DE60002314T2 - 3-deoxy-desmycosin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Tylosinderivate, neue synthetische Produkte der Makrolid-Gattung, die eine antimikrobielle Aktivität aufweisen. Insbesondere betrifft sie 3-Deoxy-3-oxo-desmycosin-Derivate der Formel (I)
    Figure 00010001
    worin
    R für CHO oder CH(OCH3)2 steht, R1 und R2 für H oder Acetyl stehen, R3 für H oder OH steht, R4 für N(CH3) oder N-O(CH3)2 steht, die Linie --- für eine Einfach- oder Doppelbindung steht, die Linie ....... für
    Figure 00010002
    oder eine Doppel- oder Einfachbindung steht, und die Linie
    Figure 00010003
    für eine Doppel- oder Einfachbindung steht, und
    3-Deoxy-2,3-didehydro-desmycosin-Derivate der Formel II
    Figure 00020001
    worin
    R für CHO oder CH(OCH3)2 steht, R1 für H oder OH steht, R2 für N(CH3)2 oder N-O(CH3)2 steht, die Linie --- für eine Doppel- oder Einfachbindung steht, die Linie ....... für
    Figure 00020002
    oder eine Einfachbindung steht, und die Linie
    Figure 00020003
    für eine Doppel- oder Einfachbindung steht, und Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Es ist bekannt, dass 13-Hydroxyderivate von Tylosin durch die reduktive Öffnung des Oxiran-Ringes hergestellt wurden (A. Narandja, SI 9700281). Es ist auch bekannt, dass 10, 11, 12, 13-Tetrahydroderivate von Tylosin durch katalytische Hydrierung des Tylosins hergestellt wurden (A. Narandja, EP 287082 B3 ). Es ist auch bekannt, dass 3-Deoxy-2,3-didehydroderivate von Tylosin (S. Kageyama, Buli. Chem. Jpn. 65, 3405,1992) sowie 3-Deoxy-3-oxoderivate von 6-O-Methyl-erythromycin (A. Agouridas, J. Med. Chem. 41, 4080, 1998) hergestellt wurden.
  • Gemäß dem bekannten Stand der Technik sind bisher weder 3-Deoxy-3-oxodesmycosin-Derivate der Tylosin-Gattung noch 3-Deoxy-2,3-didehydroderivate mit ausgetauschter Linksseite des Moleküls in C-10- bis C-13-Stellungen und Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben worden.
  • Es wurde gefunden, dass 3-Deoxy-3-oxo-desmycosinderivate der Formel I
    Figure 00030001
    worin
    R für CHO oder CH(OCH3)2 steht, R1 und R2 für H oder Acetyl stehen, R1 für H oder OH steht, R4 für N(CH3)2 oder N-O(CH3)2 steht, die Linie --- für eine Einfach- oder Doppelbindung steht, die Linie ....... für
    Figure 00030002
    oder eine Doppel- oder
  • Einfachbindung steht, und die Linie
    Figure 00030003
    für eine Doppel- oder Einfachbindung steht, und
    3-Deoxy-2,3-didehydro-Derivate der Formel II
    Figure 00030004
    worin
    R für CHO oder CH(OCH3)2 steht, R1 für H oder OH steht, R2 für N(CH3)2 oder N-O(CH3)2 steht, die Linie --- für eine Doppel- oder Einfachbindung steht, die Linie ....... für
    Figure 00040001
    oder eine Einfachbindung steht, und die Linie
    Figure 00040002
    für eine Doppeloder Einfachbindung steht,
    ausgehend aus einer Verbindung der Formel III
  • Figure 00040003
  • worin R für H oder SO2CH3 steht und die Linie --- für eine Doppel- oder Einfachbindung steht, hergestellt werden können.
  • Erfindungsgemäß wird die Verbindung der Formel II, worin R für H steht und die Linie --- für eine Doppelbindung steht
    • A/ einer Oxidationsreaktion in einer Lösung von Methylenchlorid in Anwesenheit von 15–28 Äquivalenten von DMSO, 8–14 Äquivalenten von N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethyl-carbodiimid-hydrochlorid und 8–14 Äquivalenten von Pyridintrifluoracetat innerhalb von 2–6 Stunden bei einer Temperatur von 10–25°C unterworfen, wonach die erhaltene Verbindung der Formel I, worin R für CH(OCH3)2 steht, R1 und R2 für Acetyl stehen, R3 für H steht, R4 für N(CH3)2 steht, die Linien --- und ....... für Doppelbindungen stehen und die Linie
      Figure 00050001
      für eine Einfachbindung steht, gegebenenfalls
    • B/ einer Methanolyse bei Rückflusstemperatur innerhalb von 4–6 Stunden unterworfen wird und die erhaltene Verbindung der Formel I, worin R für CH(OCH3)2 steht, R1 und R3 für H stehen, R2 für Acetyl steht, R4 für N(CH3)2 steht, die Linien --- und ....... für Doppelbindungen stehen und die Linie
      Figure 00050002
      für eine Einfachbindung steht, gegebenenfalls
    • B1/ einer alkalischen Methanolyse in einem Gemisch von Methanol und 25% NH4OH (2 : 1) bei 5°C innerhalb von 48–60 Stunden unterworfen wird, wonach die erhaltene Verbindung der Formel I, worin R für CH(OCH3)2 steht, R1, R2 und R3 für H stehen, R4 für N(CH3)2 steht, die Linien --- und ....... für Doppelbindungen stehen und die Linie
      Figure 00050003
      für eine Einfachbindung steht, gegebenenfalls
    • B2/ einer Hydrolyse in einem Gemisch von Acetonitril und 1% Trifluoressigsäure (2 : 3) während 2 Stunden bei Raumtemperatur unterworfen wird, wobei eine Verbindung der Formel I, worin R für CHO steht, R1, R2 und R3 für H stehen, R4 für N(CH3)2 steht, die Linien --- und ....... für Doppelbindungen stehen und die Linie
      Figure 00050004
      für eine Einfachbindung steht, erhalten wird, oder gegebenenfalls die Verbindung der Formel I, worin R für CH(OCH3)2 steht, und R2 für Acetyl stehen, R3 für H steht und R4 für N(CH3)2 steht, die Linien --- und ....... für Doppelbindungen stehen und die Linie
      Figure 00050005
      für eine Einfachbindung steht,
    • C/ einer katalytischen Hydrierungsreaktion in Anwesenheit von 2–5% Pd/C (Gew./Gew.) bei Raumtemperatur innerhalb von 5–8 Stunden bei Wasserstoffdruck von 0.3–0.5 MPa unterworfen wird, wonach die erhaltene Verbindung der Formel I, worin K für CH(OCH3)2 steht, und R2 für Acetyl stehen, R3 für H steht, R4 für N(CH3)2 steht, und die Linien --- , ....... und
      Figure 00060001
      für Einfachbindungen stehen, gegebenenfalls einer Methanolysen- oder alkalischen Methanolysenreaktion auf die unter B oder B1 beschriebene Weise unterworfen werden kann, oder gegebenenfalls
    • D/ einer Oxidationsreaktion in einer Methylenchloridlösung in Anwesenheit von 3–6 Äquivalenten von m-Chlorperbenzoesäure innerhalb von 6–10 Stunden bei Raumtemperatur unterworfen wird, wobei eine Verbindung der Formel I, worin R für CH(OCH3)2 steht, und R2 für Acetyl stehen, R3 für H steht, R4 für N-O(CH3)2 steht, die Linie --- für eine Doppelbindung steht, die Linie ....... für
      Figure 00060002
      steht und die Linie
      Figure 00060003
      für eine Einfachbindung steht, erhalten wird, oder gegebenenfalls die Verbindung der Formel I, worin R für CH(OCH3)2 steht, und R3 für H stehen, R2 für Acetyl steht, R4 für N-(CH3)2 steht, die Linien --- und ........ für Doppelbindungen stehen und die Linie
      Figure 00060004
      für eine Einfachbindung steht, einer Oxidationsreaktion auf die unter D beschriebene Weise unterworfen wird, und die erhaltene Verbindung der Formel I, worin R für CH(OCH3)2 steht, R1 und R3 für H stehen, R2 für Acetyl steht, R4 für N-O(CH3)2 steht, die Linie --- für eine Doppelbindung steht, die Linie ....... für
      Figure 00060005
      steht und die Linie
      Figure 00060006
      für eine Einfachbindung steht, gegebenenfalls einer katalytischen Hydrierungsreaktion auf die unter C beschriebene Weise unterworfen wird, wobei eine Verbindung der Formel I, worin R für CH(OCH3)2 steht, und R3 für H stehen, R2 für Acetyl steht, R4 für N(CH3)2 steht, die Linie --- für eine Einfachbindung steht, die Linie ....... für
      Figure 00070001
      steht und die Linie
      Figure 00070002
      für eine Einfachbindung steht, erhalten wird, gegebenenfalls
    • E/ einer Reduktionsreaktion mit Zn-Pulver in einer Lösung von EtOH und 10%-iger wässriger NH4OH Lösung (1 : 2) unter Aufrechthaltung des pH-Wertes von 5.0–5.5 unterworfen wird, wobei eine Verbindung der Formel I, worin R für CH(OCH3)2 steht, R1 für H steht, R2 für Acetyl steht, R3 für OH steht, R4 für N(CH3)2 steht, die Linien --- und ....... für Einfachbindungen stehen und die Linie
      Figure 00070003
      für eine Doppelbindung steht, erhalten wird, oder gegebenenfalls die Verbindung der Formel I, worin R für CH(OCH3)2 steht, R1, R2 und R3 für H stehen, R4 für N(CH3)2 steht, die Linien --- und ....... für Doppelbindungen stehen und die Linie
      Figure 00070004
      für eine Einfachbindung steht, einer Oxidationsreaktion auf die unter D beschriebene Weise unterworfen wird und die erhaltene Verbindung der Formel I, worin R für CH(OCH3)2 steht, R1, R2 und R3 für H stehen, R4 für N-O(CH3)2 steht, die Linie --- für eine Doppelbindung steht, die Linie ....... für
      Figure 00070005
      steht und die Linie
      Figure 00070006
      für eine Einfachbindung steht., gegebenenfalls einer katalytischen Hydrierungsreaktion auf die unter C beschriebene Weise unterworfen wird, wobei eine Verbindung der Formel I, worin R für CH(OCH3)2 steht, , R2 und R3 für H stehen, R4 für N(CH3)2 steht, die Linie --- für eine Einfachbindung steht, die Linie ....... für
      Figure 00070007
      steht und die Linie
      Figure 00070008
      für eine Einfachbindung steht, erhalten wird oder gegebenenfalls einer Reduktion mit Zn-Pulver auf die unter E beschriebene Weise unterworfen wird, wobei eine Verbindung der Formel I, worin R für CH(OCH3)2 steht, R1 und R2 für H stehen, R3 für OH steht, R4 für N(CH3)2 steht, die Linien --- und ........ für Einfachbindungen stehen und die Linie
      Figure 00080001
      für eine Doppelbindung steht, erhalten wird, oder gegebenenfalls die Verbindung der Formel III, worin R für H steht und die Linie --- für eine Doppelbindung steht, einer katalytischen Hydrierungsreaktion auf die unter C beschriebene Weise unterworfen wird und die erhaltene Verbindung der Formel III worin R für H steht und die Linie --- für eine Eifachbindung steht, gegebenenfalls
    • F/ einer Mesylationsreaktion in einer Pyridinlösung unter Zusatz von 3–5 Äquivalenten von Methansulfochlorid bei 10°C innerhalb von 3–5 Stunden unterworfen wird und die erhaltene Verbindung der Formel III, worin R für SO2CH3 steht und die Linie --- für eine Einfachbindung steht,
    • G/ einer Mesylateliminierungsreaktion in einem Gemisch von Methanol und 25% NH4OH (2 : 1) bei Raumtemperatur während 5 Stunden und dann einer Methanolyse auf die unter B 1 beschriebene Weise unterworfen wird, und die erhaltene Verbindung der Formel II, worin R für CH(OCH3)2 steht, für H steht, R2 für N(CH3)2 steht, und die Linien ---, ....... und
      Figure 00080002
      für Einfachbindungen stehen, einer Acetalhydrolysenreaktion auf die unter B2 beschriebene Weise unterworfen wird, oder gegebenenfalls die Verbindung der Formel II, worin R für CH(OCH3)2 steht, für H steht, R2 für N(CH3)2 steht, die Linien --- und ....... für Doppelbindungen stehen und die Linie
      Figure 00090001
      für eine Einfachbindung steht, einer Oxidationsreaktion auf die unter D beschriebene Weise unterworfen wird, und die erhaltene Verbindung der Formel II, worin R für CH(OCH3)2 steht, für H steht, R2 für N-O(CH3)2 steht, die Linie --- für eine Doppelbindung stehlt, die Linie ....... für
      Figure 00090002
      steht und die Linie
      Figure 00090003
      für eine Einfachbindung steht, gegebenenfalls einer Reduktionsreaktion auf die unter E beschriebene Weise unterworfen wird, wobei die Verbindung der Formel II, worin R für CH(OCH3)2 steht, für OH steht, R2 für N(CH3)2 steht, die Linien --- und ....... für Einfachbindungen stehen und die Linie
      Figure 00090004
      für eine Doppelbindung steht, erhalten wird.
  • Erfindungsgemäß wird die Isolation der Produkte durch konventionelle Extraktionsverfahren aus wässrigen alkalischen Lösungen durch die Verwendung von halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlormethan, und durch Eindampfen bis zu einem trockenen Rückstand durchgeführt.
  • Der Reaktionsverlauf wird durch Dünnschicht-Chromatographie auf Kieselgel (Merck 60 F254) in Lösungsmittelsystemen: Methylenchlorid-Methanol-Ammoniumhydroxid 25% (90 : 9 : 1,5, System A), (90 : 9 : 0,5, System A1) oder Methylenchlorid-Aceton (8 : 2, System B) (7 : 3, System C) verfolgt. Falls erforderlich werden die Trennung der Reaktionsprodukte und die Reinigung der Produkte zur Spektralanalyse auf einer Kieselgelsäule (Merck 60, 230–400 Masche/ASTM, oder 60–230 Masche/ASTM in dem Lösungsmittelsystem A, B oder C) durchgeführt. Die Identifizierung der neuen Verbindungen wird durch UV- und NMR- Spektroskopie und durch Massenanalyse durchgeführt.
  • Die neuen Verbindungen weisen antibakterielle Aktivität auf, sie können jedoch auch als Zwischenverbindungen zur Herstellung von neuen Derivaten verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, jedoch in keiner Hinsicht eingeschränkt.
  • Herstellung von 2',4'-Diacetyl-desmycosin-20-dimethylacetal
  • Desmycosin-20-dimethylacetal (20 g, 24,4 mMol) wurde in Methylenchlorid (100 ml) gelöst, Acetanhydrid (7,2 ml, 76,2 mMol) wurde zugegeben und es wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 400 ml Wasser gegossen, dann auf einen pH-Wert von 8,5 alkalisiert und anschließend nach Entfernung der organischen Schicht noch einmal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung gewaschen, getrocknet und zu einem trockenen Rückstand eingedampft.
    Gewonnen: 19,6 g, 89,0%; Rf (A) 0,68; Rf (B) 0,45; MH+ 902.
  • Herstellung von 2',4',4''-Triacetyl-desmycosin-20-dimethylacetal
  • 2',4'-Diacetyl-desmycosin-20-dimethylacetal (19,6 g, 21,7 mMol) wurde in Methylenchlorid (700 ml) gelöst, wonach 4-(Dimethylamino)pyridin (0,54 g, 3,7 mMol), Triethylamin (27 ml) und Acetanhydrid (2,7 ml, 28,5 mMol) zugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, dann in 1000 ml Wasser gegossen und anschließend nach Entfernung der organischen Schicht noch einmal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und zu einem trockenen Rückstand eingedampft.
    Gewonnen: 19,5 g, 95,1 %; Rf (A) 0,90; Rf (B) 0,60; MH+ 944.
  • Herstellung von 3-Methansulfonyl-2',4',4''-triacetyl-desmycosin-20-dimethyl acetal
  • 2',4',4''-Triacetyl-desmycosin-20-dimethylacetal (3 g, 3,18 mMol) wurde in Pyridin (9,5 ml) gelöst und es wurde auf 10°C gekühlt, wonach Methansulfochlorid (1,57 ml, 12,4 mMol) schrittweise zugegeben wurde. Die Reaktionslösung wurde 3 Stunden bei 10°C gerührt, wonach es in 250 ml Wasser gegossen wurde, auf einen pH-Wert von 9,2 alkalisiert und 30 Minuten gerührt wurde. Durch Filtrierung wurde ein dicker weißer Niederschlag abgetrennt und der noch immer feuchte Niedlerschlag wurde in Chloroform (60 ml) gelöst und mit einer gesättigten NaCl-Lösung (120 ml) gewaschen. Das Extrakt wurde getrocknet und zu einem trockenen Rückstand eingedampft.
    Gewonnen: 3,05 g, 94,1 %; Rf (A) 0,95; Rf (B) 0,70; MH+ 1022.
  • Herstellung von 2,3-Anhydro-desmycosin-20-dimethylacetal
  • 3-Methansulfonyl-2',4',4''-triacetyl-desmycosin-20-dimethylacetal (3 g, 2,9 mMol) wurde in Methanol (60 ml) gelöst, 25% NH4OH (30 ml) wurde zugegeben und es wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 1/3 seines Volumens bei vermindertem Druck eingedampft, mit Chloroform extrahiert, getrocknet und zu einem trockenen Rückstand eingedampft. Das Rohprodukt wurde in Methanol (160 ml) gelöst und bei Rückflusstemperatur 6 Stunden erhitzt, wonach Methanol eingedampft wurde und das Produkt in Chloroform (150 ml) gelöst, mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung gewaschen und zu einem trockenen Rückstand eingedampft wurde.
    Gewonnen: 2,22 g, 94,4%; Rf (A) 0,50; MH+ 800.
  • Beispiel 1
  • 3-Deoxy-3-oxo-2',4',4''-triacetyl-desmycosin-20-dimethylacetal (1)
  • 2',4',4''-Ttriacetyl-desmycosin-20-dimethylacetal (10 g, 0,01 mMol) wurde in Methylenchlorid (230 ml) gelöst, Dimethylsulfoxid (16 ml, 0,22 Mol) und, anschließend N(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethyl-carbodümidhydrochlorid (20 g, 0,1 Mol) wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde auf 10°C gekühlt. Eine Lösung von Pyridintrifluoracetat (20,2 g, 0,1 Mol) in Methylenchlorid (115 ml) wurde innerhalb von 30 Minutes schrittweise zugegeben. Die Reaktionslösung wurde nach 4-stundigem Rühren bei Raumtemperatur in 850 ml Wasser gegossen, die organische Schicht wurde getrennt und noch einmal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und zu einem trockenen Rückstand eingedampft.
    Gewonnen: 9,73 g, 97,6%; Rf (A) 0,95, Rf (C) 0,65; MH+ 942;
    UVλmax. 282 nm, ε 18900.
  • Durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule im Lösungsmittelsystem C wurde ein Produkt mit den folgenden Eigenschaften, die ein mit seiner Enolform proportioniertes Produkt (in Verhältnis 1 : 1; bestimmt durch die Intensität der charakteristischen Signale) beweisen, erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 12,04 (1H, s, 3-OH, Enol, austauschbar mit D2O), 7,14, 7,06 (1H, d, H-11), 6,25, 6,02 (1H, d, H-10), 5,82, 5,75 (1H, d, H-13), 4,89 (1H, dd, H-2'), 4,74 (1H, dd, H-4'), 4,72 (1H, s, H-2, enol), 4,65 (1H, d, H-1''), 4,44 (1H, dd, H-4''), 4,38 (1H, d, H-1'), 3,53 (3H, s, 3''-OMe), 3,47 (3H, s,2'' -OMe), 3,34 (3H, s, 20-OMe), 3,29 (3H, s, 20-OMe), 2,34 (6H, s, NMe2), 2,12 (3H, s, COMe), 2,06 (6H, s, 2x COMe), 1,88 (3H, s, H-22).
    13C-NMR (CDCl3) δ ppm: 205,5 (s, C-3, Keto), 205,2, 203,9 (s, C-9), 180,2 (s, C-3, Enol), 172,9, 166,6 (s, C-1), 170,4, 170,1, 169,6 (s, 3x COMe, 147,6, 146,5 (d, C-11), 140,5, 139,0 (d, C-13), 137,6, 136,8 (s, C-12), 124,2, 119,6 (d, C-10), 88,9 (d, C-2, Enol), 46,5 (t, C-2, Keto), 20,9, 20,8, 20,6 (q, 3x COMe .
  • Beispiel 2
  • 3-Deoxy-3-oxo-4''-acetyl-desmycosin-20-dimethylacetal (2)
  • Die Verbindung 1 (9 g, 9,6 mMol) wurde in Methanol (180 ml) gelöst und bei Rückflusstemperatur 4 Stunden gerührt, wonach das Reaktionsgemisch bis zur Trockne eingedampft wurde, das Produkt in Chloroform (90 ml) gelöst und mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung gewaschen wurde. Das Extrakt wurde; getrocknet und zu einem trockenen Rückstand eingedampft.
    Gewonnen: 8,1 g, 98%; Rf (A) 0,45; MH+ 858.
  • Durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule im alkalischen Lösungsmittelsystem A wurde das Keto-Enol-Verhältnis zugunsten der Ketoform (3 : 1) verschoben.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 12,00 (1H, s, 3-OH, austauschbar mit D2O), 6,99, 6,94 (1 H, d, H-11), 6,47 (1 H, d, H-10), 5, 80, 5,68 (1H, d, H-13), 4,75 (1H, s, H-2, Enol), 4,64 (1 H, d, H-1''), 4,41 (1 H, dd, H-4''), 4,3 8 (1 H, d, H-1'), 3,39 (3H, s, 3''-OMe), 3,34 (3H, s, 2''-OMe), 3,25 (3H, s, 20-OMe), 3,22 (3H, s, 20-OMe), 2,40 (6H, s, NMe2), 2,08 (3H, s, COMe), 1,81, 1,79 (3H, s, H-22).
    13C-NMR (CDCl3) δ ppm: 205,6 (s, C-3, Keto), 205,4, 203,9 (s, C-9), 180,1 (s, C-3, enol), 172,5, 166,8 (s, C-1), 170,4 (s, COMe), 147,6, 146,8 (D, C-11), 140,5, 139,01 (d, C-13), 136,8, 134,3 (s, C-12), 124,3, 119,8 (d, C-10), 46,3 (t, C-2), 20,5 (q, COMe).
  • Beispiel 3
  • 3-Deoxy-3-oxo-desmycosin-20-dimethylacetal (3)
  • Die Verbindung 2 (3.2 g, 3.72 mMol) wurde in Methanol (64 ml) gelöst, 25% NH40H (32 ml) wurde zugegeben und es wurde 60 Stunden bei 5°C stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem öligen Produkt eingedampft, das in Chloroform (60 ml) gelöst, mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung gewaschen und zu einem trockenen Rückstand eingedampft wurde.
    Gewonnen: 2.25 g, 74.0%; Rf (A) 0.38; MH+ 816.
  • Durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule im alkalischen Lösungsmittelsystem A wurde ein Produkt mit den folgenden Eigenschaften erhalten:
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 7,16, 7,08 (113, d, H-11), 6,25, 6,02 (1H, d, H-10), 5,81, 5,74 (1 H, d, H-13), 4,74 (1 H, s, H-2, Enol), 4,64 (1 H, d, H-1''), 4,38 (1H, d, H-1'), 3,53 (3H, s, 3''-OMe), 3,47 (3H, s, 2'' – OMe), 3,29 (3H, s, 20-OMe), 3,22, (3H, s, 20-OMe), 2,34 (6H, s, NMe2) , 1,78 (3H, s, H-22).
  • Beispiel 4
  • 3-Deoxy-3-oxo-desmycosin (4)
  • Die Verbindung 3 (1 g, 1,22 mMol) wurde in Acetonitril (10 ml) und 1%-iger Trifluaressigsäure (12 ml) gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, Chloroform (7 ml) wurde zugegeben und es wurde auf einen pH-Wert von 8,5 alkalisiert. Die organische Schicht wurde getrennt, noch einmal mit Chloroform extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und zu einem trockenen Rückstand eingedampft.
    Gewonnen: 0,79 g, 84,0%; Rf (A) 0,32; MH+ 770.
  • Durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule im alkalischen Lösungsmittelsystem A wurde ein Produkt mit Eigenschaften der Ketoform isoliert.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 9,72 (1 H, s, H-20), 7,3 0 (1 H, d, H-11), 5,04 (1 H, d, H-10), 5,95 (1H, d, H-13), 4,64 (1H, d, H-1''), 4,38 (1H, d, H-1'), 3,53 (3H, s, 3''-OMe), 3,47 (3H, s, 2''-OMe), 2,34 (6H, s, NMe2), 1,78 (3H, s, H-22).
  • Beispiel 5
  • 2',4',4''-Triacetyl-10,11,12,13-tetrahydro-desmycosin-20-dimethylacetal(5)
  • 2',4',4''-Triacetyl-desmycosin-20-dimethylacetal (6 g, 6,3 mMol) wurde in Ethanol (250 ml) gelöst, 3 g eines 10% Pd/C (Gew./Gew.) wurden zugegeben und es wurde 7 Stunden bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 0.5 MPa hydriert. Anschließend wurde nach Vervollständigung der Reaktion der Katalysator durch Filtrierung abgetrennt und Ethanol wurde bei vermindertem Druck zu einem trockenen Rückstand eingedampft.
  • Gewonnen: 5,8 g, 96,3%; Rf (A) 0,88; Rf (B) 0,45; MH+ 948; (adsorbiert nicht in UV-Spektrum).
  • Durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule im Lösungsmittelsystem B wurde ein Produkt mit den folgenden Eigenschaften erhalten:
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 4, 89 (1 H, dd, H-2'), 4,74 (1 H, dd, H-4'), 4,5 8 (1 H, d, H-1''), 4,44 (1 H, dd, H-4''), 4,3 8 (1 H, d, H-1'), 3,53 (3H, s, 3''-OMe), 3,47 (3H, s, 2''-OMe), 3,29 (3H, s, 20-OMe), 3,22 , (3H, s, 20-OMe), 2,34 (6H, s, NMe2), 2,12 (3H, s, COMe), 2,06 (6H, s 2x COMe), 0,94 (3H, d, H-22).
    13C-NMR (CDCl3) δ ppm: 214,8, (s, C-9), 172,0, (s, C-1), 170,0, 169,7, 169,1 (s, 3x COMe), 39,2 (t, C-13), 34,8 (t, C-10), 29,7 (d, C-12), 29,4 (t, C-11), 20,8, 20,7, 20,06 (q, 3x COMe .
  • Beispiel 6
  • 3-Deoxy-3-oxo-2',4',4''-triacetyl-10,11,12,13-tetrahydro-desmycosin-20-dimethylacetal (6)
  • Verfahren A
  • Die Verbindung 5 (5 g, 5,3 mMol) wurde in Methylenchlorid (120 ml) gelöst, Dimethylsulfoxid (8 ml, 0,11 Mol) und anschließend N(3-Dimethylaminopropyl)-N'ethylcarbodiimidhydrochlorid (10 g, 50 mMol) wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde auf 10°C gekühlt. Eine Lösung von Pyridintrifluoracetat (10,2 g, 50 mMol) in Methylenchlorid (60 ml) wurde tropfenweise innerhalb von 30 Minuten zugegeben. Nach 4-stundigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung in 430 ml Wasser gegossen und die organische Schicht wurde getrennt und noch einmal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und zu einem trockenen Rückstand eingedampft.
  • Gewonnen: 4,75 g, 95,2%; Rf (A) 0,93, Rf (B) 0,60; MH+ 946; (adsorbiert nicht in UV-Spektrum).
  • Durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule im Lösungsmittelsystem B wurde ein Keto-Enol-Produkt (Verhältnis 3 : 1 zugunsten der Ketoform) mit den folgenden Eigenschaften erhalten:
    13C-NMR (CDCl3) δ ppm: 216,4, 215,1 (s, C-9), 205,9 (s, C-3, Keto), 178,2 (s, C-3, Enol), 172,4, 166,7 (s, C-1), 170,0, 169,7, 169,1 (s, 3x COMe), 48,0 (t, C-2, Keto), 39,6 (t, C-13), 33,8 (t, C-10), 29,9 (d, C-12), 29,4 (t, C-11), 20,8, 20,7, 20,6 (q, 3x COMe .
  • Beispiel 7
  • 3-Deoxy-3-oxo-4''-acetyl-10,11,12,13-tetrahydro-desmycosin-20-dimethylacetal (7)
  • Verfahren A
  • Die Verbindung 6 (9 g, 9,5 mMol) wurde in Methanol (180 ml) gelöst und 4 Stunden bei Rückflusstemperatur gerührt, wonach das Reaktionsgemisch bis zur Trockene eingedampft wurde und das Produkt in Chloroform (90 ml) gelöst und mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung gewaschen wurde. Das Extrakt wurde getrocknet und zu einem trockenen Rückstand eingedampft.
  • Gewonnen: 7,7 g, 93,9%; Rf (A) 0,42; MH+ 862; (adsorbiert nicht in UV-Spektrum).
  • Durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule im Lösungsmittelsystem A wurde ein Keto-Enol-Produkt (Verhältnis 3 : 1 zugunsten der Ketoform) mit den folgenden Eigenschaften erhalten:
    13C-NMR (CDCl3) δ ppm: 216,6, 215,1 (s, C-9), 205,9 (s, C-3, Keto), 178,2 (s, C-3, Enol), 172,4 , 166,7 (s, C-1), 169,7, (s, COMe), 48,0 (t, C-2, Keto), 39,6 (t, C-13), 33,8 (t, C-10), 29,9 (d, C-12), 29,4 (t, C-11), 20,8, 20,7, 20,6 (q, 3x COMe .
  • Verfahren B
  • Die Verbindung 2 (6 g, 6,97 mMol) wurde in Ethanol (250 ml) gelöst, dazu wurden 3 g 10% Pd/C (Gew./Gew.) zugegeben und es wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur und bei einem Waserstoffdruck von 0,5 MPa hydriert. Anschließend wurde nach Vervollständigung der Reaktion der Katalysator durch Filtrierung abgetrennt und Ethanol wurde bei vermindertem Druck zu einem trockenen Rückstand eingedampft. Gewonnen: 5,7 g, 95,0%.
  • Durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule im Lösungsmittelsystem A wurde ein Produkt mit den gleichen Eigenschaften als das gemäß Verfahren A erhaltene Produkt erhalten.
  • Beispiel 8
  • 3-Deoxy-3-oxo-10,11,12,13-tetrahydro-desmycosin 20-dimethylacetal (8) Verfahren A
  • Die Verbindung 7 (3,0 g, 3,48 mMol) wurde in Methanol (60 ml) gelöst, dazu wurde 25% NH4OH (30 ml) zugegeben und es wurde 60 Stunden bei 5°C stehen gelassen. Die Reaktionslösung wurde eingedampft und auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise behandelt.
    Gewonnen: 2,08 g, 73,0%; Rf (A) 0,35; MH+ 820.
  • Durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule im Lösungsmittelsystem A wurde ein Produkt mit den folgenden Eigenschaften erhalten:
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm 4,58 (1H, d, H-1''), 4,38 (1H, d, H-1'), 3,53 (3H, s, 3''-OMe), 3,47 (3H, s, 2'' -OMe), 3,29 (3H, s, 20-OMe), 3,22, (3H, s, 20-OMe), 2,34 (6H, s, NMe2), 0,95 (3H, d, H-22).
    13C-NMR (CDCl3) δ ppm: 215,8 (s, C-9), 206,7 (s, C-3), 166,7 (s, C-1), 45,8 (t, C-2), 39,4 (t, C-13), 34,8 (t, C-10), 29,7 (d, C-12), 29,4 (t, C-11).
  • Verfahren B
  • Die Verbindung 3 (6 g, 7,35 mMol) wurde in Ethanol (250 ml) gelöst, dazu wurden 3 g 10% Pd/C (Gew./Gew.) zugegeben und es wurde 7 Stunden bei Raumtemperatur und bei einem Waserstoffdruck von 0,5 MPa hydriert. Anschließend wurde nach Vervollständigung der Reaktion der Katalysator durch Filtrierung abgetrennt und Ethanol wurde bei vermindertem Druck zu einem trockenen Rückstand eingedampft. Gewonnen: 5,8 g, 96.2%.
  • Durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule im Lösungsmittelsystem A1 wurde ein Produkt mit den gleichen Eigenschaften als das gemäss Verfahren A erhaltene Produkt erhalten.
  • Beispiel 9
  • 12,13-lEpoxy-3-deoxy-3-oxo-2',4'4''-triacetyl-desmycosin (3'N-oxid)-20-dimethylacetal (9)
  • Die Verbindung 1 (2 g, 2,12 mMol) wurde in Methylenchlorid (40 ml) gelöst, 71%ige m-Chlorperbenzoesäure (2,05 g, 8,4 mMol) wurde zugegeben und es wurde 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 80 ml Wasser gegossen, dann auf einen pH-Wert von 8,6 alkalisiert und 30 Minuten gerührt und die organische Schicht wurde getrennt. Anschließend wurde es noch einmal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und zu einem trockenen Rückstand eingedampft.
    Gewonnen: 1,91 g, 94,0%; Rf (A) 0,23; MH+ 974; UVλmax 238 nm, ε 14597. Durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule im Lösungsmittelsystem A wurde ein Keto-Enol-Produkt (Verhältnis 3 : 1 zugunsten der Ketoform) mit den folgenden Eigenschaften erhalten:
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 11,91 (1H, s, 3-OH, austauschbar mit D2O), 6,57, 6,55 (1 H, d, H-11), 6,43, 6,41 (1 H, d, H-10), 4,91 (1H, dd, H-2'), 4,78 (1 H, dd, H-4'), 4,64 (1 H, d, H-1''), 4,45 (1 H, dd, H-4''), 4,13 (1H, d, H-1'), 3,59 (3H, s, 3''' -OMe), 3,46 (6H, s, N-Me, 2'' -OMe), 3,31 (3H, s, 20-OMe), 3,29, (3H, s, 20-OMe), 3,25 (3H, s, NMe), 2,12 (9H, s, 3x COMe), 1,44 (3H, s, H-22).
    13C-NMR (CDCl3) δ ppm: 205,7 (s, C-3, Keto), 200,8 (s, C-9), 179,2 (s, C-3, Enol), 175,3, 166,2 (s, C-1), 171,6, 170,3, 170,1 (s, 3x COMe) 150,4, 147,3 (d, C-11), 124,2, 123,3 (d, C-10), 62,9 (s, C-12), 48,3 (t, C-2).
  • Beispiel 10
  • 12,13-Epoxy-3-deoxy-3-oxo-4''-acetyl-desmycosin(3'N-oxid)-20-dimethylacetal (10)
  • Die Verbindung 2 (3 g, 3,5 mMol) wurde in Methylenchlorid (60 ml) gelöst, 71%-ige m-Chlorperbenzoesäure (3,35 g, 14,0 mMol) wurde zugegeben und es wurde 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde aus der Reaktionslösung wie im Beispiel 9 beschrieben isoliert.
  • Gewonnen: 2,64 g, 85%; Rf (A) 0,22; MH+ 890; UVλmax. 238 nm, ε 15297.
  • Durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule im Lösungsmittelsystem A wurde ein Keto-Enol-Produkt (Verhältnis 3 : 1 zugunsten der Ketoform) mit den folgenden Eigenschaften erhalten:
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm 11,91 (1 H, s, 3-OH, austauschbar mit D2O), 6,57, 6,55 (1H, d, H-11), 6,43, 6,41 (1H, d, H-10), 4,64 (1 H, d, H-1''), 4,44 (1 H, dd, H-4''), 4,42 (1 H, d, H-1'), 3, 59 (3H, s, 3'' -OMe), 3,46 (6H, s, N-Me, 2'' -OMe), 3,31 (3H, s, 20-OMe), 3,29, (3H, s, 20-OMe), 3,25 (3H, s, NMe), 2,12, (3H, s, COMe), 1,51 (3H, s, H-22).
    13C-NMR (CDCl3) δ ppm: 205,7 (s, C-3, Keto), 200,8 (s, C-9), 179,2 (s, C-3, Enol), 175,3, 166,2 (s, C-1), 170,1 (s, COMe), 150,4, 147,3 (d, C-11), 124,2, 123,3 (d, C-10), 62,9 (s, C-12), 48,3 (t, C-2).
  • Beispiel 11
  • 12,13-Epoxy-3-deoxy-3-oxo-desmycosin (3'N-oxid)- 20-dimethylacetal (11)
  • Die Verbindung 3 (2 g, 2,45 mMol) wurde in Methylenchlorid (40 ml) gelöst, 71%ige m-Chlorperbenzoesäure (2,37 g, 9,8 mMol) wurde zugegeben, wonach die Reaktion und Isolation auf die im Beispiel 9 beschriebene Weise durchgeführt wurden.
    Gewonnen: 1,64 g, 79%; Rf (A) 0,22; MH+ 848.
  • Durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule im Lösungsmittelsystem A wurde ein Keto-Enol-Produkt (Verhältnis 3 : 1 zugunsten der Ketoform) mit den folgenden Eigenschaften erhalten:
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm 11,91 (1H, s, 3-OH, austauschbar mit D2O), 6,56, 6,53 (1H, d, H-11), 6,41, 6,40 (1H, d, H-10), 4,64 (1H, d, H-1''), 4,42 (1H, d, H-1'), 3,59 (3H, s, 3''-OMe), 3,46 (6H, s, N-Me, 2'' -OMe), 3,31 (3 H, s, 20-OMe), 3,29, (3H, s, 20-OMe), 3,25 (3H, s, NMe), 1,51 (3H, s, H-22).
  • Beispiel 12
  • 10,11-Dihydro-12,13-epoxy-3-deoxy-3-oxo-desmycosin-20-dimethylacetal (12)
  • Die Verbindung 11 (1 g, 1,18 mMol) wurde in Ethanol (50 ml) gelöst, dazu wurden 0,33 g 10% Pd/C (Gew./Gew.) zugegeben, wonach die Hydrierung auf die im Beispiel 5 beschriebene Weise durchgeführt wurde.
    Gewonnen: 0,95 g, 96,9%; Rf (A) 0,50; MH+ 834; (adsorbiert nicht in W-Spektrum), Durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule im Lösungsmittelsystem A wurde ein Produkt mit den folgenden Eigenschaften erhalten:
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm 4,64 (1 H, d, H-1''), 4,3 8 (1 H, d, H-1'), 3, 59 (3H, s, 3'' -OMe), 3,46 (3H, s, 2'' -OMe), 3,31 (3H, s, 20 -OMe), 3,29, (3H, s, 20 -OMe), 2,50 (6H, s, NMe2), 1,34 (3H, s, H-22).
  • Beispiel 13
  • 10,13-Dihydro-l3-hidroxy-3-deoxy-3-oxo-4''-acetyl-desmycosin-20-dimethylacetal (13)
  • Die Verbindung 10 (1 g, 1,12 mMol) wurde in Ethanol (20 ml) gelöst und es wurden eine 10%-ige wässrige NH4Cl-Lösung (40 ml) und schrittweise Zn-Pulver (2 g) zugegeben. Es wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach Zn durch Filtration abgetrennt und die Reaktionslösung auf 1/2 ihres Volumens eingedampft wurde, Chloroform (20 ml) wurde zugegeben und es wurde auf einen pH-Wert von 8,5 alkalisiert. Die organische Schicht wurde getrennt und eine weitere Extraktion mit Chloroform wurde durchgeführt. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und zu einem trockenen Rückstand eingedampft.
    Gewonnen: 0,64 g, 65%; Rf (A) 0,45; MH+ 876.
  • Durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule im Lösungsmittelsystem A wurde ein Keto-Enol-Produkt (1 : 1) mit den folgenden Eigenschaften erhalten:
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm 12,04 (1H, s, 3-OH, Enol, austauschbar mit D2O), 5,38, 5,30 (1 H, t, H-11), 4,78 (1 H, s, H-2, Enol), 4,49 (1 H, d, H-1''), 4,38 (1H, d, H-1'), 4,30 (1H, dd, H-4''), 3,59 (3H, s, 3'' -OMe), 3,46 (3H, s, 2''-OMe), 3,31 (3H, s, 20 -OMe), 3,29 (3H, s, 20 -OMe), 2,39 (6H, s, NMe2), 2,12 (3H, s, COMe), 1,49 (3H, s, H-22).
  • Beispiel 14
  • 2,3-Anhydro-12,13-epoxy-desmycosin (3'N-oxid)-20-dimethylacetal (14)
  • 2,3-Anhydro-desmycosin-20-dimethylacetal (4 g, 5,00 mMol) wurde in Methylenchlorid (80 ml) gelöst, 71%-ige m-Chlorperbenzoesäure ( 4,84 g, 0,02 Mol) wurde zugegeben, wonach die Oxidation auf die im Beispiel 9 beschriebene Weise durchgeführt wurde.
    Gewonnen: 2,83 g, 68%; Rf (A) 0,20; MH+ 832; UVλmax. 238 nm, ε 12247.
  • Durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule im Lösungsmittelsystem A wurde ein Produkt mit den folgenden Eigenschaften erhalten:
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm 6,66 (1H, m, H-3), 6,53 (1H, d, H-11), 6,36 (1H, d, H-10), 5,75 (1H, d, H-2), 4,58 (1H, d, H-1''), 4,41 (1H, d, H-1'), 3,59 (3H, s, 3'' -OMe), 3,46 (6H, s, N-Me, 2'' -OMe), 3,31 (3H, s, 20-OMe), 3,29, (3H, s, 20-OMe)., 3,25 (3H, s, N-Me), 1,50 (3H, s, H-22).
  • Beispiel 15
  • 2,3-Anhydro-10,13-dihydro-l3-hydroxy-desmycosin-20-dimethylacetal (15)
  • Die Verbindung 14 (1 g, 1,20 mMol) wurde in Ethanol (12 ml) gelöst und es wurden eine 10%-ige wässrige NH4Cl-Lösung (24 ml) und schrittweise Zn-Pulver (2,5 g) zugegeben. Nach 8-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Isolation auf die im Beispiel 14 beschriebene Weise durchgeführt.
    Gewonnen: 0,95 g, 96,9%; Rf (A) 0,48; MH+ 818; (adsorbiert nicht in UV-Spektrum)
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 6,55 (1H, m, H-3), 5,61 (1H, t, H-11), 5,58 (1H, d, H-2), 4,61 (1H, d, H-1''), 4,32 (1H, d, H-1'), 3,59 (3H, s, 3''-OMe), 3,46 (3H, s, 2'' -OMe), 3,31 (3H, s, 20-OMe), 3,29, (3H, s, 20-OMe), 2,51 (6H, s, NMe2), 1,68 (3H, s, H-22).
  • Beispiel 16
  • 3-Methansulfonyl-2',4',4''-triacetyl-10,11,12,13-tetrahydro-desmycosin-20-dimethylacetal (16)
  • Die Verbindung 5 (3 g, 3,16 mMol) wurde in Pyridin (9,15 ml) gelöst und es wurde auf 10°C gekühlt, wonach Methansulfochlorid (1,57 ml, 12,4 mMol) schrittweise zugegeben wurde. Die Reaktionslösung wurde 3 Stunden bei 10°C gerührt, dann wurde sie in 250 ml Wasser gegossen, auf einen pH-Wert von 9,2 alkalisiert und 30 Minuten gerührt. Durch Filtration wurde ein dicker weißer Niederschlag abgetrennt und der noch immer feuchte Niederschlag wurde in Chloroform (60 ml) gelöst und mit einer gesättigten NaCl-Lösung (120 ml) gewaschen. Das Extrakt wurde getrocknet und zu einem trockenen Rückstand eingedampft.
    Gewonnen: 2,95 g, 86,5%; Rf (C) 0,70; MH+ 1026; (adsorbiert nicht in UV-Spektrum) Durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule im Lösungsmittelsystem C wurde ein Produkt mit den folgenden Eigenschaften erhalten:
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 4,89 (1 H, dd, H-2'), 4,76 (1 H, dd, H-4'), 4,61 (1 H, d, H-1''), 4,43 (1 H, dd, H-4''), 4,40 (1 H, d, H- 1'), 3,53 (3H, s, 3'' -OMe), 3,47 (3H, s, 2''-OMe), 3,29 (3H, s, 20-OMe), 3,22, (3H, s, 20-OMe), 3,10 (3H, s, SO2Me), 2,34 (6H, s, NMe2), 2,12 (3H, s, COMe), 2,06 (6H, s 2xCOMe), 0,96 (3H, d, H-22).
  • Beispiel 17
  • 2,3-Arnhydro-10,11,12,13-tetrahydro-desmycosin-20-dimethylacetal (17)
  • Die Verbindung 16 (2 g, 1,95 mMol) wurde in Methanol (40 ml) gelöst, eine 25%-ige NH4OH-Lösung (20 ml) wurde zugegeben und es wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde bei vermindertem Druck auf 1/3 ihres Volumens eingedampft, mit Chloroform extrahiert, getrocknet und zu einem trockenen Rückstand eingedampft. Das Rohprodukt wurde in Methanol (80 ml) gelöst und 6 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt. Anschließend. wurde Methanol eingedampft und das Produkt wurde in Chloroform (40 ml) gelöst, mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung gewaschen und zu einem trockenen Rückstand eingedampft.
    Gewonnen: 1,39 g, 89,0%; Rf (A) 0,45; MH+ 804.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm 6,82 (1H, m, H-3), 5,88 (1H, d, H-2), 4,61 (1H, d, H-1''), 4,41 (1H, d, H-1'), 3,59 (3H, s, 3''-OMe), 3,46 (3H, s, 2''-OMe), 3,31 (3H, s, 20 OMe), 3,29 (3H, s, 20-OMe), 2,51 (6H, s, NMe2), 0,76 (3H, s, H-22).
    13C-NMR (CDCl3) δ ppm: 215,0 (s, C-9), 167,0 (s, C-1), 148,8 (d, C-3), 122,7 (d, C-2), 40,9 (t, C-13), 31,5 (t, C-10), 30,1 (d, C-12), 28,3 (t, C-11), 20,4 (q, C-22).
  • Beispiel 18
  • 2,3-Anhydro-10,11,12,13-tetrahydro-desmycosin (18)
  • Die Verbindung 17 (1 g, 1,2 mMol) wurde in Acetonitril (10 ml) und in 1%-eiger Trifluoressigsäure (13 ml) gelöst. Die Reaktionslösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach die Isolation auf die im Beispiel 4 beschriebene Weise durchgeführt wurde.
    Gewonnen: 0,80 g, 85,0%; Rf(A) 0,35; MH+ 758.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm 9,74 (1 H, s, H-20), 6,82 (1 H, m, H-3), 5,88 (1 H, d, H-2), 4,61 (1H, d, H-1''), 4,41 (1H, d, H-1'), 3,59 (3H, s, 3''-OMe), 3,46 (3H, s, 2''-OMe), 2,51 (6H, s, NMe2), 0,76 (3H, s, H-22).
    13 C-NMR (CDCl3) 6 ppm: 215,2 (s, C-9), 202,0 (d, C-20), 167,2 (s, C-1), 148,8 (d, C-3), 122,7 (d, C-2), 40,8 (t, C-13), 31,6 (t, C-10), 30,1 (d, C-12), 28,4 (t, C-11), 20,3 (q, C-22).

Claims (20)

  1. 3-Deoxy-3-oxo-desmycosin-Derivate der Formel I
    Figure 00260001
    worin R für CHO oder CH(OCH3)2 steht, und R2 für H oder Acetyl stellen, R3 für H oder OH steht, R4 für N(CH3)2 oder N-O(CH3)2 steht, die Linie --- für eine Einfach- oder Doppelbindung steht, die Linie ....... für
    Figure 00260002
    oder eine Doppel- oder Einfachbindung steht, und die Linie
    Figure 00260003
    für eine Doppel- oder Einfachbindung steht, und 3-Deoxy-2,3-didehydro-desmycosin-Derivate der Formel II
    Figure 00260004
    worin R für CHO oder CH(OCH3)2 steht, R1 für H oder OH steht, R2 für N(CH3)2 oder N-O(CH3)2 steht, die Linie --- für eine Doppel- oder Einfachbindung steht, die Linie ....... für
    Figure 00270001
    oder eine Einfachbindung steht, und die Linie
    Figure 00270002
    für eine Doppeloder Einfachbindung steht.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass R für CH(OCH3)2 steht, R1 und R2 für Acetyl stehen, R3 für H steht, R4 für N(CH3)2 steht, die Linien --- und ....... für Doppelbindungen stehen und die Linie
    Figure 00270003
    für eine Einfachbindung steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass R für CH(OCH3)2 steht, und R3 für H stehen, R2 für Acetyl steht, R4 für N(CH3)2 steht, die Linien --- und ....... für Doppelbindungen stehen und die Linie
    Figure 00270004
    für eine Einfachbindung steht.
  4. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass R für CH(OCH3)2 steht, R1, R2 und R3 für H stehen, R4 für N(CH3)2 steht, die Linien --- und ....... für Doppelbindungen stehen und die Linie
    Figure 00270005
    für eine Einfachbindung steht.
  5. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass R für CHO steht, R 1, R2 und R3 für H stehen, R4 für N(CH3)2 steht, die Linien --- und ....... für eine Doppelbindung stehen und die Linie
    Figure 00270006
    für eine Einfachbindung steht.
  6. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass R für CH(OCH3)2 steht, und R2 für Acetyl stehen, R3 für H steht, R4 für N(CH3)2 steht, und die Linien ---, ....... und
    Figure 00270007
    für Einfachbindungen stehen.
  7. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass R für CH(OCH3)2 steht, und R3 für H stehen, R2 für Acetyl steht, R4 für N(CH3)2 steht, und die Linien ---, ....... und
    Figure 00280001
    für Einfachbindungen stehen.
  8. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass R für CH(OCH3)2 steht, R1, R2 und R3 für H stehen, R4 für N(CH3)2 steht, und die Linien ---, ....... und
    Figure 00280002
    für Einfachbindungen stehen.
  9. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass R für CH(OCH3)2 steht, und R2 für Acetyl stehen, R3 für H steht, R4 für N-O(CH3)2 steht, die Linie --- für eine Doppelbindung steht, die Linie ....... für
    Figure 00280003
    steht und die Linie
    Figure 00280004
    für eine Einfachbindung steht.
  10. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass R für CH(OCH3)2 steht, und R3 für H stehen, R2 für Acetyl steht, R4 für N-O(CH3)2 steht, die Linie --- für eine Doppelbindung steht, die Linie ....... für
    Figure 00280005
    steht und die Linie
    Figure 00280006
    für eine Einfachbindung steht.
  11. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass R für CH(OCH3)2 steht, R1, R2 und R3 für H stehen, R4 für N-O(CH3)2 steht, die Linie --- für eine Doppelbindung steht, die Linie ....... für
    Figure 00280007
    steht und die Linie
    Figure 00280008
    für eine Einfachbindung steht.
  12. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass R für CH(OCH3)2 steht, R1, R2 und R3 für H stehen, R4 für N(CH3)2 steht, die Linie --- für eine Einfachbindung steht, die Linie ....... für
    Figure 00280009
    steht und die Linie
    Figure 00280010
    für eine Einfachbindung steht.
  13. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass R für CH(OCH3)2 steht, R1 und R3 für H stehen, R2 für Acetyl steht, R4 für N(CH3)2 steht, die Linie --- für eine Einfachbindung steht, die Linie ....... für
    Figure 00290001
    steht und die Linie
    Figure 00290002
    für eine Einfachbindung steht.
  14. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass R für CH(OCH3)2 steht R1 und R2 für H stehen, R3 für OH steht, R4 für N(CH3)2 steht, die Linien --- und ........ für Einfachbindungen stehen und die Linie
    Figure 00290003
    für eine Doppelbindung steht.
  15. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel II, dadurch gekennzeichnet, dass R für CH(OCH3)2 steht, R1 für H steht, R2 für N-O(CH3)2 steht, die Linie --- für eine Doppelbindung steht, die Linie ....... für
    Figure 00290004
    steht und die Linie
    Figure 00290005
    für eine Einfachbindung steht.
  16. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel II, dadurch gekennzeichnet, dass R für CH(OCH3)2 steht, R1 für OH steht, R2 für N(CH3)2 steht, die Linien --- und ....... für Einfachbindungen stehen und die Linie
    Figure 00290006
    für eine Doppelbindung steht.
  17. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel II, dadurch gekennzeichnet, dass R für CH(OCH3)2 steht, R' für H steht, R2 für N(CH3)2 steht, und die Linien ---, ....... und
    Figure 00290007
    für Einfachbindungen stehen.
  18. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel II, dadurch gekennzeichnet, dass R für CHO steht, R1 für H steht, R2 für N(CH3)2 steht, und die Linien ---, ....... und
    Figure 00290008
    für Einfachbindungen stehen.
  19. Verfahren zur Herstellung von 3-Deoxy-3-oxo-desmycosin-Derivaten der Formell
    Figure 00300001
    worin R1 für CHO oder CH(OCH3)2 steht, R1 und R2 für H oder Acetyl stellen, R1 für H oder OH steht, R4 für N(CH3)2 oder N-O(CH3)2 steht, die Linie --- für eine Eifach- oder Doppelbindung steht, die Linie ....... für
    Figure 00300002
    oder eine Doppel- oder Einfachbindung steht, und die Linie
    Figure 00300003
    für eine Doppel- oder Einfachbindung steht, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel III
    Figure 00300004
    worin R für H oder SO2CH3 steht und die Linie --- für eine Doppelbindung steht, A/ einer Oxidationsreaktion in einer Lösung von Methylenchlorid in Anwesenheit von 15–28 Äquivalenten von DMSO, 8–14 Äquivalenten von N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethyl-carbodimid-hydrochlorid und 8–14 Äquivalenten von Pyridintrifluoracetat innerhalb von 2–6 Stunden bei einer Temperatur von 10–25°C unterworfen wird, wonach die erhaltene Verbindung der Formel I, worin R für CH(OH3)2 steht, R und R2 für Acetyl stehen, R3 für H steht, R4 für N(CH3)2 steht, die Linien --- und ....... für Doppelbindungen stehen und die Linie
    Figure 00310001
    für eine Einfachbindung steht, gegebenenfalls B/ einer Methanolyse bei Rückflusstemperatur innerhalb von 4–6 Stunden unterworfen wird und die erhaltene Verbindung der Formel I, worin R für CH(OCH3)2 steht, und R3 für H stehen, R2 für Acetyl steht, R4 für N(CH3)2 steht, die Linien --- und ....... für Doppelbindungen stehen und die Linie
    Figure 00310002
    für eine Einfachbindung steht, gegebenenfalls B1/ einer alkalischen Methanolyse in einem Gemisch von Methanol und 25% NH4OH (2 : 1) bei 5°C innerhalb von 48–60 Stunden unterworfen wird, wonach die erhaltene Verbindung der Formel I, worin R für CH(OCH3)2 steht, R1, R2 und R3 für H stehen, R4 für N(CH3)2 steht, die Linien --- und ....... für Doppelbindungen stehen und die Linie
    Figure 00310003
    für eine Einfachbindung steht, gegebenenfalls B2/ einer Hydrolyse in einem Gemisch von Acetonitril und 1% Trifluoressigsäure (2 : 3) während 2 Stunden bei Raumtemperatur unterworfen wird, wobei eine Verbindung der Formel I, worin R für CHO steht, R1, R2 und R3 für H stehen, R4 für N(CH3)2 steht, die Linien --- und ....... für Doppelbindungen stehen und die Linie
    Figure 00310004
    für eine Einfachbindung steht, erhalten wird, oder gegebenenfalls die Verbindung der Formel I, worin R für CH(OCH3)2 steht, und R2 für Acetyl stehen, R3 für H steht und R4 für N(CH3)2 steht, die Linien --- und ....... für Doppelbindungen stehen und die Linie
    Figure 00320001
    für eine Einfachbindung steht, C/ einer katalytischen Hydrierungsreaktion in Anwesenheit von 2–5% Pd/C (Gew./Gew.) bei Raumtemperatur innerhalb von 5–8 Stunden bei Wasserstoffdruck von 0.3–0.5 MPa unterworfen wird, wonach die erhaltene Verbindung der Formel I, worin R für CH(OCH3)2 steht, und R2 für Acetyl stehen, R3 für H steht, R4 für N(CH3)2 steht, und die Linien --- ,....... und
    Figure 00320002
    für Einfachbindungen stehen, gegebenenfalls einer Methanolyse- oder alkalischen Methanolysenreaktion auf die unter B oder B1 beschriebene Weise unterworfen werden kann oder gegebenenfalls D/ einer Oxidationsreaktion in einer Methylenchloridlösung in Anwesenheit von 3–6 Äquivalenten von m-Chlorperbenzoesäure innerhalb von 6–10 Stunden bei Raumtemperatur unterworfen wird, wobei eine Verbindung der Formel I, worin R für CH(OCH3)2 steht, R1 und R2 für Acetyl stehen, R3 für H steht, R4 für N-O(CH3)2 steht, die Linie --- für eine Doppelbindung steht, die Linie ....... für
    Figure 00320003
    steht und die Linie
    Figure 00320004
    für eine Einfachbindung steht, erhalten wird, oder gegebenenfalls die Verbindung der Formel I, worin R für CH(OCH3)2 steht, und R3 für H stehen, R2 für Acetyl steht, R4 für N-(CH3)2 steht, die Linien --- und ........ für Doppelbindungen stehen und die Linie
    Figure 00320005
    für eine Einfachbindung steht, einer Oxidationsreaktion auf die unter D beschriebene Weise unterworfen wird, und die erhaltene Verbindung der Formel I, worin R für CH(OCH3)2 steht, R1 und R3 für H stehen, R2 für Acetyl steht, R4 für N-O(CH3)2 steht, die Linie --- für eine
    Figure 00330001
    steht und die Linie Doppelbindung steht, die Linie ....... für
    Figure 00330002
    für eine Einfachbindung steht, gegebenenfalls einer katalytischen Hydrierungsreaktion auf die unter C beschriebene Weise unterworfen wird, wobei eine Verbindung der Formel I, worin R für CH(OCH3)2 steht, und R3 für H stehen, R2 für Acetyl steht, R4 für N(CH3)2 steht, die Linie --- für eine Einfachbindung steht, die Linie ....... für
    Figure 00330003
    steht und die Linie
    Figure 00330004
    für eine Einfachbindung steht, erhalten wir , gegebenenfalls E/ einer Reduktion mit Zn-Pulver in einer Lösung von EtOH und 10%-iger wässriger NH4OH Lösung (1 : 2) unter Aufrechthaltung des pH-Wertes von 5.0–5.5 unterworfen wird, wobei eine Verbindung der Formel I, worin R für CH(OCH3)2 steht, für H steht, R2 für Acetyl steht, R3 für OH steht, R4 für N(CH3)2 steht, die Linien --- und ....... für Einfachbindungen stehen und die Linie
    Figure 00330005
    für eine Doppelbindung steht, erhalten wir oder gegebenenfalls die Verbindung der Formel I, worin R für CH(OCH3)2 steht, R , R2 und R3 für H stehen, R4 für N(CH3)2 steht, die Linien --- und ....... für Doppelbindungen stehen und die Linie
    Figure 00330006
    für eine Einfachbindung steht, einer Oxidationsreaktion auf die unter D beschriebene Weise unterworfen wird und die erhaltene Verbindung der Formel I, worin R für CH(OCH3)2 steht, R , R2 und R3 für H stehen, R4 für N-O(CH3)2 steht, die Linie --- für eine Doppelbindung steht, die Linie ....... für
    Figure 00330007
    steht und die Linie
    Figure 00330008
    für eine Einfachbindung steht., gegebenenfalls einer katalytischen Hydrierungsreaktion auf die unter C beschriebene Weise unterworfen wird, wobei eine Verbindung der Formel I, worin R für CH(OCH3)2 steht, R1, R2 und R3 für H stehen, R4 für N(CH3)2 steht, die Linie --- für eine Doppelbindung steht, die Linie ....... für
    Figure 00340001
    steht und die Linie
    Figure 00340002
    für eine Einfachbindung steht, erhalten wird oder gegebenenfalls einer Reduktion mit Zn-Pulver auf die unter E beschriebene Weise unterworfen wird, wobei eine Verbindung der Formel I, worin R für CH(OCH3)2 steht, und R2 für H stehen, R3 für OH steht, R4 für N(CH3)2 steht, die Linien --- und ........ für Einfachbindungen stehen und die Linie
    Figure 00340003
    für eine Doppelbindung steht, erhalten wird.
  20. Verfahren zur Herstellung von 3-Deoxy-2,3-didehydro-desmycosin-Derivaten der Formel II
    Figure 00340004
    worin R für CHO oder CH(OCH3)2 steht, R für H oder OH steht, R2 für N(CH3)2 oder N-O(CH3)2 steht, die Linie --- für eine Doppel- oder Einfachbindung steht, die Linie ....... für
    Figure 00350001
    oder eine Einfachbindung steht, und die Linie
    Figure 00350002
    für eine Doppel oder Einfachbindung steht, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel III, worin R für H steht und die Linie --- für eine Doppelbindung steht, einer katalytischen Hydrierungsreaktion gemäss Verfahren C nach Anspruch 19 unterworfen wird und die erhaltene Verbindung der Formel III, worin R für H steht und die Linie --- für eine Einfachbindung steht, gegebenenfalls F/ einer Mesylationsreaktion in einer Pyridinlösung unter Zusatz von 3–5 Äquivalenten von Methansulfochlorid bei 10°C innerhalb von 3–5 Stunden unterworfen wird und die erhaltene Verbindung der Formel III, worin R für SO2CH3 steht und die Linie --- für eine Einfachbindung steht, G/ einer Mesylateliminierungsreaktion in einem Gemisch von Methanol und 25% NH4OH (2 : 1) bei Raumtemperatur während 5 Stunden und dann einer Methanolyse auf die unter B 1 nach Anspruch 19 beschriebene Weise unterworfen wird, und die erhaltene Verbindung der Formel II, worin R für CH(OCH3)2 stehe, R1 für H steht, R2 für N(CH3)2 steht, und die Linien ---,....... und
    Figure 00350003
    für Einfachbindungen stehen, einer Acetalhydrolysereaktion auf die unter B2 nach Anspruch 19 beschriebene Weise unterworfen wird, oder gegebenenfalls die Verbindung der Formel III, worin R für H steht und die Linie --- für eine Doppelbindung steht, einer Mesylationsreaktion auf die unter F geschriebene Weise, einer Eliminierungssreaktion auf die unter G bescrhiebene Weise; und anschliessend einer Methanolysereaktion gemäss Verfahren B nach Anspruch 19 unterworfen wird, und die erhaltene Verbindung der Formel II, worin R für CH(OCH3)2 steht, R für H steht, R2 für N(CH3)2 steht, die Linien --- und ....... für Doppelbindungen stehen und die Linie
    Figure 00360001
    für eine Einfachbindung steht, einer Oxidationsreaktion auf die unter D nach Anspruch 19 beschriebene Weise unterworfen wird, und die erhaltene Verbindung der Formel II, worin R für CH(OCH3)2 steht, für H steht, R2 für N-O(CH3)2 steht, die Linie --- für eine Doppelbindung steht, die Linie ....... für
    Figure 00360002
    steht und die Linie
    Figure 00360003
    für eine Einfachbindung steht, gegebenenfalls einer Reduktionsreaktion mit Zn-Pulver auf die unter E nach Anspruch 19 beschriebene Weise unterworfen wird, wobei die Verbindung der Formel II, worin R für CH(OCH3)2 steht, R1 für OH steht, R2 für N(CH3)2 steht, die Linien --- und ....... für Einfachbindungen stehen und die Linie
    Figure 00360004
    für eine Doppelbindung steht, erhalten wird.
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