DE69734192T2 - Acylierungsmittel und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft ein Acylierungsmittel und ein Verfahren zu dessen Herstellung, und im Detail betrifft sie ein Acylierungsmittel, umfassend ein Zuckerderivat, und ein Verfahren zur Herstellung dieses Zuckerderivats.
• Um die Stabilität von physiologisch aktiven Stoffen und die Wasserlöslichkeit von fettlöslichen Stoffen zu verbessern, haben sich umfangreiche Studien mit der Technologie der Herstellung von Glycosiden über eine Etherbindung befasst, und es ist Allgemeinwissen, physiologisch aktive Stoffe durch Bildung einer Etherbindung durch organische Synthese oder enzymatische Reaktion in Glycoside umzuwandeln (siehe veröffentlichte Verfahren der Glycosidierung: z. B. Kapitel 3 in Series of Experimental Chemistry, 4. Auflage, Band 26 (Organic Synthesis VIII), herausgegeben von der Japanischen Chemischen Gesellschaft). Da die Hydroxylgruppen in Zuckern eine relativ geringe Reaktionsfähigkeit aufweisen, ist jedoch ein Problem, dass die Ausbeute der gewünschten Produkte bei organischer Synthese niedrig ist. Andererseits sind bei enzymatischen Reaktionen die erhältlichen Produkte durch die Substratspezifität von Enzymen begrenzt und außerdem können zahlreiche Reaktionsprodukte gebildet werden.
• In früheren Verfahren der Herstellung von Glycosiden war die Abstimmung von Aglycon und Zucker ein wichtiger Faktor, und insbesondere, wenn das Aglycon eine Verbindung ist, die eine Hydroxylgruppe, Aminogruppe oder andere Reste enthält, war es schwierig, das Glycosid zu synthetisieren.
• Monatshefte für Chemie 1995, 126, 923–931 beschreibt die Synthese von symmetrischen mehrwertigen Molekülen, die vier Kohlenhydratsubstituenten enthalten.
• WO95/14028 offenbart ähnliche Arzneimittel zur Behandlung und Prophylaxe von bakterieller Infektion und Verfahren zur Herstellung dieser.
• G. Petersson et al., Svensk Papperstidning 1969, Bd. 72, Nr. 7 betrifft die Bildung von Glucopyranosylglycolsäuren während der Hydrolyse von Cellulose.
• Es wurde außerdem von vielen Fällen berichtet, wo synthetisierte Glycoside zur Verbesserung von physikalischen Eigenschaften von Stoffen nicht zufriedenstellend beitragen, und so ist die Entwicklung eines effektiveren Verfahrens der Glycosylierung wünschenswert.
• Inzwischen sind Acylierungsmittel, die zum Einführen eines Acylrestes an eine organische Verbindung verwendet werden, im Allgemeinen Halogenacyl oder Carbonsäureanhydride, aber andere wirksame Acylierungsmittel, wie andere Carbonsäurederivate und Imidazolide, sind auch das Ziel der Entwicklung.
• Es wurde bis heute noch von keinem Acylierungsmittel berichtet, das Zucker enthält, und es wird nicht bei der Synthese von Glycosiden verwendet.
• Umfangreiche Untersuchungen haben zu einem neuen Verfahren der Synthese von Glycosiden unter Verwendung eines Acylierungsmittels geführt. Ein neues Acylierungsmittel wurde entwickelt, das erlaubt, dass ein Zucker mit einer Verbindung, die eine Hydroxylgruppe, Aminogruppe oder andere Reste enthält, leicht zu verbinden ist.
• Als Ergebnis haben die Erfinder festgestellt, dass die Verbindung, erhalten durch Bindung von Essigsäure an einen Zucker an der Position 1 über eine Etherbindung und durch Schützen anderer Hydroxylgruppen mit einer Schutzgruppe, mit einer Verbindung, die eine Hydroxylgruppe, Aminogruppe oder andere Reste enthält, verknüpft werden kann und dass das Produkt zur Verbesserung von physikalischen Eigenschaften der Ausgangsverbindung wie gewünscht beiträgt.
• Die vorliegende Erfindung betrifft ein Zuckerderivat, wobei eine Hydroxycarbonsäure an Position 1 eines Zuckers über eine Etherbindung eingeführt wird und andere Hydroxylgruppen mit Schutzgruppen geschützt sind.
• Weiter stellt die vorliegende Erfindung ein Acetyloxyglycosid der Formel I

  

  zur Verfügung (wobei R¹ eine Gruppe von einer Hydroxylschutzgruppe ist).
• Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Zuckerderivats von Anspruch 1, welches das Umsetzen von Glycolester mit einer Verbindung umfasst, so dass der Glycolester an Position 1 des Zuckergerüstes eingeführt wird, gefolgt von Verseifung, wobei der Zucker an Position 1 eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom als Substituentengruppe besitzt und andere Hydroxylgruppen aufweist, die durch eine Benzyl- oder Acetylgruppe geschützt sind.
• Die vorliegende Erfindung betrifft ein Acylierungsmittel, umfassend das Zuckerderivat von Anspruch 1.
• Ein Zuckerderivat, das das erfindungsmäße Acylierungsmittel bildet, ist wie vorstehend beschrieben eine Verbindung, bei der eine Hydroxycarbonsäure an Position 1 eines Zuckers über eine Etherbindung eingeführt wird und andere Hydroxylgruppen mit Schutzgruppen geschützt sind, und es wird in erster Linie aus einem Monosaccharid oder seinem Glycosid als Ausgangsstoff hergestellt. Beispiele solch eines Zuckers sind Glucose, Mannose, Allose, Altrose, Gulose, Idose, Galactose, Talose, Ribose, Arabinose, Xylose, Lyxose, Psicose, Fructose, Sorbose, Tagatose und Fucose. Maltose und andere Disaccharide können ebenfalls verwendet werden.
• Das Acetyloxyglycosid, das durch die vorstehende Formel wiedergegeben ist, kann mit den folgenden Reaktionen hergestellt werden:

  

  (wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder eine gewöhnlich verwendete Hydroxylschutzgruppe ist, was beispielsweise beschrieben ist in New Series of Experimental Chemistry, Bd. 14 (Organic Synthesis V), Kapitel 11-1, herausgegeben von der Japanischen Chemischen Gesellschaft. Y ist OR¹ oder ein Halogenatom oder ein Schwefelatom als Substituentengruppe. R² ist eine Carboxylschutzsäure, und Beispiele davon sind Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, Monochlorethyl-, Monobromethyl-, Trichlorethyl-, Benzyl-, p-Methylbenzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-, Diphenylmethyl- und Allylgruppe neben jenen Gruppen, die in Kapitel 5, S. 152–192 von „Protective Groups in Organic Synthesis" von Theodora W. Green beschrieben sind).
• Nachstehend wird eine typische Ausführungsform der vorliegenden Erfindung unter Verwendung von Glucose als Zucker detailliert erläutert.
• Die erfindungsgemäßen Zuckerderivate können mit den folgenden Reaktionsschritten hergestellt werden:

  
• Man lässt 2,3,4,6-Tetrabenzyl-glucose (Verbindung (3), Molekulargewicht 540,65), welche nach herkömmlichen Verfahren erhalten wird, durch Starten mit Glucose über α-Methyl-glucosid (Verbindung (1)) und Verbindung (2), deren Hydroxylgruppen außer der an Position 1 benzyliert sind, mit Ethylglycolat zusammen mit p-Toluolsulfonsäure in Benzol bei 0–150 °C, vorzugsweise bei 110 °C, über 0,5–50 Stunden, bevorzugt 8 Stunden, umsetzen, so dass Ethylglycolat an die Position 1 von Glucose eingeführt wird und ein Ethylester (Verbindung (4), Molekulargewicht 626,76) erhalten wird.
• Anschließend, nachdem die Verbindung (4) mit einem Alkali (z. B. 6 N NaOH) in Methanol-Dioxan-Lösung bei zwischen Raumtemperatur und 100 °C über 0,5–50 Stunden, vorzugsweise 3 Stunden, behandelt worden ist, wird das Reaktionsgemisch verseift, indem es mit Salzsäure (z. B. 1 N HCl) angesäuert wird, wodurch eine entsprechende Carbonsäureverbindung (Verbindung (5)) erhalten wird. Das ist Tetrabenzylacetyloxy-glucosid, ein erfindungsgemäßes Zuckerderivat, welches erhalten wird, wenn Glucose als der Ausgangsstoff verwendet wird. Wenn ein anderer Zucker anstelle von Glucose verwendet wird, kann das entsprechende Zuckerderivat mit einem anderen Zuckergerüst mit ähnlichen Reaktionsschritten erhalten werden.
• Das Zuckerderivat ist als Acylierungsmittel verwendbar und geht leicht eine Acylierungsreaktion mit einer Verbindung ein, die beispielsweise eine Hydroxyl- oder Aminogruppe besitzt, und ergibt ein Kombinationsprodukt. Hydrolyse des Produkts mit einem Palladiumkatalysator spaltet die Benzylschutzgruppen an der Zuckereinheit ab, wodurch sich das gewünschte freie Glycosid ergibt.
• Mit dem nachstehend beschriebenen Verfahren kann Tetraacetylacetyloxy-glucosid, ein anderes erfindungsgemäßes Zuckerderivat, hergestellt werden.
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• Man lässt Ethylglycolat mit 1-Chlor-3-hydroxytetrabutyldistanoxan und Allylalkohol bei 0–150 °C, bevorzugt bei 120 °C, über 0,5–50 Stunden, vorzugsweise 11 Stunden, umsetzen, wodurch Verbindung (6) erhalten wird. Zu einem Gemisch aus der Verbindung (6) und Pentaacetyl-glucose (Verbindung (7)) wird Bortrifluorid-Diethylether-Komplex hinzugegeben, und man lässt das Gemisch bei 0–100 °C, bevorzugt bei 30 °C, über 0,5–50 Stunden, vorzugsweise 20 Stunden, umsetzen, wodurch Verbindung (8) erhalten wird. Zu der Verbindung (8) werden Palladiumacetat, Triphenylphospin, Triethylamin und Ameisensäure hinzugefügt, und man lässt das Gemisch bei 0–100 °C, bevorzugt bei 30 °C, über 0,5–50 Stunden, vorzugsweise 20 Stunden, umsetzen, wodurch Verbindung (9) erhalten wird. Diese Verbindung ist Tetraacetylacetyloxy-glucosid, ein anderes erfindungsgemäßes Zuckerderivat, wenn Glucose als der Ausgangsstoff verwendet wird. In diesem Fall kann, durch ähnliche Reaktionen mit einem anderen Zucker als Glucose, ebenfalls das entsprechende Zuckerderivat mit einer anderen Zuckereinheit hergestellt werden.
• Das Zuckerderivat ist als Acylierungsmittel verwendbar und es kann mit einer Verbindung, die eine Hydroxyl- oder Aminogruppe enthält, durch Durchführen einer Acylierungsreaktion verbunden werden. Hydrolyse des Produkts in alkalischer Lösung spaltet die modifizierenden Acetylgruppen in der Zuckereinheit ab und das gewünschte freie Glycosid wird erhalten.
• Viele Verbindungen können zur Umwandlung in Glycoside durch die Reaktion mit dem erfindungsgemäßen Acylierungsmittel verwendet werden. Insbesondere physiologisch aktive Stoffe, wie Paclitaxel und Vitamin D, und fettlösliche Verbindungen, wie Parfüme, können erwähnt werden. Die Umwandlung dieser Verbindungen in Glycoside trägt zur Verbesserung ihrer Stabilität und Wasserlöslichkeit bei. Zur Verbesserung der Wasserlöslichkeit fettlöslicher Verbindungen ist die passende Länge des Acylrestes eine Acetylgruppe wie bei dem vorstehenden Acylierungsmittel beschrieben. Längere Acylreste können nicht zur Verbesserung der Wasserlöslichkeit der Verbindungen beitragen. Um jedoch andere physikalische Eigenschaften zu verbessern, wird die Verwendung eines anderen Stoffs anstelle von Glycolester, der als Zwischenstück dient, ein anderes Acylierungsmittel mit einer anderen Acylkettenlänge liefern, und es wird empfohlen, ein für den speziellen Zweck geeignetes Acylierungsmittel auszuwählen.
• Auf diese Weise liefert die Verwendung des erfindungsgemäßen Acylierungsmittels leicht Glycoside, in welchen ein Zucker über ein Zwischenstück gebunden ist. Die Glycosylierung trägt bedeutend zur Verbesserung von physikalischen Eigenschaften, wie Wasserlöslichkeit und Stabilität, bei.
• Durch die vorliegende Erfindung wird ein Zuckerderivat zur Verfügung gestellt, welches eine Hydroxycarbonsäure an der Position 1 des Zuckers über eine Etherbindung einführt und dessen andere Hydroxylgruppen geschützt sind. Diese Verbindung kann als Acylierungsmittel zum Umsetzen mit unterschiedlichen Stoffen verwendet werden, um diese in Glycoside umzuwandeln, und mit diesem Verfahren kann es zur Verbesserung von physikalischen Eigenschaften dieser Stoffe verwendet werden.
• BEISPIEL
• Die vorliegende Erfindung wird mit Hilfe der folgenden Beispiele detailliert beschrieben, was jedoch nicht den Umfang der Erfindung begrenzen soll.
• Beispiel 1
• Man ließ 2,3,4,6-Tetrabenzyl-glucose (Verbindung (3), C₃₄H₃₆O₆, Molekulargewicht 540,65) (1,62 g), welche nach dem herkömmlichen Verfahren erhalten wurde, Ethylglycolat (1,56 g), p- Toluolsulfonsäure (0,10 g) und Benzol (80 ml) bei 110 °C unter Erhitzen unter Rückfluss über 8 Stunden umsetzen, wodurch der Ethylester (Verbindung (4), C₃₈H₄₂O₈, Molekulargewicht 626,74) erhalten wurde.
• Dann ließ man diese Verbindung (1,88 g) mit 6 N NaOH (10 ml) in Methanol (10 ml) und Dioxan (15 ml) bei Raumtemperatur bis 100 °C über 3 Stunden umsetzen, und ihre Deethylierung durch Einbringen dieser in 1 N HCl (80 ml) lieferte die Carbonsäureverbindung (Verbindung (5), C₃₆H₃₈O₈, Molekulargewicht 598,69).
• Verbindung (5) wurde zur Durchführung der Analyse durch ¹H-NMR in Deuterochloroform gelöst und jeder Peak wurde zur Strukturbestimmung angegeben, womit bestätigt wurde, dass sie durch die vorstehend beschriebene Struktur richtig wiedergegeben ist. Die Daten sind nachstehend angeführt.
  ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) der Carbonsäureverbindung:
  3,35-3,80 (m, 5H), 3,90-4,95 (m, 10H), 7,00-7,40 (m, 20H, Ar)
• Beispiel 2
• Zu Ethylglycolat (10 mmol) wurden 1-Chlor-3-hydroxytetrabutyldistanoxan (30 mg) und Allylalkohol (5 ml) hinzugegeben und Rühren des Gemischs bei 120 °C über 11 Stunden ergab Verbindung (6). Anschließend wurden diese Verbindung (3 mmol) und Pentaacetyl-glucose (2 mmol) in Methylenchlorid (8 ml) gelöst, und nach Zutropfen von Bortrifluorid-Diethylether-Komplex (2,4 mmol) wurde das Gemisch 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wodurch Verbindung (8) erhalten wurde. Diese Verbindung (1,1 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (THF) (5 ml) gelöst, und anschließend wurden Palladiumacetat (0,1 mmol), Triphenylphosphin (0,3 mmol), Triethylamin (5 mmol) und Ameisensäure (4 mmol) nacheinander zugesetzt, und das Gemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wodurch Verbindung (9), nämlich die Carbonsäureverbindung (Tetraacetylacetyloxy-glucosid), erhalten wurde.
• Diese Carbonsäureverbindung wurde in Deuterochloroform gelöst und der Analyse durch ¹H-NMR. Durch Angeben jedes Peaks wurde die Struktur bestimmt und es wurde bestätigt, dass sie durch die vorstehend dargestellte Struktur korrekt wiedergegeben ist. Die Daten sind nachstehend angeführt.
  ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) der Carbonsäureverbindung:
  2,02-2,10 (m, 12H), 3,69-3,77 (m, 1H), 4,10-4,18 (m, 1H), 4,22-4,40 (m, 3H), 4,67 (d, J = 7,6, 1H), 5,01-5,15 (m, 2H), 5,23-5,28 (m, 1H)
• Beispiel 3
• Unter Verwendung von Benzylacetyloxy-glucosid, welches durch Verbindung (5) wiedergegeben und in Beispiel 1 erhalten wird, als Acylierungsmittel wurde 1-Menthol in Glucosid umgewandelt. Die Reaktionsschritte sind wie nachstehend dargestellt.
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• 1-Menthol (1 mmol) wurde in Methylenchlorid (5 ml) gelöst, und Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) (2 ml) und 4-N,N-Dimethylaminopyridin (DMAP) (2 mmol) wurden hinzugegeben. Anschließend wurde Benzylacetyloxy-glucosid (2 mmol) zugesetzt und das Gemisch wurde 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte wässrige Natriumchloridlösung gegossen, mit Ethylacetat extrahiert und durch das herkömmliche Verfahren behandelt, wodurch 1-Menthol-glucosid erhalten wurde.
• Dann wurde das Reaktionsprodukt unter Verwendung von Palladium/Kohle in Ethanol debenzyliert, wodurch das freie Glucosid erhalten wurde.
• Es wurde festgestellt, dass das so erhaltene 1-Menthol-glucosid eine etwa 200-mal höhere Wasserlöslichkeit als 1-Menthol allein besitzt.
• Beispiel 4
• Unter Verwendung des in Beispiel 2 erhaltenen Tetraacetylacetyloxy-glucosids als Acylierungsmittel, wurde die Glucosylierung von 1-Menthol durchgeführt. Die Reaktionsschritte sind wie folgt:

  
• 1-Menthol (1 mmol) wurde in Methylenchlorid (5 ml) gelöst, und DCC (2 ml) und DMAP (2 mmol) wurden hinzugefügt. Dann wurde Tetraacetylacetyloxy-glucosid (2 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte wässrige Natriumchloridlösung gegossen und nach Extrahieren mit Ethylacetat wurde 1-Menthol-glucosid durch die Behandlung des herkömmlichen Verfahrens erhalten.
• Das Reaktionsprodukt wurde in Ethanol mit 0,1 N Natriumhydroxid deacetyliert, wodurch das freie Glucosid erhalten wurde.
• Es wurde festgestellt, dass das so erhaltene 1-Menthol-glucosid eine etwa 200-mal höhere Löslichkeit in Wasser als 1-Menthol allein besitzt.

Claims (1)

1. Verfahren zur Herstellung eines Zuckerderivats, wobei eine Hydroxycarbonsäure an Position 1 eines Zuckers über eine Etherbindung eingeführt wird und andere Hydroxylgruppen des Zuckers mit Benzyl- oder Acetylgruppen geschützt sind, wobei das Verfahren das Umsetzen von Glycolester mit einem Zucker umfasst, so dass der Glycolester an Position 1 des Zuckergerüstes eingeführt wird, gefolgt von Verseifung, wobei der Zucker an Position 1 eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom als Substituentengruppe besitzt und andere Hydroxylgruppen aufweist, die durch Benzyl- oder Acetylgruppen geschützt sind.