DE2618822B2 - Anthracyclin-Glycoside und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Anthracyclin-Glycoside und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
15
in der R1 Methyl oder Hydroxymethyl bedeutet und die Bedeutungen von R und X wie folgt zuzuordnen
sind:
R: Methoxy
X:
X:
CH3
NH2
NH2
oder
HO
R: Wasserstoff
NH2
Die Erfindung betrifft Anthracyclin-Glycoside. Sie betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der
neuen Anthracyclin-Glycoside:
3',4'-Epi-6'-hydroxydaunomycin,
3',4'-Epi-6'-hydroxyadriamycin,
3',4'-Epidaunomycin,
3',4'-Epiadriamycin,
4-Demethoxy-4'-epidaunomycin und
4-Demethoxy-4'-epiadriamycin.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen sind zur Behandlung von bestimmten Tumoren bei Tieren wertvoll.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen sind zur Behandlung von bestimmten Tumoren bei Tieren wertvoll.
Das erfindungsgemäße Verfahren beruht auf der Kondensation eines tetracyclischen Aglycons mit einem
Hydroxy-Anthrachinon-Chromophorsystem der allgemeinen Formel
O OH
COCH3
OH
(D
R O
25 OH OH
worin R Methoxy oder Wasserstoff bedeutet, mit geschützten 1-Halogenderivaten eines Aminodeoxyzukkers
in Methylenchlorid, in Gegenwart von Silbertrifluormethansulfonat (AgOaSCF3) und Molekularsieben als
Dehydratisierungsmitteln. Die Löslichkeit des Silbersalzes ermöglicht, daß die Kondensation in einer
homogenen Phase ststtfindet, wobei die wohlbekannten
Komplikationen der Königs-Knorr-Reaktion in Anwesenheit
von unlöslichen Silber- oder Quecksilberverbindungen vermieden werden (G. Wulff und G. Röhle, Ang.
Chem. Int. fcd. 13, 157 [1974]). Die Reaktion ist nach
kurzer Zeit beendet (im allgemeinen 1 bis 8 Stunden) und die geschützten Glycoside können in hoher
Ausbeute erhalten werden. Außerdem ist es sehr wichtig und überraschend, daß die Reaktion stereospezifisch ist:
es werden lediglich die «- Anomeren gebildet
Das reaktive geschützte Derivat des Aminodeoxyzuckers, das mit dem Aglycon der Formel I (R = Methoxy)
unter Bildung des geschützten Glycosids der allgemeinen Formel
2.4-Demethoxy-4'-epidaunomycin («-Anomer).
3.4-Demethoxy-4'-epiadriamycin («-Anomer).
4. Verfahren zur Herstellung der Anthracyclin-Glycoside
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Daunomycinon oder 4-Demethoxydaunomycinon,
gelöst in wasserfreiem Methylenchlorid mit einem geschützten l-Halogen-3',4'-epoxy-6'-hydroxydaunosamuv
-3',4'-epidaunosamin oder -4'-epidaunosamin in Gegenwart von Silbertrifluormethansulfonat
und eines Molekularsiebes umsetzt, die Schutzgruppen aus dem so erhaltenen Glycosid
durch 0,1 η Natriumhydroxyd entfernt, und die so erhaltenen Daunomycinanaloga entweder als Hydrochloride
isoliert oder, gelöst in Dioxan/Methanol, mit in Chloroform gelöstem Brom umsetzt, das so
erhaltene 14-Bromderivat mit wäßriger Natriumformiatlösung
bei Raumtemperatur hydrolysiert und die entsprechenden Adriamycinanaloga als Hydrochloride
isoliert.
OH
COCH3
(Π)
worin
3==R2=_o — CO-
-NO2
kondensiert wird, ist das neue Zwischenprodukt 2,3-Dideoxy-^o-di-o-ip-nitrobenzoyO-S-N-trinuoracetyl-Ä-L-ribohexopyranosylchlorid
der allgemeinen Formel
(HI)
nämlich 3', 4'-Epi-6'-r.ydroxyadriamycin, das ebenfalls
als Hydrochlorid isoliert wird.
Das geschützte Derivat des Aminodeoxyzuckers, das mit dem Aglycon der Formel I (R = Methoxy) unter
Bildung des geschützten Glycosids der allgemeinen Formel
O OH
IO
R3=R2=— O — C0-/>
das von der 3-Amino-2,3-dideoxy-L-ribohexose (3,4-Epi-6-hydroxydaunosamin)
der Formel
HO
20
H, OH
(IV)
COCH3
OH
(VII)
25
stammt, welche bisher in der L-Reihe unbekannt war. Aus dem geschützten Glycosid II wird nach basischer
Entfernung der Schutzgruppen das Endprodukt der Formel
worin
30
O OH
rj=-o-co-/Vno2
(V)
kondensiert wird, ist das neue Zwischenprodukt 2,3,6-3-,
Trideoxy-3-N-trinuoracetyl-4-0-(p-nitrobenzoyl)-rt-L-ribohexopyranosylchlorid
der allgemeinen Formel
40
45
(VIII)
erhalten, nämlich das 3', 4'-Epi-6'-hydroxydaunomycin, das als Hydrochlorid isoliert wird. Die nachfolgende Behandlung
der Verbindung V gemäß dem in der US-PS 38 03 124 beschriebenen Verfahren ergibt die Verbin- 50
dung der Formel
worin
R3=—O —CO
O OH
NO2
(VI)
O |H
OCH3 OH
OCH3 OH
OH
55
60 welches von der 3-Amino-2,3,6-trideoxy-L-ribohexose
der Formel
HO
H, OH
(IX)
65 stammt, die ebenfalls bisher in der L-Reihe unbekannt war.
Aus den geschützten Glycosiden VII wird nach Entfernung der Schutzgruppen das Endprodukt der Formel
COCH3
OH
(X)
erhalten, aus dem nach Entfernung der Schutzgruppen zuerst mil Methanol, wobei das N-Trifluoracetylderivat
erhalten wird, und anschließend mit verdünnter NaOH das Endprodukt 4-Demethoxy-4'-epidaunomycin der
Formel
O OH
COCH3
nämlich 3', 4'-Epidaunomycin erhalten, 4as als Hydrochlorid
isoliert wird. Die nachfolgende Behandlung der Verbindung X gemäß dem in der US-PS 38 03 124 beschriebenen
Verfahren ergibt die Verbindung der Formel
(Xl)
nämlich 3', 4'-Epiadriamycin, das als Hydrochlorid isoliert
wird. Wenn die Kondensation durch Umsetzen des Aglycons der Formel 1 (R = Wasserstoff) mit einem geeigneten
geschützten Derivat von 4-Epidaunosamin, nämlich 1 -Chlor-P^O-di-trifluoracetyM-epidaunosamin
(dieses Zwischenprodukt ist in der BE-PS 8 26 848 beschrieben), durchgeführt wird, wird das geschützte
Glycosid der Formel
O OH
CF3-CO
COCH3
(XU)
OH
(XDI)
OH
OH
NH2
als Hydrochlorid isoliert wird.
Aus der Verbindung XIIl wird nach dem in der US-PS 38 03 124 beschriebenen Verfahren 4-Demethoxy-4'-epiadriamycin
der Formel
O OH
COCH2OH
OH
(XIV)
OH
NH2
als Hydrochlorid erhalten.
Das Zwischenprodukt 2,3-Dideoxy-4,6-di-O-(p-nitrobenzoyl)-3-N-trifluoracetyl-a-L-ribohexo-pyranosylchlorid
IH. das zur Herstellung der Verbindung II verwendet wird, wurde ausgehend von Methyl-4,6-O-benzyliden-2-deoxy-ir-L-erythrohexopyranosid-3-ulose
der Formel
C6H5
CH
NH-COCF-.
OCH1
(XV)
(E.H. Williams et al., Canad.J.Chem.47,4467(1969]) erhalten.
Diese Verbindung wurde nach dem aus der Literatur für das D-lsomer bekannten Verfahren von
P.J.Beynon et al., J.Chcm.Soc.(C), 2^2 (1969), in das
Methyl-2,3-dideoxy-3-N-triiluoracctyl-a-L-ribohexopyranosid
der Formel
HO
OCH3
(XVI)
deoxy-3-N-trinuoracetyl-4-O-(p-nitrobenzoyl)-i7-L-ribohexopyranose
der Formel
IO
H, OH
(XIX)
R3=— O — CO-
-NO1
15
übergeführt. Die Verbindung XVI wird anschließend mit p-Nitrobenzoylchlorid in trockenem Pyridin und
dann mit trockenem Chlorwasserstoffbei O0C reagieren
gelassen, wobei 2,3-Dideoxy-4,6-di-O-p-nitrobenzoyl-3-N-trifiuoracetyl-ir-L-ribohexopyranose
der Formel
H, OH
(XVIl)
25
JO
3 = R2=— O — CO-
-NO,
erhalten wird. Durch Umsetzen der Verbindung XVII mit p-Nitrobenzoylchlorid in trockenem Pyridin wird
1,4,6-Tri-O-p-nitrobenzoat isoliert, aus welchem nach
Behandlung während einer Stunde mit trockenem Chlorwasserstoff bei 00C in Methylenchiorid die
gewünschte neue Verbindung III erhalten wird.
Die Herstellung des anderen neuen Zwischenproduktes 2,3,6-Trideoxy-3-N-trifluoracetyI-4-O-(p-nitrobenzoyl)-(x-L-ribohexopyranosylchlorid
VIII erfolgt ausgehend von der Verbindung XVI und entsprechend dem
von S. Hanessian et al. (Carb. Res. 24, 45 [1972]) für die Synthese von 6-Deoxyzuckern beschriebenen Verfahren.
Durch Umsetzen der Verbindung XVI mit N-Bromsuccinimid und Triphenylphosphin in wasserfreiem
Dimethylformamid wird das 6-Bromderivat hiervon erhalten, aus welchem durch katalytische
Reduktion in Anwesenheit von Pd/C (20%) und BaCO3 dasMethyl-2,3,6-trideoxy-3-trifluoracetamido-(x-L-ribohexopyranosid
der Formel
55
HO
OCH,
(XVIII)
isoliert wird.
Die Umsetzung der Verbindung XVIII mit p-Nitrobenzoylchlorid in trockenem Pyridin ergibt das 4-O-p-Nitrobenzoylderivat
hiervon, aus welchem nach Behandlung mit trockenem Chlorwasserstoff die 2,3,6-Trierhalten
wird. Durch Umsetzen der Verbindung XIX mit p-Nitrobenzoylchlorid in trockenem Pyridin wird
das 1,4-Di-p-nitrobenzoylderivat hiervon isoliert, aus
welchem nach Behandlung mit trockenem Chlorwasserstoff in Methylenchlorid bei 00C die gewünschte neue
Verbindung VIII erhalten wird.
Herstellung des Zwischenproduktes 2,3-Dideoxy-
4,6-di-0-(p-nitrobenzoyl)-3-N-trifluoracetyl-
(X-L-ribohexopyranosylchlorid III
Eine methanolische Lösung von Hydroxylamin wurde durch Behandeln von 8,35 g (0,12 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid
mit 4,92 g (0,12 Mo!) Natriumhydroxid in 215 ml Methanol und Abfiltrieren des gebildeten
Natriumchlorids hergestellt. Dieser frisch hergestellten Lösung wurden 535 g 4,6,O-Benzyliden-2-deoxy-«-L-crythro-hexopyranosid-3-ulose
(XV) (E. H. Williams et al, Canad. J. Chem. 1969, 47, 4467) zugesetzt. Nach 15 Stunden bei Raumtemperatur wurden 5,25 g (93%)
Methyl-4,6,O-benzyliden-2-deoxy-«-L-erythro-hexopyranosid-3-uloseoxim
abfiltriert und getrocknet, Fp. 211 -213°C; [a]D= -201,6° (c=0,5 in CHCl3); m/e 247
(M +-32). Das NMR-Spektrum stimmte mit der Struktur überein.
5,0 g des so hergestellten Oxims in 600 mi Diäthyläther,
enthaltend einen Überschuß an Lithiumaluminiumhydrid (2,15 g) wurden gerührt und 18 Stunden lang
am Rückfluß erhitzt Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittelsystem CHCl3-MeOH 6 :1 V/V) zeigte
an, daß die Reduktion beendet war. Durch Zusetzen von Äthylacetat, Filtrieren und Eindampfen wurden 4,05 g
(85%) kristallines Methyl-3-amino-4,6,O-benzyliden-2,3-dideoxy-ix-L-ribohexopyranosid
erhalten, Fp. 120-1210C; [*]d= -145° (c=0,5 in CHCl3); m/e 265
(M+). 4 g dieser Verbindung in 75 ml 0,5 N methanolischem
Chlorwasserstoff wurden 1 Stunde lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung wurde
mit Amberlite IR 45 auf einen pH-Wert von 54
eingestellt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft Der Rückstand, in 70 ml Diäthyläther
suspendiert, wurde bei 00C über Nacht mit Trifluoracetanhydrid
behandelt Das durch Eindampfen zur Trockene unter Vakuum bis zur vollständigen Entfernung
von Acidität erhaltene Rohmaterial wurde über Nacht mit Methanol bei Raumtemperatur behandelt
und ergab nach Abdampfen des Lösungsmittels 3,34 g (82%) Methyl-^-iäideoxy-3-N-triflüoracetyl-Ä-L-ribohexopyranosid
(XVI), [«]d=-7135° (c=0,7 in CHQ3);
m/e 242 (M+—31). Dieser Schritt entspricht dem
Verfahren von P. J. Beynon et al, J. Chem. Soc. (C), 1969.
272.
2,5 g Pyranosid XVl, gelöst in 45 ml wasserfreiem Pyridin, wurden mit 4,25g p-Nitrobenzoylchlorid bei
0°C behandelt. Nach 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung in Eis gegossen. Der Niederschlag wurde
abfiltriert und mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Durch Kristallisieren aus CHCb-Diäthyläther
wurden 4,95 g (95%) Di-p-nitrobenzoatderivat erhalten, Fp. 180-1820C; [a]D=-127° (c=0,48 in CHCl3). 4 g
dieser Verbindung, gelöst in einer Mischung aus 15 ml Chloroform und 10 ml Essigsäure, wurden mit trockenem
Chlorwasserstoff bei O0C gesättigt. Nach einer Stunde wurde die Lösung unter Vakuum zur Trockene
eingedampft. Der Rückstand wurde, um Acidität vollständig zu eliminieren, in Benzol gelöst und mehrere
Male zur Trockene eingedampft. Durch Reinigung des Rohproduktes durch Chromatographie auf einer Silikageisäuie
unter Verwendung von Chloroform als Lösungsmittel wurden 3,15 g (80%) reine 2,3-Dideoxy-4,6-di-O-(p-nitrobenzoyl)-3-N-trifluoracetyl-«-L-ribohexopyranose
(XVIl) erhalten, Fp. 114-116°C; [λ]ο= - 124° (C= 0,43 in CHCl3). Das NMR-Spektrum
zeigte Absorption bei 3,83 (d, C- 10H), 5,26 (dd, J' 4Hz,
J" 10,5Hz, C-4H) und 539 <5 (s, breit, Wh 6Hz, C- IH).
2,5 g Pyranose (XVII) in 40 ml wasserfreiem Pyridin
wurden bei 0°C mit 1,25 g p-Nitrobenzoylchlorid behandelt.
Nach 14 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in Eis gegossen. Das gebildete
ausgefällte Tri-O-p-nitrobenzoylderivat wurde abfiltriert,
mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das NMR-Spektrum des Produktes
(2,6 g, 92%), kristallisiert aus CHCl3-At2O, Fp.
168 — 170° C, zeigte u. a. Absorption bei 6,72 (s, breit, WH,
6Hz, C— IH), was eine axiale Konfiguration in C 1 -Stellung der p-Nitrobenzoylgruppe anzeigt
2 g Tri-O-p-nitrobenzoylderivat, gelöst in 60 ml Methylenchlorid, wurden 1 Stunde lang bei 0°C mit
trockenem Chlorwasserstoff gesättigt Die ausgefällte p-Nitrobenzoesäure wurde abfiltriert und die Lösung im
Vakuum bis zur vollständigen Entfernung von Acidität zur Trockene eingedampft. Das erhaltene rohe 23-Dideoxy-4,6-di-0-(p-nitrobenzoyl)-3-N-trifluoracetyl-«-L-ribohexopyranosylchlorid
(III) (1,6 g, 95%) wurde ohne weitere Reinigung verwendet Das NMR-Spektrum
zeigte u.a. Absorption von C—IH bei 6,45 δ (dd, J'
3,5Hz, J" 1,0Hz).
Herstellung des Zwischenproduktes 23,6-Trideoxy-
3-N-trifluoracetyl-4-O-(p-nitrobenzoyl)-
Λ-L-ribohexopvranosylchlorid (VIII)
Eine Lösung von 0,6 g Methyl-23-dideoxy-3-N-trifluoracetyl-a-L-ribopyranosid
(XVI) in 14 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde mit 037 g N-Bromsuccinimid
und 0,6 g Triphenylphosphin gemischt Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde lang bei 5O0C
behandelt und die Lösung im Vakuum eingedampft Der Rückstand, gelöst in 50 ml Chloroform, wurde mit
Wasser gewaschen, um das Sucdnimid zu entfernen. Der durch Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene
rohe Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselsäure unter Verwendung von Diäthyläther als
Eluierungsmittel gereinigt 0,4 g so erhaltenes 6-Bromderivat gelöst in 40 ml Methanol, wurden in Anwesenheit von 0,5 g 20% Palladium-auf-Kohle und 2,0 g
Bariumcarbonat bei 10 atm. reduziert, wobei in quantitativer Ausbeute Methyl-^.fr-trideoxy-a-trifhioracet-
amido-a-L-ribohexopyranosid (XVIIl) erhalten wurde: Diinnschichtchromatographie auf Merck-Kieselgel
60 F254 unter Verwendung eines CHCl3-MeOH-Losungsmittelsystems
(6 :1 V/V): Rf 0,4. Das NMR-Spektrum stimmte mit der Struktur überein. Dieser Schritt
entspricht dem Verfahren von S. Hanessian et al., Carbohyd. Res., 1972,24,45.
Eine Lösung von 0,24 g Pyranosid (XVIII) in 4 ml wasserfreiem Pyridin wurde mit 0,24 g p-Nitrobenzoylchlorid
gemischt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang bei 0°C gerührt und dann in Eis gegossen.
Das so gebildete 4-O-p-Nitrobenzoylderivat wurde abfiltriert und zur Neutralität gewaschen. Diese
Verbindung, mehrere Stunden lang über Phosphorpentoxyd getrocknet, wurde in einer Mischung aus 1 ml
Eisessig und 5 ml wasserfreiem Methylendichlorid gelöst und bei 0cC mit trockenem Chlorwasserstoff
gesättigt. Durch Abdampfen der Lösungsmittel wurden 0,22 g 2,3,6-Trideoxy-3-N-trifluoracetyl-4-O-(p-nitrobenzoyl)-L-ribohexopyranose
(XIX) erhalten: Dünnschichtchromatographie auf Merck-Kieselgel 60 F254
unter Verwendung eines Benzol-Äthylacetat-Lösungsmittelsystems (20 : 1 V/V) Rf 0,18.
Eine Lösung von 0,18 g Pyranose (XIX) in wasserfreiem Pyridin wurde mit 0,13 g p-Nitrobenzoylchlorid gemischt.
Eine Lösung von 0,18 g Pyranose (XIX) in wasserfreiem Pyridin wurde mit 0,13 g p-Nitrobenzoylchlorid gemischt.
Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang bei O0C gerührt und in Eis gegossen. Das so gebildete
Di-p-nitrobenzoylderivat wurde abfiltriert und zur Neutralität gewaschen. Diese Verbindung wurde getrocknet,
in 5 ml Dichlormethan gelöst und bei 0°C mit Chlorwasserstoff gesättigt Durch Abdampfen der
Lösungsmittel wurde in quantitativer Ausbeute das gewünschte Produkt 23,6-Trideoxy-3-N-trifluoracetyl-4-0-(p-nitrobenzoyl)-«-L-ribohexopyranosylchlorid
(VIII) erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
(VIII) erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1
3',4'-Epi-6'-hydroxydaunomycin(V)
3',4'-Epi-6'-hydroxydaunomycin(V)
1,1g Daunomycinon (I, R = Methoxy) in 110 ml
wasserfreiem Methylenchlorid wurden mit 0,8 g l-Chlor-23-dideoxy-3-N-trifluoracetyl-4,6-di-0-p-nitrobenzoyl-«-L-ribohexopyranose
(III) in Anwesenheit von 12 g Molekularsieb (4 A) gemischt und mit 037 g AgOsSCF3 unter starkem Rühren über Nacht bei
Raumtemperatur behandelt Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung
neutralisiert Die organische Phase wurde abgetrennt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand
wurde durch Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule unter Verwendung von Benzol-Äthylacetat
(2:1 V/V) als Eluierungssystem gereinigt; dabei wurden 13 g (80%) Produkt (II) erhalten, Fp. 241-243°C;
[a]o= +241° (c=0,07 in CHCl3).
0,7 g Verbindung (II), gelöst in 45 ml Aceton, wurden
mit 50 ml 0,2 η wässerigem Natriumhydroxyd bei 00C
gemischt Nach 40 Minuten wurde die Lösung mit 1N Chlorwasserstoff auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt
und mit Chloroform extrahiert, um die Aglycone zu entfernen. Die auf einen pH-Wert von 8,5 eingestellte
wässerige Lösung wurde wiederholt mit Chloroform extrahiert Die vereinigten Extrakte wurden über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf 10 ml eingedampft Durch Zusetzen einer stöchiometrischen
Il
Beispiel 3
3',4'-Epidaunomycin (X)
IO
Menge an wasserfreiem methanolischen Chorwasserstoff und Diäthyläther im Überschuß wurden 0,36 g
(83%) S'^'-Epi-ö'-hydroxydaunomyrinhydrochlorid (V)
erhalten, Fp. 183-185°C; [a]D= +215° (c=0,02 in
MeOH). Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgel HF-Platte, gepuffert mit M/15 Phosphat auf pH 7,
unter Verwendung eines Chloroform-Methanol-Wasser-Lösungsmittelsystems (13:6:1, bezogen auf das
Volumen): Rf 0,43.
Beispiel 2
3',4'-Epi-6'-hydroxyadriamycin(VI)
3',4'-Epi-6'-hydroxyadriamycin(VI)
0,3 g des Endproduktes von Beispiel 1, gelöst in einer Mischung von 4,2 ml wasserfreiem Methanol und 12 ml π
Dioxan, wurden mit 0,3 ml Äthylorthoformiat und 1,1 ml einer Lösung von 0.93 g Brom in 10 ml Chloroform
gemischt Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung aus
60 ml Diäthyläther und 30 ml Petroläther (Kp. -'<> 40—70°C) gegossen. Es bildete sich ein roter Niederschlag,
der filtriert und mehrere Male mit Diäthyläther gewaschen wurde, um Acidität vollständig zu entfernen,
worauf er in einer Mischung aus 6 ml Aceton und 6 ml 0,25 N wässerigem Bromwasserstoff gelöst wurde. Nach
15 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit 6 ml Wasser gemischt und wiederholt mit
Chloroform extrahiert, um die Aglycone zu entfernen. Die wässerige Phase wurde mit n-Butanol extrahiert, bis
die Extrakte keine Farbe mehr aufwiesen. Durch -in
Abdampfen des organischen Lösungsmittels im Vakuum auf ein kleines Volumen (etwa 5 ml) wurden 0,26 g
14-Bromderivat als rotes kristallines Produkt erhalten. 0,26 g 14-Bromderivat wurden in 6 ml 0,25 η wässerigem
Bromwasserstoff gelöst und mit 0,45 g Natriumformiat ^
in 4,5 ml Wasser gemischt. Die Reaktionsmischung wurde 100 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt
und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der in 120 ml einer Mischung von Chloroform und Methanol
(2:1 V/V) gelöste Rückstand wurde zweimal mit je 50 ml 2,5%iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung
gewaschen. Die wässerige Phase wurde mit Chloroform extrahiert, bis die Extrakte keine Farbe mehr aufwiesen.
Die organische Phase wurde mit den Chloroformextrakten vereinigt, über wasserfreiem Natriumcarbonat «
getrocknet und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft (etwa 30 ml). Die mit wasserfreiem
methanolischen Chlorwasserstoff auf pH 3,5 (Kongorot) eingestellte rote Lösung wurde mit überschüssigem
Diäthyläther gemischt, wobei 0,12 g 3',4'-Epi-6'-hydroxyadriamycin
(VI) als Hydrochlorid erhalten wurden, Fp. 158-1600C (Zers.); [«]D=+178° (c=o,Ol in
MeOH). Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgel-Platte,
mit M/15 Phosphat auf pH 7 gepuffert, unter Verwendung eines Chloroform-Methanol-Wasser-Lö sungsmittelsystems (13:6 :1, bezogen auf das Volumen): Rf 0,32. Dieser Schritt entspricht dem Verfahren
derGB-PS1217133.
60
03g Daunomycinon (I, R=Methoxy) in 30ml
wasserfreiem Methylendichlorid, gemischt mit 0,15 g Pyranosylchlorid CVIII), wurden unter starkem Rühren
über Nacht bei Raumtemperatur mit 0,1 g AgSO3CF3 in
Anwesenheit von 3 g Molekularsieb behandelt Das Produkt wurde wie in Beispiel 1 aufgearbeitet und es
wurden 0,185 g (65%) geschütztes Produkt (VII) erhalten, Fp. 2450C. Dünnschichtchromatographie auf
Kieselgel-Platten 60 F2M unter Verwendung eines
Benzol-Äthylacetat-Lösungsmittelsystems (2 :1 V/V): Rf 0,3. Durch basische Behandlung zwecks Entfernung
der Schutzgruppen wie in Beispiel 1 wurde das gewünschte Produkt (X) in quantitativer Ausbeute
erhalten, Fp. 180-1810C; [λ] =+243,5° (c=0,50
MeOH). Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel-Platten, mit M/15 Phosphat auf pH 7 gepuffert, unter
Verwendung eines Chloroform-Methanol-Wasser-Lösungsmittelsystems (13:6:1, bezogen auf das Volumen):
Rf 0,55. Daunomycin unter den gleichen Bedingungen: Rf 0,43.
Beispiel A
3',4'-Epiadriamycin (Xi)
3',4'-Epiadriamycin (Xi)
0,5 g Produkt (X) wurden wie in Beispiel 2 in das Adriamycinanalogon (Xl) übergeführt, Ausbeute 0,28 g;
Fp. 168-170°C; [<x] =+284° (c=0,044 in MeOH). Rf = 0,3 unter Verwendung eines Chloroform-Methanol-Wasser-Lösungsmittelsystems
(14:6:1, bezogen auf das Volumen).
Beispiel 5
4-Demethoxy-4'-epidaunomycin (XI H)
4-Demethoxy-4'-epidaunomycin (XI H)
1 g 4-Demethoxydaunomycinon (1, R = Wasserstoff) (beschrieben in der BE-PS 8 37 758) gelöst in 100 ml
wasserfreiem Methylenchlorid, enthaltend 1,2 g 1 -Chlor-N.O-trifluoracetyM-epidaunosamin (beschrieben
und beansprucht in der BE-PS 8 26 848) wurde in Anwesenheit von 10 g Molekularsieben (4Ä) mit 0,86 g
AgO3SCF3, gelöst in 40 ml Diäthyläther, behandelt.
Nach 20 Minuten bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmisc'.iung mit gesättigter wässeriger
NaHCO3-Lösung neutralisiert und die organische Phase
abgetrennt und im Vakuum eingedampft Der N,O-geschützte Rückstand (XH) wurde mit 200 ml Methanol 15
Minuten lang bei Raumtemperatur behandelt und das Rohprodukt (1,3 g), erhalten durch Abdampfen des
Lösungsmittels, auf einer Kieselsäuresäule unter Verwendung einer Mischung aus Chloroform, Benzol und
Methanol (100:30:4, bezogen auf das Volumen) als Eluierungsmittel Chromatographien. Es wurden 0,55 g
reines N-Trifluoracetyl-i-demethoxy^'-epidaunomycin
erhalten. NMR (CDCl3-DMSO-Ci6 1 :1 V/V): 138 (d,
CH3-C-5'), 5,23 (breites s, WH 7,5Hz, C-7H), 5,5 (dd,
J'~2,5Hz, J"~lHz, C-1'H), 7,7-8,0 und 9,15-8,50
(zwei symmetrische m, aromatischer H), 13,18 und 13,45
(zwei s, C- 6OH und C-IlOH). Dünnschichtchromatographie
auf Merck-Kieselgel F254-Platten unter Verwendung eines Chloroform-Benzol-Methanol-Lösungsmittelsystems
(100 :30 :4 V/V): Rf 0,17.
Das N-Trifluoracetylderivat wurde in 5 ml Aceton
gelöst und bei O0C mit 50 ml 0,1 N NaOH behandelt Nach 20 Minuten wurde die Lösung auf einen pH-Wert
von 8,2 eingestellt und wiederholt mit Chloroform extrahiert Die vereinigten Extrakte, getrocknet und auf
ein kleines Volumen eingeengt (etwa 15 ml), wurden mit
wasserfreiem methanolischen Chlorwasserstoff auf pH 3,5 angesäuert (Kongorot). Durch Zusetzen von
überschüssigem Diäthyläther wurden 035 g 4-Demethoxy-4'-epidaunomycin (ΧΙΠ) als Hydrochlorid erhalten.
Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel F^-Platten unter Verwendung eines Chloroform-Methanol-Wasser-Lösungsmittelsystems (120:20:2): Rf 0,25.
Beispiel 6
4-Demethoxy-4'-epiadriamycin (XlV)
4-Demethoxy-4'-epiadriamycin (XlV)
0,35 g 4-Demethoxy-4'-epidaunomycinhydrochlorid
(XIH), gelöst in einer Mischung aus 5 ml wasserfreiem > Methanol, 14 ml Dioxan, 0,35 ml Äthylorthoformiat,
wurden mit 1,4 ml einer Lösung aus Brom in Chloroform (0,93 g Br2 auf 10 ml CHCl3) behandelt. Nach 30 Minuten
bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung aus 70 ml Äthyläther und 35 ml ι ο
Petroläther gegossen. Der rote Niederschlag, filtriert und mehrere Male mit Äthyläther gewaschen, um
Acidität vollständig zu entfernen, wurde in einer Mischung aus 7 ml Aceton und 6 ml 0,25 N wässerigem
Bromwasserstoff gelöst. Nach 15 Stunden bei Raum- η temperatur wurden der Mischung 6 ml Wasser zugesetzt
und durch mehrmaliges Extrahieren mit Chloroform wurden die Aglycone entfernt. Dann wurde die
wässerige Phase mit n-Butanol extrahiert, bis ungefärbte Extrakte vorhanden waren. Durch Abdampfen des >o
organischen Lösungsmittels im Vakuum (bis auf ein kleines Volumen von etwa 6 ml) wurden 0,26 g
14-Bromderivat erhalten. Diese Verbindung wurde in 6,7 ml 0,25 η Bromwasserstoff gelöst und mit 0,5 g
Natriumformiat in 5 ml Wasser behandelt. Die Reak- :>
tionsmischung wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum zur Trockene
eingedampft. Der Rückstand, gelöst in 120 ml einer Mischung aus Chloroform und Methanol (2 :1 V/V),
wurde zweimal mit je 50 ml einer 2,5°/oigen wässerigen NaHCO3-Lösung gewaschen. Die wässerige Phase
wurde mit Chloroform extrahiert, bis die Extrakte keine Farbe mehr aufwiesen, über Na2SC>4 getrocknet und im
Vakuum auf ein kleines Volumen (etwa 30 ml) eingedampft. Der roten Lösung, mit wasserfreiem J">
methanolischen Chlorwasserstoff auf pH 3,5 eingestellt (Kongorot), wurde überschüssiger Äthyläther zugesetzt,
wobei 0,17 g 4-Demethoxy-4'-epiadriarnycin (XlV) als Hydrochlorid erhalten wurden, das durch Chromatographie
auf einer Zellulosepulversäule unter Verwendung eines Chloroform-Methanol-Wasser-Lösungsmittelsystems
(140:20:2 V/V) als Eluierungsmittel gereinigt wurde. Das Rohprodukt schmolz unter Zersetzung bei
178° C. Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel F254-Platten, mit M/15 Phosphat auf pH 7 gepuffert,
unter Verwendung eines Chloroform-Methanol-Wasser-Lösungsmittelsystems
(130 :60 :10 V/V): Rf 0,54.
Biologische Wirksamkeit
Die Antitumorwirksamkeit der neuen, erfindungsgemaß
erhältlichen Verbindungen, d. h. 3',4'-Epidaunomycin, 3',4'-Epi-6'-hydroxydaunomycin. 3'.4'-Epi-6'-hydroxyadriamycin,
4-Demethoxy~4'-epi-adriamycin, wurde an mehreren transplantierten Tumoren bei Mäusen und
bei in vitro-Versuchen festgestellt Die Ergebnisse dieser Versuche sind in den folgenden Tabellen
angegeben.
3',4'-Epidaunomycin
in vitro-Test der Klonierungswirksamkeit von Heia-Zellen
Nach Behandlung während 2, 8 oder 24 Stunden wurden Heia-Zellen (200 Zellen pro Platte) angeimpft
und die Anzahl der Kolonien 8 Tage später bestimmt. Die Hemmungsdosis (ID50) stellt die Dosis dar, welche
eine 500/oige Hemmung der Kolonien ergibt.
Tabelle 1 (Wirkung auf Heia-Zellen) |
ID,» (y-g/ml) 2 8 Stunden Stunden |
8,5 220 |
24 Stunden |
Verbindung | 17 270 |
6,8 190 |
|
Daunomycin 3\4'-Epidaunomycin |
|||
in vitro-Test auf die Bildung von Foci durch das Moloney-Sarkomvirus (MSV)
Die Testverbindung wurde an Mäuseembryofibroblast (MEF)-Kulturen, die mit MSV infiziert waren, und
an ähnlichen nicht-infizierten Kulturen geprüft. Nach einer 3tägigen Behandlung wurde die Hemmungsdosis
(ID50) an Hand von Zellenproliferation in nicht-infizierten Kulturen (cytotoxische Wirkung) und MSV-Focibildung
in infizierten Kulturen (antivirale Wirkung) festgestellt.
Tabelle Il | antivirale Wirkung ID50 (ng/ml) |
cytotoxische Wirkung ID50 (ng/ml) |
Verbindung | 3 45 |
16 90 |
Daunomycin 3',4'-Epidaunomycin |
||
Das 3'.4'-Epidaunomycin zeigte im Vergleich zu Daunomycin weniger cytotoxische Wirksamkeit in
vitro.
Bei tumortragenden Tieren zeigte es jedoch eine deutliche Antitumorwirksamkeit, wie in Tabelle III
gezeigt.
Lymphocytische Ascites P 388-Leukämie
Männliche CDFi-Mäuse wurden intraperitoneal mit 6 bis 10* Leukämiezellen pro Maus angeimpft und dann
vom 1. bis zum 9. Tag nach der Animpfung intraperitoneal mit verschiedenen Dosen der zu
prüfenden Verbindung behandelt Die Bewertung erfolgte am 20. Tag.
Dosis | Toxizität | Heilungen | Gewichts | Tumor | T/C |
(Überlebende | differenz | bewertung | % | ||
am 5. Tag) | mittlere Über | ||||
lebenszeit | |||||
(mg/kg) | (Tage)*) | ||||
25 | 6/6 | 1 | -0,8 | 28 | 231 |
12.5 | 6/6 | - | -0,1 | 21 | 173 |
15 | Toxizität | 26 18 822 | 16 | T/C | |
(Überlebende | % | ||||
Fortsetzung | am 5. Tag) | Tumor | |||
Dosis | Heilungen Gewichts | bewertung | |||
differenz | mittlere Öber- | ||||
6/6 | lebenszeit | 155 | |||
6/6 | (Tage)*) | 142 | |||
(mg/kg) | 6/6 | 18,8 | 129 | ||
6,25 | + 0,7 | 17,3 | |||
3,13 | + 0,3 | 15,7 | |||
1,56 | + 1,0 | ||||
*) Kontrolle =12,1 Tage.
3',4'-Epi-6'-hyüroxydaunomycin
Die Verbindung zeigt eine bemerkenswerte Wirksamkeit in vivo, wie in Tabelle IV gezeigt, welche die
Wirkung des Heilmittels auf L 1210-Leukämie tragende
Mäuse zeigt
BDF-Mäuse wurden intraperitoneal mit 1.1O5 Leukämiezellen
pro Maus angeimpft und dann mit der zu prüfenden Verbindung behandelt Es erfolgte eine
einzige Behandlung i. p. am ersten Tag.
Tabelle IV (Wirkjng auf L 1210-Leukämie) |
Dosis (ng/kg) |
T/C % |
Verbindung | 7,5 11,5 17,25 |
150 150 150 |
3',4'-Epi-6'-hydroxydaunomycin | ||
3',4'-Epi-6'-hydroxyadriamycin
Die Verbindung ist bei Versuchtstumoren wirksam. In Tabelle V ist ihre Wirksamkeit auf Ascites-Sarkom 180
bei Mäusen angegeben. Der Versuch wurde an Gruppen zu 10 Mäusen (Swiss CDI) durchgeführt. Die geprüfte
Verbindung wurde den Versuchstieren einen Tag nach intraperitonealer Animpfung mit 1.1O6 Tumorzellen pro
Maus in variierenden Dosen intraperitoneal verabreicht
Die mittlere Überlebenszeit ist als Prozentsatz der Überlebenszeit unbehandelter Tiere, die willkürlich mit
100% angenommen wird, angegeben. Die Anzahl der lange Zeit überlebenden Tiere ist ebenfalls angegeben.
(Wirkung auf Ascites-Sarkom 180)
Verbindung | Dosis | T/C | LTS*) |
(ng/kg) | % | ||
3',4'-Epi-6'-hydroxy adriamycin |
3 4,5 6,7 10,5 |
123 226 138 138 |
1/10 2/10 |
Adriamycin | 4,5 | 250 | !/10 |
·) Lange Zeit Überlebende. |
4-Demethoxy-4'-epiadriamycin
Diese Verbindung wurde im Vergleich mit Adriamycin auf mehreren in vitro-Systemen und Mäuseversuchstumoren
getestet. Die in vitro-Ergebnisse sind in Tabelle VI angegeben. Die geprüfte Verbindung war deutlich
wirksamer als Adriamycin.
Die mit Mäuseversuchstumoren erhaltenen Ergebnisse sind in den Tabellen VII, VIII und IX angegeben.
Bei jedem gelesteten System zeigte 4-Demethoxy-4'-epiadriamycin
eine bemerkenswerte Antitumorwirksamkeit in zehnmal niedrigeren Dosen als Adriamycin.
> Bei L 1210- und P 388-Leukämie war die Antitumorwirksamkeit
bei der optimalen (nicht giftigen) Dosis mit
230137/20
17 18
jener von Adriamycin vergleichbar. Bei festem Sarkom düngen in gleich toxischen Dosen behandelten Mäusen
180 war die Hemmung des Tumorwachstums am 11. Tag ähnlich.
etwas geringer als jene von Adriamycin bei gleich Daraus folgt, daß 4-Demethoxy-4'-epiadriamycin bei
toxischen Dosen. Bei Gross-Leukämie (welche ein L v. Mäusen eine starke Antitumorwirksamkeit aufweist,
transplantierter systemischer Tumor ist) war die 5 welche in iOmal niedrigerer Dosis ähnlich jener von
(ng/ml)
Verbindung |
Heia«)
2») |
8 |
MSV")
24 |
72 |
MEP)
72 |
Adriamycin
4-Demethoxy-4'-epiadriamycin |
125
0,35 |
28
0,1 |
12,5
0,03 |
0,01
<0,003 |
0,026
< 0,003 |
") KJonierungswirksamkeit von Heia-Zellen.
b) Hemmung der MSV-Focibildung.
^ Hemmung der Mäuseembryofibroblastproliferation.
am 1. Tag
(mg/kg) % Toxizität
4-Demethoxy-4'-epiadriamycin
4-Demethoxy-4'-epiadriamycin
°) Mittlere Überlebenszeit, % gegenüber unbehandelten Kontrollen.
b) Lange Zeit Überlebende in 60 Tagen.
am 1. bis zum 5. Tag. Mittlere Daten von zwei Versuchen
(mg/kg) % Toxizität
Adriamycin 4-Demethoxy-4'-epiadriamycin
2,5 | 155 | 4/11 | 0/11 |
5 | 166 | 1/11 | 1/11 |
10 | 155 | 3/11 | 7/11 |
0,25 | 155 | 0/11 | 0/11 |
0,5 | 166 | 2/11 | 0/11 |
1 | 133 | 0/11 | 11/11 |
2,5 | 150 | 0/10 | 0/10 |
5 | 162 | 0/10 | 0/10 |
10 | 200 | 1/10 | 0/10 |
0,25 | 143 | 0/10 | 0/10 |
0,S | 162 | 1/10 | 1/10 |
1 | 162 | 0/10 | 8/10 |
2 | 22,2 | 3/19 |
2,5 | 13,5 | 11/18 |
0,06 | 87,3 | 0/10 |
19 20
Fortsetzung
Verbindung Dosis T/C) Tod durch
(mg/kg) % Toxizität
0,12 85,1 2/16
0,25 41,9 4/19
0,5 - 9/9
a) Tumorgewicht am 11. Tag, % gegenüber unbehandelten Kontrollen.
Wirksamkeit von 4-Demethoxy-4'-epiadriamycin auf Groß-Leukämie. Behandlung i. v.
am 1. bis zum 3. Tag. Mittlere Daten von zwei Versuchen3)
Verbindung
Adriamycin 4-Demethoxy-4'-epiadriamycin
Dosis | T/C | LTE | Tod durch |
(mg/kg) | % | Toxizität | |
3,5 | 164 | 0/20 | 0/20 |
4,5 | 182 | 0/20 | 0/20 |
5,5 | 200 | 1/10 | 1/10 |
6 | 214 | 0/10 | 3/10 |
0,35 | 153 | 11/20 | 0/10 |
0,45 | 196 | (1/20 | 0/20 |
0,55 | 186 | 0/10 | 0/10 |
0,6 | 214 | 0/10 | 1/10 |
0,65 | 207 | 0/10 | 0/10 |
a) Siehe Legende zu Tabelle VII.
Claims (1)
1. α-Anomere Anthracyclin-Glycoside der allgemeinen Formel A
OH
COR'
OH
(A)
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
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---|---|---|---|
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Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2374333A1 (fr) * | 1976-12-20 | 1978-07-13 | Inst Int Pathologie Cellulaire | Nouveaux derives du naphtacene, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
GB1550879A (en) * | 1976-12-22 | 1979-08-22 | Farmaceutici Italia | Antitumour glycosides |
GB1567392A (en) * | 1977-02-22 | 1980-05-14 | Farmaceutici Italia | Daunorubicin derivatives |
US4201773A (en) * | 1978-07-26 | 1980-05-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare | 7-O-(2,6-Dideoxy-α-L-lyxo-hexopyranosyl)-daunomycinone, desmethoxy daunomycinone, adriamycinone, and carminomycinone |
IT1196402B (it) * | 1978-11-21 | 1988-11-16 | Erba Farmitalia | Antibiotici antitumorali |
NL8001417A (nl) * | 1979-03-17 | 1980-09-19 | Erba Farmitalia | Antitumorglycosiden. |
JPS5673039A (en) * | 1979-08-20 | 1981-06-17 | Hoffmann La Roche | Naphthacene derivative |
DE3060472D1 (en) * | 1979-09-01 | 1982-07-15 | Erba Farmitalia | Anthracycline glycosides, processes for their preparation and pharmaceutical composition containing them |
US4345068A (en) * | 1979-11-22 | 1982-08-17 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Process for the preparation of 4'-epidaunorubicin, 3',4'-diepidaunorubicin, their doxorubicin analogs, and intermediates used in said process |
US4298726A (en) * | 1980-03-07 | 1981-11-03 | Purdue University | Synthesis of N-benzoyl-L-ristosamine and intermediates used in its preparation |
US4301276A (en) * | 1980-03-07 | 1981-11-17 | Purdue University | Synthesis of daunosamine hydrochloride and intermediates used in its preparation |
US4345070A (en) * | 1980-09-29 | 1982-08-17 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Process for the preparation of 4'-deoxy-daunorubicin and 4'-deoxy-doxorubicin |
US5138042A (en) * | 1981-05-28 | 1992-08-11 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | 6-deoxyanthracyclines |
YU204982A (en) * | 1981-09-18 | 1985-03-20 | Erba Farmitalia | Process for obtaining 3'-deamino anlogs of glycoside anthracycline antibiotics |
GB8426672D0 (en) * | 1984-10-22 | 1984-11-28 | Erba Farmitalia | Pharmaceutical compositions |
GB2196626B (en) * | 1986-10-15 | 1990-09-19 | Erba Farmitalia | Antitumor anthracycline glycosides, their preparation, intermediates thereof, and compositions and use therefor |
DE3641835A1 (de) * | 1986-12-08 | 1988-06-16 | Behringwerke Ag | Zytostatisch wirksame anthracyclinderivate |
GB8803076D0 (en) * | 1988-02-10 | 1988-03-09 | Erba Carlo Spa | 3'-deamino-4'-deoxy-4'-amino anthracyclines |
GB9216962D0 (en) * | 1992-08-11 | 1992-09-23 | Erba Carlo Spa | Therapeutically active naphthalenesulfonic-pyrrolecarboxamido derivatives |
EP1638509B1 (de) * | 2003-07-02 | 2015-12-30 | Solux Corporation | Thermisch stabiles kristallines epirubicin-hydrochlorid und herstellungsverfahren dafür |
US20090099346A1 (en) * | 2003-07-02 | 2009-04-16 | Victor Matvienko | Thermally stable crystalline epirubicin hydrochloride |
US7388083B2 (en) * | 2005-03-07 | 2008-06-17 | Solux Corporation | Epimerization of 4′-C bond and modification of 14-CH3-(CO)-fragment in anthracyclin antibiotics |
CN101331147B (zh) * | 2005-12-13 | 2011-11-30 | 苏洛克股份有限公司 | 用于制备4-脱甲基柔红霉素的方法 |
US8802830B2 (en) * | 2005-12-20 | 2014-08-12 | Solux Corporation | Synthesis of epirubicin from 13-dihydrodaunorubicine |
US8357785B2 (en) * | 2008-01-08 | 2013-01-22 | Solux Corporation | Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins |
EP2636676A3 (de) | 2009-09-08 | 2014-01-01 | Heraeus Precious Metals GmbH & Co. KG | Kristallisierung von Epidaunorubicin x HCI |
DE102011103751A1 (de) | 2011-05-31 | 2012-12-06 | Heraeus Precious Metals Gmbh & Co. Kg | Kristallisierung von Epirubicinhydrochlorid |
DE102011111991A1 (de) * | 2011-08-30 | 2013-02-28 | Lead Discovery Center Gmbh | Neue Cyclosporin-Derivate |
CN103204888B (zh) * | 2012-01-15 | 2016-08-17 | 山东新时代药业有限公司 | 一种盐酸表柔比星中间体的制备方法 |
KR102155411B1 (ko) | 2015-03-30 | 2020-09-11 | 메이지 세이카 파루마 가부시키가이샤 | 에피루비신 제조방법 및 그의 신규한 제조 중간체 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3803124A (en) * | 1968-04-12 | 1974-04-09 | Farmaceutici It Soc | Process for the preparation of adriamycin and adriamycinone and adriamycin derivatives |
GB1467383A (en) * | 1974-06-12 | 1977-03-16 | Farmaceutici Italia | Daunomycin analogues |
GB1470860A (en) * | 1974-10-29 | 1977-04-21 | Farmaceutici Italia | Anthracycline glycosides |
-
1975
- 1975-04-30 GB GB18098/75A patent/GB1506200A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-04-09 US US05/675,696 patent/US4112076A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-04-15 NL NLAANVRAGE7604049,A patent/NL179587C/xx not_active IP Right Cessation
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