DE3050399C2 - Verfahren zur Herstellung von 3'-Desoxykanamycin A und hierbei eingesetzte Zwischenprodukte - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3'-Desoxykanamycin A und hierbei eingesetzte ZwischenprodukteInfo
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
mit Acetylchlorid in einem Mengenverhältnis von 1 bis 4 Mol pro Mol Kanamycin Α-Derivat in Pyridin
bei einer Temperatur von -2ü°C bis Raumtemperatur umsetzt,
b) das gemäß Verfahrensstufe a) erhaltene 2"-O-Acetyl-4'-O,6'-N-carbonyl-4",6"-O-cycIohexyIiden-5,2'-O-isopropyliden-l,3,3"-tri-N-tosyl-kanamycin
A mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Pyridin bei einer Temperatur von -200C bis +500C umsetzt,
c) das gemäß Verfahrensstufe b) erhaltene 2"-O-Acetyi-4-O.o^N-carbonyWro^
propyliden-l^^-tri-N-tosylOMD-trifluormethansulfonyl-kanamycin A der Formel III
propyliden-l^^-tri-N-tosylOMD-trifluormethansulfonyl-kanamycin A der Formel III
O = C
NHTs
in der Ts die angegebene Bedeutung hat, bei einer Temperatur von -800C bis 00C mit einem Alkalimetall
oder einem Erdalkalimetall in flüssigem Ammoniak umsetzt,
d) das erhaltene 2"-O-Acetyl-4'-0,6'-N-carbonyl-4",6"-0-cyclohexyliden-512'-0-isopropyliden-3'-desoxykanamycin
A unter alkalischen Bedingungen hydrolysiert und
e) das so entstandene 4",6"-O-Cyclohexyliden-5,2'-O-isopropyliden-3'-dcsoxykanamycin Λ sauer hydrolysiert.
2. 2"-O-Acetyl-4'-O,6'-N-carbonyl-4",6-O-cyclohexyliden-5,2'-O-isopropyliden-l,3,3"-tri-N-tosylkanamycin A.
3. 2"-O-AcetyW-O,6'-N-carbonyl-4"-6-O-cyclohexyliden-5,2'-O-isopΓopyliden-l,3,3"-tri-N-tosyl-3'-O-trinuoΓ-mcthansulfonyl-kanamycin
A.'
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von 3'-Desoxykanamycin A und hierbei eingesetzte Zwischenprodukte.
3'-Dcsoxykanumycin Λ zeichnet sich durch eine Wirkung gegenüber Bakterien, die gegen Kanamycin A
rcsistcnt sind aus. wie dies in der japanischen
Patentschrift Nr. 33 109/76 oder US-PS 39 29 761
beschrieben ist. Das l-N-A-Hydroxy-w-aminoacyl-Derivai
des 3'-Desoxykanamycins A besitzt eine verbesserte antibakterielle Wirksamkeit gegenüber Kanamycin A-resistenten
Bakterien (vgl. japanische Patentanmeldung »Kokai« Nr. 127 045/76 oder US-PS 4104 372).
Insbesondere zeigt ein Derivat des 3'-Desoxykanamycins A, dessen 1-Aminogruppe durch die (S)-4-Amino-2-hydroxybutyryl-Gruppe
acyliert worden ist, d. h. 3'-Desoxyamikacin,
eine höhere antibakterielle Wirksamkeit gegenüber Kanamycin-resistenten Bakterien als Amikacin,
d.h. l-N-[(S)-4-Amino-2-hydroxybulvryri-kanamycin
A. Die Herstellung von 3'-Desoxyamikacin erfordert zuvor die Herstellung von 3'-Desoxykanamycin A.
Bisher kann jedoch 3'-Desoxykanamycin A nur nach einem sehr unzulänglichen Verfahren hergestellt werden,
das in der US-PS 39 29 761 oder der japanischen Patentschrift Nr. 33109/76 beschrieben ist, wobei
e-Azido-Z^di-O-benzyl-S.ö-didesoxy-a-D-ribohexopyranosylchlorid
mit 6-O-(2-O-Benzyl-3-desoxy-3-ätlfioxy-
carbonyl-amino-4,6-0-isopropyliden)-N,N'-diäthoxycarbonyl-2-desoxy-streptamin
kondensiert und das erhaltene Kondensationsprodukt in mehreren Stufen behandelt wird, um daraus die Aminoschutzgruppen und
die Hydroxylschutzgruppen zu entfernen, damit man das 3'-Desoxykanamycin A erhält.
Es ist daher Awgabe der vorliegenden Erfindung, ein
verbessertes Verfahren zur Herstellung von 3'-Desoxykanamycin
A zur Verfugung zu stellen, bei welchem das letztere möglichst unmittelbar aus Kanamycin A synthetisiert
werden kann. Diese Aufgabe ist mit Hilfe des im Patentanspruch 1 beanspruchten und gekennzeichneten
Verfahrens gelöst worden.
Es ist bereits ein Verfahren zur Desoxygenierumg der
3'-Stellung von Neamin, Kanamycin B und Ribostamycin entwickelt worden (vgl. US-PS 39 29 762). Das in
dieser US-PS beschriebene Verfahren ist jedoch nicht zur Desoxygenierun? der 3'-Stellung des Kanamycin A
anwendbar. Das Verfahren gemäß der US-PS 39 29 762 weist eine Stufe auf, in der die 3'-HydroxyIgruppe des
Neamins, Kanamycin B oder Ribostamycin selektiv alkyl-, aryl- oder aralkyl-sulfonyliert w«d, während alle
Aminogruppen sowie die 4"- und 6"-Hydroxygruppen dieser Antibiotika mittels bekannter Schutzgruppen
geschützt sind. Wenn Kanamycin A, das eine 2'-Hydroxylgruppe benachbart zur 3'-Hydroxylgruppe im Molekül
enthält, der Sulfonylierung gemäß dem in der US-PS beschriebenen Verfahren unterworfen wird, kann auch
die 2'-Hydroxylgruppe sulfonyliert werden, was zur Folge hat, daß eine Desoxygenierung in 2'-Stellung
stattfindet, und das gewünschte 3'-Desoxykanamycin nicht entsteht. Außerdem war es bisher nicht möglich,
die 2'-Hydrocylgruppe des Kanamycin A selektiv zu schützen, so daß eine Sulfonylierung derselben vermieden
wird.
Aus Kanamycin B ist auch bereits 3', 4'-Didesoxykanamycin
B hergestellt worden (vgL die japanische Patentschriften Nr. 7 579/75 und 46 110/76, bzw. die
US-PS 37 53 973), und es sind auch Versuche unternommen
worden, aus Kanamycin A 3',4'-Didesoxykanamycin A zu synthetisieren, wie aus der BE-PS 8 81 251 vom
15. Februar 1980 entnommen werden kann. Bei diesen
Untersuchungen ist gefunden worden, daß, wenn
ίο Kanamycin A lediglich einer Desoxygenierung durch
3',4'-Di-O-sulfonylierung und anschließende Behandlung
des erhaltenen 3', 4'-Di-O-sulfonsäureesters Natriumjodid
und Zinkpulver unterworfen wird — eine Methode, die erfolgreich bei der Halbsynthese von
ι s 3',4/-Didesoxykanamycin B angewendet worden ist —
doch nicht 3',4'-Didesoxykanamycin A — wie an sich erwartet — erhalten werden kann. Der Grund hierfür
liegt darin, daß das Kanamycin Α-Molekül eine zur 3"'-Hydroxylgruppe benachbarte 2'-HydroxyIgruppe
enthält, so daß diese 2'-HydroxyIgruppe gleichzeitig mit der Sulfonylierung der 3'- und 4'-HydroxyIgruppen
sulfonyliert werden kann. Bei der Behandlung mit Natriumiodid und Zinkpulver zum Entfernen der
sulfonylierten 3'- und 4'-Hydroxylgruppen wird dann gleichzeitig auch die sulfonylierte 2'-Hydroxylgruppe
mit entfernt
Bei weiteren Untersuchungen zur Synthese von 3',4'-Didesoxykanamyein A aus Kanamycin A ist ferner
gefunden worden, daß aus Kanamycin A kein 3',4'-Di-
3» desoxykanamycin A synthetisiert werden kann, wenn
das gleiche Verfahren zur Desoxygenierung wie bei der Synthese von 3', 4'-Didesoxykanamycin B aus Kanamycin
B angewendet wird, es sei denn, es stünde ein geschütztes Kanamycin Α-Derivat für die Desoxygenie-
s~> rung zur Verfügung, die 3'- und 4'-Hydroxylgruppen
ungeschützt sind, während die in Nachbarsteilung stehende 2'-Hydroxylgruppe sowie alle anderen Hydroxylgruppen
und auch alle Aminogruppen in einem geschützten oder blockierten Zustand vorliegen. Hin-
w sichtlich ihrer Reaktionsfähigkeit best'-ht zwischen den
2', 3'- und 4'-Hydroxylgruppen des Kanamycins A kein großer Unterschied, und es war darcsr sehr schwierig,
ein Verfahren zu finden, bei dem die 2'-Hydroxylgruppe geschützt werden kann, während die 3'- und 4'-Hydro-
■* > xylgruppenungeschützibleiben.
Im Verlauf der Entwicklung des Verfahrens zur Synthese des 3',4'-Didesoxykanamycins A ist ein geschütztes
Kanamycin A-Derivatder Formel I
O = C
NHTs
NHTs
OH
hergestellt worden, nämlich 4",6"-O-Cyclohexyliden-4'-O,6'-N-carbonyl-S,2'-0-isopropyliden-1.3.3"-tri-N-tosylkanamycin
A (vgl. DE-OS 30 04 Ί78).
Ausgehend von dem vorgenannten geschützten Kanamycin Α-Derivat der Formel I ist es gelungen,
3'-Desoxykanamycin A auf halbsynthetischem Wege herzustellen.
Wie jetzt gefunden wurde, kann die 2"-HydroxyI-gruppe
des geschützten Kanamycin Α-Derivats der Formel 1 durch Umsetzung mit etwa 1 Mol Acetylchlorid
pro Mol Kanamycin Α-Derivat acetyliert werden. Die dabei entstehende 2"-O-acetylierte Verbindung
wird mit Trfluormethansulfonsäurehydrid in Pyridin umgesetzt Mit der derart erhaltenen 3'-O-trifluormethan-sulfonierten
Verbindung werden die anschließenden Stufen zur gleichseitigen Abspaltung der 3'-Trifluormethansulfonyloxygruppe
und der N-Tosylgruppen durch Behandeln mit metallischem Natrium in flüssigem Ammoniak, zur Abspaltung der 2"-O-Acetylgruppe mit
gleichzeitiger Spaltung des cyclischen 4',6'-Carbamatrings mittels basischer Hydrolyse und zur gleichzeitigen
Abspaltung der 5,2'-O-IsopropyIgruppe und der 4",6"-O-Cyclohexylgruppe
mittels saurer Hydrolyse durchgeführt Man erhält auf diese Weise das gewünschte 3'-Desoxykanamycin A.
3'-Desoxykanamycin A hat die nachstehinde Formel:
IO
15
20
H2NH2C
NH2
NH2
HO
JO
35
40
Das erfndungsgemäße Verfahren läuft wie folgt ab: In der ersten Stufe dieses Verfahrens wird das
geschützte Kanamycin Α-Derivat der Formel I als Ausgangsverbindung mit mindestens einem Mol, vorzugsweise
1,5 bis 4 Mol Acetylchlorid pro Mol Kanamycin Α-Derivat in Pyridin bei einer Temperatur
unter Raumtemperatur und vorzugsweise bei einer Temperatur von 0°C bis -2O0C während einer Dauer
von 1 bis 5 Stunden umgesetzt, wodurch die 2"-Hydroxygruppe der Kanamycin A-Verbindung vollständig
acetyliert wud. Diese Stufe ist neu. Eine derartige selektive 2"-O-Acetylierung findet nicht statt,
wenn Esaigsäureanhydrid verwendet wird, das üblicherweise
für die Acetylierung einer Hydroxylgruppe eingesetzt wird.
In der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird die vorstehend erhaltene 2"-O-acetylierte Verbindung mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid in
Pyridin in bekannter Weise, und"zwar so wie für die Trifluormethansulfonylierung von 3-Hydroxyl-mono- to
sacchariden beschrieben, umgesetzt Durch diese Umsetzung wird die Trifluormethansulfonyl-Gruppe in
die 3'-Hydroxylgruppe eingeführt und man erhält die 3'-0-trifluormethansulfonylierte Verbindung der allgemeinen
Formel III. Das Trifluormethansulfonsäurehy- b5
drid kann in einer Menge von 1,2 bis 6 Mol je Mol der
Kanamycin A-Verbindung eingesetzt werden. Die 3'-O-Trifluormethansulfony.ierung
kann bei einer Temperatur von —200C bis +500C während einer Dauer von 30
Minuten bis 5 Stunden erfolgen.
Nach der Einführung der 3'-TrifIuormethansulfonyl-Gruppe
wird in der anschließenden dritten Stufe des Verfahrens die 3'-Trifluormethansulfonyloxy-Gruppe
durch Behandeln mit einem Alkalimetall oder einem Erdalkalimetall in flüssigem Ammoniak entfernt
Gleichzeitig kommt es zu einer Desoxygenierung dtr 3'-Stellung. Ebenso können gleichzeitig mit dem
Entfernen der 3'-TrifluormethansuIfonyIoxy-Gruppe auch die Aminoschutzgruppen entfernt werden. Die
Behandlung in flüssigem Ammoniak wird bevorzugt mit metallischem Natrium durchgeführt Die Reaktion
erfordert bei einer Temperatur von -8O0C bis 0°C eine Zeitspanne von 30 Minuten bis 3 Stunden; man
verwendet etwa 10 bis 100 Mol Natriummetall pro MoI der Kanamycin A-Verbindung. Bei der Durchführung
der Versuche hat sich im übrigen gezeigt daß bei einer Sulfonylierung der 3'-HydroxyIgruppe der vorgenannten
2"-O-acetyIierten Kanamycin A-Verbindung mfc
einer Alkyl-, Aralkyl- oder Arylsi-'ionylgruppe anstelle
dergemäß vorliegender Erfindungvcrwendeten Trifluormethansulfonyl-Gruppe
die dann entstehende 3'-SuI-fonyloxy-Gruppe nicht entfernt werden kann; dadurch ist auch die Desoxygenierung der 3'-StelIung durch
Behandeln mit einem Alkalimetall oder einem Erdalkalimetall, insbesondere metallischem Natrium, in flüssigem
Ammoniak, nicht möglich, so daß nur die freie 3'-Hydroxylgruppe wiederhergestellt werden kann.
Im Anschluß an die vorgenannte Stufe der Desoxygenierung der 3'-Stellung und der gleichzeitigen Entfernung
der N-Tosylgruppen wird die erhaltene 3'-Desoxykanamycin Α-Verbindung weiteren Stufen zum Entfernen
der übrigen Schutzgruppen, d. h. der 2"-AcetyIgruppe, des 4',6'-Carbamatrings, der 4",6"-O-Cyclohexyliden-Gruppe
und der S^'-O-Isopropyliden-Gruppe, nach
an sich bekannten Methoden unterworfen. Das Entfernen der 2"-O-Acetylgruppe kann durch eine alkalische
Hydrolyse erreicht werden. Die Absp^ltun^ des 4', 6'-Carbamatnngs und das Entfernen der Cyclohexyliden-
und der Isopropyiiden-Gruppen kann durch saure Hydrolyse erreicht werden. Mit Hilfe des erfindungsgemäßen
Verfahrens kann das 3'-Desoxykanamycin A in einer Gesamtausbeute von etwa 12% erhalten werden,
bezogen auf die Kanamycin A-Ausgangsveroindung.
Umsetzung zu der gemäß Anspruch I, Verfahrensstufe a) eingesetzten Verbindung der Formel (I) in der
DE-OS 30 04 178, insbesondere in Stufe (1) bis (4) von Beispiel !,beschrieben ist.
Die Erfindung wird anhand des Beispiels näher erläutert
(.) 2"-O-Acetyl-4'-O,6'-N-carbonyl-4",6"-O-cyclo-
hexyliden-S^-O-isopropyliden-^X-tri-N-tcsyl-
kanamycin A
100 mg 4'-O,6'-N-Carbonyl-4",6"-O-cyclohexyliden-5,2'-0-isopropyliden-133"-tri-N-tosyl-kanamycin
A werden in 4,0 m'. Pyridin gelöst. Die erhaltene Lösung
wird bei -17°C mit 0,018 ml Acetylchlorid vermischt. Man läßt das erhaltene Gemisch 80 Minuten hei - 17°C
zur Durchführung der bevorzugten 2''-O-AcetyIierung stehen. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 0,04 ml
Wasser versetzt, dann auf geringeres Volumen eingeengt und schließlich mit einem großen Volumen
5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung vermischt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und
mit Wasser gewaschen. Man erhält
genannten Verbindung als Feststoff.
Ausbeute: 99%.
genannten Verbindung als Feststoff.
Ausbeute: 99%.
103 mg der
| [λ] : + 40° ft·= 0,4 in | C 53.96, | Aceton). | N 4,94, | S 8,47%; |
| Analyse für C5iHb6N4* | C 53,68: | 3mSj: | N 4.69. | S 8,19%. |
| Ber. | H 5,86, | |||
| gef. | H 5.8.3. | |||
(2)2"-O-Acety!-4'-O.6'-N-carbonyl-4".6"-O-cyclo-
hexyliden-5,2'-O-isopropyliden-1.3.3"- tri-N-tosy I-
3'-0-trifluormethansulfonyl-kanamycin A
206 mg der Stufe (1) erhaltenen Verbindung werden in 2,0 ml Pyridin gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit
0,079 ml Trifluormethansulfonsäurehydrid bei -I8°C vermischt und dann 20 Minuten bei -I8°C gerührt.
Dann läßt man das Gemisch 20 Minuten bei +3°C und weitere 85 Minuten beim Raumtemperatur stehen, um
die 3'-O-Trifluormethansulfonylierung durchzuführen.
Das Reaktionsgemisch wird nach Zugabe einer Lösung von 50 mg Natriumcarbonat in 1,5 ml Wasser auf ein
geringeres Volumen eingeengt. Die konzentrierte Lösung wird mit einem großen Volumen einer
äprozentigen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung vermischt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert
und mit Wasser gewaschen. Man erhält 116 mg der in der Überschrift genannten Verbindung als Feststoff.
Ausbeute: 97%.
[.·*]:·": + 48° (c= 0,4 in Aceton).
| Analyse fürC52l· | H | N4O2 | .S4 | 4,42, | S | 10,12. | F 4.50%; |
| Ber. C 49,28. | H | 5.17. | N | 4,12, | S | 9,95, | F 4,13%. |
| gef. C 48.95. | 5.38, | N | |||||
(3)3'-Desoxykanamycin A
62.5 mg der in Stufe (2) erhaltenen Verbindung werden bei —50° C in 5 mi flüssigem Ammoniak gelöst
und dann mit 80 mg metallischem Natrium versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 70 Minuten bei —500C gerührt, -to
um die 3'-Trifluormethansulfonyloxy-Gruppe und gleichzeitig die Tosylgruppen zu entfernen. Zum
Gemisch gibt man so viel Tetrahydrofuran mit einem Gehalt von 5% Wasser hinzu, bis die blaue Farbe des
Gemisches verschwunden ist und das restliche metallische Natrium verbraucht ist. Das Reaktionsgemisch
wird durch Abdampfen des flüssigen Ammoniaks auf ein geringeres Volumen eingeengt. Die eingeengte Lösung
wird mit einem Volumenteil Wasser vermischt und anschließend eine Stunde auf 85°C erwärmt, währenddessen
die 2"-O-Acetylgruppe entfernt und der 4'.6'-Carbamatring aufgespalten ist. Das wäßrige Reaktionsgemisch
wird durch eine Säule mit einem Kationenaustauscherharz (z. B. »Dowex 50 W χ 2"® in
der SOiH®-Form) zur Adsorption der gewünschten Verbindung laufengelassen. Nach dem Waschen mit
Wasser wird die Säule mit In wäßrigem Ammoniak eluiert. Das Eluat wird zur Trockne eingedampft. Man
erhält einen Feststoff mit einem Gehalt an 4".6"-O-Cy-
clohexyliden-S^'-O-isopropyliden-S'-desoxykanamyein
A. Dieser Feststoff wird in 80prozentiger wäßriger Essigsäure gelöst. Die Lösung wird 2 Stunden auf 80"C
erhitzt, um gleichzeitig die Cyclohexyliden-Gruppe und die Isopropyliden-Gruppe zu entfernen. Dann wird das
Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 3'-Desoxykanamycin A als festes
Rohprodukt.
Dieses Rohprodukt wird in 1 ml Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung läßt man durch eine Säule mit einem
Gelfiltralionsmittel (z. B. »CM-Sephadex C-25"® in der N H4--Form) laufen. Anschließend wird die Säule mit
Wasser j-ewaschen und dann unter Verwendung von 0,03 η allmählich ansteigend auf 0,15 η wäßrigem
Ammoniak als Eluierungsmittel chromatograpniert. Diejenigen Fraktionen des Eluats, die nur die gewünschte
Verbindung enthalten, werden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Man erhält 11,5 g 3'-Desoxykanamyein
A-Monocarbonat als farblosen Feststoff.
Ausbeute: 44%.
Diese Verbindung stimmt hinsichtlich ihrer physikochemischen Eigenschaften und ihrer antibakteriellen
Wirksamkeit mit einer authentischen Probe 3'-Desoxykanamyein A überein.
Claims (1)
- Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 3-Desoxykanamycin A, dadurch gekennzeichnet, daß mana) 4^6"-0-CyclohexyIiden-4'-0,6'-N-carbonyl-5,2'-0-isopropyIiden-l,3,3'Mri-N-tosyl-kanamycin A der Formel I, in der Ts die Tosylgruppe ist.O = CNHTsNHTs
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