanamycin A
unter Bildung eines cyclischen 4',6'-Carbamates auch auf 4'-O-ungeschützte, 6'-N-geschützte Derivate des
Kanamycin B anwendbar ist; es ist gelungen, ein Derivat des Kanamycin B herzustellen, welches ein 4',5'-Carbamat darstellt und als Ausgangsmaterial für die Herstellung von Tobramycin geeignet ist.
Das geschützte Derivat des Kanamycin B in Form des 4\0''-Carbamaies, weiches ais Äusgangsmaicriai für das
erfindungsgemäße Verfahren benutzt wird, kann in der im folgenden beschriebenen Weise hergestellt werden.
Kanamycin B wird zunächst einer Behandlung unterworfen, die zu einem selektiven Schutz der stärker reaktiven 6'-Aminogruppe allein führt, wobei man beispielsweise nach der von Kawaguchi et al. in Journal of Antibiotics 25,695-708,1972 sowie US-PS 37 81 268 beschriebenen Methode arbeitet, gemäß welcher das Kanamycin
B (in Form der freien Base) in Wasser bei einer Temperatur von 0 bis ungefähr 100C mit 0,5 bis 3 Mol eines Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- oder Aralkyloxycarbonylchloroformiates umgesetzt wird. Die Reaktionsbedin-
gungen können die gleichen sein wie bei der Herstellung von o'-Benzyloxycarbonylkanamycin A gemäß Beispiel 1 der US-PS 39 25 353. Man erhält das 6'-N-geschützte Derivat des Kanamycin B auch dann in hoher Ausbeute, wenn man die von Nagabhushan et al. in der US-PS 41 36 254 beschriebene Methode oder die Arbeitsweise gemäß BE-PS 8 79 925 anwendet.
6'-N-geschütztes Kanamycin B wird mit einer im wesentlichen stöchiometrischen Menge Tosylchlorid in
einem organischen Lösungsmittel wie Dioxan bei einer Temperatur von -300C und +500C in Gegenwart von
Alkali, zum Beispiel Natriumcarbonat, umsetzt.
Anschließend werden die 4"- und 6"-Hydroxylgruppen des tetra-N-tosylierten Kanamycin B-Derivates mit
einer zweiwertigen Hydroxylschutzgruppe geschützt. Dies geschieht durch Umwandlung in die Form eines
Acetals oder Ketals in der beispielsweise in der US-PS 39 29 762 beschriebenen Weise.
Das entstandene 4"-6"-O-geschützte Derivat wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimcinyifufffläfnid, gelöst und mit einem basischen Reagenz, beispielsweise Natriumhydrid umgesetzt.
Dabei bildet sich das entsprechende cyclische 4',6'-Carbamat (vgl. Journal of Antibiotics 25,741 -742,1972 oder
US-PS 39 25 354 oder 41 25 706).
Durch Umsetzung des cyclischen 4',6'-Carbamates mit einem Alkyl-, Aralkyl- oder Arylsulfonsäurehalogenid
oder -anhydrid in der in der GB-PS 15 55 661 beschriebenen Weise wird dann die 3'-Hydroxylgruppe und gegebenenfalls auch die 2"-Hydroxylgruppe des Carbamates sulfonyliert und es entsteht das 3'-mono-O-sulfonylierte Kanamycin B-Derivat der Formel IV
HNCH2 NHZ
in welcher R1 Wasserstoff bedeutet, entweder allein oder zusammen mit dem3'J"-di-O-sulfonylierten Kanamycin B-Derivat der Formel IV, in welcher R1 die Gruppe — SO2R bedeutet. Die Substituenten R und Yhaben die-
selbe Bedeutung wie bei Formel I angegeben.
Das Gemisch aus dem 3'-mono-O-suIfonylierten Kanamycin B-Derivat und dem 3',2"-di-0-sulfonylierten
Kanamycin B-Derivat kann direkt für das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
OSO3R > 0 C OH
Gegebenenfalls kann das Gemisch auch durch Säulenchromatographie an Silikage! getrennt werden, wobei zum
Entwickeln eine Mischung aus Chloroform und Methyläthylketon (1: 2) verwendet wird. Auf diese Weise läßt
sich das 3'-mono-0-sulfonylierte Kanamycin B-Derivat von dem 3',2"-di-O-sulfonylierten Kanamycin B-Derivat
trennen und die isolierten Produkte können jeweils Pur sich als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden.
Das Gemisch der beiden Kanamycin B-Derivate der Formel IV oder jedes der beiden Derivate für sich allein
wird mit einem Alkalimetallhalogenid der Formel II in der bereits beschriebenen Weise umgesetzt; auf diese
We'^-ϊ wird eine Halogenierung der 3'-Sulfonyloxygruppe erreicht. Das 3'-halogenierte Produkt wird dann auch,
wie beschrieben, reduziert, wobei die 3'-Halogengruppe durch Wasserstoff ersetzt wird und das 3'-Desoxy kanamycin B-Derivat entsteht, welches dem Derivat der Formel V entspricht, wobei jedoch die Gruppe X in ein Wasserstoffatom umgewandelt worden ist. Wird das so gewonnene 3'-Desoxykanamycin B-Derivat in bekannter
Weise von den Schutzgruppen befreit, so erhält man das gewünschte 3'-Desoxykanamycin B, d. h. Tobramycin.
Auch wenn das 3'-2"-di-O-sulfonylierte Kanamycin B-Derivat als Ausgangsmaterial (IV) für das hier beschriebene Verfahren verwendet wird, läßt sich die 2"-O-Sulfonylgruppe im weiteren Verlauf des Verfahrens beispielsweise durch Behandlung mit metallischem Natrium in flüssigem Ammoniak wieder abspalten, so daß man das
gewünschte Tobramycin in hoher Ausbeute gewinnt.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren läßt sich das Endprodukt Tobramycin in einer Gesamtausbeute von
etwa 30%, bezogen auf das als Ausgangsmaterial eingesetzte Kanamycin B, gewinnen. Dies bedeutet eine erhebliche Verbesserung der Gesamtausbeute an Tobramycin., wenn man als Vergleich die bekannte, in der JA-OS
»Kokai; 80 038/74 bzw. US-PS 39 29 762 beschriebene Methode heranzieht, gemäß welcher die Gesamtausbeute an Tobramycin, bezogen auf eingesetztes Kanamycin B nur etwa 25% beträgt.
Weiterhin ist von ausschlaggebender Bedeutung, daß das erfindungsgemäße Verfahren für die 3'-Halogenierungsstufe nur 30 Minuten bis höchstens 2 Stunden erfordert, während bei der bekannten Methode gemäß US-PS 39 29 762 für dieselbe Verfahrensstufe 24 Stunden oder mehr gebraucht werden.
Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung führt zu neuen Zwischenprodukten, nämlich einerseits
einem l,3,2',6',3"-penta-N-tosylierten. 4",6"-O-geschützten und 3'-halogenierten Kanamycin B-Derivat der allgemeinen Forme! III,
NHZ
OH
in welcher X und Y die bereits angegebene Bedeutung haben, sowie andererseits einem l,3,2',3"-tetra-N-tosylierten,4",6"-O-geschützten, 6'-N,4'-O-carbonylierten und 3'-halogenierten Kanamycin B-Derivat der allgemeinen Formel V
o=cX >-°
NHZ
OR1
in welcher X Chlor, Brom oder Jod, R1 entweder ein Wasserstoffatom oder eine Alkylsufonyl-, Aralkylsulfonyl-
oder Arylsulfonylgruppe, Y eine zweiwertige Hydroxylschutzgruppe, und zwar eine Alkylidengruppe mit etwa 1
bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylidengruppe mit etwa 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylidengruppe oder die Tetrahydropyranylidengruppe, und Z Tosylgruppen bedeuten.
Ein typisches Beispiel für ein Zwischenprodukt der Formel III ist 4",6"-O-Cyclohexyliden-3'-desoxy-3'-jod- s
1,3,2',6',3"-penta-N-tusylkanamycin B.
(1) 6'-N,4'-O-Carbonyl-4",6"-O-cyclohexyliden-3'-desoxy-3'-jod-l,3,2',3"-tetra-N-tosylkanamycin B;
(2) 2"-0-Benzylsulfonyl-6'-N,4'-0-caΓbonyl-3'-chlor-4",6"-0-cyclohexyliden-3'-desoxy-l,3,2',3"-tetra-N-tosyl-
kanamycin B;
(3) 6'-N,4'-O-Carbonyl-3'-chlor-4",6"-O-cyclohexyliden-3'-desoxy-l,3,2',3"-tetra-N-tosylkanamycin B;
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es möglich, daß die 3'-Halogengruppe der Verbindung der Formel
IH oder V reduktiv durch Behandlung mit metallischem Natrium in flüssigem Ammoniak durch Wasserstoff
ersetzt wird, wenn die Entfernung der Tosylgruppen (Z) und gegebenenfalls die Entfernung der 2"- O-Sulfonylgruppe (falls vorhanden) gleichzeitig durchgeführt wird, was bedeutet, daß die Zahl der Operationen, die zur
Entfernung aller Schutzgruppen aus dem Zwischenprodukt (III) oder (V) erforderlich sind, geringer sind als bei
dem bekannten Verfahren gemäß ÜS-PS 39 29 762. Die in den betreffenden Stufen des crfindüngsgcrnäßsn Verfahrens erforderlichen Operationen sind darüber hinaus einfacher und leichter durchführbar, was das Verfahren
insbesondere für die industrielle Herstellung von Tobramycin geeignet macht. Es muß als ein besonderer Vorteil
des erfindungsgemäßen Verfahrens angesehen werden, daß die Reduktion der 3'-Halogengruppe, d. h. ihr Ersatz
durch Wasserstoff, und die Entfernung der Tosylgruppen (Z), die die Aminoschutzgruppe bilden, durch die
Behandlung mit metallischem Natrium in flüssigem Ammoniak gleichzeitig möglich ist; die Reaktionsmischung in dem flüssigen Ammoniak wird mit Methanol vermischt und destilliert, um überschüssiges Ammoniak
zu entfernen, der Rückstand wird in Wasser gelöst und erhitzt, um bei dem cyclischen 4',6'-Carbamat, welches
zurückbleibt, wenn die Verbindung (V) verwendet worden ist, die Ringspaltung herbeizuführen; die danach vor- B
liegende wäßrige Lösung wird durch Vermischen mit einem stark sauren Kationenaustauscherharz mit Sulfon-
säurefunktionen neutralisiert, wodurch eine Entfernung der zweiwertigen Hydroxylschutzgruppe (Y) erreicht I
wird, so daß schließlich Tobramycin vorliegt.
Beispiel 1
(a) 4", 6"-0-Cyclohexyliden-3'-desoxy-3-jod-l,3,2',6',3"-penta-N-tosylkanamycin B
(1) 64,8 mg S'-O-BcnzylsulfonyM", 6"-O-cyc!ohexy!iden-l,3,2',6',3"-penta-N-tosylkanamycin B wurden in
1,3 ml Dimethylformamid gelöst; die Lösung wurde mit 650 mg Natriumjodid versetzt und bei 1000C eine
Stunde gerührt, um die 3'-Jodierung durchzuführen. Anschließend ließ man die Reaktionslösung bei Umgebungstemperatur stehen, wobei sie sich verfestigte. Die feste Substanz wurde in 20 ml Chloroform suspendiert.
Die Suspension wurde nacheinander mit Wasser, 10%iger wäßriger Natriumthiosulfatlösung und wieder 1TUt
Wasser gewaschen, auf ein kleines Volumen eingeengt und anschließend der azeotropen Destillation mit Xylol
unterworfen. Der verbleibende Rückstand wurde in Chloroform gelöst, die Lösung wurde über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Man erhielt auf diese Weise 62,8 mg eines festen Rohproduktes. Dieses Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei zum Entwickeln eine
Mischung aus Benzol und Äthylacetat (2:3) verwendet wurde. Man erhielt so 51,2 mg (83%) der Titelverbindung als farblose feste Substanz.
(a) b' + 11° (c = 1 in Chloroform).
Berechnet: C 49,18; H 5,18; N 4,69%
Gefunden: C 49,06; H 5,16; N 4,85%
(2) 107 mg 3'-O-Tosyl-4",6"-O-cyclohexyliden-l,3^',6'r3"-penta-N-tosylkanamycin B wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst; die Lösung wurde mit 1,1g Natriumjodid versetzt und die Mischung wurde bei 100°C 40
Minuten gerührt, um die 3'-Jodierung durchzuführen. Die Reaktionslösung wurde anschließend in der im vorstehenden Absatz beschriebenen Weise behandelt; man erhielt so 93,6 mg (90%) der Titelverbindung.
(b) 4", 6"-O-Cyclohexyliden-3'-desoxy-l,3,2',6',3"-penta-N-tosylkanamycin B
51,1 mg des gemäß Stufe (a) von Beispiel 1 erhaltenen Produktes wurden in 1 ml Dioxan gelöst; zu der Lösung
wurden 0,1 ml Tri-n-butylzinnhydrid und 5 ml o.o'-Azobisisobutyronitril (als Katalysator) gegeben. Die entstandene Mischung ließ man bei 8O0C 2 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre stehen; dabei vollzog sich der
reduktive Ersatz der 3'-Jodgruppe durch Wasserstoff. Danach wurde die Reaktionslösung zu einem Sirup eingeengt. Dieser wurde mit Äthyläther vermischt, wobei sich ein Niederschlag absetzte. Dieser Niederschlag
wurde abfiltriert, mit Äthyläther gewaschen und getrocknet Man erhielt so 33 mg (84 %) der Titelverbindung. I
(α) ΐϊ + 10° (c = 0,5 in Dimethylformamid). |
(c) 3'-Desoxykanamycin B
47,9 m« des Produktes von Stufe (b) von Beispie! 1 wurden in 5 ml flüssigem Ammoniak bei einer Temperatur
von -5O0C gelöst. Anschließend wurden 50 ml Natriummetall zu der Lösung gegeben. Die danach vorliegende
Mischung wurde bei der genannten Temperatur eine Stunde gerührt, um die Entfernung der Aminoschutzgruppen
(Tosylgruppen) zu erreichen. Die danach vorliegende Reaktionslösung wurde mit Methanol vem.ischt und
bei Umgebungstemperatur gerührt; danach wurde das Ammoniak unter vermindertem Druck abdestilliert. Der
Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und die Lösung wurde durch Zugabe eines stark sauren Ionenaustauscherharzes,
Dowex* 50 WX2 (Η-Form) neutralisiert. Dabei wurde die 4",6"-O-Cyclohexylidengruppe entfernt.
ίο Das Harz wurde in eine Kolonne gegeben, welche mit In wäßrigem Ammoniak eluiert wurde. Das Eluat wurde
in 1 ml-Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen, die gegen Ninhydrin positiv reagierten, wurden vereinigt und
zur Trockne eingeengt. Man erhielt auf diese Weise 25,9 mg 3'-Desoxykanamycin B als festes Rohprodukt. Diese
feste Substanz wurde in Wasser gelöst. Die Lösung wurde über eine Kolonne gegeben, welche CM-Sephadex*
C-25 (NH®-Form) enthielt. Die Kolonne wurde mit wäßrigem Ammoniak eluiert, dessen Konzentration allmählieh
von ϋ auf 0,15 η anstieg. Diejenigen Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden vereinigt
und zur Trockne eingeengt. Man erhielt auf diese Weise 12,0 mg (62%) 3'-Desoxykanamycin B-Monocarbonat.
(a) V + 125° (c = 1 in Wasser).
Gewichtsanalyse für Ci8Hj7N5O0 · H2CO1:
Berechnet: C 43,09; H 7,42; N 13,23%
Berechnet: C 43,09; H 7,42; N 13,23%
Gefunden: C 42,95; H 7,62; N 13,01%
Beispiel 2
(a)6'-N,4'-O-Carbonyl-4",6"-O-cyclohexyliden-3'-desoxy-3'-jod-l,3,2',3"-tetra-N-tosylkanamycin B
(a)6'-N,4'-O-Carbonyl-4",6"-O-cyclohexyliden-3'-desoxy-3'-jod-l,3,2',3"-tetra-N-tosylkanamycin B
471 mgdes3'-O-Benzylsulfonyl-6'-N,4'-O-carbonyl-4",6"-O-cyclohexyliden-l,3,2',3"-tetra-N-tosylkanamycin
B wurden in 9,4 ml Dimethylformamid gelöst; zu der Lösung wurden 4,7 g Natriumiodid gegeben. Die
Mischung wurde bei 1000C 2 Stunden lang kontinuierlich gerührt, um die 3'-Jodierung durchzuführen. Die
3G danach vorliegende Reaktionslösung wurde nacheinander in derselben Weise, wie vorstehend bei Beispiel 1 (a)
(1) beschrieben, behandelt, wodurch man 203 mg einer festen Substanz erhielt. Diese wurde durch Säulenchromatographie
an Silikagel gereinigt, wobei zum Entwickeln eine Mischung aus Chloroform und Methyläthylketon
(1:2) verwendet wurde. Man erhielt die Titelverbindung als farblose feste Substanz in einer Ausbeute von
161 mg (79%).
(or) b' -32° (e = 1 in Dimethylformamid).
Gewichtsanalyse für C53H66N5O18S4J · H2O:
Berechnet: C 47,71; H 5,14; N 5,25%
Gefunden: C 47,92; H 4,93; N 5,31%
Berechnet: C 47,71; H 5,14; N 5,25%
Gefunden: C 47,92; H 4,93; N 5,31%
(b) 6'-N,4'-0-Carbonyl-4",6"-0-cyclohexyliden-3'-desoxy-l,3,2',3"-tetra-N-tosylkanarnycin B
145 mg des gemäß vorstehender Verfahrensstufe (a) erhaltenen Produktes wurden in 2,9 ml trockenem Dioxan
gelöst. Zu der Lösung wurden 0,29 ml Tri-n-butylzinnhydrid und anschließend 14,5 mg α,α'-Azobisisobi^ vronitril
gegeben. Man ließ die Mischung bei 800C unter einer Stickstoffatmosphäre 30 Minuten stehen, wobei der
reduktive Ersatz der 3'-Jodgruppe durch Wasserstoff eintrat. Durch Einengen der Reaktionslösung konnte ein
Sirup gewonnen werden, aus dem sich beim Vermischen mit Diäthyläther ein fester Niederschlag absetzte. Die
feste Substanz wurde mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhielt so die Titelverbindung als farblose
feste Substanz in einer Menge von 127 mg (97%).
so (ar) § -20° (c = 0,5 in Dimethylformamid).
Gewichtsanalyse für C53H67N5O18S4:
Berechnet: C 53,48; H 5,67; N 5,88; S 10,77%
Gefunden: C 53,70; H 5,65; N 5,66; S 10,47%
Gefunden: C 53,70; H 5,65; N 5,66; S 10,47%
(c) 3'-Desoxykanamycin B
(1) 104 mg des Produktes, welches gemäß Verfahrensstufe (b) von vorliegenden Beispiel 2 erhalten worden
war, wurden in 5 ml flüssigem Ammoniak bei -500C gelöst; anschließend wurde die Lösung mit 150 mg metallischem
Natrium versetzt und eine Stunde bei -500C gerührt. Auf diese Weise wurde eine Entfernung der N-Tosylgruppen
erreicht Das anschließende Abdestillieren des Ammoniaks wurde in derselben Weise durchgeführt,
wie bei Beispiel 1 (c) beschrieben. Danach lag das detosylierte Produkt als Rückstand vor. Dieser Rückstand
wurde in Wasser aufgenommen und eine Stunde auf 800C erhitzt, damit die Ringspaltung des cyclischen
4',6'-Carbamates eintreten konnte. Die danach vorliegende Reaktionslösung wurde mit 3 g eines stark sauren
Ionenaustauscherharzes, Dowex* 50 W x 2 (H®-Form) vermischt, wobei eine Neutralisierung und dadurch eine
Entfernung der4"-6"-Cyclohexylidengruppe eintritt. Die anschließende Behandlung des Harzes und die Reinigung
des als Rohprodukt gewonnenen 3'-Desoxykanamycins B wurden in derselben Weise durchgeführt wie bei
Beispiel 1 (c). Man erhielt auf diese Weise 26,0 mg (56%) 3'-Desoxykanamycin B-monocarbonat als farblose
feste Substanz.
Gewichtsanalyse für C18H37N5O19 - 1H2CO3:
Berechnet: C 43,09; H 7,42; N 13,23%
Gefunden: C42,70; H 7,53; N 13,46%
(2) 300 mg des 3'-Jodderivates, welches gemäß Beispiel 2 (a) erhalten worden war. wurden sofort in 10 ml flüssigem Ammoniak bei —500C gelöst. Die Lösung wurde anschließend mit 50 mg metallischem Natrium versetzt
und eine Stunde bei -500C gerührt, wobei die reduktive Verdrängung der3'-Jodgruppe durch WasserstofTunter
gleichzeitiger Entfernung der N-Tosylgruppen erfolgte. Die anschließende Spaltung des cyclischen 4',6'-Carbamatringes, die Entfernung der 4",6"-O-Cyclohexylidengruppe und die Reinigung wurden in derselben Weise
durchgeführt wie in den Verfahrensstufen (c) (1) von Beispiel 2. Die Ausbeute an 3'-Desoxykanamycin Β-πιοησ-carbonat betrug 76,3 mg (2%).
(a) 2M)-BenzylsuIfonyl-6'-N,4M><arbonyl-3'-cMoM'\6'MD-cyclohexyliden-3'-desoxy-lr3^'r3"-tetra-N-tosylkanamycinB
50,0 mg des 3'^"-Di-0-benzylsulfonyl-6'-N,4'-0-carbonyl-4",6"-0-cyclohexyliden-l,3^'3"-tetra-N-tosylkanamycin B wurden in 0,8 ml Dimethylformamid gelöst; die Lösung wurde mit 14,0 mg Lithiumchlorid versetzt.
Danach wurde die Mischung 1,5 Stunden bei 1200C gerührt, damit die 3'-Chlorierung eintreten konnte. Die
Reaktionslösung wurde eingeengt und der Rückstand wurde der azeotropen Destillation mit Xylol unterworfen,
wobei ein sirupartiger Rückstand verblieb, der in 10 ml Chloroform suspendiert wurde. Die Suspension wurde
mit Wasser gewaschen, zur Trockne eingeengt und weiter getrocknet, wobei man 42,0 mg einer festen Substanz
erhielt. Diese feste Substanz wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei zum Entwickeln
ein Gemisch aus Chloroform und Methylethylketon (1:1) verwendet wurde. Die Ausbeute an der Titelverbindunrf, die als farblose feste Substanz vorlag, betrug 23,9 mg (53 %).
(α) £' -43° (c = 1 in Chloroform).
Gewichtsanalyse für C60H72N5O20S5Cl:
(b) 3'-Desoxykanamycin B
51,5 mg des Produktes von Beispiel 3 (a) wurden mit metallischem Natrium in flüssigem Ammoniak in derselben Weise behandelt, wie dies bei Beispiel 2 (c) (1) beschrieben ist. Auf diese Weise trat gleichzeitig die Entfernung der N-Tosylgruppen, die Reduktion der 3 -Chlorgruppe und die Entfernung der 2"-O-Benzylsulfonylgpjppe ein. Die Spaltung des 4',6'-Carbamatringes und die Entfernung der 4",6"-O-CycIohexyIidengruppe
erfolgte ebenfalls in der in Beispiel 2 (c) (1) beschriebenen Weise. Man erhielt so 12,2 mg (66 %) 3'-Desoxykanamycin B-monocarbonat.
Beispiel 4
3'-Desoxykanamycin B
287 mg o^N^-O-CarbonyW^-O-cyclohexyliden-l^^^tetra-N-tosylkanamycin B wurden mit 110 mg
Benzylsulfonylchlorid umgesetzt. Auf diese Weise konnten 328 mg Benzylsulfonylierungsprodukte als Gemisch
gewonnen werden, die in 6 ml Dimethylformamid gelöst wurden. Die entstandene Lösung wurde mit 102 mg
Lithiumchlorid versetzt und die Mischung wurde bei 1200C eine Stunde gerührt, um die 3'-Chlorierung durchzuführen. Die anschließende Behandlung wurde, wie Beispiel 3 (a) beschrieben, durchgeführt.
Man erhielt 300 mg einer festen Substanz, die in der in Beispiel 2 (c) beschriebenen Weise weiterbehandelt
und gereinigt wurden. Man erhielt auf diese Weise 66,6 mg 3'-Desoxykanamycin B-monocarbonat.
55 Beispiel 5
6'-N,4'-O-Carbonyl-4^6"-O-cycIohexyliden-3'-desoxy-3Sjc>d-l,3,2\3''-tetra-N-tosylkanamycin B
60.5 mg 6'·N,4'·0·Carbonyl4",6"Ό*cyclohexyliden-l,3,2',3"-tetfa-N-tosyl-3'-0-tosylkanamyein B wufden in
1,2 ml Dimethylformamid gelöst; die Lösung wurde mit 606 mg Natriumiodid versetzt und 2 Stunden bei 1000C
gerührt, damit die 3'-Jodierung eintreten konnte. Die Reaktionslösung wurde danach in der in Beispiel 1 (a) (I)
beschriebenen Weise weiterbehandelt und gereinigt. Man erhielt die Titel verbindung als farblose feste Substanz
in einer Menge von 29,9 mg (58%).
Beispiel 6
6'-N,4'-0-(^bonyl-4",6''-0-cyclohexyKden-.3'-desoxy-3'-jod-U^'3"-tetra-N-tosylkanamycinB
6'-N,4'-0-(^bonyl-4",6''-0-cyclohexyKden-.3'-desoxy-3'-jod-U^'3"-tetra-N-tosylkanamycinB
50,0 mg 6'-N,4'-0-CarbonyM^6"<)^cIohe}^liden-3'<)-mesyl-U^'3''-tetra-N-Tosylkaiiamycin B wurden
in derselben Weise wie in Beispiel 5 (b) mit Natriumiodid behandelt. Die Titelverbindung konnte dabei in einer
Ausbeute von 25,5 mg (60%) als farblose feste Substanz gewonnen werden.
(a)6'-N,4'-0<^bonyl-3'K:Wor^6''<)-cyclohexyliden-3'-desoxy-13^'3"-tetra-N-tosylkanamycinB
(1) 509 mg des auch gemäß Beispiel 2 (a) benutzten 3'-O-Benzylsulfönylderivates wurden in 94 ml Dimethylformamid
gelöst; zu der Lösung wurden 159 mg Lithiumchlorid gegeben. Die entstandene Mischung wurde 30
Minuten bei 1200Cgerührt, um die 3'-Chlorierung durchzuführen. Danach wurde die Lösung eingeengt und der
azeotropen Destillation mit Xylol unterworfen, wobei ein sirupartiger Rückstand verblieb, der in 90 ml Chloroform suspendiert wurde. Die Suspension in Chloroform wurde mit Wasser gewaschen, zur Trockne eingeengt
und weiter getrocknet Man erhielt so 485 mg einer festen Substanz.
Die feste Substanz wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei zum Entwickeln eine Lösungsmittel-Mischung aus Chloroform und Methyläthylketon (1:2) benutzt wurde. Die Ausbeute an der Titelverbindung, die als farblose feste Substanz vorlag, betrug 386 mg (84%).
(q) % -78° (c = 1 in Chloroform).
Die feste Substanz wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei zum Entwickeln eine Lösungsmittel-Mischung aus Chloroform und Methyläthylketon (1:2) benutzt wurde. Die Ausbeute an der Titelverbindung, die als farblose feste Substanz vorlag, betrug 386 mg (84%).
(q) % -78° (c = 1 in Chloroform).
Gewichtsanalyse für C53H66N5O1SS4Cl:
Berechnet: C 51,97; H 5,43; N 5,72%
Berechnet: C 51,97; H 5,43; N 5,72%
Gefunden: C 51,69; H 5,31; N 5,71%
(2) Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 76,4 mg (83%) aus 102 mg des gemäß Beispiel 5 (a)
gewonnenen Produktes hergestellt, und zwar unter Anwendung derselben Verfahrensweise, die in der vorstehend
beschriebenen Stufe (1) beschrieben ist.
(3) Die Titelverbindung wurde außerdem auch in einer Ausbeute von 16,7 mg (84 %) aus 20,9 mg des Produktes,
welches gemäß Beispiel 6 (a) erhalten worden war, hergestellt, wobei ebenfalls die Arbeitsweise der vorstehenden
Verfahrensstufe (1) angewandt wurde; die einzige Ausnahme bestand darin, daß die Reaktionsdauer 1,5
StsHiden betrug.
(b) 3'-Desoxykanamycin B
204 mg des Produktes von Beispiel 7 (a) wurden mit metallischem Natrium in flüssigem Ammoniak behandelt,
um die N-Tosylgruppen zu entfernen und die Reduktion der 3'-Chlorgruppe durchzuführen. Anschließend
erfolgten die Spaltung des cyclischen 4',6'-Carbamatringes und die Entfernung der 4",6"-O-Cyclohexylidengruppe
in derselben Weise wie in Beispiel 2 (c) beschrieben. Man erhielt so 67,6 mg (76%) 3'-Desoxykanamycin
B-Monocarbonat.
6'-N,4'-0-Carbonyl-3'-brom-4",6"-0-cyclohexyliden-3'-desoxy-l,3,2',3"-tetra-N-tosylkananycin B
(1) 1,54 g (1,13 mMol) des 3'-O-Benzylsulfonylderivates, welches auch gemäß Beispiel 2 (a) verwendet wurde,
wurden in 31,0 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wurde mit 986 mg (11,4 mMol) Lithiumbromid versetzt
und die Mischung wurde bei 1200C 50 Minuten gerührt, damit die 3'-Bromierung einlöten konnte.
Anschließend wurde die Reaktionslösung eingedampft und danach der azeotropen Destillation mit Xylol unterworfen.
Man erhielt auf diese Weise einen sirupartigen Rückstand, der in 150 ml Chloroform suspendiert wurde.
Die Suspension in Chloroform wurde mit Wasser gewaschen, zur Trockne eingeengt und dann getrocknet. Man
erhielt auf diese Weise 1,40 g einer festen Substanz.
Diese feste Substanz wurde durch Chromatographieren über Silikagel gereinigt, wobei als Laufmittel Chloroform-Methyläthylketon
(1:2) verwendet wurde. Die Ausbeute an farbloser fester Titel verbindung betrug 1,32 g
(92%).
(a) i1 -75° (c = 1 in Chloroform).
(a) i1 -75° (c = 1 in Chloroform).
(b) 3'-Desoxykanamycin B
200 mg (0,158 mMol) des gemäß vorstehender Verfahrensstufe erhaltenen Produktes wurden einer Behandlung
mit metallischem Natrium in flüssigem Ammoniak unterworfen, damit auf diese Weise die N-Tosylgruppen
entfernt und die Reduktion der 3'-Bromgruppe erreicht werden konnte; die Aufspaltung des cyclischen 4',6'-Carbamates
und die Entfernung der 4",6"-O-Cyclohexylidengruppe erfolgten in der in Beispiel 2 (c) beschriebenen
Weise. Man erhielt auf diese Weise 60,1 mg (72%) 3'-Desoxykanamycin B-Monocarbonat.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von 3'-Desoxykanamycin B, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
A1) ein 3'-O^uIfonyl-4",5''-O-geschütztes-penta-N-tosyl-kanamycin B oder
Aj) ein 3M>-Sulfonyl-4",6"-O-gesch0tztes-6'-N,4'-O-carbonyl-tetra-N-tosyl-kanamycin B oder
A3) ein 3'^''-Di-0-Sulfonyl-4">6''-0-geschütztes-6/-N,4'-0-carbonyl-tetra-N-tosyl-kanamycin B als solches
oder als Gemisch mit einer Verbindung gemäß A2
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