DE2502935B2 - Verfahren zur herstellung von 1-n- eckige klammer auf l-(-)-2-hydroxy- 4-aminobutyryl eckige klammer zu-xk-62-2 - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 1-n- eckige klammer auf l-(-)-2-hydroxy- 4-aminobutyryl eckige klammer zu-xk-62-2

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DE2502935B2 DE19752502935 DE2502935A DE2502935B2 DE 2502935 B2 DE2502935 B2 DE 2502935B2 DE 19752502935 DE19752502935 DE 19752502935 DE 2502935 A DE2502935 A DE 2502935A DE 2502935 B2 DE2502935 B2 DE 2502935B2
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    • A61P31/04—Antibacterial agents
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

■'■■ ■ Nil C CW Cl
Nil
no-
NH
cn,
d a durch ü e k e η η ζ e i c h η -J U daß man die Verbindung XK-62-2 der Formel
NHCH, NH,
NH, HO-^'
(H)
ι ΐο-
'T'--NH
OH
mit 1,0 bis 4,5 Mol N-Benzyloxycarbonyloxysuccinimid pro Mol XK-62-2 bei Temperaturen von -50 bis 5O0C in einem Lösungsmittel umsetzt, das erhaltene 2'-N,6'-N-Dicarbobenzyloxy-XK-62-2 mit 0,5 bis 1,5MoI L-(-)-2-Hydroxy-4-carbobenzyloxyaminobuttersäure-N-hydroxysuccinimidester pro Mol 2'-N,6'-N-Dicarbobenzyloxy-XK-62-2 in einem Lösungsmittel bei Temperaturen von -50 bis 500C umsetzt und das erhaltene l-N-[L-(-)-2-Hydroxy-4-
carbobenzyloxyaminobutyrylj^'-N.ö'-N-dicarbobenzyloxy-XK-62-2 in an sich bekannter Weise der Hydrogenolyse in Gegenwart eines Metallkatalysators unterwirft.
Die Erfindung betrifft den im Anspruch gekennzeichneten Gegenstand.
Das verfahrensgemäß eingesetzte Antibiotikum XK-62-2 und ein Verfahren zu seiner I lerstellung sind in der I)T-OS 23 26 781 beschrieben.
In der älteren Patentanmeldung gemäß DT-OS 24 58920 ist l-N-[L-(-)-2-!lydroxy-4-aminobutyryi]-XK-62-2 erstmals besehrieben, wobei diese Verbindung dort aus der Verbindung XK-62-2 über das Zwischenprodukt 2'-N-Carbobenzyloxy-XK-62-2 in einer dreistufigen Synthese mit einer Gesamtausbeute von 30,2% der Theorie hergestellt werden kann.
Im erfindungsgema'ßen Verfahren werden nunmehr zum Schutz der Aminogruppen in der 2'- und 6'-Stellung 1,0 bis 4,5 Mol N-Benzyloxycarbonyloxysuccininiid pro Mol XK-62-2 eingesetzt. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von - 50 bis 50°C, vorzugsweise -10 bis 300C, während eines Zeitraums von 15 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 5 bis 15 Stunden, durchgeführt. Bei Verwendung von größeren Mengen, beispielsweise 3 Mol N-Benzyloxyearbonyloxysuccinimid erfolgt zwar eine Umsetzung, jedoch ist die Selektivität der Einführung der Schutzgruppe stark vermindert. Deshalb nimmt der Mengenanteil der Verbindung 2'-N,6'-N-Dicarbobenzyloxy-XK-62-2 im Reaktionsgemisch ab.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Tetrahydrofuran, Diniethylacetamid, Dimethylformamid, einem niederen aliphatischen Alkohol, Dioxan, Äihylenglykoldimethyläther, Pyridin oder Wasser oder deren Gemischen durchgeführt.
Das 2'-N,6'-N-Dicarbobenzyloxy-XK-62-2 wird sodann mit L-(-)-2-Hydroxy-4-carbobenzyloxyamino-
.,ersäureN-hydroxysuccinimidesterder Formel
O ΟΙ! Ο
O C NU CU, ClI, CM C' O N
Cl
meeseizt. Die Acylierung wird in Tetrahydrofuran, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, einem niederen alinhalischen Alkohol, Dioxan, Äthylenglykoldimelhyläther Pyridin oder Wasser oder deren Gemischen, vorzugsweise einem Gemisch von Äthanol und Wasser, im Volumenverhältnis 2 :1 bei Temperaturen von -50 b' 5O0C vorzugsweise -20 bis 2O0C, während eines Zeitraumes von 15 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweip 5 bis 15 Stunden, durchgeführt. In diesem Fall werden 05 bis 1,5MoI, insgesondcre 0,7 bis 1,2MoI des Benannten Hydroxysuccinimidesters pro Mol 2'-N,6'-N-Dicarbobenzyloxy-XK-62-2 verwendet. Bei Verwendung größerer Mengen, beispielsweise 3 Mol, erfolgt zwar eine Umsetzung, doch ist die Selektivität stark vermindert. Infolgedessen ist dann der Mengenanteil Her Verbindung l-N-[L-(-)-2-Hydroxy-4-carbobenzyl-0Xvaminobutyryl]-2'-N,6'-N-dicarbobenzyloxy-XK-62-2 im Reaktionsgemisch vermindert.
Die Carbobenzyloxygruppen werden in an sich bekannter Weise abgespalten. Es wird die Verbindung der Formel 1 erhalten. *■
Die Abspaltung der Carbobenzyloxygruppen wird durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Metallkatalysators wie Palladium, Platin, Rhodium oder Raney-Nikkel vorzugsweise mit einem Palladium-auf-Holzkohle-Ka'talysator bewirkt. Die Hydrogenolyse wird in as mindestens einem Lösungsmittel, wie Wasser, Tetrahydrofuran Dimethylacetamid, Dimethylformamid, einem niederen aliphatischen Alkohol, Dioxan oder Athylenslvkoldimethyläther, vorzugsweise in einem Gemisch gleicher Volumenteile Wasser und Methanol, in ,o Gegenwart einer geringen Menge Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, jodwasserstoffsäure oder Essigsäure, bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt. Die Verbindung der Formel 1 ist ein wertvolles Antibiotikum mit hoher antibakterieller Aktivität 4; insbesondere gegenüber Stämmen von Escher.chia coh, die einen R-Faktor haben und die gegenüber bekannten Aminoglykosid-Antibiotika resistent sind. Das Beispiel erläutert die Erfindung.
Beispiel
a) Herstellung von 2'-N,6'-N-Dicarbobenzyloxy-XK-62-2
2 79 e (6 0 mMol) der Verbindung XK-62-2 werden in 20 ml eines Gemisches gleicher Volumenteile Dimethylformamid und Wasser gelöst. Die Lösung wird innerhalb 2 Stunden bei 0 bis 5° C tropfenweise mit einer Lösung von 3,74 g (15,0 mMol) N-Benzyloxycarboiiyloxvsuccinimid in 20 ml Dimethylformamid unter Ruhren versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch bis 18 Stunden bei der gleichen Temperatur stehengelassen Durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Isopropanol, konzentrierter w iriger Ammoniaklösung und Chloroform im Volumenverhältnis 4:1:1 und unter Verwendung von Ninhydrin als Anfärbemittcl wird die Gegenwart von Nebenorodukten und nicht umgesetztem XK-62-.
neben der Titelverbindung (Ri-Weri 0,88) festgestellt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, der erhaltene gelbgefärbte Rückstand mit 50 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat versetzt und kräftig gerührt. Sodann wird das Gemisch stehengelassen, bis sich die Phasen getrennt haben. Die wäßrige Lösung wird abgetrennt und noch zweimal mit 30 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung und die beiden Äthylacetatextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Ausbeute , 2,58 g (61,8% d. Th.) der Titel verbindung als hellgelber amorpher Feststoff. Die Verbindung kann entweder unmittelbar in die nächste Stufe eingesetzt oder auch durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit dem vorgenannten Lösungsmittelgemisch weiter gereinigt s werden. F. 93 bis 95°C. [λ] ;.f+ 81,60C (c = 0,12, Methanol).
lR-Absorptionsspektrum (KBr-Preßling): 3800-3000, 2950,1700,1540, 1456,1403, 1310,1250,1160, 1050, 1010,960,738,700 und 605 cm - ·; vgl. F i g. 1. i> NMR-Spektrum (in Methanol-d4)<5 (in ppm aus TMS): 1,13 (3 H, Singulett), 2,62 (3 H, Singulett), 3,01 (3 H, Singulett), 5,30-4,90 (6 H, breites Singulett), 7,43 (5 H, Singulett) und 7,47 (5 H, Singulett); vgl. F i g. 2.
Cj6H55N5Ou- '/2H-.O:
Ber.: C 58,10, H 7,29, N 9,46%;
gef.: C 58,37, H 7,57, N 9,46%.
ίο b) Herstellung von
1-N-[L-(-)-2-Hydroxy-4-carbobenzyloxyaminobutyryl]-2'-N,6'-N-dicarbobenzyloxy-XK-62-2
740 mg (1,0 mMol) der in a) hergestellten Verbindung -is werden in 20 ml eines Gemisches gleicher Volumenteile Dimethylformamid und Wasser gelöst. Die Lösung wird bei 0 bis -5°C mit einer Lösung von 385 mg (1,1 mMol) L-( - )-2-Hydroxy-4-carbobenzyloxyaminobuttersäure-N-hydroxysuccinimidester in 10 ml Dimethylformamid so tropfenweise und unter Rühren versetzt. Die Zugabe ist innerhalb 1 Stunde beendet. Sodann wird das Gemisch 15 bis 18 Stunden stehengelassen. Die Dünnschichtchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Isopropanol, konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung und Chloroform (4:1 : 1) und unter Verwendung von Ninhydrin als Anfärbemittel zeigt die Gegenwart geringer Mengen an Nebenprodukten und nicht umgesetzter Ausgangsverbindung neben dem Hauptprodukt (Ri-Wert 0,93) an. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Ks werden 1.32 g eines gelblichgefärbten Rückstands erhalten. Dieser Rückstand enthält N-Hydroxysuccinimid und l.-( - )-2-Hydroxy-4-earbobenzyloxyaminobuttersäure sowie die vorgenannten Komponenten. Der Rückstand , kann ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt oder durch Chromatographie a:i Kieselgel unter den Bedingungen von Stufe a) isoliert und gereinigt werden.
c) Herstellung von
1 -N-[L-( - )-2-Hydroxy-4-aminobutyryl]-XK-62-2
1,32 g des in b) erhaltenen Rohproduktes werden in 20 ml 20prozentigem wäßrigem Methanol gelöst. Die s Lösung wird mit 2 ml Essigsäure versetzt und in Gegenwart von 150 mg 5prozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck 6 Stunden hydriert. Durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Isopropanol, konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung und Chloroform (2:1:1) und mit Ninhydrin als Anfärbemittel wird die Gegenwart der Verbindung der Formel I (Rf-Wert 0,40), seiner Stellungsisomeren und einer geringen Menge der Verbindung XK-62-2 is nachgewiesen.
Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser gelöst und die Lösung auf eine mit 70 ml eines schwach sauren Kationenaustauschers in der Ammoniumform gefüllte Säule mit einem Durchmesser von 1,5 cm gegeben. Die Säule wird mit 20 ml Wasser ausgewaschen und sodann mit 0,2 η wäßriger Ammoniaklösung eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 87 mg der Verbindung XK-62-2 erhalten. Sodann wird mit 0,4 η wäßriger Ammoniaklösung eluiert. Das Eluat wird dünnschichtchromatographisch analysiert. Das Eluat mit der Verbindung der Formel 1 als einzige Komponente wird in Fraktionen entnommen und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 495 mg (70,2% d. Th.) der Verbindung der Formel I als farbloser, amorpher Feststoff. F. 120 bis 124° C. [oc]!os +99,0° (c = 0,10, Wasser).
IR-Absorptionsspektrum (KBr-Preßling): 37P0— 3100,2940,1640,1565,1480,1385,1340,1282,1111,1054, 1022,973,816 und 700-600 cm-1; vgl. F ig. 3.
NMR-Spektrum (in Deuteriumoxid) δ (in ppm aus DSS): 1,20 (3 H, Singulett), 2,36 (3 H, Singulett), 2,52 (3H,Singulett),5,14(l H,Doublen,] =4,0 Hz),5,22(1 H, Doublett, J = 4,0 Hz); vgl. F i g. 4.
C24H48N6O9 ■ '/2 H2CO3:
Bei.: C49,39, H 8,29, N 14,110/0;
gef.: C 48,96, H 8,37, N 13,95%.
Hierzu 2 Blau Zciclinuimcii

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von I-N-| !.-( - )-2-llydroxy-4-aminobutyryl]-XK-i.2-2 der lormd
    NIlCH,
    NH,
    NH2
    \ O Oll
DE2502935A 1974-01-24 1975-01-24 Verfahren zur Herstellung von 1-N- [L-(-)-2-Hydroxy- 4-aminobutyryl]-XK-62-2 Expired DE2502935C3 (de)

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