DE2502935C3 - Verfahren zur Herstellung von 1-N- [L-(-)-2-Hydroxy- 4-aminobutyryl]-XK-62-2 - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1-N- [L-(-)-2-Hydroxy- 4-aminobutyryl]-XK-62-2Info
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Description
dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung XK-62-2 der Formel
i— NHCHj
NH,
(II)
HO-
CH,
mit 1,0 bis 4,5 Mol N-Benzyloxycarbonyloxysuccinimid
pro Mol XK-62-2 bei Temperaturen von --5O bis SO0C in einem Lösungsmittel umsetzt, das
erhaltene 2'-N,6'-N-Dicarbobenzyloxy-XK-62-2 mit 0,5 bis 1,5MoI L-(-)-2-Hydroxy-4-carbobenzyloxyaminobuttersäure-N-hydroxysuccinimidester
pro Mol 2'-N,6'-N-Dicarbobenzyloxy-XK-62-2 in einem Lösungsmittel bei Temperaturen von —50 bis 500C
umsetzt und das erhaltene l-N-[L-( —)-2-Hydroxy-4-
carbobenzyloxyaminobutyryl]-2'-N,6'-N-dicarbobenzyloxy-XK-62-2
in an sich bekannter Weise der Hydrogenolyse in Gegenwart eines Metallkatalysators
unterwirft.
Die Erfindung betrifft den im Anspruch gekennzeichneten Gegenstand.
Das verfahrensgemäß eingesetzte Antibiotikum XK-62-2 und ein Verfahren zu seiner Herstellung sind in der
DT-OS 23 26 781 beschrieben.
In der älteren Patentanmeldung gemäß DT-OS 24 58 920 ist 1 -N-[L-( - )-2-Hydroxy-4-aminobutyryl]-XK-62-2
erstmals beschrieben, wobei diese Verbindung dort aus der Verbindung XK-62-2 über das
Zwischenprodukt 2'-N-Carbobenzyloxy-XK-62-2 in einer dreistufigen Synthese mit einer Gesamtausbeute
von 30,2% der Theorie hergestellt werden kann.
Im erfindungsgemäßen Verfahren werden nunmehr <\s
zum Schutz der Aminogruppen in der 2'- und 6'-Stellung 1,0 bis 4,5 Mol N-Benzyloxycarbonyloxysuccinimid pro
Mol XK-62-2 eingesetzt. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von —50 bis 50° C, vorzugsweise — 10 bis
300C, während eines Zeitraums von 15 Minuten bis
24 Stunden, vorzugsweise 5 bis 15 Stunden, durchgeführt. Bei Verwendung von größeren Mengen, beispielsweise
3 Mol N-Benzyloxycarbonyloxysuccinimid erfolgt zwar eine Umsetzung, jedoch ist die Selektivität der
Einführung der Schutzgruppe stark vermindert. Deshalb nimmt der Mengenanteil der Verbindung 2'-N,6'-N-Dicarbobenzyloxy-XK-62-2
im Reaktionsgemisch ab.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Tetrahydrofuran, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, einem niederen
aliphatischen Alkohol, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther, Pyridin oder Wasser oder deren Gemischen
durchgeführt.
Das 2'-N,6'-N-DicarDobenzyloxy-XK-62-2 wird sodann mit L-( — )-2-Hydroxy-4-carboberizyiuxyaiiiMio-
buttersäure-N-hydroxysuccinimidesterder Formel
j!
OH O
CK2-O-C-NH-CH2-CH2-CH-C-O-N
umgesetzt Die Acylierung wird in Tetrahydrofuran, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, sinem niederen
aliphatischen Alkohol, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther, Pyridin oder Wasser oder deren Gemischen,
vorzugsweise einem Gemisch von Äthanol und Wasser, im Volumenverhältnis 2 :1 bei Temperaturen von — 50
bis 500C, vorzugsweise —20 bis 200C, während eines
Zeitraumes von 15 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise
5 bis 15 Stunden, durchgeführt In: diesem Fall werden 0,5 bis l^Mol, insgesondere 0,7 bis 1,2Mo! des
genannten Hydroxysuccinimidesters pro Mol 2'-N,6'-N-Dicarbobenzyloxy-XK-62-2
verwendet Bei Verwendung größerer Mengen, beispielsweise 3 Mol, erfolgt zwar eine Umsetzung, doch ist die Selektivität stark
vermindert Infolgedessen ist dann der Mengenanteil der Verbindung 1 N-[L-(—)-2-Hydiroxy-4-carbobenzyloxyaminobutyryl]-2'-N,6'-N-dicarbobenzyloxy-XK-62-2
im Reaktionsgemisch vermindert
Die Carbobenzyloxygruppen werden in an sich bekannter Weise abgespalten. Es wird die Verbindung
der Formel I erhalten.
Die Abspaltung der Carbobenzyloxygruppen wird durch Hydrogenolyse in Gegenwart: eines Metallkatalysators,
wie Palladium, Platin, Rhodium oder Raney-Nikkel, vorzugsweise mit einem Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator,
bewirkt Die Hydrogenolyse wird in mindestens einem Lösungsmittel, wie Wasser, Tetrahydrofuran,
Dimethylacetamid, Dimethylformamid, einem niederen aliphatischen Alkohol, Dioxan oder Äthylenglykoldimethyläther,
vorzugsweise in einem Gemisch gleicher Volumenteile Wasser und Methanol, in Gegenwart einer geringen Menge Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Jodwasserstoffsäure oder Essigsäure, bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt.
Die Verbindung der Formel I ist ein wertvolles Antibiotikum mit hoher antibakterieller Aktivität
insbesondere gegenüber Stämmen von Escherichia coli,
die einen R-Faktor haben und die gegenüber bekannten Aminoglykosid-Antibiotika resistent sind.
Das Beispiel erläutert die Erfindung.
a) Herstellung von
2'-N,6'-N-Dicarbobenzyloxy-XK-62-2
2'-N,6'-N-Dicarbobenzyloxy-XK-62-2
2,79 g (6,0 mMol) der Verbindung XK-62-2 werden in 20 ml eines Gemisches gleicher Volumenteile Dimethylformamid
und Wasser gelöst. Die Lösung wird innerhalb 2 Stunden bei 0 bis 5°C tropfenweise mit einer
Lösung von 3,74 g (15,OmMoI) N-Benzyloxycarbonyloxysuccinimid
in 20 ml Dimethylformamid unter Rühren versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 15
bis 18 Stunden bei der gleichen Temperatur stehengelassen. Durch Dünnschichtchromalographie an Kieselgel
mit einem Gemisch aus Isopropainol, konzentrierter
wäßriger Ammoniaklösung und Chloroform im Volumenverhältnis 4:1:1 und unter Verwendung von
Ninhydrin als Anfärbemittel wird die Gegenwart von Neiaenprodukten und nicht umgesetztem XK-62-2
ίο neben der Titelverbindung (Rf-Wert 0,88) festgestellt
Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, der erhaltene gelbgefärbte Rückstand mit
50 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat versetzt und kräftig gerührt Sodann wird das Gemisch stehengelassen, bis
sich die Phasen getrennt haben. Die wäßrige Lösung wird abgetrennt und noch zweimal mit 30 ml Äthylacetat
extrahiert Die Äthylacetatlösung und die beiden Äthylacetatextrakte werden vereinigt über Natriumsulfat
getrocknet und zur Trockne eingedampft Ausbeute 248 g (613% d. Th.) der Titel verbindung als hellgelber
amorpher Feststoff. Die Verbindung kann entweder unmittelbar in die nächste Stufe eingesetzt oder auch
durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit dem vorgenannten Lösungsmittelgemisch weiter gereinigt
werden. F. 93 bis 95°C. [α]'/+81,6°C (c = 0,12,
Methanol).
IR-Absorptionsspektrum (KBr-Preßling): 3800—
3000,2950,1700,1540,1456,1403,1310,1250,1160,1050,
1010,960,738,700 und 605 cm -'; vgL F i g. 1.
NMR-Spektrum (in Methanol-d^ (in ppm aus TMS):
1,13 (3 H, Singulett), 2,62 (3 H, Singulett), 3,01 (3 H, Singulett), 530-4,90 (6 H, breites Singulett), 7,43 (5 H,
Singulett) und 7,47 (5 H, Singulett); vgl. F i g. 2.
C36H55N5O12 · '/2 H2O:
Ber.: C 58,10, H 73, N 9,46%;
gef.: C 5837, H 7,57, N 9,46%.
gef.: C 5837, H 7,57, N 9,46%.
b) Herstellung von
1 -N-[L-( — )-2-Hydroxy-4-carbobenzyloxyaminobutyryl]-2'-N,6'-N-dicarbobenzyloxy-XK-62-2
740 mg (1,0 mMol) der in a) hergestellten Verbindung werden in 20 ml eines Gemisches gleicher Volumenteile
Dimethylformamid und Wasser gelöst. Die Lösung wird bei 0 bis — 5° C mit einer Lösung von 385 mg (1,1 mMol)
L-( — )-2-Hydroxy-4-carbobenzyloxyaminobuttersäure-N-hydroxysuccinimidester
in 10 ml Dimethylformamid tropfenweise und unter Rühren versetzt Die Zugabe ist innerhalb 1 Stunde beendet. Sodann wird das Gemisch
15 bis 18 Stunden stehengelassen. Die Dünnschichtchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus
Isopropanol, konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung und Chloroform (4:1 :1) und unter Verwendung von
Ninhydrin als Anfärbemittel zeigt die Gegenwart geringer Mengen an Nebenprodukten und nicht
umgesetzter Ausgangsverbindung neben dem Hauptprodukt (Rf-Wert 0,93) an. Das Reaktionsgemisch wird
(So unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden
1,32 g eines gelblichgefärbten Rückstands erhalten.
Dieser Rückstand enthält N-Hydroxysuccinimid und L-( - )-2-Hydroxy-4-carbobenzyloxyaminobutter5äure
sowie die vorgenannten Komponenten. Der Rückstand
hs kann ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe
eingesetzt oder durch Chromatographie an Kieselgel unter den Bedingungen von Stufe a) isoliert und
gereinigt werden.
c) Herstellung von
1 -N-[L-( - )-2-Hydroxy-4-aminobutyryl]-XK-62-2
1,32 g des in b) erhaltenen Rohproduktes werden in 20 ml 20prozentigem wäßrigem Methanol gelöst. Die s
Lösung wird mit 2 ml Essigsäure versetzt und in Gegenwart von 150 mg 5prozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck 6 Stunden hydriert. Durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel mit einem Ge-
misch aus Isopropanol, konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung und Chloroform (2:1:1) und mit Ninhydrin
als Anfärbemittel wird die Gegenwart der Verbindung der Formel I (Rf-Wert 0,40), seiner Stellungsisomeren
und einer geringen Menge der Verbindung XK-62-2 is nachgewiesen.
Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird
in 10 ml Wasser gelöst und die Lösung auf eine mit 70 ml
eines schwach sauren Kationenaustauschers in der Ammoniumform gefüllte Säule mit einem Durchmesser
von 1,5 cm gegeben. Die Säule wird mit 20 ml Wasser
ausgewaschen und sodann mit 0,2 η wäßrige
Ammoniaklösung eluiert. Das Eluat wird eingedampfl
Es werden 87 mg der Verbindung XK-62-2 erhalten Sodann wird mit 0,4 η wäßriger Ammoniaklösuni
eluiert. Das Eluat wird dünnschichtchromatographiscl analysiert. Das Eluat mit der Verbindung der Formel
als einzige Komponente wird in Fraktionen entnommei und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeuti
495 mg (70,2% d. Th.) der Verbindung der Formel I al farbloser, amorpher Feststoff. F. 120 bis 124° C
[<%]? + 99,0e (c = 0,10, Wasser).
IR-Absorptionsspektrum (KBr-Preßling): 3700-3100, 2940,1640,1565,1480,1385,1340,1282, Uli, 1054
1022,973,816 und 700-600 cm-1; vgl. F ig. 3.
NMR-Spektrum (in Deuteriumoxid) ό (in ppm au:
DSS): 1,20 (3 H, Singulett), 236 (3 H, Singulett), 2,5: (3H,Singulett),5,14(l H.Doublett, J =4,0 Hz), 5,22(1 H
Doublett, J = 4,0 Hz); vgl. F i g. 4.
C24H48N6Oo ■ 1/2 H2CO3:
Ber.: C 49,39, H 8,29, N 14,11%;
gef.: C 48,96, H 8,37, N 13,95%.
Claims (1)
- Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von l-N-[l.-( — )-2-Hydroxy-4-aminobutyryl]-XK-62-2 der FormelO OHIl INH-C-CH-CH2-CH2-NH,OH
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |