HUT70023A - Novel nitrogenous macrocyclic ligands and process for preparing them - Google Patents

Novel nitrogenous macrocyclic ligands and process for preparing them Download PDF

Info

Publication number
HUT70023A
HUT70023A HU9203029A HU9203029A HUT70023A HU T70023 A HUT70023 A HU T70023A HU 9203029 A HU9203029 A HU 9203029A HU 9203029 A HU9203029 A HU 9203029A HU T70023 A HUT70023 A HU T70023A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
branched
straight
alkyl
formula
alkoxy
Prior art date
Application number
HU9203029A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9203029D0 (en
Inventor
Oliver Rousseaux
Michel Schaefer
Anne Bouillot
Dominique Meyer
Original Assignee
Guerbet Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guerbet Sa filed Critical Guerbet Sa
Publication of HU9203029D0 publication Critical patent/HU9203029D0/hu
Publication of HUT70023A publication Critical patent/HUT70023A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0482—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group chelates from cyclic ligands, e.g. DOTA
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/24—Nuclear magnetic resonance, electron spin resonance or other spin effects or mass spectrometry

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány új, nitrogéntartalmú ciklusos ligandumokra, H-2—azokkal—k-épaett—fómkomple-xekro 1 valamint ezen
-r komplexeket tartalmasé· diagnooBtikai -co terápiáé· kóoa-ít^.é nyekre vonatkozik. -A—ta-lá-lmány vonatkozik aj ligandumok előUor»A.oi'k. „ állítási el járására x*£e-» ,
A találmány szerinti*diagnosztikai és terápiás ké
szítmények mágneses magrezonancia leképezése és röntgensugaras radiológia területén in vivő kémiai eltolódást kiváltó szerekként, valamint a nukleáris besugárzással végzett gyógyítás területén alkalmazhatók.
A találmány nevezetesen (I) általános képletű ligandumokra vonatkozik, ahol
Aj, A2, A3 és A4 jelentése egymástól függetlenül (a) általános képletű csoport, ahol m és n értéke egymástól függetlenül egész szám, ahol m és n összege 1-től 5-ig terjed,
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport vagy polihidroxialkil-csoport; olyan funkciós csoport, amely lehetővé teszi az (I) általános képletű makrociklus makromolekulához kapcsolását; egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos) alkil-csoport; egyenes vagy elágazó láncú hidroxi(1-6 szénatomos)alkoxi-(1-6 szénatomos)alkil-cso port vagy egyenes vagy elágazó láncú polihidroxi-(1-6 szénatomos)alkoxi-(1-6 szénatomos)alkil-cso Ri port, arilcsoport vagy egy- vagy többszörösen helyettesített arilcsoport, ahol a helyettesítők egymástól függetlenül lehetnek halogénatom, hidroxilcsoport, nitrocsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, 1-6 szénatomos polihidroxi-alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, aralkilcsoport vagy egy- vagy többszörösen helyettesített aralkilcsoport, ahol a helyettesítők egymástól függetlenül lehetnek halogénatom, hidroxilcsoport, nitrocsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, 1-6 szénatomos polihidroxi-alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos) alkil-csoport , ahol az aralkilcsoportban lévő alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
Rlo jelentése R4 vagy R5 csoport, hidroxilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport,
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
Rg Rg Rg Rg Rg R] 3
I I II II
-CH-COOH, -CH-PO3H2, -CH-COO, -CH-PO3 - vagy -CH-PO2 általános képletű csoport, ahol
Rg jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, egye nes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos polihidroxi-alkil-csoport vagy egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos) alkil-csoport , és
Rj^3 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil- vagy -polihidroxi-alkil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport vagy egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos hidroxi-alkoxi- vagy -polihidroxi-alkoxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport,
B jelentése ^jN-W általános képletű csoport, ahol
W jelentése (al) általános képletu csoport, ahol p és g értéke egymástól függetlenül 0 és 6 közötti egész szám,
Ríj és Rj2 jelentése egymástól függetlenül megegyezik Rlo jelentésével, ha p értéke O-tól eltérő, és jelentése megegyezik R4 és R5 jelentésével, ha p értéke 0, és
X jelentése (b) vagy (bl) általános képletű csoport, ahol
R6 és R7 azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben két kondenzált gyűrűből álló, legfeljebb 12-tagú heterociklusos gyűrűt alkot, ahol 1-4 tag heteroatom, igy oxigénatom, -N= és/vagy ^N-R8 általános képletű csoport, ahol
Rg jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénato’« mos hidroxi-alkil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos polihidroxi-alkil-csoport vagy egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, foszforatom vagy kénatom, a heterociklusos gyűrő adott esetben egy vagy többszörösen helyettesített lehet, ahol a helyettesítők hidroxilesöpört, merkaptocsoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos polihidroxi-alkil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos hidroxi-alkoxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos polihidroxi-alkoxi-(l-6 szénatomos)alkilcsoport vagy olyan funkciós csoportok lehetnek, amelyek lehetővé teszik a heterociklusos gyűrű makromolekulához kapcsolását azzal a megkötéssel, hogy ha p és q értéke 0, akkor Rg és R7 jelentése
-CH2~ vagy -CH= képletű csoport vagy -CH- áltaI Rio lános képletű csoport, ahol
Rlo jelentése a fenti; vagy
W jelentése (a2) általános képletű csoport, ahol p, q, Rí, R2, R3, Rll, R12/ Αχ, A2, A3 és A4 jelentése a fenti, és
Z jelentése adott esetben két kondenzált gyűrűből álló, legfeljebb 12-tagú heterociklusos gyűrű, ahol 1-4 tag heteroatom, így oxigénatom, -N= és/vagy ^N-Rg általános képletű csoport, ahol R8 jelentése a fenti, a heterociklusos gyűrű adott esetben egy vagy többszörösen helyettesített lehet, ahol a helyettesítők hidroxilcsoport, merkaptocsoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos polihidroxialkil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos hidroxi-alkoxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos polihidroxi-alkoxi-(1-6 szénatomos)alkilcsoport vagy olyan funkciós csoportok lehetnek, amelyek lehetővé teszik a heterociklusos gyűrű
makromolekulához kapcsolását, jolontóoo 0-tól 5-ig terjedő egész szám azzal a megkötéssel, hogy Rp, R2 és R3 közül legalább kettő jelentése
Rg Rg Rg Rg
Ilii
-CH-COOH, -CH-PO3H2, -CH-COO-, -CH-PO3— R9 R13 vagy -CH-PO2“ általános képletű csoport,
Rg és Rj3 jelentése a fenti;
ahol Αχ, R2, R4' r5* r8' r9· R10* Rll» R2 θΞ RX3 jelentése eltérhet Αχ, R2, R4, R5, R8, Rg, Rxoz Rll/ r2t illetve RX3 jelentésétől, ha 1, m, n és q értéke O-tól eltérő vagy ha a fenti csoportok közül számos jelen van, valamint ezen vegyületek szervetlen vagy szerves bázisokkal vagy bázikus aminosavakkal alkotott sóira.
Előnyösek az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező azon (II) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében
Rx, R2, R3 és W jelentése a fent megadott, és R'l, R'2 és R'3 jelentése egymástól függetlenül megegyezik R4 vagy R5 fenti jelentésével.
Különösen előnyösek azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében Rx, R2 és R3 jelentése -CH2-COOH képletű csoport.
Ezen ligandumok között előnyösek még azok a (III) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R2 és R3 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport, és W jelentése a fenti.
X előnyös jelentései között a következőket említhetjük: tienil-, dihidro-tienil-, tetrahidro-tienil-, furil-, dihidro-furil-, tetrahidro-furil-, piranil-, dihidro-piranil-, tetrahidro-piranil-, pirrolil-, 2H-pirrolil-, dihidro-pirrolil-, tetrahidro-pirrolil-, imidazolil-, pirazolil-, piridil-, 3-hidroxi-6-metil-2-piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, piridazinil-, tiazolil-, izotiazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, furazanil-, pirrolidinil-, 2-pirrolinil-, imidazolinil-, 2-imidazolinil-, pirazolidinil-, 3-pirazolinil-, piperidinil-, piperazinil-, morfolinil-, piranil-, tetrahidro-piranil-, tetrazoil-, dioxanil- és dioxolanil-csoport, amely adott esetben egy- vagy többszörösen helyettesített lehet, ahol a helyettesítő lehet hidroxilcsoport, merkaptocsoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos polihidroxi-alkil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos) alkil—csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos hidroxi-alkoxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport vagy egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos polihidroxialkoxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport.
Különösen előnyösek a következő csoportok: pirrolidinil-, imidazolil-, oxazolil-, pirrolil-, piridil-, piranil-, tetrahidro-piranil-, furil-, dihidro-furil-, tetrahidro-furil-, dioxanil-, oxazinil-, tienil-, morfolinil-, piperidinil- vagy dioxolanilcsoport, amelyekben a nitrogén
atom adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos polihidroxi-alkil-csoporttal vagy egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített lehet, és ahol a heterociklusos gyűrű adott esetben hidroxil-, merkapto-, 1-6 szénatomos alkil- és/vagy 1-6 hidroxialkil-csoporttal egy- vagy többszörösen helyettesített lehet.
X két kondenzált gyűrűt tartalmazó előnyös jelentései között ezenkívül megemlíthetjük a következőket: benzofuril-, izo(benzo-furil)-, kromenil-, indolizinil-, izoindolil-, indolil-, indazolil-, purinil-, kinolinil-, ftálazinil-, kinazolinil-, pteridinil-, izokromanil-, indolinil- vagy izoindolinil-csoport, amely adott esetben egyvagy többszörösen helyettesített lehet, ahol a helyettesítő lehet hidroxilcsoport, merkaptocsoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos polihidroxi-alkil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos hidroxi-alkoxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport vagy egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos polihidroxi-alkoxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport.
Z előnyös jelentései között a következő csoportokat említhetjük: tioféndiil-, dihidro-tioféndiil-, tetrahidro• * ·
- 10 -tioféndiil-, furándiil-, dihidro-furándiil-, tetrahidro-furándiil-, pirándiil-, dihidro-pirándiil-, tetrahidro-pirándiil-, pirroldiil-, 2H-pirroldiil-, dihidro-pirroldiil-, tetrahidro-pirroldiil-, imidazoldiil-, pirazoldiil-, piridindiil-, 3-hidroxi-6-metil-2-piridindiil-, pirazindiil-, pirimidindiil-, pirazindiil-, tiazolildiil-, izotiazolildiil-, oxazoldiil-, izoxazoldiil-, furazándiil-, pirrolidindiil-, 2-pirrolindiil-, imidazolindiil-, 2-imidazolindiil-, pirazolidindiil-, 3-pirazolindiil-, piperidindiil-, piperazindiil-, morfolindiil-, pirándiil-, tetrahidro-pirándiil-, tetrazoldiil-, dioxándiil-, dioxolándiil-, benζο-furándiil-, izo(benzo-furándiil)-, kroméndiil-, indolizindiil-, purindiil-, kinolindiil-, ftálazindiil-, kinazolindiil-, pteridindiil-, izokromándiil-, indoldiil-, izoindoldiil-, indazoldiil-, indolindiil- vagy izoindolindiil-csoport.
Általában azok a heterociklusos csoportok előnyösek, amelyekben a heteroatom a makrogyűrű nitrogénjéhez viszonyítva β-helyzetben van.
Makromolekuláknak a makrociklushoz vagy a heterociklusos gyűrűhöz kapcsolódását lehetővé tevő funkciós csoportok között különösen a következő csoportokat említhetjük:
/\
-ch2-ch-ch2, -ch2-o-(ch2)4-sh, -CH2-O-(CH2)3-nhnh2, o
II
-ch2-o-ch2-c-nh-nh2, -ch2-o-ch2-ch2-nh2, o o
II II
-CH2-O-CH2-C-NH-(CH2)10-c_nh_nh2' ο
II
-CH2-C6H4-O(CH2)3NH-C-CH-CH3 , -CH2-C6H4-O(CH2)5CO2CH2C6H5 , ch2
-CH2-C6H4-O-CH2-CO2-CH2C6H5, -CH2-C6H4-O(CH2)5CONHNH2, o
II
-ch2-c6h4-conhnh-c-ch-ch3, -CH2-C6H4-O(CH2)4sh, ch2
-ch2-c6h4-o(CH2)3NHNH2, -CH2-C6H4-0(CH2)3Br,
-CH2-C6H4-O(CH2) 5CONHNH-(CH2) 3-NHNH2z -ch2-sh, -ch2-nhnh2, -(CH2)3SH, -CH2-C6H4-O-CH2-COBr, -C6H4NHCOCH2Br, o
II
-CH2-C6H4-OCH2-C-NH-(CH2)2NH2, -ch2-c6h4-nh2, -c6h4-n2,
-c6h4ncs, -nhco-nh-nh2, -ncs-nh-nh2, o 0 0 / \ II II
-CH2-C5H4-O-CH2-CH-CH2, -CH2-C6H4-O-CH2-C-NH(CH2)i0-C-NHNH2,
II
-CH2-C6H4-O-CH2-CHOH-CH2-NH(CH2) 10-c-nhnh2, ch3
II I
-OCH2-C-N—CH2-(CHOH)4-CH2OH, (c) , (cl), (c2), (d) vagy (dl) képletu csoport.
Az (I) általános képletű előnyös ligandumok között említhetjük azokat, amelyekben W a következő csoportokat jelenti: (d2), (e) , (el), (e2), (e3), (e4), (f), (fi), (g) , (gl), (h), (hl), (h2), (h3), (i), (j) vagy (k) képletű csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek az (la), (Ib), (Ic), (Id), (le), (If), (lg), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (II), (lm), (In), (Io), (Ip), (Iq) ,
V « • ♦ ·* · * % · • · 4 · · ·« • · · ·
- 12 (ír) és (Is) képletű vegyületek.
A makromolekulák lehetnek proteinek, így albumin, antitestek, különösen monoklonális antitestek, antitestfragmentumok, azi-glükoproteinek vagy polimerek, így dextrán vagy polilizin.
Az (I) általános képletű ligandumokat előállíthatjuk a reakciólépések következő sorozata útján:
a) egy (IV) általános képletű vegyületet
W - NH2 (IV) a képletben W jelentése a fenti, egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk,
P-(CH)m-(CH)n-CH-NH-Ts III m r4 rio r5 ahol R4, R5 és Rlo jelentése, valamint m és n értéke a fenti,
P jelentése kilépőcsoport, amely lehet meziloxivagy toziloxicsoport vagy bróm-, klór- vagy jódatom, és
Ts jelentése tozilcsoport,
b) a kapott (VII) általános képletű vegyületet egy (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol jelentése a fenti,
c) a kapott (IX) általános képletű vegyületből eltávolítjuk a tozilcsoportot, és
d) a kapott vegyületet alkilezzük.
A tozilcsoport eltávolítására a (IX) általános képletü vegyületeket reagáltathatjuk
- ecetsavban oldott hidrogén-bromiddal visszafolyó hűtő alatt végzett forralás közben, amint a WO 86/02352 számú nemzetközi közrebocsátási irat ismerteti,
- tömény kénsavval 100 °C hőmérsékleten a 287 465 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módon,
- cseppfolyós ammóniában oldott nátriummal [Helvetia Chimia Acta, 71, (1988), 685], vagy
- butanolban oldott nátriummal 100 °C hőmérsékleten [Helvetia Chimica Acta, 73 , (1990), 716].
Az alkilezést lefolytathatjuk
- vagy a c) reakciólépésben kapott vegyület közvetlenül klór-ecetsawal vagy klór-acetáttal lejátszódó reakciója útján a 287 465 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módon, vagy
- közvetett módon a c) reakciólépésben kapott vegyület a-bróm-ecetsav vagy α-klór-ecetsav észterével, így terc-butil-bróm-acetáttal vagy terc-butil-klór-acetáttal DMAC vagy DMF közegben bázis jelenlétében a 299 795 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módon lefolytatott reakciója útján, vagy etanolban oldott etil-bróm-acetáttal cézium-karbonát jelenlétében ismert módon lefolytatott reakciója útján [J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1989, 794], majd ezt követően a kapott vegyületet elszappanosítjuk ismert elszappanosítási eljárással vagy a terc-butil-észterek esetén szobahőmérsékleten feleslegben alkalmazott trifluor-ecetsav alkalmazásával a 299 795 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módon.
Az előzőekben meghatározott (II) általános képletű vegyületek csoportját előállíthatjuk a következő reakciólépésekkel:
a) egy (IV) általános képletű vegyületet
W - NH2 (IV) ahol W jelentése a fenti, egy (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol
R'2 jelentése a fenti, és
P' jelentése tozil-, mezil-, fenil-szulfonil- vagy 4-metoxi-fenil-szulfonil-csoport,
b) a kapott (XI) általános képletű vegyületet egy (XII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol
R*3 és P' jelentése a fenti,
c) a kapott (XIII) általános képletű vegyületet egy (XIV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol
P' és R'i jelentése a fenti,
d) a kapott (XV) általános képletű vegyületből a P' csoportot eltávolítjuk, és ezáltal a (XVI) általános képletű vegyületet kapjuk, és
e) a (XVI) általános képletű vegyületet alkilezzük.
Az a) és b) reakciólépéseket 40 és 100 °C közötti hőmérsékleten oldószerben folytatjuk le, oldószerként alkalmas DMF, toluol vagy acetonitril.
A c) reakciólépést DMF oldószerben nátrium-hidrid jelenlétében megnövelt hőmérsékleten folytatjuk le az irodalomban ismertetett módon [Org. Synth., 58, (1979) 86-97] ύ · ·· ·
- 15 vagy száraz DMF oldószerben 40 és 80 °C közötti hőmérsékleten cézium-karbonát alkalmazása útján az irodalomban leírt módon [J. Org. Chem., 49, (1984), 110-113] vagy pedig fázistranszfer katalízis útján.
A P' csoport eltávolítására és az alkilezésre irányuló reakciókat az (I) általános képletű vegyületek előállítása kapcsán fent leírt módon folytathatjuk le.
A (XV) általános képletű vegyületeket a következő módon is előállíthatjuk:
a) benzilamint valamely fent ismertetett (X) általános képletű vegyülettel reagáltatva (XVII) általános képletű vegyületet kapunk, ahol
Bz jelentése benzilcsoport,
b) a kapott (XVII) általános képletű vegyületet a fent ismertetett módon valamely (XII) általános képletű vegyülettel reagáltatva (XVIII) általános képletű vegyületet kapunk,
c) a kapott (XVIII) általános képletű vegyületet egy (XIV) általános képletű vegyülettel reagáltatva (XIX) általános képletű vegyületet kapunk,
d) a kapott (XIX) általános képletű vegyületet hidrogénezve (XX) általános képletű vegyületet kapunk, és
e) a kapott (XX) általános képletű vegyületet W-P” általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol
W jelentése a fenti, és
P jelentése P' jelentésű csoport vagy klóratom vagy brómatom, és a fentiekben ismertetett (XV) általános képletű vegyüle16 tét kapunk.
A P* csoport eltávolítására és az alkilezésre irányuló reakciókat az (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozóan fent leírtak szerint folytatjuk le.
A (IV) általános képletű aminok ismert termékek, ezekhez tartozik a 2-amino-metil-l-etil-pirrolidin, a 2-amino-etil-l-metil-pirrolidin, a 2-amino-metil-furán, a 2-amino-metil-tetrahidrofurán és a 2-metil-amino-piridin, amelyeket az Aldrich cég hoz kereskedelmi forgalomba, vagy pedig előállíthatok a következő módon:
a) az irodalomban ismertetett módon klór-perbenzoesavval epoxidáljuk a (XXI) képletű vegyületet [Journal of Pharmaceutic Sciences, 59, (1970), 1676-1679],
b) a kapott vegyületet aziddal, így nátrium-aziddal vizes metanolban ammónium-klorid jelenlétében ismert módon reagáltatjuk [Tetrahedron Letters, 31. (1990), 5641-5644], ennek során (XXII) képletű vegyületet kapunk,
c) a kapott (XXII) képletű vegyületet palládiumozott faszén fölött hidrogénnel ismert módon redukálva [Synthesis, 4, (1990), 366-368] a megfelelő, (XXIII) képletei amint kapjuk.
Ugyanezen eljárást megismételhetjük a (XXVI)
- (XXXII) képletű aminok előállítására a (XXXIII) - (XXXIX) képletű vegyületekből kiindulva.
Ezen vegyületek előállítási eljárásait a szakirodalom részletesen tárgyalja [Normant és Castro: C. R. Acad. Sciences, 259, (1964), 830; Ficini: Bull. Soc. Chim. Fr., (1956), 119-123; Mikailovic: Helv. Chim. Acta, 56, (1973),
3056; Colonge és Buendia: C. R. Acad. Sciences, 261, (1965); Olsen: Chem. Bér., 91, (1958), 1589-1594).
A (XL) képletű amint előállíthatjuk 3-metil-imidazolnak formaldehiddel végbemenő reakciója útján is, amelynek során a (XLI) képletű vegyületet kapjuk, amelyet SOCI2-dal reagáltatva a (XLII) képletű vegyületet kapjuk, amit nátrium-aziddal reagáltatunk, majd a kapott reakcióterméket katalitikusán hidrogénezzük.
A (X) és (XII) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy egy (XXIV) általános képletű vegyületet, ahol
R'2 és R'3 jelentése a fenti,
P'Cl általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol
P' jelentése a fenti, ennek során (XXV) általános képletű vegyületet kapunk, amelyet (X) vagy (XII) általános képletű vegyület előállítására ismert módon vizes kálium-hidroxiddal reagáltatunk [Helvetica Chimica Acta, 68, (1985), 289], vagy egy (Xa) általános képletű vegyületet tozil-kloriddal reagáltatunk piridin jelenlétében, így (Xb) általános képletű vegyületet kapunk.
Az (I) általános képletű ligandumok dimerjeit előállíthatjuk a fentiekben ismertetett eljárással analóg módon, nevezetesen
a) (IVa) általános képletű vegyületet
H2N-W'-NH2 (IVa)
W' jelentése (a3) általános képletű csoport, ahol p és q értéke, valamint Rjj és R^2 jelentése a fenti , és
X' jelentése (11), (12), (13) vagy (14) általános képletu csoport, és
R6 és R7 azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben két kondenzált gyűrűből álló, legfeljebb 12-tagú heterociklusos gyűrűt alkot, ahol 1-4 tag heteroatom, így oxigénatom, -N= és/vagy ^N-Rg általános képletíí csoport, ahol
Rg jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos polihidroxi-alkil-csoport vagy egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, foszforatom vagy kénatom, a heterociklusos gyűrű adott esetben egy vagy többszörösen helyettesített lehet, ahol a helyettesítők hidroxilcsoport, merkaptocsoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos polihidroxi-alkil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos hid19 roxi-alkoxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos polihidroxi-alkoxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport vagy olyan funkciós csoportok lehetnek, amely lehetővé teszi a heterociklusos gyűrű makromolekulához kapcsolását azzal a megkötéssel, hogy ha p és q értéke 0, akkor R'g és R'7 jelentése
-CH2- vagy -CH= képletű csoport vagy -CH- álta lános képletű csoport, ahol R10
R10 jelentése a fenti, egy fent megadott (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk,
b) a kapott (Vlla) általános képletű vegyületet egy egy fent megadott (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk,
c) a kapott (IXa) általános képletű vegyületből eltávolítjuk a tozilcsoportokat, és
d) a kapott vegyületet alkilezzük.
A találmány e^yan-komplex-ekre io-vonatkozik,—amelyeket legalább egy (I) általános képletű ligandum legalább egy fémionnal, így lantanidaionnal, átmeneti fémionnal, báriummal, bizmuttal, ólommal és/vagy 99mTc, 11]·Ιη, 90Y, 64Cu vagy l69Yb radioizotópokkaly”alkot, -valamint ezen komplexek gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves bázisokkal vagy bázikus aminosavakkal alkotott
X komplexek egy vagy több fémet, előnyösen egy vagy két fémet tartalmaznak, és semleges vagy ionos karakterűek.
Az ezen komplexekben lévő fémionok előnyösen gadolínium, európium, diszprózium, vas(III), mangán(II) és/vagy bárium.
Sókra példaként említhetjük a nátrium-hidroxiddal, N-metil-glükaminnal, dietanol-aminnal, lizinnel és argininnel alkotott sókat.
A komplexeket előállíthatjuk úgy, hogy a ligandumokat a fémek vizes oldatban lévő sójával vagy oxidjával reagálhatjuk, és szükség esetén semlegesítéssel képezünk sót.
A találmány az (I) általános képletű ligandumokral-éea- font-i komplexetek magától értetődően nem csak racém elegy alakjában terjed ki, hanem ezen ligandumok és komplexek sztereoizomerjeire is.
Az (I) általános képletű ligandumokból -a—ta-lálmány
értőimében képzett komplexek in vitro és in vivő diagnosztikai eljárásokban alkalmazhatók a humán- és állatgyógyászatban.
Mágneses magrezonancia leképezésében és in vivő NMR spektroszkópiában a fenti komplexek relaxációs anyagokként alkalmazhatók; erre a célra a következő fémekkel alkotott komplexek előnyösek: Gd3 + , Mn2+ és Fe3+; mágneses szuszceptibilitás vizsgálatához alkalmazott anyagként előnyösek a Dy3 + , Ho3 + , Tb3+ és Er3+ fémekkel alkotott komplexek; vagy kémiai eltolódást kiváltó anyagokként előnyösek a Eu3+, Pr3+ és Yb3+ fémekkel alkotott komplexek.
A röntgensugaras radiológia területén alkalmazhatók azok a komplexek, amelyeket az (I) általános képletű ligandumok fémekkel alkotnak, ahol a fémek előnyösen lantanidák,
La3 + , Bi2 + , Ba2+ és Pb2+.
A nukleáris besugárzással végzett gyógyításban az (I) általános képletű ligandumok és a 99mTc, ΙΒ-Ιη, 64Cu és 169yb fémek által alkotott kompexek radiodiagnosztikai eljárásokban használhatók, míg az 90Y, B-hn, 169Yb 212Bi és 64Cu fémekkel képzett komplexek az élő szervezetben előforduló megfelelő molekulákhoz kapcsolva radioterápiás eljárásokban alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű ligandumok és előnyösen az Eu3+ és Tb3+ fémionok által alkotott komplexek fotolumineszcenciát alkalmazó in vitro diagnosztikai eljárásokban, így immunofluoreszcenciás vizsgálatokban alkalmazhatók.
]-------A—fentiek—alapján-a tal-álmány humánterápioi készítmenyre is vonatkozik, amely legalább egy olyan komplexet tartalmaz, amelyet egy (I) általános képletű ligandum legalább egy fémionnal, így lantanidaionnal, átmpiíeti fémionnal, báriummal, bizmuttal, ólommal 99mTc, Hlln, 90Y, 64Cu és 169Yb rádióizotópokkalydlkot, valamint ezen komplexek gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves bázisokkal vagy bázikus >áminosavakkal alkotott sóira, ahol a komplex adott esetben élő szervezetben előforduló molekulához vagy polimerhez van kapcsolva vagy liposzómába van zárva.
A találmány vonatkozik még olyan terápiás készítményre >is, amely a fent meghatározott komplexet élő szervezetben előforduló molekulához vagy polimerhez kapcsolva vagy lipe&gómába bófvq tartalmáéaa.]
Ezen készítmények tartalmazhatják találmány szerinti
komplexek fiziológiailag elfogadható vizes oldószerben készített oldatát.
A találmány ogoriRti^készítmények formálása legalább egy ta-lálmány db érinti- komplexen kívül előnyösen kalciumvagy cink-komplex alakjában tartalmazza a megfelelő ligandumot 0,05-10 mól% mennyiségben. ,
A találmány szerinti ^diagnosztikai készítmények beadhatók :
- parenterálisan, beleértve az intravénás, intraartériás, szubkután és a nyirokrendszerbe történő beadást,
- orálisan,
- szub-arachnoidálisan és
- intrabronchiálisan aeroszol formájában.
A mágneses rezonancia leképezése esetén a dózisok jelentős mértékben függenek a beadás módjától.
Intravénás vagy intraartériás beadás esetében alkalmazott dózis 0,01-2 mmól/kg.
Orális beadás esetén ez a dózis 10 mmól/kg értékig terjed.
A beadás egyéb módjai esetén a hasznos dózisok általában kisebbek, mint 1 mmól/kg, szub-arachnoidális beadás esetén pedig általában kisebbek, mint 0,05 mmól/kg.
In vivő spektroszkópiában kémiai eltolódást kiváltó anyagként, NMR leképezésben, a mágneses szuszceptibilitást változtató anyagként és röntgensugaras radiológia kontrasztanyagaként történő használat esetén a dózisok ugyanazok, kivéve intravénás vagy intraartériás beadás esetét, amikor a dózisok 0,2-5 mmól/kg között lehetnek.
A következőkben példákkal szemléltetjük a találmány szerinti vegyületek előállítását.
1. példa - (la) képletű vegyület előállítása
a) (XLIII) képletű vegyület előállítása
8,3 g (82 mmól) tetrahidro-furfuril-amint és 32,4 g (164 mmól) tozil-aziridint 500 cm3 száraz toluolban oldunk 100 °C hőmérsékleten. Az elegyet 20 óra időtartamig keverjük ezen a hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután forrón szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott olajat szilikagélen keresztül szűrjük. Az oldószer elpárologtatása után 28,4 g lassan kristályosodó gyantaszerű terméket kapunk. Kitermelés: 70 %.
Vékonyréteg-kromatográfia (TLC): szilikagél;
H2Cl2/etil-acetát: 90/10; Rf: 0,3.
b) (XLIV) képletű vegyület előállítása
9,9 g (20 mmól) a) lépésben előállított terméket 1200 cm3 száraz DMF-ben oldunk. Miután a reaktort argon-atmoszférába helyeztük, 30 g száraz, porított Cs2C03~ot adunk hozzá, és az elegyet 30 °C-ra melegítjük. 11,35 g N-tozil-bisz(2-tozil-oxi-etil)-amin 300 cm3 DMF-ben készített oldatát adagoljuk cseppenként az elegyhez. A reakcióelegyet a kiindulási anyagok eltűnéséig keverjük. A reakció befejeződése után az elegyet szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot 500 cm3 diklór-metánban felvesszük. A klór-metilén-oldatot szűrjük, és vízzel háromszor mossuk. Vízmentes magnézium-szulfát fölött végzett szárítás után a diklór-metánt elpárologtatjuk. A mara24 dékot szilikagélen végzett kromatografálás útján tisztítjuk. 7 g tiszta terméket kapunk (kitermelés: 49 %).
TLC: szilikagél; CH2C12/etil-acetát : 95/5; Rf: 0,4.
13C NMR: 150-130 ppm, aromás csoportok, tozilcsoport; 80, 71,8, 53, 34,8 és 29,8 ppm, tetrahidro-furfuril egység; 61-53 ppm, makrociklusos gyűrű, 26, 24 ppm, a tozilcsoport CH3-csoportja.
c) (XLV) képletű vegyület előállítása
A b) műveletben kapott termék 5 g-ját 250 cm3 száraz n-butanolhoz adagoljuk. Az elegyet száraz nitrogénatmoszféra alatt keverjük és 100 °C hőmérsékletre melegítjük. A kiindulási anyag teljes feloldódása után kis részletekben 15 g nátriumot adagolunk az oldathoz. Az adagolás befejezését követően a butanolt elpárologtatjuk és a maradékot vízzel felvesszük. A vizes oldatot betöményítjük, és a maradékot abszolút etanollal felvesszük.
Az etanol elpárologtatása után a terméket diklór-metánnal felvesszük, és a sókat szűréssel eltávolítjuk. A klór-metilén-oldatot elpárologtatjuk, és a kapott olajos maradékot 200 cm3 1 mólos sósavban oldjuk. A savas oldatot szárazra pároljuk. Szárítás után 1,8 g terméket kapunk hidroklorid formájában.
TLC: szilikagél-dioxán/víz/ammónia: 8/3/2; Rf: 0,1.
VI
d) (XLf¥) képletű vegyület előállítása
A c) műveletben kapott termék 580 mg-ját és 1,5 g nátrium-hidrogén-karbonátot 40 cm3 száraz DMF-ben szuszpendálunk. A reaktorban argonatmoszférát létesítünk, és az elegyet 50 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezután 1 cm3 tere25
-butil-bróm-acetát és 10 cm3 száraz DMF oldatát adagoljuk hozzá cseppenként. 24 óra időtartam múlva a DMF-et csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Ezt követően a terméket diklor-metánban oldjuk, és a sókat szűrés útján elkülönítjük. A diklór-metán elpárologtatása után sárga olajat kapunk, amelyet szilikagélen végzett kromatografálással tisztítunk. 650 mg lassan kristályosodó tiszta terméket kapunk.
TLC: szilikagél; CH2C12/metanol 10 %; Rf: 0,5.
IR: 1710 cm~l karbonilsáv, +NMR: 1,43 ppm, s2ingulett, terc-butil,
13c NMR: 173 ppm, karbonil; 83 ppm kvaterner C terc-butil; 28 ppm, metilesöpörtök; 74, 69, 30, 26 ppm, tetrahidrofurán-egység.
Tömegspektrum: MH+ 559.
e) (la) képletu vegyület előállítása
A műveletben kapott termek 650 mg-jat 10 caJ trifluor-ecetsavban oldjuk. Az elegyet 24 óra időtartamig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a trifluor-ecetsavat elpárologtatjuk, és a maradékot vízzel betöményítjük. A terméket ezt követően IRA 458 OH“ típusú gyantán tisztítjuk. Végül 150 mg terméket kapunk.
TLC: szilikagél; etil-acetát/izopropanol/ammónia: 12/35/30; Rf: 0,6.
13c NMR: 170 ppm, karbonil; 74, 65, 27, 22 ppm, tetrahidrofurán-egység.
Tömegspektrum: M+ 431.
Az előzőekben leírt vegyület gadolíniumkomplexét úgy állítjuk elő, hogy (4 mmól) Gd2Ö3-ot és az előző példában
kapott (8 mmól) nyers terméket 100 ml vízben 80 °C hőmérsékleten szuszpendáltatunk, és a szuszpenziót 24 órán keresztül keverjük.
Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson kihajtjuk.
A kapott szilárd anyagot 15 ml vízben és 5 ml etanolban oldjuk, és az oldatot cseppenként 750 ml gyorsan kevert acetonhoz adagoljuk.
A képződő csapadékot szűrjük, majd acetonnal mossuk és szobahőmérsékleten vákuum alatt szárítjuk.
2. példa -(lm) képletű vegyület előállítása
a) (XLVII) képletű vegyület előállítása g (40 mmól) , a 255 471 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint készített monobenzil-tritozil-ciklént 4 x 105 Pa hidrogénnyomáson palládiumozott faszén jelenlétében 500 cm3 ecetsavban redukálunk. Az elegyet 24 óra időtartamon keresztül keverjük 70 °C hőmérsékleten. Szűrés után az oldószert elpárologtatjuk. A kapott szilárd oldatot egymást követően kálium-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. 23,7 g fehér port kapunk.
TLC: SiO2, CH2C12/CH3OH (95/5), Rf: 0,3; op. =
195 °C. Kitermelés: 93 %.
b) (XLVIII) képletű vegyület előállítása g (7,8 mmól) a) műveletben előállított tritozil-ciklint, 1,45 g (8,6 mmól), irodalomban ismertetett módon előállított 2-klór-metil-l-metil-imidazolt [P. C. Jocelyn: J. Chem. Soc., (1957), 3305] és 2,7 cm3 (197, mmól) trietil-amint oldunk 50 cm3 diklór-metánban. A reakcióelegyet
- 27 1 óra időtartamig visszafolyó hűtő alatt forraljuk. Az oldathoz 1,45 g (8,6 mmól) klórozott reagenst adunk. A reakcióelegyet 12 óra időtartamig visszafolyó hűtő alatt forraljuk. 10 cm3 diklór-metánban oldott 1,35 cm3 (9,85 mmól) trietil-amint adunk a reakcióelegyhez, és további 12 óra időtartamig visszafolyó hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után a trietil-amint vízzel végzett mosás útján eltávolítjuk. A vízmentes magnézium-szulfát fölött szárított szerves fázist betöményítjük, majd szilikagélen végzett kromatografálás segítségével tisztítjuk. 6 g fehér port kapunk.
Kitermelés: 53 %.
!h NMR (DMSO) S = 2,41 ppm: 2s, ch3
δ = 2,65 ppm: m, ch2
3,05 ppm < δ = 3,7 ppm: m, ch2
6,7 ppm < δ = 7,05 ppm: d, CH=CH
7,4 ppm < δ = 7,75 ppm: m, CH=CH.
c) (IL) képletű veqyület előállítása g (8,3 mmól) b) művelet szerint készített szubsztrátumot 80 cm3 száraz n-BuOH-ban oldunk. Az oldatot inért atmoszféra alatt 100 °C hőmérsékletre melegítjük. Az oldathoz nagyon lassan 5 g (220 mmól) nátriumot adagolunk. Ezt követően az oldatot 12 óra időtartamig 100 °C hőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A terméket több alkalommal vízzel felvesszük és szárítjuk, majd (3 alkalommal 20 cm3) diklór-metánnal extraháljuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot 50 cm3 6 N sósavban oldjuk. Az oldatot betöményítjük, és 3 alkalommal 15 cm3 diklór-metánnal mossuk. Szárítás után 2,9 g terméket izolálunk hidro28 klorid formájában.
TLC: SiO2, CHCI3/CH3OH/NH4OH (4/4/2), Rf: 0,3.
d) (L) képletű vegyület előállítása
2,2 g (5,8 mmól), c) műveletben előállított terméket és 6,3 g (58 mmól) nátrium-karbonátot 35 cm3 száraz DMF-ben szuszpendálunk. Az elegyet inért atmoszféra alatt 60 °C hőmérsékletre melegítjük. 35 cm3 DMF-ben oldott 3,75 g (19,2 mmól) terc-butil-bróm-acetátot adagolunk cseppenként. 24 óra reakcióidő után a DMF-et elpárologtatjuk. A terméket 100 cm3 diklór-metánnal felvesszük és 3 alkalommal 70 cm3 vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, betöményítjük és szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk. Az oldószer elpárologtatása és szárítás után 1,4 g fehér port izolálunk.
Kitermelés: 40 %.
TLC: Sio2, CH2Cl2/EtOH (90/10), Rf: 0,5.
IR (KBr) : 1720 cm~ 1 C = 0.
H+ NMR (DMSO): 8 = 1,4 ppm: 2s, C(CH3)3
2 < 8 - 3,5 ppm: m, ch2=ch
6,5 < 8 = 7,05 ppm: d, CH=CH
13C NMR (DMSO): 8 = 27,4 ppm: ch3
8 = 31,7 ppm: ch3
6 = 48,9 ppm: ch2
8 = 55,0 ppm: ch2
8 = 55,7 ppm: ch2
6 = 80,9 ppm: c
= 121,0 ppm: HC=CH
- 29 -
δ = 125,5 ppm: HC=CH
δ = 146,0 ppm: C=N
δ = 171,6 ppm: C=O
δ = 172,3 ppm: C=O
Tömegspektrum (FAB) m/z ) 632 (M + Na+).
e) (lm) képletű vegyület előállítása g (1,64 mmól), d) műveletben előállított terméket 40 cm3 trifluor-ecetsavban oldunk. Az oldatot inért atmoszféra alatt 20 óra időtartamig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a trifluor-ecetsavat elpárologtatjuk, és vízzel alkotott azeotropként távolítjuk el. A nyers terméket IRA 458 típusú gyantán tisztítjuk. 600 mg fehér port izolálunk. Kitermelés: 83 %.
IR (KBr) : 3450 cm-1 OH
1650 cm-}· C - 0.
H+ NMR (DMSO): 2,6 < δ = 4 ppm: m, CH2 és CH3
6,8 < δ = 7,1 ppm: d, ch=ch
δ = 7,4 ppm: m, OH
13C NMR (DMSO): δ = 32,7 ppm: ch3
δ = 49,6 ppm: ch2
δ = 51,2 ppm: ch2
δ = 54,8 ppm: ch2
<5 = 122,0 ppm: ch=ch
δ = 125,7 ppm: ch=ch
δ = 144,0 ppm: C=N
δ = 170,1 ppm: 2C=O
δ = 171,1 ppm: 1C=O
3. példa - (ír) képletű vegyület előállítása
a) (LI) képletű 2:5-ditozil-l,4:3,6-dianhidro-szorbitol előállítása
A kereskedelemben izoszorbid néven kapható (forgalmazó: Aldrich Chimie, Strasbourg) 1,4:3,6-dianhidro-D-szorbitolból 2:5-ditozil-l,4:3,6-dianhidro-szorbitolt állítunk elő az irodalomban ismertetett eljárással [J. Am. Chem. Soc., 68, (1946) 927 és J. Chem. Soc. (1946) 393].
100 g izoszorbid kiindulási anyagra vonatkoztatva 213 g tömegű terméket kapunk, kitermelés: 69 %. TLC: SiO2, eluálószer CH2Cl2/AcOEt: 97/3, Rf: 0,6.
b) 2:5-diazido-l,4:3,6-dianhidro-szorbitol előállítása
Az előző lépésben kapott vegyületből az irodalomban ismertetett eljárással 2:5-diazido-l,4:3,6-dianhidro-szorbitolt állítunk elő [Carbohydrate Research 85., (1980) , 259].
Az előző lépésben előállított 150 g vegyületből kapott termék tömege 37 g; kitermelés: 57 %; TLC: SiO2; eluálószer: petroléter/etil-éter : 85/15; Rf: 0,25.
IR: 2100 cm-1; azidsáv.
c) 2:5-diamino-l,4:3,6-dianhidro-szorbitol előállítása
4,5 g (22,95 mmól) előző műveletben kapott vegyületet 200 cm3 etanolban oldunk 95 °C hőmérsékleten. Az oldathoz 1 g palládiumozott faszenet adunk, és a szuszpenziót autoklávban 13-14 x 105 Pa hidrogénnyomásnak vetjük alá 50 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 7 óra időtartamig állan31 dó hidrogénnyomáson keverjük, majd éjszakán keresztül a fennmaradó hidrogénnyomáson állni hagyjuk.
A reakcióelegyet szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott olajos maradékot acetonitrillel felveszszük, és a képződött fehér csapadékot szűrés útján eltávolítjuk.
A kapott oldatot bepárolva 3,3 g színtelen olajat kapunk.
Kitermelés: 100 %.
IR: az azidsáv eltűnése 2100 cm~l-nél. NH-sávok 3360 és 3280 cm“l-nél.
13C NMR: 55,67 ppm - 59,17 ppm - 72,41 ppm - 75,58 ppm - 82,33 ppm - 92,68 ppm.
TLC: Sio2; eluálószer CH2Cl2/MeOH/NH3: 16/4/0,1.
Rf: 0,37.
d) (LII) képletű vegyület előállítása
250 cm3 acetonitrilben oldott 5 g (34,7 mmól) előző műveletben kapott vegyületet és 27,3 g (0,139 mól) tozil-aziridint egy 500 cm3 térfogatú háromnyakú gömblombikba viszünk be. Az elegyet 4 napon keresztül 70 °C hőmérsékletre melegítve keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a maradékot szilikagél oszlopon tisztítjuk.
g várt terméket kapunk 52 %-os kitermelésnek megfelelően.
TLC: SiO2; CH2Cl2/MeOH : 95/5. Rf = 0,35.
IR: 3250 cm'1; H-N-Ts.
• «
e) (Lili) képletű vegyület előállítása g (16,1 mmól) előző műveletben kapott terméket, 750 cm3 száraz DMF-et és 32 g vízmentes cézium-karbonátot viszünk be egy 2 liter térfogatú, háromnyakú gömblombikba argonatmoszféra alatt. Az elegyhez lassan 200 cm3 DMF-ben oldott 18,25 g (32,18 mmól) tozilezett bisz-etanol-amint adagolunk. Az elegyet 3 napon keresztül 40 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően az oldatot szűrjük, és a DMF-et elpárologtatjuk. A vegyületet szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk.
g cím szerinti vegyületet kapunk, ami 36 %-os kitermelésnek felel meg.
TLC: Sio2; CH2Cl2/AcOEt : 90/10, Rf = 0,65.
4-H NMR: 7,4-7,8 ppm, multiplett: aromás hidrogén, tozilcsoporthoz tartozó hidrogén, 2,4 ppm, szingulett: metil, tozil.
f) (LIV) képletű vegyület előállítása g (2,91 mmól) előző műveletben kapott terméket 350 cm3 száraz n-butanolhoz adunk. Az elegyet keverés közben 110 °C hőmérsékletre melegítjük. A reaktort száraz nitrogénnel öblítjük, és 8 óra időtartam alatt kis adagokban 20 g nátriumot adagolunk.
Ezt követően a hőmérsékletet 80 °C-ra csökkentjük, és a reakcióelegyet éjszakán át keverjük.
A butanol teljes eltávolítása után az olajos maradékot 1 mólos vizes sósavval felvesszük. Az oldatot szűrjük és diklór-metánnal mossuk.
Bepárlás után az amin-hidrokloridot 2 g tömegű fehér szilárd termék alakjában kapjuk.
TLC: SÍO2; H2Cl2/MeOH/vizes ammónia: 4/4/2, Rf = 0. 13C NMR: 40,72 ppm - 48,42 ppm, makrociklusokhoz tartozó hidrogén; 63,89 ppm - 66,03 ppm 66,40 ppm - 70,16 ppm - 82,05 ppm - 83,25 ppm, központi bisz-heterociklus egység.
q) (LV) képletű vegyület előállítása cm3 acetonitrilben oldott 3,9 g előző műveletben kapott terméket 500 cm3 térfogatú, háromnyakú gömblombikba viszünk be, amely hűtővel, valamint mágnesrudas keverővei van ellátva, és argonatmoszféra alá helyezzük.
cm3 acetonitrillel 15 g vízmentes nátrium-karbonátot adagolunk.
Az elegyet keverjük és 40 °C hőmérsékletre melegítjük.
Ezt követően 10,8 g terc-butil-bróm-acetát 30 cm3 acetonitrilben készített oldatát adagoljuk cseppenként.
Az elegyet 24 óra eltelte után szűrjük, és a reakcióelegy szűrletét betöményítjük. A kapott olajat etil-éterrel felvesszük.
A kapott szilárd anyagot éterrel több alkalommal mossuk. Szilikagél oszlopon végzett tisztítás után 5,6 g cím szerinti terméket kapunk.
TLC: S102; CH2Cl2/MeOH: 90/10, Rf = 0,4.
FAB tömegspektrum (glicerin) MH+ Na+ 162.
h) (ír) képletű vegyület előállítása
Az előző műveletben kapott terméket 30 cm3 trifluor-ecetsavban oldjuk.
- 34 A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot vízzel felvesszük.
A kapott oldatot betöményítjük. A terméket IRA 458 típusú gyantán tisztítjuk.
TLC: SÍO2; AcOEt/izopropanol/vizes ammónia:
12/35/30, Rf = 0,25 + 0,42.
FAB tömegspektrum (glicerin) MH+ 803.
13C NMR: 171,9 ppm - 171,6 ppm - 167,4 ppm - karbonilok.
57,55 ppm - 61,23 ppm - 62,57 ppm - 68,80 ppm 79,18 ppm - 80,10 ppm: központi heterociklusos rendszer;
53,9 ppm: karboxi-metilekhez tartozó metilén;
50,62 ppm - 41,67 ppm: makrociklusos gyűrűk.
4. példa - (Is) képletű vegyület előállítása
a) (LVI) képletű 2:5-ditozil-l,4:3,6-dianhidro-mannitol előállítása
A cím szerinti terméket 73 g (0,5 mól) 1,4:3,6-dianhidro-D-mannitolból állítjuk elő, amely Isomannide néven kereskedelmi forgalomban kapható (forgalmazó: Aldrich Chimie, Strasbourg), az irodalomban ismertetett eljárással [Journal of Organometallic Chemistry, 253, (1983), 249-252].
A kapott termék tömege = 196,2 g, ami 86,5 %-os kitermelésnek felel meg.
b) 2:5-diazido-2,5-didezoxi-l ,4:3,6-dianhidroiditol előállítása
A cím szerinti vegyületet 98 g (0,2 mól) előző mű<1 « « ·
- 35 veletben kapott vegyületből állítjuk elő ismert eljárással [Carbohydrate Research, 85, (1980) 259-269].
A kapott termék tömege: 36 g (kitermelés : 85 %).
c) 2:5-diamino-2,5-didezoxi-l,4:2,6-dianhidroiditol előállítása
A cím szerinti vegyületet 12 g (0,06 mól) előző műveletben kapott vegyületből állítjuk elő az irodalomban ismertetett eljárásokkal [JACS 78., (1956) , 3180 és Synthetic
Communications 19, (1989), 1493-1498].
A kapott termék tömege: 9 g.
d) (LVII) képletű vegyület előállítása
8,8 g (0,06 mól) előző műveletben kapott terméket 800 ml acetonitrilben oldunk 48,15 g (0,244 mól) N-tozil-aziridin jelenlétében.
A reakcióelegyet 48 óra időtartamig visszafolyó hűtő alatt forraljuk. Az elegyet szárazra pároljuk az ezt követő oszlopkromatográfiás eljáráshoz. Ennek során 26,1 g terméket kapunk, ami 51 %-os kitermelésnek felel meg.
TLC: (CH2C12 95/AcOEt 5/MeOH 5) : Rf = 0,5.
!h NMR (200 MHz) (DMSO): 2,3 ppm, CH3 tozil 7,3 és
7,6 ppm, aromás H.
13C NMR 128, 130, 138 és 143 ppm, aromás C, 85, 70, ppm, a központi bisz-heterociklusos rendszerhez tartozó C, 22 ppm, a tozilcsoport CH3~csoportjához tartozó C.
e) (LVIII) képletű vegyület előállítása g (0,0322 mól) előző műveletben kapott terméket
1,8 liter vízmentes DMF-ben oldunk 94 g cézium-karbonát je* ··· • · • Λ
- 36 lenlétében argon alatt 40 °C hőmérsékleten. Egy óra elteltével 36,6 g (0,0645 mól) tritozilezett dietanol-amin 0,9 liter DMF-ben készített oldatát adagoljuk lassan ehhez a szuszpenzióhoz.
A reakcióelegyet 48 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten tartjuk. Szűrés és a DMF elpárologtatása után a kapott maradékot oszlopon kromatografáljuk.
Az ismertetett eljárással 16 g terméket kapunk, ami %-os kitermelésnek felel meg.
TLC: SÍ02; CH2C12 95/AcOEt 4/MeOH 1, : Rf = 0,15.
IR (KBr korong): az NH-Ts kötésre jellemző sáv eltűnése 3300 cm”l-nél.
13C NMR (200 MHz) (DMSO): 128, 130, 138 és 143 ppm, aromás C,
83,68 és 66 ppm, a központi bisz-heterociklusos rendszerhez tartozó C, ppm és fel nem bomlott sávok 50 ppm-nél, a két képződött gyűrűhöz tartozó C, ppm, tozilcsoporthoz tartozó CH3.
f) (LIX) képletű vegyület előállítása g (0,0116 mól) előző műveletben kapott terméket 840 ml, előzőleg visszafolyó hűtő alatt forrásig melegített n-butanolban oldunk. 73,6 g (3,2 mól) darabokra vágott nátriumot adagolunk lassan ehhez az oldathoz. A reakcióelegyet 12 óra időtartamig 80 °C hőmérsékleten tartjuk. Az oldószer teljes eltávolítása után a terméket 300 ml sósavval felvesszük. A kapott oldatot kétszer diklór-metánnal mossuk. A vizes fázist szárazra pároljuk. 7,0 g cím szerinti terméket t
- 37 kapunk, ami 90 %-os kitermelésnek felel meg.
TLC: SiO2; CH2C12 4/MeOH 4/NH4OH 2 : Rf = 0,1 (előhívás I2-dal).
13C NMR (DMSO): 83,68 és 66 ppm, a központi heterociklusos rendszerhez tartozó C,
44, 42, 38 és 37 ppm, a biciklusos csoportokhoz tartozó C.
q) (LX) képletű veqyület előállítása g (0,00886 mól) előző műveletben kapott terméket 150 ml CH3CN-ban szuszpendáltatunk 40 °C hőmérsékleten 18,8 g (0,177 mól) nátrium-karbonát jelenlétében. Az elegyhez cseppenként 80 ml CH3CN-ban oldott 13,8 g (0,070 mól) BrCH2COOtBu-ot adunk. A reakcióelegyet keverés közben 72 óra időtartamig 40 ’C hőmérsékleten tartjuk. Szűrés után az oldatot betöményítjük. A várt termék kikristályosodik. Szűrés és éterrel végzett mosás után 8,3 g cím szerinti terméket kapunk, ami 77 %-os kitermelésnek felel meg.
TLC: SiO2; CH2C12 85/MeOH 15 : Rf = 0,6.
IR: 1710 cm“l, karbonilsáv.
NMR: 1,4 ppm szingulett, terc-butil-csoport.
13C NMR (DMSO) 175 ppm, a karbonilcsoporthoz tartozó
C, ppm, kvaterner C a terc-butil-csoportből, ppm, CH3,
63,68 és 80 ppm, központi bisz-heterociklusos rendszer .
h) (Is) képletű veqyület előállítása
0,3 g (0,0073 mól) előző műveletben kapott terméket • V
- 38 130 ml trifluor-ecetsavban oldunk szobahőmérsékleten. 12 óra reakcióidő eltelte után a reakcióelegyet betöményítjük, majd vízzel felvesszük és bepároljuk.
A terméket IRA 458 gyantán tisztítjuk.
TLC: Sic>2; AcOEt 12/izopropanol 35/NH4OH 30 : Rf =
0,2 + 0,35.
13C NMR: 167 és 172 ppm, savhoz tartozó C,
63, 68 és 80 ppm, központi heterociklusos rendszer, ppm, a COOH csoporthoz képest α-helyzetű CH2, < δ < 50 ppm multiplett, a két gyűrűhöz tartozó C FAB tömegspektrum (glicerin), MH+ 803.
5. példa ~(If) képletű vegyület előállítása
a) 3,4-epoxi-tetrahidrofurán előállítása
A cím szerinti terméket 58 g (0,83 mól) 2,5-dihidrofuránból állítjuk elő, amely kereskedelmi forgalomban kapható (forgalmazó cég: Aldrich Chimie, Strasbourg) az irodalomban ismertetett eljárással [Journal of Pharmaceutical Sciences, 59, (1970), 1676-1679].
A kapott termék tömege 54 g. Kitermelés: 71 %.
b) 3-hidroxi-4-azido-tetrahidrofurán előállítása
A cím szerinti terméket 54 g (0,63 mól) előző műveletben kapott termékből állítjuk elő az irodalomban ismertetett eljárással [Tetrahedron Letters 3, (1990), 5641-5644].
A kapott termék tömege: 73 g. Kitermelés: 90 %.
c) 3-hidroxi-4~amino~tetrahidrofurán előállítása
A cím szerinti vegyületet 24 g (0,19 mól) előző műveletben kapott termékből állítjuk elő ismert eljárással [Synthesis 4, (1990), 366-368].
A kapott tennék tömege: 20 g.
d) (LXI) képletű vegyület előállítása g (0,097 mól) előző műveletben kapott terméket 600 ml acetonitrilben 38,2 g (0,19 mól) N-tozil-aziridinnel keverünk 50 °C hőmérsékleten 72 óra időtartamig. Az oldatot betöményítjük, majd a kapott maradékot etil-acetát/toluol elegyéből kristályosítjuk.
Szűrést, mosást és szárítást követően 31 g terméket kapunk, ami 64 %-os kitermelésnek felel meg.
TLC: Si02; CH2C12 90/MeOH 10: Rf = 0,5.
!h NMR (200 MHz) (DMSO): 2 dublett 7,4 és 7,7 ppm-nél, aromás protonok, ppm, OH, a heterociklusos gyűrűk protonjai: szingulett 4 ppm-nél, multiplett 3,7 és 3,4 ppm-nél, < 8 < 3 ppm, CH2-CH2 és CH3 (Ts).
e) (LXII) képletű vegyület-előállítása g (0,0362 mól) előző műveletben kapott terméket 1200 ml DMF-ben oldunk 54 g (0,165 mól) cézium-karbonát jelenlétében 40 °C hőmérsékleten argonatmoszféra alatt.
Az elkészített oldathoz 20,6 g (0,0363 mól) tritozilezett dietanol-amin 600 ml DMF-ben készített oldatát adjuk.
A reakció befejeződése után a reakcióelegyet szűrjük, majd betöményítjük.
A maradékot oszlopon kromatografáljuk. 15 g terméket kapunk, kitermelés: 58 %.
•· «··
TLC: SiO2; CH2C12 95/MeOH 5: Rf = 0,2.
IR (KBr) 3300 cm-1, NHTs.
Ifi NMR (DMSO) aromás protonok:
7,6 ppm triplett,
7,4 ppm dublett,
5,1 ppm, dublett, OH, tetrahidrofurán protonok: 4,1 ppm, szingulett, < 5 < 3,9 ppm (fel nem bomlott sávok).
f) (LXIII) képletű vegyület előállítása
20,5 g (0,028 mól) előző műveletben kapott terméket 440 ml n-butanolban oldunk visszafolyó hűtő alatt végzett forralás közben.
32,0 g (1,4 mól) nátriumot adagolunk lassan a reakcióelegyhez, majd keverés közben 80 °C hőmérsékletre melegítjük.
Miután a butanolt vízzel eltávolítottuk, a maradékot 300 ml 1 N sósavval felvesszük. A kapott oldatot diklór-metánnal mossuk, majd száraz állapotig bepároljuk.
g terméket kapunk;
TLC: SiO2; CH2C12 4/MeOH 4/NH4OH 2: Rf = 0,1 (I2) .
13C NMR: 84-72-69 és 67 ppm, tetrahidrofurán C, és 42 ppm, gyűrűhöz tartozó C.
g) (LXIV) képletű vegyület előállítása g (0,14 7 mól) előző műveletben kapott terméket 1,5 liter acetonitrilben 155,5 g (1,46 mól) nátrium-karbonát jelenlétében 40 °C hőmérsékleten szuszpendáltatunk.
A reakcióelegyhez lassan hozzáadjuk 114,5 g (0,6 mól) terc-butil-bróm-acetát 0,7 liter acetonitrilben készí» ··· ·· • ·! .··
*..’··’···· : ·· ·· ·.
- 41 tett oldatát, majd szűrjük, és a szűrletet száraz állapot eléréséig bepároljuk. A kapott maradékot etil-éterben kristályosítjuk, majd oszlopon kromatografálva 69 g terméket kapunk. Kitermelés: 72 %.
TLC: Sio2; CH2C12 80/MeOH 20; Rf = 0,6.
IR (KBr) 1710 cm-1, C = 0.
13C NMR: 170 és 173 ppm, karbonil C, ppm, kvaterner C,
84, 72, 69 és 67 ppm, tetrahidrofurán C, ppm, az észter α-helyzetű CH2-lánctagjában lévő
C,
52, 49 és 46 ppm, gyűrűhöz tartozó C, ppm, terc-butil-csoportban lévő CH3.
h) (If) képletű vegyület előállítása g (0,063 mól) előző műveletben kapott terméket
600 ml trifluor-ecetsavban oldunk szobahőmérsékleten.
óra elteltével a reakcióelegyet száraz állapot eléréséig betöményítjük, majd a maradékot vízzel felveszszük. IRA 458 típusú gyantán végzett tisztítás után 20 g terméket kapunk. Kitermelés: 73 %.
TLC: SiO2; AcOEt 12/izopropanol 35/NH4OH 30 : Rf = = 0,45 és 0,5.
13C NMR: 170 ppm C=0,
73, 72, 69 és 67 ppm, tetrahidrofurán C, ppm, a COOH csoporthoz viszonyítva a-helyzetben lévő CH3 lánctaghoz tartozó C, ppm δ < 45 ppm gyűrűhöz tartozó C.
Tömegspektrum: FAB (glicerin) MH+ 433.
6. példa - (It) képletu vegyűlet előállítása
a) (LXV) képletíj vegyület előállítása
A fenti 1. példa c) műveletében kapott vegyület 0,7 g (2,7 mmól) mennyiségét, 0,7 g paraformaldehidet és 2,5 g (16,2 mmól) irodalomban ismertetett eljárással [Organic Preparations and Procedures Int., 11. 11-16 (1979)] kapott dietil-metil-foszfitot 3 0 ml THF-ban 12 óra időtartamig visszafolyó hűtő alatt forralunk.
Betöményítés után az oldatot timföldön kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metánt alkalmazunk.
0,5 g halványsárga olajat kapunk, ami 30 %-os kitermelésnek felel meg.
TLC: SiO2; CH2Cl2/MeOH : 90/10,
Rf = 0,2.
b) (It) képletű vegyület előállítása
0,5 g (0,8 mmól) előző műveletben kapott vegyületet ml 6 N sósavban visszafolyó hűtő alatt 12 óra időtartamig forralunk.
Betöményítés után a terméket szilánozott szilikagélen tisztítjuk.
0,25 g cím szerinti vegyületet kapunk, ami 42 %-os kitermelésnek felel meg.
TLC: SiO2; dioxán/víz/NH3 : 8/3/2.

Claims (23)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű ligandumok, ahol
    Αχ, A2r A3 és A4 jelentése egymástól függetlenül (a) általános képletű csoport, amelyben m és n értéke egymástól függetlenül egész szám, ahol m és n összege 1-től 5-ig terjed,
    R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport vagy polihidroxialkil-csoport; olyan funkciós csoport, amely lehetővé teszi az (I) általános képletű makrociklus makromolekulához kapcsolását; egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos) alkil-csoport , egyenes vagy elágazó láncú hidroxi-(l-6 szénatomos)alkoxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport vagy egyenes vagy elágazó láncú polihidroxi-(l-6 szénatomos)alkoxi-(1-6 szénatomos) alkil-csoport, arilcsoport vagy egy- vagy többszörösen helyettesített arilcsoport, ahol a helyettesítők egymástól függetlenül lehetnek halogénatom, hidroxilcsoport, nitrocsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, 1-6 szénatomos polihidroxi-alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, aralkil csoport vagy egy- vagy többszörösen helyettesített aralkilcsoport, ahol a helyettesítők egymástól függetlenül lehetnek halogénatom, hidroxilcsoport, nitrocsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, 1-6 szénatomos polihidroxi-alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos) alkil-csoport, ahol az aralkilcsoportban lévő alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    R10 jelentése R4 vagy R5 csoport, hidroxilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport,
    Rl, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy
    Rg Rg Rg Rg Rg Rj3
    Ilii I I
    -CH-COOH, -CH-PO3H2, -CH-COO, -CH-PO3— vagy -CH-PO2~ általános képletű csoport, ahol
    Rg jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú
    1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos polihidroxi-alkil-csoport vagy egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos) alkil-csoport, és
    R^3 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos hidroxi-alkil- vagy -polihidroxi-alkil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport vagy egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos hidroxi-alkoxi- vagy -polihidroxi-alkoxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport,
    B jelentése ^N-W általános képletű csoport, ahol
    W jelentése (al) általános képletű csoport, ahol p és q értéke egymástól függetlenül O-tól 6-ig terjedő egész szám,
    Rjl és R12 jelentése egymástól függetlenül megegyezik Rio jelentésével, ha p értéke O-tól eltérő, és jelentése megegyezik R4 és R5 jelentésével, ha p értéke 0, és
    X jelentése (b) vagy (bl) általános képletű csoport, ahol
    R6 és R7 azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben két kondenzált gyűrűből álló, legfeljebb 12-tagú heterociklusos gyűrűt alkot, ahol 1-4 tag heteroatom, így oxigénatom, -N= és/vagy ^N-Rg általános képletű csoport, amelyben
    Rg jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos polihidroxi-alkil-csoport vagy egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, foszforatom vagy kénatom, a heterociklusos gyűrű adott esetben egy vagy többszörösen helyettesített lehet, ahol a helyettesítők hidroxilcsoport, merkaptocsoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos polihidroxialkil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos hidroxi-alkoxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos polihidroxi-alkoxi-(1-6 szénatomos)alkilcsoport vagy olyan funkciós csoportok lehetnek, amelyek lehetővé teszik a heterociklusos gyűrű makromolekulához kapcsolását azzal a megkötéssel, hogy ha p és q értéke 0, akkor Rg és R7 jelentése -CH2- vagy -CH= képletű csoport vagy -CH- általános képletű csoport, ahol
    I R10 R10 jelentése a fenti; vagy
    W jelentése (a2) általános képletű csoport, ahol p, q, Rlz R2, R3, R11, R12, Αχ, A2, A3 és A4 jelentése a fenti, és
    Z jelentése adott esetben két kondenzált gyűrűből álló, legfeljebb 12-tagú heterociklusos gyűrű, ahol 1-4 tag heteroatom, így oxigénatom, -N= és/vagy ^N-R8 általános képletű csoport, amelyben ι
    Rg jelentése a fenti, -fooJ^oz— , a heterociklusos gyűrű adott esetben egy vagy többszörösen helyettesített lehet, ahol a helyettesítők hidroxilcsoport, merkaptocsoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos polihidroxi-alkil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos hidroxi-alkoxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos polihidroxi-alkoxi-(1-6 szénatomos)alkilcsoport vagy olyan funkciós csoportok lehetnek, amelyek lehetővé teszik a heterociklusos gyűrű makromolekulához kapcsolását,
    1 je-len-tése· 0-tól 5-ig terjedő egész szám azzal a megkötéssel, hogy Rlz R2 és R3 közül legalább kettőnek a jelentése
    R9
    Rg
    -CH-COOH, -CH-PO3H2, -CH-COO-, -CH-PO3—
    Rg R13 vagy -CH-PO2 - általános képletű csoport, amelyben
    Rg és R^3 jelentése a fenti;
    és Αχ, R2, R4, R5, Rg, Rg, Rio, &11, ^2 és r13 jelentése eltérhet Aj., R2, R4, R5, Re, R9, Rlo, Rll· r2· illetve R13 jelentésétől, ha 1, m, n és q értéke O-tól eltérő, vagy ha a fenti csoportok közül számos jelen van, valamint ezen vegyületek szervetlen vagy szerves bázisokkal vagy bázikus aminosavakkal alkotott sói.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű ligandumok, ahol
    Αχ, A2, A3 és A4 jelentése egymástól függetlenül (a) általános képletű csoport, ahol m és n értéke egymástól függetlenül egész szám, ahol m és n összege 1-től 5-ig terjed,
    R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport vagy polihidroxialkil-csoport; olyan funkciós csoport, amely lehetővé teszi az (I) általános képletű makrociklus makromolekulához kapcsolását; egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú hidroxi-(l-6 szénatomos)alkoxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport vagy egyenes vagy elágazó láncú polihidroxi-(1-6 szénatomos)alkoxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, arilcsoport vagy egy- vagy többszörösen helyettesített arilcsoport, ahol a helyettesítők egymástól függetlenül lehetnek halogénatom, hidroxilcsoport, nitrocsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, 1-6 szénatomos polihidroxi-alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxi~(l-6 szénatomos) alkil-csoport, aralkilcsoport vagy egy- vagy többszörösen helyettesített aralkilcsoport, ahol a helyettesítők egymástól függetlenül lehetnek halogénatom, hidroxilcsoport, nitrocsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, 1-6 szénatomos polihidroxi-alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol az aralkilcsoportban lévő alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    R10 jelentése R4 vagy R5 csoport, hidroxilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport,
    Rl, r2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
    Rg Rg Rg Rg
    III I
    -CH-COOH, -CH-PO3H2, -CH-COO- vagy -CH-JD3 — általános képletű csoport, ahol
    Rg jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos polihidroxi-alkil-csoport vagy egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos) alkil-csoport ,
    B jelentése /N-W általános képletű csoport, ahol
    W jelentése (al) általános képletű csoport, ahol p és q értéke egymástól függetlenül 0-tól 6 ig terjedő egész szám,
    Rj! és Rj2 jelentése egymástól függetlenül megegyezik Rlo jelentésével, ha p értéke 0-tól eltérő, és jelentése megegyezik R4 és R5 jelentésével, ha p értéke 0, és
    X jelentése (b) vagy (bl) általános képletű csoport, ahol
    Rg és R7 azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben két kondenzált gyűrűből álló, legfeljebb 12-tagú heterociklusos gyűrűt alkot, ahol 1-4 tag heteroatom, így oxigénatom, -N= és/vagy ^N-Rg általános képletű csoport, ahol
    R8 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos polihidroxi-alkil-csoport vagy egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, foszforatom vagy kénatom, a heterociklusos gyűrű adott esetben egy vagy többszörösen helyettesített lehet, ahol a helyettesítők hidroxilcsoport, merkaptocsoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos al kilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos polihidroxi-alkil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos hidroxi-alkoxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos polihidroxi-alkoxi-(1-6 szénatomos)alkilcsoport vagy olyan funkciós csoportok lehetnek, amelyek lehetővé teszik a heterociklusos gyűrű makromolekulához kapcsolását, azzal a megkötéssel, hogy ha p és q értéke 0, akkor R6 és R7 jelentése -CH2- vagy -CH= képletű csoport vagy -CH- általános képletű csoport, ahol
    Ί R10
    R10 jelentése a fenti; vagy
    1 jelentése 0-tól 5-ig terjedő egész szám azzal a megkötéssel, hogy Rj, R2 és R3 közül legalább kettő jelentése
    Rq Rg Rg Rg
    III I
    -CH-COOH, -CH-PO3H2, -CH-COO vagy -CH-PO3 általános képletű csoport, ahol
    Rg jelentése a fenti;
    ahol Αχ, R2, R4, R5, Rg, Rg, RfO/ R11 és R2 jelentése eltérhet Αχ, R2, R4, R5, Rq, Rg, R10' Rll> illetve R^2 jelentésétől, ha 1, m, n és q értéke O-tól eltérő vagy ha a fenti csoportok közül számos jelen van, valamint ezen vegyületek szervetlen vagy szerves bázisokkal vagy bázikus aminosavakkal alkotott sói.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti, olyan (I) általános képletű ligandumok, ahol X jelentése tienil-, dihidro-tienil-, tetrahidro-tienil-, furil-, dihidro-furil-, tetrahidro-furil-, piranil-, dihidro-piranil-, tetrahidro-piranil-, pirrolil-, 2H-pirrolil-, dihidro-pirrolil-, tetrahidro-pirrolil-, imidazolil-, pirazolil-, piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, piridazinil-, tiazolil-, izotiazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, furazanil-, pirrolidinil-, 2-pirrolinil-, imidazolinil-, 2-imidazolinil-, pirazolidinil-, 3-pirazolinil-, piperidinil-, piperazinil-, morfolinil-, piranil-, tetrahidro-piranil-, tetrazoil-, dioxanil-, dioxolanil-, benzo-furil-, izo(benzo-furil)-, kromenil-, indolizinil-, izoindolil-, indolil-, indazolil-, purinil-, kinolinil-, ftálazinil-, kinazolinil-, pteridinil-, izokromanil-, indolinil- vagy izoindolinil-csoport, amely adott esetben egy- vagy többszörösen helyettesített lehet, ahol a helyettesítő lehet hidroxilcsoport, merkaptocsoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos hidroxi-alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos polihidroxi-alkil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos hidroxi-alkoxi-(1-6 szénatomos)alkil—csoport vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos polihidroxi-alkoxi-(1-6 szénatomos)alkilcsoport .
  4. 4. A 2. igénypont szerinti ligandumok, amelyeknek képletében X jelentése pirrolidinil-, imidazolil-, oxazolil-, pirrolil-, piridil-, piranil-, tetrahidro-piranil-, furil-, dihidro-furil-, tetrahidro-furil-, dioxanil-, oxazinil-, tienil-, morfolinil-, piperidinil- vagy dioxolanilcsoport, amelyekben a nitrogénatom adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos polihidroxi-alkil-csoporttal vagy egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített lehet, és ahol a heterociklusos gyűrű szénatomja adott esetben hidroxil-, merkapto-, 1-6 szénatomos alkil- és/vagy 1-6 hidroxi-alkil-csoporttal egy- vagy többszörösen helyettesített lehet.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű ligandumok, ahol Z jelentése tioféndiil-, dihidro-tioféndiil-, tetrahidro-tioféndiil-, furándiil-, dihidro-furándiil—, tetrahidro-furándiil-, pirándiil-, dihidro-pirándiil-, tetrahidro-pirándiil-, pirroldiil-, 2H-pirroldiil-, dihidro-pirroldiil-, tetrahidro-pirroldiil-, imidazoldiil-, pirazoldiil-, piridindiil-, 3-hidroxi-6-metil-2-piridindiil-, pirazindiil-, pirimidindiil-, pirazindiil-, tiazolildiil-, izotiazolildiil-, oxazoldiil-, izoxazoldiil-, furazándiil-, pirrolidindiil-, 2-pirrolindiil-, imidazolindiil-, 2-i.midazolindiil-, pirazolidindiil-, 3-pirazolindiil-, piperi• «
    - 54 dindiil-, piperazindiil-, morfolindiil-, pirándiil-, tetrahidro-pirándiil-, tetrazoldi.il-, dioxándiil-, dioxolándiil—, benzo-furándiil-, izo(benzo-furándiil)-, kroméndiil-, indolizindiil-, purindiil-, kinolindiil-, ftálazindiil-, kinazolindiil-, pteridindiil-, izokromándiil-, indoldiil-, izoindoldiil-, indazoldiil-, indolindiil- vagy izoindolindiil-csoport, amely adott esetben egy- vagy többszörösen helyettesített lehet, ahol a helyettesítő lehet hidroxilcsoport, merkaptocsoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos polihidroxi-alkil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos) alkil— csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos hidroxi-alkoxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport vagy egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos polihidroxialkoxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti ligandumok, ahol a makromolekulához kapcsolódást biztosító funkciós csoport:
    Z\
    -ch2-ch-ch2, -ch2-o-(CH2)4-sh, -CH2-O-(CH2)3-nhnh2, o
    II
    -ch2-o-ch2-c-nh-nh2, -ch2-o-ch2-ch2-nh2,
    O 0
    -ch2-o-ch2-c-nh-(CH2)10-c-nh-nh2,
    Ο
    II
    -CH2~C6H4-O(CH2)3NH-C-CH-CH3, -CH2-C5H4-O(CH2)5CO2CH2C6H5, ch2 -ch2-c6h4-o-ch2-co2-ch2c6h5, -ch2-c6h4-0(ch2)5conhnh2, o
    II
    -CH2-C6H4-CONHNH-C-CH-CH3, -CH2-C6H4-O(CH2)4sh, ch2
    -CH2-C6H4-O(CH2)3NHNH2, -CH2-C6H4-O(CH2)3Br,
    -CH2-C6H4-O(CH2)5CONHNH-(CH2)3-NHNH2, -ch2-sh, -ch2-nhnh2, -(CH2)3SH, -CH2-C6H4-O-CH2-COBt, -C6H4NHCOCH2Br, o
    II
    -ch2-c6h4-och2-c-nh-(ch2)2nh2/ -ch2-c6h4-nh2, -c6h4~n2,
    -c6h4ncs, -nhco-nh-nh2, -ncs-nh-nh2,
    O 0 0 / \ II II
    -ch2-c6h4-o-ch2-ch-ch2, -ch2-c6h4-o-ch2-C-NH(CH2)10-c-nhnh2, 0
    II
    -CH2-C6H4-O-CH2-CHOH-CH2-NH(CH2)i0-C-NHNH2,
    O CH3
    -OCH2-C-N-CH2-(CHOH)4-CH2OH, (c) , (cl), (c2), (d) vagy (dl) képletű csoport.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti ligandumok, ahol W jelentése (d2), (e), (el), (e2), (e3), (e4), (f) , (fi), (g) , (gl), (h), (hl), (h2), (h3), (i), (j) vagy (k) képletű csoport.
  8. 8. (II) általános képletű ligandumok, ahol
    Rl, R2, R3 és W jelentése megegyezik az (I) általános képletre vonatkozóan az 1. igénypontban megadott jelentéssel, és • ο
    - 56 R’l, R*2 és «'β jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil- vagy polihidroxi-alkil-csoport; olyan funkciós csoport, amely lehetővé teszi az (I) általános képletű makrociklus makromolekulához kapcsolását; egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú hidroxi-(l-6 szénatomos)alkoxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport vagy egyenes vagy elágazó láncú polihidroxi-(1-6 szénatomos)alkoxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, arilcsoport vagy egy- vagy többszörösen helyettesített arilcsoport, ahol a helyettesítők egymástól függetlenül lehetnek halogénatom, hidroxilcsoport, nitrocsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, 1-6 szénatomos polihidroxi-alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, aralkilcsoport vagy egy- vagy többszörösen helyettesített aralkilcsoport, ahol a helyettesítők egymástól függetlenül lehetnek halogénatom, hidroxilcsoport, nitrocsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, 1-6 szénatomos polihidroxi-alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, ahol az aralkilcsoport alkilcsoportjai 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- • ♦ ♦ · · ·« • · · 4
    - 57 csoportok lehetnek azzal a megkötéssel, hogy R^, R2 vagy R3 közül legalább két csoport jelentése
    Rg Rg Rg Rg
    -CH-COOH, -CH-PO3H2, -CH-COO vagy -ch-p3 — képletű csoport, ahol
    Rg jelentése az 1. igénypontban megadott, valamint ezen ligandumok szerves vagy szervetlen bázisokkal vagy bázikus aminosavakkal alkotott sói.
  9. 9. (III) általános képletű ligandumok, ahol
    R2 és R3 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport, és
    W jelentése az 5. igénypontban megadott.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti (III) általános képletű ligandumok, ahol
    R2 és R”3 jelentése hidrogénatom, és
    W jelentése (d2), (e), (el), (e2), (e3), (e4), (f), (fi), (g), (gl), (h), (hl), (h2), (h3), (i), (j) vagy (k) képletű csoport.
  11. 11. (la) képletű ligandum.
  12. 12. A 9. igénypont szerinti (III) általános képletű ligandum, ahol
    R2 és R3 jelentése metilcsoport, és
    W jelentése (e) képletű csoport.
  13. 13. (lm) képletű ligandum.
  14. 14. (ír) képletű ligandum.
  15. 15. (Is) képletű ligandum.
  16. 16. (If) képletű ligandum.
  17. 17. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előál-
    Utasára, ahol a helyettesítők jelentése a 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (IV) általános képletű vegyületet
    W - NH2 (IV)
    - a képletben W jelentése a 2. igénypontban megadott egy (V) általános képletű vegyülettel
    P-(CH)m-(CH)n-CH-NH-Ts III m r4 rio r5 ahol R4, R5 és Rio jelentése, valamint m és n értéke az 1.
    igénypontban megadott,
    P jelentése kilépőcsoport, amely lehet meziloxivagy toziloxicsoport vagy bróm-, klór- vagy jódatom, és
    Ts jelentése tozilcsoport, reagáltatunk,
    b) a kapott (VII) általános képletű vegyületet egy (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol
    1 jelentése a 2. igénypontban megadott,
    c) a kapott (IX) általános képletű vegyületből eltá- volítjuk a tozilcsoportot, és
    d) a kapott vegyületet alkilezzük.
  18. 18. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    W jelentése (a2) általános képletű csoport, amelyben p és q értéke, valamint Rj, R2, R3, Rjj, R12* Alr A2'
    Αβ, A4 és Z jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (IVa) általános képletű vegyületet
    H2N-W'-NH2 (IVa)
    - ahol W' jelentése (a3) általános képletű csoport, amelyben p és q értéke, valamint Rji és Ri2 jelentése az 1. igénypontban megadott, és
    X· jelentése (11), (12), (13) vagy (14) általános képletű csoport, és
    Rg és R7 azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben két kondenzált gyűrűből álló, legfeljebb 12-tagú heterociklusos gyűrűt alkot, ahol 1-4 tag heteroatom, így oxigénatom, -N= és/vagy^N-Rg általános képletű csoport, amelyben R8 jelentése az 1. igénypontban megadott, a heterociklusos gyűrű adott esetben egyszer vagy többszörösen helyettesített lehet, ahol a helyettesítők hidroxilcsoport, merkaptocsoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos polihidroxi-alkil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos hidroxi-alkoxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos polihidroxi-alkoxi-(1-6 szénatomos)alkil-csoport vagy olyan funkciós csoportok lehetnek, amelyek lehetővé teszik a heterociklusos gyűrű makromolekulához kapcsolását azzal a megkötéssel, hogy ha p és q értéke 0, akkor R'g és R*7 jelentése
    -CH2- vagy -CH= képletű csoport vagy -CH- áltaR10 lános képletű csoport, ahol
    Rio jelentése az 1. igénypontban megadott egy 17. igénypont szerinti (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk,
    b) a kapott (Vlla) általános képletű vegyületet egy
    17. igénypont szerinti (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk,
    c) a kapott (IXa) általános képletű vegyületből eltávolítjuk a tozilcsoportokat, és
    d) a kapott vegyületet alkilezzük.
  19. 19. Eljárás a 8. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (IV) általános képletű vegyületet
    W - NH2 (IV)
    - ahol W jelentése a 8. igénypontban megadott - egy (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben
    R'2 jelentése a 8. igénypontban megadott, és
    P' jelentése tozil-, mezil-, fenil-szulfonil- vagy 44 ·
    - 61 -metoxi-fenil-szulfonil-csoport,
    b) a kapott (XI) általános képletű vegyületet egy (XII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol
    R*3 jelentése a 8. igénypontban megadott és
    P' jelentése a fenti,
    c) a kapott (XIII) általános képletű vegyületet egy (XIV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol
    P' jelentése a fenti és
    R'l jelentése a 8. igénypontban megadott,
    d) a kapott (XV) általános képletű vegyületből a
    P'csoportot eltávolítjuk, és
    e) a kapott vegyületet alkilezzük.
    1------2-O-.—Egy—vagy—több—fémet—tartalmazó—somlogec—vagyionos komplexek, amelyeket legalább egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű ligandum alkot legalább egy fémionnal, így lantanidaionnal, átmeneti fémionnál, báriummal, bizmuttal, ólommal és/vagy 99inTc, 90Y, 64Cu és/vagy l69Yb radioizotóppal, valamint >ézen komplexek gyógyászatilag elfogadható szervetlen//agy szerves bázisokkal vagy bázikus aminosavakkal alkotott sói.
  20. 21. A 20. igénypont/ szerinti, egy vagy két fémet tartalmazó komplexek, a/z zal jellemezve, hogy fémionként gado Lzniumot, európiumot, diszpróziumot, vas(III)iont, mángán(II) iont és/vagy báriumot tartalmaznak.
  21. 22. ztíiagnosztikai készítmény, azzal jellemez jr e, hogy legalább egy, 20. vagy 21. igénypont sze rinti komplexet tartalmaz.
    -------2-3-.—Diagnosztikai kóGzítmóny,—azzal—j ο- 1 -1 e • 4 ·Φ · ··· ·· «·· • · 4 · ·* |-m--e--e- v e,—hogy lega-láb1- ---- '~Λ-”--- --rinti komplexet tartalma kulához vagy polimerhez
  22. 24. A 22. vagy 23. igénypont szerinti: készítmény, azzal jellemezve, hogy a kómplex vizes oldó szerben lévő oldatát tartalmazza.
  23. 25. Humánterápiai készítmény, azzal jel
    1 e m e z v e, hogy legalább egy komplexet tartalmaz, ame lyet az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti ligandum alkot fémmel, ajnéíy lehet 99mTc, Hhn, 90Y, 212Bi, 169Yb vagy 64CuXahol a komplex élő szervezetben előforduló molekulájiőz vagy polimerhez van kapcsolva vagy liposzómába van 'Éarva-r
HU9203029A 1991-01-24 1992-01-22 Novel nitrogenous macrocyclic ligands and process for preparing them HUT70023A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9100811A FR2672051B1 (fr) 1991-01-24 1991-01-24 Nouveaux ligands macrocycliques azotes, procede de preparation, complexes polymetalliques, composition de diagnostic et therapeutique.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9203029D0 HU9203029D0 (en) 1992-12-28
HUT70023A true HUT70023A (en) 1995-09-28

Family

ID=9409017

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9203029A HUT70023A (en) 1991-01-24 1992-01-22 Novel nitrogenous macrocyclic ligands and process for preparing them

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5374416A (hu)
EP (1) EP0499501B1 (hu)
JP (1) JPH0735381B2 (hu)
KR (1) KR960014355B1 (hu)
AT (1) ATE169916T1 (hu)
AU (1) AU650325B2 (hu)
CA (1) CA2078983A1 (hu)
CZ (1) CZ281225B6 (hu)
DE (1) DE69226669T2 (hu)
FR (1) FR2672051B1 (hu)
HU (1) HUT70023A (hu)
IE (1) IE920204A1 (hu)
IL (1) IL100717A (hu)
MX (1) MX9200319A (hu)
NO (1) NO923673L (hu)
NZ (1) NZ241356A (hu)
WO (1) WO1992012978A1 (hu)
ZA (1) ZA92470B (hu)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69024826T2 (de) * 1989-02-10 1996-06-27 Celltech Therapeutics Ltd Aza-Macrozyklen und Verfahren zu deren Herstellung
US5645818A (en) * 1989-03-24 1997-07-08 Guerbet S.A. Diagnostic compositions comprising a complex formed by a nitrogenous macrocyclic ligand with metal ions
GB9126677D0 (en) 1991-12-16 1992-02-12 Johnson Matthey Plc Improvements in chemical compounds
US5462725A (en) * 1993-05-06 1995-10-31 The Dow Chemical Company 2-pyridylmethylenepolyazamacrocyclophosphonic acids, complexes and derivatives thereof, for use as contrast agents
DE4318369C1 (de) * 1993-05-28 1995-02-09 Schering Ag Verwendung von makrocyclischen Metallkomplexen als Temperatursonden
US6693190B1 (en) 1994-05-11 2004-02-17 Bracco International B.V. Enhanced relaxivity monomeric and multimeric compounds
EP0977828B1 (en) * 1997-03-07 2005-05-11 The Procter & Gamble Company Bleach compositions
US20080125344A1 (en) * 2006-11-28 2008-05-29 Daryle Hadley Busch Bleach compositions
US20030017941A1 (en) * 1997-03-07 2003-01-23 The Procter & Gamble Company Catalysts and methods for catalytic oxidation
ZA981883B (en) * 1997-03-07 1998-09-01 Univ Kansas Catalysts and methods for catalytic oxidation
US20050187126A1 (en) * 2002-08-27 2005-08-25 Busch Daryle H. Catalysts and methods for catalytic oxidation
US6565828B2 (en) 2000-04-07 2003-05-20 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic chelants for metallopharmaceuticals
RU2311413C2 (ru) * 2000-09-29 2007-11-27 Анормед, Инк. Циклические полиамины, содержащие в кольце n атомов азота, защищенных по принципу "все, кроме одного (n-1)", и способы их получения
DE10117242C1 (de) * 2001-04-06 2002-05-16 Schering Ag Unsymmetrische dimere Metallkomplexe, Liganden für diese Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel bzw. Diagnosemittel, die die Metallkomplexe enthalten, insbesondere Kontrastmittel
MXPA04000982A (es) * 2001-07-31 2004-04-20 Anormed Inc Metodos para movilizar celulas progenitoras/madre.
US20040048763A1 (en) * 2002-08-27 2004-03-11 The Procter & Gamble Co. Bleach compositions
EP1637524A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-22 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. 10-substituted 1-, 4, 7,-tris (carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclo-dodecane derivative for use as contrast agents
TWI429404B (zh) * 2008-03-03 2014-03-11 Senomyx Inc 異山梨醇衍生物及彼等作為風味改良劑、促味劑及促味增強劑之用途
JP5735791B2 (ja) * 2010-12-07 2015-06-17 住友化学株式会社 金属錯体を含む素子
FR2968999B1 (fr) 2010-12-20 2013-01-04 Guerbet Sa Nanoemulsion de chelate pour irm
US10918742B2 (en) 2016-03-25 2021-02-16 Nanoprobes, Inc. Iodine-based particles
WO2017178301A1 (en) 2016-04-13 2017-10-19 Bracco Imaging Spa Contrast agents

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS53144592A (en) * 1977-05-19 1978-12-15 Tabuse Iwao 122alkyll1*4*7*100tetrazacyclotridecane
EP0466200B1 (en) * 1987-07-16 1996-04-24 Nycomed Imaging As Aminocarboxylic acids and derivatives thereof
DE3728525A1 (de) * 1987-08-24 1989-03-16 Schering Ag Mehrkernige substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
WO1990007261A2 (en) * 1988-12-22 1990-07-12 The Dow Chemical Company Process for preparing mono-n-alkylated polyazamacrocycles

Also Published As

Publication number Publication date
NZ241356A (en) 1995-02-24
ATE169916T1 (de) 1998-09-15
ZA92470B (en) 1993-07-23
EP0499501A3 (fr) 1992-08-26
FR2672051A1 (fr) 1992-07-31
CZ281225B6 (cs) 1996-07-17
IL100717A0 (en) 1992-09-06
MX9200319A (es) 1992-07-01
NO923673D0 (no) 1992-09-22
EP0499501B1 (fr) 1998-08-19
CZ290992A3 (en) 1993-02-17
HU9203029D0 (en) 1992-12-28
IE920204A1 (en) 1992-07-29
EP0499501A2 (fr) 1992-08-19
AU650325B2 (en) 1994-06-16
AU1256292A (en) 1992-08-27
IL100717A (en) 1996-06-18
US5374416A (en) 1994-12-20
CA2078983A1 (fr) 1992-07-25
DE69226669D1 (de) 1998-09-24
DE69226669T2 (de) 1999-04-15
FR2672051B1 (fr) 1993-05-21
WO1992012978A1 (fr) 1992-08-06
JPH05504361A (ja) 1993-07-08
KR960014355B1 (ko) 1996-10-15
NO923673L (no) 1992-11-24
JPH0735381B2 (ja) 1995-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT70023A (en) Novel nitrogenous macrocyclic ligands and process for preparing them
RU2073005C1 (ru) Хелатное соединение металла
JP4689775B2 (ja) 低毒性の常磁性金属のキレート錯体
US5049667A (en) Nitrogen-containing cyclic ligands
AU627451B2 (en) Mesotetraphenylporphyrin complex compounds, process for their production and pharmaceutical agents containing them
FI109695B (fi) Diagnostisia 1,4,7,10-tetra-atsasyklododekaanibutyylitrioleja, niiden käyttö diagnostisina aineina ja menetelmä niiden valmistamiseksi
CN108368067B (zh) 二聚造影剂
CA1341035C (en) Macrocyclic polyaza compounds containing 5 or 6 membered rings, process for producing them and pharmaceutical media containing them.
US20040131551A1 (en) Enhanced relaxivity monomeric and multimeric compounds
HU198501B (en) Process for producing metal complexes of nitrogen-containing cyclic ligands and diagnostic compositions comprising such complexes
IE872579L (en) Amide complexes
HUT61306A (en) Process for producing new chelating agents and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
KR20180090817A (ko) 조영제
KR20190091441A (ko) 다이머 조영제
CN104478862B (zh) 适于作为用于对淀粉样沉积物成像的化合物的前体的新的苯并呋喃
JPH06504301A (ja) キレート化剤
EP3959208B1 (en) Cyclen based compounds, coordination compounds, peptides, pharmaceutical preparation, and use thereof
KR20200001971A (ko) 흑색종 치료용 방사성 화합물 및 그의 용도
US5633372A (en) Heterocycle based nitrogen sulfur ligands useful in radiographic imaging agents
EP1246830A1 (en) Macrocyclic chelants for metallopharmaceuticals

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal