EP0000199B1 - 4-O-Aminoglycosyl-1,3-diaminocyclitole und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

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EP0000199B1
EP0000199B1 EP78100255A EP78100255A EP0000199B1 EP 0000199 B1 EP0000199 B1 EP 0000199B1 EP 78100255 A EP78100255 A EP 78100255A EP 78100255 A EP78100255 A EP 78100255A EP 0000199 B1 EP0000199 B1 EP 0000199B1
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EP
European Patent Office
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formula
radical
compounds
acid addition
addition salts
Prior art date
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Expired
Application number
EP78100255A
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English (en)
French (fr)
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EP0000199A1 (de
Inventor
Hans Prof. Dr. Paulsen
Rolf Jansen
Peter Dr. Stadler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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Filing date
Publication date
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
    • C07H15/224—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with only one saccharide radical directly attached to the cyclohexyl radical, e.g. destomycin, fortimicin, neamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the invention relates to new pseudodisaccharides and processes for their preparation.
  • the new compounds can be used as pharmaceuticals and as intermediates in the synthesis of pseudotrisaccharides.
  • acid addition salts are those of the pseudodisaccharides with hydrochloric, sulfuric, phosphoric, nitric, hydrogen bromide, benzenesulfonic, formic, acetic, propionic, maleic, ascorbic or citric acid.
  • the invention further relates to a process for the preparation of compounds of formula (1) .
  • which is characterized in that compounds of the formula in which X and Y have the meaning given above, where the radical Y is linked in the 4-position glycosidically to X and in the 6-position glycosidically to the garosaminyl radical, optionally in the form of N-protected derivatives, cleaved by treatment with an oxidizing agent at temperatures from -20 to 100 ° C and a pH between 3 and 12, any protective groups present are removed and the products in free form or in the presence of acid Form of their acid addition salts isolated.
  • the starting compounds of the formula (III) are pseudotrisaccharides known from the literature, such as the antibiotics verdamicin, sisomicin, G 52, mutamicin 1, mutamicin 2, mutamicin 4, mutamicin 5 and mutamicin 6 (see DT-OS 2 437 160).
  • the double bond is in the vinyl position relative to the ring oxygen.
  • a structurally similar pseudodisaccharide is already known from the literature (Bull. Chem. Soc. Jap. 1973, 46, page 3508), but in which the double bond is in the allyl position relative to the ring oxygen. Because of the completely different behavior of allyl and vinyl compounds, the pseudodisaccharides according to the invention were not suggested by this.
  • the known compound is produced by synthetic introduction of the double bond between the C atoms 3 and 4 in a neamine derivative, ie a saturated pseudodisaccharide.
  • the method according to the invention thus shows for the first time a way in which 4,5-unsaturated pseudodisaccharides can be produced at all.
  • the pseudodisaccharides according to the invention already have good antibiotic properties and are compounds known here (for example the neamine of FR-A 2 232 326). However, as explained in more detail below, they can also serve as starting material for the production of valuable new and known pseudotrisaccharides.
  • the type of blocking should be such that all amino or methylamino groups present in the molecule, with the exception of the methylamino group present in the cleavage of the garosaminyl group, are blocked.
  • the compounds protected in this way are therefore 1,2 ', 3,6'-tetra-N-blocked or, in the case of mutamicin 5, 1,2', 3,5,6'-penta-N-blocked Derivatives of the aminotrisaccharides according to formula (III).
  • Amino protective groups which can be used are all protective groups which are stable under the oxidation conditions of the process described above and which are customary in the field of aminosugar and peptide chemistry. Such protecting groups and the processes for their preparation are known (see, for example, Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Vol. XV, 1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974).
  • N-protected derivatives of the aminotrisaccharides of the formula (III) which are acyl protective groups of the type are preferably used in the oxidation reaction the meaning of A can be found in the formulas (1) and (2) - or included, in the protective group residues mentioned B and D independently of one another represent hydrogen, phenyl or substituted phenyl and n, n 1 , n 2 , n 3 independently denote a number from 0 to 5.
  • Conventional oxidizing agents can be used to cleave the compounds of the formula (III) or their N-blocked derivatives.
  • oxidizing agents that can be used in the pH range between 3 and 12 to be maintained according to the invention are heavy metal salts, peroxides, halogens, salts of halogen oxygen acids, nitrogen oxides and molecular oxygen.
  • Preferred oxidizing agents are permanganates, manganates, manganese dioxide, chromium trioxide, bichromates, chromates, alkyl chromates, chromyl chloride, selenium dioxide, cobalt (III) salts, cerium (IV) salts, potassium hexacyanoferrate (III), copper oxide, lead oxide, mercury oxide, and mixtures of hydrogen peroxide Iron (II) salts, iron (III) salts, selenium dioxide, osmium tetraoxide, vanadate, lead tetraacetate, chlorine, bromine, iodine, hypochlorite, chlorate, hypobromite, bromate, periodate, nitrous oxide, nitrogen dioxide and air.
  • Particularly preferred oxidizing agents are manganese dioxide, sodium periodate, potassium hexacyanoferrate (III) and potassium permanganate.
  • the cleavage reaction is preferably carried out in the presence of a diluent which is inert under the reaction conditions, preferably one in which the reactants dissolve.
  • a diluent which is inert under the reaction conditions, preferably one in which the reactants dissolve.
  • Suitable diluents of the type mentioned are methanol, ethanol, i-propanol, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dioxane, pyridine and ethylene glycol dimethyl ether, acetone and acetic acid, and water or mixtures of water with the organic solvents mentioned.
  • the reaction according to the invention is carried out at a pH of 3 to 12.
  • the pH can be adjusted by adding an appropriate acid or base.
  • acids or bases are to be used which do not decompose the starting compounds or the end products and which do not cause a reduction in the activity of the oxidizing agents. Rather, it is desirable that they increase the activity of the oxidizing agents.
  • Hydrochloric acid or sulfuric acid for example, can be used as inorganic acids and acetic acid or formic acid, for example, can be used as organic acids.
  • corresponding bases are ammonium hydroxide, alkali metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides, alkali metal carbonates, alkaline earth metal carbonates, alkali metal alcoholates and alkali and alkaline earth metal salts of carboxylic acids.
  • the reaction according to the invention is carried out at temperatures from about -20 to about 100 ° C., preferably from about 0 to about 70 ° C.
  • the reaction time is half an hour to 50 hours. In general, the reaction is carried out at normal pressure.
  • the protective groups which may still be present in the molecule after the reaction are split off in a known manner by alkaline or acidic hydrolysis, selective hydrogenolysis or displacement reactions. If compounds which contain acyl protective groups of type (1) or (2) are used for the cleavage, these can preferably be cleaved with aqueous alkalis of alkali metal or alkaline earth metal hydroxides.
  • the starting compound V which can be used according to the invention can be obtained in accordance with the process described in published European patent application 0000057 by reacting sisomicin with diethyl pyrocarbonate in aqueous alcohol.
  • the oxidative cleavage of (V) can in principle be carried out using the oxidizing agents mentioned above; In the present case, however, preference is given to using sodium periodate, which is used in the form of an aqueous solution.
  • a suitable solvent for the cleavage reaction in the present case especially methanol or a methanol-water mixture. It is advantageous to work with the addition of 5-10% concentrated ammonium hydroxide.
  • the preferred reaction temperature is -5 ° to + 5 ° C. Further processing takes place by evaporating the reaction mixture in vacuo, extracting the residue with ethanol and deionizing the extracts with basic ion exchange resin (OH Q F O rm).
  • reaction product thus obtained can be used directly or, if desired, purified by chromatography or "Barry degradation” i.e. the reaction with N, N-dimethylhydrazine in acetic acid [cf. P. S. O'Colla in Methods in Carbohydrate Chemistry 5, 382-392 (1965)].
  • the compounds according to the invention are antimicrobial agents with a broad spectrum of activity and particular activity against gram-negative bacteria. These properties enable them to be used as pharmaceuticals in combating bacterial diseases in humans and animals. They are good for the prophylaxis and chemotherapy of local and systemic infections in human and veterinary medicine caused by gram-negative bacteria, e.g. E. coli, Proteus, Klebsiella and Pseudomonas are suitable.
  • disaccharides according to the invention are extremely valuable intermediates for the synthesis of pseudotrisaccharides, which can be used as valuable antibiotics.
  • the use of the intermediates according to the invention opens up a new, advantageous way of producing the known antibiotics 66-40 B and 66-40 D, which up to now have only been formed in the fermentative preparation of sisomicin to about 2% each (DT-OS 2437 160).
  • N-protected pseudodisaccharides are obtained (see e.g. formula VI), which can be converted into semisynthetic aminotrisaccharides according to the known glycosidation reactions.
  • the brown-yellow solution is diluted onto acidic ion exchanger (R) Amberlite IRC 50, HForm.
  • R acidic ion exchanger
  • the product is eluted from the thoroughly neutral washed ion exchanger with 2 N ammonia.
  • the eluate is evaporated to dryness in a high vacuum. An amorphous, colorless solid is obtained.
  • the product obtained according to Example 1 is in 7 ml of methanol / water 5: 2 with 0.85 ml of carbo benzoxychloride and 0.3 g Na 2 CP 3 stirred overnight. The mixture is diluted with water until all salts are dissolved and filtered. The residue is washed with water, methanol and petroleum ether, stirred in as little CHCI 3 as possible and filtered again. The white residue is washed with a little CHCI 3 and reprecipitated from pyridine with methanol.
  • the filtrate is treated with a strongly basic ion exchanger (Amberlite IRA 400) and concentrated to the syrup.
  • the brown-yellow solution is diluted with water, neutralized with Na 2 C0 3 and evaporated to dryness in a high vacuum.
  • the residue is stirred with CHCI 3 and shaken out with water.
  • the aqueous phase is separated off.
  • the organic phase is dried over MgS0 4 and concentrated.

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue Pseudodisaccharide und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel sowie als Zwischenprodukte bei der Synthese von Pseudotrisacchariden Verwendung finden.
  • Die neuen Pseudodisaccharide lassen sich durch die nachstehende Formel (1) wiedergeben
    Figure imgb0001
    in der
    • Y für einen Rest
    Figure imgb0002
    Figure imgb0003
    steht und
    • (a) falls Y einen Rest
      Figure imgb0004
      darstellt, X für einen Rest
      Figure imgb0005
      steht,
    • b) falls Y einen anderen Rest darstellt, X für den Rest
      Figure imgb0006
      steht, oder
    • c) für den Fall, daß Y für den Rest
      Figure imgb0007
      steht, X auch die Reste
      Figure imgb0008
      bezeichnen kann, wobei X jeweils (1-4)-glykosidisch mit Y verbunden ist, und wobei
      die Reste R gleich sind und für Wasserstoff oder
      Figure imgb0009
      stehen sowie deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze, wobei Säureadditionssalze der Verbindungen
      Figure imgb0010
      Figure imgb0011
      Figure imgb0012
      ausgenommen sind.
    • Ein besonders wertvolles Pseudodisaccharid ist die Verbindung der Formel (11)
      Figure imgb0013
  • Als Säureadditionssalze seien beispielhaft jene der Pseudodisaccharide mit Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Bromwasserstoff-, Benzolsulfon-, Ameisen-, Essig-, Propion-, Malein-, Ascorbin- oder Zitronensäure genannt.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Darstellung von Verbindungen der Formel (1),. welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der Formel
    Figure imgb0014
    in der X und Y die oben genannte Bedeutung haben, wobei der Rest Y in 4-Stellung glykosidisch mit X und in 6-Stellung glykosidisch mit dem Garosaminylrest verknüpft ist,
    gegebenenfalls in Form N-geschützter Derivate, durch Behandlung mit einem Oxydationsmittel bei Temperaturen von -20 bis 100°C und einem pH-Wert zwischen 3 und 12 spaltet, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt und die Produkte in freier Form oder bei der Anwesenheit von Säure in Form ihrer Säureadditionssalze isoliert.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formel (III) sind literatur-bekannte Pseudotrisaccharide wie die Antibiotika Verdamicin, Sisomicin, G 52, Mutamicin 1, Mutamicin 2, Mutamicin 4, Mutamicin 5 und Mutamicin 6 (siehe DT-OS 2 437 160).
  • Kennzeichnend für die erfindungsgemäßen Pseudodisaccharide ist, daß sich die Doppelbindung in Vinylstellung zum Ringsauerstoff befindet. Aus der Literatur (Bull. Chem. Soc. Jap. 1973, 46, Seite 3508) ist bereits ein strukturell ähnliches Pseudodisaccharid bekannt, bei welchem allerdings die Doppelbindung in Allylstellung zum Ringsauerstoff steht. Aufgrund des völlig andersartigen Verhaltens von Allyl- und Vinylverbindungen waren die erfindungsgemäßen Pseudodisaccharide hierdurch nicht nahegelegt. Darüberhinaus wird die bekannte Verbindung erzeugt durch synthetische Einführung der Doppelbindung zwischen den C-Atomen 3 und 4 in einem Neaminderivat, d. h. einem gesättigten Pseudodisaccharid. Bei Kenntnis der Lehre der genannten Literaturstelle bestand für den Fachmann weder die Veranlassung noch die Möglichkeit, ausgehend von einem derartigen Neaminderivat eine Doppelbindung in der 4,5-Stellung einzuführen. Das erfindungsgemäße Verfahren weist somit erstmals einen Weg, auf welchem 4,5-ungesättigte Pseudodisaccharide überhaupt hergestellt werden können. Die erfindungsgemäßen Pseudodisaccharide weisen als solche bereits gute antibiotische Eigenschaften auf und sind hierin bekannten Verbindungen (beispielsweise dem Neamin der FR-A 2 232 326) überlegen. Sie können jedoch, wie unten näher ausgeführt wird, auch als Ausgangsmaterial für die Herstellung wertvoller neuer und bekannter Pseudotrisaccharide dienen.
  • In einigen Fällen empfiehlt es sich, bei der Darstellung der erfindungsgemäßen Pseudodisaccharide von selektiv N-blockierten Derivaten von Verbindungen der Formel (III) auszugehen.
  • Die Art der Blockierung sollte so beschaffen sein, daß alle im Molekül vorhandenen Amino- oder Methylaminogruppen, mit Ausnahme der im abzuspaltenden Garosaminylrest vorhandenen Methylaminogruppe, blockiert sind.
  • Bei den solcherart geschützten Verbindungen handelt es sich demnach um 1,2', 3,6'-Tetra-N-blockierte bzw. im Falle von Mutamicin 5 um 1,2', 3,5,6'-Penta-N-blockierte Derivate der Aminotrisaccharide gemäß Formel (III).
  • Als Aminoschutzgruppen können alle unter den Oxidationsbedingungen des oben geschilderten Verfahrens stabilen, im Bereich der Aminozucker- und der Peptidchemie üblichen Schutzgruppen verwendet werden. Solche Schutzgruppen und die Verfahren zu ihrer Herstellung sind bekannt (s. z.B. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. XV, 1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974).
  • Bevorzugt werden in die Oxidationsreaktion solche N-geschützten Derivate der Aminotrisaccharide gemäß Formel (III) eingesetzt, die Acylschutzgruppen vom Typ
    Figure imgb0015
    wobei die Bedeutung von A den Formeln (1) und (2) zu entnehmen ist-
    Figure imgb0016
    oder
    Figure imgb0017
    enthalten, wobei in den genannten Schutzgruppenresten
    B und D unabhängig voneinander für Wasserstoff, Phenyl oder substituiertes Phenyl stehen und n, n1, n2, n3 unabhängig voneinander eine Zahl von 0 bis 5 bezeichnen.
  • Zur Herstellung dieser selektiv geschützten Aminotrisaccharide setzt man nach einem neuen Verfahren (veröffentlichte europäische Patentanmeldung Nr. 0000057) ein Aminotrisaccharid gemäß Formel (111) mit einer Verbindung der Formel (IV)
    Figure imgb0018
    in der
    • A für einen Rest der Formeln (1) oder (2) steht und
    • G' Halogen oder eine bei Acylierungsreaktionen gebräuchliche Abgangsgruppe, vorzugsweise eine aktivierenden Ester, oder eine Gruppe -O-CO-A mit der obigen Bedeutung von A bezeichnet, in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser bei Temperaturen zwischen etwa -80°C und etwa +50°C in Gegenwart einer Base um und arbeitet das Reaktionsprodukt in üblicher Weise auf.
  • Zur Spaltung der Verbindungen gemäß Formel (III) bzw. deren N-blockierten Derivaten können übliche Oxidationsmittel verwendet werden.
  • Beispiele für derartige Oxidationsmittel, die im erfindungsgemäß einzuhaltenden pH-Bereich zwischen 3 und 12 eingesetzt werden können, sind Schwermetallsalze, Peroxide, Halogene, Salze von Halogensauerstoffsäuren, Stickstoffoxide sowie molekularer Sauerstoff. Bevorzugte Oxidationsmittel sind Permanganate, Manganate, Mangandioxid, Chromtrioxid, Bichromate, Chromate, Alkylchromate, Chromylchlorid, Selendioxid, Kobalt (III)-Salze, Cer (lV)-Salze, Kaliumhexacyanoferrat (III), Kupferoxid, Bleioxid, Quecksilberoxid, Gemische von Wasserstoffperoxid mit Eisen (II)-Salzen, Eisen (III)-Salze, Selendioxid, Osmiumtetraoxid, Vanadate, Bleitetraacetat, Chlor, Brom, Jod, Hypochlorite, Chlorate, Hypobromite, Bromate, Perjodate, Distickstoffmonoxid, Stickstoffdioxid und Luft. Bei Verwendung von molekularem Sauerstoff werden vorzugsweise Edelmetalle wie Platin, Palladium, Rhodium, Ruthenium oder Rhenium sowie Nickel als Katalysatoren verwendet.
  • Besonders bevorzugte Oxidationsmittel sind Mangandioxid, Natriumperjodat, Kaliumhexacyanoferrat (III) und Kaliumpermanganat.
  • Die Spaltungsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Verdünnungsmittels, bevorzugt eines solchen, in dem sich die Reaktionsteilnehmer lösen, durchgeführt. Geeignete Verdünnungsmittel der genannten Art sind Methanol, Ethanol, i-Propanol, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dioxan, Pyridin und Ethylenglykoldimethylether, Aceton und Essigsäure sowie Wasser oder Gemische von Wasser mit den genannten organischen Lösungsmitteln.
  • Die erfindungsgemäße Umsetzung wird je nach Art des verwendeten Oxidationsmittels bei einem pH-Wert von 3 bis 12 durchgeführt. Die Einstellung des pH-Wertes kann durch Zusatz einer entsprechenden Säure oder Base erreicht werden. Dabei sind solche Säuren oder Basen zu verwenden, die die Ausgangsverbindungen oder die Endprodukte nicht zersetzen und keine Aktivitätsverringerung der Oxidationsmittel hervorrufen. Vielmehr ist es wünschenswert, daß sie die Aktivität der Oxidationsmittel erhöhen. Als anorganische Säuren können beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure und als organische Säuren beispielsweise Essigsäure oder Ameisensäure verwendet werden. Beispiele für entsprechende Basen sind Ammoniumhydroxid, Alkalimetallhydroxide, Erdalkalimetallhydroxide, Alkalimetallcarbonate, Erdalkalimetallcarbonate, Alkalimetallalkoholate und Alkali- und Erdalkalimetallsalze von Carbonsäuren.
  • Die erfindungsgemäße Umsetzung wird bei Temperaturen von etwa -20 bis etwa 100°C, vorzugsweise von etwa 0 bis etwa 70°C. Die Reaktionsdauer beträgt eine halbe Stunde bis 50 Stunden. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Normaldruck ausgeführt.
  • Die Abspaltung der nach der Reaktion im Molekül gegebenenfalls noch vorhandenen Schutzgruppen gelingt im bekannter Weise durch alkalische oder saure Hydrolyse, selektive Hydrogenolyse oder Verdrängungsreaktionen. Setzt man zur Spaltung Verbindungen ein, die Acylschutzgruppen vom Typ (1) oder (2) enthalten, so können diese vorzugsweise mit wäßrigen Laugen von Alkali- oder Erdalkalihydroxiden gespalten werden.
  • Verwendet man z.B. 1,2', 3,6'-Tetra-N-ethyloxycarbonylsicomicin und Natriumperjodat als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsverlauf durch das folgende Schema wiedergegeben werden:
    Figure imgb0019
  • Die erfindungsgemäß verwendbare Ausgangsverbindung V ist gemäß dem in der veröffentlichten europäischen Patentanmeldung 0000057 beschriebenen Verfahren durch Umsetzung von Sisomicin mit Pyrokohlensäurediethylester in wäßrigem Alkohol zugänglich. Die oxidative Abspaltung von (V) kann im Prinzip mit den vorstehend genannten Oxidationsmitteln durchgeführt werden; zu bevorzugen ist im vorliegenden Falle jedoch die Verwendung von Natriumperjodat, das in Form einer wäßrigen Lösung eingesetzt wird. Als Lösungsmittel für die Spaltungsreaktion eignet sich im vorliegenden Falle insbesondere Methanol oder ein Methanol-Wasser-Gemisch. Man arbeitet vorteilhafterweise mit einem Zusatz von 5-10% konzentriertem Ammoniumhydroxid. Die bevorzugte Reaktionstemperatur beträgt -5° bis +5°C. Die Weiterverarbeitung erfolgt durch Eindampfen des Reaktionsgemisches in Vakuum, Extrahieren des Rückstandes mit Ethanol und Entionisieren der Extrakte mit basischem lonenaustauscherharz (OHQFOrm).
  • Das so erhaltene Reaktionsprodukt kann direkt verwendet oder gewünschtenfalls durch Chromatographie gereinigt oder dem "Barry-Abbau", d.h. der Umsetzung mit N,N-Dimethylhydrazin in Essigsäure [vgl. P. S. O'Colla in Methods in Carbohydrate Chemistry 5, 382-392 (1965)] zugeführt werden.
  • Die Tetra-N-ethyloxycarbonylverbindung der Formel (Vl) wird nach der Aufarbeitung als kristallines Produkt in hoher Ausbeute gewonnen. Die Abspaltung der Schutzgruppen in wäßriger alkalischer Lösung liefert das bisher unbekannte Disaccharid der Formel (VII)
    Figure imgb0020
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind antimikrobielle Mittel mit einem breiten Wirkungsspektrum und besonderer Wirksamkeit gegen gram-negative Bakterien. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als Arzneimittel bei der Bekämpfung von bakteriellen Erkrankungen bei Mensch und Tier. Sie sind gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin die durch gram-negative Bakterien, z.B. E. coli, Proteus, Klebsiella und Pseudomonas verursacht werden, geeignet.
  • Des weiteren handelt es sich bei den erfindungsgemäßen Disacchariden um äußerst wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese von Pseudotrisacchariden, die als wertvolle Antibiotika Verwendung finden können.
  • So eröffnet sich durch die Verwendung der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte ein neuer, vorteilhafter Weg zur Herstellung der bekannten Antibiotika 66-40 B und 66-40 D, die bisher lediglich bei der fermentativen Darstellung von Sisomicin zu jeweils etwa 2% gebildet wurden (DT-OS 2437 160).
  • Hierbei kann man das bei der oxidativen Spaltung von z.B. Tetra-N-acylsisomicinen gebildete Tetra-N-acyldisaccharid, das noch zwei freie Hydroxylgruppen besitzt im Zuge einer Glykosidierungsreaktion nach den in der Kohlenhydratchemie bekannten Methoden mit einem reaktiven Monosaccharidderivat wie z.B. einem entsprechend geschütztem Glykosylhalogenid der 3-Desoxy-3-methyl- amino-L-arabinopyranose umsetzen, wobei die glykosidische Verknüpfung erwartungsgemäß an de Hydroxylgruppe an C-6 eintritt. [S. Umezawa, Advan. Carbohydr. Chem. 30, 111 (1974)].
  • Die anschließende Entblockierung der Glykosidierungsprodukte nach bekannten Methoden liefert das gewünschte Pseudotrisaccharid.
  • Im Falle der Verwendung von partiell blockierten Aminotrisacchariden für die Oxidationsreaktion erhält man N-geschützte Pseudodisaccharide (siehe z.B. Formel VI), die sich nach den bekannten Glykosidierungsreaktionen in semisynthetische Aminotrisaccharide überführen lassen.
    • Beispiel 1 4-O-(2,6-Diamino-2,3,4,6-tetradesoxy-a-D-glycero-hex-4-enopyranosyl)-2-desoxystreptamin
  • 2 g (4,47 mmol) Sisomicin in 20 ml Wasser werden bei 0°C langsam mit einer Lösung von 2,88 g (13,4 mMol) NaJ04 in 40 ml Wasser unter Rühren versetzt. Nach 2 Stunden wird im Hochvakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Ethanol aufgerührt und nach 15 Minuten filtriert.
  • Das Filtrat wird zum Sirup eingeengt, in 40 ml Wasser aufgenommen, mit 2,4 ml = 1,9 g (32 mMoi) N,N-Dimethylhydrazin versetzt, mit Essigsäure auf pH 6 eingestellt und bei 40°C über Nacht gelagert. Die braungelbe Lösung wird verdünnt auf sauren lonenaustauscher (R) Amberlite IRC 50, HForm gegeben. Aus dem gründlich neutral gewaschenen Ionenaustauscher wird das Produkt mit 2 N Ammoniak eluiert. Das Eluat wird am Hochvakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält einen amorphen, farblosen Feststoff.
    • Beispiel 2 4-O-(2,6-Di-benzyloxycarbonylamino-2,3,4,6-tetradesoxy-α-D-glycero-hex-4-enopyranosyl)-1,3-di-N-benzyloxycarbonyl-2-desoxystreptamin
  • Das nach Beispiel 1 erhaltene Produkt wird in 7 ml Methanol/Wasser 5:2 mit 0,85 ml Carbobenzoxychlorid und 0,3 g Na2CP3 über Nacht gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt, bis alle Salze gelöst sind und filtriert. Der Rückstand wird mit Wasser, Methanol und Petroläther gewaschen, in möglichst wenig CHCI3 aufgerührt und erneut filtriert. Der weiße Rückstand wird mit wenig CHCI3 gewaschen und aus Pyridin mit Methanol umgefällt.
  • Schmp. = 244-246,5°C
    Figure imgb0021
    (c = 1,0 Pyridin)
    Figure imgb0022
    • Beispiel 3 4-0-(2,6-Di-ethyloxycarbonylamino-2,3,4,6-tetradesoxy-a-D-glycero-hex-4-enopyranosyl)-1,3-di-N-ethyloxycarbonyl-2-desoxystreptamin
  • Zu einer Lösung von 950 mg (1,3 mMol) Tetra-N-ethyloxycarbonyl-sisomicin in 15 ml Methanol und 1 ml konz. Ammoniumhydroxid werden unter Rühren bei 0°C langsam 0,83 g (3,9 mMol) NaJ04 in 10 ml Wasser getropft. Nach Entfernung der Kühlung wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend am Hochvakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml Methanol aufgerührt, mit 30 ml Ethanol versetzt, 15 Minuten gerührt und filtriert. Der Rückstand wird mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird mit stark basischen Ionenaustauscher (Amberlite IRA 400) behandelt und zum Sirup eingeengt. Der Sirup wird mit 40 ml Methanol aufgenommen, mit 0,89 ml = 0,7 g (11,6 mM) N,N-Dimethylhydrazin versetzt, mit Essigsäure auf pH 6,5 eingestellt und bei 40°C über Nacht gelagert. Die braungelbe Lösung wird mit Wasser verdünnt, mit Na2C03 neutralisiert und im Hochvakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit CHCI3 aufgerührt und mit Wasser ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt. Die organische Phase wird über MgS04 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in weniger Methanol aufgenommen, mit Ether verdünnt und nach Zugabe von Petrolether in der Tiefkühlung gelagert. Es ergeben sich 370 mg, in einer zweiten Abscheidung 150 mg Tetra-N-carboethoxy-sisomicin als schwach gelbes Pulver. Ausbeute 530 mg (71%). Zur Charakterisierung wird aus Methanol/Ether mit Petrolether umgefällt. (Dünnschichtchromatographie: Toluol, Triethylamin, Methanol 10:3:1)
  • Figure imgb0023
     (c = 1,0 CH30H) Fp 213,5-215,0°C
    Figure imgb0024
    • Beispiel 4 4-O-(2,6-Di-acetamido-2,3,4,6-tetradesoxy-α-D-glycero-hex-4-enopyranosyl)-1,3-di-N-acetyl-2- desoxystreptamin
  • 1,9 g 1,2',3,6'-Tetra-N-acetylsisomicin in 20 ml Wasser werden bei 60°C zu einer Lösung von 3 g Kaliumhexacyanoferrat-(III) und 900 mg Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser getropft. Anschließend tropft man eine Lösung von 9 g Kaliumhexacyanoferrat-(III) und 1 g Kaliumhydroxid in 90 ml Wasser innerhalb 1,5 Stunden dazu. Nach beendeter Zugabe wird mit 250 ml Aceton versetzt, vom ausgefallenen anorganischen Material abfiltriert und das Filtrat im Vakuum von Lösungsmittel befreit. Der so erhaltene Rückstand wird mit 10 ml einer aus gleichen Teilen bestehenden Mischung aus Methylenchlorid und Methanol extrahiert, die Extrakte filtriert und in Vakuum eingedampft. Man erhält so 1,1 g der Titelverbindung, die zur Reinigung aus Ethanol/Ether kristallisiert wird.
  • Figure imgb0025
     (c = 1,0 CH3OH) Fp 238,5-242,0°C
    Figure imgb0026
    • Beispiel 5 4-O-(2,6-Diamino-2,3,4,6-tetradesoxy-α-D-glycero-hex-4-enopyranosyl)-2-desoxystrcptamin aus 4-O-(2,6-Di-acetamido-2,3,4,6-tetradesoxy-α-D-glycero-hex-4-enopyranoxyl)-1,3-di-N-acetyl-2- desoxystreptamin n
  • 410 mg 4-O-(2,6-Di-acetamido-2,3,4,6-tetradesoxy-α-D-glycero-hex-4-enopyranosyl)-1,3-di-N-acetyl-2-desoxystreptamin und 5 g Ba(OH)2 x 8H20 werden in 5 ml Wasser 6 Stunden bei einer Ölbadtemperatur von 110-120°C unter Rühren erhitzt. Dann wird mit Wasser verdünnt, durch Zugabe von festem Kohlendioxid neutralisiert und durch eine Glasfritte filtriert. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wird auf ca. 40 ml eingeengt, mit 2 N H2S04 auf pH 6 eingestellt, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Methanoi/Wasser aufgenommen, filtriert und getrocknet. Ausbeute 421 mg (97%) amorpher Feststoff als Sulfat.

Claims (9)

1. Verbindungen der Formel (I)
Figure imgb0027
in der
Y für einen Rest
Figure imgb0028
Figure imgb0029
steht und
a) falls Y einen Rest
Figure imgb0030
darstellt, X für einen Rest
Figure imgb0031
steht,
b) falls Y einen anderen Rest darstellt, X für den Rest
Figure imgb0032
steht, oder
c) für den Fall, daß Y für den Rest
Figure imgb0033
steht, X auch die Reste
Figure imgb0034
bezeichnen kann, wobei X jeweils (1→4)-glykosidisch mit Y verbunden ist, und wobei die Reste R gleich sind und für Wasserstoff oder
Figure imgb0035
stehen sowie deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze, wobei Säureadditionssalze der Verbindungen
Figure imgb0036
Figure imgb0037
Figure imgb0038
ausgenommen sind.
2. Verbindungen der Formel
Figure imgb0039
sowie deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze.
3. Verbindung der Formel
Figure imgb0040
4. Verbindungen der Formel
Figure imgb0041
5. Verbindung der Formel
Figure imgb0042
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel
Figure imgb0043
in der
X und Y die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, wobei der Rest Y in 4-Stellung glykosidisch mit X und in 6-Stellung glykosidisch mit dem Garosaminylrest verknüpft ist, gegebenenfalls in Form N-geschützter Derivate, durch Behandlung mit einem Oxydationsmittel bei Temperaturen von -20 bis 100°C und einem pH-Wert zwischen 3 und 12 spaltet, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt und die Produkte in freier Form oder bei der Anwesenheit von Säure in Form ihrer Säureadditionssalze isoliert.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxidationsreaktion in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Verdünnungsmittels ausführt.
8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxidationsmittel Schwermetallsalze, Peroxide, Halogene, Salze von Halogensauerstoffsäuren, Stickstoffoxide oder molekularen Sauerstoff einsetzt.
9. Verfahren nach Anspruch 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxidationsmittel Mangandioxid, Natriumperjodat, Kaliumhexacyanoferrat (111) oder Kaliumpermanganat einsetzt.
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