SI7910768A8

SI7910768A8 - Process for pripering 11-aza-4-0-cladinosyl-6-0-desosaminyl-15-ethyl- 7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl- oxacyclopentadecane-2-one and their derivatives

Info

Publication number: SI7910768A8
Application number: SI7910768A
Authority: SI
Inventors: Gabrijela Kobrehel; Gorjana Radobolja; Zrinka Tamburasev; Slobodan Djokic
Original assignee: Pliva Pharm & Chem Works
Priority date: 1979-04-02
Filing date: 1979-04-02
Publication date: 1996-06-30
Also published as: DE3051049C2; CH646440A5; US4328334A; GB2047247B; DE3012533C2; DE3012533A1; AT369750B; ATA179380A; CA1142517A; GB2047247A; YU43116B; SU1093253A3; JPS6364438B2; YU76879A; JPS57114598A

Description

POSTUPAK ZA PRIFRAVU 11-AZA-4-0-KLADINCZIL-6-0-DES0ZAKINIL-15-ETIL·-7,15,14—TRIHIDRCKSI- 5,5,7,9,12,14-HEKSAKETILOKSACIKLGFEKTA2EKAK-2-0NA I NJEGOVIH DERIVATA

Autori:

Gabrijela Kobrehel Gorjana Radobe1ja Zrinka Tamburašev Slobodan Djokic

I\AZ-v J.ZJLA lostunak za pripravu 11-aza-^— O— kladinozil—6-0-desozaminil-15-etii-y ,13,14-tihidroksi-3»5,7 ,9 »12»14-heksametiloksaciklopentadekan-2-ona i njegovih derivata

1. Oblast tehnike u koju spada pronalazak

Int. Cl. CO7B 17/08

2. Tehnički problem

Predmet izuma je postupak za pripravu ll-aza-4-0-kladinozil-6-0-desozaminil-15-etil-7,13 *14-trihidroksi-3»5 »7 »9»12,14-heksametiloksaciklopentadekan-2-ona (11-aza-lO-deokso-lO-dihidroeritromicina 1) kao i njegovih acil-odnosno B-(4-R-benzensulfonil)-derivata, novih polusintetekih antibiotika iz reda eritromicina e prosirenim 15-teročlanim azalaktonskim prstenom·

3. Stanje tehnike

Strukturu makrolidnog antibiotika, sri⁺’ '^icina A (U»S. pa tent 2,653,899) karakterizira 14-teročlani laktonski prsten a 10 asimetričnih centara, eritronolid A, na koji su u C-3 i 0-5 položaju vezani neutralni šečer, L-kladisozs i »ečer bazicnog karaktera, D-desozamin. U svrhu modifikacije bioloških i/ili farmakokinetičkih svojstava eritromicina A pripravljeni su njegovi brojni esteri (Antibiotics Annual. 1955-195⁴, Proč» Svmposium Antibiotics /rfhashington D.C./, 503-513 i 514-521,

U.S. patent 3»417,077). KernijSOUR PLIVA ZAGREB

-2•koc transformacijo! C-9 karbonilne grupe aglikonskog prstene sintetizirana je serife iminc derivata, uključujuči eritrocicin A oksic (Brit. patent l,loo,3o4), vrlo efikasne antibakterijsko sredstvo, a posebno u slučaju infekcija uzrokovanih gram-pozitivni» bakterijama,

Poznato je, da se ketoksiai pod utjecajem jakih kiselina pregradjuju u karbamide, odnosno kod cikličkih sistema u laktame (BoubenWeyl Bd. Vll/2b, 1986, 1976j Org. Beactions 11, 1, 1960; J. Org. Chem. 57, 2035, 1972; J. Org. Chem. 37, 3961, 1972).

Poznato je takodjer, da je uobičajan put za Beckmannovo pregradjivanje priprava in situ O-arilsulfoestera ketoksina, a naročito p-toluensulfonsta, koji se u vodenoj sredini odmah dalje pregradjuju u odgovarajuči laktac (J. Am. Chem. Soc. 72, 5323, 1930?

J. Ac. Chem. Soc. 77, 109*, 1933).

Poznato je nadalje, da se zamjenom vode s otapalima koja mogu djelovati kao nukleofil, pregradjivanje zaustavlja na iaiinskom stupnju, pa se na ta j način mogu pripraviti 0-alkil- i O-arilamino ester, amidini i sulfamidini (J. Chem. Soc. 1514, 1948; J. Am.

Chem. Soc. 80, 5660, 1936) te O-imidilfosfati (Chemistrj and Industry 1183, 1953) odnosno tetrazoli (J. Org. Chem. 15, 38, 1950).

Sada je nadjeno, da se 11-aza-lO-deokso-lO-dihidroeritromicin A nože pripraviti Beckmannovim pregradjivanjem eritromicin A oksima s aromatskim sulfokloridima te zatim redukcijom tako dobivenog

SOUfc PLIVA ZAGREB

-5produkta katalitičkim hidriranjem iii uz upotrebu kompleksnih metalnih hidrida, Takodjer je opisan postupak zb pripravu do sada neopisanih acil- odnosno N-(4-R-benzensulfonil) derivata 11-aza-lO-deokso-lO-dihidroeritromicina A. Novi spojevi s proširenis 15-teročlanim azalaktonskim prstanom pokazuju bolje antibakleiijako in vitro djelovanje u odnosu na eritromicin A odnosno eritromicin A oksim,

4. Opis rješenja tehničkog problema

Nadjeno je, da ae ll-aza-4-O-kladinozil-6-O-desozaminil-15-otil-7₁15»14-trihidroksi-5,5,9»11»15,15-heksametilokspciklopentadekan-2-on (11-aza-lC-deokso-lO-dihidroeritromicin A) formule (1)

(D gdje R^ ima značenje vodika, C^-C^ alkanoil- iii ^-R-C^H^-SO^ grupe» g^je je R C^-C^ alkil,

SOUP. PLIVA ZAGREB

R₂i K} i £4.» koji »©P^{1 bi}ti isti ¹¹¹ rezličiti, imaju značenje vodika, C^-C^ alk&noil-grupe iii R₄ i R- imaju zajedno značenje karbonil grupe,

R^ vodika iii zajedno b R^ ima enačenje karbonil grupe, mogu pripraviti Beckmannovim pregradjivanjem eritromicin A oksima formule (2)

s aromatskim sulfokloridima uz prisustvo anorganskih baza, u smjeei acetona i vode, a zatim redukcijo® dobivenog interme di j era katalitički iii uz prisustvo kompleksnih metalnih hidrida, dajuci ll-aza-10-deokso-10-dihidroeritromicin A formule (1), gdje eu B_lt R^» R^, \ i »edjusobno isti i imaju značenje vodika, koji se po potrebi podvrgne reakciji aciliranja s anhidridiaa karbonskih kiselina iii aromatskim sulfokloridima odnosno postupku transesterifikacije b etilenkarbonatom dajuči 11-aza-lO-deokso-lO-dihidroeritromicin A

SOUP FL IVA ZAGREB

----- ‘ / - - ->

formule (1), gdje su Rp R₂ ⁱ medjusobno isti i ima ju enačenje vodika, a R. i E- imaju zajedno enačenje karbonil grupe, koji se po potrebi podvrgne reakciji aciliranja s anhidridima karbonskih kiselina.

Prema ovom pronalasku Beckmannovo pregradjivanje eritromicin A oksima se provodi s 1-2 mola aromatskih sulfokiorida formule 4-R-C₆H_u-S0₂Cl» gdje R i®* enačenje alkil radikala (metil), i 2-4 mola anorganskih baea (RaHCO^) na C-5° C, u smjesi acetona i vode iii drugog inertnog otapala.®*kon zavrsene reakcij· (oko * sata) aceton ee otpari uparavanjem kod emanjenog pritiska, a dobivena vodena suspenzija ekstrahira metilenkloridom iii nekim drugim otapalom kod pH 5· 5» 6,0 i 8,0. Bj edin j eni ekstrakti kod pE 8.0 suše me nad K^CO^ te upare kod emanjenog pritiska dajuči produkt sa slijedečim fizikalno-kemijskim konstantama: K⁴ 7jo,

T.t. 126-1J1°C, IS(CHClj) 17J0 i 1705 e»*¹, ^1JC HKE(CBC1_}) 16J.« ppm (C-10).

Dobiveni produkt me zatim reducira k®talitički iii ppotrebom kompleksnih metalnih hidrida. KatalitiČka redukcija provodi se na sobnoj temperaturi u visokotlačnom autoklavu kod pritiska vodika od oko 500000 do oko 7100000 Pa u ledenoj oetenoj kiselini iii nekom drugom inertno® otapalu ue odnos supstrat: katalizator 1:24 do 1:2. Kao katalizator! se mogu upotrebiti plemeniti metali iii njihovi oksidi, kao apr. Sh/C iii PtOg. Salon zavr-šeneg hidriran ja (2 do 24 sata) reakcijska smjesa se filtrira, filtrat upari do gustog sirupa, ostatak otopi u vodi te ekstrahira metilenkloridom, kloroformom iii nekim drugim otapalom kod pB 6.0, 6.5 i

SOUL PLIVA ZAGREB

-68.5· Hjedinjeni »tetrakti kod pB 8.5 ®^u^^e * ^Bad IgCO^ ** upare do suhog da j uči ll-ata-lO-deokso-lO-dihidroeritromicin A formule (1), gdje su R^, R₂, Ej, E₄ i R^ medjusobno isti i imaju enačenje vodika·

Redukcija «potrebo» kompleksnih metanih hidrida, kao npr_y SaBH. prevodi se po stepenim doda vanje» krutog reagense na temperaturi oko 4°C kros oko 4 Bata n metanolnu otopinu produkta dobivenog Beckaannovim pregradnivanjem eritromicin A oksima, a satir se uobičajnom metodo» ekstrakcije i solim sirovi 11-ase-lO-deokso-lO» -dihidroeritromicin A. Dobiveni talog suspendira se u e tern, suapensija mije&a oko 2 sata us hlad j en j e ledom, filtrira, a filtrat upari kao kroaatografski čist (dimetilformaaid:metanol 5:1) P¹*⁰dukt.

Sada je takodjer nadjeno, da se aciliranjes 11-asa-lO-deokso-lG-dihidroeritromicina A e anhidridima karbonskih kiselina formule Εθ-Ο-R?, gdje R^ i R? imaju enačenje C^-Cj alkanoil grupe, mogu pripraviti odgovarajuči 2',B-diačii derivati formule (1), gdje su R^ i R^ medjusobno isti iii maličiti i imaju enačenje Cy-Cj alkanoil grupe, a R^, R^ i R^ su vodici, 2i4,H-triacil derivati formule (1), gdje su R^, R₂ i R^ medjusobno isti iii rasličiti i imaju enačenje C^-C^ alkanoil grupe, a R₄ i R^ su vodici, odnosno 2’13,ΐ-tetraacil derivati foreule (I), Gdje su fij, R₂, E_x i R^ medjusobno isti iii rasličiti i imaju enačenje C^-Cj alkanoil grupe a R^ je vodik· Ovisno o upo trebi jenom anhidridu karbonskih kiselina reakcija se provodi na temperaturi O-2$°C u piridinu, a

BOUB PLIVA ZAGREB

....... *· · -/izolacija uobiČajnim metodama (J· Kad. Chem. 15* θ51» 1972)· Eidrolizom 2^K-diaeil derivata v »etanolu ut dod&tak ^»tne vodene otopine RaHCOj mogu ae pripraviti odgovarajuči K-acil derivati formule (1), gdje R^ ima enačenje C^-C^ alkanoil grupe, a R₂, B^ i B^ au medjueobno isti i ima ju značenje vodika·

Reakcij oz 11-aza-lO-deokso-lO-dihidroeritromicina A a etilenkarbonatom uz priautnoat IgCO^ u etilacetatu, toluenu ili nekom drugo· inertnom otapalu dobiva aa 11-aza-lO-deokao-lO-dihidroeritromicin i ciklički 15,14-karbonat formule (1), gdje eu R^, R₂ i Bj medjueobno isti i imaju značenje vodika, a i B^ imaju zajedno značenje karbonil grupe, koji aciliranjem a anhidridima karbonskih kiselina formule R^-O-R?, gdje Βθ i R? ima ju značenje C^-C^ alkanoil grupe, daje odgovarajuče acil derivate formule (1), gdje au R^, Bg i B^ medjueobno isti ili različiti i i ima ju značenje Cj-Cj alkanoil grupe, a R^ i B^ zajedno predstavljajo karbonil grupu.

Reakcijo» H-aza-10-deok^o-10=dihidroeritrosiuias e 2-6 nv_As aromatskih eulfoklorida formule Α-Β-ΟθΒ^-βΟ^ΟΙ, gdje R ima značenje nižeg alkil radikala, halogena ili niže alkanoilamino grupe, u acetonu ili nekom drugom inertnom otapalu, uz prisustvo sikali ja, kao npr, HagCOj, pripravljeni au odgovarajuči B-(4-R-benzensulfonil) derivati formule (1), gdje B^ ima značenje 4-Β-ΟθΕ^-BO^-grupe, a R ima značenje kao Sto je gore navedeno.

U avrhu iapitivanja antibakterijekog djelovanja neki od novo pripravljenih apojeva testirani au in vitro na seriji gram-pozitivnih

SOUP PLIVA ZAGREB e

« cc

C o p o rt

lA

O

lA

o

lA

iH

lA

•

1

1 1

•

O

P

H

O

P

C

C h

Ή h

€

E

Tabele 1. Minimalne inhibitome končen trne i,1* (MIK u mo^/ml) lA cv e

T3

JU «

X»

P a

e

P

T» o

CQ

lA	ΙΑ	O	lA	lA	lA	1
P!	r-	lA	P	P	Α-
lA	p		lA	o	ΙΑ
	c	p	(S	rt	A-	1
rt	P	P	rt		rl
lA P	o c	R	R	O rt	lA A-	1
rt	P	H			rt

m cv »A

AO

O tv o

^{1 1} 2 cv

C t« a

>

o te •c ©

•rt >

c c

h fi

»A	lA	o	lA	o
	P	rt		rt
			lA	lA
lA	lA	lA	O	O
•	e	•	•	•
C	c	o	o	o
lA				lA
C	rt	lA	rt	O
•	«	e	•	•
O	O	o	O	O
lA			lA	lA
	rt	lA	O	O
•	•	•	•	•
O	O	O	O	o

o rt o

I I t I I 1 o lA

O

o	o					O
(H	rt	R	O rt	O rt	S R	lA
H	O		C
O	rt	R	lA	lA P	RR	o
H	O		o			lA O
O	rt	R	lA	lA P	lA Q P VS	O

Kf

-H rt e o • KS al -*

PO gg o<

o o

P

P •

$ a

e <0 •rIOO (XV ® cv * M

Brt «4 oo

OO

OR g* r4 k

p.

a

P

CO • P sr m ao

Bi£ rt rt

P M oo o op BO Ort PB O< O< O o »H £

Pl a

P ra o

o s

o

BO $8 rt <

a e

•H g

a ra

PoO ats ► o rM © r4 S o<

a a P a rt »H Ή •rt O “R a

X c

P c

h

E

O h

P rt h

• a

=H a

•rt h

•

BlA

HiA

A§<* ao p» o a P B a

o a h a p o p. o o

SSa?

as es o e eo ao ao •o< bse g

a

H rt a

o e

n

O

Ό

P a

a

P« e

a

Ή H C KS

Š8

Pri

CO ^ft8 a<

«H rt a

«rt a

fi a

S lA «rt O rt rt

So «g a*

O rt\ h(js • rt

8“ a i rt rt Mrt

KS te e ks e Ή® a «-c® SSo “gg a

rt h

a fi o

a w

rt

S a

co a

C o rt B Ή rt O a a ra « a<

a

P <

c —4 b

h

E

O h

P rt h

a

B

W

SOUB PLIVA ZAGREB

-9i gram-negativnih mikroorganizama. Rezultati au prikazani u Tabeli 1. kao minimalne inhibitorne koncentracije (KIK) izražene u mcg/nl u ueporedbi s eritromicinom A i eritromicin A oksiBOB.

Ispitiv&njem akutnog i.v. tokaieitet w bijelim ničevima po metodi Litchfield-Vilcozona utvrdjeno je, da je ll-aza-10-deokso-10-dihidroeritromicin A sanje toksičen od polaznog eritromicin A okaima (Tabela 2)«

Tabela 2·

	Eritromicin A okim	ll-aza-10-deokso-10-dihidroeritromicin A
(LD^q) mg/kg	74	110

Da bi ae odredio stabilitet novih apojeva u ki se loj sredini izločeni au dj eloranju 1 B SCI kod pE 1.2 kroz vri j ene od 50 minuta,

1, 2, 5 i β sati, a zatim je preostali aktivi tet testiranih supstancije odredjen kao minimalne inhibitorne koncentracije (KIK) u *cg/m 1 uz pomoč test organizma Staphjlocoecue aureus ATCC 655&-P· Utvrdjeno je, da se stabilitet U-azs-lO-deokso-lO-dihidroeritromicina A i njegovog cikličkcg 15,14-karbonata kreče u okviru stabilnosti eritromicin A oksima, medjutin u odnosu na eritromicin A novo pripravljeni spoje vi au znatno stabilni ji kod pE 1.2, dakle uvjeta koji imitiraju situacija a gastrointestinalnom trakta (Tabela 5).

BOUE PLIVA ZAGREB

Tabele 5,

Vrijeme i*laganja djelovanju kiseline (h)	E	EC	Λ c	10⁺
0	0.5	0.1	0.5	1.0
1/2	7.5	0.1	0.5	3 _t0
1	10	0.1	0.5	1.0
2	10	0.5	1.0	2.5
3	10	0.5	1.0	2.5
6	20	C.5	1.0	2.5

E · eritroaicin 1 EO eritroaicin A oksin ⁺Arapski brojeri osnačuju broj priajera.

SOUB PLIVA ZAGREB .L.;/ ' - -11Pronalazak je ilustriraš alijedečiz primjarima koji si u čemu se ograničavaju lirinv ovog izuma.

Primjer 1.

Beckmannovo pregradjivanje eritromicin A oksima

Otopine p-toluensulfoklorida (6.16 g, 0.032 mol) u acetonu (70 ml) i BaSCOj (5.4 g, 0.064 mol) u vodi (245 ml) dokapaju ae uz mijelanje na temperaturi od O do 5°0 kr o z 2 aata u otopinu eritromicin A oksima (12 g, 0.016 mol) u acetonu (200 ml). Reakcijska se srnjega mijefia daljnja dva sata na isto j temperaturi, aceton otpari uparavanjam kod smanjanog pritiska, zaostalo j vodeno j suspenziji doda metilenklorid (50 ml) (pE 7.9), a zatim ee zakiaeljavanjem a 1 K ECI pE podesi na 5· 5· Slo javi se odvoje, a vodeni ekstrahira jol dva puta a 50 ml metilenklorida. Ekstrakcija metilenkloridom ponovi se na pE 6.0 (3 x 50 ml) i pE 6.0 (5 x 100 ml) s j edin jeni organski ekstrakti suše nad EgCO^ ^uP^are smanjenog pritiska» Kod pE 8.0 izolirano je 6.4 g produkta koji ima slij&čede fizikalno-kemijske konstante_x ~ _

T.t. 128-131°C /<^4° - ->.63 (1%. CE₂C1₂)

IR(CBClj): 1725 (C.O, lakton) i 1705 cm¹ (-O-C-B-) ¹⁵C FMR(CDClj): 163.9 ppm (-O-C-K-)

M* 730

Primjer 2.

ll-Aza-lO-deokso-lO-dihidroeritromicin A (Metoda 1)

BOUB PLIVA ZAGREB

-126.0 g (Ο.ΟΟ6 ·ο1) sirovog produkt« it pri« j era 1. otopi «e u ledeno j octenoj ki Belini (6C tl), doda «e PtO^ (0.25 g)* te tetki hidrira ut mijeSanje 2 «ata kod pritiska 7100000 Pa, Katalisatcr «e odfiltrira, filtrat upari kod smanjenog pritiska do gustog sirupa, otopi u vodi (160 tl) te ekstrahira metilenkloridon: kod pB 6.0 i 6.5 (3 2 >0 al) i pE 6.3 (3 x 100 alk Sjedinjeni eketrak ti kod pB 8.3 «uče se nad ^00^ ^te upare kod snanjenog pritiska dajuči 4.8 g krosatografski čistog ( dimetilformamid:metanol 3:1) ll-asa-lO-deokso-lO-dihidroeritromicina A.

T.t. 113-116°C · -53.91 (1%, C^Cip

IR(CHClj): 1725 (0.0 lakton) i 1640 ob*¹ (-KB-) ¹⁵CNMS(CDC1₅): 56.8 ppe (C-10)

K* 73*

Primjer 3· ll-Asa-lO-deokgo-IO-dihidroeritrocicin A (Metoda 2)

2.0 g (0.0027 »ol) sirovog produkta is prinjera 1. otopi se u ledeno j octenoj kiselini (20 ml), doda se 1.0 g Rh/C 5% te uz sije Banje hidrira 8 sati kod pritiska 6500000 Pa* Katalizator s» odfiltrira, s produkt isolira prema postupku opisarom u primjeru

2. Dobiveno je 1.3 g produkta s fizikalno-kemijskim konetantame identičnim s produktom is primjera 2.

SOVE PLIVA ZAGREB

-15Priejer 4, ll-Aza-lO-deokBo-lO-dihidroeritromicin A (Metoda 3)

Γ otopinu od 12 g (0.016 mol) sirovog produkta iz primjera 1. u apsolutnom metanolu (500 b1) doda se postepeno kroz 4 sata uz BijeŠanje na temperaturi oko 4°C kruti HaBH^ (12 g, 0.516 sol). Kakon 24 sata stajanja na sobnoj temperaturi u reakcij eku smjesu uvodi se (Χ>2 to prestanka talošenja, nastali talog se odfiltrira, a filtrat upari kod smanjenog pritiska. Dobiveni talog otopi se u kloroformu (500 b1), kloroforma otopina pere pere s 10%-tnoz otopinos HaHCOj i vodom (2 z 150 b1), suši nad I^CO^, filtrira te upari kod smanjenog pritiska, bobi veni produkt otopi se u kloroformu (100 ml), otopini se toda voda (500 al) (pE 11.5)t resici jeka srnje sa zakiseli s 2 E BC1 na pB 2.5 te mijesa 15 minute na sobnoj temperaturi, pE reakcijeke otopine pode si se s 20$b-tnom KaOE na 6.0, slojevi se odvoje a vodeni sloj ekstrahira jos dva puta 6 100 ml CHCl^. Ekstrakcija kloroformom ponovi se na pE 6.

(5 z 50 al) i pB 6.5 (5 z 50 b1), sjedinjeni kloroforani ekstrakti suše nad E^CO^ te upare kod smanjenog pritiska. Talog dobi ven kod pB 8.5 suspendira se u eteru, miješa 2 sata uz hladjenje ledom, filtrira a filtrat upari kao krematografski čist (dimetilforaamid:metanol 5:1) 11-aza-lO-deokso-lO-dihidroeritromicin A, Dobi veni produkt ima identične fizikalno-kemi jeke konstante kao supstancija dobivena u prim j e ru 2.

Primjer 5·

2* .B-Diacetil-ll-aza-lO-deokso-lO-dihidroeritromičin A

BOUR PLIVA ZAGREB

-14—

U otopinu 11-aza-lO-deokBO-lO-dihidroeritromicine A (4 g, O.OO5* ol) n piridinu (60 al) doda se anhidrid odene kiseline (50 al) te ostavi da reakcijska otopins stoji 30 ainuta na aobnoj temperaturi. Reakcija aciliranja prekine ae dodatkom leda, pB podesi a 20%-tnom RaOE na 9.0 te ekstrahira kloroforeoa (3 x 75 al).

Sj edin j eni kloroformni ekstrakti pero ae vodom (2 x 75 al), suše nad I^COj te upare kod aaanjenog pritiska. Dobiveni produkt prataloši se i2 etera s petroleteros. Iskoristenje 5·* £ (76.4-%)»

T.t. 13>158°C ρΚ^ 6.7 (dimetilformaaid-voda, 66% v/v)

IR(CBClj)i 1725 (C-0, lakton), 1610 (-00-K<) i 1255 ca¹ (acetil)

Priajar 6.

2' ,K-DipropioniI-ll-aza-10-deokso-iO-dihidroeritromicin A

Iz 2.0 g (0.0027 mol) 11-aza-lO-deokso-lO-dihidroeritroaicina A i 25 al (0.19* aol) anhidrida propion.ske kiseline reakcijom u piridinu (40 ai> zo liro n o je prema postupku ©pisanca priajero 5· 1.35 g (57.6%) kromatografski čistog (kloroform:metanol 7:3) 2*,Bdipropionil-ll-aza-lO-deokso-lO-dihidroeritroBicina A ·

T.t. 185-186°C pEb 6.7 (dimetilformaaid-voda, 66% v/v)

IR(CHClj): 1725 (C»0, lakton i ester), 1615 (-ΟΟ-Ηζ·) i 1175 cb^ (propionil)

Primjer 7·

2* .h^.K-Triacetil-ll-aza-lO-deokso-lO-dihidroeritromicin A

60UE PLIVI ZAGBEE . .-15U otopinu 11-aza-lO-deokso-lO-dihidroeritromicina A (l.o g,

0.001 >6 Dol) u piridinu (PO ml) doda ae anhidrid octene kiseline (20 sl, 0.212 mol) te reakciona srnjeas ostari da stoji 76 sati na sobnoj temperaturi. Beakcija se prkine dodatkom leda, pB reakcijske smjeae pode si s 20%-tnoa RaOB na 9.0, a zatim produkt izolira ekstrakcijos ~1^λτ*ο£ογβοβ (5 x 50 Bi). Sjedinjeni kloroforeni ekstrakti peru se s zasičenom otopinom KaHCOj (5 z y> ml) i vodom (2 x 50 ml), suše nad K^OO^ te upare kod smanjenog pritiska. Sirovi produkt pretalozi se iz kloroforma e petroleteroB. Is kori Stenje 0.72 g (61·%) kromatografski čistog (kloroform:metanol: * formamid 100:20:2) triaeetil derivata.

T.t. 148-156°C /e£^ « -31.5 (diBetilformamid-voda, 66% v/v)

IB(CHClj): 1735 (C»C, lakton i ester), 1625 (-CO-Βζ) i 1235 ca’¹(acetil)

Primjer 8.

2* .4\13.B-Tetraacetil-ll-aza-10-deokso-10-dihidroeritromicin A otopinu 11-aza-lO-deokso-lO-dihidroeritromicina A (1.5 8» 0.002 aol) doda se anhidrid octene kiseline (15 al, 0.159 mol), a zatim reakcijska otopina ostari da etoji 10 dana na sobnoj temperaturi. Beakcija se prekine dodatkoa leda, a produkt izolira analogno kao triaeetil derivat u primjeru 7. Bskon nekoliko uzastopnih pretaloživanja sirovog produkta iz kloroforma petroleterom dobiveno je 1.42 g (77%) 2* ,4',13₁R-tetraacetil-ll-aza-10-deok80-10-dihidroeritroaicina A·

BOUR PLIVA ZAGREB

T.t. 11O-115°C /<f/p° - -55.45 (1%, CH₂C1₂)

IB(CHC1₅): 1755 (C«0, lakton i ester), 1625 (-CO-Νζ) i 1240 cm¹(acetil)

K⁴ 902

Primjer 9·

K-Propionil-ll-aza-lO-deokso-lO-diliidroeritromicin A

V otopinu 2* »K-dipropionil-H-aza-lO-deokao-lO-dihidroeritromicina A (2.15 g, 0.00254 mol) u metanolu (45 ml) doda se 54-tne otopina FaHCO^ (45 ml) te ostari da stoji 7 dana na sobnoj tempe-_ raturi· Metanol se otpari kod smanjenog pritiska, pH vodene suspenzije s 204-tnom BaOB podeai na 9.0 * zatim ekstrahira kloroformom (5 x 5θ »1)· Bjedinjeni klorof orani ekstrakti peni se vodom (2 z 50 ml), suše nad I^CO^ te upare kod smanjenog pritiska. Iskoristenje 1.84 g (92,64).

T.t. 122-129°C pk^ 8. L (dimetilforaaaid-voda, 664 v/v)

IR(CHClj): 1720 cm¹ (C-0, lakton) i 1620 (-OO-RC).

Primjer 10.

11-Aza-lO-deokso-lO-dihidroeritroaicin A ciklicki 15.14-karbonat

U otopinu 11-aza-lO-deokso-lO-dihidroeritromicina A (1.0 g, 0.0015* mol) u etilacetatu (10 ml) doda se 0.2 g (0.0014 mol) ^CO^ i 0.5 g (0,00568 mol) etilenkarbonata te zatim dva sata kuba pod

SOUP PLIVA ZAGREB

...... ------- ' - -17povratnim hladilom. Reakcijska amjeBa ohladi se na sohnu tempera turu, filtrira, a matim upari kod smanjenog pritiska do gustog uljastog ostatka it kojeg ae dodatkom vode (oko 25 ml) istaloti ll-ama-lO-deokso-lO-dihidroeritromicin A ciklički 13,14-karhonat (0.85 8« 82.1%).

T.t. 129-155*0

IR(CHClj): 1790 (C»0, karbonat) i 1725 cm’¹ (0*0, lakton)

K* ?60

Primjer 11,

2* .»\K-Tria&etil-ll-ana-10-deokBO-10-dihidroeritroBicin A ciklidki 13.14-karbonat

U otopinu 11-ama-lO-deokeo-lO-dihidroeritromicin A cikličkog

13,14-karbonata (0.5 St 0.00065 mol) u piridinu (2.5 ml) doda se anhidrid octene kiseline (2.5 ml, 0.00265 mol) te oetavi da stoji 28 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija se prekine dodatkom leda, a produkt imolira ekstrakci jom kloroformom (3 x 15 ml). Bjedinjeni kloroforani ekstrakti peru se vodom (2 x 10 ml), suše nad ^COj te upare kod smanjenog pritiska. Iskorištenje 0.56 g·

T.t. 1O9-117°C

IR(CHClj): 1800 (C-0, karbonat), 1750 (C-0, lakton i ester) ,

1625 (-CO-NC) i 1240 cm’¹ (acetil)

KMS(CDC1₅)j 2.06(32), 2.1($H), 2,12(3B), 2.3(62) i 3.3(52) ppm

BOUK PLIVA ku. £B

......‘ ----- -18Primjer 12,

E-(4-aetilbenzen8ulfonil)-ll-»aza-10-deokso-10-dihidroeritroaicin A

U otopinu 11-aza-lO-deokao-lO-dihidroeritroaicina A (4,0 g, 0,0054 aol) u acetonu (120 al) doda se 15,8 g (0,110 aol) N»-CO^ onohidrata a zeti· ui sn&Šno aiješanje dokapa otopina p-toluensulfoklorida (6,24 g, 0,052? aol) n acetonu (120 al) te kuha 12 sati pod povratnic hladilo·, Reakcijska suspenzi ja ae profil trira, a filtrat upari kod aaanjenog pritiska. Dobi veni talog otopi se u aetilenkloridu (100 al), otopini doda 40 al vode (pE 7,0), pE pode si sli HC1 na 6.0, slojevi odvoje s vodeni ekstrahira još tri puta aetilenkloridoa (40 al), Sako n sušenja sjedinjenib organskih ekstrakta nad KpCOj otparavanja otepala dobiveno je 5»& E sirovog produkta koji se čisti kromatografijo:: na stupcu silikagela.

T.t. 15O-155°C /0^20 . __9>04 CBgClg)

ΙΒ(0Β01^)ί 1750 (G.O, lakton), 1600, 755 i 6>5 (p-fenil) i 15*0 ca*¹ (-SOg-)

M⁺ 888

SOUR PLIVA ZAGREB

-WKAJBOUI RAČI? ZA PRIMJENL- PSOKALASKA U PROIZVODNJI 11-AZA-4-0-ELADIBOZIL-e-O-DBSOZAMIK IL-15-ETIL-7. 13.14-TRIHIDBOKSI-3,5.7.9, ,l*-SEKSAKETILOKSACl£LOPENTADEKAB-2-ONA I BJBGOVIB DERIVATA

Prema ovom pronalasku II~»s»~«~ri-*ladinosil-6-0-deBO»&!»inil-l5-etil-7 * 13»14-trihidroksi-3,5,7,9,12,lA-heksametiloksaciklopentadekan-2-on (11-aza-lO-deokso-lO-dihidroeritromicim A} se mož· naj jednostavnije i u n&jboljem iekorištenju pripraviti

A/ Beekmannovim pregradjivanjem eritromicin A oksima s p-toluensulfokloridom na prisnstvo RaBOO^ u sej e si acetona i vode na temperaturi O-5°C te izolacijom produkata gradijent pB ekstrakcijo» »etilenkloridom, s »ati»

B/ Katalitički» hidriranjem izoliranog produkta s platinskim (IV) oksidom u ledenoj octenoj ki e e lini kod sobne temperature i tlaka >>70 atmosfera kroz vrijeme od 2-20 sati, što ovisi o pritisku kod kojeg se provodi redukcija.

Bcbiveui 11-aza-i0-deokso-10-dihidroeritromiein A se po potrebi reakcijo» s etilenkarbonatom u prisutnosti K^CO^ prevede n 11-aza -lO-deokso-10-dihidroeritromicin A-ciklički 13,14-karbonat.

Aciliranjem U-aza-10-deokso-10-dihidroeritromicina A odnosno nje govog cikličkog 13,14-karbonata s anhidridima karbonskih kiselina kao npr. anhidridom octene iii propionske kiseline, u piridinu na temperaturi O-25°C pripremljeni su odgovarajuči 2* ,K-diacil-,

2',4,H-triacil odnosno 2',4,13,N-tetraacil derivati, a hidrolimom 2* ,Β-diacil-ll-aza-lO-deokso-lO-dihidroeritromicina. A u metaSOUR PLIVA ZAGREB

-20nolu uz dodatek 5%-tne voden· otopine RaHCC_x odgovarajuči R-acil-11-aza-lO-deokso-lO-dihidroeritromicini A·

Reakcijo® 11-aea-lO-deokeo-lO-dihidroeritromicina A s aroma takim eulfokloridima formule A-R-C^H^-SO^Cl, u kojoj S ima enačenje nižeg alkil radikala, halogena iii niže alk&noilamino grupe, u prieutnoeti alkalija, kao npr. la^CO^, u acetonu iii nekom drugom prikladnom otapalu pripravljeni eu odgovarajuči H-(4-R-ben.zeneulfonil) derivati, kao npr. B-(4-metil-, K-(4-jod- iii ί-(4—acetil•minohenzeneulfonil)-ll-a*a-10-deokeo-10-dihidroeritromicin A·

SOUR PLIVA-ZAGREB Pravno-patentni poslovi RukovotiUac: » (Z.Bedekovič, dipl.pravnik)

SOUR PLIVA ZAGREB

Claims

1. Postupak za pripravu ll-az8-4-0-kledinozil-6-0-desozaminil -lSetil-7, 13,14- trihidroksi-3,5 »9»H»15«15-heksametiloksa ciklopentadekan-2-ona (11-aza-lO-deokso-lO-dihidroeritromi cin A) formule (1), (D gdje R^ ima značenje vodika, C^-C^ alkanoil- iii 4-R-C^H₄-S0₂-grupe, gdje je R C^-C^ alkil,

R^, Rj i R^, ko ji mogu biti. isti iii različiti, vodika, θ1θ3 alkanoil grupe iii i Rj imaju zajedno značenje karbonil grupe,

Rj vodika iii zajedno s R^ ima značenje karbonil grupe, naznačen time da ee 1/ eritromicin 1 oksim formule (2),

SOUR PLIVA ZAGREB (2)

..«r· podvrgne reakciji Beckmannovog pregradjivanja a 1-2 sola p-toluensulfoklorida i 2-4 mola NaHCO^ na temperaturi od 0 do' 5°C, kroz 4 sata, u emjesi acetona i voda, a dobiveni produkt bruto formule M⁺ 750, T.t. 128-151°C, - -54.63 (1%, CH₂C1₂), IR(KBr) 1750 i 1705 cm”¹, ¹⁵C NMR(CDClj) 165.9 ppm (C-10) podvrgne

Β^/ katalitičkom hidriranju e Rh/C 5% u ledeno j octenoj kiselini, kod aobne temperature, kroz 6 sati, kod pritiska od 65o0000 Pa , ili

B₂/ katalitičkom hidriranju s PtO₂ u ledeno j octenoj kiselini, kod sobne temperature, kroz vrijeme od 2 do 24 i pritiska vodika 500000 do 7100000 Pa, ovisno o odnosu supstrat:katalizator (1:24 do 1:2), u ledenoj octenoj kiselini ili drugom inertnem otaoalu.

SOUR PLIVA ZAGREB

-23B^Z redukciji e BaBE^ u metanolu, na temperaturi od 4°C, kroz 24 sata, dajuči 11-aza-lO-deokso-lO-dihidroeritromicin A formule (1), gdje su R<p R₂, Rj, R^ i R^ medjueobno iati i ima ju značenje vodika, koji ae po potrebi podvrgne

C^/ reakciji aciliraaja a rakidridom octene ili propionake kite lina u piridinu, na aobnoj temperaturi kroz vrijema od 30 mi nuta do le dana, dajuči

2',Β-diacil-derivate formule (1), gdje R^ i Rg i**ju značenje acetil- ili propionil-grupe, a Rj, R^ i R^ au medjueobno iati i imaju značenje vodika, koji ae po potrebi podvrgnu hidrolizi u metanolu uz prisuatvo 5fc-tne vodene otopine NaHCOj, kroz 7 dana, dajuči B-acil derivate formule (1), gdje R₁ ima značenje kao sto je gore navedeno, a R₂, R^, R^ i R^ au medjueobno iati i imaju značenje vodika, ili

2* ,4~,N-triacil-derivate formule (1), gdje R^, R₂ i R^ imaju značenje acetila, a R^ i R^ su medjueobno isti i imaju zračenje vodika,ili

2*,4~,13,N-tetraacil-derivate formule (1), gdje 1_χ, Rg, R^ i R imaju značenje acetila, a R^ vodika, ili ae podvrgne .SOUR FLIVA ZAGREB

Cg/ reakciji a 1-4 udarnim auviskom etilen karbonata u etilscetatu, na temperaturi refluksiranja otepala, kroz 2 sata, dajuči 15,14—ciklički karbonat formule (1), gaje bu R^, R^ i imaju značenje karbonil grupe, koji ae po potrebi podvrgne reakciji aciliranja a anhidridom octene kiseline u piridinu, na sobnoj temperaturi, kroz 2 dana, dajuči 2',4~,N-triacil-derivat formule (1), gdje au R^, Rg i Rj medjusobno isti i imaju značenje acetila, a R^ i Rr zajedno karbonil grupe, iii ae podvrgne

4-R-CgHq-»SO2Cl, gdje R ima značenje metil-grupa, u acetonu, uz prisuatvo Na^CO^, na temperaturi refluksiranja otepala, kroz vrijeme od 12 sati, dajuči N-(4-R-benzensulfonil)-derivate formule (1), gdje R^ ima značenje kao što je gore navedeno,, a R₂, Rj, R^ i au medjusobno isti i imaju značenje vodika»

2, Postupak prema zahtjevu 1 naznačen time, da je inertno otapalo pri katalitičkom hidriranju s PtC^ alkanol.