DE1445127B - 2-Sulfanilamido-3-ipethoxy-pyrazin und ein Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft 2-SuIfanilamido-3-methoxypyrazin der Forme!

N\/NH — SO₂

OCH₃

und ein Verfahren zu seiner Herstellung.

Das Verfahren ist dadurch- gekennzeichnet, daß

man 2-Amino-3-methoxy-pyrazin mit einem p-Acylamino-benzolsulfonylhalogenid in an sich bekannter Weise umsetzt und die so erhaltene Verbindung der ' allgemeinen Formel

NH- SO₂ —f Λ— NH- Ac

OCH₁

worin Ac einen Acylrest bedeutet, nach üblichen Methoden in alkalischem Milieu verseift.

Die erste Verfahrensstufe wird in Gegenwart eines tertiären Amins, z. B. Pyridin, gegebenenfalls in Mischung mit Aceton durchgeführt.

Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Amino-3-methoxy-pyrazin kann folgendermaßen hergestellt werden:

2-Aminopyrazin setzt. man in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels und eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes einer schwachen Säure bei einer Temperatur zwischen —5 und +30⁰C mit Brom um, das gebildete 2-Amino-3,5-dibrom-pyrazin läßt man mit einer Verbindung der allgemeinen Formel MeOCHe, worin Me ein Alkalimetallatom bedeutet, reagieren und ersetzt durch katalytische Hydrierung das Bromatom in 5-Stellung durch ein Wasserstoffatom.

Das erfindungsgemäße Sulfonamid soll zur Therapie bakterieller Infektionen, welche z. B. durch Staphylococcen, Streptococcen oder Pneumococcen verursacht sind, verwendet werden. Es besitzt Depot-Wirkung.

Tabelle 1 zeigt die minimalen Hemmungsdosen (MID) in μ^πύ von 2-Sulfanilamido-3-methoxypyrazin(I) lind den bekannten Verbindungen SuIfanilamido-methoxy-pyridazin (II) und Sulfanilamidopyrazin (III) für das Wachstum verschiedener Mikroorganismen in vitro. .

Mikroorganismen

Chlortetracyclin ..

Oxytetracyclin

Crestomycin

■Streptomycin ......

Penicillin

Staph. aureus 503 MB

N. catarrhalis

C. tetragena

S. Lutea

S. faecalis ATCC 8043

S. /S-Hemolyticus

B. subtilis ATCC 6633

B. anthracis

Co simplex

Mycobacterium sp.

ATCC 607

E. coli ATCC 9637 ...

K. pneumoniae

S. paratyphi B 248 K :

S. gallinarum

S. flexneri var. Y

P. morganii.

P. vulgaris

P. aeruginosa

S. marcescens .......

	MID (ug/ml)
I	II
100	50
148	95
190	30
210	125
53	28
50	48
100	150
75	22
80	25
•200	155
200	55
100	80
75	11 .
180	50
50	25 '
100	6,25
100	70
140	150
125	100
. 130	50
>250	>25O
150	50
200	250
75	13

200 200 200 150 250 100 100

150 250 200 100 130 220

70 ' 150 150 200 200 150 250 200 250 150

Tabelle 1 Mikroorganismen

Staph. aureus 114 .

id. resistent gegen:

Neomycin .

Cathomycin

Tetracyclin

MID fcg/mi) II

26

24 100 195

51

48 23 55

III

25

50 200 200 . Die genannten Verbindungen wurden ferner an Mäusen geprüft, welche durch intraperitoneale Verabreichung von Staph. pyogenes-, D. pneumoniae-, Str. haemolyticus- oder Staph. aureus-Suspensionen infiziert worden waren. Dia Verbindungen wurden entweder oral oder subcutan in Dosen zwischen 12,5 und 100 mg/kg verabreicht und die Behandlung, welche unmittelbar nach der Infektion begann, 5 Tage fortgesetzt. Die Ergebnisse sind in den

Tabellen 2, 3, 4 und 5 wiedergegeben.

Die Verbindung I war nach 48 Stunden noch mit therapeutisch brauchbarem Blutspiegel im Blut vorhanden.
Die Toxitäten der Verbindung I und der bekannten

Verbindungen II und III sind in Tabelle 6 wiedergegeben. Die Verbindungen wurden als Natriumsalze intravenös und als gummiartige Suspension oral an Mäuse verabreicht.

Tabelle 2

Infektion: D. pneumoniae i. p..

Behandlung: 50 bis 100 mg/kg oral (TD₅O = therapeutische Dosis)

.	Kontrolle	I	Verbindungen II	III
Dosis (mg/kg) Todesfalle 2. Tag Todesfälle 10. Tag TD50 mg/kg	100	50 100 0 0 66 16 62	50 100 0 .-, 0 75 56 . 120	50 100 16 16 92 83 410

. . * · Tabelle 3

Infektion: Staph. pyogenes i. p.

Behandlung: 25 bis 100 mg/kg oral (TD50 = therapeutische Dosis)

	Kontrolle	I	Verbindungen II	IH
Dosis (mg/kg) Todesfälle 7. Tag : Todesfälle 10. Tag TD5O mg/kg	100	25 50 100 75 33 0 75 41 0 38	25 50 100 83 50 8 . 83 50 16 50	25 50 100 100 92 58 100 66 130

Tabelle 4 Infektion: Str. haemolyticus i. p. Behandlung: 50 mg/kg oral

Kontrolle

Verbindungen II

III

Todesfälle 5. Tag.
Todesfälle 10. Tag.

100 8,3 25

16 66

Tabelle 5

Infektion: Staph. aureus (LTso = mittlere Sterbezeit in Tagen)

Behandlung: 12,5 bis 50 mg/kg subcutan (PDso = Dosis welche 50% der behandelten Mäuse 7 Tage lang schützt)

Kontrolle I

Verbindungen

Il

III

Dosis (mg/kg) ..
Todesfälle 7. Tag
LT₅₀ (Tage) ..'..
PD₅₀ (mg/kg) ..

	Tabelle 6	,' LD50 (g/kg) oral
Ver bindungen	LD30 (g/kg) intravenös	2,164 1,802 10,000
i" II III	1,410 0,812 0,630

Beispiel

1,5 g 2-Amino-3-methoxy-pyrazin, gelöst in 15 ml wasserfreiem Pyridin, werden unter Kühlen und

100

12,5 25 50

83 51 30

4,4 7 > 15

28

12,5 25 50

100 55 33

4 6,2 15 27

Rühren mit 2,81 g p-Acetylamino-benzol-sulfonylchlorid in kleinen Anteilen innerhalb von 30 Minuten versetzt. Die Mischung wird 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann 4 Stunden auf 5O⁰C erhitzt Die Lösung wird im Vakuum auf ein Drittel ihres Volumens konzentriert und unter Rühren in Eiswasser geschüttelt Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 2,21 g 2 - (p - Acetylamino - benzol - sulfon amido)-3-methoxy-pyrazin mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 220⁰C erhalten. Der Schmelzpunkt der reinen Verbindung (kristallisiert aus Alkohol) liegt bei224°C.

I 445

1,5 g 2 - (ρ - Acetylamino - benzol - sulfonamido)- 3-methoxy-pyrazin und 7 bis 8 ml wäßrige 10⁰/₍₎ige Natronlauge werden 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird mit wäßriger 2normaler Salzsäure schwach angesäuert (pH-Wert 6) und .das Produkt abfiltriert. Man erhält 1,25 g 2-Sulfanilamido-3-methoxy-pyrazin; F. 175 \C

Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Amino-3-methoxy-pyrazin wird folgendermaßen hergestellt:

a) 112,7 ml Brom in 375 ml Essigsäure werden bei 0 bis +2 C langsam unter Rühren einer Lösung von 95,11 g 2-Aminopyrazin und 326,5 g Natriumacetat·¹ trihydrat (CH₃COONa · 3 H»O) in 1480 ml Essigsäure zugegeben. Diese Zugabe erfordert ungefähr 2 bis 3 Stunden und wird unter Ausschluß von Licht ausgeführt. Die Mischung wird dann 15 bis 16 Stunden bei 25 bis 30 C stehengelassen. Es werden dann ungefähr 1,5 1 Essigsäure im Vakuum (12 bis 14 mm Hg) bei 35 C abdestillicrt und der braune und viskose Rückstand unter Rühren in 500 g Eiswasser geleert. Um einen pH-Wert von 8 zu erhalten, wird 20"/(jige wäßrige Natronlauge zugefügt und das Produkt dann abfiltriert und an der Luft getrocknet. Das lufttrockene Produkt wird 6mal mit 150 ml Äther extrahiert, die filtrierten ätherischen Lösungen zur Trockene eingedampft und der Rückstand (50 bis 52 g) aus heißem Wasser kristallisiert. Man erhält 34 bis 36 g 2-Amino-3.5-dibrom-pyrazin; F. 114 C.

b) 7 g 2-Amino-3.5-dibrom-pyrazin werden 9 Stunden in einer methänolischen Lösung von Natriummethylat (erhalten aus 0.65 g Natrium und 18.5 ml Methanol) gekocht. Bei Abkühlung wird ein kristallines Produkt erhalten, welches abfiltriert, einmal mit Methanol und 2- bis 3mal mit Wasser gewaschen wird. Man erhält 5,4 g 2-Amino-3-methoxy-5-brorr pyrazin; F. 138 C.

c) 3 g 2-Amino-3-methoxy-5-brom-pyrazin werde in methanolischer Lösung in Gegenwart von 1 Palladium auf Tierkohle (10°/_oig) und 0,9 g Kaliurr hydroxyd bei Raumtemperatur und Atmosphärer druck hydriert. Wenn die stöchiometrische Menge a Wasserstoff absorbiert ist, wird die Suspensio. abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft Der Rückstand wird' mit Aceton extrahiert, di Acetonlösung eingedampft und der Rückstand (1,8 rohes 2-Amino-3-methoxy-pyrazin mit einem Schmelz punkt bei 75 bis 82 C) aus Cyclohexan kristallisiert man erhält 1.5 g reines 2-Amino-3-methoxy-pyrazin F. 85 C.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. l-SulfanilamidoO-methoxy-pyrazin. .

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindun;. gcmüß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dai man 2-Amino-3-methoxy-pyrazin mit einen p-Acylamino-benzolsuIfonylhalogenid in an sie! bekannter Weise umsetzt und die so erhaltem Verbindung der allgemeinen Formel

NH -SO, —

V- NH -Ac

N . OCH,

worin Ac einen Acylrcst bedeutet, nach üblicher Methoden in alkalischem Milieu verseift.