CZ281225B6 - Makrocyklické nové ligandy s dusíky v cyklu, způsob jejich přípravy, polymetalické komplexy a diagnostické i therapeutické přípravky, které je obsahují - Google Patents
Makrocyklické nové ligandy s dusíky v cyklu, způsob jejich přípravy, polymetalické komplexy a diagnostické i therapeutické přípravky, které je obsahují Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281225B6 CZ281225B6 CS922909A CS290992A CZ281225B6 CZ 281225 B6 CZ281225 B6 CZ 281225B6 CS 922909 A CS922909 A CS 922909A CS 290992 A CS290992 A CS 290992A CZ 281225 B6 CZ281225 B6 CZ 281225B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- formula
- compound
- straight
- Prior art date
Links
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title claims abstract description 36
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 title claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 139
- -1 alkyl radicals Chemical class 0.000 claims description 102
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 85
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 46
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 5
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen(.) Chemical compound [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 claims description 2
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001634 furandiyl group Chemical group O1C(=C(C=C1)*)* 0.000 claims description 2
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 2
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 7
- HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical class OC(=O)CN1CCNCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006248 tosyl amino group Chemical group [H]N(*)S(=O)(=O)C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- FNOLQMBMTAWEDG-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyimidazolidine Chemical compound ON1CCNC1 FNOLQMBMTAWEDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- DDTBPAQBQHZRDW-UHFFFAOYSA-N cyclododecane Chemical class C1CCCCCCCCCCC1 DDTBPAQBQHZRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 125000005429 oxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 6
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229910021644 lanthanide ion Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 abstract description 3
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 abstract description 3
- 229910001428 transition metal ion Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000047 product Substances 0.000 description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 36
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VBNWSEVVMYMVLC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonylaziridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC1 VBNWSEVVMYMVLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 3
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 238000011445 neoadjuvant hormone therapy Methods 0.000 description 3
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- KLDXJTOLSGUMSJ-KVTDHHQDSA-N (3r,3ar,6r,6ar)-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-3,6-diol Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARGCQEVBJHPOGB-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydrofuran Chemical compound C1OCC=C1 ARGCQEVBJHPOGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- UNRBEYYLYRXYCG-UHFFFAOYSA-N (1-ethylpyrrolidin-2-yl)methanamine Chemical compound CCN1CCCC1CN UNRBEYYLYRXYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNHGJPJOMCXSKN-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethanamine Chemical compound CN1CCCC1CCN PNHGJPJOMCXSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYEGAEUUQMJXTM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1-methylimidazole Chemical compound CN1C=CN=C1CCl VYEGAEUUQMJXTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJDZYMIEDBLSDT-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methylphenyl)sulfonyl-[2-(4-methylphenyl)sulfonyloxyethyl]amino]ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCN(S(=O)(=O)C=1C=CC(C)=CC=1)CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VJDZYMIEDBLSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIUTZIYTEUMXGG-UHFFFAOYSA-N 3,6-dioxabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1OCC2OC12 AIUTZIYTEUMXGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQVKXDYSIGDGSY-UHFFFAOYSA-N 4-aminooxolan-3-ol Chemical compound NC1COCC1O HQVKXDYSIGDGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAHKAHMLFQVMPR-UHFFFAOYSA-N 4-azidooxolan-3-ol Chemical compound OC1COCC1N=[N+]=[N-] FAHKAHMLFQVMPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000921 Gadolinium Chemical class 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052777 Praseodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N [6-(phenylmethoxymethyl)-1,4-dioxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O1C(COC(=O)C)COCC1COCC1=CC=CC=C1 VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004177 carbon cycle Methods 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- UTZAXPKCGJZGLB-UHFFFAOYSA-N diethyl methyl phosphite Chemical compound CCOP(OC)OCC UTZAXPKCGJZGLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N dysprosium atom Chemical compound [Dy] KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N furfurylamine Chemical compound NCC1=CC=CO1 DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001938 gadolinium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940075613 gadolinium oxide Drugs 0.000 description 1
- CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N gadolinium(iii) oxide Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Gd+3].[Gd+3] CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical group 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- KQOATKAFTRNONV-UHFFFAOYSA-N oxolan-2-amine Chemical compound NC1CCCO1 KQOATKAFTRNONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNOGYQAEJGADFJ-UHFFFAOYSA-N oxolan-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCCO1 YNOGYQAEJGADFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005424 photoluminescence Methods 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-N potassium;ethoxymethanedithioic acid Chemical compound [K+].CCOC(S)=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N praseodymium atom Chemical compound [Pr] PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N terbium atom Chemical compound [Tb] GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003554 tetrahydropyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0482—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group chelates from cyclic ligands, e.g. DOTA
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10T436/24—Nuclear magnetic resonance, electron spin resonance or other spin effects or mass spectrometry
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Ligandy obecného vzorce I, kde B znamená skupinu vzorce = N-W, kde W znamená skupinu vzorce a nebo b, kde X a Z znamenají zbytek heterocyklu; monometalické a polymetalické komplexy vzniklé z těchto ligandů s kovovými ionty ze skupiny lanthanidových iontů, iontů přechodných kovů, barya, vizmutu, olova a radioisotopů .sup.99m.n.Tc, .sup.111.n.In, .sup.90.n.Y, .sup.64.n.Cu a .sup.169.n.Vb, jakož i fyziologicky přijatelné soli uvedených komplexů. Látky jsou vhodné v radiologii a podobně.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových makrocyklických ligandů s dusíky v cyklu, totiž derivátů 4.7.10-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tertaazacyklododekanu, kovových komplexů těchto ligandů, jakož i therapeutických aplikací těchto komplexů, zvláště na úseku zobrazování nukleární magnetické rezonance, v radiologii pomocí X-paprsků, dále potom jako pohyblivých chemických činidel při použití k využití in vivo a v nukleárním lékařství.
Dosavadní stav techniky
Makrocyklické kovové komplexy, obsahující dusík, k použití jako kontrastní činidla byly již popsány, viz franc. pat. přihl. A-25 39 996 a evr. pat. spisy 299 795 i 365 412.
Podstata vynálezu
Vynález se týká derivátů 4,7,10-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tertaazacyklododekanu jako ligandů (používáno nadále) obecného vzorce I
/
Αχ — N 1--1 1 (I)
A3 — B kde A1# A2, A3 a A4, totožné nebo různé, znamenají vzájemně na sobě nezávisle seskupení
-(CH)-(CH)-CH1*11 R4 R10 R5 kde man jsou stejná nebo různá celá kladná čísla tak, že jejich součet m + n činí mezi 1 až 5.
R4 a R5 s významy totožnými nebo různými znamenají vodík, přímou nebo větvenou alkylovou, hydroxyalkylovou nebo polyhydroxyalkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, přímou nebo větvenou alkoxyalkylovou, hydroxyalkoxyalkylovou, polyhydroxyalkoxyalkylovou skupinu vždy s jedním až šesti atomy uhlíku jako v alkoxylovém, tak i v alkylovém zbytku, dále fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo vícekráte totožnými nebo různými substituenty ze skupiny, kterou tvoří halogeny, hydroxylová skupina, nitroskupina nebo skupina alkylová, hydroxyalkylová, polyhydroxyalkylová nebo alkoxylová vždy s jedním až šesti atomy uhlíku,
-1CZ 281225 B6 skupina alkoxyalkylová s jedním až šesti atomy uhlíku jak v alkoxylovém, tak i v alkylovém zbytku, dále aralkylovou skupinu s alkylovým zbytkem, přímým nebo větveným s jedním až šesti atomy uhlíku, popřípadě substituovaným jednou nebo vicekráte totožnými nebo různými substituenty ze skupiny halogeny, hydroxylová skupina, nitroskupina, dále skupina alkylová, hydroxyalkylová, polyhydroxyalkylová nebo alkoxylová s jedním až šesti atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s jedním až šesti atomy uhlíku jak v alkoxylovém, tak i v alkylovém zbytku,
R10 může mít stejné významy, jako R4 nebo R5 a může dále znamenat skupinu hydroxylovou nebo alkoxylovou s jedním až šesti atomy uhlíku,
R1# R2 a R3 s významy totožnými nebo různými znamenají vodík nebo některou ze skupin obecných vzorců
| -CH-COOH I | -ch-po3h2 | -CH-COO 1 | -CHPOo2- I J |
| 1 Rg | 1 Rg | 1 r9 | 1 r9 |
a -CH-PO, I I
Rg R13 kde R9 znamená vodík, přímou nebo větvenou skupinu alkylovou, hydroxyalkylovou, polyhydroxyalkylovou nebo alkoxyalkylovou vždy s jedním až šesti atomy uhlíku v alkoxylovém nebo alkylovém zbytku.
R13 znamená přímou nebo větvenou alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, přímou nebo větvenou hydroxyalkylovou nebo polyhydroxyalkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, přímou nebo větvenou alkoxyalkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku jak v alkoxylovém, tak i v alkylovém zbytku, přímou nebo větvenou hydroxyalkoxyalkylovou nebo polyhydroxyalkoxyalkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku v obou organických zbytcích,
B znamená skupinu =N-W, přičemž W znamená seskupení obecného vzorce
kde p a q jsou totožné nebo různé číslovky od 0 do 6, R11 a R12' mohou mít významy totožné nebo různé, mají stejný význam jako Rlo, pokud p má jiný význam, než 0, a mají stejný význam jako R4 a R5, znamená-li p 0, dále X znamená skupinu
-2CZ 281225 B6 kde R6 a R? tvoří s uhlíkovým atomem, na kterém jsou vázány, heterocyklus, s výhodou složený ze dvou anelovaných kruhů s obsahem až do 12 členů, přičemž 1 až 4 z toho jsou heteroatomy, jako je kyslík, dusík -N=, popřípadě substituovaný skupinou Rg, tedy =N-Rg, kde Rg znamená vodík, přímou nebo větvenou alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, přímou nebo větvenou hydroxyalkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, přímou nebo větvenou polyhydroxyalkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku nebo přímou nebo větvenou alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, dále z uvedených heteroatomů fosfor nebo síru, přičemž heterocyklus může být popřípadě substituován jedním nebo více substituenty ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, merkaptoskupina, přímá nebo větvená alkylová skupina s jedním až šesti atomy uhlíku, přímá nebo větvená hydroxyalkylová nebo polyhydroxyalkylová skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, přímá nebo větvená alkoxyalkylová skupina s jedním až šesti atomy uhlíku jak v alkylovém, tak i alkoxylovém zbytku, přímá nebo větvená polyhydroxyalkoxyalkylová skupina s jedním až šesti atomy uhlíku jak v alkylovém, tak i alkoxylovém zbytku, přímá nebo větvená polyhydroxyalkoxyalkylová skupina a jedním až šesti atomy uhlíku jak v alkylovém, tak i alkoxylovém zbytku, a dále může být heterocyklus substituován funkční skupinou, umožňující navázání heterocyklu na makromolekulu, to za omezení, že pokud p a q znamenají 0, pak Rg a R7 znamenají některou ze skupin
-CH,-, -CH=, nebo -CHI Rio když R10 má významy, jak zde již byly shora uvedeny, nebo znamená W seskupení
R-L-N-A-l--- N -R2 *—Hi R11 R11 ^2^4
I I II
-(ch2)p-(c)g-z-(c)q-(ch2)p-n-a3N R12 R12 kde p, q, Rx, R2, R3, R1X, R12, Αχ, A2, A3 a A4 mají významy, jak zde byly již shora uvedeny a Z znamená heterocyklus, popřípadě ze dvou anelovaných kruhů, obsahujících až do 12 členů, z nichž 1 až 4 jsou heteroatomy ze skupiny, kterou tvoři kyslík, dusík -N=, popřípadě substituoaný =N-Rg, kde Rg má významy, jak zde již byly shora uvedeny, dále fosfor nebo síru, přičemž heterocyklus je popřípadě substituován jednou nebo více ze skupin, jako je skupina hydroxylová, merkaptoskupina, přímá nebo větvená alkylová skupina s jedním až šesti atomy uhlíku, přímá nebo větvená monohydroxyalkylová nebo polyhydroxyalkylová skupina s jedním až šesti atomy uhlíku, přímá nebo větvená alkoxyalkylová nebo hydroxyalkoxyalkylová skupina s jedním až šesti atomy uhlíku jak v alkoxylovém, tak i v alkylovém zbytku,
-3CZ 281225 B6
| 1 znamená číslovku | 0 až 5, to | za předpokladu, | že nejméně dvě ze | |
| skupin R1# R2 a R3 | znamenaj i | |||
| -CH-COOH 1 | -CH-COO | -chpo3h2 1 | -CH-POo2- 1 J | nebo -CH-P0o“ 1 1 z |
| 1 Rg | Rg | Rg | 1 R9 | 1 1 R9 R13 |
přičemž Rg a R13 mají zde již shora uvedené významy.
Skupiny Alr R2, R4, R5, Rg, Rg, Ri0' Rll' R12 a R13 se mohou li_ šit od A1# R2, R4, Rg, Rg, Rg, R10, Rn» Ri2 a R13 v tom kterém případě, jestliže 1, m, n a q mají jiné významy, než je nula, nebo je-li přítomno více takových skupin, přičemž vynález se týká i solí těchto sloučenin s anorganickými nebo organickými bázemi nebo bázickými aminokyselinami.
Ze sloučenin obecného vzorce I jsou výhodné ty látky, jež odpovídají obecnému vzorci II
(II) kde Rx, R2, R3 a W mají zde již shora uvedené významy a R'i, R'2 a R'3 s významy totožnými nebo různými znamenají skupinu R4 nebo R5 *
Zvláště výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce II, kde R3, R2 a R3 znamenají skupinu -CH2COOH.
Mezi těmito sloučeninami tvoří další výhodnou skupinu sloučeniny obecného vzorce III
(III)
-4CZ 281225 B6 kde R2 a R''3 mají význam vodíkového atomu, methylové nebo ethylové skupiny a W má významy, jak zde byly již uvedeny shora.
Za výhodné skupiny ve smyslu označení X lze uvést tyto: thienylovou, dihydrothienylovou, tetrahydrothienylovou, furylovou, dihydrofurylovou, tetrahydrofurylovou, pyranylovou, dihydropyranylovou, tetrahydropyranylovou, pyrrolylovou, 2H-pyrrolylovou, dihydropyrrolylovou, tetrahydropyrrolylovou, imidazolylovou, pyrazolylovou, pyridylovou, 3-hydroxy-6-methyl-2-pyridylovou, pyrazinylovou, pyrimidinylovou, pyridazinylovou, thiazolylovou, isothiazolylovou, oxazolylovou, isoazolylovou, furazanylovou, pyrrolidinylovou, Λ 2-pyrrolinylovou, imidazolidinylovou, ůA-imidazolinylovou, pyrazolidinylovou,zi3-pyrazolinylovou, piperidinylovou, piperazinylovou, morfolinylovou, pyranylovou, tetrahydropyranylovou, tetrazoylovou, dioxanylovou a dioxolanylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo více skupinami ze substituentů, jako je skupina hydroxylové, merkaptoskupina, přímá nebo větvená alkylová skupina s jedním až šesti atomy uhlíku, přímá nebo větvená hydroxyalkylová skupina s jedním až šesti atomy uhlíku, přímá nebo větvená polyhydroxyalkylová skupina s jedním až šesti atomy uhlíku, přímá nebo větvená alkoxylová skupina s jedním až šesti atomy uhlíku, přímá nebo větvená alkoxyalkylová skupina s jedním až šesti atomy uhlíku v alkoxylovém i alkylovém zbytku, přímá nebo větvená hydroxyalkoxyalkylová skupina a jedním až šesti atomy uhlíku jak v alkoxylovém, tak i alkylovém zbytku nebo přímá nebo větvená polyhydroxyalkoxyalkylová skupina s jedním až šesti atomy uhlíku v alkoxylovém nebo alkylovém zbytku.
Jako výhodné skupiny lze jmenovat skupinu: pyrrolidinylovou, imidazolylovou, oxazolylovou, pyrrolylovou, pyridylovou, pyranylovou, tetrahydropyranylovou, furylovou, dihydrofurylovou, tetrahydrofurylovou, dioxanylovou, oxazinylovou, thienylovou, morfolinylovou, piperidinylovou a dioxolanylovou, kde ve skupinách je dusíkový atom popřípadě substituován alkylovou skupinou s jedním až šesti atomy uhlíku, přímou nebo větvenou hydroxyalkylovou skupinou s jedním až šesti atomy uhlíku, přímou nebo větvenou polyhydroxyalkylovou skupinou s jedním až šesti atomy uhlíku, nebo přímou nebo větvenou alkoxylovou skupinou s jedním až šesti atomy uhlíku, a heterocyklus sám je popřípadě substituován jednou nebo více skupinami, jako je skupina hydroxylové, merkaptoskupina, alkylová nebo hydroxyalkylová s jedním až šesti atomy uhlíku.
Dále potom jako výhodné skupiny X, pokud sestávají ze dvou anelovaných kruhů, lze jmenovat tyto: benzofurylovou, isobenzofurylovou, chromenylovou, indolizinylovou, isoindolylovou, indolylovou, indazolylovou, purinylovou, chinolylovou, ftalazinylovou, chinazolinylovou, pteridinylovou, isochromanylovou, indalinylovou a isoindolinylovou a ty mohou být popřípadě substituovány jednou nebo vícekráte skupinami, jako je hydroxylové, merkaptoskupina, přímá nebo větvená alkylová skupina s jedním až šesti atomy uhlíku, přímá nebo větvená hydroxyalkylová skupina s jedním až šesti atomy uhlíku, přímá nebo větvená polyhydroxyalkylová skupina s jedním až šesti atomy uhlíku, přímá nebo větvená alkoxylová skupina s jedním až šesti atomy uhlíku, přímá nebo větvená alkoxyalkylová skupina, jakož i přímá i větvená
-5CZ 281225 B6 hydroxyalkoxyalkylová skupina i přímá nebo větvená polyhydroxyalkoxyalkylová skupina vždy s jedním až šesti atomy uhlíku v obou organických zbytcích.
Mezi výhodnými skupinami Z lze jmenovat tyto:
thiefendiylovou, dihydrothiofendiylovou, tetrahydrothiofendiylovou, furandiylovou, dihydrofurandiylovou, tetrahydrofurandiylovou, pyrandiylovou, dihydropyrandiylovou, tetrahydrofurandiylovou, pyrroldiylovou, 2H-pyrroldiylovou, dihydropyrroldiylovou, tetrahydropyrroldiylovou, imidazoldiylovou, pyrazoldiylovou, pyridindiylovou, 3-hydroxy-6-methyl-2-pyridindiylovou, pyrazindiylovou, pyrimidindiylovou, pyridazindiylovou, thiazoldiylovou, isothiazoldiylovou, oxazoldiylovou, isoxyzoldiylovou, furazandiylovou, pyrrolidindiylovou, zl2-pyrrolindiylovou, imidazoldiylovou, zl2-imidazolindiylovou, pyrazolidindiylovou, Zi3-pyrazolindiylovou, piperidindiylovou, piperazindiylovou, morfolindiylovou, pyrandiylovou, tetrahydropyrandiylovou, tetrazoldiylovou, dioxadiylovou, dioxolandiylovou, benzofurandiylovou, isobenzofurandiylovou, chromendiylovou, indolizindiylovou, pyrindiylovou, chinolindiylovou, ftalazindiylovou, chinazolindiylovou, pteridindiylovou, isochromandiylovou, indoldiylovou, isoindodiylovou, indazoldiylovou, indolindiylovou, a isoindolindiylovou.
Obecně řečeno, výhodnými heterocykly jsou ty látky, ve kterých je heteroatom umístěn v poloze β- se zřetelem na dusíkový atom makrocyklu.
Mezi funkčními skupinami, které umožňuji navázání makromolekuly na makrocyklus nebo heterocyklus, lze uvést zvláště tyto skupiny:
O / \
-ch2-ch—ch2
-ch2-o-(ch2)4-sh
-ch2-o-(ch2)3-nhnh2
-CHo-0-CHo-C-NH-NH9
2 || 2 o
-ch2-o-ch2-ch2-nh2
-CHo-0-CHo-NH-C2 2 II (CH2)2-S-S
o
II
-ch2-c6h4-o-(ch2)3-nh-c-chch3 ch2
-6CZ 281225 B6
-ch2-c6h4-o-(ch2)5-cooch2c6h5
-ch2-c6h4-o-ch2-coo-ch2c6h5
-ch2-c6h4-o-(ch2)5-conhnh2 o
li
-ch2-c6h4-conhnh-c-c-ch3 ch2
-ch2-c6h4-0-(ch2)4-sh
-ch2-c6h4-o-(ch2)3-nh.nh2 ch2-c6h4-o-(ch2)5-conh-n
-CH2-C6H4-O-(CH2)3Br
-ch2-c6h4-o-(ch2)5-conhnh-(ch2)3-nh.nh2
-ch2-sh
-ch2-nhnh2
-ch2conhnh2
-(ch2)3sh
-CH2-C6H4-O-CH2-COBr
-C6H4-NHCOCH2Br
-CHo-CcH.-NH
-NHCO-NH-NH
-c6h4ncs
-CH2-C6H4-OCHo-C-NH-(CHn)oNH
-c6h4-n
-CH2-C6H4-O-CH2-C-NH-(CH2)10-C-NHNH
O
-CH2-C6H4-O-CH2-CHOH-CH2-NH-(CH2)10-C-NHNH
O
O CHo
II I
-OCH2-C-N-CH2-(CHOH)4-CH2OH
-7CZ 281225 B6
Mezi sloučeninami obecného vzorce I, které lze považovat za výhodné, lze uvést látky, kde W znamená některou z dále uvedených skupin:
f
-8CZ 281225 B6
Za zvláště výhodné sloučeniny tyto dále uvedené látky:
obecného vzorce I lze označit
C2h5
CH-.-CH “ i
hccc-----K \ /
N
OK
\
N
-9CZ 281225 B6
HOOC-----, \
z
CH2-^H-CH2OH
CH5
Z makromolekul přicházejí v zvláště monoklonální úvahu například albumin, antilátky, zvláště monoklonální antilátky, fragmenty antilátek, azialoglykoproteiny nebo polymery, jako jsou například dextran nebo polylysin.
Ligandy obecného vzorce I se mohou připravovat dále uvedeným sledem reakčních stupňů:
a) reakcí sloučeniny obecného vzorce IV w-nh2 (IV) kde W má významy jak byly uvedeny zde ného vzorce V shora, se sloučeninou obec(V) kde R4, R5, R1q, a n mají dříve již mená odštěpítelnou skupinu, jako je tosyloxylová, dále atomy bromu, chloru zde uvedené významy, P znaskupina mesyloxylová nebo nebo jodu, a Ts znamená tosylovou skupinu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce VII (VII)
b) na sloučeninu obecného vzorce VII se působí sloučeninou obecného vzorce VIII:
OTs
ITS (VIII)
-11CZ 281225 B6 kde 1 má významy, jak zde již byly uvedeny, takže se tím získá sloučenina obecného vzorce IX
(IX)
c) odstraní se tosylová skupina, a
d) alkyluje se získaná sloučenina.
Tosylová skupina se může odstranit, a to zvláště dobře reakcí sloučeniny obecného vzorce IX, budí působením roztoku bromovodíku v octové kyselině za varu pod zpětným chladičem, jak je to popsáno v WO 8 602 352, nebo zahříváním v roztoku koncentrované kyseliny sírové asi na 100 °C, jak je to popisováno v Evropském patentovém spise EP 287 465 nebo působením sodíku v kapalném amoniaku, jak je to popsáno v Helv.Chim.Acta 7JL, (1988), str. 685, nebo působením sodíku v butanolu za teploty asi 100 ’C, jak to bylo popsáno v Helv.Chim.Acta 73, 716 (1990).
Alkylační reakci lze provést
a) budí přímo reakcí sloučeniny, získané ve stupni c) s kyselinou chloroctovou nebo jejím esterem, jak to bylo popsáno v evr.pat.spise EP 287 465,
b) nebo nepřímou reakcí sloučeniny ze stupně c) s esterem kyseliny α-bromoctové nebo a-chloroctové, jako je odpovídající terc.-butylester, to v dimethylacetamidu nebo dimethylformamidu za přítomnosti báze, jak to bylo popsáno v evr.pat.spise EP 299 795, nebo s ethylesterem kyseliny bromoctové v ethanolu za přítomnosti uhličitanu česného, jak to bylo popsáno v J.Chem.Soc., Chem.Comm. 1989, 794 s následujícím zmýdelnéním získané sloučeniny za použití běžných postupů zmýdelňování, jak je třeba reakce s nadbytkem kyseliny trifluoroctové (za teploty místnosti) v případě použití terc.-butylesteru, jak se to popisuje v evr. pat. spise 299 795.
-12CZ 281225 B6
Skupina sloučenin obecného vzorce II, uvedeného zde shora, se může připravovat také tímto sledem reakčních stupňů:
a) reakcí sloučeniny obecného vzorce IV w-nh2 (IV) kde W má shora uvedené významy, se sloučeninou obecného vzorce X
(X) kde R'2 má shora uvedené významy a P* znamená skupinu tosylovou, mesylovou, fenylsulfonylovou nebo 4-methoxyfenylsulfonylovou, takže se tím získá sloučenina obecného vzorce XI
W-N^
H
NHP' (XI)
b) na sloučeninu obecného vzorce XI se působí sloučeninou obecného vzorce XII
P' (XII) kde R'3 a P' mají shora uvedené významy, takže se tím získá sloučenina obecného vzorce XIII
(XIII)
c) na sloučeninu obecného obecného vzorce XIV vzorce XIII se působí sloučeninou
(XIV)
-13CZ 281225 B6 když P' a R'j mají významy, jak zde již byly uvedeny, takže se tak připraví sloučenina obecného vzorce XV
(XV)
d) odstraněním skupiny P’ se připraví sloučenina obecného vzorce XVI
(XVI)
H
e) a takto připravená sloučenina obecného vzorce XVI se alkyluje.
Reakce ve stupních a) a b) se provádějí za teploty řádově od 40 do 100 ’C ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylformamid, toluen nebo acetonitril.
Reakce ve stupni c) probíhá v dimethylformamidu za přítomnosti natriumhydridu za zvýšené teploty, jak je to popsáno v Org.Synth. 58., 86 až 97 (1979) nebo v suchém dimethylformamidu za přítomnosti uhličitanu česného za teploty v rozmezí 40 až 80 C, jak to bylo popsáno v J.Org.Chem. 49, 110 až 113 (1984), také fázové transferovaném katalyzátorem.
Reakce při odstraňováni skupiny P' a alkylování probíhají právě tak, jak se to popisuje při přípravě sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce XV je možno připravovat také touto cestou:
-14CZ 281225 B6
a) reakci benzylaminu se sloučeninou obecného vzorce X, jak je zde uveden shora, se připraví sloučenina obecného vzorce XVII /
Rz-ra
(XVII) kde R2 znamená benzylovou skupinu.
b) další reakcí sloučeniny obecného vzorce XVII se sloučeninou popsaného obecného vzorce XII se připraví látka obecného vzorce XVIII
(XVIII)
c) a další reakcí sloučeniny obecného vzorce XVIII se sloučeninou XIV vznikne látka obecného vzorce XIX
R'
P' í NW
(xix)
d) Hydrogenováním sloučeniny obecného vzorce XIX se dospěje k látce obecného vzorce XX
-15CZ 281225 B6
(XX) a provede se reakce sloučeniny obecného vzorce XX s látkou obecného vzorce W-P·', kde W má zde již dříve uvedené významy a P·’ má významy, uvedené pro P' nebo znamená chlor nebo brom s tím, že se získá sloučenina obecného vzorce XV, jak je uveden shora.
Reakce, jimiž se odstraňuje skupina P' a provádí alkylování, se provádějí stejné, jak je to shora popsáno při přípravě sloučenin obecného vzorce I.
Aminy vzorce IV jsou známými látkami a lze jmenovat například 2-aminomethyl-l-ethylpyrrolidin, 2-aminoethyl-l-methylpyrrolidin, 2-aminomethylfuran, 2-aminomethyltetrahydrofuran a 2-methylaminopyrridin. Tyto látky jsou obchodními produkty firmy Aldrich nebo se mohou například připravovat takto:
a) epoxidováním sloučeniny vzorce XXI (XXI) reakcí s perbenzoovou kyselinou, v J.Pharm.Sci. 59, 1676 (1970), jak se to popisuje
b) reakcí takto získané sloučeniny s azidem, například sodným NaN3 ve vodném methanolu za přítomnosti chloridu amonného, jak to bylo popsáno v Tetrah.Letters 31, 5641 až 5644 (1990), takže se tím získá sloučenina vzorce XXII
(XXII)
c) ta se redukuje vodíkem na palladiu na uhlí, jak to bylo popsáno v Synthesis 4., 1990 (366 až 368), za vzniku odpovídajícího aminu vzorce XXIII
-16CZ 281225 B6
(XXIII)
Tímto způsobem se dají připravit vzorců:
tyto dále uvedené aminy
z dále uvedených sloučenin:
Způsoby takových příprav právě uvedených sloučenin jsou podrobně popsány, viz Normant a Castro, C.r.Acad.Sci. 259, 830 (1964), Ficini, Bull.Soc.chim.France 56, 3056 (1973), Colonge a Buendia, C.R.Acad.Sci. 261 (1965), oisen, Chem.Ber. 91, 1589-1594 (1958).
-17CZ 281225 B6
Amin vzorce
je možno také připravit reakcí 3-methylinmidazolu s formaldehydem, kdy se získá sloučenina vzorce
ze které další reakcí s thionylchloridem vzniká látka vzorce
s tím, že se na tento produkt působí ažidem sodným a získaná látka se redukuje katalytickou hydrogenaci.
Sloučeniny obecných vzorců X a XII se mohou připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce XXIV
(XXIV) kde R2' a R'3 mají shora uvedené vzorce P'-C1, kde P' má význam, tím připraví sloučenina obecného významy, se sloučeninou obecného jak zde byl již uveden, takže se vzorce XXV
R’2(R·
NH-P 1 (XXV) a z té se potom působením vodného roztoku hydroxidu draselného připraví odpovídající sloučenina obecného vzorce X nebo XII, jak to bylo popsáno v Helv.Chím.Acza 68, 289 (1985), nebo se působí na sloučeninu obecného vzorce
-18CZ 281225 B6
N p-toluensulfonylchloridem za přítomnosti pyridinu, čímž se připraví sloučenina obecného vzorce
R'2(R’3)
Ts
Dimery obecného vzorce I se mohou připravovat obdobně, jak se to zde popisuje shora, tedy přesněji řečeno
a) reakci sloučeniny obecného vzorce IV a h2n-w’-nh2 (IVa) kde W' znamená seskupeni dále uvedeného obecného vzorce Jp~ kde p, pinu z q, R11 a R12 mají dále uvedených shora uvedené významy a X' znamená skuR’
-C
X
R’ R’ó XCR’
R 7
| R,x | a | /R’ó | |
| -CH | CH- | -CH C | |
| R’ X R 7 | \ R^ R 7 |
kde R'g a R'7 tvoří s uhlíkovým atomem, na kterém jsou vázány, heterocyklus, popřípadě složený ze dvou anelovaných kruhů, obsahující až do 12 členů, ze kterých 1 až 4 jsou heteroatomy, jako je kyslík, dusík -N=, popřípadě substituovaný =N-Rg, přičemž Rg
-19CZ 281225 B6 znamená vodík, přímou nebo větvenou alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, přímou nebo větvenou hydroxyalkylovou, polyhydroxyalkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, přímou nebo větvenou alkoxylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, dále fosfor a síra, když řečený heterocyklus je popřípadě jednou nebo vícekrát substituován substituenty ze skupiny hydroxylová skupina, merkaptoskupina, přímá nebo větvená alkylová, hydroxyalkylová, polyhydroxyalkylová skupina vždy s jedním až šesti atomy uhlíku, přímá nebo větvená hydroxyalkoxyalkylová skupina s jedním až šesti atomy uhlíku v obou alkylových zbytcích, přímá nebo větvená polyhydroxyalkoxyalkylová skupina s jedním až šesti atomy uhlíku v obou alkylových zbytcích, a dále funkční skupinou, jež umožňuje vazbu heterocyklu na makromolekulu, to za předpokladu, že pokud p + q znamenají 0, pak R’g a R'7 znamená skupinu -CH0, -CH= nebo -CH2 I R10 když R10 má shora uvedené významy se sloučeninou obecného vzorce Vila *4 (Vila) látku obecného vzorce VIII, jak zde byl již
b) na takto získanou sloučeninou obecného vzorce vzniku sloučeniny obecného vzorce IXa
VII se působí uveden, to za
W'
c) odstraní se tosylové skupiny a
d) alkyluje se takto získaná sloučenina.
-20CZ 281225 B6
Tento vynález se týká také komplexů, vzniklých nejméně z jednoho ligandu obecného vzorce I s nejméně jedním kovem ze skupiny lanthanidových iontů, iontů přechodných kovů, dále barya, vizmutu, olova a radioizotopů 99mTc, Hlín, 64Cu a 169Yb, jakož i solí řečených komplexů s farmaceuticky přijatelnými anorganickými i organickými bázemi nebo bázickými aminokyselinami.
Komplexy mohou být monometalické nebo polymetalické, s výhodou mono- nebo bimetalické, neutrální nebo iontové povahy.
V těchto komplexech jsou kovovými ionty s výhodou gadolinium, europium, dysprosium, trojmocné železo, dvojmocný mangan a baryum.
Jako příklady solí, o kterých je třeba zvláště se zmínit, lze uvést ty, které vznikají s hydroxidem sodným, N-methylglukaminem, diethanolaminem, lysinem a argininem.
Takové komplexy lze získat reakci ligandů se solí nebo oxidem kovů ve vodném prostředí, a potom - je to žádoucí - neutralizováním za vzniku soli.
Je samozřejmé, že tento vynález zahrnuje nejen ligandy obecného vzorce I a shora uvedené komplexy ve formě racemických směsí, ale také stereoizomery těchto ligandů a komplexů.
Komplexy podle tohoto vynálezu, vzniklé z ligandů obecného vzorce I se mohou použít při diagnostických aplikacích in-vitro i in-vivo, a to jak u lidí, tak i pro zvířata.
V případě zobrazení při nukleární magnetické rezonanci a NMR-spektroskopii in vivo se mohou použít jako relaxační činidla. V tomto případě a pro tento účel jsou výhodné komplexy, vzniklé s dále uvedenými kovy: trojmocné železo a gadolinium, dvojmocný mangan, dále jako magneticky podchytitelná činidla komplexy s kovy, jako je trojmocné dysprosium, holmium, terbium a erbium, dále lze použít jako chemická posuvná činidla komplexy s kovy, jako jsou trojmocné europium, praseodym a yterbium.
Pro zobrazení x-paprsků se s výhodou použijí komplexy ligandů obecného vzorce I ze skupiny lanthanidů, dále dvojmocného bismutu, barya a olova.
Pro radiodiagnostické aplikace se v nukleárním lékařství mohou použít komplexy z ligandů obecného vzorce I a kovů jako je 99mq,c, Hlín, 64Cu a i69Yb, a při radiotherapeutických aplikacích se mohou použít při navázání komplexu na vhodnou biomolekulu komplexy s kovy, jako jsou 90Y, Hlín, l69Yb, 2l2Bi a 64Cu.
Při diagnostických aplikacích in vitro za využití fotoluminiscence, jako jsou imunofluorescenční testy, se mohou použít ligandy obecného vzorce I v komplexu s kovovými ionty, s výhodou trojmocným europiem a terbiem.
Tento vynález se v důsledku toho, co zde bylo řečeno, týká také diagnostických kompozicí, které lze podávat lidem, přičemž tyto kompozice se vyznačují tím, že obsahují nejméně jeden kom
-21CZ 281225 B6 plex, vzniklý z ligandu obecného vzorce I a nejméně jednoho kovu, zvoleného ze skupiny lanthanidových iontů, iontů přechodných kovů, barya, bismutu, olova a dále uvedených radioizotopů: 99mTc, 111In, 64Cu a 169Yb, jakož i soli těchto komplexů s farmaceuticky vhodnými anorganickými nebo organickými bázemi nebo bázickými aminokyselinami, přičemž takový komplex je popřípadě vázán na biomolekulu, nebo na polymer nebo zakapslen do liposomu.
Vynález se dále týká therapeutických kompozic, obsahujících komplex, jak byl zde shora definován, vázaný na biomolekulu nebo na polymer nebo zakapslený do liposomu.
Takové kompozice je možno použít - a to obzvláště - v roztoku komplexu podle tohoto vynálezu ve fyziologicky přijatelném vodném rozpouštědle.
S výhodou obsahuje přípravek s kompozici podle tohoto vynálezu navíc k nejméně jednomu komplexu podle tohoto vynálezu ještě od 0,05 až do 10 mol % odpovídajícího ligandu ve formě komplexu s vápníkem nebo zinkem.
Diagnostické kompozice podle tohoto vynálezu lze podávat: parenterálné, počítaje v to podávání intravenosní, intraarteriální, intralymfatické a subkutánní, orálně, sub-arachnoidálné a intrabronchiálně ve formě aerosolu.
Při zobrazování magnetické rezonance kolísají dávky značně v závislosti na způsobu použití.
Pro intravenosní nebo intraarteriální podávání činí dávka od asi 0,01 do 2 mM/kg.
Pro orální podávání může taková dávka kolísat až do 10 mM/kg.
Při dalších způsobech podávání jsou vhodné dávky obvykle nižší než 1 mM/kg a při achnoidálním podávání zpravidla nižší než 0,05 mM/kg.
Při použití jako chemická posuvná činidla při spektroskopii in vivo, dále při NMR jako magneticky podchytitelná činidla, i jako kontrastní činidla při radiologii s X-paprsky se používají tytéž dávky s výjimkou intravenosního nebo intraarteriálního podávání, kde dávky mohou být od 0,2 do 5 mM/kg.
V dalších příkladech se podrobné popisují postupy podle tohoto vynálezu.
-22CZ 281225 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 1-tetrahydrofuryl-4,7,10-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu vzorce
a) Příprava sloučeniny vzorce
V prostředí 500 ml suchého toluenu se za teploty 100 °C rozpustí 8,3 g (82 mmol) tetrahydrofurylaminu a 32,4 g (164 mmol) tosylaziridinu a za uvedené reakční teploty se reakční směs míchá 20 hodin, směs se za horka filtruje a rozpouštědlo se oddestiluje. Získaný olej se filtruje vrstvou silikagelu a po oddestilování zbytku rozpouštědla se získá 2884 g pryskyřičnatého produktu, který pomalu krystaluje. Výtěžek: 70 %. TLC: silikagel, methylenchlorid a ethylacetát (90/10): 0,3.
b) Příprava sloučeniny vzorce
V 1 200 ml suchého dimethylformamidu se rozpustí 9,9 g (20 mmol) produktu ze stupně a), zařízení se umístí do prostoru
-23CZ 281225 B6 pod argonem, přidá se 30 g suchého, velejemné práškovaného uhličitanu česného a reakční směs se zahřeje na 30 ’C. Dále se přikapává roztok 11,35 g N-tosyl-bis-(2-tosyloxyethyl)aminu v 300 ml dimethylformamidu a reakční směs se míchá, až se výchozí látka rozpustí. Jakmile je takto reakce skončena, zahustí se po filtraci reakční směs oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v 500 ml dichlormethanu, po filtraci se roztok promyje třikráte vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se dichlormethan oddestiluje. Zbytek se dále čistí chromatografováním na silikagelu; získá se tím čistý produkt ve výtěžku 7 g (49 %).
TLC: silikagel, methylenchlorid/ethylacetát (95 ma 5), Rf = 0,4. 13C-NMR: 80, 71,8, 53, 34,8 a 29,8 ppm, tetrahydrofurylová část; 61-53 ppm, makrocyklus; 24 ppm, CH3-tosylové skupiny.
c) Příprava sloučeniny vzorce
Z produktu ze stupně b) se vnese 5 g do 250 ml suchého n-butanolu a směs se vyhřeje pod suchým dusíkem na 100 °C. Po dokonalém rozpuštění se po malých dávkách přidává do roztoku 15 g sodíku, po skončeném přidávání se butanol oddestiluje a zbytek se rozpustí ve vodě, vodný roztok se zahustí a zbytek se rozpustí v absolutním ethanolu.
Po oddestilování ethanolu se produkt rozpustí v dichlormethanu a soli se odfiltrují, roztok v organickém rozpouštědle se zahustí a olejovitý zbytek se rozpustí v 200 ml 1M roztoku chlorovodíkové kyseliny. Tento roztok se zahustí do sucha, a po vysušení zbytku se získá 1,8 g produktu ve formě odpovídáj ícího hydrochloridu.
TLC: silikagel, dioxan/voda/amoniak (8 na 3 na 2): Rf 0,1.
d) Příprava sloučeniny vzorce
-24CZ 281225 B6
Směs 580 mg produktu ze stupně c) a 1,5 g natriumkarbonátu se suspenduje v 40 ml suchého dimethylformamidu a reakční smés se pod argonem zahřívá na teplotu 50 ’C. Přikapává se roztok 1 ml terc.butylesteru kyseliny bromoctové v 10 ml suchého dimethylformamidu, po 4 hodinách se dimethylformamid oddestiluje za sníženého tlaku, zbylý produkt se rozpustí v dichlormethanu a nerozpuštěné soli se odfiltrují. Po oddestilování dichlormethanu se čistí zbylý žlutý olej chromatografováním na silikagelu. Získá se tím 650 mg čistého produktu, který pomalu krystaluje.
TLC: silikagel, CH2C12 s 10% methanolu: Rf: 0,5 IČ-spektrum: 1 710 cm-1, pás karbonylové skupiny. +H-NMR: 1,43 ppm, singlet. terc.butyl iJC-NMR: 173 ppm, karbonyl: 83 ppm, kvert.C-terc.butylové skupiny; 28 ppm, methylové skupiny; 74, 69, 30, 26 ppm tetrahydrofuranový zbytek.
Hmot, spektrum: MH+ 599
650 mg produktu ze stupně d) se rozpustí v 10 ml kyseliny trifluoroctové a reakční smés se míchá 24 hodin za teploty místnosti. Kyselina trifluoroctová se oddestiluje, ke zbytku se přidá voda, se kterou se potom vydestiluje zbytek kyseliny trifluoroctové, potom se zbylý produkt čisti chromatografováním na pryskyřici IRA 458 OH“. Získá se tím 150 mg konečného produktu. TLC: silikagel, ethylacetát, isopropylalkohol a amoniak (12/35/30): Rf: 0,6.
13C-NMR: 170 ppm, karbonyl, 74, 65, 27, 22 ppm, tetrahydrofuranový zbytek.
Hmotnostní spektrum: NH+ 431.
Gadoliniový komplex sloučeniny, popsané zde shora, se připraví suspendováním 4 mmol oxidu gadolinitého a 8 mmol surového produktu, jak byl získán ve shora uvedeném příkladu v 100 ml vody za teploty 80 ’C a suspenze se míchá 24 hodin.
Potom se získaný roztok ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, získaný pevný podíl se rozpustí v 15 ml vody a 5 ml ethanolu, a získaný roztok se přikapává do 750 ml prudce míchaného acetonu. Sraženina, jež se
-25CZ 281225 B6 vyloučí, se odfiltruje, promyje acetonem a suší potom ve vakuu za teploty místnosti.
Příklad 2
Příprava 1-[(N-methyl-2-imidazolyl)-methyl]-4,7,10-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu vzorce
HOQC
HOOC
| V / | N-- | ||
| V ch3 | |||
| X | |||
| N | N | ||
| / | —/ \- | — COOH |
a) Příprava sloučeniny vzorce
g (40 mmol) monobenzyltritosylcyklenu, připraveného postupem, jak byl popsán v Evropském patentovém spise EP 255 471 se redukuje vodíkem za tlaku 4.105 Pa za přítomnosti palladia na uhlí v prostředí 500 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá 24 hodin za teploty 70 ’C, filtruje se a rozpouštědlo se oddestiluje. Získaný zbytek se promývá postupně roztokem uhličitanu sodného a potom vodou, a získá se tak 23,7 g bílé práškovité hmoty.
TLC: silikagel, CH2CH2/CH3OH (95 na 5), Rf . 0,3. B.t. 195 °C.
výtěžek 93 %.
-26CZ 281225 B6
b) Příprava sloučeniny vzorce
g (7,8 mmol) tritosylcyklenu, jak byl připraven v odstavci ad a), 1,45 g (8,6 mmol) 2-chlormethyl-l-methylimidazolu, jak to popsal Jocelyn P.C., J.Chem.Soc. 1957, 3305 a 2,7 ml (19,7 mmol) triethylaminu se rozpustí v 51 ml dichlormethanu, a reakční směs se zahřívá hodinu k varu pod zpětným chladičem. K roztoku se přidá 1,45 g (8,6 mmol) chlorované látky a reakční směs se znovu zahřívá 12 hodin do varu pod zpětným chladičem. Potom se přidá roztok 1,35 ml (9,85 mmol) triethylaminu v 10 ml dichlormethanu a reakční směs se zahřívá znovu 12 hodin do varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se triethylamin vymyje vodou, organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, a po filtraci se roztok zahustí, zbytek se chromatografuje na silikagelu. Získá se tím 6 g bílé práškovité hmoty.
TLC: silikagel: CH2C12/CH3OH (90 na 10), Rf. = 0,6. Výtěžek 53 %.
1H-NMR (DMSO) δ = 2,41 ppm: 2s, CH3 δ = 2,65 ppm: m, CH2
3,05 ρρπι<δ<3,7 ppm: m, CH2
6,7 ρρπκδ<7,05 ppm: d, CH=CH
7,4 ppm<6<7,75 ppm: m, CH=CH
c) Příprava sloučeniny vzorce
g (8,3 mmol) látky připravené ad b), se rozpustí v 80 ml suchého n-butanolu, roztok se v inertní atmosféře vyhřeje na 100 ’C a do roztoku se pomalu přidává 5 g (220 mol) sodíku. Roztok se uchovává 12 hodin na 100 ’C, rozpouštědlo se oddestiluje, produkt se několikráte vymyje vodou, vysuší se a potom se extrahuje do dichlormethanu (3 dávky po 20 ml). Rozpouštědlo se odde
-27CZ 281225 B6 stiluje a zbytek se rozpustí v 50 ml 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, roztok se zahustí, zbytek se promyje třikrát vždy za použití 15 ml dichlormethanu. Po vysušení se získá 2,9 g produktu ve formě hydrochloridu.
TLC, silikagel, CHCl3/CH3OH/amoniak (4 na 4 na 2), Rf. = 0,3.
d) Příprava sloučeniny vzorce terč.BuOOC
N--
'i / H terč.BuOOC
X.
COO-terc.Bu
V 35 ml suchého dimethylformamidu se suspenduje 2,2 g (5,8 mmol) produktu ze stupně c) a 6,3 g (58 mmol) uhličitanu sodného a reakční směs se vyhřeje v inertní atmosféře na 60 ’C.
3,75 g (19,2 mmol) terč.-butylesteru kyseliny bromoctové se odděleně rozpustí v 35 ml dimethylformamidu a roztok se přikapává do předchozí směsi. Po 24 hodinách se dimethylformamid vydestiluje, zbylý produkt se rozpustí v 100 ml dichlormethanu a roztok se promyje třikrát za použití 70 ml vody. Organická fáze se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, po filtraci se roztok zahustí a zbytek se čistí chromatografováním na silikagelu. Po oddestilování rozpouštědla a vysušení se získá 1,4 g bílého prášku; výtěžek činí 40 %.
TLC: silikagel, CH2Cl2/EtOH (90 na 10), Rf = 0,5
IČ-spektrum (KBr): 1 720 cm-1, C = 0 +H-NMR (DMSO): 5 = 1,4 ppm: 2s, C(CH3)3
2<8<3,5 ppm: m, CH2=CH2
| 6,5<8<7,05 ppm: d, CH'=CH | |||
| (DMSO): δ | = 27,4 | ppm, | ch3 |
| 8 | 31,7 | ppm, | ch3 |
| 8 | 48,9 | ppm, | ch3 |
| 8 | 55,0 | ppm, | ch2 |
| 8 | 55,7 | ppm, | ch2 |
| 8 | 80,9 | ppm, | c |
| 8 | 121,0 | ppm, | CH=CH |
| 8 | 125,5 | ppm, | CH=CH |
| 8 | 146,0 | ppm, | C=N |
| 8 | 171,6 | ppm, | C=0 |
| 8 | 172,3 | ppm, | c=o |
-28Hmot, spektrum (FAB) M = 632 (M + Na+)
Z
e) Příprava sloučeniny vzorce
V 40 ml kyseliny trifluoroctové se rozpustí 1 g (1,64 mmol) produktu, připraveného postupem ad d), roztok se v inertní atmosféře míchá 20 hodin za teploty místnosti, potom se kyselina trifluoroctová oddestiluje, zbytky jako azeotrop s vodou. Surový produkt se čistí na pryskyřici IRA 458 a získá se tím 600 ml bílého prášku. Výtěžek 83 %.
TCL: SiO2: ethylacetát/isopropylalkohol/amoniak, Rf = 0,5
| IČ-spektrum (KBr) | : 3 | 450 cm1 OH | ||
| 1 | 650 cm1 C= | =0 | ||
| H+ NMR (DMSO) | 2,6<δ<4 ppm: m | , CH2 a CH3 | ||
| 6,8<δ<7,1 | ppm: | d, CH=CH | ||
| 13C-NMR (DMSO): | δ | = 32,7 | PPm, | ch3 |
| δ | 49,6 | PPm, | ch2 | |
| δ | 50,7 | PPm, | ch2 | |
| δ | 51,2 | PPm, | ch2 | |
| δ | 54,8 | PPm, | ch2 | |
| δ | 122,0 | PPm, | CH=CH | |
| δ | 125,7 | ppm, | CH=CH | |
| δ | 144,0 | PPm, | C=H | |
| δ | 170,1 | ppm, | 2C=O | |
| δ | 171,1 | PPm, | 1C=O |
-29CZ 281225 B6
Příklad 3
Příprava 1,4:3,6-dianhydro-2,5-dideoxy-2,5-bis[-4,7,10-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazadodec-l-yl]-D-glucitolu vzorce
a) Příprava 2,5-ditosyl-l,4:3,6-dianhydrosorbitolu vzorce
2.5- Di-O-tosyl-l,4:3,6-dianhydrosorbitol se připraví z 1,4 :
3,6-dianhydro-D-sorbitolu, který je běžně dostupný jako Isosorbide (Aldrich Chimie (Strassbourg), jinak ve shodě s postupem popsaným v J.Amer.chem.Soc. 68, 927 (1946) a J.Chem.Soc. 1946,
393 .
Výtěžek z 100 g Isosorbidu: 213 g (69 %).
TLC: silikagel, soustava CH2Cl2/ethylacetát (97/3), Rf = 0,6.
b) Příprava 2,5-diazido-l,4:3,6-dianhydrosorbitolu
2.5- Diazido-l,4:3,6-dianhydrosorbitol se připraví ze sloučeniny, jak byla získána v předcházejícím stupni, a to podle postupu, který byl popsán v Carbohyd.Res. 85, 259 (1980).
Z 150 g sloučeniny z předchozího postupu bylo takto získáno 37 g očekávané látky (57 %).
TLC: silikagel, petrolether/ethylether (85 na 15): Rf: 0,25
IČ: 2 100 cm-1, azidový pás.
-30CZ 281225 B6
c) Příprava 2,5-diamino-l,4:3,6-dianhydrosorbitolu
4,5 g (22,95 mmol) sloučeniny, jak byla získána postupem podle předchozího stupně, se rozpustí v 200 ml ethanolu za teploty 95 °C. K roztoku se přidá 1 g palladia na uhlí, suspenze se přenese do autoklávu pod tlakem vodíku 13 až 14.105 Pa za teploty 50 ’C. Reakční směs se míchá 7 hodin za konstantního tlaku vodíku a potom se nechá stát přes noc za zbývajícího tlaku vodíku.
Dále se reakční směs zfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje, olejovitý zbytek se rozpustí v acetonitrilu, bílá nerozpustná sraženina se odfiltruje.
Zahuštěním takto získaného roztoku se izoluje 3,3 g látky ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek: 100 %.
IČ-spektrum: vymizení azidového pásu při 2 100 cm“1, pásy NH při 3 360 a 3 280 cm1.
13C-NMR: 55,67 ppm, 59,17 ppm, 72,41 ppm, 75,58 ppm, 82,33 ppm,
02,68 ppm.
TLC: silikagel, CH2CH2/MeOH/amoniak (16 na 4 na 0,1), Rf = 0,37.
d) Příprava sloučeniny vzorce
NHTs
V 250 ml acetonitrilu se rozpustí 5 g (34,7 mmol) sloučeniny z předchozího reakčního stupně a 27,3 g (0,139 mol) tosylaziridinu, a roztok se vpraví do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 500 ml. Reakční směs se míchá za zahříváni na 70 ’C po 4 dny. Potom se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí na koloně se silikagelem.
Ve výtěžku 52 % se získá 17 g očekávaného produktu.
TLC na silikagelu: CH2Cl2/MeOH (95 na 5), Rf = 0,35 IČ-spektrum: 3 250 cm1, H-N-Ts
-31CZ 281225 B6
e) Příprava sloučeniny vzorce
Do dvoulitrové baňky s kulatým dnem a třemi hrdly se vnese 15 g (16,1 mmol) sloučeniny z předchozího reakčního stupně, 750 ml suchého dimethylformamidu a 32 g bezvodého uhličitanu česného a pod dusíkem se přidává pomalu roztok 18,25 g (32,18 mmol) tosylovaného bis-ethanolaminu v 200 ml dimethylformamidu. Reakční směs se poté zahřívá 3 dny na 40 ’C, roztok se filtruje a dimethylformamid se oddestiluje. Získaná látka se potom čistí chromatograf ováním na koloně silikagelu.
Ve výtěžku 36 % se tak získá 8 g sloučeniny, jejíž složení je uvedeno v názvu.
TLC: silikagel, CH2Cl2/ethylacetát (90 na 10), Rf = 0,65 ^H-NMR: 7,4 až 7,8 ppm, multiplet, aromatické H, dále H tosylových skupin.
2,4 ppm, singlet, methyl, tosyl.
f) Příprava sloučeniny vzorce
Do 350 ml suchého n-butanolu se vnesou 4 g (2,91 mmol) produktu, jak byl získán v předchozím stupni, reakční směs se vyhřeje za míchání na 110 C, z nádoby se vypudí vzduch suchým dusíkem a během 8 hodin se přidává po malých dávkách celkem 20 g sodíku. Potom se teplota sníží na 80 ’C a reakční směs se takto míchá přes noc.
Butanol se oddestiluje, olejovitý zbytek se rozpustí v 1 M vodném roztoku chlorovodíku, roztok se filtruje a promyje dichlormethanem. Po zahuštění se získá hydrochlorid aminu ve formě bílé pevné látky. Izoluje se takto produkt ve výtěžku 2 g.
TLC: silikagel, CH2Cl2/MeOH/vodný amoniak (4 na 4 na 2, pruh se začátkem Rf = 0.
13C-NMR: 40,72 ppm - 48,42 ppm, H makrocyklu.
63,89 ppm - 66,03 ppm - 66,40 ppm - 70,16 ppm 82,05 ppm - 83,25 ppm, centrální část bisheterocyklické části
g) Příprava sloučeniny vzorce
Roztok 3,9 produktu z předchozího příkladu v 45 ml acetonitrilu se vpraví do tříhrdlé, kulaté baňky objemu 500 ml, vybavené zpětným chladičem a magnetickým míchadlem, a v argonové atmosféře se přidá 15 g bezvodého uhličitanu sodného s 40 ml acetonitrilu. Reakční směs se za míchání vyhřeje na 40 C.
Přikapává se potom roztok 10,8 g terč.-butylesteru kyseliny bromoctové v 30 ml acetonitrilu, po 24 hodinách se reakční směs filtruje a roztok se zahustí. Získaný olej se suspenduje v ethyletheru.
Získaná pevná látka se promyje několikrát etherem a po čištění na koloně silikagelu se izoluje 5,6 g sloučeniny, jak je uvedeno v názvu.
TLC: silikagel, CH2Cl2/MeOH (90 na 10), Rf = 0,4 Hmot, spektrum (FAB, glycerol): MH+Na+ 1162
-33CZ 281225 B6
h) Příprava sloučeniny vzorce
Produkt, jak byl získán v předchozím reakčním stupni, se rozpustí v 30 ml kyseliny trifluoroctové a reakční směs se míchá za pokojové teploty 16 hodin. Potom se rozpouštědlo oddestiluje, zbytek se rozpustí ve vodě, takto připravený roztok se zahustí a produkt se čistí na pryskyřici IRA 458.
TLC: silikagel, ethylacetát/isopropylalkohol/vodný roztok amoniaku (12/35/10), Rf = 0,25 + 0,42
Hmot, spektrum (FAB, glycerol): NH+ 803.
13C-NMR: 171,9 ppm - 171,6 ppm - 167,4 ppm, karbonyly,
57,55 ppm - 61,23 ppm - 62,57 ppm - 68,80 ppm 79,18 ppm - 80,10 ppm: středový heterocyklický systém
53,9 ppm - methylenová skupina karboxymethylenových skupin
50,62 ppm - 41,62 ppm - makrocykly
Přiklad 4
Příprava 1,4:3,6-dianhydro-2,5-dideoxy-2,5-bis-[4,7,10-tris(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklodec-l-yl]-L-iditolu vzorce
-34CZ 281225 B6
a) Příprava 2,5-ditosyl-l,4:3,6-dianhydro-D-mannitolu vzorce
Sloučenina, jak je uvedena v názvu, se připraví z 73 g (0,5 mol) 1,4:3,6-dianhydro-D-mannitolu, který je dostupný pod obchodním označením Isomannide od Aldrich Chimie (Strassbourg), jinak se dá připravit podle postupu z J.of Organometal.Chem. 253 . 249 až 252 (1983)
Výtěžek získané látky: 196,2 g, t.j. 86,5 %
b) Příprava 2,5-diazido-2,5-dideoxy-l,4:3,6-dianhydroiditolu
Sloučenina, jejíž složení je uvedeno v názvu, se připraví z 98 g (0,2 mol) látky z předchozího stupně, a to podle postupu, jak byl popsán v Carbohyd.Res. 85, 259 až 269 (1980).
Výtěžek: 36 g (85 %).
c) Příprava 2,5-diamino-2,5-didesoxy-l,4-3,6-dianhydroiditolu.
Sloučenina, uvedená v nadpise, se připraví z 12 g (0,06 mol) látky z předchozího reakčního stupně postupem podle
J.Amer.chem.Soc. 78, 3180 (1956) a Synthe.Communications 19,
1493 až 1498 (1989). Výtěžek získané látky: 9 g.
d) Příprava sloučeniny vzorce:
V
O TsEN NHT S
8,8 g (0,06 mol) sloučeniny z předchozího stupně se rozpustí v 800 ml acetonitrilu za přítomnosti 48,15 g (0,244 mol) N-tosylaziridinu.
Reakční směs se potom zahřívá 40 hodin k varu pod zpětným chladičem, zahustí se do sucha a chromatografuje na koloně. Získá se tím 26,1 g produktu, což odpovídá výtěžku 51 %.
TLC: CH2C12 95, ethylacetát 5, methanol 5 : Rf = 0,5
-35CZ 281225 B6 1H-NMR (200 MHz), v dimethylsulfoxidu: 2,3 ppm, CH3 , tosyl
7,3 a 7,6 ppm, arom.vodíky 13C-NMR: 128, 130, 138 a 143 ppm, aromatické uhlíky
85, 70, 68 ppm, C ze středového bisheterocyklického systému ppm, C z methylové skupiny tosylového zbytku.
e) Příprava sloučeniny vzorce
V 1,8 1 bezvodého dimethylformamidu se rozpustí 30 g (0,0323 mol) produktu z předchozího reakčního stupně za přítomnosti 94 g uhličitanu česného za teploty 40 °C pod argonem. Za hodinu potom se přidává pomalu ke vzniklé suspenzi roztok 36,6 g (0,0645 mol) tritosylovaného diethanolaminu v 0,9 1 dimethylformamidu.
Reakční směs se zahřívá 48 hodin na 40 °C, filtruje se a po oddestilování dimethylformamidu se získaný zbytek chromátografuje na koloně. Získá se tím 16 g produktu, tj. ve výtěžku 36 %.
TLC, silikagel, CH9C19 95, ethylacetát 4, methylalkohol 1, Rf = 0,15
IČ (tableta KBr): vymizení pásu při 3 300 cm-1, který je charakteristický pro NH-Ts 13C-NMT (200 MHz, dimethylsulfoxid): 128, 130, 138 a 143 ppm, aromatické C-atomy,
83,68 a 66 ppm, C z centrálního bis-heterocyklického systému.
ppm a nerozštěpené pásy pro 50 ppm, C ze spol. dvou kruhu.
ppm, methylová skupina tosylového zbytku.
-36CZ 281225 B6
f) Příprava sloučeniny vzorce
g (0,0116 mol) produktu, jak byl získán v předchozím stupni, se rozpustí v 840 ml n-butanolu, který byl předtím vyhřát do varu pod zpětným chladičem, a do roztoku se přidává pomalu sodík, nařezaný na malé kousky, a to ve váze 73,6 g (3,2 mol). Reakční směs se zahřívá 12 hodin na 80 C, rozpouštědlo se oddestiluje a zbylý produkt se rozpustí v 300 ml chlorovodíkové kyseliny. Takto získaný roztok se protřepává dvakrát s methylenchloridem, potom se vodný podíl zahustí dosucha a získá se tak 7,0 g (90 %) očekávaného produktu.
TLC: silikagel, CH2C12 4, methylalkohol 4, amoniak 2: Rf = 0,1 (vyvíjeni jodem) 13C-NMR (DMSO): 83,68 a 66 ppm, C z centrálního heterocyklického systému.
44, 42, 38 a 37 ppm C z bicyklického zbytku
g) Příprava sloučeniny vzorce
V 150 ml acetonitrilu se suspenduje za teploty 40 ’C 6 g (0,00886 mol) produktu, jak byl získán v předchozím stupni, přidá se 18,8 g (0,177 mol) uhličitanu sodného a do reakční směsi se přikapává pomalu roztok 13,8 g (0,070 mol) terc.-butylesteru kyseliny bromoctové v 80 ml acetonitrilu. Potom se reakční směs zahřívá za míchání 72 hodin na 40 °C, a po filtraci se roztok zahustí. Očekávaný produkt vykrystaluje, a po filtraci a promytí etherem se získá ve výtěžku 8,3 g, tj. 77 %.
TLC, silikagel, CH2C12 85, methanol 15, Rf = 0,6
-37CZ 281225 B6
IČ spektrum: 1 710 cm-1, karbonylový pás ^H-NMR - 1,4 ppm singlet, terč.butylová skupina 13C-NMR (DMSO): 175 ppm, C karbonylové skupiny ppm, kvarterní C atom terč.-butylové skupiny 27 ppm, CH3
63,68 a 80 ppm, středový bisheterocyklický systém.
h) Příprava sloučeniny vzorce
V 130 ml kyseliny trifluoroctové se rozpustí 0,3 g (0,0073 mol) produktu z předchozího stupně, reakční směs se ponechá 12 hodin za teploty místnosti, zahustí se ve vakuu a po zředění vodou se roztok znovu zahustí. Dále se čistí na pryskyřici IRA 458.
TLC: silikagel, ethylacetát, isopropylalkohol a amoniak (12 / 35 / 30), Rf = 0,2 + 0,35.
13C-NMR: 167 a 172 ppm, C kyseliny
63, 68 a 90 ppm: středový heterocyklický systém ppm, CH2 v postavení-α- k COOH δ<50 ppm multiplet, C dvou kruhů
Hmot, spektrum (FAB, glycerol) MH+ 803
Příklad 5
Příprava l-[(4-hydroxytetrahydro-3-furyl)-methyl]-4,7,10-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu
COOH
-38CZ 281225 B6
a) Příprava 3,4-epoxytetrahydrofuranu
Sloučenina uvedená v nadpise se připraví z 58 g (0,83 mol)
2,5-dihydrofuranu, který je běžně obchodně dostupný od Aldrich Chimie (Strassburg), připravovaný podle postupu z J.Pharm.Soc. 59, 1676 až 1679 (1970).
Látka se získá ve výtěžku 54 g (71 %).
b) Příprava 3-hydroxy-4-azidotetrahydrofuranu
Tato látka se získá z 54 g (0,63 mol) produktu, jak byl připraven v předchozím stupni podle postupu, popsaného v Tetrahedron Letters 3., 5641 až 5644 (1990). Produkt se získá ve výtěžku 73 g (90 %).
c) Příprava 3-hydroxy-4-aminotetrahydrofuranu
Tato sloučenina se připraví z 24 g (9,10 mol) produktu z předchozího stupně a to podle postupu, jak byl popsán v Synthesis 4, 366 až 368 (1990). Výtěžek: 20 g.
d) Příprava sloučeniny vzorce
g (0,097 mol) produktu z předchozího stupně se v prostředí 600 ml acetonitrilu smíchá s 38,2 g (0,19 mol) N-tosylaziridinu a reakční směs se míchá 72 hodin za teploty 50 C. Roztok se zahustí a získaný zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a toluenu.
Po filtraci, promyti a vysušení se takto získá 31 g produktu, tj. ve výtěžku 64 %.
TLC: silikagel, CH2C12 90, methanol 10, Rf = 0,5 ^H-NMR (200 MHz, DMSO), 2 dublety při 7,4 a 7,7 ppm, aromatické protony ppm, OH
Protony heterocyklu: singlet při 4 ppm, multiplet při
3,7 ppm, multiplet při 3,4 ppm < δ < 3 ppm, CH2-CH2 a CH3 (tosyl).
-39CZ 281225 B6
e) Příprava sloučeniny vzorce
Za přítomnosti 54 g (0,165 mol) uhličitanu česného se rozpustí 18 g (0,0362 mol) produktu z předcházejícího stupně v 1 200 ml dimethylformamidu, což se provádí pod argonem za teploty 40 ’C.
Přidává se roztok 20,6 g (0,0363 mol) tritosylovaného diethanolaminu v 600 ml dimethylformamidu, po skončení reakce se reakční směs filtruje a potom zahustí. Zbytek se chromatografuje na koloně.
Získá se tím 15 g produktu, výtěžek 58 %.
TLC: silikagel, C^Clj 95, methanol 5, Rf = 0,2
IČ (KBr) 3 300 cm“1, NHTs 1H-NMR (DMSO) aromatické protony
7,6 ppm triplet
7,4 ppm dublet
5,1 ppm dublet, OH tetrahydrofuranové protony: 4,1 ppm, singlet 2 < 8 < 3,9 ppm nerozštépené pásy
f) Příprava sloučeniny vzorce
Za zahřívání pod zpětným chladičem se rozpustí 20,5 g (0,028 mol) produktu z předchozího stupně v 440 ml n-butanolu.
Potom se pomalu přidává 32,8 g (1,4 mol) sodíku, nakrájeného na malé kousky a reakční směs se vyhřeje za míchání na 80 ’C. Po odstranění butanolu za použití vody se zbytek rozpustí v 300 ml 1 N roztoku chlorovodíku, kyselý roztok se promyje
-40CZ 281225 B6 methylenchloridem a zahustí se do sucha. Získá se tak 9 g produktu.
TLC: silikagel: CH2C12, methanol, amoniak (4 na 4 na 2), Rf = 0,1 (vyvíjení jodem) 13C-NMR: 84-72-69 a 67 ppm, tetrahydrofuranové uhlíky a 42 ppm uhlíky cyklu.
g) Příprava sloučeniny vzorce
V prostředí 1,5 1 acetonitrilu se suspenduje 54 g (0,147 mol) produktu z předchozího stupně, to za teploty 40 ’C a za přítomnosti 155,5 g (1,46 mol) uhličitanu sodného.
Pomalu se přidává roztok 114,5 g (0,6 mol) terč.-butylesteru kyseliny bromoctové v 0,7 1 acetonitrilu, potom se reakční směs filtruje a filtrát se zahusti do sucha. Zbytek se překrystaluje z ethyletheru a chromatografováním na koloně se získá 69 g (72 %) očekávaného produktu.
TLC: silikagel, CH2C12 80, methanol 20, Rf = 0,6
IČ (KBr) 1 710 cm1, C=0 13C-NMR: 170 a 173 ppm, karbonylové uhlíky ppm, kvarterní uhlík
84, 72 a 67 ppm, uhlíky tetrahydrofuranu ppm, C methylenové skupiny v α-poloze esteru,
52, 49 a 46 ppm, uhlík cyklu ppm, CH-j-skupina terč.-butylového zbytku
h) Příprava sloučeniny vzorce
-41CZ 281225 B6
V 600 ml trifluoroctové kyseliny se rozpustí za teploty místnosti 38 g (0,063 mol) produktu z předchozího stupně.
. Za 18 hodin se reakční směs zahustí dosucha a zbytek se rozpustí ve vodě; po přečištění na pryskyřici IRA 458 se isoluje 20 g (73 %) produktu.
TLC: silikagel, ethylacetát, isopropylalkohol amoniak (12 na 35 na 30), Rf = 0,45 a 0,5 13C-NMR: 170 ppm C=O
73, 72, 69 a 67 ppm, uhlíky tetrahydrofuranu ppm, uhlíky methylové skupiny v α-poloze k COOH ppm δ < 45 ppm, uhlíky cyklu
Hmot, spektrum (FAB, glycerol) MN+ 433
Příklad 6
Příprava sloučeniny vzorce
a) Příprava sloučeniny vzorce
Smés 0,7 g (2,7 mmol) sloučeniny ze stupně c) příkladu 1 zde shora, 0,7 g paraformaldehydu a 2,5 g (16,2 mmol) diethylmethylfosfitu, získaného postupem podle Org.Preparations and Procedures Int. 11, 11 až 16 (1979) se v prostředí 30 ml tetrahydrofuranu zahřívá k varu pod zpětným chladičem.
-42CZ 281225 B6
Po oddestilování rozpouštědla se roztok chromatografuje na oxidu hlinitém za eluování dichlormethanem.
Získá se tím 0,5 g slabé žlutého oleje (30 %).
TLC: silikagel, CH2Cl2/methanol: 90/10, Rf = 0,2
b) Příprava sloučeniny vzorce
ch3 ch3
V roztoku 25 ml 6 N chlorovodíkové kyseliny se 0,5 g (0,8 mmol) sloučeniny z předchozího stupně zahřívá 12 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po zahuštění se produkt čistí chromatograf ováním na silanizovaném silikagelu.
Získá se tím 0,25 g (42 %) sloučeniny, jejíž složení je uvedeno v nadpise.
TLC: silikagel; dioxan, voda a amoniak (8/3/2), Rf = 0,1.
X X X X X
Dodatkem ke krátkému konstatováni na str. 25, ř.15, kde je uvedeno, že komplexy ligandů obecného vzorce I se mohou použít při diagnostických aplikacích in-vitro i in-vivo, a to jak u lidí, tak i zvířat, je třeba dodat, že jsou zvláště vhodné k zapreslování NMR.
Odvoláváme se na zásady zakreslování NMR, totiž lokalizováni signálů vyslaných různými body tkáně nebo orgánů se zřetelem přestavět tento obraz. Takže v závislosti na intenzitě odpovídajícího signálu jsou body, získané na obrazovce, více nebo méně nápadné.
Intenzita signálu je závislá na parametrech, jako je nukleární hustota a relaxační doba. Ačkoliv kontrast mezi tkáněmi je při zobrazování pomocí NMR dobrý, v některých případech je vhodné zvýšit takový kontrast nebo generovat uměle vyvolaný kontrast, například pro zviditelnění gastrointestinálních dutinek, ledvinových funkcí nebo distribuci receptorů určeného mediatoru.
To se obvykle provádí modifikováním relaxačních dob přerušením lokálních polí uvnitř tkáně s úmyslem modifikovat zaznamenaný signál.
-43CZ 281225 B6
Sloučeniny, jimž jsou vlastni takové vlastnosti, jsou paramagnetickými činidly (obvykle jde o kovy, jako je gadolinium) a taková činidla lze podávat orálně inhalováním, nebo parenterálně.
Taková paramagnetická činidla se mají vázat do komplexu s chelatotvornými látkami s úmyslem snížit jejich toxicitu.
Ale ve skutečnosti úloha chelatotvorného činidla nezáleží jen ve snižování toxicity paramagnetického činidla, ale jsou přitom i modifikovány relaxační doby.
Vynález zajišťuje taková chelatotvorná činidla, totiž hlavně ligandy obecného vzorce I.
A skutečné fyzikálně-chemické vlastnosti komplexů, připravených za použití ligandů podle tohoto vynálezu, činí z posledních látky zcela mimořádné vhodné k použití na úseku NMR-zobrazování, zvláště se zřetelem na stabilitu takového komplexu a měření relaxačních časů.
V následující tabulce jsou uvedeny relaxivity (odvozené z relaxačních časů) gadoliniových komplexů, odpovídajících ligandům z příkladů 1, 2 a 5.
Tabulka I
Relaxivity rl mM_1.s_1, 20 MHz a 37 ’C.
HOOC
HOOC —χ 7
COOH
rl+
3,15
3,20
3,78
-44CZ 281225 B6
Takové relaxační údaje v hodnotách mezi 3 a 4 znamenají, že odpovídající komplexy jsou zvláště vhodné k použití při NMR-zobrazování.
Použitelnost popisovaných ligandů je mimo jakoukoli pochybu.
Claims (8)
1 znamená číslovku od 0 až do 5, to za omezení, že nejméně dvě ze skupin R-^, R2 a R3 znamenají
-49CZ 281225 B6
že se skupiny A^, R2, R4, Rg, Rg, Rg, Rioř R11 R12 m^ňou lišit od A 2.f R2 r R4 f R5* R81 R9r R10r R11 R12 tom kterém případě, pokud 1, m, n a q mají jiný význam, než je 0 nebo je-li přítomno více takových skupin, jakož i soli těchto sloučenin s anorganickými a organickými bázemi nebo bázickými aminokyselinami.
1. Makrocyklické né deriváty cyklododekanu nové ligandy s dusíky
-“2-0
13.Substituovaný derivát 4,7,10-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu podle nároku 8 jako ligand vzorce
14.Substituovaný derivát 4,7,10-tris-(karboxymethyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu podle nároku 8 jako ligand vzorce
2. Ligandy podle nároku 1 obecného vzorce I (I) kde , A2, A3 a A4, jež mohou mít významy totožné nebo se mohou lišit, znamenají vždy vzájemné nezávislé seskupení
-(CH) -(CH)-CHI m | n | R4 R10 R5 kde man mohou být totožné nebo různé číslovky tak, že jejich součet je mezi 1 až 5,
R4 a R5, které mohou mít významy totožné nebo různé, jsou číslovky, jejichž součet je mezi 1 až 5,
R4 a R5 s významy shodnými nebo různými, znamenají vodík, přímou nebo větvenou alkylovou, hydroxyalkylovou nebo polyhydroxyalkylovou skupinu vždy s jedním až šesti atomy uhlíku, dále přímou nebo větvenou alkoxyalkylovou, hydroxyalkoxyalkylovou nebo polyhydroxyalkoxyalkylovou skupinu vždy s jedním až šesti atomy uhlíku v obou alkylových částech, fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty, shodnými nebo lišícími se, zvolenými ze skupiny halogen, hydroxylová skupina, nitroskupina, nebo alkylová, hydroxyalkylová nebo polyhydroxyalkylová skupina s jedním až šesti atomy uhlíku, alkoxylová skupina s jedním až šesti atomy uhlíku, dále alkoxyalkylová skupina s jedním až šesti atomy uhlíku v obou alkylových zbytcích, dále aralkylovou skupinu, c]__g, popřípadě substituovanou jedním nebo více totožnými nebo různými substituenty ze skupiny halogen, hydroxylová skupina, nitroskupina, alkylová, hydroxyalkylová, polyhydroxyalkylová nebo alkoxylová skupina s jedním až šesti atomy uhlíku ve všech případech, dále alkoxyalkylová skupina s jedním až šesti atomy uhlíku v každém z organických zbytků, přičemž alkylový zbytek aralkylové skupiny může obsahovat jeden až šest uhlíkových atomů a může být přímý nebo větvený,
R10 znamená skupinu R4 nebo R5, hydroxylovou nebo alkoxylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku,
Rx, R2 a R3, jež mohou být totožné nebo různé, znamenají vodík jakož i skupiny vzorců
-48CZ 281225 B6
-CH-COOH, -CH-PO-,H9, -CH-COO a -CH-PO 2~
I I I I 3
Rg Rg Rg Rg kde Rg znamená přímou nebo větvenou alkylovou, hydroxyalkylovou, polyhydroxyalkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, přímou nebo větvenou alkoxyalkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku v každém z organických zbytků, nebo atom vodíku,
B znamená skupinu =N-W, kde W znamená seskupení kde p a q jsou totožné nebo se lišící číslovky od 0 až do 6, R11 a R12' které mohou mít významy totožné nebo různé, mají stejné významy jako R10, pokud p má jiný význam než je 0, a mají stejné významy jako R4 a R5, jestliže p znamená 0 a X znamená skupinu nebo skupinu kde R6 a R7 tvoří spolu s uhlíkovým atomem, na kterém jsou navázány, heterocyklus, popřípadě tvořený dvěma anelovanými kruhy, obsahující až do 12 členů, z nichž 1 až 4 jsou heteroatomy ze skupiny kyslík, -N=, =N-Rg, kde Rg znamená vodíkový atom, přímou nebo větvenou alkylovou, hydroxyalkylovou, polyhydroxyalkylovou nebo alkoxylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku vždy v každém z organických zbytků, fosfor nebo síru, přičemž je heterocyklus popřípadě substituován jednou nebo více skupinami, jako je skupina hydroxylová, merkaptoskupina, přímá nebo větvená alkylová, hydroxyalkylová, polyhydroxyalkylová s jedním až šesti atomy uhlíku v každém z organických zbytků, dále přímá nebo větvená alkoxyalkylová, hydroxyalkoxyalkylová, polyhydroxyalkoxyalkylová skupina s jedním až šesti atomy uhlíku v každém z organických zbytků, jakož i funkční skupinou, umožňující navázání heterocyklu na makromolekulu, to za podmínky, že pokud p a q znamenají 0, pak Rg a R7 znamená skupinu -CH-,-, -CH= nebo -CHI Rio kde R10 má shora uvedené významy,
3. Ligandy obecného vzorce I podle nároků 1 nebo 2, kde X znamená skupinu thienylovou, dihydrothienylovou, tetrahydrothienylovou, furylovou, dihydrofurylovou, tetrahydrofurylovou, pyranylovou, dihydropyranylovou, tetrahydropyranylovou, pyrrolylovou, 2H-pyrrolylovou, dihydropyrrolylovou, tetrahydropyrrolylovou, imidazolylovou, pyrazolylovou, pyridylovou, pyrazinylovou, pyrimidinylovou, pyridazinylovou, thiazolylovou, isothiazolylovou, oxazolylovou, iso-azolylovou, furazanylovou, pyrrolidinylovou, 2-pyrrolinylovou, imidazolidinylovou, 2-imidazolinylovou, pyrazolidinylovou, 3-pyrazolinylovou, piperidinylovou, piperazinylovou, morfolinylovou, pyranylovou, tetrahydropyranylovou, tetrazoylovou, dioxanylovou, dioxalanylovou, benzofurylovou, isobenzofurylovou, chromenylovou, indolizinylovou, isoindolylovou, indolylovou, indazolylovou, purinylovou, chinolylovou, ftalazinylovou, inazolinylovou, pteridinylovou, isochromanylovou, indolinylovou a isoindolinylovou, přičemž každá z nich může být popřípadě substituována jednou nebo vícekráte skupinou, jako je hydroxylová, merkaptoskupina, přímá nebo větvená alkylová, hydroxyalkylová, polyhydroxyalkylová nebo alkoxylová vždy s jedním až šesti atomy uhlíku, přímá nebo větvená alkoxyalkylová, polyhydroxyalkoxyalkylová nebo polyhydroxyalkoxyalkylová skupina vždy s jedním až šesti atomy uhlíku v každém z organických zbytků.
4. Ligandy podle nároku 2, kde X znamená skupinu pyrrolidinylovou, imidazolylovou, oxazolylovou, pyrrolylovou, pyridylovou, pyranylovou, tetrahydropyranylovou, furylovou, dihydrofurylovou, tetrahydrofurylovou, dioxanylovou, oxazinylovou, thienylovou, morfolinylovou, piperidinylovou a dioxolanylovou, přičemž v těchto skupinách může být popřípadě dusíkový atom substituován alkylovou skupinou s jedním až šesti atomy uhlíku, jakož i přímou nebo větvenou hydroxyalkylovou, polyhydroxyalkylovou nebo alkoxylovou skupinou vždy s jedním až šesti atomy uhlíku, přičemž uhlíkové atomy uvedeného heterocyklu jsou popřípadě substituovány jednou nebo vícekráte substituentem ze skupiny hydroxylová skupina, merkaptoskupina, alkylová nebo hydroxyalkylová skupina s jedním až šesti atomy uhlíku.
4,7,10-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazaobecného vzorce I v cyklu, tedy substituovaN
Z2
Αχ — N (I) kde né,
A4, které mohou mít významy
Αχ' ^2' ^3 a znamenají seskupení obecného vzorce totožné nebo růzkde tak, celá kladná čísla, totožná m a n jsou že jejich součet činí od 1 až do 5, ného různá, a to nebo až šesti atomy uhlíku, skupinu s jedním až še. skupinu s týmž rozsahem . alkoxyalkylovou, přímou nebo přímou nebo větveR4 a R5, totožné nebo různé, znamenají vodík, přímou větvenou alkylovou skupinu s jedním přímou nebo větvenou hydroxyalkylovou stí atomy uhlíku nebo polyhydroxylovou uhlíkových atomů, přímou nebo větvenou nebo větvenou hydroxyalkoxyalkylovou nou polyhydroxyalkoxyalkylovou skupinu, ve všech těchto případech s jedním až šesti atomy uhlíku v obou alkylových zbytcích, fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo vícekráte shodnými nebo různými substituenty ze skupiny halogeny, hydroxyalkylová nebo polyhydroxyalkylová skupina vždy s jedním až šesti atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, aralkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku v alkylovém zbytku, popřípadě substituovanou jedním nebo více totožnými nebo různými substituenty ze skupiny, kterou tvoří halogeny, hydroxylová skupina, nitroskupina nebo skupina alkylová, hydroxyalkylová nebo polyhydroxyalkylová s jedním až šesti atomy uhlíku, alkoxylová skupina s jedním až šesti atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s jedním až šesti atomy uhlíku v obou
-45CZ 281225 B6 alkylových zbytcích, přičemž alkylový zbytek aralkylové skupiny s jedním až šesti atomy uhlíku může být přímý nebo větvený.
Rlo má stejné významy jako R4 nebo R5, nebo znamená hydroxylovou skupinu nebo alkoxylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku,
R^, R2 a R3 s významy totožnými nebo různými jsou zvoleny ze skupiny, kterou tvoří vodík a dále seskupení vzorců
-CH-COOH, I Rg kde Rg znamená vodík, přímou nebo větvenou alkylovou, hydroxyalkylovou nebo polyhydroxyalkylovou vždy s jedním až šesti atomy uhlíku nebo přímou nebo větvenou alkoxyalkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, a R13 znamená přímou nebo větvenou alkylovou, hydroxyalkylovou nebo polyhydroxyalkylovou skupinu vždy s jedním až šesti atomy uhlíku nebo přímou nebo větvenou alkoxyalkylovou, hydroxyalkoxyalkylovou nebo polyhydroxyalkoxyalkylovou skupinu vždy s jedním až šesti atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku,
B znamená skupinu =N-W, kde W znamená seskupení
-(CH2)p-(C)q-X kde p a Q jsou totožná nebo různá celá kladná čísla od 0 až do 6, R-^-j. a Ri2 s významy totožnými nebo různými, mají stejné významy, jako R10, pokud p má jiné významy, než 0 a mají stejné významy jako R4 a R5, pokud p znamená 0, a X znamená skupinu kde Rg a R-? tvoří s uhlíkovým atomem, na kterém jsou vázány, heterocyklus, popřípadě složený ze dvou anelovaných kruhů, obsahující až do 12 členů, přičemž 1 až 4 z těchto členů jsou heteroatomy, zvolené ze skupiny kyslík, -N= či =N-Rg, kde Rg znamená vodík, přímou nebo větvenou alkylovou, hydroxyalkylovou, polyhydroxyalkylovou nebo alkoxylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku v každém z uvedených alkylových zbytků, dále fosfor nebo síra, přičemž heterocyklus může být substi-46tuován jednou nebo vícekráte hydroxylovou skupinou, merkaptoskupinou, přímou nebo větvenou alkylovou, hydroxyalkylovou, polyhydroxyalkylovou skupinou vždy s jedním až šesti atomy uhlíku, přímou nebo větvenou alkoxyalkylovou, hydroxyalkoxyalkylovou nebo polyhydroxyalkoxyalkylovou skupinou vždy s jedním až šesti atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, to za omezení, že pokud p a q znamenají 0, RA a R-, znamená skupinu -CH2-, -CH=, nebo -CH- 6 7 kde R10 má shora uvedené významy, nebo
W znamená seskupení
R1~N-A1
Rni Rn A2A,
I I II
-(CH2)p-(C)q-Z-(C)q-(CH2)p-H-A3-H R12 R12 kde p, q, Rx, R2, R3 , RU/ R12' Ai · A2 · A3 a A4 mají shora uvedené významy a Z znamená heterocyklus, popřípadě ze dvou anelovaných kruhů, obsahujících až do 12 členů, když 1 až 4 jsou heteroatorny ze skupiny kyslík, -N= a =N-RQ, kde R8 má shora uvedené významy, dále může znamenat fosfor nebo síru, přičemž heterocyklus je popřípadě substituován jednou nebo vícekráte substituentem, kterým je skupina hydroxylová, merkaptoskupina, přímá nebo větvená alkylová, hydroxyalkylová nebo polyhydroxyalkylová skupina vždy s jedním až šesti atomy uhlíku, přímá nebo větvená alkoxyalkylová, hydroxyalkoxyalkylová nebo polyhydroxyalkoxyalkylová skupina vždy s jedním až šesti atomy uhlíku, 1 znamená kladné číslo od 0 až do 5, to za omezení, že nejméně dvě ze skupin R^, R2 a R3 znamenají skupinu
-CH-COOH, I R9
-CH-COO ,
I R9
-chpo3h2,
-CHPO^2“ I r9 nebo -CH-PO-,
I I R9 R13 kde Rg a R13 mají shora uvedené významy, přičemž je třeba dodat, že skupiny Aj, R2, R4, R5, Rg, Rg, R10' Rll' r12 a R13 se mohou lišit od skupin A-^, R2, R4, R5, R8, Rg, R10, R11' r12 a R13 v tom kterém případě, pokud 1, m, n a q mají jiné významy, než je nula, a je-li přítomno více z řečených skupin, jakož i soli těchto sloučenin s anorganickými i organickými bázemi a bázickými aminokyselinami.
-47CZ 281225 B6
5. Ligandy obecného vzorce I podle nároku 1, kde Z znamená skupinu thiofendiylovou, dihydrothiofendiylovou, tetrahydrothiofendiylovou, furandiylovou, dihydrofurandiylovou, tetrahydrofurandiylovou, pyrandiylovou, dihydropyrandiylovou, tetrahydropyrandiylovou, pyrroldiylovou, 2H-pyrroldiylovou, dihydropyrroldiylovou, tetrahydropyrroldiylovou, imidazoldiylo-50- vou, pyrazoldiylovou, pyridindiylovou, 3-hydroxy-6-methyl-2-pyridindiylovou, pyrazindiylovou, pyrimidindiylovou, pyridazindiylovou, thiazoldiylovou, isothiazoldiylovou, oxazoldiylovou, isoxazoldiylovou, furazandiylovou, pyrrolidindiylovou,zl2-pyrrolindiylovou, imidazolindiylovou, Δ 2-imidazolindiylovou, pyrazolidindiylovou, Δ 3 -pyrazolindiylovou, piperidindiylovou, piperazindiylovou, morfolindiylovou, pyrandiylovou, tetrahydropyrandiylovou, tetrazoldiylovou, dioxadiylovou, dioxolandiylovou, benzofurandiylovou, isobenzofurandiylovou, chromendiylovou, indolizindiylovou, purindiylovou, chinolindiylovou, ftalazindiylovou, chinazolindiylovou, pteridindiylovou, isochromandiylovou, indoldiylovou, isoindoldiylovou, indazoldiylovou, indolindiylovou a isoindolindiylovou, popřípadě substituovanou jednou nebo vícekráte substituentem, jako je skupina hydroxylová, merkaptoskupina, přímá nebo větvená alkylová, hydroxyalkylová, polyhydroxyalkylová nebo alkoxylová skupina, přímá nebo větvená alkoxyalkylová, hydroxyalkoxyalkylová nebo polyhydroxyalkylová skupina, vždy s jedním až šesti atomy uhlíku v každém z organických zbytků.
6. Ligandy podle nároku 1, kde funkční skupina, umožňující vazbu makromolekuly, se zvolí ze skupiny
O / \
-ch2-ch-ch2, -ch2-o-(ch2)3-nnnh2, -ch2-o-(ch2)4-sh, o
II
-CH2-O-CH2-C
NHNH
-ch2-o-(ch2)3-n
-ch2-o-ch2-ch2-nh2,
-CHo-O-CHo-NH-C-( II
-CHo-O-CHo-C-NH2 2 II
-51CZ 281225 B6
-ch2-c6h4-o-(ch2)3-n
-ch2-c6h4-o-(ch2)5-cooch2c6h5
-ch2-c6h4-o-ch2-coo-ch2c6h5
-ch2-c6h4-o-(ch2)5-conhnh2
-CH,-CfiHA-C0NHNH-C-C-CH7 2 6 4 II II 3 o ch2
-ch2-c6h4-o-(ch2)4-sh -ch2-c6h4~o—(ch2)3-nhnh2 o
Λί
-ch2-c6h4-o(ch2)5-conh-n
II o , -CH2-CgH4-O-(CH2)3Br,
CH2-CgH4-O(CH2)gCONHNH-(CH2)3~NHNH2,
-ch2-sh, ch2-nhnh2, -ch2conhnh2, (ch2)3sh,
-CH2-CgH4-O-CH2-COBr,
-CgH4NHCOCH2Br,
O
-CH2-CgH4-OCH2-C-NH-(CH2)2NH2, -CH2-CgH4~NH2,
-CgH4-N2, -C6H4NCS,
-nhco-nh-nh2,
-ncs-nh-nh2, o
/ \
-ch2-c6h4-o-ch2-ch-ch2,
-52CZ 281225 B6
O
II
-c-nhnh2, o
II
-ch2-c6h4-o-ch2-choh-ch2-nh(ch2)10-c-nhnh2,
O CH-,
II I
-OCH2-C-N-CH2-(CHOH)4-CH2OH.
7,10-tri-(karboxymethyl)-1,4,7,10nároku 8 jako ligand vzorce
15.Substituovaný derivát 4, -tetraazacyklododekanu podle
-56CZ 281225 B6
16.Substituovaný derivát 4,7,10-tris-(karboxymethyl)-l,4,7,i0-tetraazacyklododekanu podle nároku 8 jako ligand vzorce
17.Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 2, vyznačující se tím, že probíhá v těchto stupních:
a) reakce sloučeniny obecného vzorce IV
W-NH2 (IV) kde W má významy, uvedené v nároku 2, se sloučeninou obecného vzorce V
P-(CH)—(CH) -CH-NH-Ts (V)
I m | n | R4 R10 R5 kde R4, R5, R10, man mají významy, jak byly uvedeny v nároku 1, P znamená odštěpítelnou skupinu, jako je mesyloxylová a tosyloxylová skupina, brom, chlor a jod, a Ts znamená tosylovou skupinu, takže se tím získá sloučenina obecného vzorce VII (CH)m-(CH)n-CH-NH- Ts (VII)
W-N \
(CH) -(CH) -CH-NH- TS lil R4 R10 R5
b) reakce sloučeniny obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce VIII:
OTs
-CH-(CH)_-(CH)_ - N-(CH) _-( CH) _-CHI I n I mL I I I I R5 R10 R4 Ts R4 R10 R5
OTs (VIII)
-57CZ 281225 B6
c) potom se odstraní tosylová skupina, a
d) alkyluje se získaná sloučenina.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, kde W znamená skupinu obecného vzorce kde p, g, Rj_ , R2 9 ^3 9 R119 ^129 ^19 ^29 ^3 9 ^4 ma j i významy, jak byly definovány v nároku 1, vyznačující s e těmito reakčnimi stupni:
a) reakce sloučeniny obecného vzorce IVa h2n-w'-nh2 (IVa) kde W' znamená skupinu obecného vzorce
-58CZ 281225 B6 kde
P' R11 a r12
X’ znamená některou ze skupin mají významy, jak byly uvedeny v nároku obecných vzorců
-C x cR 7
R'
R’ kde R'g a R’7 tvoří s uhlíkovými atomy, na které jsou vázány, heterocyklický, s výhodou ze dvou cyklů anelovaný heterocyklus, obsahující až do 12 členů, z nichž 1 až 4 jsou heteroatomy, jako je kyslík, -N=, =N-Rg, kde Rg má významy, jak byly uvede ny v nároku 1, dále fosfor a sira, přičemž je heterocyklus popřípadě substituován jednou nebo vícekráte substituentem, jako je skupina hydroxylová, merkaptoskupina, přímá nebo větvená alkylová, hydroxyalkylová nebo polyhydroxyalkylová skupina, přímá nebo větvená alkoxyalkylová, hydroxyalkoxyalkylová nebo polyhydroxyalkoxyalkylová skupina s jedním až šesti atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, jakož i funkční skupina, umožňující vazbu heterocyklu na makromolekulu, to za podmínky, že pokud p a q se rovnají 0, znamená R’g a R'7 skupinu “ch2 ·
-CH= nebo -CHI Rio kde Rlo má významy, jak byly uvedeny v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce V, uvedeného v nároku 17, takže se tím připraví sloučenina obecného vzorce Vila (Vila)
-59CZ 281225 B6
b) reakce sloučeniny obecného vzorce VII a se sloučeninou obecného vzorce VIII, jak byl uveden v nároku 17, takže se tím získá sloučenina obecného vzorce IXa •W' ch-r5
N-Ts /
(IXa)
c) odstraní se tosylové skupiny a
d) získaná sloučenina se alkyluje.
Způsob výroby sloučenin obecného vzorce vyznačující se těmito stupni:
II podle nároku 8,
a) reakce sloučenina obecného vzorce IV w-nh2 (IV) kde W má významy, jak byly uvedeny v nároku obecného vzorce X
8, se sloučeninou (X) kde R'2 má významy, jak byly uvedeny v nároku tosylovou, mesylovou, fenylsulfonylovou nebo sulfonylovou skupinu, čímž se získá sloučenina XI
7. Ligandy podle nároku 1, kde W znamená některou ze skupin:
8. Substituované deriváty 4,7,10-tris-(karboxymethyl)-l,4,7,10-tertaazacyklododekanu jako ligandy obecného vzorce II podle nároku 1
-53CZ 281225 B6 kde R|, R2, R3 a W mají stejné významy, jako u obecného vzorce I v nároku 1, a R'x, R'2 a R’3 s významy totožnými nebo různými znamenají vodík, přímou nebo větvenou alkylovou, hydroxyalkylovou nebo polyhydroxyalkylovou skupinu vždy s jedním až šesti atomy uhlíku, dále funkční skupinu, umožňující navázání makrocyklu obecného vzorce I na makromolekulu, přímou nebo větvenou alkoxyalkylovou, hydroxyalkylovou nebo polyhydroxyalkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku vždy v každém alkylovém zbytku, dále fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo vícekráte totožnými nebo různými substituenty ze skupiny halogeny, hydroxylová skupina, nitroskupina, alkylová, hydroxyalkylová, polyhydroxyalkylová nebo alkoxylová skupina vždy s jedním až šesti atomy uhlíku, dále alkoxyalkylová skupina s jedním až šesti atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, dále aralkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku v alkylovém zbytku, přímém nebo větveném, popřípadě substituovanou jednou nebo vícekráte totožným nebo lišícím se substituentem ze skupiny, kterou tvoří halogen, hydroxylová skupina, nitroskupina, alkylová, hydroxyalkylová, polyhydroxyalkylová nebo alkoxylová skupina vždy s jedním až šesti atomy uhlíku, dále alkoxyalkylová skupina s jedním až šesti atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, to za omezení, že nejméně dvě ze skupin Rx, R2 a R-j znamenají
-CH-COOH,
I
Rg
-CH-COO
-CH-PO^Ho I Rg nebo -CH-PO-,2
I
Rg kde Rg má významy, uvedené v nároku 1, jakož i soli těchto ligandů s organickými nebo anorganickými bázemi nebo bázickými aminokyselinami.
9.
Substituované deriváty 4,7,10-tris-(karboxymethyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu jako ligandy obecného vzorce III podle nároku 5 (III)
-54CZ 281225 B6 kde R''2 a R''3 znamenají vodík, methylovou nebo ethylovou skupinu a W má významy, uvedené v nároku 5.
10.Substituované deriváty 4,7,10-tris-(karboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu obecného vzorce III podle nároku 9, kde R''2 a R''3 znamenají vodík a W znamená některou z dále uvedených skupin ch2 .-Ch2-C^/ I c2h5 —ch2 /
OH
OH
OH ~r\ ch-ch2t OH f
-CHj-CH-CHj- O *«“2OH
11.Substituovaný derivát 4,7,10-tris-(karboxymethyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu podle nároku 8 vzorce
-5512.Substituovaný derivát 4,7,10-tris-(karboxymethyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu obecného vzorce III podle nároku 9, kde R''2 a r'*3 znamenají methylové skupiny a W znamená skupinu
8 a P' znamená 4-methoxyfenylobecného vzorce /
W-N
H
NHP'
b) reakce sloučeniny obecného vzorce XI se sloučeninou obecného vzorce XII (XI)
-60CZ 281225 B6 (XII) kde R'3 má významy, uvedené v nároku 8 a P' má zde shora uvedené významy, takže se tím získá sloučenina obecného vzorce XIII (XIII)
c) reakce sloučeniny obecného vzorce obecného vzorce XIV
XIII se sloučeninou p> -o (XIV) kde P' má shora uvedené významy a R'^ má významy, uvedené v nároku 8, takže se tím získá sloučenina obecného vzorce XV (XV)
d) odstraní se skupiny P', a
e) alkyluje se získaná sloučenina tak, že vzniká látka obecného vzorce II.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9100811A FR2672051B1 (fr) | 1991-01-24 | 1991-01-24 | Nouveaux ligands macrocycliques azotes, procede de preparation, complexes polymetalliques, composition de diagnostic et therapeutique. |
| PCT/FR1992/000057 WO1992012978A1 (fr) | 1991-01-24 | 1992-01-22 | Nouveaux ligands macrocycliques azotes, procede de preparation, complexes polymetalliques, composition de diagnostic et therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ290992A3 CZ290992A3 (en) | 1993-02-17 |
| CZ281225B6 true CZ281225B6 (cs) | 1996-07-17 |
Family
ID=9409017
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS922909A CZ281225B6 (cs) | 1991-01-24 | 1992-01-22 | Makrocyklické nové ligandy s dusíky v cyklu, způsob jejich přípravy, polymetalické komplexy a diagnostické i therapeutické přípravky, které je obsahují |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5374416A (cs) |
| EP (1) | EP0499501B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0735381B2 (cs) |
| KR (1) | KR960014355B1 (cs) |
| AT (1) | ATE169916T1 (cs) |
| AU (1) | AU650325B2 (cs) |
| CA (1) | CA2078983A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ281225B6 (cs) |
| DE (1) | DE69226669T2 (cs) |
| FR (1) | FR2672051B1 (cs) |
| HU (1) | HUT70023A (cs) |
| IE (1) | IE920204A1 (cs) |
| IL (1) | IL100717A (cs) |
| MX (1) | MX9200319A (cs) |
| NO (1) | NO923673L (cs) |
| NZ (1) | NZ241356A (cs) |
| WO (1) | WO1992012978A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA92470B (cs) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1990009379A1 (en) * | 1989-02-10 | 1990-08-23 | Celltech Limited | Aza-macrocycles and processes for their preparation |
| US5645818A (en) * | 1989-03-24 | 1997-07-08 | Guerbet S.A. | Diagnostic compositions comprising a complex formed by a nitrogenous macrocyclic ligand with metal ions |
| GB9126677D0 (en) * | 1991-12-16 | 1992-02-12 | Johnson Matthey Plc | Improvements in chemical compounds |
| US5462725A (en) * | 1993-05-06 | 1995-10-31 | The Dow Chemical Company | 2-pyridylmethylenepolyazamacrocyclophosphonic acids, complexes and derivatives thereof, for use as contrast agents |
| DE4318369C1 (de) * | 1993-05-28 | 1995-02-09 | Schering Ag | Verwendung von makrocyclischen Metallkomplexen als Temperatursonden |
| US6693190B1 (en) | 1994-05-11 | 2004-02-17 | Bracco International B.V. | Enhanced relaxivity monomeric and multimeric compounds |
| US20030017941A1 (en) * | 1997-03-07 | 2003-01-23 | The Procter & Gamble Company | Catalysts and methods for catalytic oxidation |
| WO1998039406A1 (en) * | 1997-03-07 | 1998-09-11 | The Procter & Gamble Company | Bleach compositions |
| US20080125344A1 (en) * | 2006-11-28 | 2008-05-29 | Daryle Hadley Busch | Bleach compositions |
| ZA981883B (en) * | 1997-03-07 | 1998-09-01 | Univ Kansas | Catalysts and methods for catalytic oxidation |
| US6565828B2 (en) | 2000-04-07 | 2003-05-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic chelants for metallopharmaceuticals |
| EP1322626B1 (en) * | 2000-09-29 | 2008-11-05 | Anormed Inc. | Process for preparation of n-1 protected n ring nitrogen containing cyclic polyamines and products thereof |
| DE10117242C1 (de) * | 2001-04-06 | 2002-05-16 | Schering Ag | Unsymmetrische dimere Metallkomplexe, Liganden für diese Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel bzw. Diagnosemittel, die die Metallkomplexe enthalten, insbesondere Kontrastmittel |
| EP1411918B1 (en) * | 2001-07-31 | 2011-12-28 | Genzyme Global S.à.r.l. | Methods to mobilize progenitor/stem cells |
| US20040048763A1 (en) * | 2002-08-27 | 2004-03-11 | The Procter & Gamble Co. | Bleach compositions |
| US20050192195A1 (en) * | 2002-08-27 | 2005-09-01 | Busch Daryle H. | Catalysts and methods for catalytic oxidation |
| EP1637524A1 (en) * | 2004-09-20 | 2006-03-22 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | 10-substituted 1-, 4, 7,-tris (carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclo-dodecane derivative for use as contrast agents |
| TWI429404B (zh) * | 2008-03-03 | 2014-03-11 | Senomyx Inc | 異山梨醇衍生物及彼等作為風味改良劑、促味劑及促味增強劑之用途 |
| JP5735791B2 (ja) * | 2010-12-07 | 2015-06-17 | 住友化学株式会社 | 金属錯体を含む素子 |
| FR2968999B1 (fr) | 2010-12-20 | 2013-01-04 | Guerbet Sa | Nanoemulsion de chelate pour irm |
| US10918742B2 (en) | 2016-03-25 | 2021-02-16 | Nanoprobes, Inc. | Iodine-based particles |
| WO2017178301A1 (en) | 2016-04-13 | 2017-10-19 | Bracco Imaging Spa | Contrast agents |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS53144592A (en) * | 1977-05-19 | 1978-12-15 | Tabuse Iwao | 122alkyll1*4*7*100tetrazacyclotridecane |
| DE3855239T2 (de) * | 1987-07-16 | 1996-10-31 | Nycomed Imaging As | Aminocarbonsäure und Derivate |
| DE3728525A1 (de) * | 1987-08-24 | 1989-03-16 | Schering Ag | Mehrkernige substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| WO1990007261A2 (en) * | 1988-12-22 | 1990-07-12 | The Dow Chemical Company | Process for preparing mono-n-alkylated polyazamacrocycles |
-
1991
- 1991-01-24 FR FR9100811A patent/FR2672051B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-01-21 IL IL10071792A patent/IL100717A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-22 EP EP92400174A patent/EP0499501B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-22 DE DE69226669T patent/DE69226669T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-22 CA CA002078983A patent/CA2078983A1/fr not_active Abandoned
- 1992-01-22 JP JP4505010A patent/JPH0735381B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-22 AU AU12562/92A patent/AU650325B2/en not_active Ceased
- 1992-01-22 KR KR1019920702286A patent/KR960014355B1/ko active IP Right Grant
- 1992-01-22 WO PCT/FR1992/000057 patent/WO1992012978A1/fr active IP Right Grant
- 1992-01-22 NZ NZ241356A patent/NZ241356A/en unknown
- 1992-01-22 AT AT92400174T patent/ATE169916T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-01-22 CZ CS922909A patent/CZ281225B6/cs unknown
- 1992-01-22 HU HU9203029A patent/HUT70023A/hu unknown
- 1992-01-22 US US07/924,016 patent/US5374416A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-23 IE IE020492A patent/IE920204A1/en unknown
- 1992-01-23 ZA ZA92470A patent/ZA92470B/xx unknown
- 1992-01-24 MX MX9200319A patent/MX9200319A/es unknown
- 1992-09-22 NO NO92923673A patent/NO923673L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2672051A1 (fr) | 1992-07-31 |
| NZ241356A (en) | 1995-02-24 |
| MX9200319A (es) | 1992-07-01 |
| EP0499501B1 (fr) | 1998-08-19 |
| HUT70023A (en) | 1995-09-28 |
| IE920204A1 (en) | 1992-07-29 |
| NO923673D0 (no) | 1992-09-22 |
| DE69226669T2 (de) | 1999-04-15 |
| EP0499501A2 (fr) | 1992-08-19 |
| US5374416A (en) | 1994-12-20 |
| JPH0735381B2 (ja) | 1995-04-19 |
| ZA92470B (en) | 1993-07-23 |
| WO1992012978A1 (fr) | 1992-08-06 |
| NO923673L (no) | 1992-11-24 |
| ATE169916T1 (de) | 1998-09-15 |
| DE69226669D1 (de) | 1998-09-24 |
| JPH05504361A (ja) | 1993-07-08 |
| AU1256292A (en) | 1992-08-27 |
| IL100717A (en) | 1996-06-18 |
| IL100717A0 (en) | 1992-09-06 |
| EP0499501A3 (fr) | 1992-08-26 |
| AU650325B2 (en) | 1994-06-16 |
| KR960014355B1 (ko) | 1996-10-15 |
| FR2672051B1 (fr) | 1993-05-21 |
| HU9203029D0 (en) | 1992-12-28 |
| CZ290992A3 (en) | 1993-02-17 |
| CA2078983A1 (fr) | 1992-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ281225B6 (cs) | Makrocyklické nové ligandy s dusíky v cyklu, způsob jejich přípravy, polymetalické komplexy a diagnostické i therapeutické přípravky, které je obsahují | |
| RU2073005C1 (ru) | Хелатное соединение металла | |
| JP4689775B2 (ja) | 低毒性の常磁性金属のキレート錯体 | |
| US5674467A (en) | Meso-tetraphenylporphyrin complex compounds, process for their production and pharmaceutical agents containing the latter | |
| US5049667A (en) | Nitrogen-containing cyclic ligands | |
| DK170946B1 (da) | Nitrogenholdge cykliske ligander, metalkomplekser dannet af disse ligander, diagnostiske præparater der indeholder disse komplekser samt fremgangsmåde til fremstilling af liganderne | |
| AU627451B2 (en) | Mesotetraphenylporphyrin complex compounds, process for their production and pharmaceutical agents containing them | |
| RU2743167C2 (ru) | Контрастные агенты | |
| AU2016368545A1 (en) | Dimeric contrast agents | |
| HUT72649A (en) | Tricyclopolyazamacrocyclophosphonic acids, complexes and derivatives thereof for use as contrast agents | |
| PT85410B (pt) | Processo para a preparacao de compostos macrociclicos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| NO305032B1 (no) | Chelaterende forbindelser | |
| NZ229996A (en) | Macrocyclic polyaza compounds containing 5- or 6-membered rings and use in pharmaceutical media for diagnosis or therapy | |
| NO177783B (no) | Heterocykliske polyaminer | |
| US11097017B2 (en) | Gadolinium-based contrast agents for sensitive detection of Zn2+with MRI | |
| JP2019513782A (ja) | 造影剤 | |
| KR20190091441A (ko) | 다이머 조영제 | |
| US20150291538A1 (en) | Macrocyclic Compositions And Metal Complexes For Bioimaging And Biomedical Applications | |
| HUT66220A (en) | Bicyclopolyazamacrocyclophosponic acids, their complexes and conjugates for use as contrast agents, and processes for their preparation | |
| KR102302065B1 (ko) | 흑색종 치료용 방사성 화합물 및 그의 용도 | |
| RU2425831C2 (ru) | Мультимерные контрастные агенты для магнитного резонанса | |
| WO2023126336A1 (en) | Novel bispidine-based metal chelating ligands displaying good relaxivity | |
| EP1637524A1 (en) | 10-substituted 1-, 4, 7,-tris (carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclo-dodecane derivative for use as contrast agents |