AT372388B

AT372388B - Verfahren zur herstellung von neuen 1-n-4,6-di-o(aminoglykosyl)-1,3-diaminocyclitol-derivaten

Info

Publication number: AT372388B
Application number: AT54281A
Authority: AT
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1977-12-02
Filing date: 1981-02-06
Publication date: 1983-09-26
Also published as: ATA54281A

Description

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Wirkstoffe verwendbar sind.

Aminoglykosid-Antibiotika sind wichtige Substanzen zur wirkungsvollen Bekämpfung bakterieli ler Infektionen. Das Auftreten resistenter Keime mindert jedoch in vielen Fällen ihre breite Anwend- barkeit ; des weiteren können Nebenwirkungen auftreten. Durch Derivatisierung gelingt es in einigen
Fällen, diese Nachteile zu vermeiden.

Bereits bekannte derartige Derivate von Aminoglykosid-Antibiotika sind z. B. 1-N- (4-Amino- - 2-hydroxy-butyryl) -kanamycin A, 1-N-Acetylsisomicin und 1-N-Äthylsicomicin (DE-OS 2437160).

In der DE-OS 2462485 werden 1-N-Acetyl-sisomicin bzw. dessen Hydrierungsprodukt erwähnt, also Sisomicin-Derivate, welche in der 1-Stellung eine Amid- oder substituierte Amino-Gruppe auf- weisen. Die in der DE-AS 2311524 genannten Verbindungen sind Derivate des Tobramicins, welche in 1-Stellung eine Amid- oder substituierte Amino-Gruppe aufweisen.

Es wurde nun gefunden, dass die neuen 1-N-4, 6-Di-0- (aminoglykosyl)-1, 3-diaminocyclitol-Deri- vate der allgemeinen Formel
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in welcher R, für gegebenenfalls, insbesondere durch Hydroxy, Halogen, Cyan, Alkoxycarbonyl oder Aminocarbonyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Heterocyclylalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Cycloalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder Wasserstoff steht und R z Wasserstoff oder Alkyl bedeutet oder R, und Rz zusammen unter Einschluss des N-Atoms einen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, sowie deren pharmazeutisch verwendbare Salze starke antibakterielle Eigenschaften gegen eine Vielzahl von Keimen und besonders gute Verträglichkeit zeigen.

Die pharmazeutisch verwendbaren Salze leiten sich von anorganischen oder organischen Säuren wie beispielsweise Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Essig-, Propion-, Ascorbin-, Zitronensäure usw. ab.

Vorzugsweise steht R, für einen Alkylrest mit 1 bis 10, insbesondere 1 bis 6, Kohlenstoffatomen, der 1 oder 2 Substituenten aus der Reihe Halogen, vorzugsweise Chlor, Hydroxy, Mercapto, Cyan, Carboxy, Trifluormethyl, Alkoxy sowie Alkylthio mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxy und Äthoxy, das im Alkylteil durch Amino, Monoalkyl- und Dialkylamino mit je 1
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und wobei die Alkyl-, Cycloalkyl- und Phenylreste R 6 und R, durch einen oder zwei Substituenten aus der Reihe Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Amino, Monoalkyl- und Dialkylamino mit je 1 bis 4 C-Atomen je Alkylgruppe, Hydroxy substituiert sein können, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylrest, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cyclus, tragen kann ;

für
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in welcher R', RI R'''und R''''Wasserstoff oder leicht abspaltbare Aminoschutzgruppen bedeuten, mit einem Amin der allgemeinen Formel
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worin R 1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, die gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen abspaltet und die so erhaltenen 1-N-4, 6-Di-0- (Aminoglycosyl)-1, 3-diamino-cyclitol- - derivate durch Umsetzen mit geeigneten Säuren in ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze überführt.

Unter leicht abspaltbaren Schutzgruppen sind solche zu verstehen, die bei Peptid-Synthesen zum Schutz der Aminogruppen Verwendung finden und sich durch schonende Hydrolyse, schonende Hydrogenolyse oder nucleophile Verdrängungsreaktionen unter Erhalt der eingeführten 1-N-Acylgruppe

und ohne Beeinflussung des 4, 6-Di-0- (aminoglykoxyl) -l, 3-diamino-cyclitol-Gerüstes wieder entfernen lassen. Es sind mehrere solcher Schutzgruppen bekannt (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band XV/1, Seiten 46-305, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart 1974).

Als N-Schutzgruppen seien beispielshaft die folgenden Reste genannt : o-Nitrophenylsulfenyl, 2,4-Dinitrophenylsulfenyl, Pentachlorphenylsulfenyl, Tritylsulfenyl, Carbobenzoxy, Phthaloyl, tert. Butoxycarbonyl und Trifluoracetyl.

Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäss erhältlichen Derivate sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze bei guter Verträglichkeit eine höhere Wirkung gegen resistente Bakterienstämme als die aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen. Die erfindungsgemäss erhältlichen Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.

Verwendet man 21, 3, 311, 61-Tetra-N- (o-nitrophenylsulfenyl)-1-N- (p-nitrophenoxycarbonyl)- - sisomicin und Hydroxylamin als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden :
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ist als Sisomicin bekannt (s. z. B. DE-OS 2437160 und 2552799) und nach bekannten Verfahren herstellbar.

Bevorzugt werden in das Verfahren zur Herstellung der 1-N-4, 6-Di-0- (aminoglykosyl)-1, 3-di- amino-cyclitol-Derivate solche N-geschützten Derivate gemäss der allgemeinen Formel
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man nach einem neuen Verfahren die Verbindung der Formel (III) mit etwa 3 bis etwa 4 Äquivalenten einer Verbindung der allgemeinen Formel R 5 -S-G, (VII) in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt und G Halogen oder eine bei Sulfenylierungsreaktionen gebräuchliche Abgangsgruppe bezeichnet, in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa -30 und +50 C in Gegenwart einer Base um und arbeitet das Reaktionsprodukt in üblicher Weise auf.

Als Beispiele für solcherart geschützte Verbindungen seien genannt :
2', 3, 3'',6'-Tera-N-(o-nitrophenylsulenyl¯sisomicin.

2', 3, 3'',6'-Tetra-N-(2,4-dinitrophenylsulfeny0-sisomicin,
2', 3, 3'',8'-Tetra-N-(pentachlorphenylsulfenyl)-sisomicin,
2', 3, 3'',6'-Tetra-N-(Tritylsulfenyl)-sisomichin,
2', 3, 3'',6'-Tretra-N-butoxycarbonyl)-sisomichin,
2', 3, 3'',6'-Tetra-N-(Trifluoracetyl)-sisomicin.

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Die Aminoverbindungen der Formel (VI) sind bekannt. Als Beispiele seien genannt :
Ammoniak, Methylamin, Dimethylamin, Äthylamin, Äthylmethylamin, Diäthylamin, Propylamin, Methylpropylamin, Dipropylamin, Butylamin, Isobutylamin, tert. Butylamin, sek. Butylamin, Pentylamin, tert.

Pentylamin, 2-Äthylhexylamin, Decylamin, 2-Hydroxyäthylamin, 2-Methylaminoäthanol, 1-Amino-2-propanol, Bis- (2-hydroxypropyl) -amin, 4-Amino-2-butanol, 2-Amino-2-methyl-propanol, 2-Amino-2-methyl-1, 3-propandiol, 2-Amino-1-hydroxymethyl-1, 3-propandiol, 2-Methoxyäthylamin,
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2-dimethylaminoäthan, 1-Amino-2-diäthylaminoä than, 1-Amino-3-dimethylaminopropan,amin, 2, 6-Dichlorbenzyloxyamin, 0- (2-Diäthylaminoäthyl)-hyroxylamin, Isoxazolidin, Tetrahydro- isoxazin.

Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hiezu gehören vorzugsweise Toluol, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethyl- sulfoxyd, Äther wie Diäthyläther, Dioxan und Tetrahydrofuran, Pyridin, Alkohole wie Methanol und Äthanol sowie deren Gemische.

Werden Säurebinder benötigt, so können alle üblichen organischen und anorganischen Säurebindungsmittel verwendet werden. Hiezu gehören vorzugsweise Alkali- und Erdalkalihydroxyde wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Calciumhydroxyd, Alkali- und Erdalkalicarbonate und - hydrogencarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und Calciumcarbonat, Calciumoxyd, tertiäre aliphatische und aromatische Amine wie Triäthylamin und N, N-Dimethylanilin sowie heterocyclische Basen wie Pyridin und Chinolin.

Die Reaktionstemperaturen können in einem grossen Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen von etwa -30 bis +80oC, vorzugsweise zwischen etwa 0 und etwa +25 C.

Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden.

Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens setzt man 1 Mol der Verbindung der Formel (II) mit etwa 1 bis 3 Mol, vorzugsweise mit 1, 1 bis 1, 5 Mol einer Verbindung der Formel (VI) um.

Man arbeitet bevorzugt in Pyridin als Verdünnungsmittel bei Raumtemperatur. Anschliessend werden die Schutzgruppen abgespalten und in üblicher Weise auf das freie 1-N-Derivat hin aufgearbeitet und dieses gegebenenfalls in die pharmazeutisch verwendbaren Salze überführt. Verwendet man beispielsweise die besonders bevorzugten o-Nitrophenyl-sulfenyl-Schutzgruppen, so erfolgt deren schonende Abspaltung mit schwefelhaltigen, nucleophilen Reagentien wie z. B. H S oder Thiophenol.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind atnimikrobielle Mittel mit einem breiten Wirkungsspektrum und besonderer Wirksamkeit gegen gram-negative Bakterien. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere bei der Bekämpfung von durch Bakterien hervorgerufenen Erkrankungen bei Mensch und Tier. Sie sind gut zur Prophylaxe und Chemotherapie und lokalen und systemischen Infektionen insbesondere Infektionen des Urogenitalsystems in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch gram-negative Bakterien, z. B. E. coli, Proteus, Klebsiella und Pseudomonas verursacht werden, geeignet. Hemmhöfe im Agar-Lochtest wurden z. B. gegen folgende Bakterienstämme bei einer Konzentration von 100 pg/ml gefunden :

Pseudomonas aerug. 5737 Pseudomonas aerug.

F 41 Klebsiella pneum. 2 München Klebsiella pneum. 1 Düsseldorf E. coli Münster E. coli Neumann Das dadurch ermöglichte Verfahren zur Behandlung von durch Bakterien hervorgerufenen Erkrankungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen 1-N-Derivate Menschen und Tieren appliziert, die an diesen Erkrankungen leiden.

Im allgemeinen hängt die zu verabreichende Dosis der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen vom Alter und Gewicht des Lebewesens, von der Verabreichungsart, vom Typ und von der Schwere der bakteriellen Infektion ab. Die Dosierung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ist gewöhnlich der Dosierung der 1-N-unsubstituierten Verbindungen ähnlich. Der Dosierungsspielraum beträgt von 20 mg/Tag/Mensch bis 2000 mg/Tag/Mensch, vorzusgsweise 100 bis 500 mg/Tag.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auch topisch verabreicht werden in der Form von Salben, Cremen oder Lotionen. Pharmazeutische Trägerstoffe für diese Formulierungen umfassen Wasser, Öle, Fette, Polyester und Polyole.

Im allgemeinen enthalten topische Präparationen etwa 0, 1 bis etwa 3, 0 g der Verbindungen der Erfindung/100 g Salbe, Creme oder Lotion. Die topische Verabreichung erfolgt etwa zwei-bis fünfmal am Tag.

Die antibakteriellen Mittel können in flüssiger Form als Lösungen oder Suspensionen zur Anwendung an Ohren und Augen oder zur parenteralen Verabreichung in Form intramuskulärer Injektionen vorliegen. Injektionslösungen oder -suspensionen werden gewöhnlich so verabreicht, dass etwa 1 bis 15 mg Wirkstoff/kg Körpergewicht in 2 bis 4 Dosen/Tag in den infizierten Organismus gelangen. Die genaue Dosis hängt von der Art der Infektionen, der Empfindlichkeit des infizierenden Keims und von den individuellen Charakteristika des zu Behandelnden ab.

Beispiel 1 : a) 1-N- (p-Nitrophenoxycarbonyl)-2', 3, 3'', 6'-tetra-N- (o-nitrophenylsulfenyl)-sisomicin 617 mg Chlorameisensäure-p-nitrophenylester in 25 ml absolutem Dichlormethan werden unter Eiskühlung mit 1, 23 ml absolutem Pyridin und nach 2 min mit 1, 8 g 2', 3, 3'', 6'-Tetra-N- (o-nitro- phenylsulfenyl)-sisomicin versetzt und unter Feuchtigkeitsausschluss kräftig gerührt. Nach 5 min wird die rote Lösung auf 200 ml Äther gegossen, der Niederschlag abgesaugt, in 40 ml Dichlormethan gelöst, zweimal mit je 150 ml Wasser ausgeschüttelt, die organische Phase nach Trocknen über Natriumsulfat auf 15 ml eingeengt und über eine Kieselgel-Säule (3 x 8 cm) filtriert. Nach Eluieren der gelben Zone mit Dichlormethan wird die dunkelrote Fraktion mit Dichlormethan/Methanol (98/2) eluiert und im Vakuum eingedampft.

Ausbeute : 1, 2 g.
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Für die Folgeumsetzungen mit Aminoverbindungen ist die säulenchromatographische Reinigung nicht erforderlich. b) 1-N- (Hydroxycarbamoyl)-sisomicin
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sättigten methanolischen Chlorwasserstoff-Lösung versetzt. Nach 1 min wird mit konzentrierter Ammoniak-Lösung neutralisiert, im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 5 ml Wasser digeriert und der Ansatz filtriert. Das Filtrat wird zweimal mit Äther gewaschen, die wässerige Phase über 5 ml basischen Ionenaustauscher (OH-Form) filtriert und im Vakuum eingedampft. Ausbeute : 34 mg farbloses Pulver ; Hf : 0, 19 +)

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Claims

(p-Nitrophenoxy-carbonyl)-2', 3, 3'', 6'-tetra-N- (o-nitrophenylsulfenyl)-sisomicinPATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel EMI8.1 in welcher R, für gegebenenfalls, insbesondere durch Hydroxy, Halogen, Cyan, Alkoxycarbonyl oder Aminocarbonyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Heterocycloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Cycloalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder Wasserstoff steht und R2 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet oder R, und R2 zusammen unter Einschluss des N-Atoms einen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, sowie von deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel EMI8.2 in welcher RI, RI R''' und R'''' Wasserstoff oder leicht abspaltbare Aminoschutzgruppen bedeuten,

mit einem Amin der allgemeinen Formel EMI8.3 worin R, und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, die gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen abspaltet und die so erhaltenen 1-N-4, 6-Di-0- (Aminoglycosyl)-l, 3-diamino-cyclitol- - derivate durch Umsetzen mit geeigneten Säuren in ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines Verdünnungsmittels wie Toluol, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Äther wie Diäthyläther, Dioxan und Tetrahydrofuran, Pyridin, Alkohole wie Methanol und Äthanol sowie deren Gemische durchführt. <Desc/Clms Page number 9>

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines Säurebindemittels wie eines Alkali- oder Erdalkalihydroxyds, z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Calciumhydroxyd, eines Alkali- und Erdalkalicarbonates oder-hydrogencarbonats, z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und Calciumcarbonat, Calciumoxyd, eines tertiären aliphatischen oder aromatischen Amins, z. B. Triäthylamin oder N, N-Dimethylanilin, sowie einer heterocyclischen Base, z. B. Pyridin und Chinolin, durchführt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei Temperaturen von-30 bis +80 C, vorzugsweise 0 bis +25OC, durchführt.