JP2012056967A - N−1保護したn環窒素含有環式ポリアミンの調製のためのプロセスおよびその生成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、フッ素化した酸エステルおよび他の構造的に関連した保護剤(式III)を使用した、Nアミン窒素の全てを含む環式ポリアミンのN−1保護の効率的な高い収率化に関し、ここで、この環は9〜20環員を有し、Nは2個以上の炭素原子によって間隔をあけられた3〜6個のアミン窒素である。環上にN窒素を含む環式ポリアミンは、容易な脱保護を提供する特定のフッ素含有試薬を使用することによって、N−1様式(例えば、1個のアミノ基を除いてすべて保護される)で高収率で保護される。好ましくは、1,1’−[1,4−フェニレンビス(メチレン)]−ビス1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカンを調製するための新規なプロセスが開示される。
【選択図】なし
Description
本発明は、環式ポリアミン中の同一アミノ基の選択的保護の領域に関し、好ま
しくは、1,1’−[1,4−フェニレンビス(メチレン)]−ビス1,4,8
,11−テトラアザシクロテトラデカンを調製するための改善されたプロセスに
関する。
J.Med.Chem,Vol.38,No.2,第366〜378頁(19
95)は、一連の新規なフェニルビス(メチレン)に連結したビス−テトラアザ
マクロサイクリックアナログ(例えば、1,1’−[1,4−フェニレンビス(
メチレン)]−ビス1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン)の合成
および抗HIV活性に関する。この化合物およびそのアナログは、1)テトラア
ザマクロサイクルのトリトシレートを形成すること;2)アセトニトリル中、炭
酸カリウムのような塩基の存在下で、保護したテトラアザマクロサイクルを、有
機ジハライド(例えば、ジブロモ−p−キシレン)と反応させること;および3
)新たに調製したナトリウムアマルガム、濃硫酸または酢酸/臭化水素酸混合物
を使用して、2)で調製したビス−テトラアザマクロサイクルを脱保護し、塩の
形態で所望のシクラムダイマーを得ることによって、調製される。
ば、モノアルキル化した)環式テトラアミンを調製するためのプロセスに関する
:1)未保護のマクロサイクルをクロミニウムヘキサカルボニルと反応させて三
保護したテトラアザシクロアルカン化合物を得ること;2)1)で調製した三保
護化合物の遊離アミン基を有機ハライドと反応させ、三保護した一官能基化テト
ラアザシクロアルカン化合物を得ること;および3)2)で調製した化合物を、
単純な空気酸化によって脱保護し、所望の化合物を得ること。
ンの三保護の代替的な方法を開示する。これらの三保護した中間体は、連結した
化合物(例えば、シクラムダイマーである1,1’−[1,4−フェニレンビス
(メチレン)]−ビス1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデセン)の調
製の際に、有機ハライドと2:1のモル比で反応させ、つづいて脱保護すること
によって使用される。
3〜2906頁(1998)は、1,1’−[1,4−フェニレンビス(メチレ
ン)]−ビス1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカンを形成するため
に、前述したリン保護、脱保護の順序を採用する改善された方法を記載する。
フェニレンビス(メチレン)]−ビス1,4,8,11−テトラアザシクロテト
ラデカンを調製するためのプロセスに関する。この化合物は、1)テトラアミン
出発物質をトシル化して、非環式ジトシル中間体および非環式トリトシル中間体
を得ること;2)工程1)からの2種の異なるトシル化生成物(例えば、ジトシ
ルテトラアミンおよびトリトシルテトラアミン)の分離;3)ジトシルテトラア
ミンのジブロモキシレンによるアルキル化、続いて、ヘキサトシル化した非環式
シクラムダイマーを形成するためのトシル化;4)1)からのトリトシルテトラ
アミンのアルキル化;5)工程3)および4)で調製した化合物、すなわち架橋
したヘキサトシル非環式ダイマーの、3当量のエチレングリコールジトシレート
との反応による環化;6)環化したシクラムダイマーを、臭化水素酸と氷酢酸と
の混合物と反応させて脱トシル化し、HBr塩の形態で生成物を得ること、によ
って調製される。
フェニレンビス(メチレン)]−ビス1,4,8,11−テトラアザシクロテト
ラデカンを調製するための改善されたプロセスに関する。この化合物は、1)非
環式テトラアミンを3当量のエチルトリフルオロアセテートと反応させること;
2)三保護した非環式テトラアミンを0.5当量のジブロモキシレンを用いてア
ルキル化して、1,4フェニレンビス−メチレン架橋した非環式ダイマーを得る
こと;3)工程2)で調製した化合物の6個のトリフルオロアセチル基を除去す
るための加水分解;4)工程3)で調製した化合物をトシル化して、ヘキサトシ
ル化した架橋テトラアミンダイマーを得ること;5)工程4)の化合物をエチレ
ングリコールジトシレートで環化して、ヘキサトシル化したシクラムダイマーを
得ること;6)HBr/HOAc混合物を使用して、工程5)で調製した化合物
を脱トシル化して、シクラムダイマー1,1’−[1,4−フェニレンビス(メ
チレン)]−ビス1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデセンを塩の形態
で得ること、によって調製される。
の非存在下で、未保護のマクロサイクルを求電子試薬と反応させることによって
、モノアルキル化したポリアザマクロサイクルを調製するためのプロセスを開示
する。シクラムダイマーの合成に類似した実施例は、設けられていない。
始を介する1,1’−[1,4−フェニレンビス(メチレン)]−ビス1,4,
8,11−テトラアザシクロテトラデカンへの現在の方法は化合物(前出)を調
製するために適切であるが、それらの両方とも、各プロセスにおける重要な工程
が低い収率であるという事実に苦しむ。報告された三保護の平均収率は、まれに
50%を超える。このマクロサイクル化はまた、しばしば低収率に苦しむ。さら
に、トシル基の脱保護は時間を消費し、比較的激しい条件を要求する。
」とは、Nアミンを含有する環式ポリアミンの1個を除く全ての窒素の保護をい
い、Nは保護可能な一級アミンまたは二級アミン(例えば、シクラムおよびシク
レン(両方の場合、N=4))の数に等しく、一般に問題があることは、当業者
に公知である。保護基(トシル、メシル、Bocなど)は試験されてきており、
精力的に最適化されてきた。それにもかかわらず、これらの既存の方法の欠点は
、以下の幾つかの一般的な局面において明らかである:1)N−M(M<N)か
らN置換誘導体への比較的多量の同時形成によるN−1保護の間の低収率〜中収
率(しばしば50%未満);2)この混合物からN−1保護した中間体の単離に
おける困難性;および3)トシルのような幾つかの場合における、この適用の特
定の段階でのこれらの保護基の除去において必要とされる苛酷な条件。
4,7,10−テトラアザシクロドデカン(シクレン)のようなテトラアザマク
ロサイクルの三保護および1,4,7−トリアザシクロノナンの二保護に関する
化学は、現在、この分野で活発に発展している。これらのN−1保護した環式ポ
リアミンは、必要な操作後、一置換した環式アミンを導く有用な中間体であるこ
とは、当業者にとって明らかである。それ故に、これらは、MRI診断剤の調製
において(米国特許第5,994,536号;同第5,919,431号;同第
5,871,709号;同第5,410,043号;同第5,277,895号
;同第5,132,409号;同第4,885,363号)、または抗HIV化
合物の調製に対して(米国特許第5,583,131号;同第5,698,54
6号;同第5,021,409号;および同第6,001,826号)、または
PCT WO2000/45814に開示される化合物の調製に対して大きな潜
在性を有する重要な中間体である。
yclization)/アミド還元の連続に従うトリベンジル化マクロサイク
ルを調製するためのプロセスを開示する。この3つのベンジル基は、最終的に除
去されてモノ置換シクレンを与える。
る保護工程、脱保護工程後、N−1置換した環式ポリアミンの調製に有用である
ことは、当業者にとって明らかである。
と第二級アミンとの間および2種の二級アミン間の低い選択性〜優れた選択性を
提供する。
51−3452頁(1995)は、幾つかの直鎖ポリアミン化合物中の二級アミ
ンの存在下において、一級アミンを選択的に保護するためにトリフルオロ酢酸エ
チルを使用する反応を報告した。
57−7360頁(1995)は、ジ−一級アミンおよびジ−二級アミンを選択
的に保護するために1当量のトリフルオロ酢酸エチルを使用する例に関する。6
員のジアミンピペラジンに関する一例は、ピペラジン1当量あたり1当量のトリ
フルオロ酢酸エチルが使用される場合、5.8:1の中程度の選択性を証明した
。過剰のトリフルオロ酢酸エチルを用いるピペラジンの処理は、容易に二倍(完
全に)保護された生成物を生成し、従って有意に選択性を減少させた。
酸、ジエチレントリアミン五酢酸およびトリエチレンテトラアミン六酢酸誘導体
に関する。直鎖の1,4,7−トリアザヘプタンを1.1当量のトリフルオロ酢
酸エチルで処理し、9:1の比率でモノアミドとジアミドとの混合物を生成した
。この混合物は、次の工程に持ち越された。
個以上)を含む環式ポリアミンを保護するために特定の保護剤が使用される場合
、環式ポリアミン中の窒素の全てが元々化学的に等量である場合でさえ、一度N
−1窒素が保護されると反応速度は急激に遅くなるという発見に基づいている。
従って、これらの制御された反応は、優れた収率で、高選択的に、重要なN−1
保護したポリアザマクロサイクルを提供する。
本発明は、例えば、フッ素化した酸エステルおよび他の構造的に関連した保護
剤(式III)を使用した、Nアミン窒素の全てを含む環式ポリアミンのN−1
保護の効率的な高い収率化に関し、ここで、この環は9〜20環員を有し、Nは
2個以上の炭素原子によって間隔をあけられた3〜6個のアミン窒素である。こ
の方法によって調製された得られた保護アミンは、選択的にN置換保護した環式
ポリアミンの調製のための有用な中間体である。この選択的に保護したN置換環
式ポリアミンは、選択的にN置換した環式ポリアミンを形成するために穏やかな
条件下で容易に脱保護される。
ラデセン(シクラム)、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン(シクレ
ン)の高収率三保護および式IIIによって表される試薬のような試薬を使用す
る1,4,7−トリアザシクロノナンの二保護を開示する。
限定されない)を使用し、三保護、アルキル化および脱保護の反応手順に従うこ
とによって、シクラムから1,1’−[1,4−フェニレンビス(メチレン)]
−ビス1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカンを調製するための、極
めて効率的かつ経済的なプロセスを提供する。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
(項目1) 式VIII:
に記載の化合物であって、ここで、CyHpFzはフッ素置換したアルキル基、
アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、芳香族基または複素環式芳香
族基であり、ここで、yは1〜10であり、pは0〜20であり、そしてzは1
〜21であり;ここでmおよびm’は0〜2であり、nおよびn’は1〜3であ
り;ここでm、m’、nおよびn’は同じであっても異なっていてもよい、化合
物。
(項目2) 式IX:
に記載の化合物であって、ここで、CyHpFzはフッ素置換したアルキル基、
アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、芳香族基または複素環式芳香
族基であり、ここで、yは1〜10であり、pは0〜20であり、そしてzは1
〜21であり;ここでn、n’およびn’’は1〜3であり;ここでn、n’お
よびn’’は同じであっても異なっていてもよい、化合物。
(項目3) 式XIV:
に記載の化合物であって、ここで、CyHpFzはフッ素置換したアルキル基、
アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、芳香族基または複素環式芳香
族基であり、ここで、yは1〜10であり、pは0〜20であり、そしてzは1
〜21であり;ここでmおよびm’は0〜2であり、nおよびn’は1〜3であ
り;ここでm、m’、nおよびn’は同じであっても異なっていてもよく;ここ
でEはアルキル基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシアルキ
ル基、シクロアルキル基、芳香族基、複素環式芳香族基、カルボキサミド基、チ
オカルボキサミド基、カルボキシル基、ホスホリル基またはスルファト基である
、化合物。
(項目4) 式XVII:
に記載の化合物であって、ここで、CyHpFzはフッ素置換したアルキル基、
アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、芳香族基または複素環式芳香
族基であり、ここで、yは1〜10であり、pは0〜20であり、そしてzは1
〜21であり;ここでn、n’およびn’’は1〜3であり、n、n’およびn
’’は同じであっても異なっていてもよく;ここでEはアルキル基、アシル基、
アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、芳香
族基、複素環式芳香族基、カルボキサミド基、チオカルボキサミド基、カルボキ
シル基、ホスホリル基またはスルファト基である、化合物。
(項目5) 式XXI:
に記載の化合物であって、ここで、CyHpFzはフッ素置換したアルキル基、
アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、芳香族基または複素環式芳香
族基であり、ここで、yは1〜10であり、pは0〜20であり、そしてzは1
〜21であり;ここでmおよびm’は0〜2であり、nおよびn’は1〜3であ
り;ここでm、m’、nおよびn’は同じであっても異なっていてもよく;ここ
でArは、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、
カルボキシルおよびカルボキサミドからなる群から選択される電子供与基または
電子吸引基で必要に応じて置換されたフェニレン環である、化合物。
(項目6) m=m’=n=n’=1;y=1;p=0;およびz=3で
ある、項目1に記載の化合物。
(項目7) m=m’=n=n’=1;y=1;p=0;およびz=3で
ある、項目2に記載の化合物。
(項目8) m=m’=n=n’=1;y=1;p=0;およびz=3で
ある、項目3に記載の化合物。
(項目9) m=m’=n=n’=1;y=1;p=0;およびz=3で
ある、項目4に記載の化合物。
(項目10) m=m’=n=n’=1;y=1;p=0;およびz=3
である、項目5に記載の化合物。
(項目11) Arは必要に応じて置換したフェニレン環である、項目
10に記載の化合物。
(項目12) 以下:
の構造を有する、項目10に記載の化合物。
(項目13) 式XV、XVIII、またはXX:
の化合物を生成するためのプロセスであって、
ここで、n、n’およびn’’は1〜3であり;mおよびm’は0〜2であり
、ここで、n、n’、n’’、mおよびm’は、同じであっても異なっていても
よく;ここで、Eはアルキル基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒド
ロキシアルキル基、シクロアルキル基、芳香族基、複素環式芳香族基、カルボキ
サミド基、カルボキシルホスホリル基またはスルファト基であり;そしてここで
、QおよびQ’は同じであっても異なっていてもよく、E’’によって連結され
る式IまたはIIによって表される大環状ポリアミンであり、ここで、E’’は
各大環状ポリアミンの1個の大環状窒素に結合したEによって定義されるような
連結基であり、このプロセスは以下:
1)反応混合物中で、式IIIのフッ素置換アシル化剤を用いてN−1環式ア
ミンを選択的にアシル化する工程であって、ここで、Nはマクロサイクル内に含
まれる二級アミンの数であり、Xは置換された芳香族基、複素環式芳香族基、ア
ルキル基、アルケニル基またはアルキニル基であり;ここでLvはN、Oまたは
S含有脱離基である、工程;
2)残りの二級アミンを、一反応性求電子試薬で官能基化して式XVまたはX
VIIIの化合物を形成するか、または二反応性求電子試薬で官能基化して工程
3の化合物XXを形成する工程;および
3)工程1)に加えられた該アシル化剤を除去して、式XV、XVIII、ま
たはXXの化合物を形成する工程、
を包含する、プロセス。
(項目14) 工程1の式III内のXがCyHpFzであり、ここでp
=0である、項目13に記載のプロセス。
(項目15) CyHpFzが飽和の直鎖アルキル基であり、ここでy=
1〜5である、項目14に記載のプロセス。
(項目16) 式III内のLvがアルコキシルまたはフェノキシルであ
る、項目13に記載のプロセス。
(項目17) 式III内のLvがC1〜C4アルコキシ基である、請求
項16に記載のプロセス。
(項目18) 工程1が、前記反応混合物に1〜15個の炭素を含む1〜
10当量の未反応アミンを添加する工程を包含する、項目13に記載のプロセ
ス。
(項目19) 工程1が、前記反応混合物に希釈剤を添加する工程を包含
し、ここで、該希釈剤がC1〜C12直鎖または分枝鎖アルカノールを含む、請
求項13に記載のプロセス。
(項目20) 工程1が、2〜100等量のエチルトリフルオロ酢酸を添
加する工程を包含し、ここで、工程1が、メタノールの存在下10℃〜40℃の
温度で1時間と24時間との間の時間にわたって行われる、項目13に記載の
プロセス。
(項目21) 工程1が、式VIIIによって与えられる化合物の形成を
生じ、ここで、m=m’=n=n’=1であり;ここで工程2の二反応性求電子
試薬は式XIの1,4−フェニレンアルキル化剤であり;工程3は式Xの化合物
の形成を生じる、項目13に記載のプロセス。
(項目22) 式XIのLxおよびLx’が、Cl、Br、I、アルキル
スルホネートおよびアリールスルホネートからなる群から選択される、項目2
1に記載のプロセス。
(項目23) 前記アルキル化剤が、1,4ジクロロキシレンまたは1,
4ジブロモキシレンである、項目21に記載のプロセス。
(項目24) 工程2が、ヨウ素アニオン含有化合物の添加を包含する、
項目21に記載のプロセス。
(項目25) 工程2が、塩基として金属炭酸塩の添加を包含する、請求
項21に記載のプロセス。
(項目26) 工程2が、3〜9個の炭素を含む未反応有機アミンの添加
を包含する、項目21に記載のプロセス。
(項目27) 前記アルキル化剤が、アセトニトリル、1〜12個の炭素
を有するアルカノール、環式エーテル、トルエン、N,N−ジメチルホルミドお
よびN,N−ジメチルアセトアミドまたはそれらの混合物からなる群から選択さ
れる溶媒中に溶解される、項目21に記載のプロセス。
(項目28) 工程2において、前記アシル化剤がジクロロキシレンであ
りかつ0.3〜0.7当量で存在し、0.015〜2当量のKIが添加され、0
.5〜50当量のK 2 CO 3 が添加され、この反応がアセトニトリルの存在下で
、40℃において、4時間と72時間との間の時間にわたって行われる、項目
21に記載のプロセス。
(項目29) 工程3が、脱保護剤を用いて化合物Xからアリール基を除
去する工程を包含する、項目13に記載のプロセス。
(項目30) 前記脱保護剤が金属炭酸塩である、項目29に記載のプ
ロセス。
(項目31) 前記脱保護剤が金属水酸化物である、項目29に記載の
プロセス。
(項目32) 前記脱保護剤が、極性有機溶媒、水、および極性有機溶媒
と水との混合物からなる群から選択される溶媒中に溶解される、項目29に記
載のプロセス。
(項目33) 前記脱保護剤が、酸または酸の混合物である、項目29
に記載のプロセス。
(項目34) 前記脱保護剤が、任意の形態のアンモニアであるか、また
は1〜20個の炭素を含む有機アミンである、項目29に記載のプロセス。
(項目35) 前記脱保護剤が、硫黄含有化合物である、項目29に記
載のプロセス。
(項目36) 工程2が、式VIIIによって与えられる化合物を、有機
ハライド、トシレート、トリフレート、エポキシド、チオシアネートおよびイソ
シアネートからなる群から選択される求電子試薬と反応させて、以下:
の式XIVによって与えられる化合物を形成する工程を包含する、項目13に
記載のプロセス。
(項目37) 工程3が、(C=O)CyHpFz基を除去して、以下:
の式XVによって与えられる化合物を形成する工程を包含する、項目36に記
載のプロセス。
(項目38) 工程3において形成される化合物を、Eとは異なる求電子
試薬E’と反応させる工程4をさらに包含する、項目13に記載のプロセス。
(項目39) 前記求電子試薬が、有機ハライド、トシレート、トリフレ
ート、エポキシド、チオシアネート、およびイソシアネートからなる群から選択
される、項目38に記載のプロセス。
(項目40) 工程3が式XVによって与えられる化合物の形成を生じ、
ここで、工程4が以下:
の式XVIによって与えられる化合物の形成を生じる、項目39に記載のプロ
セス。
(項目41) 工程2が、式IXによって与えられる化合物を求電子試薬
と反応させて、以下:
の式XVIIによって与えられる化合物を形成する工程を包含する、項目13
に記載のプロセス。
(項目42) 前記求電子試薬が、有機ハライド、トシレート、トリフレ
ート、エポキシド、チオシアネート、およびイソシアネートからなる群から選択
される、項目41に記載のプロセス。
(項目43) 工程3が、(C=O)CyHpFz基を除去して、以下:
の式XVIIIによって与えられる化合物を形成する工程を包含する、項目1
3に記載のプロセス。
(項目44) 工程4が、式XVIIIによって与えられる化合物を求電
子試薬と反応させて、以下:
の式XIXによって与えられる化合物を形成する工程を包含する、項目38に
記載のプロセス。
(項目45) 前記求電子試薬が、有機ハライド、トシレート、トリフレ
ート、エポキシド、チオシアネート、およびイソシアネートからなる群から選択
される、項目44に記載のプロセス。
本発明は、トリフルオロアセチルおよび以下:
の式IIIによって表されるようなトリフルオロアセチルに関連した保護剤およ
び他の構造的に関連した保護剤を使用する、環系上にNアミン窒素の全てを含む
環式ポリアミンのN−1(すなわち、1個を除いて全て)保護に関し、ここで、
この環は9〜20環員を有し、2個以上の炭素原子によって間隔をあけられた3
〜6個のアミン窒素を含む。
の式IおよびIIによって表され得、ここで、mおよびm’は0以上〜2以下を
表し、好ましくは0以上〜1以下の炭素を表し;n、n’およびn’’は、1以
上〜3以下を表し、好ましくは1以上〜2以下の炭素を表し;m、m’、n、n
’およびn’’は、任意の特定の化合物について同一であっても異なっていても
よい。
ン(式I、m=m’=0、n=n’=1)および1,4,7−トリアザシクロノ
ナン(式II、n=n’=n’’=1)である。
、酸素および/または硫黄のような1個以上の原子で置換されてもよい。
好ましくは、パーフルオロ置換された芳香族基、複素環式芳香族基、アルキル基
、アルケニル基および/またはアルキニル基であり、より好ましくはパーフルオ
ロ置換した直鎖または分枝鎖のアルキル基であり、最も好ましくは、1〜5個の
炭素を含むパーフルオロ置換した飽和の直鎖アルキル基であり、さらに、ここで
Xは好ましくはCyHpFzであり、ここでyは1以上〜10以下であり、pは
0以上〜20以下であり、好ましくは0以上〜5以下であり;より好ましくは、
0以上〜2以下であり、そしてzは1以上〜21以下であり、好ましくは1〜9
であり、より好ましくは1〜5であり、Lvは中程度に反応性の窒素、酸素、ま
たは硫黄含有脱離基であり、例えば、アルコキシ基、フェノキシ基、メルカプチ
ル基、イミダゾリル基、N−ヒドロキシスクシニル基または他の窒素もしくは酸
素含有基(好ましくは、1〜6個の炭素、より好ましくはC1〜C4を含むアル
コキシ)が挙げられるが、これらに限定されない。当業者によって十分に理解さ
れるように、ここでuは、基内の環およびパイ(二重)結合の総数であり、そし
てtは基内の窒素原子の数であり、Z=1〜2y+1−2u+tであり、そして
p=2y+1−z−2u+tである。これらの試薬および同様の試薬はまた、ポ
リマー結合誘導体(例えば、P.SuirskayaおよびL.Letnoff
,J.Org.chem(1987)52:1362−1364)に記載される
もの)の形態であり得る。
IおよびIIと、IIIとの反応から、本明細書中に詳述された条件に従って調
製される。以下:
の式VIIIおよびIXにおいて、CyHpFzは、上に記載されるとおりであ
り;m、m’は0以上〜2以下であり、n、n’およびn’’は1以上〜3以下
の炭素であり、そしてm、m’、n、n’およびn’’は、任意の特定の化合物
について、同一であっても異なっていてもよい。
ましくはN−1〜3×N当量、最も好ましくはN−1〜2×N当量のアルキルト
リフルオロ酢酸および/または式IIIによって定義されるような同様の反応性
を有する他の試薬を使用して行われ、ここで、Nは環式ポリアミンにおける環窒
素の数である。
12、好ましくはC1〜C4の直鎖もしくは分枝鎖のアルカノール、あるいは任
意の他の非水性溶媒と、記載される任意のアルカノール(メタノール、エタノー
ル、またはブタノールもしくはプロパノールのような低分子量(5炭素未満)の
アルカノールを含むが、これらに限定されない)の混合物);および/または純
粋なアルキルトリフルオロ酢酸、好ましくはメチルトリフルオロ酢酸もしくはエ
チルトリフルオロ酢酸、もしくは式IIIによって定義されるように選ばれた他
の保護剤との組み合わせの存在下で、行われ得る。
ば特定のレベルの水を含んでもよいが、水を除くことが好ましい。これは、水を
隔離する添加剤を使用することによって達成され得る。
範囲で有り得、好ましくは環式ポリアミン1モルあたり0〜5リットルの範囲で
有り得、最も好ましくは2〜3リットルの範囲で有り得る。
酸塩、酸化物、アルミン酸塩、脂肪族アミンまたは芳香族アミン、あるいはポリ
マー支持塩基性樹脂)が使用され得る。アミンの例として、24個までの炭素お
よび好ましくは3〜12個の炭素を含む脂肪族アミンまたは芳香族アミンが挙げ
られる。無機塩基の例として、炭酸アルカリ、好ましくは炭酸ナトリウムまたは
炭酸カリウムが挙げられる。この添加剤の量は、1当量の環式ポリアミンあたり
0〜大過剰、例えば、0〜10当量、好ましくは0〜1当量、より好ましくは0
.1〜1当量の範囲であり得る。
00℃、最も好ましくは0℃〜60℃の温度で有利に行われ得る。
時間、より好ましくは2〜10時間のオーダーである。
洗浄および任意の他の通常実施される精製技術のような方法によって精製され得
るが、これらに限定されない。この生成物はまた、塩形成酸を用いる処理によっ
て、アミン塩の形態(例えば、塩酸塩があるが、これらに限定されない)で単離
され得る。あるいは、この生成物は、さらに精製することなく、粗生成物(cr
ude)としてさらなる改変のために使用され得る。
与するさらなる反応において使用され得る。これらの反応は、当該分野で公知の
技術であり、一官能基化され、異なってN−1保護した環式ポリアミンを導く。
通常、かつ好都合に、トリフルオロアセチルのようなN−1保護基が、種々の標
準かつ穏やかな条件下で除去され、一官能基化した環式ポリアミンを与え得る(
T.W.Greene and P.G.M.Wuts、Protective
Groups in Organic Synthesis、第3編(199
9)Wiley&Sons.)。これらは重要な中間体であり、多くの公知でか
つ潜在的な環式ポリアミンベースのMRIキレート化剤の調製において有用であ
る。
の化合物XIVおよびXVIIを合成するために使用され得、ここで、CyHp
Fzはフッ素置換したアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキ
ル基、芳香族基または複素環式芳香族基であり、ここで、yは1〜10であり、
pは0〜20であり、そしてzは1〜21であり;ここでmおよびm’は0〜2
であり、n、n’およびn’’は1〜3であり;ここでm、m’、n、n’およ
びn’’は同じであっても異なっていてもよく;ここでEはアルキル基、アシル
基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、
芳香族基、複素環式芳香族基、カルボキサミド基、チオカルボキサミド基、カル
ボキシル基、ホスホリル基またはスルファト基である。
し得、リンカー基は、各大環状ポリアミンの1個の大環状窒素に結合され、好ま
しくは、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、カ
ルボキシルまたはカルボキサミドからなる電子供与基または電子吸引基で必要に
応じて置換されたフェニレン環である。
の式XXIに従う化合物を形成するために2個の化合物XIV基を一緒に連結す
るように機能し得、ここでCyHpFzはフッ素置換したアルキル基、アルケニ
ル基、アルキニル基、シクロアルキル基、芳香族基または複素環式芳香族基であ
り、ここで、yは1〜10であり、pは0〜20であり、そしてzは1〜21で
あり;ここでmおよびm’は0〜2であり、そしてnおよびn’は1〜3であり
;ここでm、m’、nおよびn’は同じであっても異なっていてもよく;ここで
Arは、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、カ
ルボキシルまたはカルボキサミドのような電子供与基または電子吸引基で必要に
応じて置換されたフェニレン環である。
の化合物XIから形成され、ここで、LxおよびLx’は、同じかまたは異なっ
ており、保護されていないアミン窒素によって置換され得る部分である。好まし
くは、LxおよびLx’は、Cl、Br、I、アリールスルホネートおよびアル
キルスルホネート(例えば、4−トリルスルホネート、メタンスルホネートおよ
びトリフルオロメタンスルホネート)から選択される。
)]−ビス1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカンを調製するための
プロセスに関し、これは、本発明に従う代表的なプロセスであり、上記保護工程
は、工程1によって与えられる。
[1,4−フェニレンビス(メチレン)]−ビス1,4,8,11−テトラアザ
シクロテトラデカンを調製するためのプロセスによって例示される。示されるよ
うに、式VおよびVI中のRは、式IIIによって表される保護部分であり、こ
こで、Lvは、好ましくは式III中のXがCyHpFzである場合、除去され
、1〜6個の炭素を含むパーフルオロ置換したアルキル基、より好ましくはCy
HpFz=CF3である。
個々の工程に関して、第一の工程は、シクラムIVと式IIIによって表わさ
れる試薬との反応を含む。この反応は、材料を溶解するのに適切な非水性溶媒ま
たは溶媒混合物(好ましくは、メタノール、エタノールおよび/もしくは他の低
分子量アルコール溶媒またはこれらの極性溶媒を含む溶媒混合物)中において、
−78℃〜120℃の間、好ましくは20℃〜60℃の間の温度において、3〜
100当量、好ましくは3〜10当量の保護剤IIIを使用し得る。
くは、2時間〜10時間かかり得る。上記の溶媒系を以外では、式IIIによっ
て表されるような適切な保護剤、好ましくはアルキルトリフルオロ酢酸、より好
ましくはメチルおよび/またはエチルトリフルオロ酢酸がまた、この反応のため
の溶媒として作用し得る。
酸塩、酸化物、アルミン酸塩、脂肪族アミンまたは芳香族アミン、あるいはポリ
マー支持塩基性樹脂)が使用され得る。アミンの例として、24個までの炭素お
よび好ましくは3〜12個の炭素を含む脂肪族アミンまたは芳香族アミンが挙げ
られる。無機塩基の例として、炭酸アルカリ、好ましくは炭酸ナトリウムまたは
炭酸カリウムが挙げられる。この添加剤の量は、1当量のシクラムあたり0〜1
0当量、好ましくは0.1〜1当量の範囲であり得る。
のまま使用され得るか、あるいはシリカゲルカラムによってまたは当該分野にお
ける他の通常の実施(例えば、水性抽出ワークアップもしくは再結晶が挙げられ
るが、これに限定されない)を使用して、精製され得る。
第2の工程は、工程1からの残存する2級アミンを、一反応性求電子試薬また
は二反応性求電子試薬で官能基化することに関する。たとえば、工程1から得ら
れる化合物Vは、1,4−ジブロモキシレン、1,4−ジクロロキシレン、ジト
シレートアナログまたは他の同様のアルキル化剤を使用してアルキル化され得る
。広範囲の有機溶媒が希釈剤として適切であり、アセトニトリル、トルエン、T
HF、DMF、2−プロパノールおよびアミンアルキル化について所望される任
意の他の溶媒または溶媒の組み合わせが挙げられる。この反応は、20℃〜15
0℃、好ましくは60℃〜120℃の温度で実施され得る。さらに、ヨウ素アニ
オン含有化合物の任意の一個またはその混合物が、添加剤として使用され得、K
I、NaI、Bu4NI、好ましくはKIが挙げられるが、これらに限定されな
い。この反応系を酸の無い状態にする添加剤(例えば、炭酸塩、炭酸水素塩、リ
ン酸塩、酸化物、アルミン酸塩、脂肪族アミンまたは芳香族アミン、あるいはポ
リマー支持塩基性樹脂)が使用され得る。アミンの例として、24個までの炭素
および好ましくは3〜12個の炭素を含む脂肪族アミンまたは芳香族アミンが挙
げられる。無機塩基の例として、炭酸アルカリ、好ましくは炭酸ナトリウムまた
は炭酸カリウムが挙げられる。
erephthaldehyde)は、シアノホウ化水素ナトリウム(cyan
oborohydride)または他のホウ化水素還元剤のような還元剤を使用
して、または触媒性水素化を介して、化合物Vを用いて還元的にアミノ化され得
る。さらに、工程1からの生成物はまた、対応するジアミドを得るためにテレフ
タロイルクロリドと反応され、次いで還元によってヘキサトリフルオロアセチル
シクラムダイマーを与え得る。これらのアルキル化反応からの生成物VIは、次
の工程のために粗生成物のまま使用され得るか、または好ましくは、共通の溶媒
および/または溶媒の混合物から再結晶され得る。これらの溶媒系として、酢酸
エチル、メタノール、エタノール、メタノール−水混合物などが挙げられるが、
これらに限定されない。
に与えられたアルキル化剤化合物XIと反応させ、以下:
本プロセスの第3の工程は、化合物VIの全ての保護基の脱保護(例えば,
けん化による)である。このけん化に有用である試薬として、アルコキシド、水
酸化物、アミン、ヒドラジン、チオレートもしくは他の求電子試薬または湿式ア
ルコールもしくは水における金属炭酸塩のような求電子試薬を発生する試薬が挙
げられるが、これらに限定されない。
eおよびP.G.M.Wuts,Protective Groups in
Organic Synthesis、第3編、1999、Wiley&Son
sに記載される酸性状態のような酸性状態を使用して実施され得る。種々の他の
脱保護法もまた、当業者に公知である。T.W.GreeneおよびP.G.M
.Wuts,Protective Groups in Organic S
ynthesis、第3編、1999、Wiley&Sonsを参照のこと。最
終生成物VIIは、通常の方法(例えば、再結晶、塩形成およびクロマトグラフ
ィーが挙げられるが、これらに限定されない)によって得られ、精製され得る。
る中間体を形成するために使用され、これは、有機ハライド、トシレート、トリ
フラート、エポキシド、チオシアネートおよびイソシアネートからなる群から選
択される適切な求電子試薬と反応され、上記式XIVによって与えられる化合物
を形成し、ここでEは、上記のような窒素に結合した官能基である。次いで、工
程3は、Eと適合性のある方法を使用して、式XIV化合物から(C=O)Cy
HpFz基を除去し、以下:
式XVIIによって与えられる化合物から(C=O)CyHpFz基を除去し、
以下:
合、これは以下:
任意の工程4は、第三の工程において脱離された二級アミンの全てを、求電子
試薬(例えば、アルキル化剤、アシル化剤、スルホニル化剤またはリン酸化剤が
挙げられるが、これらに限定されない)で官能基化する工程を包含する。
とは異なる求電子試薬E’と反応させ、以下:
られた化合物を、上記のような求電子試薬と反応させ、以下:
ここで、本発明について一般に記載するが、本発明は、提供かつ例示される以
下の実施例を参照してより容易に理解され、特定しない限り、本発明を限定する
ことを意図しない。
(1,4,7−トリス−(トリフルオロアセチル)−1,4,7,10−テト
ラアザシクロドデカンの調製)
シクレン(2.13g,12.35mmol)を、MeOH(20mL)に溶
解した。透明な溶液に、NEt3(1.70mL,12.35mmol)を一度
に加え、次いで、5分間にわたって、エチルトリフルオロ酢酸(7.35mL,
61.76mmol)をゆっくり添加した。この反応物は、25℃未満の温度に
維持するように冷却され得る。窒素下で、15時間、攪拌を続けた。次いで、揮
発性物質を真空下で除去した。残渣を、最少量のCH2CI2(約2.0mL)
に溶解し、100%EtOAcで溶出するショートシリカゲルパッドに通した。
この溶出物を濃縮し、白色の半固体(5.25g,92.5%)として生成物を
得た。1H NMR(300MHz,CDC13):δ3.90−3.76(幅
広多重線,4H,3.68−3.20(多重線,8H),3.10−2.65(
多重線,4H),1.40−1.25(多重線,1H).質量C14Hl7F9
N4O3の理論値C36.53,H3.72,N12.17,O10.43,実
測値C36.49,H3.71,N12.11,O10.59。
(1,4−ビス(トリフルオロアセチル)−1,4,7−トリアザシクロノナ
ンの調製)
1,4,7−トリアザシクロノナン(115.0mg,0.89mmol)を
MeOH(2.0mL)に溶解した。透明な溶液に、NEt3(0.13mL,
0.89mmol)を一度に加え、次いで、5分間にわたって、エチルトリフル
オロ酢酸(0.43mL,13.56mmol)を添加した。N2下で、15時
間、攪拌を続けた。次いで、揮発性物質を回転エバポレータ(rotavapo
r)によって除去した。残渣を、最少量のCH2CI2(約2.0mL)に溶解
し、100%EtOAcで溶出するショートシリカゲルパッドに通した。この溶
出物を濃縮し、白色固体(267.0mg,94%)として生成物を得た。1H
NMR(300MHz,CDCl3):δ4.04−3.95(多重線,2H
),3.80−3.72(多重線,2H),3.50−3.40(多重線,4H
),3.0−2.90(多重線,4H),1.59(一重線,1H)。C10H
13F6N3O2についての質量計算値321.2,実測値M+1 322.1
。
(1,4,8−トリス(トリフルオロアセチル)−1,4,8,11−テトラ
アザシクロテトラデカンの調製)
シクラム(7.53g,37.58mmol)を、ベンチMeOH(30mL
)に溶解した。透明な溶液に、NEt3(5.20mL,37.58mmol)
を一度に加え、次いで、5分間にわたって、エチルトリフルオロ酢酸(18.0
mL,150.3mmol)を滴下した。この反応物は、25℃未満の温度に維
持するように冷却され得る。N2下で、5時間、攪拌を続けた。次いで、揮発性
物質を真空下で除去した。残渣を、最少量のCH2Cl2(約2.0mL)に溶
解し、100%EtOAcで溶出するショートシリカゲルパッド(約25g)に
通した。この溶出物を濃縮し、白色固体(17.05g,92.5%)として生
成物を得た。1H NMR(200MHz,CDC13):δ3.85−3.2
5(多重線,12H),2.80(幅広一重線,2H),2.74−2.50(
幅広一重線,2H),2.30−1.90(多重線,2H),1.85−1.6
3(多重線,2H),1.25−0.60(多重線,1H)。13C NMR(
75.5MHz,CDC13):δ158.74−157.31(多重線,
C=O,同一線の存在による多重線),122.84−11.32(四重線,C
F3,C−Fカップリングに起因する,JC−F約264Hz,同一線の存在に
より、さらに分裂),51.2−46.2(多重線,Nの隣のCH2),29.
4−27.8(多重線,CH2);Cl6H21F9N4O3の質量の理論値:
C39.35;H4.33;N11.47;O9.83;実測値:C39.19
;H4.36;N11.33;O10.04。
(1,1’−[1,4−フェニレンビス(メチレン)]−ビス−トリス−(ト
リフルオロアセチル)−1,4,8,11−アザテトラデカンの調製)
丸底フラスコに、1,4,8−トリス(トリフルオロアセチル)−1,4,8
,11−テトラアザシクロテトラデカン(3.70g,7.57mmol)およ
び無水CH3CN(20mL)を充填した。この混合物を、溶液が得られるまで
(約10分)室温で攪拌した。次いで、この溶液にK2CO3(98%,1.5
7g,11.35mmol),KI(62.8mg,0.38mmol)および
ジクロロ−キシレン(663.0mg,3.78mmol)を加えた。この混合
物をN2下で還流した。TLC(1:1 EtOAc/ヘキサン)使用して、反
応進行をモニターし、反応は約16時間後に完了した。この混合物を室温まで冷
却し、焼結ガラスフィルターを通してろ過紙、不溶の塩を除去した(20mL
CH3CNで洗浄した)。次いで、この溶液を濃縮して、わずかに黄色の固体を
得た。この固体を、4/1EtOH/H2Oを使用して再結晶し、精製した生成
物(3.47g,85%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR(
300MHz,CDCl3):δ7.25−7.06(多重線,5H),3.8
0−3.20(多重線,28H),2.75(幅広一重線,4H),2.45−
2.20(多重線,8H),1.90−1.60(多重線,4H);13C N
MR(75.5MHz,CDCl3):δ155.6−154.5(多重線,C
=O,同一線による多重線),135.9−134.0(多重線,芳香族C),
127.9−126.7(多重線,芳香族C−H),118.0(四重線,JC
−F約287Hz),58.3−57.7(多重線),55.0−52.0(多
重線),50.4−42.7(同一線による多重線),26.5−21.8(同
一線による多重線)。C40H48F18N8O6についての元素分析、計算値
C44.53,H4.48,N10.39,O8.90,実測値C44.46,
H4.40,N10.26,O9.11。
(1,1’−[1,4−フェニレンビス(メチレン)]−ビスl,4,8,1
1−テトラアザシクロテトラデカン,化合物XIIの調製:)
1,1’−[1,4−フェニレンビス(メチレン)]−ビス−トリス−(トリ
フルオロアセチル)−1,4,8,11−アザテトラデカン(3.30g,3.
05mmol)をMeOH(6.0mL)に溶解した。K2CO3(1.27g
,9.1mmol)を一度に加えた。この懸濁液を、3時間加熱還流した。次い
で、トルエン(30mL)を冷却した混合物に加えた。MeOHを、トルエンと
の共沸混合物を形成することによって除去した。全てのMeOHを除去した後、
無機塩で懸濁した温トルエン溶液を濾過し、濃縮して、白色固体としてAMD3
100遊離塩基(1.32g,86%)を得た。この生成物の全ての特徴は、報
告された方法に従って調製した真正なサンプルと良好に一致した。
(1,4,7−トリアザシクロノナン−1−アセトアミドの調製)
ビス−TFA1,4,7−トリアザシクロノナン(261.4mg,0.81
mmol)をアセトニトリル(5.0mL)に加え、次いで、ブロモアセトアミ
ド(168.1mg,1.22mmol)およびK2CO3(225.0mg,
1.62mmol)を連続して加えた。この混合物を、15時間還流した。全て
の揮発性物質の除去後の残渣の濾過およびクロマトグラフィーにより、油状物と
して所望の生成物(214.0mg,70%)を得た。
(1,4,8−トリス(ペンタフルオロプロピオニル)−1,4,8,11−
テトラアザシクロテトラデカンの調製)
シクラム(618.9mg,3.08mmol)をメタノール(5.0mL)
に溶解した。次に、NEt3(0.43ml,3.08mmol)およびペンタ
フルオロプロピオン酸メチル(2.0mL,15.44mmol)を連続して加
えた。この反応を、室温で15時間継続した。揮発性物質の除去後、残渣をクロ
マトグラフにかけ、1,4,8−トリス(ペンタフルオロプロピオニル)−1,
4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン(660.0mg,34%)を白
色泡状物として得た。1HNMR(CDCl3,200MHz):δ4.0−3
.28(多重線,10H),2.86(幅広多重線,2H),2.64−2.5
9(多重線,2H),2.48−1.99(多重線,2H),1.8−1.7(
多重線,2H),1.1(s,1H);13CNMR(75.5MHz,CDC
l3):δ159.4−157.7(多重線,C=O),123.9−111.
8(四重線の三重線,JC−F=249Hz,34Hz,CF3CF2),11
2.6−104.6(三重線の多重線,JC−F=308Hz,CF2CF3)
,50.3−44.4(多重線,Nの隣のCH2),28.9−27.8(多重
線,CH2);C19H21N4F15O3理論値:C35.75,H3.32
,N8.78,O7.52,実測値C35.81,H3.37,N8.55,O
7.74。
(1,4,7−トリス(トリフルオロアセチル)−1,4,7,10−テトラ
アザシクロドデカンの尿素誘導体の調製)
1,4,7−トリス(トリフルオロアセチル)−1,4,7,10−テトラア
ザシクロドデカン(303.5mg,0.658mmol)を、CH2Cl2(
5.0mL)に溶解した。フェニルイソシアネート(0.14mL,1.32m
mol)を一度に加えた。この反応を室温で15時間にわたって継続した。全て
の揮発性物質を除去した後、この残渣をクロマトグラフにかけ、所望の尿素誘導
体を得た(301.0mg,79%)。1H NMR(CDC13,200MH
z):δ7.38−7.26(多重線,5H),7.08−7.03(多重線,
1H),4.03−3.28(多重線,16H);C21H22N5F9O4に
ついてのMS計算値579.4,実測値M+Na:602.5。
(モノ−Cbz−トリス−(トリフルオロアセチル)シクラムの調製)
トリ−TFAシクラムを、室温でCH2Cl2(10mL)に溶解した。Na
2CO3(566mg,5.34mmol)を一度に加え、次いで、Cbzクロ
リドをゆっくり添加した。この反応をTLC(1:1酢酸エチル:ヘキサン)に
よってモニターした。この反応を、15時間後停止した。通常のワークアップ、
次いでシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーによって、生成物(1.
30g,94%)を白色泡状物として得た。1H NMR(CDCl3,200
MHz):δ7.31(幅広多重線,5H),5.02(s,2H),3.54
−3.10(多重線,16H),2.04−1.54(多重線,4H);C24
H27F9N4O4についての質量,計算値:622.5,実測値M+1 62
3.2。
(モノ−トシル−トリス−(トリフルオロアセチル)シクラムの調製)
トリ−TFAシクラム(3.31g,6.77mmol)をCH2C12(3
0mL)に溶解した。トリエチルアミン(1.40mL,8.12mmol)を
、一度に加えた。この溶液を氷水浴中で冷却した。TsCl(1.55g,8.
12mmol)を5分間かけて、少量づつ加えた。この反応を室温で8時間継続
した。通常のワークアップ、次いでシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフ
ィーによって、所望の生成物(3.47g,80%)を得た。1H NMR(3
00MHz,CDCl3):δ7.5−7.48(多重線,2H),7.26−
7.20(多重線,2H),3.67−3.30(多重線,12H),3.21
(幅広多重線,2H),2.95(幅広多重線,2H),2.32(s,3H)
,2.20−1.70(多重線,4H)。13C NMR(75.5MHz,C
DCl3):δ158.4−156.4(多重線,C=O),144.8−14
4.7(同一線による2つの一重線),134.2−133.8(環の同一線に
よる4つの一重線),133.8,127.7−127.5(同一線による2つ
の一重線),122.3−110.8(C−Fカップリングによる4つの一重線
、JC−F約287Hz),51.8−45.0(同一線による多重線),28
.4−27.2(同一線による多重線),21.6。
(モノ−Cbzシクラムの調製)
モノ−Cbz−トリス−(トリフルオロアセチル)シクラム(4.0g,6.
4mmol)を、ベンチMeOH(50mL)に溶解した。K2CO3(2.0
g,14.5mmol)を、一度に加えた。この混合物を、15時間還流した。
大部分の揮発性物質を真空下で除去し、残渣をCHCl3(100mL)に加え
た。この固体を濾過し、この溶液を濃縮して、モノ−Cbzシクラム(1.82
g,85%)を得た。1H NMR(CDCl3,200MHz):δ7.21
−7.14(多重線,5H),4.98(一重線,2H),3.33(三重線,
2H),3.26(三重線,2H),2.67(三重線,2H),2.60−2
.51(多重線,10H),1.68(幅広一重線,3H),1.68−1.4
9(多重線,4H)。
とは意図されない。これらの文献の日付についての全ての記載または内容につい
ての表現は、出願人に適用可能な情報に基づき、これらの文献の日付または内容
の正確さの任意の自白を構成するものではない。さらに、上記出願において言及
される全ての刊行物および特許は、本明細書中において参考として援用される。
本発明の記載される方法およびシステムの種々の改変および変形は、本発明の範
囲及び趣旨から逸脱することなく当業者に明らかである。本発明は特定の好まし
い実施形態と結びつけて記載されてきたが、請求される発明は、このような特定
の実施形態に過度に限定されるべきではない。実際に、同じまたは任意の関連し
た分野の当業者にとって明らかである本発明を実施するための記載された形態の
種々の改変は、前述の特許請求の範囲の範囲内にあることが意図される。
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- 本願明細書に記載された発明。
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