DE69728913T2

DE69728913T2 - Verfahren zur herstellung von 4''-deoxyerythromycin a und b

Info

Publication number: DE69728913T2
Application number: DE69728913T
Authority: DE
Inventors: I. Shyamal PAREKH; E. Alexandra GRAHAM; J. Michael DiPIERRO; V. Albert THOMAS; A. David RILEY
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1997-01-17
Filing date: 1997-12-18
Publication date: 2005-04-28
Anticipated expiration: 2017-12-19
Also published as: EP1077987A1; ATE265464T1; DK1077987T3; TW406066B; WO1998031698A1; JP2001509174A; US5760198A; AR011078A1; CA2277992A1; AU5384798A; EP1077987B1; PT1077987E; ES2221075T3; CA2277992C; DE69728913D1; ZA98119B

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren für die Herstellung von 4"-Desoxyerythromycinen A und B, die eine Verwendung haben als Intermediate in der Herstellung von gastrointestinalen prokinetischen Wirkstoffen.
Hintergrund der Erfindung
Eryhtromycine A bis D, die dargestellt werden durch Formel (E),
sind wohl bekannte und stark wirkende antibakterielle Wirkstoffe, die weit verbreitet verwendet werden zur Behandlung und Prävention einer bakteriellen Infektion.
Ein kürzlich entwickeltes Erythromycinderivat mit der folgenden Formel:
wurde beschrieben als ein prokinetischer Wirkstoff mit Verwendung in der Behandlung von gastrointestinalen Motilitätsstörungen (P. A. Lartey, et al., J. Med. Chem., 38 (1793–1798 (1995); R. Faghih, et al., PCT Anmeldung WO 9313780, veröffentlicht 22/7/93). Die Herstellung der obigen Verbindung erfordert die Herstellung der Intermediatverbindung, nämlich 4"-Desoxyerythromycin B.
In dem Verfahren für die Desoxidation von Erythromycinen wird die 4"-Hydroxylgruppe anfänglich als ein Thionocarbonat derivatisiert. Dies erfordert das vorherige Schützen der reaktiveren 2'-Hydroxylgruppe als das Acetat. Folglich ist das desoxidierte Intermediat-Produkt ein 2'-O-Acetat. Die Desoxidation an der 4"-Position von Erythromycin mit der Hilfe von Azobis(isobutyronitril AIBN) wurde von T. Sato, et al., Heterocycles, 42:499 (1996) berichtet.
Ein verbessertes und wirksameres Herstellungs-Verfahren der 4"-desoxidierten Erythromycinverbindungen würde eine effizientere Synthese und eine breitere Verfügbarkeit der gewünschten prokinetischen Wirkstoffe sicherstellen.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung beschreibt ein effizientes Verfahren für die Herstellung von 4"-Desoxyerythromycinen A und B, die eine Nützlichkeit haben als Intermediate in der Herstellung von prokinetischen Erythromycinwirkstoffen, wie beispielsweise dem, das von Lartey (a.a.O.) beschrieben wurde, und seinem Erythromycin A Analog. Die Behandlung der Ausgangsmaterialien, 2'-O-Acetyl-4"-imidazolylthionocarbonylerythromycine-A und B, mit dem Radikal-Initiator 4,4'-Azobis-(4-cyanovaleriansäure) (ACVA) und hypophosphoriger Säure in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, das kein Alkohol ist, bewirkt die 4"-Desoxidation, und das darauffolgende Entfernen des 2'-O-Acetats liefert die gewünschten Produkte in hohen Ausbeuten. In einer bevorzugten Ausführungsform bewirkt die Behandlung der Ausgangsmaterialien 2'-O-Acetyl-4"-imidazolylthionocarbonyl-erythromycine A und B mit dem Radikalinitiator ACVA und hypophosphoriger Säure in einer ethanolischen Lösung sowohl die 4"-Desoxidation als auch die Entfernung des 2'-O-Acetats und liefert die gewünschten Produkte in hohen Ausbeuten. Das erfinderische Verfahren bietet eine signifikante Sicherheit und Vorteile in der Reagens-Entfernung gegenüber dem oben zitierten Lartey et al.-Verfahren, das ein Zinnreagens verwendet.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren für die Herstellung von 4"-Desoxyerythromycinen mit der folgenden Formel:
worin R H oder OH ist, R_P ist H oder Acetyl und R¹ ist H oder Niederalkyl;
wobei das Verfahren folgendes umfaßt:
(a) das Behandeln einer Lösung einer Verbindung mit folgender Formel in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, das kein Alkohol ist:
, worin R H oder OH ist und R¹ ist H oder Niederalkyl, mit H₃PO₂, organischer Base und 4,4'-Azobis-(4-cyanovaleriansäure); und
(b) wahlweise Deacetylierung der 2'-Acetylgruppe.
In einem anderen Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren für die Herstellung einer Verbindung, die die folgende Formel hat:
worin R H oder OH ist, und R¹ ist H oder Niederalkyl;
wobei das Verfahren folgendes umfaßt:
(a) Behandeln einer alkoholischen Lösung einer Verbindung, die die folgende Formel hat:
worin R H oder OH ist, und R¹ ist H oder Niederalkyl, mit H₃PO₂ und einer organischen Base und 4,4'-Azobis(4-cyanovaleriansäure).
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Der Ausdruck "Niederalkyl" wird hierin verwendet, um sich sich auf Alkylradikale zu beziehen, die von 1 bis 6 Kohlenstoffatome haben. Beispiele von Niederalkylgruppen schließen Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, Butyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen ein.
In dem Verfahren der Erfindung wird eine Lösung von 2'-O-Acetylerythromycinderivat, der Ausgangsverbindung in Schritt (a) oben, in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, das kein Alkohol ist, mit H₃PO₂, einer organischen Base und ACVA behandelt, um ein 2'-O-Acetyl 4"-Desoxyerythromycinderivat zu liefern, das dann wahlweise deacetyliert wird durch Verfahren, die im Fachgebiet bekannt sind, um ein 4"-Desoxyerythromycinderivate zu ergeben. In einer bevorzugten Ausführungsform wird eine alkoholische Lösung der Ausgangsverbindung in Schritt (a) mit H₃PO₂, einer organischen Base und ACVA behandelt, um das gewünschte 4"-Desoxyerythromycinderivat in einem Schritt zu liefern.
Beispiele von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, die in dem Verfahren verwendet werden können, schließen Dioxan, Acetonitril, Triglyme, Methanol, Ethanol, iso-Propanol oder eine Mischung davon ein. In einer bevorzugten Ausführungsform kann jedes Lösungsmittel unabhängig verwendet werden, ein Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol, kann am Beginn der Reaktion verwendet werden und ein anderes, vorzugsweise Methanol, kann in späteren Stadien der Reaktion hinzugefügt werden.
Die Reaktion wird typischerweise bei Rückflußtemperatur durchgeführt, d.h. zwischen ungefähr 60°C bis ungefähr 95°C. Die Reaktion in der alkoholischen Lösung wird allgemein durchgeführt bei einer Temperatur von ungefähr 60°C bis ungefähr 82°C.
Die verwendete organische Phase kann Triethylamin, N-Ethylpiperidin, N-Methylpiperidin oder Pyridin sein. Die Reaktion kann auch ausgeführt werden mit einem Salz von hypophosphoriger Säure und N-Ethylpiperidin, nämlich N-Ethylpiperidinhypophosphit. Die Mengen der hypophosphorigen Säure und der Base oder des N-Ethylpiperidinhypophosphits, welche verwendet werden, können unabhängig zwischen 10 bis 20 Äquivalenten sein (relativ zu 1 Äquivalent des Ausgangsmaterials) und die ACVA, die verwendet wird, kann sein zwischen 0,1 und 1,0 Äquivalenten sein, basierend auf 1 Äquivalent des Ausgangsmaterials. Die Reaktion kann ausgeführt werden mit wahlweiser Anwesenheit einer zusätzlichen Base, wie beispielsweise NaHCO₃ oder K₂CO₃, die anwesend sein kann in Mengen von ungefähr 0 bis 1,0 Äquivalenten. Die Zeit, die für die vollständige Verwendung des Ausgangsmaterials erforderlich ist, kann variieren abhängig von der speziellen Kombination von Lösungsmitteln, Konzentrationen, der Zeit der Zugabe der Reagentien und der Temperatur, und ist typischerweise von ungefähr 1 bis ungefähr 24 Stunden, aber vorzugsweise ungefähr 4 bis ungefähr 12 Stunden.
4,4'-Azobis-(4-cyanovaleriansäure) besitzt Vorteile gegenüber anderen Radikalinitiatoren wie beispielsweise Azobis (isobutyronitril) (AIBN) und Azobis(cyclohexancarbonitril) (ACCN) darin, dass es wasserlöslich ist und auch darin, daß die Radikal-initiierte Reaktion bei niedrigeren Temperaturen durchgeführt werden kann. Die Wasserlöslichkeit des Initiators ist von besonderem Vorteil, da diese Eigenschaft es dem Initiator erlaubt, von dem wasserunlöslichen 4"-desoxidierten Produkt durch Aufteilen mit wässeriger Base abgetrennt zu werden. Die alkoholischen Lösungsmittel, die in dem Verfahren verwendet werden, haben ebenfalls die Vorteile von Wasserlöslichkeit, niedriger Toxizität und leichter Entfernung von dem Produkt. Andere wasserlösliche freie Radikal-Initiatoren, die verwendet werden können, sind 2,2'-Azobis[2-(imidazolin-2-yl)propan]dihydrochlorid (AIBP) und 2,2-Azobis (amidinopropan)-dihydrochlorid (ABAP). Diese Initiatoren können in anderen mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie beispielsweise Dioxan, Acetonitril, Triglyme und dergleichen aufgelöst werden. Jedoch sind die prozentuale Umwandlung und die Erträge des isolierten Produkts nicht so wünschenswert wie diejenigen, die mit ACVA erhalten werden.
In einer Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung ist R in der Ausgangsverbindung H. In einer anderen Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung ist R in der Ausgangsverbindung OH.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Lösungsmittel Methanol, Ethanol oder iso-Propanol, und es werden von 0, 1 bis 1, 0 Äquivalente von ACVA, 10 bis 20 Äquivalente von H₃PO₂ und 10 bis 20 Äquivalente von Triethylamin mit 1 Äquivalent des Ausgangsmaterials reagiert.
In einer bevorzugteren Ausführungsform des Verfahrens werden 0,5–0,8 Äquivalente von ACVA, 10 Äquivalente von H₃PO₂ und 20 Äquivalente von Triethylamin mit 1 Äquivalent des Ausgangsmaterials mit einer Kombination von Ethanol und Methanol als Lösungsmittel reagiert. Das Ethanol und Methanol kann als eine Mischung verwendet werden, normalerweise ungefähr 80 Teile von Ethanol zu ungefähr 20 Teilen von Methanol, oder sie können nacheinander verwendet werden mit Ethanol als dem ersten Lösungsmittel und mit später in die Reaktion hinzugefügtem Methanol.
Experimentelles
Die folgenden Beispiele sind für den Zweck der Veranschaulichung, aber nicht einschränkend für die Verfahren der Erfindung dargestellt. Das Ausgangsmaterial der Beispiele 1– 10 unten, nämlich 2'-O-Acetyl-4"-imidazolylthionocarbonylerythromycin B, wurde gemäß der PCT Anmeldung WO 9313780 hergestellt, wobei die relevanten Abschnitte davon hierin durch die Bezugnahme eingeschlossen sind. Das Eryhtromycin A Analog, das in den Beispielen 11 und 12 verwendet wurde, wurde durch Substituieren von Erythromycin A für Erythromycin B in diesem Verfahren hergestellt.
Beispiele 1–10
Herstellung von 4"-Desoxyerythromycin B
Beispiel 1
1 Äquivalent von ACVA (28 g, 0,1 mol), erhältlich von Wako Chemicals, Inc., wurde hinzugefügt, unter Stickstoff, zu einer Lösung von 2'-O-Acetyl-4"-imidazolylthionocarbonyl-erythromycin B (87 g, 0,1 mol) in Ethanol (1,4 l). Die Lösung, unter Rückfluß, wurde mit einer Mischung aus 13 Äquivalenten von Triethylamin (132 g, 1,3 mol) und 10 Äquivalenten von 50% wässeriger hypophosphoriger Säure (132 g, 1 mol) in Ethanol (0,34 l) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß für 1 – 1,5 Stunden erhitzt. Ethanol wurde dann unter Vakuum entfernt und Methanol wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde für 4 – 6 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die flüchtigen Alkohole wurden unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit wässerigem 10% igem NaHCO₃, Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert (70% Ausbeute).
Beispiel 2
0,5 Äquivalente von ACVA (14 g, 0,05 mol). wurden unter Stickstoff zu einer Lösung von 2'-O-Acetyl-4"-imidazolylthionocarbonyl-erythroymcin B (87 g, 0,1 mol) in Ethanol (1,4 l) hinzugefügt. Die Lösung, unter Rückfluß, wurde mit einer Mischung aus 20 Äquivalenten Triethylamin (202 g, 2 mol) und 10 Äquivalenten von 50%iger wässeriger hypophosphoriger Säure (132 g, 1 mol) in Ethanol (0,34 l) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde für 1 – 1,5 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Ethanol wurde dann unter Vakuum entfernt und Methanol wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde für 4 – 6 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die flüchtigen Alkohole wurden unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit wässerigem 10%igem NaHCO₃, Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert (88% Ausbeute).
Beispiel 3
Eine Lösung von 2'-O-Acetyl-4"-imidazolylthionocarbonylerythromycin B (87 g, 0,1 mol) in Ethanol (1,4 l) wurde für 18 bis 20 Stunden auf 65°C erhitzt. 0,5 Äquivalente von ACVA (14 g, 0,05 mol) wurden unter Stickstoff hinzugefügt und die Lösung wurde auf Rückfluß erhitzt, dann mit einer Mischung aus 20 Äquivalenten Triethylamin (202 g, 2 mol) und 10 Äquivalenten von 50%iger wässeriger hypophosphoriger Säure (132 g, 1 mol) in Ethanol (0,34 l) behandelt. Die Reaktion wurde für 1 – 1,5 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Ethanol wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit wässerigem 10%igem NaHCO₃, Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert (65% Ausbeute).
Beispiel 4
0,5 Äquivalente von ACVA (14 g, 0,05 mol) wurden unter Stickstoff zu einer Lösung von 2'-O-Acetyl-4"-imidazolylthionocarbonyl-erythromycin B (87 g, 0,1 mmol) in Ethanol (1,4 l) hinzugefügt. Die Lösung, unter Rückfluß, wurde mit einer Mischung aus 13 Äquivalenten von Triethylamin (132 g, 1,3 mol) und 10 Äquivalenten 50%iger wässeriger hypophosphoriger Säure (132 g, 1 mol) in Ethanol (0,34 l) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß für 1 – 1,5 Stunden erhitzt. Ethanol wurde unter Vakuum auf 1/3 des Volumens kondensiert und Methanol (0,5 l) wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde für 10 – 15 Stunden auf 45°C erhitzt. Die flüchtigen Alkohole wurden unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit wässerigem 10%igem NaHCO₃, Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert (85% Ausbeute).
Beispiel 5
0,5 Äquivalente von ACVA (14 g, 0,05 mol) wurden unter Stickstoff zu einer Lösung von 2'-O-Acetyl-4"-imidazolylthionocarbonyl-erythromycin B (87 g, 0,1 mmol) in Ethanol (1,4 l) hinzugefügt. Die Lösung, unter Rückfluß, wurde mit 0,5 Äquivalenten Kaliumcarbonat (6,9 g, 0,05 mol) und einer Mischung aus 15 Äquivalenten Triethylamin (152 g, 1,5 mol) und 10 Äquivalenten 50% wässeriger hypophosphoriger Säure (132 g, 1 mol) in Ethanol (0,34 l) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde für 18 – 22 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Ethanol wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit wässerigem 10%igem NaHCO₃, Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert (88% Ausbeute).
Beispiel 6
0,5 Äquivalente von ACVA (14 g, 0,05 mol) wurden unter Stickstoff zu einer Lösung von 2'-O-Acetyl-4"-imidazolylthionocarbonyl-erythromycin B (87 g, 0,1 mol) in Ethanol (1,4 l) hinzugefügt. Die Lösung, unter Rückfluß, wurde mit 0,5 Äquivalenten von Natriumbicarbonat (4,2 g, 0,05 mol) und einer Mischung aus 15 Äquivalenten Triethylamin (152 g, 1,5 mol) und 10 Äquivalenten 50% wässeriger hypophosphoriger Säure (132 g, 1 mol) in Ethanol (0,34 l) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß für 18 – 22 Stunden erhitzt. Ethanol wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit wässerigem 10%igem NaHCO₃, Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert (79% Ausbeute).
Beispiel 7
0,5 Äquivalente von ACVA (14 g, 0,05 mol) wurden, unter Stickstoff, zu einer Lösung von 2'-O-Acetyl-4"-imidazolylthionocarbonyl-erythromycin B (87 g, 0,1 mol) in eine Ethanol/Methanol-Mischung (80:20, 1,4 l) hinzugefügt. Die Lösung, unter Rückfluß, wurde mit 1 Äquivalent von Natriumbicarbonat (8,4 g, 0,1 mol) und einer Mischung aus 20 Äquivalenten von Triethylamin (202 g, 2 mol) und 8 Äquivalenten von 50%iger wässeriger hypophosphoriger Säure (106 g, 0,8 mol) in einer Ethanol/Methanol-Mischung (80:20, 0,34 1) behandelt. Die Reaktion wurde unter Rückfluß für 8 Stunden erhitzt. Die flüchtigen Alkohole wurden unter Vakuum entfernt, Methanol (500 ml) wurde hinzugefügt und die Lösung wurde unter Rückfluß für eine weitere Stunde erhitzt. Methanol wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit wässerigem 10%igem NaHCO₃, Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert (63% Ausbeute).
Beispiel 8
0,5 Äquivalente von ACVA (14 g, 0,05 mol) wurden, unter Stickstoff, zu einer Lösung von 2'-O-Acetyl-4"-imidazolylthionocarbonyl-erythromycin B (87 g, 0,1 mol) in eine Ethanol/Methanol-Mischung (80:20, 1,4 l) hinzugefügt. Die Lösung, unter Rückfluß, wurde mit 0,5 Äquivalenten von Natriumbicarbonat (4,2 g, 0,05 mol) und einer Mischung aus 15 Äquivalenten von Triethylamin (152 g, 1,5 mol) und 10 Äquivalenten von 50%iger wässeriger hypophosphoriger Säure (132 g, 1 mol) in einer Ethanol/Methanol-Mischung (80:20, 0,34 l) behandelt. Die Reaktion wurde unter Rückfluß für 18 – 22 Stunden erhitzt. Die flüchtigen Alkohole wurden unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit wässerigem 10%igem NaHCO₃, Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert (79% Ausbeute).
Beispiel 9
0,5 Äquivalente von ACVA (14 g, 0,05 mol) wurden, unter Stickstoff, zu einer Lösung von 2'-O-Acetyl-4"-imidazolylthionocarbonyl-erythromycin B (87 g, 0,1 mol) in eine Ethanol/Methanol-Mischung (80:20, 0,85 1) hinzugefügt. Die Lösung, unter Rückfluß, wurde mit einer Mischung aus 20 Äquivalenten von Triethylamin (202 g, 2 mol) und 10 Äquivalenten von 50%iger wässeriger hypophosphoriger Säure (132 g, 1 mol) in einer Ethanol/Methanol-Mischung (80:20, 0,2 l) behandelt. Die Reaktion wurde unter Rückfluß für 10 – 12 Stunden erhitzt. Die flüchtigen Alkohole wurden unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit wässerigem 10%igem NaHCO₃, Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert (63% Ausbeute).
Beispiel 10
0,5 Äquivalente von ACVA (14 g, 0,05 mol) wurden, unter Stickstoff, zu einer Lösung von 2'-O-Acetyl-4"-imidazolylthionocarbonyl-erythromycin B (87 g, 0,1 mol) in einer Ethanol/Methanol-Mischung (80:20, 1,4 l) hinzugefügt. Die Lösung, unter Rückfluß, wurde mit einer Mischung aus 20 Äquivalenten von Triethylamin (202 g, 2 mol) und 10 Äquivalenten 50%iger wässeriger hypophosphoriger Säure (132 g, 1 mol) in einer Ethanol/Methanol-Mischung (80:20, 0,34 l) behandelt. Die Reaktion wurde unter Rückfluß für 10 – 12 Stunden erhitzt. Die flüchtigen Alkohole wurden unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit wässerigem 10%igem NaHCO₃, Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert (90% Ausbeute).
Beispiel 11–12
Beispiele 11–12 zeigen die Herstellung von 4"-Desoxyerythromycin A
Beispiel 11
0,8 Äquivalente von ACVA (11 g, 0,04 mol) wurden, unter Stickstoff, zu einer Lösung von 2'-O-Acetyl-4"-imidazolylthionocarbonyl-erythromycin A (44 g, 0,05 mol) in einer Ethanol/Methanol-Mischung (80:20, 0,7 l) hinzugefügt. Die Lösung, unter Rückfluß, wurde mit einer Mischung aus 20 Äquivalenten von Triethylamin (101 g, 1 mol) und 10 Äquivalenten von 50%iger wässeriger hypophosphoriger Säure (66 g, 0,5 mol) in einer Ethanol/Methanol-Mischung (80:20, 0,2 l) behandelt. Die Reaktion wurde unter Rückfluß für 1 Stunde erhitzt und dann bei 60°C für 10 – 14 Stunden. Die flüchtigen Alkohole wurden unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit wässerigem 10%igem NaHCO₃, Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert (90% Ausbeute).
Beispiel 12
0,5 Äquivalente von ACVA (7 g, 0,025 mol) wurden, unter Stickstoff, zu einer Lösung von 2'-O-Acetyl-4"-imidazolylthionocarbonyl-erythromycin A (44 g, 0,05 mol) in Ethanol (0,7 l) hinzugefügt. Die Lösung, unter Rückfluß, wurde mit einer Mischung aus 15 Äquivalenten von Triethylamin (76 g, 0,75 mol) und 10 Äquivalenten von 50%iger wässeriger hypophosphoriger Säure (66 g, 0,5 mol) in Ethanol (0,2 l) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß für 18 – 22 Stunden erhitzt. Ethanol wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit wässerigem 10%igem NaHCO₃, Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert (43% Ausbeute).
Beispiel 13
Beispiel 13 zeigt die Herstellung von 2'-O-Acetyl-4"-Desoxyerythromycin B unter Verwendung von anderen mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln und Reaktionsbedingungen.
ACVA (1,61 g, 5,75 mmol) wurde, unter Stickstoff, zu einer Lösung von 2'-O-Acetyl-4"-imidazolylthionocarbonyl-erythromycin B (5 g, 5,75 mmol) in 50 ml eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels oder einer Mischung aus Lösungsmitteln unter Verwendung der Reaktionsbedingung, wie in der Tabelle 1 unten bekanntgemacht, hinzugefügt. Die Lösung, unter Erhitzen auf die gewünschte Temperatur, wurde mit einer Mischung aus Triethylamin (7 g, 69 mmol) und 50% wässeriger hypophosphoriger Säure (7,6 g, 57,5 mmol) in dem Lösungsmittel (25 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde für 1–2 Stunden erhitzt und mit kalter Salzlösung abgelöscht. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit wässerigem 10%igem NaHCO₃, Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und konzentriert.
Tabelle 1

Claims

Ein Verfahren zur Herstellung von 4"-Desoxyerythromycinen, die folgende Formel haben:
worin R H oder OH ist, R_p ist H oder Acetyl und R¹ ist H oder Niederalkyl; wobei das Verfahren folgendes umfaßt: (a) Behandeln einer Lösung in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, das kein Alkohol ist, von einer Ausgangsmaterial-Verbindung, die folgende Formel hat:
worin R H oder OH ist und R¹ ist H oder Niederalkyl, mit H₃PO₂, einer organischen Base und 4,4'-Azobis-(4-cyanovaleriansäure); und (b) wahlweise Deacetylieren der 2'-Acetylgruppe.
Ein Verfahren für die Herstellung einer Verbindung mit der Formel:
worin R H oder OH ist und R¹ ist H oder Niederalkyl; wobei das Verfahren folgendes umfaßt: (a) Behandeln einer alkoholischen Lösung einer Ausgangsmaterial-Verbindung, die folgende Formel hat:
worin R H oder OH ist und R¹ ist H oder Niederalkyl, mit H₃PO₂, organischer Base und 4,4'-Azobis-(4-cyanovaleriansäure).
Das Verfahren gemäß Anspruch 1, worin R H ist.
Das Verfahren gemäß Anspruch 3, worin das Lösungsmittel Dioxan, Acetonitril, Triglyme oder eine Mischung davon ist.
Das Verfahren gemäß Anspruch 2, worin R H ist.
Das Verfahren gemäß Anspruch 5, worin das Lösungsmittel Dioxan, Acetonitril, Triglyme oder eine Mischung davon ist.
Das Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das Verfahren bei einer Temperatur von etwa 60°C bis etwa 95°C für einen Zeitraum von etwa 1 bis etwa 24 Stunden durchgeführt wird.
Das Verfahren gemäß Anspruch 2, worin das Lösungsmittel Methanol, Ethanol, iso-Propanol oder eine Mischung davon ist, und worin von 0,1 bis 1,0 Äquivalente von 4,4'-Azobis-(4-cyanovaleriansäure), 10 bis 20 Äquivalente von H₃PO₂ und 10 bis 20 Äquivalente von Triethylamin mit 1 Äquivalent des Ausgangsmaterials zur Reaktion gebracht werden.
Das Verfahren gemäß Anspruch 8, worin 0,5–0,8 Äquivalente von 4,4'-Azobis-(4-cyanovaleriansäure), 10 Äquivalente von H₃PO₂ und 20 Äquivalente von Triethylamin mit 1 Äquivalent des Ausgangsmaterials mit einer Mischung aus Ethanol und Methanol zur Reaktion gebracht werden.
Das Verfahren gemäß Anspruch 2, worin das Verfahren bei einer Temperatur von etwa 60°C bis etwa 82°C für einen Zeitraum von etwa 1 bis etwa 24 Stunden durchgeführt wird.
Das Verfahren gemäß Anspruch 10, worin die organische Base Triethylamin ist.
Das Verfahren gemäß Anspruch 1, worin R OH ist.
Das Verfahren gemäß Anspruch 2, worin R OH ist.
Das Verfahren gemäß Anspruch 13, worin die Base Triethylamin ist.
Das Verfahren gemäß Anspruch 14, worin das Verfahren bei einer Temperatur von etwa 60°C bis etwa 82°C für einen Zeitraum von etwa 1 bis etwa 24 Stunden durchgeführt wird.
Das Verfahren gemäß Anspruch 15, worin das Lösungsmittel Methanol, Ethanol, iso-Propanol oder eine Mischung davon ist und worin von 0,1 bis 1,0 Äquivalente von 4,4'-Azobis(4-cyanovaleriansäure), 10 bis 20 Äquivalente von H₃PO₂ und 10 bis 20 Äquivalente von Triethylamin mit 1 Äquivalent des Ausgangsmaterials zur Reaktion gebracht werden.
Das Verfahren gemäß Anspruch 16, worin 0,5–0,8 Äquivalente von 4,4'-Azobis-(4-cyanovaleriansäure), 10 Äquivalente von H₃PO₂ und 20 Äquivalente von Triethylamin mit 1 Äquivalent des Ausgangsmaterials mit einer Kombination von Ethanol und Methanol als Lösungsmittel zur Reaktion gebracht werden.