CN100418957C - 三-n-烷基化的1,4,7,10-四氮杂环十二烷的合成 - Google Patents
三-n-烷基化的1,4,7,10-四氮杂环十二烷的合成 Download PDFInfo
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Abstract
制备三烷基化的1，4，7，10-四氮杂环十二烷的直接合成方法，该方法通过使1，4，7，10-四氮杂环十二烷(赛克林)和适当的亲电试剂以高产率进行反应而完成，该方法提供了操作方便、原料容易得到、价格经济、原子效率高以及反应对温度、湿度和原料浓度不敏感性等优点，采用本发明的方法可以制备三(叔丁氧羰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷。
Description
发明的背景
磁共振成像(MRI)已经被建立并且是研究人体内部结构的强有力方法，目前被世界上所有的大医院采用。它不使用有害的放射线即可从任何角度为内科医生提供了人体内部清晰的图像，与其它诊断方法如超声照像法及计算机化的X-射线热摄影方法(CT)比较，MRI作为非伤害方法不仅能够极好地提供活体软组织的三维图像，而且能够展现内部器官生理过程的功能和生理学状态。
医用MRI的迅速扩展促进了造影增强剂(造影剂)的开发，后者用于增强正常和发病组织之间的对比和/或通过加速周围组织中的水质子弛豫来改进诊断的敏感性和特异性。35％以上的所有MRI研究使用造影剂，特别是用于确定癌病患者的损伤。由于其优点如独特的七个未配对电子、十分高的磁矩(μ2＝63μB 2)以及对称的电子基态和钆螯合物，因此能够形成最大量的MRI造影剂。近来在临床批准的钆(III)造影剂中，[Gd(DTPA)(H2O)]2-(MagnevistTM)、[Gd(DTPA-BMA)(H2O)]2-(OmniscanTM)、[Gd(BOPTA)(H2O)]2-(MultiHanceTM)和[Gd(DTPA-BMEA)(H2O)]2-(OptiMARKTM)是非环状配基的络合物，另外三个[Gd(DOTA)(H2O)](DotaremTM)、[Gd(HP-D03A)(H2O)](ProHanceTM)和[Gd(D03A-butrol)(H2O)](GadovistTM)通过多氮杂大环螯合。所有这些Gd3+基的螯合物具有共同的特征，即它们的配基在九个配位金属中心中占有八个结合位点，并且其余一个配位点被水分子占有(水合数q＝1)，与非环镧系元素螯合物比较，大环配基具有较高的热力学和动力学稳定性。例如1，4，7，10-四(羧甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷(DOTA)是Gd(III)的一个最强的螯合剂，与目前公知的最好的螯合剂DTPA比较，在配位络合效果方面大约高三个数量级，Gd-DOTA是极稳定的，并且在生理pH和血清中是惰性的。
但是造影剂在目前临床使用中的缺点是公知的，首先它们确实不是器官特异性的，只是造影剂通过血清在整个身体中简单地分布，通常在MRI方法前需要通过静脉注射0.1mmol/kg体重的剂量，也就是对于成人要使用数克的造影剂；第二，造影剂如Gd-DTPA和Gd-DOTA由于其总的负电荷在生理条件下是盐的形式，需要阳性抗衡离子导致高的重量摩尔渗透浓度，这种在络合溶液和体内流体之间的大的重量摩尔渗透浓度差导致了十分坏的效果，例如当注射后外渗时感到疼痛和组织腐肉分离；第三，因为内球状质子弛豫和直接配位到Gd3+离子上的水分子的数量成线性比例的关系，必须设计和合成新的配基，这种配基不仅要能够和Gd3+离子形成稳定的络合物，而且还要能够同时为配位的水分子留下另一个位点(q＝2)。
基于上述所有的考虑，理想的MRI造影剂应该是环状的多氨基羧基配基的中性Gd3+络合物，它至少有一个，或者更好地有两个配位的水分子以保证大的弛豫值，同时维持高的热力学稳定性和动力学惰性，另外理想的造影剂应该是对于光线最强部分的特定器官/组织是靶特异性的，或者通过在这些区域中有意识的控制是活性/惰性的，这意味着成像所需的剂量将减少。基于D03A(三-N-羧甲基-1，4，7，10-四氮杂十二烷)的总电荷中性的Gd3+络合物毫不怀疑地是最好的选择。在该络合物中，占有大环的三个N-位点的侧链螯合部分(包括羧酸酯，酰胺等)被用于强镧系元素螯合，其余的N-位点能够自由地衍生，以实质上改善亲水性、亲脂性、组织选择性和其它影响螯合物性质的生理分布，而且留下了两个配位点用于结合这种七配位基络合物中的水分子。例如[Gd(HP-D03A)(H2O)](ProHanceTM)和[Gd(D03A-butrol)(H2O)](GadovistTM)，它们两个都基于D03A骨架，并且已经被开发和实际使用。
三-N烷基化的1，4，7，10-四氮杂环十二烷也用于制备放射性药物、发光和生物发光探针、传感器以及RNA分裂物。
D03A螯合物的一个最大的缺点是它们的合成，赛克林(cyclen)的一步选择性多烷基化是不可能的，所有报道的方法包括多步程序。在报道的方法中赛克林配基的选择性官能化需要很长时间，并且有技术难度，在多步制备中保护和脱保护很重要，因此目的产品的产率很低。曾经报道了合成D03A衍生物的几条路线：(1)赛克林中的三个氨基基团在烷基化以前被暂时用如叔丁氧羰基、甲苯磺酰基和甲酰基的基团保护，(Kimura等人，J.Am.Chem.Soc.1997，119，3068；Dischino等人，Inorg.Chem.1991，30，1265；Boldrini等人，Tetrahedron Lett.2000，41，6527)；(2)以化学计量比例引入某些立体位阻试剂如磷酰基物种、乙二醛缩醛胺和金属羰基化物M(CO)6(其中M＝Cr、Mo、W)，这能够暂时阻断四氮杂大环内侧的三个氮原子(Filal等人，Angew.Chem.Int.Ed Engl.1991，30，560；Rohovec等人，Tetrahedron Lett.2000，41，1249；Patinec等人，Tetrahedron Lett.1995，36，79)；和(3)对赛克林的直接单N-烷基化，然后其余的三个N位点被螯合基团官能化(Helps等人，Tetrahedron 1989，45，219；Li等人，Tetrahedron Lett.2002，43，3217)。
制备基于D03A诊断试剂的最有效和方便的方法是用螯合强镧系元素的螯合试剂选择性地烷基化NH(例如最广泛使用的是乙酸和酰胺等)，然后下一步将各种官能团计量地引入到其余的氨基上。这种方法最近被广泛地用于合成新的诊断试剂(Corsi等人，Chem Eur.J.2001，7，64；Bruce等人，J.Am.Chem.Soc.，2000，122，9674)，在PCT专利WO 2000-30688中，三-(叔丁氧羰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷直接和官能基团偶合，得到MRI Cas用于研究血库，在德国专利DE 2002-10117242中，两个三-(叔丁氧羰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷通过卤化物被连接到一起而制备X-射线造影剂。但是因为产率低和劳动力价格高，目前制备三-取代的赛克林的方法是不满意的，例如，在最近Yoo，Reichert和Welch(Yoo等人，Chem.Comm.，2003，766)的工作中，从赛克林通过四个不同的保护和脱保护步骤来制备三-N-烷基化的赛克林，还要在烷基化过程中调节pH，Sammes和Parker报道了在赛克林和亲电试剂之间通过直接烷基化而制备三-N取代的赛克林，但是不幸的是因为区域选择性低，其产率为20-40％左右(Bruce等人，J Am.Chem.Soc.，2000，122，9674，Dadabhoy等人，J Chem.Soc.，Perkin Trans.22002，348)。尽管消耗了赛克林反应物，然而公知的方法在烷基化期间使用过量的赛克林以便得到单烷基化产品，另外该方法包括了保护、功能化和脱保护步骤，这种多步骤的路线是多向的，并且不总是可用的，况且提纯步骤通常麻烦和费时间。因此十分需要以高选择性和高产率制备基于D03A的造影剂的更方便和直接的方法。
发明的概述
本发明提供直接合成方法，以高选择性和高产率地制备三-(叔丁氧羰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷和一系列三-N烷基化的1，4，7，10-四氮杂环十二烷，所有的原料和溶剂都可以买到，方法十分容易，所有的产品均能够通过普通分离方法提纯。产品的产率能够很好地重现，并且该方法对潮湿、温度和原料浓度在很大范围内不敏感，三-(叔丁氧羰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷盐酸盐的单晶X-射线分析(图1)表明赛克林上的烷基化的N3被质子化，并且和对面的N1以H-键合。看来正是N3的质子化阻断了其进一步的烷基化，并且导致三N-烷基化产品的高产率。其它烷基化试剂如苄基溴、烯丙基溴、N-2-氯乙酰基二苯基甲基胺、(R)-N-2-氯乙酰基-1-6苯基乙基胺、N-2-氯乙酰基-己基胺和2-溴丙酸乙酯也被发现以类似的条件和赛克林反应，并且得到满意的产率(见以下表1)，这证明该合成方法可以被推广用于通过″活性″烷基化试剂和赛克林之间的反应来制备三-取代的赛克林的一般方法中。
表1.选择性亲电试剂和赛克林在CHCl3/(Et)3N条件下的产率和区域选择性
a：提纯的产品的分离产率；b：在3.5当量的卤化物的存在下；c：在2.0当量的卤化物的存在下；d：1，4/1，7N烷基化的赛克林的比例。
本发明的详细说明
本发明公开了以好的区域选择性和高产率直接合成三-(叔丁氧基羰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷和一系列三取代的-1，4，7，10-四氮杂环十二烷的方法，所有原料包括1，4，7，10-四氮杂环十二烷(赛克林)、选择的亲电试剂、溶剂和辅助碱均可以从市场上买到，该方法容易操作，不需要特定的试剂或苛刻的反应条件，另外反应很有效，能够在16-20小时内于室温下完成，对于提纯，简单的氧化铝柱色谱就能够满意地得到纯的三-N烷基化产品。
试验了溶剂对三-(叔丁氧基羰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷产率的影响，发现氯仿是被选择的溶剂(参见以下表2)。
表2溶剂和辅助碱对产率和区域选择性的影响
a：3.5当量的溴代乙酸叔丁基酯，14-20h，298K；b：纯产品的分离产率；c：1H NMR和13C NMR21测定的1，4/1，7双-烷基化赛克林的比例；d：10.0当量(Et)3N或吡啶；e：5.0 K2CO3；f：未检测到。
使用非质子溶剂如氯仿优于使用极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)和极性质子溶剂如甲醇，它通过促进质子转移导致四-(叔丁氧羰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷的实质性增加，在溶剂如DMF和甲醇中产率降低到大约40-60％。
为了证实辅助碱对三-N烷基化产品产率的影响，在氯仿或二氯甲烷中于存在或不存在各种碱情况下进行了比较研究(见编号1-5，表2)。在使用的碱中三乙基胺给出了最高的产率。从三乙基胺变换到KCO3或吡啶导致产率明显降低，低于65％.。还注意到在这种反应条件下主要的副产品是1，4-双(叔丁氧羰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷(Li等人，J.Org.Chem.2003，68(7)，2956)。
还说明了能够以大于实验室的规模应用本发明。原料浓度对三-N烷基化赛克林产率的影响的研究表明，当赛克林浓度从10变化到120mM时，也观察到三-N烷基化产品的高产率(图2)，这指出三-N烷基化赛克林能够大规模地制备，并且指出该反应能够被推广到工业规模生产。
于2.0当量-8.0当量的溴代乙酸叔丁基酯存在下进行了一系列试验以进一步研究不同的N-烷基化产品在CHCl3/(Et)3N体系中的区域选择性和分布情况(图3)。在全部反应过程中分离出的仅两个产品是1，4-双N-烷基化赛克林1a和三-N-烷基化赛克林1，1的产率逐渐提高，并且于约3.5当量烷基化剂存在下达到77％，同时1a的产率从81％降低到20％，有趣的是区域选择性几乎保持不变，甚至在亲电试剂大大超过8.0当量时也没有发现四-N-烷基化赛克林。
还研究了温度和反应时间对三-N烷基化产品产率的影响，当温度为20-35℃和反应时间是16-20h时，可以达到最好的产率。当反应温度提高到超过60℃时，开始出现四-N烷基化产品，这大概涉及到赛克林环中氮原子之间H-键的断裂，发现通过延长反应时间没有提高产率。
附图的简要说明
图1是三-(叔丁氧羰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1·HCl(50％椭圆体)的ORTEP图，具有选择的分子内N---N距离(埃)；N(2)---N(4)3.03(1)，N(1)---N(3)4.60(1)；
图2描绘了在CHCl3中三-(叔丁氧基羰基甲基)-1，4，7，10四氮杂环十二烷产率作为原料(赛克林)浓度的函数(298K，3.3当量，溴代乙酸叔丁基酯)；
图3描绘了三-和1，4-双-N-烷基化的赛克林1(●)和1a(О)产率作为被加入的溴代乙酸叔丁基酯当量数的函数(298K，CHCl3/(Et)1N)；
图4是描绘1a·HCl(50％椭圆体)的ORTEP图，选择的分子内N...N距离(
)：N(1)---N(3)，2.87(1)；N(2)---N(4)，4.82(1)；
图5表示12-元赛克林环的构型；
图6图解说明了Gd络合物的制备。
实施例
为了说明本发明，以下举出了各非限定性的实施例。
实施例1：三-(叔丁氧羰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷(1)
将3.3当量溴代乙酸叔丁基酯(773.0mg，7.6mmol)溶解于10.0mL无水氯仿中，滴加到1，4，7，10-四氮杂环十二烷(赛克林)(400.0mg，2.32mmol)和10.0当量三乙基胺(2.3g，23.2mmol)于40mL无水氯仿中的混合物中，反应在氩气气氛下约进行半小时，再搅拌反应混合物2小时，加入0.5当量无水K2CO3，将反应14小时以后得到的溶液用水洗涤(3×40mL)，用无水Na2SO4干燥有机相，减压除去溶剂而得到透明油状物。将粗产品在氧化铝上通过闪式色谱法提纯(二氯甲烷/甲烷＝200∶5(体积/体积)，Rf＝0.35)，得到三-(叔丁氧羰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷(1)，为白色粉末(0.92g，1.78mmol)，产率：77％.熔点：178-180℃，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.34(4H，s)，3.26(214，s)，3.05(4H，s)，2.89-2.85(12H，m)，1.47(27H，s)；13C NMR(100MHz，CDCI3)：δ170.5(2xC)，169.6(C)，81.6(3xC)，58.2(3xCH2)，51.3(2xCH2)，51.1(2xCH2)49.2(2xCH2)，47.5(2xCH2)28.2(3xCH3)；ESIMSm/z 515.3(M+H)+；HRFABMS m/z 515.3811(M+H)+[C26H51N4O6(M+H)+的计算值，515.3809]。
实施例2三-[(二苯基)甲基氨基甲酰基甲基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷(2)
将3.3当量N-2-氯乙酰基-二苯基甲胺(1.98g，7.6mmol)溶解于10.0mL无水氯仿中，滴加到1，4，7，10-四氮杂环十二烷(赛克林)(400.0mg，2.32mmol)和10.0当量三乙基胺(2.3g，23.2mmol)于40mL无水氯仿中的混合物中，反应在氩气气氛下约进行半小时，再搅拌反应混合物2小时，加入0.5当量无水K2CO3，将反应15小时以后得到的溶液用水洗涤(3×40mL)，用无水Na2SO4干燥有机相，减压除去溶剂得到亮黄色固体。在氧化铝上通过闪式色谱法提纯(二氯甲烷/甲烷＝200∶10(V/V)，Rf＝0.30)粗产品，得到三-[(二苯基)甲基氨基甲酰基甲基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，为无色油状物(1.58g，1.88mmol)，产率81％.1HNMR(400MHz，CDCl3)；δ7.22-7.06(30H，m)，6.18(2H，d，J(H，H)＝6.3Hz)，5.97(1H，d，J(H，H)＝6.3Hz)，3.27-3.17(6H，m)，2.72-2.25(16H，br，m)；13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ171.5(2xC)，171.3(C)，141.8(4xC)，141.7(2xC)，129.1(12xCH)，128.1(12xCH)，127.8(6xCH)，59.7(3xCH)，58.2(3xCH2)，51.3(2xCH)，51.1(2xCH2)，49.2(2xCH2)，47.5(2xCH2)；ESI-MS m/z 842(M+H)+；HRFAB-MS/z 842.4769(M+H)+[C53H60N7O3(M+H)+的计算值，842.4758]；C53H68N7O3Cl的分析计算值：C，72.46；H，6.88；N，11.16；测定值：C，72.25；H，6.65；N，11.12。
实施例3三-[(R)-1-(1-苯基)乙基氨基甲酰基甲基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷(3)
将3.3当量(R)-N-2-氯乙酰基-1-苯基乙胺(1.51g，7.6mmol)溶解于10.0mL无水氯仿中，滴加到1，4，7，10四氮杂环十二烷(赛克林)(400.0mg，2.32mmol)和10.0当量三乙基胺(2.3g，23.2mmol)于40mL无水氯仿中的混合物中，反应在氩气气氛下约进行半小时，再搅拌反应混合物2小时，加入0.5当量无水K2CO3，将反应14小时以后得到的溶液用水洗涤(3×40mL)，用无水Na2SO4干燥有机相，减压除去溶剂得到白色固体。粗产品在氧化铝上通过闪式色谱法提纯(二氯甲烷/甲烷＝200∶12(V/V)，Rf＝0.25)，得到三-[(R)-1-(1-苯基)乙基氨基甲酰基甲基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷为无色油状物(1.08g，1.65mmol)，产率71％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.39-7，04(15H，m)，5.04-4.80(3H，m)，3.28-3.03(6H，br，s)，2.73-2.22(16H，br，m)，1.45(9H，br，s)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ171.0(C)，170.8(C)，170.6(C)，144.1(C)，143.8(2xC)，128.4(6xCH)，127.1(3xCH)，126.4(6xCH)，60.7(2xCH2)，60.6(CH2)，54.2(2xCH2)，53.2(2xCH2)，52.1(2xCH2)，48.9(CH)，48.7(2xCH)，46.7(2xCH2)，22.5(CH3)，21.8(2xCH3)；ESI-MS mlz 656(M+H)+；HRFAB-MSm/z 656.4284(M+H)+，C38H54N7O3(M+H)+的计算值，656.4288；C53H60N7O3Cl的分析计算值：C，72.46；H，6.88；N，11.16；测定值：C，72.25；H，6.65；N，11.12。
实施例4三-(己基氨基甲酰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷(4)
将3.3当量N-2-氯乙酰基-己胺(1.36g，7.6mmol)溶解于10.0mL无水氯仿中，滴加到1，4，7，10-四氮杂环十二烷(赛克林)(400.0mg，2.32mmol)和10.0当量三乙基胺(2.3g，23.2mmol)于40mL无水氯仿中的混合物中，反应在氩气气氛下约进行半小时，再搅拌反应混合物2小时，加入0.5当量无水K2CO3，将反应12小时以后得到的溶液用水洗涤(3×40mL)，用无水Na2SO4干燥有机相，减压除去溶剂得到白色固体。将粗产品在氧化铝上通过闪式色谱法提纯(二氯甲烷/甲烷＝200∶9(V/V)，Rf＝0.30)，得到三-(己基氨基甲酰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷4，为无色油状物(1.16g，1.95mmol)，产率84％，1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.95-7.72(3H，br，m)，3.14-3.10(12H，br，s)，2.75-2.63(8Rbr，m)，2.60-2.46(8H，br，m)；1.43-1.41(6H，br，m)，1.23-1.10(18H，br，s)，0.77(9H，br，s)；13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ171.2(C)，170.9(2xC)，60.7(3xCH2)，56.2(CH2)，55.1(CH2)，53.2(2xChez)，52，6(2xCH)，47.1(2xCH2)，39.5(CH2)，39.4(2xCH2)，31.4(2xCH2)，31.3(CH2)，29.5(2xCH2)，29.4(CH2)，26.6(2xCH2)，26.4(CH2)，22.4(3xCH2)，13.8(3xCH2)，；ESI-MS m/z 596(M+H)+；HRFAB-MS 596.5235(M+H)+[C32H66N7O3(M+H)+的计算值，596.5227]；C32H66N7O3Cl的分析计算值：C，60.78；H，10.52；N，15.50.测定值：C，60.94；H，10.69；N，15.55.
实施例5三-[乙氧羰基-1-甲基甲基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷(5)
将3.3当量2-溴代丙酸乙酯(1.36g，7.6mmol)溶解于10.0mL无水氯仿中，滴加到1，4，7，10-四氮杂环十二烷(赛克林)(400.0mg，2.32mmol)和10.0当量三乙基胺(2.3g，23.2mmol)于40mL无水氯仿中的混合物中，反应在氩气气氛下约进行半小时，再搅拌反应混合物2小时，加入0.5当量无水K2CO3，将反应12小时以后得到的溶液用水洗涤(3×40mL)，用无水Na2SO4干燥有机相，减压除去溶剂得到白色固体。将粗产品在氧化铝上通过闪式色谱法提纯(二氯甲烷/甲烷＝200∶14(V/V)，Rf＝0.30)，得到三-[乙氧羰基-1-甲基甲基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷5(对映体混合物)为无色油状物(0.71g，1.51mmol)，产率为65％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.04(6H，br，a)，3.52(1H，m)，3.34(2H，m)，3.03-2.36(16H，br，m)，1.28-1.06(18H，m)；13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ171.0(C)，170.8(C)，170.6(C)，144.1(C)，143.8(2xC)，128.4(6xCH)，127.1(3xCH)，126.4(6xCH)，60.7(2xChez)，60.6(CH2)，54.2(2xCH2)，53.2(2xCH2)，52.1(2xCH2)，48.9(CH)，48.7(2xCH)，46.7(2xCH2)，22.5(CH3)，21.8(2xCH3)；ESI-MSm/z 473(M+H)+；HRFABMS 473.3336(M+H)+[C23H45N4O6(M+H)+的计算值，473.3339]；C23H45N4O6Cl·H2O的分析计算值：C，52.41；H，8.99；N，10.63；测定值：C，52.15；H，8.79；N，10.47。
实施例6-三-(苄基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷·HCl(2)
将3.3当量苄基溴化物(1.3g，7.6mmol)溶解于10.0mL无水氯仿中，滴加到1，4，7，10-四氮杂环十二烷(赛克林)(400.0mg，2.32mmol)和10.0当量三乙基胺(2.3g，23.2mmol)于40mL无水氯仿中的混合物中，反应在氩气气氛下约进行半小时，再搅拌反应混合物2小时，加入0.5当量无水K2CO3，将反应14小时以后得到的溶液用水洗涤(3×40mL)，用无水Na2SO4干燥有机相，减压除去溶剂得到白色固体。将粗产品在氧化铝上通过闪式色谱法提纯(二氯甲烷/甲烷＝200∶9(V/V)，Rf＝0.40)，得到三-(苄基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷·HCl 2，为白色粉末(0.96g，2.00mmol)，产率：86％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.38-7.30(8H，m)，7.28-7.22(2H，m)，7.21-7.13(3H，m)，6.90(2H，d，J＝6.8Hz)，3.65(4H，s)，3.35(2H，s)，2.83-2.57(16H，br，m)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ138.8(2x.C)，138.1(C)，129.6(2xCH)，129.5(4xCH)，128.2(4xCH)，128.1(2xCH)，127.6(2xCH)，127.0(CH)，62.2(2xCH2)，51.8(CH2)，51.2(2xCH2)，50.8(2xCH2)，50.2(2xCH2)，48.2(2xCH)；ESI-MS m/z 443(M+H)+；HRFAB-MS计算值C29H39N4(M+H)+443.3175；测定值443.3171；C29H39N4Cl的分析计算值：C，72.70；H，8.20；N，11.69.测定值：C，72.56；H，8.36；N，11.42。
实施例6三-(烯丙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷·HCl(3)
将3.3当量烯丙基溴(920.0mg，7.6mmol)溶解于10.0mL无水氯仿中，滴加到1，4，7，10-四氮杂环十二烷(赛克林)(400.0mg，2.32mmol)和10.0当量三乙基胺(2.3g，23.2mmol)于40mL无水氯仿中的混合物中，反应在氩气气氛下约进行半小时，再搅拌反应混合物2小时，加入0.5当量无水K2CO3，将反应14小时以后得到的溶液用水洗涤(3×40mL)，用无水Na2SO4干燥有机相，减压除去溶剂得到透明油状物。将粗产品在氧化铝上通过闪式色谱法提纯(二氯甲烷/甲烷＝200∶12(体积/体积)，Rf＝0.31)，得到三-(烯丙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷·HCl 3，为无色油状物(579mg，1.76mmol)，产率76％.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.80-5.70(3H，m)，5.14-5.06(6H，m)，3.11(6H，d，J＝6.4Hz)，2.73-2.50(16H，br，m)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ134.7(2xCH)，130.8(CH)，119.8(CH2)，118.6(2xCH2)，60.7(2xCH2)，50.3(2xCH2)，49.7(2xCH2)，49.0(2xCH2)，48.7(2xCH2)，47.9(CH2)；ESI-MS n/z 293(M+H)+；C17H33N4(M+H)+的HRFAB-MS计算值，293.2705，测定值293.2714；C17H33N4Cl的分析计算值：C，62.08；H，10.11；N，17.03.测定值：C，62.16；H，10.36；N，16.82。
实施例7三-[乙氧羰基-1-甲基甲基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷(5)
3.3当量溴代丙酸乙酯(1.36g，7.6mmol)溶解于10.0mL无水氯仿中，滴加到1，4，7，10-四氮杂环十二烷(赛克林)(400.0mg，2.32mmol)和10.0当量三乙基胺(2.3g，23.2mmol)于40mL无水氯仿中的混合物中，反应在氩气气氛下约进行半小时，再搅拌反应混合物2小时，加入0.5当量无水K2CO3，将反应12小时以后得到的溶液用水洗涤(3×40mL)，用无水Na2SO4干燥有机相，减压除去溶剂得到白色固体。将粗产品在氧化铝上通过闪式色谱法提纯(二氯甲烷/甲烷＝200∶14(V/V)，Rf＝0.30)，得到三-[乙氧羰基-1-甲基甲基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷5(对映体混合物)，为无色油状物(0.71g，1.51mmol)，产率65％，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.04(6H，br，s)，3.54-3.50(1H，m)，3.36-3.32(2H，m)，3.03-2.36(16H，br，m)，1.28-1.06(18H，m)；ESI-MS m/z 473(M+H)+；C23H45N4O6(M+H)+的HRFAB-MS计算值，473.3339，测定值473.3336；C23H45N4O6 Cl·H2O的分析计算值：C，52.41；H，8.99；N，10.63，测定值：C，52.15；H，8.79；N，10.47.
实施例8制备Gd造影剂
将三-N-烷基化1，4，7，10-四氮杂环十二烷1以有效的直接方式用于制备新的MRI造影剂GdL1，并且使用胍基团官能化，引入该基团以便促进造影剂的细胞渗透能力，并且提供观察活细胞内的环境的机会，如图6中所示。
通过在(Et)3N/CH2Cl2中用氯代甲酸苄基酯处理2-溴代乙胺氢溴化物来制备N-苄基氧羰基-2-溴代乙胺8，8和1反应得到9，在甲醇中在Pd(OH)2/C存在下除去Cbz保护基，得到有侧链伯胺的10，从不同的胍化试剂中选择N，N′-双(叔丁氧羰基)硫脲，用10处理，得到带有胍基团的11。在TFA中进一步脱保护以后，得到的配基LI和Gd2(CO3)3反应，得到最终的络合物GdL1。
将N-苄基氧羰基-2-溴代乙胺(8)以淡黄色油状物分离出来(1.11g，产率：88％)，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.35(5H，m)，5.38-5.34(1H，br)，5.09(2H，s)，3.57-52(2H，q，J＝6.0Hz)，3.44-3.41(2H，t，J＝5.8Hz)；13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ156.3(C)，136.4(CH)，128.6(2xCH)，128.3(CH)，128.2(CH)，67.0(CH2)，42.9(CH2)，32.4(CH2)；ESI-MS：m/z 258.0[M+H]+；HRFAB-MS：m/z 257.0064M+[C10H12O2NBr的计算值，257.0052]；1-(N-苄基氧基羰基乙胺)-4，7，10-三(叔丁氧基羰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十四烷(9)以无色粘稠油状物被分离出来(193.8mg，产率：72％).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.42-7.15(5H，m)，5.04(2H，s)，3.28-3.10(8H，m)，2.80-2.40(18H，m)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ170.9(C)，170.8(2xC)，156.8(C)，137.0(C)，128.3(3xCH)，128.0(2xCH)，80.7(2xC)，80.5(C)，66.3(CH2)，56.8(CH2)，55.8(3xCH2)，52.9(2xCH2)，52.1(2xCH2)，51.7(4xCH2)，39.5(CH2)，28.2(9xCH3)；ESI-MS：mlz692.4[M+H]+；HRFAB-MS：m/z 692.4590[M+H]+[C36H62O8N5的计算值，692.4598]；1-(2-乙胺)-4，7，10-三(叔丁氧基羰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十四烷(10)被分离出来，为亮黄色无定形固体(195.9mg，产率：81％)，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.21(6H，s)，2.95-2.76(4H，m)，2.68-2.34(16H，m)，1.35(27H，s)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ171.7(2x C)，171.0(C)，82.1(2xC)，81.6(C)，56.9(CH2)，56.7(2xChez)，51.8(2xCH2)，50.7(2xCH2)，50.6(2xCH2)，50.1(2xCH2)，46.3(CH2)，37.7(CH2)，28.4(9xCH3)；ESI-MS：mlz 558.3[M+H]+；HRFAB-MS：m/z 558.4239[M+H]+[C28H56N5O6的计算值，558.4231]；1-(2-N，N′-双(叔丁基羰基))胍基)乙基)-4，7，10-三(叔丁氧羰基-甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十四烷(11)以无色油状物被分离出来(319.0mg，产率：74％)，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.60-3.36(2H，m)，3.28-3.18(6H，m)，2.84-2.44(18H，m)，1.46-1.32(45H，m)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ178.9(C)，171.1(C)，163.5(C)，155.9(C)，152.7(C)，151.3(C)，83.0(C)，82.5(C)，80.6(C)，80.5(C)，78.9(C)，56.5(CH2)，56.1(CH2)，56.7(CH2)，52.7(2xCH2)，52.4(2xCH2)，52.2(2xCH2)，52.0(2x(CH2)，43.5(CH2)，38.7(CH2)28.5(3xCH3)，28.4(3xCH3)，28.2(3xCH3)，28.1(3xCH3)，27.9(3xCH3)；ESI-MS：m/z800.4[M+H]+；HRFAB-MS：m/z 800.5438[M+H]+[C39H74N7O10的计算值，800.5497]；得到1-(2-胍鎓)乙基-4，7，10-三(乙酸)-1，4，7，10-四氮杂环十四烷(L1)的透明的玻璃态物质(99.1mg，产率：92％)，1H NMR(400MHz，D2O)：δ4.05-3.96(2H，t，J＝7.1Hz)，3.78-3.66(4R m)，3.56-3.40(2H，s)，3.32-2.70(18H，m)；13CNMR(100MHz，D2O)δ：173.9(C)，172.0(C)，169.8(C)，156.6(C)，55.7(2xCH2)，53.8(CH2)，51.2(2xCH2)，50.8(2xCH2)，50.0(2xCH2，48.8(2xCH2)，39.1(CH2)，37.3(CH2)；ESI-MS：：m/z 432.4[M+H]+；HRFAB-MS：m/z 432.2596[M+H]+[C17H34N7O6的计算值，432.2571]。
以上实施例表明x三-N-烷基化的-1，4，7，10-四氮杂环十二烷1-7可以通过赛克林和适当亲电试剂之间的反应被合成，以1HNMR，13CNMR，ESI-MS和HRFAB-MS表征提纯的产品。通过缓慢蒸发浓甲醇溶液而得到无色的结晶1，X-射线分析表明1的结构是单盐酸盐形式，在发现1·HCl的结构中(图1)，氢键相互作用发生在N(1)和质子化的N(3)之间，键距为3.032，并且N-H...N键角是150.2度。不受理论的限制，有可能是甚至在大量过量亲电试剂存在下的质子化阻止了赛克林的N(3)不被烷基化，1，4-双(叔丁氧基羰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷是该反应中显著数量的唯一的副产品，其产率在3.3当量烷基化试剂存在下为约25-35％，甚至在过量5.0-7.0当量亲电试剂存在下没有发现该双N-烷基化产品形成更高级的烷基化产品，在1a·HCl的结构(图4)中，H-键出现在未烷基化的N(3)和对面的N(1)之间，距离为2.867
，比1·HCl中的更短，N-H...N键角是153.5度，另外还注意到该H-键在正方形大环赛克林环中[3333]″被压迫″成长方形[2424]构象(图5)，对于1a中的两个邻近的未烷基化胺，N(3)被质子化并且和对面的N(1)H-键合，N(4)的亲核性降低主要是由于它环内的孤独电子对所致，这可以解释为什么甚至在存在过量亲电试剂时1，4-双N-烷基化产品也不转化为三或四N-烷基化产品。为了促进1，4-双N-烷基化赛克林的转化，在反应过程中加入0.5当量无水K2CO3可以有效地改进三N-烷基化赛克林的产率。这种方法在类似的反应条件下也有效地改进了其它三-N取代的产品的产率。仍然不受理论的限制，可以相信加入K2CO3断裂了H-键，它防止1，4-双N-烷基化赛克林的进一步烷基化，因此三N-烷基化赛克林的产率提高了。
上述提出了以高产率制备三-取代的-1，4，7，10-四氮杂环十二烷1-7的简便方法，并且提出了导致来自由1和1a的单晶结构得到的立体化学信息的高区域选择性的机理，与所报道的有关制备三-(叔丁氧基羰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷及其它三-N-烷基化-1，4，7，10-四氮杂环十二烷的工作比较，本发明给出了最高的产率，并且提供了其它有吸引力的特点如容易操作、费用低和不需要使用保护基团，另外所述反应在用于实际制造时极有潜力，这是因为在各种原料浓度的条件下具有可重复再现的高产率。
三-N-烷基化-1，4，7，10-四氮杂环十二烷配基能够和宽范围的阳离子如过渡金属离子和镧系元素离子通过任何本领域公知的方法配位，所述的某些方法记载于本说明书前面所列举的文献中。对于在MRI中使用，Gd络合物是优选的，并且能够通过配基和钆氧化物反应形成稳定的中性水溶性螯合物而达到。
本领域的技术人员应该明白，在不脱离本发明的精神和范围的情况下可以作出各种变化和改进，所述的各种改进的目的是为了进一步说明本发明，并且不是对本发明的限制。
Claims (11)
1. 制备三-N烷基化的-1，4，7，10-四氮杂环十二烷的方法，包括在非质子性溶剂存在下使1，4，7，10-四氮杂环十二烷(赛克林)和足够将赛克林三烷基化的数量的烷基化剂进行反应，所述溶剂是氯仿或二氯甲烷，所述反应在20-35℃下进行。
2. 权利要求1的方法，其中烷基化试剂选自溴代乙酸叔丁基酯、苄基溴、烯丙基溴、N-2-氯乙酰基-二苯基甲胺、(R)-N-2-氯乙酰基-1-苯基乙胺、N-2-氯乙酰基-己基胺和2-溴代丙酸乙酯。
3. 权利要求1的方法，其中反应在辅助碱存在下进行。
4. 权利要求3的方法，其中辅助碱包括三乙基胺、K2CO3或吡啶。
5. 权利要求3的方法，其中辅助碱包括三乙基胺和K2CO3。
6. 权利要求1的方法，其中在反应开始时使用三乙基胺，在反应过程中加入其它碱。
7. 权利要求1的方法，其中在反应开始时使用辅助碱，在反应过程中加入其它碱。
8. 权利要求1的方法，其中溶剂是氯仿，并且反应在三乙基胺存在下进行。
9. 权利要求1的方法，其中反应进行了16-20小时。
10. 权利要求8的方法，其中在反应开始时使用三乙基胺，在反应过程中加入其它碱。
11. 多烷基化的赛克林化合物，选自三-[(二苯基)甲基氨基甲酰基甲基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷、三-(己基氨基甲酰基甲基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷和三[乙氧羰基-1-甲基甲基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷。
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| US20050033106A1 (en) | 2005-02-10 |
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