DE1445127C - ^-Sulfanilamido-S-methoxy-pyrazin und ein Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft 2-Suifanilamido-3-methoxypyrazin der Formel

Nv /NH-SO₁

OCH₃

NH,

und ein Verfahren zu seiner Herstellung. ·

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Amino-3-methoxy-pyrazin mit einem p-Acylamino-benzolsulfonylhalogenid in an sich bekannter Weise umsetzt und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

20

NH- SO,—f ^ NH- Ac

OCH₃

worin Ac einen Acylrest bedeutet, nach üblichen Methoden in alkalischem Milieu verseift.

Die erste Verfahrensstufe wird in Gegenwart eines tertiären Amins, ζ. B. Pyridin, gegebenenfalls in Mischung mit Aceton durchgeführt.

Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Amino-3-methoxy-pyrazin kann folgendermaßen hergestellt werden:

2-Aminopyrazin setzt man in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels und eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes einer schwachen Säure bei einer Temperatur zwischen —5 und +30⁰C mit Brom um, das gebildete 2-Amino-3,5-dibrom-pyrazin läßt man mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Me0CH3, worin Me ein Alkalimetallatom bedeutet, reagieren und ersetzt durch katalytische Hydrierung das Bromatom in 5-Stellung durch ein Wasserstoffatom.

Das erfindungsgemäße S ulfonamid soll zur Therapie bakterieller Infektionen, welche z. B. durch Staphylococcen, Streptococcen oder Pneumococcen verursacht sind, verwendet werden. Es besitzt Depot-Wirkung.

Tabelle 1 zeigt die minimalen Hemmungsdosen (MID) in μg/ml von 2-Sulfanilamido-3-methoxypyrazin (I) und den bekannten Verbindungen SuIfanilamido-methoxy-pyridazin (II) und Sulfanilamidopyrazin (III) für das Wachstum verschiedener Mikroorganismen in vitro. .

Tabelle 1 ' Mikroorganismen Mikroorganismen

Staph. aureus 114 ,
id. resistent gegen:

Neomycin

Cathomycin

Tetracyclin

MID ^g/mi) I II III

26

24
100
195

51

48
23
55

60

25

50
200
200 Chlortetracyclin ..,

Oxytetracyclin

Crestomycin

•Streptomycin ......

Penicillin

Staph. aureus 503 MB

N. catarrhalis

C. tetragena

S. Lutea ...._;.

S. faecalis ATCC 8043

S. /S-Hemolyticus

B. subtilis ATCC 6633

B. anthracis

Co simplex

Mycobacterium sp.

ATCC 607

E. coli ATCC 9637 ...

K. pneumoniae

S. paratyphi B 248 K .

S. gallinarum

S. flexneri var. Y

P. morganii.

P. vulgaris

P. aeruginosa

S. marcescens ....'...

MID teg/ml)

ι π iir

100

148

190

210

53

50

100

75

80

■200

200

100

75

180

50 100 100 140 125 130 >250 150 200

75

50

95

30 125

28

48 150

22

25 155

55

80

11 .

50

25 6,25

70 150 100

50 ■250

50 250

13

200 200 200 150 250 100 100

150 250 200 100 130 220

70 150 150 200 200 150 •250 200 250 150

Die genannten Verbindungen wurden ferner an Mäusen geprüft, welche durch intraperitoneale Verabreichung von Staph. pyogenes-, D. pneumoniae-, Str. haemolyticus- oder Staph. aureus-Suspensionen infiziert worden waren. Die Verbindungen wurden entweder oral oder subcutan in Dosen zwischen 12,5 und 100 mg/kg verabreicht und die Behandlung, welche unmittelbar nach der Infektion begann, 5 Tage fortgesetzt. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 2, 3, 4 und 5 wiedergegeben.

Die Verbindung I war nach 48 Stunden noch mit therapeutisch brauchbarem Blutspiegel im Blut vorhanden.

Die Toxitäten der Verbindung I und der bekannten Verbindungen II und III sind in Tabelle 6 wiedergegeben. Die Verbindungen wurden als Natriumsalze intravenös und als gummiartige Suspension oral an Mäuse verabreicht.

Tabelle 2

Infektion: D. pneumoniae i. p..

3ehandlung: 50 bis 100 mg'kg oral (TDsi = therapeutische Dosis)

Kontrolle	50	-	I	100	62
	0	0	Tabelle 3
	66	16
100

Verbindungen II

III

Dosis (mg/kg)

Todesfälle 2. Tag.
Todesfälle 10. Tag.
TDm mg/kg

Infektion: Staph. pyogenes i. p.

Behandlung: 25 bis 100 mg/kg oral (TDai = therapeutische Dosis) 50 100

0 -. , 0
75 56

• 120

Tabelle 4 Infektion: Str. haemolyticus i. p. Behandlung: 50 mg/kg oral 50 100

16 16

92 83

410

	Kontrolle	I	Verbindungen II	III
Dosis (mg/kg) Todesfälle 7. Tag : Todesfälle 10. Tag TDm mg/kg	100	25 50 100 75 33 0 75 41 0 38	25 50 100 83 50 8 . 83 50 16 50	25 50 100 100 92 58 100 66 130

Kontrolle

Verbindungen II

IH

Todesfälle 5. Tag.
Todesfälle 10. Tag.

100 8,3

25

16
66

Tabelle 5

Infektion: Staph. aureus (LTso = mittlere Sterbezeit in Tagen)

Behandlung: 12,5 bis 50 mg/kg subcutan (PD50 = Dosis welche 50% der behandelten Mäuse 7 Tage lang schützt)

Kontrolle I

Verbindungen

II

III

Dosts (mg/kg) ..
Todesfalle 7. Tag
LT₅₀ (Tage) ..'..
PD₅₀ (mg/kg) ..

	Tabelle 6	." LD30 (g/kg) oral
Ver bindungen	LD50 (g/kg) intravenös	2,164 1,802 10,000
i' .. II III	1,410 0,812 0,630

Beispiel

1,5 g 2-Amino-3-rnethoxy-pyrazin, gelöst in 15 ml vasserfreiem Pyridin, werden unter Kühlen und

100

12,5 25 50

83 51 30

4,4 7 >15

28

12,5 25 50

100 .55 33

4 6,2 15
27

Rühren mit 2,81 g p-Acetylamino-benzol-sulfonylchlorid in kleinen Anteilen innerhalb von 30 Minuten versetzt. Die Mischung wird 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann 4 Stunden auf 5O⁰C erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum auf ein Drittel ihres Volumens konzentriert und unter Rühren in Eiswasser geschüttelt Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 2,21 g 2 - (p - Acetylamino - benzol - sulfonamido)-3-methoxy-pyrazin mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 220⁰C erhalten. Der Schmelzpunkt der reinen Verbindimg (kristallisiert aus Alkohol) liegt ' bei224°C.

I 445127

1,5 g 2 - (ρ - Acetylamino - benzol - sulfonamido)- 3-methoxy-pyrazin und 7 bis 8 ml wäßrige 10%ige Natronlauge werden 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird mit wäßriger 2normaler Salzsäure schwach angesäuert (pH-Wert 6) und .das Produkt abfiltriert. Man erhält 1,25 g 2-SuIfaniI-amido-3-methoxy-pyrazin; F. J 75 \C

Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Amino-3-methoxy-pyrazin wird folgendermaßen hergestellt:

a) 112,7 ml Brom in 375 ml Essigsäure werden bei Ίο 0 bis +2 C langsam unter Rühren einer Lösung von 95,11 g 2-Aminopyrazin und 326,5 g Natriumacetattrihydrat (CRiCOONa ■ 3 H₂O) in 1480 ml Essigsäure zugegeben. Diese Zugabe erfordert ungefähr 2 bis 3 Stunden und wird unter Ausschluß von Licht ausgeführt. Die Mischung wird dann 15 bis 16 Stunden bei 25 bis 30 C stehengelassen. Es werden dann ungefähr 1,5 1 Essigsäure im Vakuum (12 bis 14 mm Hg) bei 35 C abdestillicrt und der braune und viskose Rückstand unter Rühren in 500 g Eis- oo wasser geleert. Um einen ρ H-Wert von 8 zu erhalten, wird 20"/_uige wäßrige Natronlauge zugefügt und das Produkt dann abfiltriert und an der Luft getrocknet. Das lufttrockene Produkt wird 6mal mit 15OmI Äther extrahiert, die filtrierten ätherischen Lösungen zur Trockene eingedampft und der Rückstand (50 bis 52 g) aus heißem Wasser kristallisiert. Man erhält 34 bis 36 g 2-Amino-3.5-dibrom-pyrazin; F. 114 C.

b) 7 g 2-Amino-3.5-dibrom-pyrazin werden 9 Stunden in einer methänoüschen Lösung von Natriummethylat (erhalten aus 0.65 g Natrium und 18.5 ml Methanol) gekocht. Bei Abkühlung wird ein kristallines Produkt erhalten, welches abfiltricrt. einmal mit Methanol und 2- bis 3mal mit Wasser gewaschen ' wird. Man erhält 5,4 g 2-Amino-3-methoxy-5-brorr pyrazin; F. 138 C.

c) 3 g 2-Amino-3-methoxy-5-brom-pyrazin werde in methanolischer Lösung in Gegenwart von 1 Palladium auf Tierkohle (10"/_oig) und 0,9 g Kaliurr hydroxyd bei Raumtemperatur und Atmosphärer druck hydriert Wenn die stöchiometrische Menge a Wasserstoff absorbiert ist, wird die Suspensio. abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft Der Rückstand wird' mit Aceton extrahiert, di Acetonlösung eingedampft und der Rückstand (1,8 rohes 2-Ämino-3-methoxy-pyrazin mit einem Schmelz punkt bei 75 bis 82 C) aus Cyclohcxan kristallisiert man erhält 1.5 g reines 2-Amino-3-methoxy-pyrazin F. 85 C. .

Claims (2)

Patentansprüche: ·

1. 2-SulfaniIamido-3-methoxy-pyrazin.' .

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da( man 2-Amino-3-methoxy-pyrazin mit einen p-Acylamino-benzolsuIfonylhalogenid in an sie! bekannter Weise umsetzt und die so erhalten Verbindung der allgemeinen Formel

N -NH -SO, —.

V- NH -Ac

N . .OCH.,

worin Ac einen Acylrcst bedeutet, nach übliche: Methoden in alkalischem Milieu verseift.