CH646440A5 - 11-aza-4-0-cladinosyl-6-0-desosaminyl-15-aethyl-7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyloxacyclopentadecan-2-on und dessen derivate sowie ein verfahren zu deren herstellung. - Google Patents

11-aza-4-0-cladinosyl-6-0-desosaminyl-15-aethyl-7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyloxacyclopentadecan-2-on und dessen derivate sowie ein verfahren zu deren herstellung. Download PDF

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CH646440A5
CH646440A5 CH257280A CH257280A CH646440A5 CH 646440 A5 CH646440 A5 CH 646440A5 CH 257280 A CH257280 A CH 257280A CH 257280 A CH257280 A CH 257280A CH 646440 A5 CH646440 A5 CH 646440A5
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CH
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aza
deoxo
dihydroerythromycin
hydrogen
acyl
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CH257280A
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Gabrijela Kobrehel
Gorjana Radobolja
Zrinka Dr Tamburasev
Slobodan Dr Djokic
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Pliva Pharm & Chem Works
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Description

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen aus der Klasse der Erythromycin mit antibakterieller Wirkung, d.h. 11-Aza-4-0-cladinosyl-6-0-desosaminyl-15-äthyl-7,13,14 -trihy-droxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyloxacyclopentadecan-2-on (11-Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A), sowie dessen Acyl- und N-(4-R-Benzolsuflonyl)-derivate der allgemeinen Formel worin
Ri für Wasserstoff, eine Acyl- oder eine 4-R-C6H4-SO2-Gruppe, worin R eine Alkylgruppe, Halogen oder Acylami-nogruppe darstellt, steht und
R:, R3, R4 und Rs, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder Acylgruppen stehen oder R4 und Rs zusammen eine Carbonylgruppe sind, und ein Verfahren zur Herstellung von 11-Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A durch die Beckmannsche Umlagerung von Erythromycin A-oxim und anschliessend Reduktion des so erhaltenen Produkts sowie ein Verfahren zur Herstellung von dessen Acyl-und N-)4-R-benzolsulfonyl)-derivaten.
Es ist bekannt, dass Ketoxime unter Einfluss von starken Säuren in Carbamide bzw. bei cyclischen Systemen in Lac-tame umgelagert werden (Houben-Weyl Bd. VII/2b, 1986, 1976; Org. Reactions 11,1, 1960; J. Org. Chem. 37,2035, 1972; J. Org. Chem. 37,3961,1972).
Es ist auch bekannt, dass die Herstellung in situ von O-Arylsulfoestern der Ketoxime, insbesondere von p-Toluol-sulfonaten, die in wässerigem Medium sofort in ein entsprechendes Lactam weiter umgelagert werden, eine übliche Weise für Beckmannsche Umlagerung darstellt (J. Am.
Chem. Soc. 72,5323,1950; J. Am. Chem. Soc. 77,1094,1955).
Ferner ist es bekannt, dass die Umlagerung durch Ersetzung von Wasser mit einem Lösungsmittel, das nukleophil wirken kann, auf der Iminostufe aufgehalten wird und daher auf diese Weise O-Alkyl- und O-Aryliminoäther, Amidine, Sulfamidine (J. Chem. Soc., 1514,1948; J. Am. Chem. Soc. 80,5880,1958), O-Imidylphosphate (Chemistry and In-dustry, 1183,1955) und Tetrazole (J. Org. Chem. 15,58,1950) hergestellt werden können.
Nun wurde gefunden, dass 11 -Aza-10-deoxo-l 0-dihydro-erythromycin A durch die Beckmannsche Umlagerung von Erythromycin A-oxim mit aromatischen Sulfochloriden und anschliessende Reduktion des erhaltenen Produkts nach dessen Isolierung gewonnen werden kann. Die Struktur der neuen Verbindung ist durch Formel I dargestellt (s. Formeln auf Seite!).
CH
Verbindung I Ri, R2, R3, R4, Rs = H Verbindung II Ri und R2 = Acyl, R3, R4, Rs = H Verbindung III Ri, R2, R3 = Acyl, R4, Rs = H Verbindung IV Ri, R2 R3, R4 = Acyl, Rs = H Verbindung V Ri = acyl, R2 R3, R4, Rs = H Verbindung VI Ri, R2, R3 = H, R4, Rs = ^C=0 Verbindung VII Ri, R2, R3 = Acyl, R4 Rs = ^C=0 Verbindung Vili Ri = 4-R-C6H4-SO2-, R2, R3, R4, Rs = H
Gemäss der vorliegenden Erfindung wird die Beckmannsche Umlagerung des Erythromycin A-oxims mit 1-2 Mol der Sulfochloride der allgemeinen Formel 4-R-CóH4-SO2CI, worin R eine Alkylgruppe, Halogen oder Acylamino-gruppe darstellt, und 2 bis 4 Mol von Alkalimetallsalzen, wie z.B. NaHC03, bei 5°C in einem Gemisch von Aceton und Wasser oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Nach der beendeten Reaktion (etwa 4 Stunden) wird Aceton unter vermindertem Druck eingedampft und die entstandene wässrige Suspension mit Chloroform oder einem anderen Lösungsmittel bei pH 5,5,6,0 und 8,0 extrahiert. Die bei pH 8,0 vereinigten Extrakte werden über K2CO3 getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft.
Das erhaltene rohe Produkt wird anschliessend katalytisch oder mit komplexen Metallhydriden reduziert. Die katalytische Reduktion wird bei Raumtemperatur in einem Hochdruckautoklav unter Wasserstoffdruck von 5 bis 70 atm in Eisessig oder einem anderen inerten Lösungsmittel beim Verhältnis von Substrat zu Katalysator von 1:24 bis 1:2 durchgeführt. Als Katalysatoren können Edelmetalle oder deren Oxide, z.B. Rh/C oder Pt02, verwendet werden. Nach beendeter Hydrierung (2 bis 24 Stunden) wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck zu einem zähen Sirup eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst und bei pH 6,0 6,5 und 8,3 mit Dichlormethan oder Chloroform mehrmals extrahiert. Die bei pH 8,3 vereinigten Extrakte werden über K2CO3 getrocknet und bis zur Trockne eingedampft.
Die Reduktion mit komplexen Metallhydriden, wie z.B. Natriumborhydrid, wird durch allmähliches Zusetzen von festem NaBH4 (innerhalb etwa 4 Stunden) zur methanolischen Lösung von rohem, durch Beckmannsche Umlagerung von Erythromycin A-oxim erhaltenem Produkt bei 4°C durchgeführt, wonach das rohe 11 -Aza-10-deoxo-lOdihy-droerythromycin A mittels üblicher Methoden isoliert wird. Der erhaltene Niederschlag wird in Äther suspendiert, etwa 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt, filtriert und das Filtrat liefert nach Einengung chromatographisch (Dimethylfor-mamid : Methanol 3:1) reine Verbindung I.
Nun wurde auch gefunden, dass durch Acylierung der Verbindung I mit Säureanhydriden der Formel R1CO-O-COR11, worin Ri und Rn Niederalkylgruppen sind, die entsprechenden 2', N-Diacyl-, 2,4",N-Triacyl- und 2', 4",13,N-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
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60
65
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Tetraacylderivate (II, III, IV) hergestellt werden können. Die Umsetzung wird in Abhängigkeit vom verwendeten Anhydrid bei einer Temperatur von 0 bis 25°C in Pyridin als Lösungsmittel und die Isolation mittels üblicher Methoden (J. Med. Chem. 15,631,1972) durchgeführt. Durch Hydrolyse der 2',N-Diacylderivate in Methanol mit 5%iger NaHCCb-Lösung können die entsprechenden N-Acylderi-vate (V) hergestellt werden.
Durch die Reaktion der Verbindung I mit Äthylenkarbonat in Gegenwart von K2CO3 in Toluol, Äthylacetat oder einem anderen inerten Lösungsmittel wird 1 l-Àza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A-cyclisches-13,14-karbonat (VI) erhalten, das durch Acylierung mit Säureanhydriden der Formel R1CO-O-COR11, worin Ri und R11 die oben angegebene Bedeutung haben, die entsprechenden Acylderivate (VII) liefert.
Durch die Umsetzung der Verbindung I mit 2 bis 6 Mol Sulfochloriden der Formel 4-R-C6H4-SO2CI, worin R eine Alkylgruppe, Halogen oder Acylaminogruppe bedeutet, in Gegenwart einer zweifachen Menge von Alkalien, wie z.B. 5 NazCCb, in Aceton oder einem anderen ähnlichen Lösungsmittel werden N-(4-R-Benzolsulfonyl)-derivate der Verbindung I (VIII) erhalten, worin R die oben angegebene Bedeutung hat.
10 Um die antibakterielle Wirkung zu prüfen, werden einige neue Verbindungen in vitro an einer Serie von grampositiven und gramnegativen Mikroorganismen getestet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 als minimale Hemmkonzentration (MHK) in mcg/ml im Vergleich zu Erythromycin A und Ery-ls thromycin A-oxim dargestellt.
Tabelle 1
Stamm der Testbakterie
EO
III
IV
VI
VIII
Streptococcus faecalis ATCC 8043
0,05
0,05
0,5
125
175
0,05
20
Staphylococcus epidermidis ATCC 12228
0,1
0,1
0,5
200
200
2,5
100
Staphylococcus aureus ATCC 6538-P
0,5
0,5
0,5
150
200
1,0
100
Micrococcus flavus ATCC 10240
0,05
0,1
0,05
50
175
0,5
20
Sarcina lutea ATCC 9341
0,05
0,05
0,05
10
10
0,1
50
Bacillus cereus var. mycoides ATCC 11778
0,1
0,1
0,5
200
175
2,5
50
Bacillus subtilis ATCC 6633
0,05
0,1
5
175
200
0,5
100
Corynebacterium xerosis NCTC 9755
•0,1
0,1
1,0
-
-
-
-
Brucella bronchiseptica ATCC 4617
1,0
1,0
1,0
-
-
-
-
Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490
50
50
50
-
-
-
-
Klebsiella pneumoniae ATCC 10031
5,0
5,0
10
-
-
-
-
Escherichia coli ATCC 10536
25
25
10
-
-
-
-
Shigella flexneri II-1819/C
25
50
10
-
-
-
-
Salmonella panama
50
50
50
-
-
-
-
E Erythromycin A EO Erythromycin A-oxim wurde nicht bestimmt Die römischen Ziffern betreffen die neuen Verbindungen aus den Beispielen.
Bei der Prüfung der akuten i.v. Toxizität an weissen Mäusen nach der Methode von Litchfield-Wilcoxon wurde gefunden, dass 11 -Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A 45 weniger toxisch, als der Ausgangsstoff Erythromycin A-oxim ist (Tabelle 2).
Tabelle 2
EO
I
(LD50) mg/kg
74
110
EO Erythromycin A-oxim
Um die Stabilität von neuen Verbindungen in saurem Medium zu bestimmen, wurden sie der Wirkung von 1 N HCl für 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden, 3 Stunden und 6 Stunden bei pH 1,2 ausgesetzt und anschliessend wurden die minimalen Hemmkonzentrationen am Teststamm Staphylo-coccus aureus ATCC 6538-P bestimmt.
Es wurde gefunden, dass sich die Stabilität von neu hergestellten Verbindungen I und VI im Rahmen des Ausgangsantibiotikums Erythromycin A-oxims bewegt, während sie in Bezug auf das Erythromycin A bedeutend stabiler sind (Tabelle 3).
Tabelle 3
Aussetzungszeit in Stunden
E
EO
I
VI
0
0,5
0,1
0,5
1,0
1/2
7,5
0,1
0,5
1,0
1
10
0,1
0,5
1,0
2
10
0,5
1,0
2,5
3
10
0,5
1,0
2,5
6
20
0,5
1,0
2,5
E Erythromycin A EO Erythromycin A-oxim
Die römischen Ziffern betreffen die neuen Verbindungen aus den Beispielen.
Die Erfindung wird anhand folgender Beispiele, die sie jedoch keinesfalls einschränken sollen, illustriert.
Beispiel 1
Beckmannsche Umlagerung von Erythromycin A-oxim 6,16 g (0,032 Mol) p-Toluolsulfochlorid in 70 ml Aceton und 5,4 g (0,064 Mol) NaHCCb in 245 ml Wasser werden innerhalb 2 Stunden unter Rühren in eine Lösung von 12 g (0,016 Mol) Erythromycin A-oxim in 200 ml Aceton bei einer Temperatur von 5°C zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei dieser Temperatur noch 2 Stunden weitergerührt, Aceton
55
60
5
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wird unter vermindertem Druck eingedampft, die entstandene Suspension wird mit 50 ml CH2CI2 versetzt, das Reaktionsgemisch, das einen pH-Wert von 7,9 aufweist, wird mit
I N HCl auf pH 5,5 angesäuert, die Schichten werden getrennt und die wässerige saure Schicht noch zweimal mit je 50 ml CH2CI2 extrahiert. Die Extraktion mit Dichlormethan wird bei pH 6 (dreimal mit je 50 ml) und pH 8 (fünfmal mit je 100 ml) wiederholt, die vereinigten Dichlormethanextrakte über K2CO3 getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt. Bei pH 8 werden 8,4 g Produkte mit folgenden physikalischen Konstanten isoliert.
Smp. 128-131°C
[a]5° = -54,63° (P/oCHzCh)
IR(CHCb) 1705 und 1725 cm"1
l3C NMR(CDCb) 163,9 ppm
M-730
Beispiel 2
11 - Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A (I)/Methode A 6,0 g (0,008 Mol) des rohen Produkts aus Beispiel 1 werden in 60 ml Eisessig gelöst, mit 0,25 g PtCh versetzt und unter Rühren 2 Stunden bei Raumtemperatur und einem Druck von 70 atm hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat wird unter vermindertem Druck zu einem zähen Sirup eingeengt, in 160 ml Wasser gelöst und anschliessend mit CH2CI2 bei pH 6,0 und 6,5 (dreimal mit je 50 ml) und bei pH 8,3 (dreimal mit je 100 ml) extrahiert. Die bei pH 8,3 vereinigten Extrakte werden über K2CO3 getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt. Es werden 4,8 g des chromatographisch (DMF: Methanol 3:1) reinen
II - Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycins A erhalten.
Smp. 113-116°C
[a]b° = -33,91 (l%CH2Ch)
IR(CHCb) 1725 cm"1 (C=0 Lacton) und 1640 cm"1 (-NH-)
l3C NMR(CDCb) 56,8 ppm (C-10)
M+734
Beispiel 3
11-Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A (I)/
Methode B
2,0 g des rohen Produktes aus Beispiel 1 werden in 20 ml Eisessig gelöst, mit 1,0 g Rh/C (5%ig) versetzt und unter Rühren 8 Stunden bei Raumtemperatur und einem Druck von 65 atm hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Produkt gemäss dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren isoliert. Es werden 1,3 g des Produktes mit physikalischen Konstanten, die mit Konstanten der Verbindung I aus Beispiel 2 identisch sind, erhalten.
Beispiel 4
11-Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A (I)/
Methode C.
Zu einer Lösung von 12 g (0,016 Mol) des rohen Produktes aus Beispiel 1 in 300 ml absolutem Methanol werden unter Rühren bei 4°C allmählich (innerhalb etwa 4 Stunden) 12 g (0,316 Mol) NaBH4 zugegeben. Nach 24stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird CO2 bis zum Aufhören der Fällung eingeleitet, der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt. Der Niederschlag wird in 300 ml CHCb gelöst, die Chloroformlösung wird mit 10%iger NaHCCb-Lösung und Wasser gewaschen (zweimal mit je 150 ml), über K2CO3 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Niederschlag wird in 100 ml CHCb gelöst, die Lösung wird mit 300 ml Wasser versetzt, das Reaktionsgemisch, das einen pH-Wert von 11,3
aufweist, wird mit 2 N HCl auf pH 2,5 angesäuert und 15 Minuten gerührt. Der pH-Wert wird mit 20%igem NaOH auf 6,0 eingestellt, die Schichten werden getrennt und die wässerige Schicht noch zweimal mit je 100 ml CHCb extrahiert. Die s Extraktion mit Chloroform wird bei pH 6,5 (dreimal mit je 50 ml) und bei pH 8,3 (fünfmal mit je 50 ml) wiederholt, die vereinigten Chloroformextrakte werden über K2CO3 getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt. Der bei pH 8,3 isolierte Niederschlag wird in trok-10 kenem Äther suspendiert, 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt, filtriert und das Filtrat zu chromatographisch reinem (DM F : Methano 3:1)11 - Aza-10-deoxo-10-dihydroery thromycin A eingeengt. Die erhaltene Verbindung ist mit dem Produkt im Beispiel 2 identisch.
15
Beispiel 5
2', N-Diacetyl-11 -aza-10-deoxo-dihydroerythromycin A (II)
Zu einer Lösung von 4,0 g (0,0054 Mol) 11-Aza-10-deoxo-20 10-dihydroerythromycin A in 80 ml Pyridin werden 50 ml (0,53 Mol) Essigsäureanhydrid zugegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktion wird durch den Eiszusatz unterbrochen, der pH-Wert mit 20%igem NaOH auf 9 eingestellt und es wird dreimal mit je 75 ml 25 CHCb extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen (zweimal mit je 75 ml), über K2CO3 getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt. Der rohe Niederschlag wird aus Äther mit Petroläther umgefällt. Ausbeute 3,4 g (76,4%).
30
Smp. 133-138°C
pKb 6,7 (66%iges Dimethylformamid-Wasser)
IR(CHCb) 1725 (C=0 Lacton und Ester), 1610
(-CO-N<C )und 1235 cm_l
35
Beispiel 6
2',N-Dipropionyl-l 1-aza-10-deoxo-10-dihy droery thromycin A(II).
Aus 2,0 g (0,0027 Mol) 11 -Aza-10-deoxo-10-dihy droery-40 thromycin A und 25 ml (0,194 Mol) Propionsäureanhydrid mittels einer Reaktion in 40 ml Pyridin werden gemäss dem im Beispiel 5 angegebenen Verfahren 1,35 g (57,6%) des reinen (Chloroform : Methanol 7:3) 2',N-Dipropionyl-l 1-aza-10-deoxo-10-dihydro-erythromycins A isoliert.
45
Smp. 183-186°C
pKb 6,7 (66%iges Dimethylformamid-Wasser)
IR(CHCb) 1725 (C=0 Lacton und Ester), 1615 (-CO-N<^ )und 1175 cm-1 (Propionyl)
50
Beispiel 7
2 ' ,4", N-T riacetyl-11 -aza-10-deoxo-10-dihydroery thromycin A(III)
55 Zu einer Lösung von 1,0 g (0,00136 Mol) ll-Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A in 20 ml Pyridin werden 20 ml (0,212 Mol) Essigsäureanhydrid zugegeben und 76 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktion wird durch den Eiszusatz unterbrochen, der pH-Wert des Reak-60 tionsgemisches wird mit 20%igem NaOH auf 9 eingestellt und anschliessend wird es mit Chloroform extrahiert (fünfmal mit je 30 ml). Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit gesättigter NaHC03-Lösung (dreimal mit je 30 ml) und Wasser (zweimal mit je 30 ml), über K2CO3 getrocknet und 65 unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt. Das rohe Produkt wird durch Fällung aus Chloroform mit Petroläther gereinigt. Man erhält 0,72 g (61,5%) des reinen (Chloroform : 20:2) Triacetylderivats.
646440
6
Smp. 148-156°C
[a]D = 31,5° (66%iges Dimethylformamid-Wasser)
IR(CHCb) 1735 (C=0 Lacton und Ester), 1625 (-CO-NcC ) und 1235 cm-1 (Acetyl)
Durch Massenspektrometrie wird ein molekulares Ion M+ 860 erhalten.
Beispiel 8
2' ,4", 13,N-Tetraacetyl-11 -aza-10-deoxo-10-dihydroery-thromycin A (IV)
Eine Lösung von 1,5 g (0,002 Mol) 11-Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A in 30 ml Pyridin und 15 ml (0,159 Mol) Essigsäureanhydrid werden 10 Tage auf Raumtemperatur stehengelassen und dann analog wie Triacetyl-ester im Beispiel 7 aufgearbeitet. Nach einigen aufeinanderfolgenden Fällungen aus Chloroform mit Petroläther werden 1,42 g (77%) 2',4",13,N,-Tetraacetyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A erhalten.
Smp. 110-115°C
[aJo = -35,43 (1% CH2CI2)
IR(CHCb) 1735 (C=0 Lacton und Ester), 1625
(-CO-NC^ )und 1240 cm-1 (Acetyl)
Durch Massenspektrometrie wird ein molekulares Ion bei m/e 902 erhalten.
(etwa 25 ml) 0,85 g (82,1%) 11-Aza-10-deoxo-10-dihydroery-thromycin A-cyclisches-13,14-karbonat ausfällt.
Smp. 129-135°C 5 IR(CHCb) 1790 (C=0 Karbonat), 1725 (C=0 Lacton) M+760
Beispiel 11
2' ,4" ,N-Triacetyl-11 -aza-10-deoxy-l 0-dihydroerythro-10 mycin A-cyclisches-13,14-karbonat(VII)
0,5 g (0,0065 Mol) 11-Aza-10-deoxo-10-dihydroerythro-mycin A-cyclisches-13,14-karbonat werden in 2,5 ml Pyridin gelöst, zur Lösung werden 2,5 ml (0,00265 Mol) Essigsäureanhydrid zugegeben und 28 Stunden bei Raumtemperatur 15 stehengelassen. Die Reaktion wird durch den Eiszusatz unterbrochen und das Produkt dreimal mit je 15 ml CHCb extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser (zweimal mit je 10 ml) gewaschen, über K2CO3 getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur Trockne 20 eingeengt. Ausbeute 0,58 g.
Smp. 109-117°C
IR(CHCb) 1800 (C=0 Karbonat), 1730 (C=OLacton und Ester) und 1625 (-CO-N^C ) und 1240 cm"1 (Acetat) 25 'H NMR(CDCb 2,06(3H), 2,1(3H), 2,12(3H), 2,3((H), 2,3(6H) und 3,3(3H) ppm
Beispiel 9
N-Propionyl-11 -aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A(V)
2,15 g (0,00254 Mol) der Verbindung II aus dem Beispiel 6 werden in 45 ml Methanol gelöst, mit 45 ml 5%igem NaHCCb versetzt und 7 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Methanol wird unter vermindertem Druck eingedampft, der pH-Wert der wässrigen Suspension wird mit 20%igem NaOH auf 9 eingestellt und dann dreimal mit je 50 ml CHCb extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser (zweimal mit je 50 ml) gewaschen, über K2CO3 getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt. Ausbeute 1,84 g (92,6%).
Smp. 122-129°C
pKb 8,6 (66%iges Dimethylformamid (-CO-N<^ )
Beispiel 10
11 -Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A-cyclisches-13,14-karbonat (VI)
1,0 g (0,00136 Mol) 11-Aza-10-deoxo-10-dihydroerythro-mycin A wird in 10 ml Äthylacetat gelöst, zur Lösung werden 0,2 g (0,0014 Mol) K2CO3 und 0,5 g (0,00568 Mol) Äthylenkarbonat zugesetzt und dann unter einem Rückflusskühler 2 Stunden gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, filtriert und anschliessend unter vermindertem Druck zu einem zähen Öl eingeengt, aus welchem durch Zusatz von Wasser
Beispiel 12
30 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-11 -aza-10-deoxo-10-dihy-droerythromycin A (VIII)
Zu einer Lösung von 4,0 g (0,0054 Mol) 11-Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A in 120 ml trockenem Aceton werden 13,8 g (0,11 Mol) Na2C03.H20 zugegeben, dann wird 35 unter kräftigem Rühren eine Lösung von 6,24 g (0,0327 Mol) p-Toluol-sulfochlorid in 120 ml trockenem Aceton zugetropft und unter Rückflusskühler 12 Stunden gekocht. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt. Der Niederschlag 40 wird in 100 ml CH2CI2 gelöst, die Lösung wird mit 40 ml Wasser versetzt und diese Lösung mit pH 7 wird mit 1 N HCl auf pH 6 eingestellt, die Schichten werden getrennt und die wässrige Schicht noch dreimal mit je 40 ml CH2CI2 extrahiert. Nach der Trocknung von vereinigten Dichlormethanex-45 trakten über K2CO3 und Eindampfung des Lösungsmittels werden 3,6 g des rohen Produktes erhalten, das durch Chromatographie an einer Silikagelsäule gereinigt wird.
Smp. 150-153°C so [aß0 = -9,04° (1% CH2CI2)
IR(CHCb) 1730 (C=0 Lacton), 160,755 und 655 (p-Phenyl) und 1340 cm-1 (-SO2-).
Durch Massenspektrometrie wird ein molekulares Ion bei 55 m/e 888 erhalten.
B

Claims (24)

  1. 646440
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. 11 -Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A und dessen Derivate der allgemeinen Formel
    OCH
    worin wRi für Wasserstoff oder eine Acylgruppe steht, und R2, R3, R4, und R5, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder Acylgruppen stehen oder R4 und Rs zusammen eine Carbonylgruppe sind.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1 worin Ri, R2, R3, R4 und Rs für Wasserstoff stehen.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ri, R2, für Acylgruppen und R3 R4 und Rs für Wasserstoff stehen.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ri, R2, R3, für Acylgruppen und R4 und Rs für Wasserstoff stehen.
  5. 5. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ri, R2, R3 und R4 für Acylgruppen und Rs für Wasserstoff stehen.
  6. 6. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ri für eine Acylgruppe steht und R2, R3, R4 und Rs für Wasserstoff stehen.
  7. 7. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ri, R2und R3 für Acylgruppen stehen und R4 und Rs zusammen eine Carbonylgruppe sind.
  8. 8. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ri, R2, und R3 für Wasserstoff stehen und R4 und Rs zusammen eine Carbonylgruppe sind.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung von 11-Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromiycin A der allgemeinen Formel 1, worin Ri bis Rs Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man das durch die Beckmannsche Umlagerung des Erythromycin A-oxims erhaltene Produkt einer Reduktion unterwirft.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Beckmannsche Umlagerung unter Verwendung von 1 bis 2 Mol Sulfochloriden der Formel 4-R-CóH4-SO2CI, worin R Alkyl, Halogen oder Acylamino bedeutet, und 2 bis 4 Mol Alkalimetallsalzen bei 5°C in einem Gemisch von Aceton und einem anderen Lösungsmittel durchführt.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei die Beckmannsche Umlagerung in einem Gemisch von Aceton und Wasser durchgeführt wird.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man das gemäss Anspruch 10 erhaltene Produkt kataly-tisch oder mit komplexen Metallhydriden reduziert, wobei man 11-Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A der Formel 1, worin Ri, R2, R3, R4 und Rs Wasserstoff bedeuten, erhält.
  13. 13. Verfahren nach Ansprüchen 9 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die katalytische Reduktion in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart von Edelmetallen oder deren Oxiden als Katalysatoren bei Raumtemperatur und einem Druck von 506625 bis 7092750 Pa durchführt.
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 13, wobei die katalytische Reduktion in Eisessig durchgeführt wird.
  15. 15. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion in absolutem Alkohol, mit komplexen Metallhydriden, bei einer Temperatur von etwa 4CC durchführt.
  16. 16. Verfahren nach Anspruch 15, wobei die Reduktion im Methanol mit NaBKt durchgeführt wird.
  17. 17. Verfahren zur Herstellung von ll-Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A der allgemeinen Formel I, worin Ri und R2 Acyl und R3, R4 und Rs Wasserstoff bedeuten,
    dadurch gekennzeichnet, dass man das gemäss einem der Ansprüche 9 bis 16 erhaltene 11-Aza-10-deoxo-10-dihydroer-ythromycin A mit Säureanhydriden der Formel RiCO-O-COR11, worin Ri und Rn Alkyl bedeuten, umsetzt, wobei man 2;N-Diacyl-derivate erhält.
  18. 18. Verfahren zur Herstellung von 11 -Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A der allgemeinen Formel 1, worin Ri, R2 und R3 Acyl und R4und Rs Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man das gemäss einem der Ansprüche 9 bis 16 erhaltene 11-Aza-10-deoxo-l 0-dihydroerythromycin A mit Säureanhydriden der Formel R1CO-O-COR11, worin Ri und R11 Alkyl bedeuten, umsetzt, wobei man 2' ,4" ,N-Triacyl-derivate erhält.
  19. 19. Verfahren zur Herstellung von 11 -Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A der allgemeinen Formel 1, worin Ri, R2, R3 und R4 Acyl und Rs Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man das gemäss einem der Ansprüche 9 bis 16 erhaltene 1 l-Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A mit Säureanhydriden der Formel R1CO-O-COR11, worin Ri und Rn Alkyl bedeuten, umsetzt, wobei man 2' ,4", 13,N-Tetraacyl-derivate erhält.
  20. 20. Verfahren zur Herstellung von 11 - Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A der allgemeinen Formel 1, worin Ri eine 4-R-C6 H4-S02 -Gruppe bedeutet, in welcher R Alkyl, Halogen oder Acylaminogruppe darstellt, und R2, R3, R4 und Rs Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man das gemäss einem der Ansprüche 9 bis 16 erhaltene 11-Aza-
    10-deoxo-10-dihydroerythromycin A mit Sulfochloriden der Formel 4-R-C6H4-SO2CI, in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, wobei man Sulfonamide erhält.
  21. 21. Verfahren zur Herstellung von 11-Aza-l0-deoxo-10-dihydroerythromycin A der allgemeinen Formel 1, worin Ri Acyl und R2, R3, R.4und Rs Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss Anspruch 17 erhaltene
    2' ,N-Diacylderivate von 11 -Aza-10-deoxo-10-dihydroery-thromycin A mittels Hydrolyse oder Methanolyse in N-Acylderivate überführt.
  22. 22. Verfahren zur Herstellung von 11 -Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A der allgemeinen Formel 1, worin Ri, R2, R3 Wasserstoff und R4 und Rs eine Carbonylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man das gemäss einem der Ansprüche 9 bis 16 erhaltene 11-Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A mit Äthylencarbonat in Gegenwart von K2CO3 in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt, wobei man 11-Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A-cyclisches-13,14-carbonat erhält.
  23. 23. Verfahren nach Anspruch 22, wobei die Umsetzung von 1 l-Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A in Äthyl-acetat durchgeführt wird.
  24. 24. Verfahren zur Herstellung von 11 - Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A der allgemeinen Formel 1, worin Ri, R2, R3 Acyl und R4 und Rs eine Carbonylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man das gemäss Anspruch 22 erhaltene 11-Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A-cyclische-13,14-carbonat mit Säureanhydriden der Formel R1CO-O-COR11, worin Ri und R11 Alkylreste bedeuten, umsetzt, wobei man Acylderivate der Formel 1, in welcher
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    10
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    3
    646 440
    Ri, R2, R3, R4 und Rs die oben angegebene Bedeutung haben, erhält.
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