JPH05504361A - 新規窒素含有マクロ環状リガンド、調製方法、多金属錯体、及び診断用組成物 - Google Patents

新規窒素含有マクロ環状リガンド、調製方法、多金属錯体、及び診断用組成物

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規窒素含有マクロ環状リガンド、調製方法、多金属錯体、及び診断及び治療用 組成物 本発明は、新規の窒素含有環状リガンド及びそれらのりガントにより形成される 金属錯体、及びそれらの錯体の診断及び治療的適用、特に核磁気共鳴像、インビ ボ化学シフト剤として、Ｘ線放射線学及び核医学へのそれらの錯体の適用に関す る。
本発明はまた、それらのリガンドのｉｌＷ方法にも関する。
従って、本発明は、下記式Ｉ： 〔式中、Ａ、、Ａｔ、Ａ、及びＡ４は、同一であっても又は異なっていても良く 、お互い独立して、下記基を表わし；ここでｍ及びｎは、同一であっても又は異 なっていても良く、ｍ及びｎの合計は１〜５であり、Ｒ，及びＲ６は、同一であ っても又は異なっていても良く、水素原子、直鎮又は枝分れ鎖のＣ，−Ｃ，アル キル基、直鎮又は枝分れ鎖のＣ，−Ｃ，ヒドロキシアルキル又はポリヒドロキシ アルキル基、式Ｉのマクロ環状化合物の高分子への結合を可能にする官能基、直 鎖又は枝分れ鎖のＣ＋　Ｃｈアルコキシ−Ｃ，−Ｃ，アルキル基、直鎖又は枝分 れ鎖のヒドロキシ−Ｃ４−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ，−Ｃ，アルキル基又は直鎖又 は枝分れ鎖のポリヒドロキシ−Ｃ，−Ｃ，−アルコキン−Ｃ，−Ｃ，アルキル基 、アリール基又はハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基又はＣ，−Ｃ，アル キル、Ｃ，−Ｃ，ヒドロキシアルキル、ＣＩ　Ｃｂポリヒドロキシアルキル、Ｃ ，−Ｃ６アルコキシ及びＣ＋　Ｃｂアルコキシ−０１−０６−アルキル基から選 択された１又は複数の同一の又は異なった置換基により置換されたアリール基、 アラルキル基又はハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基又はＣ，−Ｃ，アル キル、Ｃ，−Ｃ，ヒドロキシアルキル、Ｃ，−Ｃ，ポリヒドロキンアルキル、Ｃ ，−Ｃ，アルコキシ又はＣ，−Ｃ，アルコキシ−Ｃ１Ｃｂ　−アルキル基から選 択された１又は複数の同−又は異なった置換基により置換されたアラルキル基（ 前記アラルキル基のアルキル基はＣ，−Ｃ，及び直鎖又は枝分れ鎖である）を示 し、Ｒｏ。は基Ｒ４又はＲ６、ヒドロキシル基又はＣ，−Ｃ，アルコキシ基を表 わい Ｒ，、Ｒ，及びＲ１は、同一であっても又は異なっていても良く、−ＣＨ−ＰＯ ，−一　及び−ＣＨ−Ｐ（ｈ　−＜式中、Ｒ１は水素原子、直鎖又は枝分れ鎖の ＣＩ　Ｃｈアルキル基、直鎖又は枝分れ鎖のＣ，−Ｃ。
ヒドロキシアルキル基、直鎖又は枝分れ鎖のＣ，−Ｃ，ポリヒドロキシアルキル 基又は直鎮又は枝分れ鎖のＣ，−Ｃ，アルコキン−０１−Ｃ６−アルキル基を表 わし、そしてＲ＋ｘは直鎖又は枝分れ鎖のＣ３−Ｃ，アルキル基、直鎖又は枝分 れ鎖のＣＩ　Ｃｈ−ヒドロキシアルキル又は−ポリヒドロキシアルキル基、直鎖 又は枝分れ鎖のＣ１Ｃｂアルコキシ−Ｃ，−Ｃ，−アルキル基又は直鎖又は枝分 れ鎖のＣ，−Ｃ，−ヒドロキシアルコキシ−又は−ポリヒドロキシアルコキン− ｃ、−ｃ、ｉを表わす）から選択され；ＲＩ！ を表わし、ここでｐ及び９は同一であっても又は異なっていても良く、０〜６で あり、Ｒ１１及びＲ１□は同一であっても又は異なっていても良く、ｐが０以外 である場合、Ｒ１゜と同しであり、そしてｐが０に等しい場合、Ｒ４及びＲ１と 同しであり、そしてＸはＲ８及びＲ７は、それらが結合される炭素原子と共に、 複素環式化合物、場合によっては、２つの融合環から成り、１２員までを含み、 又は枝分れ鎖のＣＩ　Ｃｂアルキル基、直鎖又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ，ヒドロキ シアルキル基、直鎖又は枝分れ鎖のＣ＋　Ｃｂポリヒドロキシアルキル基又は直 鎖又は枝分れ鎖のＣ，−Ｃ，アルコキシ基を表わす）、リン及び硫黄から選択さ れたヘテロ原子であり、前記複素環式化合物は、ヒドロキシル、メルカプト、直 鎖又は枝分れ鎮のＣ，−Ｃ，アルキル、直鎖又は枝分れ鎖のＣ、Ｃｂ　ヒドロキ ソアルキル、直鎖又は枝分れ鎖のＣ，−Ｃ，ポリヒドロキシアルキル、直鎖又は 枝分れ鎖のＣ，−Ｃ，アルコキシＣ，−Ｃ６−アルキル、直鎮又は枝分れ鎖のＣ ，−Ｃ，ヒドロキシアルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル及び直鎖又は枝分れ鎖の Ｃ，−Ｃ，ポリヒドロキンアルコキシ−Ｃ，−Ｃ，−アルキル基から選択された ｌ又は複数の基により任意に置換され、及びｐ及びｑが０に等しい場合、Ｒ，及 びＲ１は−ＣＨｚ　、ＣＩＩ＝又は−ＣＩｌ基（Ｒ，。は上記の通りである）■ を表わすという条件下で、複素環式化合物の高分子への結合を可能にする官能基 を形成し、又はＷは、下記基：ここでＰ、ｑ、Ｒ＋　、Ｒ１、Ｒｓ　、Ｒ＋＋、 Ｒ＋□、ＡＩ、Ａ２．Ａｙ及びＡ、は上記の通りであり、そしてＺは、複素環式 化合物、場合によっては、２つの融合環から形成され、１２員までを含み、この １リン及び硫黄から選択されたヘテロ原子であり、前記複素環式化合物は、ヒド ロキシル、メルカプト、直鎖又は枝分れ鎖のＣＩ　Ｃｈアルキル、直鎖又は枝分 れ鎖のＣ，−Ｃ，−ヒドロキシアルキル、直鎖又は枝分れ鎖のＣ，−Ｃ，ポリヒ ドロキシアルキル、直鎖又は枝分れ鎖のＣ，−Ｃ，アルコキシＣ，−Ｃ，−アル キル、直鎖又は枝分れ鎖のＣ，−Ｃ，ヒドロキシアルコキシ−Ｃ，−Ｃ，−アル キル及び直鎖又は枝分れ鎖のＣ，−Ｃ，ポリヒドロキシアルコキシ−ＣＩ−Ｃｈ −アルキル基から選択された１又は複数の基により任意に置換され、及び高分子 の結合を可能にする官能基を表わし、ｌはθ〜５の整数であり、 Ｒ７ Ｒ，、Ｒ１及びＲユのうち少なくとも２つが、−ＣＩＩＣＯＯＩ＋。
Ｒｑ　Ｒ９Ｒｑ　Ｒｑ　Ｒ１３ ＣＨＣＯＯ−、ＣＨＰＯＪｚ　、ＣＨＰＯｉ　−、又は−〇〇　−ＰＯ□−を表 わす条件下で、Ｒ７及びＲ１ｆｆは上記の通りであり、基Ａ１．Ｒｚ　。
Ｒ−、Ｒｓ　、Ｒｓ　、Ｒ−、Ｒ１゜、Ｒ＋１．Ｒ＋ｚ及びＲ１３は、１１ｍ。
ｎ及びｑがＯ以外である場合、又は前記基のいくつかが存在する場合、それぞれ Ａ１．Ｒｚ、Ｒ−、Ｒｓ、Ｒｅ、Ｒ−、Ｒ＋。＋ＲＩ＋＋Ｒ１，及びＲ１３とは 異なることが理解される］で表わされるリガンド並びに無機又は有機塩基又は塩 基性アミノ酸により形成されるそれらの化合物の塩に関する。
式Ｉの好ましい化合物は、下記一般式■■：Ｃ式中、Ｒ＋　、Ｒｚ　、Ｒｓ及び Ｗは上記の通りであり、そしてＲ′１゜Ｒ’ｚ及びＲ′、は同しであっても又は 異なっていても良く、基Ｒ４又はＲ１を表わす〕に対応する化合物である。
一般式ＩＩＣ式中、Ｒ＋、Ｒｚ及びＲ，カＣ８−Ｃ００Ｉ＋基を表わす〕で表わ される化合物が特に好ましい。
これらの化合物の中で、さらに好ましい化合物は、下記一般式ＩＩＩ　：〔式中 、Ｒｅ２及びＲ′、は、水素原子、メチル基及びエチル基から選択され、Ｗは上 記の通りである〕で表わされる化合物の群である。
好ましい基Ｘの中で、次のものが言及され得る：チェニル、ジヒドロチェニル、 テトラヒドロチェニル、フリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ピラニ ル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、２Ｈ−ピロリル、ジ ヒドロピロリル、テトラヒドロピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル 、３−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピ リダジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサシリル、イソキサゾリル、フ ラザニル、ピロリジニル、Δ３−ピロリニル、イミダゾリルニル、Δ２−イミダ ゾリニル、ピラゾリジニル、Δ３−ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル 、モルホリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾイル、ジオキサニ ル及びジオキサニル基、場合によっては、ヒドロキシル、メルカプト、直鎖又は 枝分れ鎖のＣ，−Ｃ，アルキル、直鎖又は枝分れ鎖のＣ，−Ｃ。
ヒドロキシアルキル、直鎖又は枝分れ鎖のポリヒドロキシアルキル、直鎖又は枝 分れ鎖のＣ，−Ｃ，アルコキシ、直鎖又は枝分れ鎖の０１−〇、アルコキシーＣ ，−Ｃ，アルキル、直鎖又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ，ヒドロキシアルコキン−Ｃ， −Ｃ，アルキル及び直鎖又は枝分れ鎖のＣＩＣ−ポリヒドロキシアルコキシ−Ｃ ，−Ｃ，アルキルから選択されたｌ又は複数の基により置換された基。
次の基が特に好ましい：ピロリジニル、イミダゾリル、オキサシリル、ピロリル 、ピリジル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、フリル、ジヒドロフリル、テト ラヒドロフリル、ジオキサニル、オキサジニル、チェニル、モルホリニル、ピペ リジニル及びジオキサニル、前記基において、窒素原子はＣ，−Ｃ，アルキル基 、直鎖又は枝分れ鎖のｃ、−ｃ、ｂドロキンアルキル基、直鎖又は枝分れ鎖のＣ ，−Ｃ，ポリヒドロキンアルキル基又は直鎖又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ，アルコキ シ基により任意に置換され、そして複素環式化合物はヒドロキシル、メルカプト 、Ｃ，−Ｃ，アルキル及びＣ，−Ｃ。
ヒドロキシアルキルから選択された１又は複数の基により任意に置換される。
さらに、２つの融合環から成る好ましい基Ｘの中で、次のものが言及される：ベ ンゾフリル、イソベンゾフリル、クロメニル、イントリジニル、イソインドリル 、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、フタラジニル、キナゾリニ ル、プテリジニル、イソクロマニル、インドリニル及びイソインドリニル基、場 合によっては、ヒドロキシル、メルカプト、直鎖又は枝分れ鎖のＣ，−Ｃ，アル キル、直鎖又は枝分れ鎖のＣ，−Ｃ，ヒドロキシアルキル、直鎖又は枝分れ鎖の ポリヒドロキシアルキル、直鎮又は枝分れ鎖のＣＩ−Ｃ＆アルコキノ、直鎖又は 枝分れ鎖のＣ，−Ｃ，アルコキン−〇。
−Ｃ，アルキル、直鎖又は枝分れ鎖のＣ，−Ｃ，ヒドロキシアルコキシ−Ｃ，− Ｃ６アルキル及び直鎖又は枝分れ鎖のＣ，−Ｃ，ポリヒドロキシアルコキシ−ｃ 、−ｃあアルキルから選択された１又は複数の基により置換された基。
好ましい基Ｚの中で、次の基が言及され得る：チアゾレジイル、ジヒドロピロレ ンジイル、テトラヒドロピロレンジイル、フランジイル、ジヒドロフランジイル 、テトラヒドロフランジイル、ビランジイル、ジヒドロビランジイル、テトラヒ ドロビランジイル、ピロレジイル、２Ｈ−ピロレンジイル、ジヒドロピロレンジ イル、テトラヒドロピロレンジイル、イミダゾレジイル、ビラシネジイル、ビリ シネノイル、３−ヒドロキシ−６−メチル−２−ビリシネノイル、ビラシネジイ ル、ピリミジネジイル、ピリダシネジイル、チアゾレジイル、イソインドレジイ ル、オキサゾレジイル、イミダゾレジイル、フランジイル、ピロリシネジイル、 Δ２−ピロリふジイル、イミダゾレジイル、Δ２−イミダブリネジイル、ビラプ リシネジイル、Δ３−ビラプリネジイル、ピペリジネジイル、ピペラジネジイル 、モルホリニルイル、ビランジイル、テトラヒドロビランジイル、テトラヅレジ イル、ジオキサネジイル、ジオキソラネジイル、ベンゾフランジイル、イソベン ゾフランジイル、クロメ皐ジイル、インドリシネジイル、ブリネジイル、キノリ ネジイル、フタラジニルイル、キナシリネジイル、ブチリシネジイル、イソクロ マンジイル、インドレジイル、イソインドレジイル、インダシレジイル、インド リネジイル及びイソインドリネジイル。
一般的に好ましい複素環式化合物は、ペテロ原子がマクロ環式物の窒素原子に関 してβ−位宣に配置されている化合物である。
高分子のマクロ環式化合物又は複素環式化合物への結合を可能にする官能基の中 で、次の基が特に言及される：（ｊ（２−Ｃ６Ｈ４−○（ＣＨ２）５ＣＯ２ＣＨ ２Ｃ６Ｈ５，−ＣＩ＋２−Ｃ６Ｈ４−０−ＣＨ２−ＣＯ２−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５Ｃ１ （２−Ｃ６Ｈ４−０（ＣＨ２）５ＣＯＮＨＮＨ−（ＣＨ２）３−ＮＨＮ）＋２． −ＣＨ２−５）（。
Ｃ）（２−ＮＩＩＮＨ２，−ＣＨ２ＣＯＮＨＮＨ２，（ＣＨ２）３ｇ）！。
−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−０−Ｃ）（２−ＣＯＢｒ、　−Ｃ６Ｈ４ＮＨＣＯＣＨ２Ｂ ｒ。
好ましい弐Ｔの化合物の中で、言及され得る化合物は、Ｗが次の基を表わす化合 物である： 弐■の次の化合物が特に好ましい： 高分子は、タンパク質、たとえばアルブミン、抗体、特にモノクローナル抗体、 抗体フラグメント、アシアロ糖タンパク質、又はポリマー、たとえばデキストラ ン又はポリリシンであり得る。
式■のリガンドは、次の連続段階によりｔＪＲ製され得る：ａ）下記式■ν： Ｗ　Ｎｌｌ□　ＩＶ ｃ式中、Ｗは上記の通りである〕で表わされる化合物と、下記式Ｖ：Ｐ　（ＣＨ ）、（Ｃｌｌ）、１−Ｃｌ１−Ｎｌｌ−Ｔｓ　Ｖｌ　１　１ １？、　Ｒ，。　Ｒ１ ［式中、Ｒａ　、Ｒｓ　、Ｒ＋。９ｍ及びｎは上記の通りであり、Ｐｉよメシル オキシ及びトソルオキシ基及びＲｒ＋　ＣＩ及びＩ原子から選ＩＲされたｉＦｉ ［５を表わし、そしてＴｓはトシル基を示す］で表わされるイし金物とを反応せ しめ、下記式ＶＵ　： で表わされる化合物を得、 ｂ）式ｖ■Ｉノ化合物と下記式Ｖｌｌｌ　：［式中１は上記の通りである〕で表 わされる化合物とを反応セしめ、下記式Ｉｘ＝ で表わされる化合物を得、 ｃ））シル基を除去し、そして ｄ）得られた化合物をアルキル化する。
トシル基の除去は、特に式ＩＸの化合物と、−ＷＯ−８６０２３５２に記載され るように還流下で酢酸中、臭酸とを、又は 一ヨーロッパ特許ＢＰ−２８７，４６５に記載されるように約１００°Ｃで４ｇ 酸とを、又は −Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ　Ｃｈｉｍｉｃａ　Ａｃｔａ、第７１巻、１９８８．６８ ５ページに記載されるように液体アンモニア中、ナトリウムとを、又は、−ｔｌ ｅｌｖｅｔｉｃａ　Ｃｈｉｍｉｃａ　Ａｃｔａ、第７３巻、１９９０．１７６ペ ージに記載されるように約１００°Ｃの温度でブタノール中、ナトリウムとを反 応せしめることによってもたらされ得る。
アルキル化反応は： 一ヨーロンパ特許ＨＰ−２８７４６５に記載されるように、段階Ｃ）で得られた 化合物とクロロ酢酸又はクロロアセテートとを反応せしめることによって直接的 に、又は 一ヨーロッパ特許ＥＰ−２９９７９５に記載されるように、塩基の存在下でＤＭ ＡＣ又はＤＭＦ中、α−ブロモ酢酸又はα−クロロ酢酸のエステル、たとえばｔ ｅｒ　ｔ−ブチルブロモアセテート又はｔａｒｔ−ブチルクロロアセテートと又 はＪ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ、　１９８９．７９４ページ に記載されるように炭酸テシウムの存在下でエタノール中、エチルブロモアセテ ートと段階Ｃ）で得られた化合物とを反応せしめ、続いてヨーロッパ特許ＥＰ− ２９９７９５に記載されるように、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合、既知の鹸 化法により又は周囲温度で過剰のトリフルオロ酢酸によりその得られた化合物の 鹸化により間接的に行なわれ得る。
上記に定義されるような一般式Ｉ＋の化合物の群は、次の連続的段階： ａ）一般式■ｖ： Ｗ−ＮＨ，ＩＶ 〔式中、Ｗは上記の通りである］で表わされる化合物と、下記式Ｘ：〔式中、Ｒ ’ｔは上記の通りであり、そしてＰ′はトシル、メシル、フェニルスルホニル又 は４−メトキシフェニルスルホニル基を表わす〕で表わされる化合物とを反応せ しめ、下記式χ■：で表わされる化合物を得、 ｂ）弐ＸＩの化合物と、下記式χＩＩ：〔式中、Ｒ′、及びＰ′は上記の通りで ある〕で表わされる化合物とを反応せしめ、下記式Ｘ１ｌｌ　： で表わされる化合物を得、 Ｃ）式Ｘｌｌ＋の化合物と下記式ＸＩＶ　：Ｃ式中、Ｐ′及びＲ′、は上記の通 りである〕で表わされる化合物とを反応−ｕしめ、下記式χＶ： で表わされる化合物を得、 ｄ）前記基Ｐ′を除去し、下記式ｘｖｒ　：で表わされる化合物を得、そして ｅ）式χＶｌの化合物をアルキル化する段階により調製され得る。
段階ａ）及びｂ）の反応は、溶媒、たとえば［１ＭＦ、トルエン又はアセトニト リル中において４０°Ｃ〜１００°Ｃの程度の温度で行なわれる。
段階Ｃ）の反応は、Ｏｒ＋！、５ｙｎｔｈ、　１９７９、第５８巻、８６〜９７ ページに記載されるように高温でＮａＨの存在下で、ＤＭＦ中において又はＪ、 叶ｇ、ｃｈｅｎ＋、　１９８４、第４９巻、　１１Ｏ〜１１３ニ記載されるよう ニ４０〜ｌ’ＩＱ’ｃの程度の温度で無水ＤＩ’ｌＦ中、炭酸セシウムを用いて 、又は相移行触媒により行なわれる。
基Ｐ′の除去及びアルキル化のための反応は、上記のように、式Ｉの化合物の調 製のために生しる。
式ＸＶの化合物はまた、次の手段： ａ）上記のようにして式Ｘの化合物とベンジルアミンとを反応せしめ、式ＸＶＩ Ｉ： 〔式中、Ｂ２はベンジル基を表わす〕で表わされる化合物を得、ｂ）上記のよう にして式χＨの化合物と弐χＶｌｌの化合物上を反応せしめ、式ＸＶＩＴｒ　： で表わされる化合物を得、 Ｃ）弐ＸＩＶの化合物と式ＸＶＩＩＩの化合物とを反応せしめ、下記式ＸＩＸ　 ： ８゛２ ８゛３ で表わされる化合物を得、 ｄ）式ＸＩχの化合物を水素化し、下記式ＸＸ：で表わされる化合物を得、そし て ｅ）弐χＸの化合物と式Ｗ−Ｐ″　〔式中、Ｗは上記の通りであり、そしてＰ’ は５Ｐ’又は塩素又は臭素原子を表わす〕とを反応せしめ、下記式χＶの化合物 を得ることによって調製され得る。
５Ｐ′の除去及びアルキル化のための反応は、式ｌの化合物の調製のために上記 のようにして行なわれる。
式ＩＶのアミン、たとえば２−アミノメチル−１−エチルピロリジン、２−アミ ノエチル−１−メチルピロリジン、２−アミノメチルフラン、２−アミツメデル テトラヒドロフラン及び２−メチルアミノピリジンは既知の生成物であり、それ らの生成物は＾１ｄｒｉｃｈにより市販されており、又はたとえば、次の手段： ａ　）　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＰｈａｒｗａｃｅｕＬｉｃ　５ｃｉｅｎｃｅｓ 、　１９７０、第５９巻、１６７６−１６７９に記載されるように、下記式ＸＸ Ｉ　：で表わされる化合物をクロロ過安息香酸によりエポキシ化し、ｂ　）　Ｔ ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　ＬｅｔＬｅｒｓ第ｓｘ２．１９９０．５６４１〜５６． １４ページに記載されるように、前記得られた化合物とニトリル、たとえばＮａ Ｎ　ｘとを塩化アンモニウムの存在下で水性メタノール中において反応−ヒしめ 、下記式ｏｒｒ　： で表わされる化合物を得、 ｃ　）　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　４．１９９０．３６Ｇ　〜３６８ページに記載さ れるように、パラジウム化木炭上で水素により式ＸＸＩＩの化合物を還元し、下 記式ＸＸ［ｒｌ　： で表わされるその対応するアミンを得ることによって調製され得る。
同し方法が、次の化合物： から次のアミン： を調製するためにくり返えされ得る。
これらの化合物のための調製方法は、Ｎｏｒｍａｎｔ　ａｎｄ　Ｃａ５Ｌｒｏ、 　Ｃ，Ｒ。
Ａｃａｄ、５ｃｉｅｎｃｅｓ、　２５９＋　１９６４＋　ｐ、８３０；　Ｆｉｃ ｉｎｉ、　Ｂｕｌｌ　Ｓｏｃ、（：ｈｉｍ、Ｆｒ、。
１９５６、　ｐ、１１９−１２３；　Ｍｉｋａｉｌｏｖｉｃ、　Ｈｅ１ｖ、Ｃｈ ｉｍ、Ａｃｔａ、　ｖｏｌ、５６．　Ｎｏ、８．１９７３＋　ｐ、３０５６；　 Ｃｏｌｏｎｇｅ　ａｎｄ　Ｂｕｅｎｄｉａ、Ｃ，Ｒ，八ｃａｄ、５ｃｉｅｎｃｅ ｓ、２６１＋　１９６５；　０１ｓｅｎ、　Ｃｈｅｗ、　Ｂｅｒ、　ｖｏｌ、９ １．１９５Ｂ、　ｐ、１５８９−１５９４によりより詳細に記載される。
下記式： で表わされるアミンはまた、３−メチルイミダゾールとホルムアルデヒドとを反 応せしめ、下記式： で表わされる化合物を得、これを５ＯＣＩ　ｔと反応せしめ、下記式：Ｈ３ で表わされる化合物を得、続いてその得られた生成物とＮａＮ、とを反応せしめ 、次に触媒水素化することによって調製され得る。
式Ｘ及びχＩＩの化合物は、下記式χＸＩＶ　：〔式中、Ｐ′２及びＲ′、は上 記の通りである］で表わされる化合物と、弐Ｐ’−Ｃ１Ｃ式中、Ｐ′は上記の通 りである〕で表わされる化合物とを反応せしめ、下記式χｘｖ：で表わされる化 合物を得、前記化合物と、水性ＫＯ）ＩとをＨｅｌｖｅｔｉｃａＣｈｉｍｉｃａ 　Ａｃｔａ、第６８巻、１９８５．２８９ページに記載されるようにして反応せ しめ、式Ｘ又はｘＩ■の対応する化合物を得、又はピリジンの存在下で塩化トシ ルと下記式： で表わされる化合物とを反応せしめ、下記式：で表わされる化合物を得ることに よって調製され得る。
式Ｉのダイマーは、上記に類似する方法、すなわち：ａ）下記式ＩＶａ　： １ｈＮ−Ｈ’　−Ｎｌｌｚ　ＩＶａ ｃ式中、Ｗ′は下記基： （ここで、Ｐ、Ｑ、Ｒｚ及びＲ１２は上記の通りであり、そしてＸ′は下記基： （式中、Ｒ′、及びＲ′、は、それらが結合される炭素原子と共に、複素環式化 合物、場合によっては、２つの融合環から成り、１２員ま原子、直鎮又は枝分れ 鎖のＣ，−Ｃ，アルキル基、直鎖又は枝分れ鎖のＣ＋　Ｃｈヒドロキシアルキル 基、直鎮又は枝分れ鎖のＣ３−Ｃｂポリヒドロキソアルキル基又は直鎖又は枝分 れ鎖のＣ，−Ｃ。
アルコキン基を表わす）、リン及び硫黄から選択されたヘテロ原子であり、前記 ？Ｊ［素環式化合物ば、ヒ１′１７キシル、メルカプト、直鎮又は枝分れ鎖のＣ ＩＣ−アルキル、直鎖又は枝分れ鎖のＣ，−Ｃ。
ヒドロキソアルキル、直鎖又は枝分れ鎖のＣ，−Ｃ，ポリヒドロキシアルキル、 直鎮又は枝分れ鎖のＣ＋　Ｃｂアルコキン基、−Ｃ。
−アルキル、直鎖又は枝分れ鎖のＣ，−Ｃ，ヒドロキシアルコキン−ｃ、’−ｃ 、−アルキル及び直鎖又は枝分れ鎖のＣ＋　Ｃｂポリヒドロキシアルコキン−Ｃ ，−Ｃ，−アルキル基から選択されたｌ又は複数の基により任意に置換され、及 びｐ及びｑが０に等しい場合、Ｒ５及びＲ１は−ＣＨ２−、−Ｃ１１＝又は−Ｃ Ｈ基（Ｒ，、は上記の通りでＲ６゜ ある）を表わすという条件下で、複素環式化合物の高分子への結合を可能にする 官能基を形成する）で表わされる基から選択された基を表わす）で表わされる基 を表わす〕で表わされる化合物と、上記式■の化合物とを反応せしめ、下記式Ｖ ｌｌａ：で表わされる化合物を得、 ｂ）弐Ｖｌｌａの化合物と上記の式Ｖ［ＩＩの化合物とを反応せしめ、下記式Ｉ Ｘａ　： で表わされる化合物を得、 ｃ）トシル基を除去し、そして ｄ）得られた化合物をアルキル化することによって調製され得る。
本発明はまた、ランクニドイオン、遷移金属イオン、バリウム、ビスマス、鉛及 び放射性同位体Ｉ？ｍ７ｃ、　＋１１ｉｎ、＊Ｄｙ、　６４（、及び＋６１ｙｂ から選択された少なくとも１種の金属イオン及び式■の少なくとも１種のリガン ドにより形成される錯体、並びに医薬的に許容できる無機又は有機塩基又は塩基 性アミノ酸とのそれらの錯体の塩に関する。
錯体は、−金属又は多金属、好ましくは一金属又は二金属及び中性又はイオン性 である。
これらの錯体において、金属イオンは好ましくは、ガドリニウム、ユーロピウム 、ジスプロシウム、鉄（Ｆｅ３°）、マンガン（Ｍｎ”）及びバリウムである。
言及され得る塩の例は、水酸化ナトリウム、Ｎ−メチルグルカミン、ジェタノー ルアミン、リシン及びアルギニンにより形成される塩である。
錯体は、水性溶媒中において金属の塩又は酸化物とりガントとを反応せしめ、そ して適切な場合、塩を形成するために中和することによって得られる。
本発明は、式■のリガンド、及びラセミ混合物の形での上記錯体のみならず、ま たそれらのりガント及び錯体の立体異性体も包含することが明白である。
式Ｉのリガンドにより形成される本発明の錯体は、ヒト及び動物においてインビ トロ及びインビボ診断用途に使用され得る。
核磁気共鳴イメージング及びインビボ９６２分光学において、それらは緩和剤と して使用され得：この目的のためには、次の金属により形成される錯体が好まし い：　Ｇｄ”＋　Ｍｎ”及びＦｅ”；磁気怒受性剤として使用され得：この目的 のためには、金属Ｄｙ”＋　Ｈｏ”、　Ｔｂ”及びＥｒ”により形成される錯体 が好ましく；又は化学シフト剤として使用されコニの目的のためには、金属Ｅｕ ”、　Ｐｒ”及びｙｂ”により形成される錯体が好ましい。
式Ｉのリガンド及びランタニド、Ｌａ”、　Ｂｉ”、　Ｂａ”及びＰｂ”から選 択された金属により形成される錯体がＸ線イメージングに使用され得る。
核医学においては、式■のリガンド及び金属９９＠７ｃ、　＋１１１．　ｈ４ｃ ｕ及び１ｔｈ９Ｙｂにより形成される錯体が放射性診断用途に使用され得、そし て金属９０ｙ、　１１１１０．＋６’ｌｌ、＋１．　ＺＩｊ３ｉ及び６４Ｃｕに より形成される錯体が、適切な生物分子に錯体を結合した後、放射性治療用途に 使用され得る。
式Ｉのリガンド及びＥｕ″゛及びＴｂ”から選択された金属イオンにより形成さ れた錯体が、発光を用いてのインビトロ診断用途、たとえば免疫螢光アッセイに 使用され得る。
本発明はまた、ヒトに投与され得る診断組成物にも関し、その組成物は、弐Ｉの りガント及びランタニドイオン、遷移金属イオン、バリウム、ビスマス、鉛及び 次の放射性同位体″９′″Ｔｃ＋　＋ｌ’Ｉｎ＋　’°Ｙ。
ｈ４Ｃｕ及び＋６４Ｙｂから選択された少なくとも１種の金属イオンにより形成 された少なくとも１種の錯体、並びに医薬的に許容できる無機又は有機塩基又は 塩基性アミノ酸とのそれらの錯体の塩を含んで成り、前記錯体は、場合によって は、生物分子又はポリマーに結合され、又はリポソームにカプセル化される。
本発明はまた、生物分子又はポリマーに結合された又はリポソームにカプセル化 された上記錯体を含む治療組成物にも関する。
これらの組成物は、特に、医薬的に許容できる水性溶媒中、本発明の錯体の溶液 から成る。
好都合には、本発明の組成物の配合物は、本発明の少なくとも１つの錯体の他に 、カルシウム又は亜鉛錯体の形での対応するりガント０．０５〜１０モル％を含 む。
本発明の診断組成物はニ ー非経ロ的、たとえば静脈内、動脈内、リンパ内及び皮下的に、−経口的に、 −クモ膜下に、及び 一エアゾールの形での気管支内に投与され得る。
磁気共鳴イメージングにおいては、投与量は、投与の１！様に依存してひじょう に異なる。
静脈内又は動脈内投与に関しては、投与量は約０．０１〜２ｍＭ／ｋｇである。
経口投与のためには、この投与量は１０ｍＭ／ｋｇまでの範囲であり得る。
他の投与態様に関しては、有用な投与量は一般的に、１ｍＭ／ｋｇ以下であり、 そしてクモ膜下投与のためには、その投与量は一般的に０．０５＋ａＬ／ｋｇ以 下である。
インビボ分光学のための化学シフト剤として、Ｎ？ＩＲイメージングにおいてけ 気惑受性剤として及びＸ線放射線学においてコントラスト剤として使用するため には、投与量は同じであるが、但し、静脈内又は動扉内投与の場合、その投与■ は０．２〜５ｍＭ／ｋｇである。
次の例は、本発明の化合物の調製を例示する。
下記式： で表わされる化合物の調製。
ａ）下記式： で表わされる化合物の調製。
テトラヒドロフルフリルアミン８．３ｇ　（８２ｍモル）及びトノルアシリジン ３２．４　ｇ　（１６４ｍモル）を、ｌｏＯ’ｃの温度で無水トルエン５００ｃ ｍ’に溶解する。その混合物を、この温度で２０時間撹拌する。次に、その反応 混合物を濾過し、そして溶媒を蒸発せしめる。得られた油状物をンリカプラバを 通して濾過する。溶媒の原発後、樹脂性生成物（ゆっくりと結晶化する）２８． ４．を得る。
収率ニア０％。
ＴＬＣニジリカ：　ＣＨｔＣＩ□／酢酸エチル：　９０／１０　；　１ｌｌｆ　 ：　０．３　。
で表わされる化合物の調製。
ａ）でｌｉ製された生成物９．９ｇ　（２０ｍモル）を、無水ＤＭＦ　１２００ ｃｍ’に溶解する０反応体がアルゴン雰囲気下に置かれた後すぐに、３０ｇの粉 の無水Ｃ５ｚＣＯ，を添加し、そしてその混合物を３０°Ｃに加熱する。
ＤＭＦ　３００ｃｍ”中、Ｎ−トシル−ビス（２−トシルオキシエチル）アミン １１．３５ｇの溶液を滴下する。その反応混合物を、出発材料が消えるまで撹拌 する０反応が完結した時、その混合物を濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発せし める。残留物を、ジクロロメタン５００ｃ＋ｗ’に取る。そのクロロメチレン？ ８液を濾過し、そして水により３度洗浄する。　Ｍｇ５Ｏａ上での乾燥の後、ジ クロロメタンを蒸発する。残留物を、シリカ上でのクロマトグラフィー処理によ り精製する。純粋生成物７ｇを得る（収率：４９％）。
ＴＬＣニジリカ、　ｃｎｚｃ＋□／酢酸エチル：　９５１５　：　Ｒｆ　：　０ ．４　。
”ＣＮＭＲ：　１５０〜１３０ｐｐｍ＋、芳香族基、トシル基；８０．７１．８ ．５３゜３４．８及び２９，８ρｐｌＩ、テトラヒドロフリフリル栄位；６１〜 ５３ｐｐｍ　、マクロ環式化合物；２６．２４ｐｐｍ　、）シル基のＣＨ，。
Ｃ）下記式： で表わされる化合物の調製。
ｂ）で得られた生成物５ｇを、無水ｎ−ブタノール２５０ｃｍ’に添加する。そ の混合物を、無水窒素雰（！Ｉｌ気下で撹（↑し、そして１００’Ｃの温度に加 熱する。完全な溶解の後、ナトリウム１５ｇを、少しずつ、その溶液に添加する 。添加が完結した時、ブタノールを原発し、そして残留物を水に取る。その水７ ８ＫＮを蒸発し、そして残留物を、無水エタノールに取る。
エタノールの医発の後、生成物をジクロロメタンに取り、そしてその塩を濾過す る。クロロメチレン溶液を蒸発し、そして得られた油状残留物を、ＩＭの塩酸２ ００ｃｍ’に熔Ｍする。その酸溶液を蒸発乾燥Ｉしめる。乾燥の後、塩酸塩の形 での生成物１．８ｇを得る。
ＴＬＣ＋シリカージオキサン／水／アンモニア：１１／３／２；Ｒｒ：０．１゜ ｄ）下記式： で表わされる化合物の調製。
Ｃ）で調製された生成物５８■ｇ及び炭酸水素ナトリウム１．５ｇを、無水ＤＭ Ｆ　４０ｃｗｆｆに懸濁する。反応体をアルゴン雰囲気下に置き、そしてその混 合物を５０°Ｃの温度に加熱する。次に、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートＩ Ｃ１１３及び無水ＤＭＦ　１０ｃ１の溶液を、滴下する。２４時間後、ＩＩＭＦ を減圧下で蒸発せしめる０次に生成物をＣＩ、ＣＩＺに溶解し、そして塩を濾過 により分離する。ジクロロメタンの蒸発の後、シリカ上でのクロマトグラフィー 処理により精製された黄色の油状物を得る。ゆっくりと結晶化する純粋な生成物 ６５０ｍｇを得る。
ＴＬＣニジリカ；Ｃ１１□Ｃ１２／メタノール１０％；　Ｒｆ　：　０．５゜Ｔ Ｒ：　１７１０ｃｍ−’カルボニル結合。
’ＨＮＭＲ：　１．４３ｐｐｍ　、シングレット、ｔｅｒｔ−フ′チル。
”ＣＮＭＲ：　１７３ｐｐｍ、カルボニル；８３ｐｐｍ、第４Ｃｔｅｒｔ−ブチ ル；２８ｐｐ■、メチル基；　７４．６９．３０．２６ｐｐｍ　、テトラヒドロ フラン単位。
質量スペクトル＝Ｍ１１°５９９．。
ｅ）下記式： で表わされる化合物の調製。
ｄ）で調製された生成物６５０ｍｇを、トリフルオロ酢酸１０ｃｍ′に溶解する 。その混合物を周囲温度で２４時間撹拌する。次にトリフルオロ酢酸を蒸発し、 そして残留物を水と共に同時原発する。次に生成物を１ＲＡ４５８０１１−樹脂 上で精製する。最終的に生成物１５０１ｇを得る。
ＴＬ（：　ニジリカ；酢酸エチル／イソプロパツール／アンモニア：　１２／３ ５／３０　；　Ｒｆ　：　０．６゜ １１ＣＮＭＲ：　１７０ｐｐｎ、カルボニル；　７４．６５．２７．２２ｐｐｍ 　、テトラヒドロフラン単位。
質１スペクトル：　Ｍｌ＋’　４３１　。
上記化合物のガドリニウ１、相体を、８０°Ｃで水１００ｍ１中に前記例で得ら れた粗化合物（８ｍモル）及びｃｄｒｏｚ（４ｍモル）を％、％　’（Ｆｓし、 そしてそれを２４時間撹拌することによって調製する。
その溶液を周Ｉｌ！Ｉｌ温度に冷却し、そして溶媒を減圧下で原発する。
得られた固形物を水１５履１及び−１１５０１１５ｍｌに熔解し、そしてそのン 容液を、象、速に１覚１↑されたアセトン７５０ｉ　１に滴下する。
形成する沈殿物を濾過し、そして次に、アセトンにより洗浄し、そして周囲温度 で真空下で乾燥せしめる。
下記式： で表わされる化合物の調製。
ａ）下記式： で表わされる化合物の調製。
ヨーロッパ特許ＥＰ、２５５４７１に記載される方法に従って調製されたモノベ ンジルトリトンルシクレン２９ｇ　（４０ｍモル）ヲ、酢Ｍ　Ｓ　００　ｃ　ｍ 　’中、パラジウム化された木炭の存在下で４　Ｘ１０′ｒ’ａの水素圧下で還 元する。その混合物を７０°Ｃで２４時間撹１↑する。濾過の後、溶媒を蒸発す る。得られた固形物を炭酸カリウＪ、、熔ｅ及び次に水により連続的に洗浄する 。白色粉末２３．７　ｇ　’Ｅ　１）る。
ＴＬＣ：　５ｉｆｔ　；　Ｃ１１□ＣＩｔ／Ｃ１１３０１１（９５１５）Ｒｒ　 ：　０．３　；謬、ρ、　＝　１９５°Ｃ０収率：９３％。
で表わされる化合物の調製。
ａ）で１１製されたトリトシルシクレン５　ｇ　（７，８ｍモル）　；　Ｐ、Ｃ ，Ｊ。
ｃｅｌｙｎ、　Ｊ、Ｃｈｅｗｐ、Ｓｏｃ、、　３３０５（１９５７）に記載され るような２−クロロメチル−１−メチルイミダゾール１．４５　Ｅ　（８，６ｍ モル）及びトリエチルアミン２．７ｃｍ’　（１９，７ｍモル）を、ジクロロメ タン５０ｃｍ’に７８解する。
その反応１合物を１時間還流する。塩素化された試薬１．４５　ｇ　（８，６ｍ モル）を前記溶液に添加する。その反応混合物を１２時間還流する。
ジクロロメタン１０ｃｍ’に７容解されたトリエチルアミン１．３５ｃｍ″（９ ，８５ｍモル）を添加し、そしてその反応混合物をさらに１２時間還流する。
冷却の後、トリエチルアミンを、水による洗浄により除去する。ＭＰ。
Ｓ０４上で乾燥された有機相を濃縮し、そして次に、シリカ上でのクロ“７トグ ラフイー処理により精製する。白色↑５）末６ｇを得る。
ＴＬＣ：　５ｈｏｔ　；　Ｃ１１ｚＣｈ／ＣＩＩＪＩＩ（９０／　１０）　Ｒｆ 　：　０．６　、収率：５３％。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ＝２．４１ｐｐ＋ｍ　：　２ｓ、　Ｃｌｌ。
δ＝２．６５ｐｐｍ　：　ｍ、　Ｃｌｌ。
３、Ｏ５ｐｐｍ＜δ〈３．７ρ凹　：　ｔｍ、　Ｃ１ｌ□６．７ｐｐｍ＜δ＜７ ．Ｏ５ｐｐｍ　：　ＴＩ、　Ｃｌｌ＝Ｃｌｌ７．４　ｐｐｍ＜　δ　＜７．７５ ｐｐｍ　：　ｖｌ、Ｃｌ１＝ＣＩＩＣ）下記式： で表わされる化合物の調製。
ｂ）でｆｆ１ｉｌされた生成’ｊｈ　６　ｇ　（８，３ｍモル）を、無水ｎ−Ｂ ｕＯＩＩ　８０ｃｍ３に溶解する。不活性雰囲気下に置かれたその溶液を１００ °Ｃに加熱する。ナトリウｌ、５　ｇ　（２２０ｍモル）をその？８液にひしよ うにゆっくりと添加する。それをｌｏＯ’ｃで１２時間保持する。７８媒を蒸発 する。生成物を水に数回取り、そして乾＠ｕ・シめ、次にジクロロメタンにより 抽出する（３度、２０ｃｍ”）　、溶媒を蒸発し、そして残留物を６Ｎの塩酸５ ０ｃ削１に溶解する。その’ｔ’ａ　Ｋ１．を濃縮し、そしてジグ１１ロメタン １５ｃｍ’により３度洗浄する。乾燥の後、生成Ｔｈ２．９ｇを、塩酸塩の形で 単Ｎ１する。
ＴＬＣ：　ＳｉＯ□；　Ｃ１１Ｃ１３／ｌ’：ＩＩ、Ｏ１ｌ　／Ｎｉ＋４０１１ （４／４　／２　）　、　Ｒｆ　：　０．３　。
ｄ）下記式： で表わされる化合物の鋼製。
Ｃ）で調製された生成物２．２ｇ（５，８ｍモル）及び炭酸ナトリウム６．３ｇ 　（５８ｍモル）を、無水ＤＭＦ　３５ｃｍ３に懸濁する。その混合物を不活性 雰囲気下に置き、そして６０°Ｃに加熱する＊　ＤＭＦ　３５ｃ＋ｍ’に溶解さ れたｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテ−１・３．７５ｇ　（１９，２ｍモル）を滴 下する。２４時間の反応時間の後、ＩＩＭＦを暴発する。生成物をジクロロメタ ン１００ｃｍ’に取り、そして水７０ｃｍ’により３度洗浄する。有機相を門ｇ ｓＯａ−ヒて乾燥し、？！：４縮し、そしてシリカ上でのクロマトグラフィー処 理により精製する。溶媒の蔑発及び乾燥の後、白色粉末１．４ｇを単離する。収 率：４０％。
ＴＬＣ：　５ｉ（ｈ　；　ＣＩｈＣｌ□／ＥｔＯ１１（９０／１０）　；　ｌ？ ｆ　：　０．５　。
ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７２０ｃｍ−’　Ｃ＝Ｏ。
’ＩＩ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　：δ＝１．４　ｐｐａ＋　：　２Ｓ、　Ｃ（ＣＩ ＬＬ２くδ＜３．５　ｐｐｍ　：　ｍ、　Ｃｌｌ□　＝ＣＩ＋６．５＜δ＜７． ０５ｐｐＨ：　ｄ、　Ｃ１１＝ＣＩＩ”ＣＮＭＲ（Ｄ門ＳＯ）　：　δ　＝２７ ．４ρρ糟、ＣＬδ　＝３１．７ｐｐｍ、Ｃ）ｌゴ δ　＝４８．９ｐｐｍ、ＣＨｔ δ＝５５．０ｐｐｍ、Ｃｌｌ□ δ＝５５．７ｐｐｍ、ＣＨｚ δ＝８０．９ｐｐｍ、Ｃ δ：１２１．Ｏｐｐｍ、ＨＣ＝Ｃ）Ｉ δ＝１２５．５ｐｐｍ、ＨＣ＝ＣＩＩ δ＝１４６．０ｐｐ＋＊、Ｃ＝Ｎ δ＝１７１．６ｐｐ＋ｍ、Ｃ＝０ δ＝１７２．３ｐｐｍ、Ｃ＝Ｏ ｅ）下記式： で表わされる化合物の調製。
ｄ）で＃Ａ製された生成物１　ｇ　（１，６４ｍモル）を、トリフルオロ酢酸４ ０ｃｍ’に溶解する。不活性雰囲気下に置かれたその溶液を、周囲温度で２０時 間撹（↑する０次にトリフルオロ酢酸を頂発し、そして次に、水と共に共沸混合 物として除去する。粗生成物をＩＲＡ４５８樹脂上で精製する。白色粉末６００ ｍｇをｔＪＬ離する。収率：８３％。
ＴＬＣ：　５ｉ（ｈ　；　Ａｃ０Ｅｔ　／イソプロパ／　−ル／ＮＨ，ＯＨ；Ｒ ｆ＝０．５　。
ＩＲ（ＫＢｒ）３４５０ｃｍ−’　ＯＨ１６５０ｃｍ−’　Ｃ＝０ ’ｌ（ＮＩＩＲ（ＤＭＳＯ）　２．６＜　δ　＜４　ｐｐｍ：　ｍ；Ｃｔｌｚ　 ａｎｄ　ＣＨｚ６．８く　δ　＜７．ｌｐｐｍ　：　ｄ　；　ＣＨ＝ＣＨδ＝７ ．４ｐｐｍ　：　ｍ　；　０Ｈ １３ＣＮ−Ｒ（ＤＭＳＯ）　δ　＝３２．７ｐｐｍ、ＣＨ３δ＝４９．６ｐｐｍ 、Ｃ）＋２ δ＝５０．７ｐｐｍ、ＣＨ。
δ＝５１．２ｐｐｍ、ＣＨｚ δ＝５４．８ｐｐｍ、ＣＬ δ＝１２２．０ｐｐｍ、ＣＨ＝ＣＨ δ＝１２５．７ｐｐｌＩ、ＣＨ＝ＣＩｌδ＝１４４．Ｏｐｐ謂、Ｃ＝ＩＩＩ δ−１７０，ｌｐｐｍ、２（、−０ δ＝１７１．ｌｐｐｍ、ＩＣ＝０ 下記式： で表わされる化合物の調製。
ａ）下記式： で表わされる２；５−シトシル−１，４・３．６−ジアンヒドロソルビトールの 調製。
２：５−シトシル−１，１１：３．６−ジアンヒドロソルビトールを、Ｊ、八ｍ 、ｃｈｅｍ、ｓｏｃ、　６８　（１９４６）　９２７ページ及びＪ、Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、　（１９４Ｇ）３９３ページに記載される方法に従って、＾Ｉｄｒｉｃ ｈ　Ｃｈｉｍｉｅ（Ｓｔｒａｓｂｏｕｒｇ）から商標１ｓｏｓｏｒｂｉｄｅ　＠ として入手できる１、４：３．６−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトールから調製す る。
ｌ５ｏＳｏｒｂｉｄｅ＠１００ｇ当たりに得られる買１　：　２１３ｇ　；収率 ：６９％、　Ｔ１．Ｃ：　５ｉ（ｈ、　溶出＃ＣＩＩｔＣＩｚ／　八ｃｏｒｉＬ 　：　９７／　３　、Ｒｆ　：　０．６　。
ｂ）２：５−ジアジド−１，４：３，６−ジアンヒドロソルビトールの調製。
２：５−ジアジド−１，４：３，６−ジアンヒドロソルビトールを、Ｃａｒｂｏ ｈｙｄｒａｔｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　８５　（１つ８０）　２５９ページに記載 される方法に従って、前記段階で得られた化合物から調製する。
前記段階からの化合物１５０　ｇ当たりに得られた質！！ｔ：３７ｇ；収率５７ ％；ＴＬＣ：　５ｉｆｔ　；溶出′に！ｊ、二石油エーテル／エチルエーテル； ８５／１５　；　Ｒｒ　：　０．２５゜ ＩＲ：　２１００ｃ＋ｗ−’　；アジドハンド。
ｃ）２：５−ジアミノ−１，／ｌ：３．６−ジアンヒドロソルビトールの調製。
前記段階で（：）られた化合物４．５　Ｅ　（２２，９５ｍモル）を、９５°Ｃ でエタノール２００ｃ＋＊ｆｆに溶解する。パラジウム化木炭１ｇを添加し、そ して次にその懸ｆＡＷ！、を、５０°Ｃの温度で、１３〜１４　Ｘ　１０５ｆ’ ａの水素圧下でオートクレーブに置く、その反応混合物を一定の水素圧下で７時 間撹拌し、そして次に残留水素圧下で一晩放置する。
その反応混合物を濾過し、そして溶媒を１発する。得られた油状残留物をアセト ニトリルに取り、そして形成された白色沈殿物を濾過により除去する。
得られた溶液を蒸発し、無色の油状物３．３ｇを得る。
収率：１００％。
ＩＲ：　２１００ｃｓ＋−’でアジドバンドの消出；　３３６０及び３２８０ｃ ｍ−’でＮＨハンド。
”ＣＮＭＲ：　５５．６７ｐｐｍ−５９，１７ｐｐ＋ｍ−７２．４１ｐｐｍ−７ ５．５８ｐｐｍ−８２，３３ｐｐｍ−９２，６８ｐｐ儒。
ＴＬＣ：　５ｉＯｚ　ｉ溶出液ＣＩＩｚＣｈ／　ＭｅＯＲ／ＮＨｓ　：　１６／ 　４１０．１　。
ｄ）下記式： で表わされる化合物の調製。
前記段階で得られた化合物５　ｇ　（３４，７ｍモル）及びアセトニトリル２５ ０ｃｓ＋ｆｆに熔解されたトシルアジリジン２７．３　ｇ　（０，１３９モル） を、５００ｃｏｗｆｆの三ツ首丸底フラスコ中に導入する。その混合物を撹拌し 、そして７０°Ｃで４日間加熱する。溶媒を減圧下で英発し、そして残留物をシ リカカラム上で精製する。
予測される生成物１７ｇをｊ″：ｒる（収率５２％）。
Ｔ１．Ｃ：　ｓｈｏ、　；　Ｃｌ１ｚＣＩｔ／Ｍｅ０１１　：　’１５／　５゜ Ｒｒ＝０．３５゜ＩＲ：３２５０ｃｍ−’　；　Ｈ−Ｎ−Ｔｓ。
ｅ）下記式： で表わされる化合物の調製。
前記段階で得られた化合物１５Ｇ　（１６，１ｍモル）、無水ＤＭＦ　７５０ｃ ｍ’及び無水Ｃ３ｔＣＯｉ　３２　ｇを、アルゴン雰囲気下に置かれた２１の三 ツ首丸底フラスコ中に導入する。　ＤＭＦ　２００ｃｍ’中、トシル化されたビ ス−エタノールアミン１８．２５　ｇ　（３２，１ト１ｍモル）の溶液をゆっく りと添加する。その混合物を４０″Ｃで３０間加熱する。その溶液を濾過し、そ してＤｔｌＦを蒸発する。１ト合物をシリカカラム上でｉｎ製する。
標記生成物８ｇを得る（収率：３６％）。
ＴＬＣ：　５ｉ（ｈ、　Ｃ１ｈＣｈ／＾ｃＯＩｉＬ　：　９０／　１０．　Ｒｒ 　＝０．６５゜’Ｉｔ　ＮＭＩ？・　７．イ〜７．８ρｐ−、マルチプレ７ト： 芳香族）［、トシル基からの１１．２．４ｐｐｍ、シングレット：メチル、トシ ル。
ｒ）下記式： で表わされる化合物の調製。
前記段階で得られた生成物４　ｇ　（２，９１ｍモル）を、無水ｎ−ブタノール ３５Ｑｃｍｆｆ中に導入する。その混合物を１１０°Ｃに撹１↑しながら加熱す る０反応体を無水窒素によりパージし、そしてＮａ　２０ｇを少しづつ、８時間 にわたって添加する。
次に温度を８０℃に下げ、そして反応混合物を一晩撹拌する。
ブタノールの完全な除去の後、油状残留物を、水性のＩＭのＨＣＩに取る。その 溶液を濾過し、そしてジクロロメタンにより洗浄する。
遺発の後、アミン塩酸塩を、白色固形物の形で回収する。生成物２ｇが得られる 。
ＴＬＣ：　５ｉｆｔ　；　Ｃｌ１ｚＣＩｚ／　ＭｅＯＩｌ／水性Ｎｌ＋４　：　 ４／４／２、起点を有するフレーム、Ｒｆ＝Ｏ。
ＩコＣＮ門Ｒ：　４０．７２ｐρｙａ−４８，４２１）１１１１、マクロ環式化 合物のＨ１６３，８９ｐｐＬｓ−６６、Ｏ３ｐｐｍ−６６，４０ｐｐｍ−７０， １６ｐｐｍ−８２，Ｏ５ｐｐｍ−８３，２５ｐｐｍ、中心のビス複素環式化合物 の単位。
ｇ）下記式： で表わされる化合物の調製。
アセトニトリル４５ｃ＋ｍ’中、前記段階で得られた生成物３．９ｇを、冷却器 及び侑気棒撹１↑器を備えた１）ＯＯＣＩＩ＋３の三ツ首丸底フラスコ中に導入 し、そしてアルゴン下に置く。
無水炭酸ナトリウノ、１５ｇを、アセトニトリル４０ＣＩＩＩｆｆと共に添加す る。
その混合物を撹（↑し、そして４０°Ｃに加熱する。
アセ１ニトリル３０ｃｍ’中、Ｌｅｒ　ｔ−ブチルブロモアセテート１０．８　 ｇの？８液を滴下する。
その混合物を、２４時間後濾過し、そして反応溶液を濃縮する。得られた油状物 をエチルエーテルに取る。
得られた固形物をエーテルにより数回洗ａνする。シリカカラム上での精製の後 、標記化合物５．６ｇを得る。
ＴＬＣ：　５ｉｏｔ　；　ｃｌｌ、ｃｌ、／門ｃａｌｌ　：　９０／　１０／、 Ｒｒ＝０．４　。
ＦＡＢ　ｌ更スペクトル（グリセロール）　Ｍｌｌ’　Ｎａ’　１１６２ｈ）下 記式： で表わされる化合物の調製。
前記段階で得られた生成物を、トリフルオロ酢酸３０ｃｍｆｆに溶解する。
反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌する。溶媒を蒸発し、そして残留物を水に 取る。
得られた溶液を濃縮する。生成物を１ＲＡ４５８樹脂上で精製する。
ＴＬＣ：　５ｉ（ｈ　；　Ａｃ０Ｅｔ　／イソプロパツール／水性アンモニア： １２／３５／３０　Ｒｆ＝０．２５＋０．４２゜目ＣＮＭＲ：　１７１．９ｐｐ ｍ−１７１，６ｐｐｍ−１６７，４ｐｐｍ、カルボニル；　５７．５５ｐｐｎ　 −６１，２３ｐｐｍ−６２，５７ｐｐｍ−６８，８０ｐｐｍ−７９，１８ｐｐ＋ ＊−８０，１０ｐｐｍ　：中心の複素環式システム；　５３．９ｐｐｍ　：カル ボキシメチルからのメチレン；５０．６２ｐｐｍ−４１，６４ｐｐｍ　＋マクロ 環式化合物。
±−」肝 下記式： で表わされる化合物の調製。
で表わされる２：５−シトツルー１．４：３．６−ジアンヒドロマンニトールの 調製。
標記化合物を、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ　Ｃｈｅ ｍｉｓｔｒｙ　２５３　（１９８３）　２４９〜２５２に記載される方法に従っ て、Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｉｍｉｅ　（Ｓｔｒａｓｂｏｕｒｇ）から商標１ｓｏ ｎａｎｎ　ｉｄｅ　＠として市販されている１、４：３．６−ジアンヒドロ−Ｄ −マンニトール７３　ｇ　（０，５モル）を調製する。
得られた質１＝　１９６．２ｇ　；収率：　８６．５％。
ｂ）２：５−ジアジド−２，５−ジデオキシ１，４：３，６−ジアンヒドロイジ トールのｔｉ製。
標記化合物を、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　８５　（１９８ ０）　２５９〜２６９に記載される方法に従って、前記段階で得られた化合物９ ８ｇ（０，２モル）から調製する。
得られた質１：３６ｇ（収率８５％）。
ｃ）２：５−ジアミノ−２，５−ジデオキシ１．４：３．６−ジアンヒドロイジ ノールの調製。
標記化合物を、ＪＡＣ３７ｇ　（１９５６）　３１８０及び５ｙｎｔｈｅｔｉｃ 　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ　１９　（１９８９）　１４９３〜１４９８に 記載される方法に従って、前記段階からの化合物１２ｇ　（０，０６モル）から 得る。得られた’ＪＡＭ：９ｇ。
ｄ）下記式： で表わされる化合物の調製。
前記段階で得られた化合物８．８ｇ　（０，０６モル）を、Ｎ−）シルアシリジ ン４８．１５　ｇ　（０，２４４モル）の存在下でアセトニトリル８００ｍ１に ７容解する。
その反応混合物を４８時間還流する。その混合物を１発乾燥せしめ、続いてカラ ムクロマトグラフィー処理する。生成物２６．１ｇ　（収率５１％）を得る。
ＴＬＣ（ＣＨ，Ｃ１ｚ　９５／Ａｃ０Ｅｔ　５　／Ｍｅ０１１５）　：　Ｒｆ＝ ０．５　。
’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ）　：　２．３ｐｐｍ、　ＣＬ　）シル ア、３及び７．６ｐｐｍ、芳香族Ｈ０ ”ＣＮＭＲ１２８，１３０，１３８及び１４３ｐｐ−１芳香族Ｃ１中心ビス複素 環式システムからのＣＣ１２２ｐｐ、トンル基のＣＦＩ３がらのＣ６ｅ）下記式 ： で表わされる化合物の調製。
前記段階で得られた生成物３０ｇ　（０，０３２３モル）を、アルゴン下で４０ °Ｃで、Ｃ３ｔＣＯ３９４ｇの存在下で、無水ＤＭＦ　１．８　１中に溶解する 。
１時間後、ＤＭＦ　０．９１中、トリトシル化されたジェタノールアミン３６． ６ｇ　（０，０６４５モル）の７８液を、前記悲／ＩＡ液にゆっくりと添加する 。
その反応混合物を４０°Ｃで４８時間、加熱する。濾過及びＤＭＦの蒸発の後、 得られた残留物をカラム上でクロマトグラフィー処理する。
生成物１６ｇ（収率３６％）をこのようにして得る。
ＴＬＣ：　５ｉｆｔ　；　ＣＨｚＣＩｚ　９５　／Ａｃ０Ｅｔ　４　／ＭｅＯＨ １：　Ｒｆ＝０．１５゜ＩＲ（にＢ「デスク）　：　３３００ｃｍ−’でＮｉ１ −Ｔｓ結合のハンド特徴の消出。
”ＣＮＭＲ（２００門Ｈ２）（ＤＭＳＯ）　：　１２Ｂ、　１３０．１３８及び １４３ｐｐｍ、芳香族Ｃ１８３、６８及び６６ｐｐｍ　、中心ビス−複素環式シ ステムからのＣＣ１７５ｐｐ及び５０ｐｐｍでの未分解ハンド、形成された２つ の環からの２２１１ＴＩ１１、トシルＣＨ，。
ｆ）下記式： で表わされる化合物の調製。
前記段階で得られた生成物１６ｇ　（０，０１１６モル）を、還流するために前 もって加熱されたｎ−ブタノール８４０ｍ１に溶解する。断片に切断されたナト リウム７３．６　ｇ　（３，２モル）をその溶液にゆっくりと添加する。その反 応混合物を８０°Ｃで１２時間加熱する。溶媒の完全な除去の後、生成物を塩酸 ３００１ｍｌに取る。得られた溶液をＣ）１．ｃ］□により２度洗浄する。水性 相を蒸発乾燥せしめる。予測される生成物７．０ｇ（収率９０％）を得る。
ＴＬＣ：　ＳＩＯ！　；　ＣＩＩｔＣｌｚ　４／ＭｅＯＨ４／Ｎｉ１４０Ｈ２： 　Ｒｆ　＝０．１（Ｉ２により展開）。
”ＣＮｌ’ｌＲ（ＤＭＳＯ）　：　８３．６８及び６６ｐｐｍ　、中心複素環式 システムからのＣ１ ４４、４２，３８及び３７ｐｐｌＩ、二環式システムからのｃ。
ｇ）下記式： で表わされる化合物の調製。
ＴＬＣ：　５ｉＯｚ　；　ＣＨｚＣＩｚ　８５　／ＭｅＯＨ＋５　：　Ｒｆ＝０ ．６　。
目ＣＮＭＲ（［１Ｍ５Ｏ）　：　１７５ｐｐｍ、　カルボニル基からのＣ１８５ ｐｐ嗜、ｔｅｒｔ−ブチル基がらの第４０．２７ｐｐ階、ＣＨ，， ６３、６８及び８ｏｐｐ１１、中心ビス復素環式システム。
ｈ）下記式： で表わされる化合物の調製。
前記段階で得られた生成物０．３ｇ　（０，００７３モル）を、周囲温度で、Ｃ Ｆ：１ＣＯＯ１１１３０１１１に溶解する。１２時間の反応時間の後、その反応 混合物を！ｍｌ、そして次に水に取り、そして芸発する。
生成物をｒＲＡ４５８樹脂上でｔ＃製する。
ＴＬＣ：　５ｉＯｚ　；　Ａｃ０Ｅｔ　１２／イソプロパ／−ル３５／ＮＨ，Ｏ Ｈ３０：　Ｒｆ＝０．２　＋０．３５゜ ”ＣＮＭＩＩ　：　１６７及び＋７２ｐｐ信、酸Ｃ２６３、６８及び８０ｐｐｍ 　、中心複素環式システム、５４ｐｐ＋＊　、　Ｃ０ＯＨに対してα−位置にお けるＣＩ！□、４０＜δ＜　５０ｐｐ−マルチプレット、２つの環からのＣ６Ｆ ＡＲを同スペクトル（グリセロール）　、肛”　８０３　。
で表わされる化合物の調製。
、Ｉ）３．４−エポキシテトラヒドロフランの調製。
標記生成物を、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉ’ｈａｒｍａｃｃｕｔｉｃａｌ　５ｃ ｉｅｎｃｅｓ　５９　（１９７０）１６７６〜１６７９に記載される方法に従っ て、八Ｉｄｒｉｃｈ　Ｃｈｉｍｉｒ：　（Ｓｔｒａｓｂｏｕｒｇ）から入手でき る２、５−ジヒドロフラン５８ｇ　（０，８３モル）から得る。
得られた質ｌ：５４ｇ、収率７１％。
ｂ）３−ヒドロキシ−４−アジドテトラヒドロフランの調製。
標記生成物を、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　３　（１９９０）　 ５６４１〜５１’ｉ４４に記載される方法に従って、前記段階で得られた生成物 ５４ｇ　（０，６３モル）から得る。
得られたｆ！ｌニア３ｇ、収率９ｏ％。
Ｃ）３−ヒドロキシ−４−アミノテトラヒドロフランの調製。
標記化合物を、５ｙｎＬＩｕ＋ｓｉｓ　４　（１９９０）　３６６〜３６８に記 載される方法に従って、前記段階からの生成物２４ｇ　（０，１９モル）から得 る。
得られた質量：２０ｇ。
ｄ）下記式： で表わされる化合物の調製。
前記段階からの生成物１０　ｇ　（０，０９７モル）を、５０’Ｃで７２時間、 アセトニトリル６００＋ｎ　Ｉ中、Ｎ−）シル−アジリジン３８．２ｇ　（０， １９モル）と共に混合する。その？８液を濃縮し、そして次に得られた残留物を 酢酸エチル／トルエン混合物から結晶化する。
濾過、洗浄及び乾燥の後、生成物３１ｇ（収率６４％）を得る。
ＴＬＣ：　５ｉｆｔ　；　ＣＨ２Ｃｌ２９０　／ＭｅＯＨ１０：　Ｒｆ＝０．５ ゜’ＨＮＭＲ（２００ＭＩＩｚ）（ＤＭＳＯ）　：　７．４で２つのダブレット 及び７．７ｐｐｍ、芳香族プロトン、 ５ｐｐｍ、　ＯＨ１ 複素環式化合物のプロトン：　４ｐｐ−でソングレット、３．７ｐｐｍでマルチ プレット、３．４ｐｐｍでマルチブレット、２〈δ＜３ｐｐＩｌ、　ＣＬ−ＣＩ （ｚ及びＣ１ｈ（Ｔｓ）。
ｅ）下記式： で表わされる化合物の調製。
前記段階からの生成物１８ｇ　（０，０３６２モル）を、４０″Ｃの温度でアル ゴン下で、炭酸セシウム５４　ｇ　（０，１６５モル）　（Ｄ存在下Ｔ：ＤＰＩ Ｆ　１２００ｍ１ニ溶解する。
ＤＭＦ　６００ｓ＋１　中、トリトシル化シｘ９）−ルア　、１：　７２０．６ ｇ　（０，０３６３モル）を添加する。
反応の終結の後、その反応混合物を濾過し、そして次に濃縮する。
残留物をカラム上でクロマトグラフィー処理する。
得られた生成物１５ｇ　（５８％収率）である。
ＴＬＣ：　５ｉｆｔ　：　ＣＨｚＣＩｚ　９５　／　ＭｅＯＨ５：　Ｒｆ＝０． ２゜ｌ１ｌ（にＢｒ）　３３００ｃｍ−’、ＮｔｌＴｓ。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）芳香族プロトンニア、６ｐｐｗ）リプレット、７．４ｐ ｐｍダブレット、ｓ、ｘｐｐｍダブレット、０１１；テトラヒドロフランプＩ］ トン：　４．　ｌｐｐｍ、ソングレット、２〈δ〈３．９ｐｐ−未分解ハンド。
ｆ）下記式： で表わされる化合物の調製。
前記段階からの生成物２０．５　ｇ　（０，０２８モル）を、還流下でｎ−ブタ ノール４４０１に７容解する。
ナトリウム３２．０　ｇ　（１，４モル）を、断片でゆっくりと添加する。次に その反応混合物を、撹拌しながら、８０°Ｃの温度に加熱する。
水を用いてのブタノールの除去の後、残留物をＩＮのＨＣｌ　３００ｍ１に取る 。得られた溶液をＣＩｌ□ＣＩ２により洗浄し、そして次に蒸発乾燥せしめる。
生成物９ｇを得る： ＴＬＣ：　５ｉＯｚ　；　ＣＩｈＣｈ　４／ＭｅＯＩＩ　４／Ｎ１（ａＯＨ２： 　Ｒｆ＝０．１（Ｉｔ）、目ＣＮＭＲ：８４−７２−６９及び６７ｐｐｍ　、テ トラヒドロフランＣ；４５及び４２ｐｐｍ　、環Ｃゆ ｇ）下記式： で表わされる化合物の調製。
前記段階からの生成物５４　ｇ　（０，１４７モル）を、４０°Ｃの温度で、Ｎ ａ　ＺＣ（ｈ　１５５．５ｇ　（１，４６モル）の存在下で、アセトニトリル１ ．５１にｇ濁する。
アセトニトリル０．７１中、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート１．１４　、５ ｇ　（０，６モル）の溶ｃ夜をゆっくりと添加する。次にその反応混合物を濾過 し、そして濾液を蒸発乾燥せしめる。得られた残留物をエチルエーテル中におい て結晶化し、そして次にカラム上でクロマトグラフィー処理する。生成物６９ｇ （収率７２％）を得る。
ＴＬＣ：　Ｓｉｎｇ　；　Ｃ）ＩｚＣ］ｚ　８０　／ＭｅＯＨ２０；　Ｒｆ＝０ ．６゜ＩＲ（ＫＢｒ）　１７１０ｃｍ−’、Ｃ＝Ｏ０Ｉ３ＣＮＭＲ：　１７０及 び１７３ｐｐｍ、カルボニルＣ１８１ρＩ”ｌ−、第４Ｃ。
８４、７２．６９及び６７ｐｐｍ　、テトラヒドロフランＣ５５５ｐｐｆｆｉ、 エステルのα−位置でのＣｕｔのＣ１５２、４９及び４６ρｐ１１、環Ｃ１ ２８ｐｐ＋＊　、　ｔｅｒｔ−ブチルのＣＨ，。
ｈ）下記式： で表わされる化合物の調製。
前記段階からの生成物３８　ｇ　（０，０６３モル）を、周囲温度でトリフルオ ロ酢酸６００１に溶解する。
１８時間後、その反応混合物を４縮乾燥し、そして残留物を水に取る、　１１１ Ａ４５８樹脂上での精製の後、生成物２０ｇ（収率７３％）を得る。
丁ＬＣ：　５ｉｆｔ　；　Ａｃ０ＥＬ　１２／イソ７’ｌｌ／マ／　−４３５／ ＮｌＩ４０１（３０：　Ｒｆ＝０゜４５及び０．５゜ ”ＣＮＭＲ：　１７０ｐｐｍ　Ｃ＝Ｏ１７３、７２，６９及び６７ｐｐｍ　、テ トラヒドロフランＣＣ１５５ｐｐ　、Ｃ００ＩＩニ関するα−位１ｉ７）ｃｌ＋ 、　ノＣＣ１５５ｐｐ　＜δ＜４５ｐｐｍ　、環Ｃ０ｆ量スペクトル：　ＦＡＢ （グリセロール）　Ｍｌ＋’　４３３゜下記式： で表わされる化合物の調製。
ａ）下記式： で表わされる化合物の調製。
上記例１のＣ）段階で得られた化合物０．７　ｇ　（２，７ｍモル）、パラホル ムアルデヒド０．７ｇ及びＯｒｇａｎｉｃ　ＰｒｅｐａｒａＬｉｏｎｓ　ａｎｄ 　Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ　Ｉｎｔ、　１１　（１）　１１〜１６　（１９７９） に記載される方法に従って得られた、ＴＩＩＦ　３０ｍ１中、ジエチルメチルホ スフィ７ト２．５ｇ　（１６，２ｍモル）を、１２時間、還流する。
蒸発の後、その溶液をアルミナ上でクロマトグラフィー処理し、ジクロロメタン により７容離する。
薄黄色の油状物０．５．　（収率３ｏ％）を得る。
丁ＬＣ：　５ｉ（ｈ　；　ＣＩＩｚＣＩｚ／Ｍｅ０１１　：　９０／１０　；　 Ｒｒ＝０．２　。
ｂ）下記式： で表わされる化合物の調製。
６　Ｎ　ノｌＩＣ１２５ｍ１中、前記段階で得られた化合＠ＩＪ０．５　ｇ　（ ０，８ｍ　モル）を、１２時間還流する。
蒸発の後、生成物を、シラン化されたソリヵ上で精製する。
標記化合物０．２５ｇ　（収率・１２％）を得る。
ＴＬＣ：　５ｉＯｚ　ｉジオキサン／水／Ｎｌｈ　：　ｉｌｌ／３／２　；Ｒｆ ＝０．１　。
要約書 本発明は、下記式Ｉ： 基（ここでＸ及びＺは複素環式化合物を表わす）を表わす）を表わす〕で表わさ れるリガンドに関する。
本発明はまた、それらのりガント及びランクニドイオン、遷移金属イオン、バリ ウム、ビスマス、鉛及び放射性同位体、ｑｇ″ＴＯ１１１１ｉｎ、９１）ｙ、　 ６ｍ（ｕ及び＋６−Ｙｂから選択された金属イオンにより形成される一金属又は 多金属錯体並びに生理的に許容できるそれらの錯体の塩にも関する。
それらの錯体の塩は、核磁気共鳴イメージング及びＸ線放廿線学において診断剤 又は治療剤として、インビボ化学ソフト剤として及び核医学において使用され得 る。
国際調査報告 −一一會ｓ＋ｍ１ｌｅｎ−＾ｐｐｌｋａ中−１−１１−ｐＣｒ／Ｆｉドｌ９２１ ０００５７国際調査報告

Claims (25)

    【特許請求の範囲】
  1. １．下記式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼　Ｉ〔式中、Ａ１，Ａ２，Ａ３及びＡ４は、 同一であっても又は異なっていても良く、お互い独立して、下記基を表わし；▲ 数式、化学式、表等があります▼ ここで、ｍ及びｎは、同一であっても又は異なっていても良く、ｍ及びｎの合計 は１〜５であり、Ｒ４及びＲ５は、同一であっても又は異なっていても良く、水 素原子、直鎖又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基、直鎖又は枝分れ鎖のＣ１− Ｃ６ヒドロキシアルキル又はポリヒドロキシアルキル基、式Ｉのマクロ環状化合 物の高分子への結合を可能にする官能基、直鎖又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６アルコ キシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、直鎖又は枝分れ鎖のヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−ア ルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は直鎖又は枝分れ鎖のポリヒドロキシ−Ｃ１ −Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、アリール基又はハロゲン原子、ヒ ドロキシル基、ニトロ基又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキ ル、Ｃ１−Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ６ アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基から選択された１又は複数の同一の又は異 なった置換基により置換されたアリール基、アラルキル基又はハロゲン原子、ヒ ドロキシル基、ニトロ基又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキ ル、Ｃ１−Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ１−Ｃ６ アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基から選択された１又は複数の同一又は異な った置換基により置換されたアラルキル基（前記アラルキル基のアルキル基はＣ １−Ｃ６及び直鎖又は枝分れ鎖である）を表わし、Ｒ１０は基Ｒ４又はＲ５、ヒ ドロキシル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基を表わし； Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は、同一であっても又は異なっていても良く、水素原子及び ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼　及び　▲ 数式、化学式、表等があります▼　（式中、Ｒ９は水素原子、直鎖又は枝分れ鎖 のＣ１−Ｃ６アルキル基、直鎖又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基 、直鎖又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６ポリヒドロキシアルキル基又は直鎖又は枝分れ 鎖のＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を表わし、そしてＲ１３は 直鎖又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基、直鎖又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６−ヒ ドロキシアルキル又は−ポリヒドロキシアルキル基、直鎖又は枝分れ鎖のＣ１− Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基又は直鎖又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６− ヒドロキシアルコキシ−又は−ポリヒドロキシアルコキシ−Ｃ１−Ｃ６基を表わ す）から選択され；Ｂは、基▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、ここ で、Ｗは基▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、ここで、ｐ及びｑは同 一であっても又は異なっていても良く、０〜６であり、Ｒ１１及びＲ１２は同一 であっても又は異なっていても良く、ｐが０以外である場合、Ｒ１０と同じであ り、そしてｐが０に等しい場合、Ｒ４及びＲ５と同じであり、そしてＸは基▲数 式、化学式、表等があります▼，又は　▲数式、化学式、表等があります▼　を 表わし、ここで、Ｒ４及びＲ７は、それらが結合される炭素原子と共に、複素環 式化合物、場合によっては、２つの融合環から成り、１２員までを含み、この１ 〜４員が酸素、−Ｎ＝，▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ８は水素原子、 直鎖又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基、直鎖又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６ヒド ロキシアルキル基、直鎖又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６ポリヒドロキシアルキル基又 は直鎖又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６アルコキシ基を表わす）、リン及び硫黄から選 択されたヘテロ原子であり、前記複素環式化合物は、ヒドロキシル、メルカプト 、直鎖又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６ヒド ロキシアルキル、直鎖又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、直鎖 又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキル、直鎖又は枝分れ鎖 のＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル及び直鎖又は枝分れ 鎖のＣ１−Ｃ６ポリヒドロキシアルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基から選択さ れた１又は複数の基により任意に置換され、及びｐ及びｑが０に等しい場合、Ｒ ６及びＲ７は−ＣＨ２−，−ＣＨ＝又は▲数式、化学式、表等があります▼基（ Ｒ１０は上記の通りである）を表わすという条件下で、複素環式化合物の高分子 への結合を可能にする官能基を形成し、又はＷは、下記基：▲数式、化学式、表 等があります▼　を表わし、ここで、ｐ，ｑ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ１１，Ｒ１ ２，Ａ１，Ａ２，Ａ３及びＡ４は上記の通りであり、そしてＺは、複素環式化合 物、場合によっては、２つの融合環から形成され、１２員までを含み、この１〜 ４員が酸素、−Ｎ＝，▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ６は上記の通りで ある）、リン及び硫黄から選択されたヘテロ原子であり、前記複素環式化合物は 、ヒドロキシル、メルカプト、直鎖又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖又 は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、直鎖又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６ ポリヒドロキシアルキル、直鎖又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６ −アルキル、直鎖又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルコキシ−Ｃ１−Ｃ６ −アルキル及び直鎖又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６ポリヒドロキシアルコキシ−Ｃ１ −Ｃ６−アルキル基から選択された１又は複数の基により任意に置換され、及び 高分子の結合を可能にする官能基を表わし、１は０〜５の整数であり、 Ｒ１，Ｒ２及びＲ３のうち少なくとも２つが、▲数式、化学式、表等があります ▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼、又は▲数式、化学式、表等があります▼　 を表わす条件下で、Ｒ９及びＲ１３は上記の通りであり、基Ａ１，Ｒ２，Ｒ４， Ｒ５，Ｒ６，Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１．Ｒ１２に及びＲ１３は、ｌ，ｍ，ｎ及びｑ が０以外である場合、又は前記基のいくつかが存在する場合、それぞれＡ１，Ｒ ２，Ｒ４，Ｒ５．Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ１３及びＲ１３とは異なるこ とが理解される〕で表わされるリガンド並びに無機又は有機塩基又は塩基性アミ ノ酸により形成されるそれらの化合物の塩。
  2. ２．下記式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａ１，Ａ２，Ａ３及びＡ４は、同一であっても又は異なっていても良く 、お互い独立して、下記基を表わし；▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、ｍ及びｎは、同一であっても又は異なっていても良く、ｍ及びｎの合計 は１〜５であり、Ｒ４及びＲ５は、同一であっても又は異なっていても良く、水 素原子、直鎖又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基、直鎖又は枝分れ鎖のＣ１− Ｃ６ヒドロキシアルキル又はポリヒドロキシアルキル基、式Ｉのマクロ環状化合 物の高分子への結合を可能にする官能基、直鎖又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６アルコ キシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、直鎖又は枝分れ鎖のヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−ア ルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は直鎖又は枝分れ鎖のポリヒドロキシ−Ｃ１ −Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、アリール基又はハロゲン原子、ヒ ドロキシル基、ニトロ基又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキ ル、Ｃ１−Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ６ アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基から選択された１又は複数の同一の又は異 なった置換基により置換されたアリール基、アラルキル基又はハロゲン原子、ヒ ドロキシル基、ニトロ基又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキ ル、Ｃ１−Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ１−Ｃ６ アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基から選択された１又は複数の同一又は異な った置換基により置換されたアラルキル基（前記アラルキル基のアルキル基はＣ １−Ｃ６及び直鎖又は枝分れ鎖である）を表わし、Ｒ１０は基Ｒ４又はＲ５、ヒ ドロキシル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基を表わし； Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は、同一であっても又は異なっていても良く、水素原子及び ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼　及び、▲数式、化学式、表等があります▼（式 中、Ｒ９は水素原子、直鎖又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基、直鎖又は枝分 れ鎖のＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、直鎖又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６ポリヒ ドロキシアルキル基又は直鎖又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６ −アルキル基を表わす）から選択され； Ｂは、基▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、ここで、Ｗは基　▲数式 、化学式、表等があります▼を表わし、ここで、ｐ及びｑは同一であっても又は 異なっていても良く、０〜６であり、Ｒ１１及びＲ１２は同一であっても又は異 なっていても良く、ｐが０以外である場合、Ｒ１０と同じであり、そしてｐが０ に等しい場合、Ｒ４及びＲ５と同じであり、そしてＸは基　▲数式、化学式、表 等があります▼　又は　基　▲数式、化学式、表等があります▼　を表わし、こ こで、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合される炭素原子と共に、複素環式化合物、 場合によっては、２つの融合環から成り、１２員までを含み、この１〜４員が酸 素、−Ｎ＝，▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ８は水素原子、直鎖又は枝 分れ鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基、直鎖又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６ヒドロキシアル キル基、直鎖又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６ポリヒドロキシアルキル基又は直鎖又は 枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６アルコキシ基を表わす）、リン及び硫黄から選択されたヘ テロ原子であり、前記複素環式化合物は、ヒドロキシル、メルカプト、直鎖又は 枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６ヒドロキシアル キル、直鎖又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、直鎖又は枝分れ 鎖のＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキル、直鎖又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ ６ヒドロキシアルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル及び直鎖又は枝分れ鎖のＣ１− Ｃ６ポリヒドロキシアルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基から選択された１又は 複数の基により任意に置換され、及びｐ及びｑが０に等しい場合、Ｒ６及びＲ７ は−ＣＨ２−、−ＣＨ＝又は▲数式、化学式、表等があります▼基（Ｒ１０は上 記の通りである）を表わすという条件下で、複素環式化合物の高分子への結合を 可能にする官能基を形成し、 １は０〜５の整数であり、 Ｒ▼ Ｒ１，Ｒ２及びＲ３のうち少なくとも２つが、▲数式、化学式、表等があります ▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼，又は▲数式、化学式、表等があります▼　 を表わす条件下で、Ｒ９は上記の通りであり、基Ａ１，Ｒ２，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ８ ，Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１、及びＲ１２は、ｌ，ｍ，ｎ及びｑが０以外である場合 、又は前記基のいくつかが存在する場合、それぞれＡ１，Ｒ２，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ ８，Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１及びＲ１２とは異なることが理解される〕で表わされ るリガンド並びに無機又は有機塩基又は塩基性アミノ酸により形成されるそれら の化合物の塩である請求の範囲第１項記載のリガンド。
  3. ３．Ｘがチエニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、フリル、ジヒド ロフリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピ ラニル、ピロリル、２Ｈ−ピロリル、ジヒドロピロリル、テトラヒドロピロリル 、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジ ニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、フラザニ ル、ピロリジニル、３−ピロリニル、イミダソリジニル、Δ２−イミダゾリニル 、ピラゾリジニル、３−ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリ ニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾイル、ジオキサニル及びジオ キソラニル基、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、クロメニル、インドリジニル 、イソインドリル、インドリル、イミダゾリル、プリニル、キノリル、フタラジ ニル、キナゾリニル、プテリジニル、イソクロマニル、インドリニル及びイソイ ンドリニル基、場合によっては、ヒドロキシル、メルカプト、直鎖又は枝分れ鎖 のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、直 鎖又は枝分れ鎖のポリヒドロキシアルキル、直鎖又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６アル コキシ、直鎖又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、直鎖 又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル及び直鎖 又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６ポリヒドロキシアルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから 選択された１又は複数の基により置換された基から選択される請求の範囲第１又 は２項記載のリガンド。
  4. ４．Ｘが、ピロリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリジル、 ピラニル、テトラヒドロピラニル、フリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリ ル、ジオキサニル、オキサジニル、チエニル、モルホリニル、ピペリジニル及び ジオキソラニルから選択され、前記基において、窒素原子はＣ１−Ｃ６アルキル 基、直鎖又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、直鎖又は枝分れ鎖の Ｃ１−Ｃ６ポリヒドロキシアルキル基又は直鎖又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６アルコ キシ基により任意に置換され、そして複素環式化合物の炭素原子はヒドロキシル 、メルカプト、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択 された１又は複数の置換基を任意に担持する請求の範囲第２項記載のリガンド。
  5. ５．Ｚが、チオフェネジイル、ジヒドロチオフェネジイル、テトラヒドロチオフ ェネジイル、フランジイル、ジヒドロフランジイル、テトラヒドロフランジイル 、ピランジイル、ジヒドロピランジイル、テトラヒドロピランジイル、ピロレジ イル、２Ｈ−ビロレンジイル、ジヒドロピロレンジイル、テトラヒドロピロレン ジイル、イミダゾレジイル、ピラゾレジイル、ピリジネジイル、３−ヒドロキシ −６−メチル−２−ピリジネジイル、ピラジネジイル、ピリミジネジイル、ピリ ミジネジイル、チアゾレジイル、イソチアゾレジイル、オキサゾレジイル、イソ チアゾレジイル、フランジイル、ピロリジネジイル、Δ２−ピロリネジイル、イ ミダゾリネジイル、Δ２−イミダゾリネジイル、ピラゾリジネジイル、Δ３−ピ ラゾリネジイル、ピペリジネジイル、ピペラジネジイル、モルホリネジイル、ピ ランジイル、テトラヒドロピランジイル、テトラゾレジイル、ジオキサネジイル 、ジオキソラネジイル、ベンゾフランジイル、イソベンゾフランジイル、クロメ ネジイル、インドリジネジイル、プリネジイル、キノリネジイル、ピペラジネジ イル、ピラゾリネジイル、ピロリジネジイル、イソクロマンジイル、インドレジ イル、イソインドレジイル、イミダゾレジイル、インドリネジイル及びイソイン ドリネジイル、場合によっては、ヒドロキシル、メルカプト、直鎖又は枝分れ鎖 のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、直 鎖又は枝分れ鎖のポリヒドロキシアルキル、直鎖又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６アル コキシ、直鎖又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、直鎖 又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル及び直鎖 又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６ポリヒドロキシアルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから 選択された１又は複数の基により置換された基から選択される請求の範囲第１項 記載のリガンド。
  6. ６．マクロ環式化合物の結合を可能にする前記官能基が、下記式：▲数式、化学 式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，−ＣＨ２−Ｏ−（ ＣＨ２）４−ＳＨ，−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨＮＨ２，▲数式、化学式 、表等があります▼，−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２，▲数式、化学式 、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表 等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−（Ｃ Ｈ２）５ＣＯ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５，−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ２−Ｃ Ｈ２Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＯＮＨＮＨ２，▲数式、化学 式、表等があります▼，ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−Ｏ（ＣＨ２）４−ＳＨ，ＣＨ２−Ｃ ６Ｈ４−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨＮＨ２，▲数式、化学式、表等があります▼，−Ｃ Ｈ２−Ｃ６Ｈ４−Ｏ（ＣＨ２）３Ｂｒ，ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＯ ＮＨＮＨ−（ＣＨ２）３−ＮＨＮＨ２，−ＣＨ２−ＳＨ，ＣＨ２−ＮＨＮＨ２， ＣＨ２ＣＯＮＨＮＨ２，（ＣＨ２）３ＳＨ，−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−ＣＨ２− ＣＯＢｒ，−Ｃ６Ｈ４ＮＨＣＯＣＨ２Ｂｒ，▲数式、化学式、表等があります▼ ，−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ＮＨ２，−Ｃ６Ｈ４−Ｎ２，−Ｃ６Ｈ４ＮＣＳ，▲数式 、化学式、表等があります▼，−ＮＨＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２，−ＮＣＳ−ＮＨ−Ｎ Ｈ２，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼ ， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼。 で表わされる基から選択される請求の範囲第１項記載のリガンド。
  7. ７．Ｗが、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、 化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学 式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、 表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等 があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があ ります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等がありま す▼，▲数式、化学式、表等があります▼，及び▲数式、化学式、表等がありま す▼，で表わされる基から選択される請求の範囲第１項記載のリガンド。
  8. ８．下記一般式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＷは請求 の範囲第１項記載の式Ｉにおけるのと同じ意味を有し、そしてＲ′１，Ｒ′２及 びＲ′３は、同一であっても又は異なっていても良く、水素原子、直鎖又は枝分 れ鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基、直鎖又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキ ル又はポリヒドロキシアルキル基、式Ｉのマクロ環状化合物の高分子への結合を 可能にする官能基、直鎖又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アル キル基、直鎖又は枝分れ鎖のヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６ アルキル基又は直鎖又は枝分れ鎖のポリヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ− Ｃ１−Ｃ６アルキル基、アリール基又はハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ 基又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリヒ ドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ ６−アルキル基から選択された１又は複数の同一の又は異なった置換基により置 換されたアリール基、アラルキル基又はハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ 基又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリヒ ドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ ６−アルキル基から選択された１又は複数の同一又は異なった置換基により置換 されたアラルキル基を表わし、但し、Ｒ１，Ｒ２又はＲ３の少なくとも２つの基 は、▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼，　又は、　▲数式、化学式、表等がありま す▼（式中、Ｒ９は請求の範囲第１項記載の通りである）を表わす〕で表わされ るリガンド並びに有機又は無機塩基又は塩基性アミノ酸により得られるそれらの リガンドの塩。
  9. ９．下記一般式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ〔式中、Ｒ′′２及びＲ′′３は、水 素原子、メチル基及びエチル基から選択され、Ｗは請求の範囲第５項記載の通り である〕で表わされる化合物から選択されたリガンド。
  10. １０．Ｒ′′２及び′′３が水素原子を表わし、そしてＷが下記一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式 、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表 等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等が あります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があり ます▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります ▼　及び　▲数式、化学式、表等があります▼で表わされる基を表わす請求の範 囲第１０項記載のリガンド。
  11. １１．下記一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるリガンド。
  12. １２．Ｒ′′２及びＲ′′３がメチル基を表わし、そしてＷが▲数式、化学式、 表等があります▼ を表わす請求の範囲第１０項記載のリガンド。
  13. １３．下記一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるリガンド。
  14. １４．下記一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるリガンド。
  15. １５．下記一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるリガンド。
  16. １６．下記一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるリガンド。
  17. １７．請求の範囲第２項記載の化合物の調製方法であって、ａ）下記式１Ｖ： Ｗ−ＮＨ２　ＩＶ 〔式中、Ｗは請求の範囲第２項記載の通りである〕で表わされる化合物と、下記 式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼　Ｖ〔式中、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ１０，ｍ及びｎ は請求の範囲第１項記載の通りであり、Ｐはメシルオキシ及びトシルオキシ基及 びＢｒ，Ｃ１及びＩ原子から選択された遊離基を表わし、そしてＴＳはトシル基 を示す〕で表わされる化合物とを反応せしめ、下記式ＶＩＩ：▲数式、化学式、 表等があります▼　ＶＩＩで表わされる化合物を得、 ｂ）式ＶＩＩの化合物と下記式ＶＩＩＩ：▲数式、化学式、表等があります▼　 ＶＩＩＩ〔式中１は請求の範囲第２項記載の通りである〕で表わされる化合物と を反応せしめ、下記式ＩＸ： ▲数式、化学式、表等があります▼　ＩＸで表わされる化合物を得、 ｃ）トシル基を除去し、そして ｄ）得られた化合物をアルキル化する段階により特徴づけられる方法。
  18. １８．Ｗが下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｐ，ｑ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ１１，Ｒ１２，Ａ１，Ａ２，Ａ３，Ａ４及びＺ は請求の範囲第１項記載の通りである〕で表わされる基を表わす請求の範囲第１ 項記載の化合物の調製方法であって：ａ）下記式ＩＶａ： Ｈ２Ｎ−Ｗ′−ＮＨ２　ＩＶａ 〔式中、Ｗ′は下記基： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ｐ，ｑ，Ｒ１１及びＲ１２は請求の範囲第１項記載の通りであり、そ してＸ′は下記基： ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼▲数式 、化学式、表等があります▼　及び　▲数式、化学式、表等があります▼（式中 、Ｒ′６及びＲ′７は、それらが結合される炭素原子と共に、複素環式化合物、 場合によっては、２つの融合環から成り、１２員までを含み、この１〜４員が酸 素、−Ｎ＝，▲数式、化学式、表等があります▼　（Ｒ６は水素原子、直鎖又は 枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基、直鎖又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６ヒドロキシア ルキル基、直鎖又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６ポリヒドロキシアルキル基又は直鎖又 は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６アルコキシ基を表わす）、リン及び硫黄から選択された ヘテロ原子であり、前記複素環式化合物は、ヒドロキシル、メルカプト、直鎖又 は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６ヒドロキシア ルキル、直鎖又は枝分れ鎖のＣ１−Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、直鎖又は枝分 れ鎖のＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６−アルキル、直鎖又は枝分れ鎖のＣ１− Ｃ６ヒドロキシアルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル及び直鎖又は枝分れ鎖のＣ１ −Ｃ６ポリヒドロキシアルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基から選択された１又 は複数の基により任意に置換され、及びｐ及びｑが０に等しい場合、Ｒ６及びＲ ７は−ＣＨ２−，−ＣＨ＝又は　▲数式、化学式、表等があります▼基（Ｒ１０ は上記の通りである）を表わすという条件下で、複素環式化合物の高分子への結 合を可能にする官能基を形成する）で表わされる基から選択された基を表わす） で表わされる基を表わす〕で表わされる化合物と、請求の範囲第１７項記載の式 Ｖの化合物とを反応せしめ、下記式ＶＩＩａ：▲数式、化学式、表等があります ▼　ＶＩＩａで表わされる化合物を得、 ｂ）式ＶＩＩａの化合物と請求の範囲第１７項記載の式ＶＩＩＩの化合物とを反 応せしめ、下記式ＩＸａ： ▲数式、化学式、表等があります▼　ＩＸａで表わされる化合物を得、 ｃ）トシル基を除去し、そして ｄ）得られた化合物をアルキル化する段階を特徴とする方法。
  19. １９．請求の範囲第８項記載の化合物の調製方法であって：ａ）一般式ＩＶ： Ｗ−ＮＨ２　ＩＶ （式中、Ｗは請求の範囲第８項記載の通りである〕で表わされる化合物と、下記 式Ｘ： ▲数式、化学式、表等があります▼　Ｘ〔式中、Ｒ′２は請求の範囲第８項記載 の通りであり、そしてＰ′はトシル、メシル、フェニルスルホニル又は４−メト キシフェニルスルホニル基を表わす〕で表わされる化合物とを反応せしめ、下記 式ＸＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼　ＸＩで表わされる化合物を得、 ｂ）式ＸＩの化合物と、下記式ＸＩＩ：▲数式、化学式、表等があります▼　Ｘ ＩＩ〔式中、Ｒ′３及びＰ′は請求の範囲第８項記載の通りである〕で表わされ る化合物とを反応せしめ、下記式ＸＩＩＩ：▲数式、化学式、表等があります▼ 　ＸＩＩＩで表わされる化合物を得、 ｃ）式ＸＩＩＩの化合物と下記式ＸＩＶ：▲数式、化学式、表等があります▼　 ＸＩＶ〔式中、Ｐ′及びＲ′１は請求の範囲第８項記載の通りである〕で表わさ れる化合物とを反応せしめ、下記式ＸＶ：▲数式、化学式、表等があります▼　 ＸＶで表わされる化合物を得、 ｄ）前記基Ｐ′を除去し、そして ｅ）得られた化合物をアルキル化し、式ＩＩの化合物を得る段階を特徴とする方 法。
  20. ２０．請求の範囲第１項記載の少なくとも１種のリガンド及びランタニドイオン 、遷移金属イオン、バリウム、ビスマス、鉛及び放射性同位体、９９■Ｔｃ，１ １１Ｉｎ，９０Ｙ，６４Ｃｕ及び１６９Ｙｂから選択された少なくとも１種の金 属イオンにより形成される中性又はイオン性−金属又は多金属錯体、並びに医薬 的に許容できる無機又は有機塩基又は塩基性アミノ酸とのそれらの錯体の塩。
  21. ２１．前記金属イオンがガドリニウム、ユーロピウム、鉄（Ｆｅ３＋）、マンガ ン（Ｍｎ２＋）及びバリウムから選択される請求の範囲第２０項記載の錯体。
  22. ２２．請求の範囲第２０又は２１項記載の少なくとも１種の錯体を含むことを特 徴とする診断用組成物。
  23. ２３．生物分子又はポリマーに結合され又はリボソームに封入される請求の範囲 第２０又は２１項記載の少なくとも１種の錯体を含むことを特徴とする診断用組 成物。
  24. ２４．前記錯体の水性溶媒溶液から成る請求の範囲第２２又は２３項記載の組成 物。
  25. ２５．請求の範囲第１〜１６のいづれか１項記載のリガンド及び９９■Ｔｃ，１ １１Ｉｎ，９０Ｙ，２１２Ｂｉ及び６４Ｃｕから選択された金属から形成される 少なくとも１種の錯体を含んで成り、そして前記錯体が生物分子又はポリマーに 結合され、又はリボソームに封入されることを特徴とする、ヒトに投与され得る 治療用組成物。
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