CN104478862B - 适于作为用于对淀粉样沉积物成像的化合物的前体的新的苯并呋喃 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的衍生物，其适于作为用于对有生命的患者中的淀粉样沉积物成像的化合物的前体，还涉及它们的组合物、使用方法和制备所述化合物的方法。衍生自这些前体的化合物用于以下方法：对脑中淀粉样沉积物体内成像，以便通过正电子发射断层扫描(PET)对阿尔茨海默病进行死前诊断以及测量阿尔茨海默病治疗剂的临床功效。此外，本发明还披露了结晶形式的前体化合物。
Description
本申请是申请日为2009年8月28日、申请号为200980142788.7(国际申请号为PCT/SE2009/050972)、名称为“适于作为用于对淀粉样沉积物成像的化合物的前体的新的苯并呋喃”的发明专利申请的分案申请。
本专利要求美国临时申请61/092,851(提交于2008年8月29日)的优先权。将上面引用的专利申请的全部内容通过引用的方式并入本专利。
技术领域
本发明涉及新的衍生物，其适于作为用于对哺乳动物诸如有生命的患者中的淀粉样沉积物成像的化合物的前体，还涉及它们的组合物、使用方法和制备所述化合物的方法。衍生自这些前体的化合物用于以下方法：对脑中淀粉样沉积物体内成像，以便通过成像技术诸如正电子发射断层扫描(PET)对阿尔茨海默病进行死前诊断。所述化合物还可以用于测量阿尔茨海默病治疗剂的临床功效。此外，本发明还披露了结晶形式的前体化合物。
背景技术
淀粉样变性(amyloidosis)是进行性、不可治愈的代谢性疾病，其病因未知，且其特征在于：一个或多个器官或机体系统中的蛋白质异常沉积物。淀粉样蛋白例如是由骨髓机能障碍而产生的。在所蓄积的淀粉样沉积物损害正常的机体功能时发生淀粉样变性，淀粉样变性能够导致器官衰竭或死亡。这是一种罕见的疾病，每1,000,000人中发生约8例。它同等影响男性和女性，通常形成在40岁后。已经鉴别了至少15种淀粉样变性。每一种都与不同种类蛋白质的沉积物有关。
淀粉样变性的主要形式是原发性全身性、继发性和家族性或遗传性淀粉样变性。
也存在与阿尔茨海默病有关的另一种形式的淀粉样变性。原发性全身性淀粉样变性通常形成在50岁与60岁之间。美国每年新诊断约2,000例，原发性全身性淀粉样变性是这种疾病的最常见形式。它也被称为轻链-相关性淀粉样变性(light-chain-relatedamyloidosis)，它的发生也可能与多发性骨髓瘤(骨髓癌)有关。继发性淀粉样变性是慢性感染或炎性疾病的结果。它经常与家族性地中海热(一种细菌感染，以寒意、虚弱、头痛和反复发热为特征)、肉芽肿性回肠炎(小肠的炎症)、霍杰金氏病、麻风、骨髓炎和类风湿性关节炎有关。
家族性或遗传性淀粉样变性是该疾病的唯一遗传形式。它发生在大多数人种的成员中，每个家族都具有不同的症状模式和器官牵连(organ involvement)。遗传性淀粉样变性被认为是常染色体显性的，这意味着仅需一个拷贝的有缺陷基因即可导致该疾病。患有家族性淀粉样变性的父母的孩子中形成该疾病的风险为50-50。
淀粉样变性能够牵涉机体中的任意器官或系统。心脏、肾脏、胃肠系统和神经系统是最经常受到影响的。其它常见的淀粉样蓄积部位包括脑、关节、肝脏、脾脏、胰腺、呼吸系统和皮肤。
阿尔茨海默病(AD)是最常见形式的痴呆，这是一种神经疾病，其特征在于：心智能力(mental ability)的丧失严重到足以干扰日常生活的正常活动，持续至少六个月，刚出生时不存在。AD通常发生在老年人中，以认知功能(例如回忆、推理和计划)衰退为突出特征。
有二百万至四百万美国人患有AD；预计该数字到21世纪中期在全部年龄段的人口中增长至多达一千四百万。尽管少数人在四五十岁形成该疾病，不过AD主要影响老年人。AD影响65岁与74岁之间全部人口的约3％、75岁与84岁之间人口的约20％和85岁以上人口的约50％。
淀粉样Aβ-肽在脑中的蓄积是所有形式AD的病理标志。一般认为，脑淀粉样Aβ-肽的沉积是驱使AD发病的主要影响因素(Hardy J and Selkoe D.J.,Science.297：353-356,2002)。
成像技术，例如正电子发射断层扫描(PET)和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，在监测淀粉样沉积物在脑中的蓄积是有效的且为用于测量与AD进展的关联的有效技术(参见例如Miller,Science,2006,313,1376)。这些技术的应用需要开发容易进入脑并且在体内与淀粉样沉积物选择性结合的放射性配体。
存在对结合淀粉样蛋白的化合物的需求，所述化合物能够穿越血-脑屏障，进而能够在诊断中使用。此外，重要的是，通过测量AD斑块水平的变化而测量对AD患者给予治疗的效果，进而能够监测所述治疗的功效。
可检测的结合淀粉样蛋白的化合物特别相关的性质除了对体内淀粉样沉积物亲和性高和脑进入程度高与速率快以外，还包括对正常组织的非特异性结合低和从中清除迅速。这些性质通常依赖于化合物的亲脂性(Coimbra et al.Curr.Top.Med.Chem.2006,6,629)。在用于淀粉样斑块成像的推荐小分子中，已经合成了一些不带电的硫磺素T类似物(Mathis et al.J.Med.Chem.2003,46,2740)。不同的电子等排杂环被报道为潜在的结合淀粉样蛋白的配体(Cai et al.J.Med.Chem.2004,47,2208；Kung et al.J.Med.Chem.2003,46,237)。先前已经描述苯并呋喃衍生物用作淀粉样蛋白成像剂(Ono etal.J.Med.Chem.2006,49,2725；Lockhart et al.J.Biol.Chem.2005,280(9),7677；Kunget al.Nuclear Med.Biol.2002,29(6),633；WO2003051859以及用于预防Aβ聚集(Twymanet al.Tetrahedron Lett.1999,40(52),9383；Howlett et al.Biochemical Journal1999,340(1),283；Choi et al.Archives of Pharmacal Research 2004,27(1),19；Twyman et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2001,11(2),255；WO9517095)。
发明内容
在本发明的一个实施方案中，提供了[6-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-2-硝基-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯或者其盐。在另一个实施方案中，所述盐为药用盐。
在本发明的另一个实施方案中，提供了化合物[5-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-6-硝基-吡啶-2-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯或者其盐。在另一个实施方案中，所述盐为药用盐。
这些化合物的化学结构为：
化合物I是指[6-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-2-硝基-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯且化合物II是指[5-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-6-硝基-吡啶-2-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯。
与无定形状态的化合物相比，认为结晶状态的所述化合物可在化学上更加稳定，如在Haleblian和McCrone J.Pharm.Sci 1969,58,p911-929,特别是p913中所述。所述观点对于小分子是常见的(即非蛋白)但对于大分子如蛋白不一定准确，如在Pikal和Rigsbee,Pharm.Res.1997,14,p 1379-1387,特别是p1379中所述。因此结晶状态对于小分子诸如[6-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-2-硝基-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯和(5-溴-6-硝基-吡啶-2-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯均是有益的。
X射线通过化合物中的原子的电子进行散射。结晶物质衍射X射线，得到相长干涉(constructive interference)的各个方向的峰。通过晶体结构包括晶胞的大小和形状来确定方向。本申请披露和/或者要求保护的所有衍射峰°2θ值是指Cu Kα-辐射。无定形(非结晶)材料不能得到所述衍射峰。参见例如Klug,H.P.&Alexander,L.E.,X-Ray DiffractionProcedures For Polycrystalline and Amorphous Materials,1974,John Wiley&Sons。
如果将化合物加热至接近其熔化温度，则化合物聚结在一起或者无控制地结块的能力将增加。与粉末相比，团块(lump)和结块(cake)将具有不同的流动性和溶解性。对粉末的机械处理(诸如在粒度减小的过程中)将能量带至物质中并因此具有提高温度的可能性。化合物的贮存以及化合物的递送也可不经意地导致温度升高。
熔化是吸热事件。吸热事件可通过例如差示扫描量热法进行测量。
因此对于[6-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-2-硝基-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯或者其盐和[5-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-6-硝基-吡啶-2-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯或者其盐均为有益的是在正常使用的过程中在高于预期最高温度的温度出现所述吸热事件以防止所述化合物形成不期望的团块或者结块。
在本发明的另一个实施方案中，提供了结晶形式的[6-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-2-硝基-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯或者其盐和[5-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-6-硝基-吡啶-2-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯或者其盐。
在本发明的另一个实施方案中，提供了结晶形式的[6-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-2-硝基-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯或者其盐和[5-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-6-硝基-吡啶-2-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯或者其盐，其包含不同的X射线衍射峰且具有在70℃和300℃之间开始的至少一次吸热事件。
在本发明的另一个实施方案中，提供了结晶形式的化合物[6-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-2-硝基-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯或者其盐，其具有X射线粉末衍射图，其包含在约2-θ＝13.51°的至少一个特征衍射峰。
在本发明的另一个实施方案中，提供了结晶形式的化合物[6-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-2-硝基-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯或者其盐，其包含下述衍射峰：11.27、12.00、13.51、15.53、16.82、17.91和23.72°2θ。
在另一个实施方案中，所述结晶形式包含下述衍射峰：6.97、9.24、11.27、12.00、13.51、15.53、16.82、17.91和23.72°2θ。
在本发明的另一个实施方案中，提供了结晶形式的化合物[5-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-6-硝基-吡啶-2-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯或者其盐，其具有X射线粉末衍射图，其包含在约2-θ＝6.18°的至少一个特征衍射峰。
在本发明的另一个实施方案中，提供了结晶形式的化合物[5-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-6-硝基-吡啶-2-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯或者其盐，其包含下述衍射峰：6.18、9.14、11.67、14.98和16.44°2θ。
在另一个实施方案中，所述结晶形式包含下述衍射峰：6.18、9.14、11.67、12.32、14.65、14.98、16.44、17.52和20.66°2θ。
在本发明的另一个实施方案中，提供了作为合成前体的[6-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-2-硝基-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯或者其盐和[5-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-6-硝基-吡啶-2-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯或者其盐在制备用于对哺乳动物诸如有生命的患者中的淀粉样沉积物成像的最终化合物中的用途。在一个实施方案中，[6-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-2-硝基-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯或者其盐或者[5-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-6-硝基-吡啶-2-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯或者其盐为结晶形式。在另一个实施方案中，所述化合物具有如上所述的衍射图。
在本发明的另一个实施方案中，提供了作为合成前体的[6-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-2-硝基-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯或者其盐或者[5-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-6-硝基-吡啶-2-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯或者其盐在用于制备标记化合物的方法中的用途。在另一个实施方案中，所述标记为18F原子。在一个实施方案中，[6-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-2-硝基-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯或者其盐或者[5-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-6-硝基-吡啶-2-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯或者其盐为结晶形式。在另一个实施方案中，所述化合物具有如上所述的衍射图。
化合物[6-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-2-硝基-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯或者其盐和[5-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-6-硝基-吡啶-2-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯或者其盐用于制备下述结构式的(放射)标记化合物：
2-(6-氟-5-甲基氨基-吡啶-2-基)-苯并呋喃-5-醇
2-(2-氟-6-甲基氨基-吡啶-3-基)-苯并呋喃-5-醇
在一个实施方案中，[6-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-2-硝基-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯或者其盐或者[5-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-6-硝基-吡啶-2-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯或者其盐为结晶形式。在另一个实施方案中，所述化合物具有如上所述的衍射图。
在本发明的另一个实施方案中，提供了[6-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-2-硝基-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯或者其盐或者[5-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-6-硝基-吡啶-2-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯或者其盐在制备化合物2-(6-[18F]-氟-5-甲基氨基-吡啶-2-基)-苯并呋喃-5-醇和2-(2-[18F]-氟-6-甲基氨基-吡啶-3-基)-苯并呋喃-5-醇中的用途。
在一个实施方案中，[6-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-2-硝基-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯或者其盐或者[5-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-6-硝基-吡啶-2-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯或者其盐为结晶形式。在另一个实施方案中，所述化合物具有如上所述的衍射图。
在另一个实施方案中，[6-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-2-硝基-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯和[5-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-6-硝基-吡啶-2-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯的盐为药用盐。
在一个实施方案中，所述检测通过选自下述的技术进行：γ成像、正电子发射断层扫描(PET)、核磁共振成像和核磁共振光谱。
附图说明
图1描绘了[6-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-2-硝基-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯的X射线粉末衍射图。垂直轴表示强度(计数)且水平轴表示位置(对于Cu Kα-辐射的°2θ)。
图2描绘了相比于图1，[6-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-2-硝基-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯在水平轴在不同尺度的X射线粉末衍射图。垂直轴表示强度(计数)且水平轴表示位置(对于Cu Kα-辐射的°2θ)。
图3描绘了[5-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-6-硝基-吡啶-2-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯的X射线粉末衍射图。垂直轴表示强度(计数)且水平轴表示位置(对于Cu Kα-辐射的°2θ)。
图4描绘了相比于图1，[5-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-6-硝基-吡啶-2-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯在水平轴在不同尺度的X射线粉末衍射图。垂直轴表示强度(计数)且水平轴表示位置(对于Cu Kα-辐射的°2θ)。
图5描绘了[6-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-2-硝基-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(A)；[5-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-6-硝基-吡啶-2-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(B)；硫酸钠(C)；和氯化钠(D)的X射线粉末衍射图。垂直轴表示强度(计数)且水平轴表示位置(对于Cu Kα-辐射的°2θ)。
具体实施方式
一个实施方案涉及如在图1中所述的化合物[6-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-2-硝基-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯。
另一个实施方案涉及如在图3中所述的化合物[5-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-6-硝基-吡啶-2-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯。
本申请所用的“可药用的”是指如下的化合物和/或者物质、组合物和/或者剂型，所述化合物和/或者物质、组合物和/或者剂型在合理的医学判断范围内，适于与哺乳动物组织接触，而没有过多的毒性、刺激、过敏反应或者其它问题或者并发症，与合理的益处/风险比率相称。
本申请所用的“游离碱或者药用盐”是指非溶剂化物(ansolvate)(包括无水物(anhydrate)和去溶剂化物)和溶剂化物(包括水合物)。
本申请所用的“药用盐”表示所披露的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸或者碱盐或者共结晶来进行修饰。药用盐的实例包括但不限于碱性残基(例如胺)的无机盐或者有机酸盐；酸性残基(例如羧酸)的碱性盐或者有机盐等。药用盐包括从例如无毒的无机酸或者有机酸生成的母体化合物的常规无毒性盐或者季铵盐。例如，这类常规无毒的盐包括从无机酸衍生的那些，所述无机酸为例如盐酸、磷酸等；和从有机酸制备的盐，所述有机酸为例如乳酸、马来酸、枸橼酸、苯甲酸、甲磺酸等。
本发明化合物的药用盐可以借助常规化学方法从含有碱性或者酸性部分的母体化合物合成。一般而言，这类盐可以如下制备，使游离酸或者碱形式的这些化合物与化学计量的适当碱或者酸在水或者有机溶剂或者二者的混合物中反应；一般而言，使用非水性介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或者乙腈。
“同位素标记的”化合物、“放射性标记的”化合物、“标记的”化合物、“可检测的”化合物或者“可检测的结合淀粉样蛋白的”化合物或者“放射性配体”是这样一种本发明化合物，其中一个或者多个原子被原子质量或者质量数不同于自然界中常见原子质量或者质量数的(即天然存在的)原子所替代或者取代。一个非限定性例外实例是19F，其可以检测含该元素的分子，而不用富集至比天然存在更高的程度。因此，含有取代基19F的化合物也可称作“标记的”或者诸如此类。可以结合在本发明化合物中的合适放射性核素(即“可检测的同位素”)包括但不限于2H(也写作D表示氘)、3H(也写作T表示氚)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。应理解的是，同位素标记的本发明化合物仅需富集有可检测的同位素至允许用适于具体应用的技术进行检测的程度或者高于该程度，例如，在用11C标记的本发明可检测化合物中，经标记化合物的经标记基团的碳原子可由12C或者在所述分子的一部分中的其它碳-同位素构成。结合在这些放射性标记的化合物中的放射性核素将依赖于该放射性标记的化合物的具体应用。例如，就体外斑块或者受体标记和竞争测定而言，结合有3H、14C或者125I的化合物一般将是最有用的。就体内成像应用而言，11C、13C、18F、19F、120I、123I、131I、75Br或者76Br一般将是最有用的。
“有效量”的实例包括能够在就药物或者成像用途而言的生物利用度水平对淀粉样沉积物体内成像和/或者防止与原纤维形成(fibril formation)有关的细胞变性与毒性的量。
本发明化合物可以用作放射性配体的前体或者放射性配体以用于测定动物或者人类的器官或者机体区域(包括脑)中一种或多种淀粉样沉积物的存在、位置和/或者数量。淀粉样沉积物包括，但不限于，Aβ(淀粉样蛋白β)的沉积物。在跟踪淀粉样沉积的短暂顺序时，作为放射性配体的前体或者放射性配体的本发明化合物可以进一步用于将淀粉样沉积物和与疾病、障碍或者病症有关的临床症状发作关联。本发明化合物最终可以用于治疗和诊断以淀粉样沉积物为特征的疾病、障碍或者病症，例如AD、家族性AD、唐氏综合征、淀粉样变性和载脂蛋白E4等位基因中的纯合子(homozygotes for the apolipoproteinE4allele)。
因此，作为放射性配体的前体或者放射性配体的本发明化合物可在用于测量哺乳动物中淀粉样沉积物的体内方法中使用，该方法包括以下步骤：(a)对受试者给予可检测量的药物组合物，其如在上文中阐述，和(b)检测受试者中化合物与淀粉样沉积物的结合。
本发明的方法确定患者器官或者机体区域(优选脑)中淀粉样沉积物的存在和位置。本发明的方法包括对患者给予可检测量的药物组合物，其含有被称为“可检测化合物”的本发明的结合淀粉样蛋白的化合物或者其药用水溶性盐。
“可检测量”是指可检测化合物的给药量足以能够检测化合物与淀粉样蛋白的结合。“成像有效量”是指可检测化合物的给药量足以能够对化合物与淀粉样蛋白的结合成像。
本发明采用淀粉样蛋白探针，其与非侵入性神经成像技术相结合，例如磁共振光谱(MRS)或者成像(MINI)，或者γ成像，例如正电子发射断层扫描(PET)或者单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，用于体内量化淀粉样沉积物。术语“体内成像”或者“成像”表示允许检测本申请所述所标记的杂芳基取代的苯并呋喃或者苯并噻吩衍生物的任意方法。就γ成像而言，测量从被检查的器官或者区域发出的辐射，表达为总结合或者在同一体内成像过程期间一种组织中的总结合被正态化为(例如除以)同一受试者另一组织中的总结合的比例。体内总结合被定义为借助体内成像技术检测组织中的全部信号，无需通过二次注射等量标记的化合物以及大大过量的未标记、但是化学上相同的化合物进行校正。“受试者”是哺乳动物，优选人，最优选被怀疑患有痴呆的人。
出于体内成像的目的，可用的检测仪器的类型是选择给定标记时的主要因素。例如，放射性同位素和19F特别适合于体内成像。所用仪器的类型将指导放射性核素或者稳定同位素的选择。例如，所选择的放射性核素必须具有可被给定类型的仪器检测的衰变类型。
另一项考虑因素涉及放射性核素的半衰期。半衰期应当是足够长的，以便它在被靶标最大摄取时仍然是可检测的，但是又是足够短的，以便宿主不会承受有害的辐射。本发明的放射性标记化合物能够利用γ成像检测，其中检测所发射的适当波长的γ辐射。γ成像的方法包括但不限于SPECT和PET。优选地，就SPECT检测而言，所选择的放射性标记缺乏粒子发射，但是将在140-200keV范围内产生大量的光子。
就PET检测而言，放射性标记是一种正电子发射性放射性核素，例如18F或者11C，它将湮灭生成两种γ射线，这两种射线将被PET照相机检测到。
在本发明中，制备了结合淀粉样蛋白的化合物/探针，这些化合物/探针可用于对淀粉样沉积物进行体内成像和量化。这些化合物与非侵入性神经成像技术结合使用，例如磁共振光谱(MRS)或者成像(MRI)、正电子发射断层扫描(PET)和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)。按照本发明，2-杂芳基取代的苯并呋喃衍生物可以按照本领域已知的通用有机化学技术用19F或者13C标记，用于MRS/MRI。化合物也可以借助本领域熟知的技术用例如18F、11C、75Br、76Br或者120I放射性标记，用于PET，例如Fowler,J.和Wolf,A.在“PositronEmisssion Tomography and Autoradiography”391-450(Raven Press,1986)中所述。化合物也可以借助本领域已知的任意若干技术用123I和131I放射性标记，用于SPECT。例如参见Kulkarni,Int.J.Rad.Appl.&Inst.(Part B)18：647(1991)。化合物也可以用已知的金属放射性标记加以放射性标记，例如锝-99m(99mTc)。金属放射性标记的化合物然后能够用于检测淀粉样沉积物。制备Tc-99m的放射性标记衍生物是本领域熟知的。例如参见Zhuang etal.Nuclear Medicine&Biology 26(2)：217-24,(1999)；Oya et al.Nuclear Medicine &Biology 25(2)：135-40,(1998),和Hom et al.Nuclear Medicine&Biology24(6)：485-98,(1997)。另外，化合物可以借助本领域技术人员熟知的方法用3H、14C和125I标记，用于体外和死后样本中的淀粉样斑块检测。此外，通过采用基于荧光检测的公知技术，本发明的荧光化合物可用于体外和死后样本中存在的斑块检测。
特别可用于核磁共振光谱的元素包括19F和13C。
适合于本发明目的的放射性同位素包括β-发射体、γ-发射体、正电子-发射体和x-射线发射体。这些放射性同位素包括120I、123I、131I、125I、18F、11C、75Br和76Br。按照本发明，适合用在磁共振成像(MRI)或者光谱(MRS)中的稳定同位素包括19F和13C。适合于体外量化活检或者死后组织匀浆中的淀粉样蛋白的放射性同位素包括125I、14C和3H。用于PET体内成像的优选放射性标记是11C和18F，用于SPECT成像的是123I，用于MRS/MRI的是19F，和用于体外研究的是3H和14C。不过，按照本发明，可以利用使诊断探针可视化的任意常规方法。
衍生自本发明化合物的放射性标记的最终化合物可以借助本领域普通技术人员已知的任意手段给药。例如，对动物给药可以是局部或者全身的，是口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、吸入、鼻腔、口腔、阴道或者经由植入储库来完成的。本申请所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、动脉内、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内、颅内和骨内注射和输注技术。
所述剂量水平可为约0.001μg/kg/天至约10,000mg/kg/天。在一个实施方案中，所述剂量水平为约0.001μg/kg/天至约10g/kg/天。在另一个实施方案中，所述剂量水平为约0.01μg/kg/天至约1.0g/kg/天。在又一个实施方案中，所述剂量水平为约0.1mg/kg/天至约100mg/kg/天。
具体的给药方案将因各种因素而异，包括患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；具体给药过程的确定对本领域普通技术人员是常规的。
所述方案可以包括额外的化合物例如治疗剂的预治疗和/或者共同给药。
制备本发明化合物的方法
方案1.5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-硼酸(4)的合成
本发明的一个实施方案涉及制备5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-硼酸的方法，其中所述方法包括：
用脱保护试剂在溶剂中将化合物1转化为化合物2；
用碱和保护试剂在溶剂中将化合物2转化为化合物3；和
通过以下方法将化合物3转化为5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-硼酸：包括用碱将化合物3去质子化并将去质子化的产物与硼酸三烷基酯在溶剂中混合，其中；
化合物1对应于：
化合物2对应于：
且
化合物3对应于：
如果需要可将不同反应步骤的最终产物进一步纯化或者重结晶。
对于步骤a)的适当溶剂为例如但不限于经氯化的溶剂诸如二氯甲烷，芳香溶剂诸如甲苯，酰胺诸如二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮以及烷烃类诸如己烷和庚烷，或者它们的混合物。
对于步骤b)的适当溶剂为例如但不限于经氯化的溶剂诸如二氯甲烷，芳香溶剂诸如甲苯，酰胺诸如二甲基甲酰胺以及N-甲基吡咯烷酮，醚诸如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚和乙醚，以及烷烃类诸如己烷和庚烷，或者它们的混合物。
对于步骤c)的适当溶剂为例如但不限于芳香溶剂诸如甲苯和二甲苯，醚诸如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚和乙醚，以及烷烃类诸如己烷和庚烷，或者它们的混合物。
在一个实施方案中，在步骤a)中使用的溶剂为二氯甲烷、甲苯或者N-甲基吡咯烷酮。
在另一个实施方案中，在步骤b)中使用的溶剂为环戊基甲基醚、四氢呋喃或者2-甲基四氢呋喃。
在另一个实施方案中，在步骤c)中使用的溶剂为己烷、四氢呋喃或者2-甲基四氢呋喃。
在步骤a-c中使用的溶剂总量可在约2-100(v/w)的起始物质的体积/重量比的范围内改变，特别地在约6-20(v/w)的起始物质的体积/重量比的范围内。
对于步骤a)的适当试剂为例如但不限于路易斯酸诸如BBr3和BCl3，烷基硫醇盐诸如硫代甲酸钠(sodium thiomethylate)和硫代辛酸钠和盐酸吡啶。
对于步骤b)的适当试剂为例如但不限于乙氧基甲氧基卤化物诸如乙氧基甲氧基溴或者乙氧基甲氧基氯以及金属氢化物诸如氢化钠或者氢化锂。
对于步骤c)的适当试剂为例如但不限于烷基锂试剂诸如甲基锂、丁基锂和己基锂以及硼酸三烷基酯诸如硼酸三甲酯、硼酸三丙酯、硼酸三异丙酯和硼酸三丁酯。
在一个实施方案中，在步骤a)中使用的试剂为BBr3或者盐酸吡啶。
在另一个实施方案中，在步骤b)中使用的试剂为乙氧基甲氧基氯以及氢化钠或者氢化锂。
在另一个实施方案中，在步骤c)中使用的试剂为丁基锂以及硼酸三异丙酯。
在一个实施方案中，在步骤a)中使用的试剂为三溴化硼。
在另一个实施方案中，在步骤a)中使用的试剂为盐酸吡啶。
在另一个实施方案中，在步骤b)中使用的试剂为氢化钠与氯甲基乙基醚的混合物。
在另一个实施方案中，在步骤b)中使用的试剂为氢化锂与氯甲基乙基醚的混合物。
在另一个实施方案中，在步骤c)中使用的试剂为正丁基锂与硼酸三异丙酯的混合物。
另一个实施方案涉及如上在方案1中所述的方法，其中所述方法包括：
使用BBr3在二氯甲烷中将化合物1转化为化合物2；
使用NaH和CH3CH2OCH2Cl在二甲基甲酰胺中将化合物2转化为化合物3；和
通过以下方法将化合物3转化为5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-硼酸：包括使用正丁基锂将化合物3去质子化并将去质子化的产物与硼酸三异丙酯在四氢呋喃中混合。
对于步骤a-c的温度可在约-78-250℃的范围内，特别地在约-25-200℃的范围内。
方案2.[6-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-2-硝基-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(8)的合成
本发明的一个实施方案涉及制备[6-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-2-硝基-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯的方法，其中所述方法包括：
通过包括使用保护基团在碱的存在下对在化合物5中的氨基进行保护的方法将化合物5转化为化合物6；
通过包括使用烷基化剂在碱的存在下对化合物6进行烷基化的方法将化合物6转化为化合物7；和
在钯催化剂和碱的存在下在溶剂中使化合物7和化合物4反应，其中：
化合物4对应于：
化合物5对应于：
化合物6对应于：
和
化合物7对应于：
如果需要可将不同反应步骤的最终产物进一步纯化或者重结晶。
适当溶剂为例如但不限于在步骤d)中的THF或者乙醚；在步骤e)中的DMF或者THF；在步骤f)中的乙醇或者DMF，或者它们的混合物。
在一个实施方案中，在步骤d)中的溶剂为THF。
在另一个实施方案中，在步骤e)中的溶剂为DMF。
在另一个实施方案中，在步骤f)中的溶剂为乙醇。
适当的碱为例如但不限于在步骤d)中的NaHMDS、KHMDS或者NaH，在步骤e)中的NaH、NaHMDS；在步骤f)中的Et3-N或者K2CO3。
在另一个实施方案中，在步骤d)中的碱为NaHMDS。
在一个实施方案中，在步骤e)中的碱为NaH。
在另一个实施方案中，在步骤f)中的碱为Et3-N。
对于步骤f)的适当催化剂为例如但不限于Pd(PPh3)2Cl2或者Pd(dppf)Cl2。
另一个实施方案涉及如上在方案2中所述的方法，其中所述方法包括：
通过包括使用一缩二碳酸叔丁酯在六甲基二硅氨基钠中对在化合物5中的氨基进行保护的方法将化合物5转化为化合物6；
通过包括使用CH3I在NaH的存在下对化合物6进行烷基化的方法将化合物6转化为化合物7；和
在二氯二(三苯基膦)钯(II)和(CH3CH2)3N的存在下在乙醇中使化合物7和化合物4反应。
对于步骤d-f的反应温度在-80℃和室温之间。
方案3.(5-溴-6-硝基-吡啶-2-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(12)的合成
本发明的一个实施方案涉及制备(5-溴-6-硝基-吡啶-2-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯的方法，其中所述方法包括：
通过包括使用溴化试剂在溶剂中对化合物9进行溴化的方法将化合物9转化为化合物10；
通过包括在溶剂中在碱的存在下使化合物10混合、接着加入一缩二碳酸叔丁酯的方法将化合物10转化为化合物11；和
通过包括在溶剂中使用烷基化剂在碱的存在下对化合物11进行烷基化的方法将化合物11转化为(5-溴-6-硝基-吡啶-2-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯，其中：
化合物9对应于：
化合物10对应于：
化合物11对应于：
如果需要可将不同反应步骤的最终产物进一步纯化或者重结晶。
对于步骤g-i的适当溶剂为例如但不限于腈诸如乙腈和丙腈，经氯化的溶剂诸如二氯甲烷，芳香溶剂诸如甲苯和二甲苯，醚诸如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚和乙醚，酰胺诸如二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮以及烷烃类诸如己烷和庚烷，或者它们的混合物。
在一个实施方案中，在步骤g)中使用的溶剂为水、乙腈(MeCN)、甲苯、四氢呋喃，或者它们的混合物。
在另一个实施方案中，在步骤h)中使用的溶剂为四氢呋喃、庚烷、2-甲基四氢呋喃，或者它们的混合物。
在另一个实施方案中，在步骤i)中使用的溶剂为水、己烷、乙腈、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，或者它们的混合物。
在一个实施方案中，在步骤g)中的溶剂为MeCN与水的混合物。
在另一个实施方案中，在步骤h)中的溶剂为THF与庚烷的混合物。
在另一个实施方案中，在步骤h)中的溶剂为THF与己烷的混合物。
在另一个实施方案中，在步骤i)中的溶剂为DMF与水的混合物。
在另一个实施方案中，在步骤i)中的溶剂为THF与庚烷的混合物。
在另一个实施方案中，在步骤i)中的溶剂为MeCN与水的混合物。
在步骤g-i中使用的溶剂总量可在约2-100(v/w)的起始物质的体积/重量比的范围内改变，特别地在约6-20(v/w)的起始物质的体积/重量比的范围内。
对于步骤g)的适当试剂为例如但不限于溴化试剂诸如N-溴琥珀酰亚胺。
对于步骤h)的适当试剂为例如但不限于一缩二碳酸二叔丁酯以及碱诸如二(三甲基甲硅烷基)氨基钠、氢化钠或者氢化锂。
在一个实施方案中，在步骤h)中使用的试剂为一缩二碳酸二叔丁酯以及氢化钠、氢化锂或者二(三甲基甲硅烷基)氨基钠。
对于步骤i)的适当试剂为例如但不限于烷基化试剂诸如碘甲烷和硫酸二甲酯，以及碱诸如氢化钠、氢化锂、二(三甲基甲硅烷基)氨基钠和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。
在另一个实施方案中，在步骤g)中的试剂为N-溴琥珀酰亚胺。
在一个实施方案中，在步骤h)中的碱为NaHMDS和Boc2O。
在另一个实施方案中，在步骤i)中的碱为DBU。
在另一个实施方案中，在步骤i)中的碱为NaH。
另一个实施方案涉及如上在方案3中所述的方法，其中所述方法包括：
通过包括在CH3CN中使用N-溴琥珀酰亚胺对化合物9进行溴化的方法将化合物9转化为化合物10；
通过包括在溶剂中在六甲基二硅氨基钠的存在下使化合物10和化合物11混合、接着加入一缩二碳酸叔丁酯的方法将化合物10转化为化合物11；和
通过包括在二甲基甲酰胺中使用CH3I在NaH的存在下对化合物11进行烷基化的方法将化合物11转化为(5-溴-6-硝基-吡啶-2-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯。
对于步骤g-i的温度可在约-78-150℃的范围内，特别地在约0-50℃的范围内。
在步骤i)中的产物(5-溴-6-硝基-吡啶-2-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(12)可通过由DMF/水混合物或者由MeCN/水混合物沉淀进行纯化。
在一个实施方案中，(5-溴-6-硝基-吡啶-2-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(12)由MeCN/水混合物进行纯化。
方案4.(5-溴-6-硝基-吡啶-2-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(12)的替代途径：
(5-溴-6-硝基-吡啶-2-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(12)可通过两种替代途径制备。例如化合物12可由6-硝基-吡啶-2-基胺(9)经N-甲基-6-硝基吡啶-2-胺(15)或者N-甲基-(6-硝基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(16)制备，其中在两种合成顺序中都是在最后进行溴化。
方案4.[5-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-6-硝基-吡啶-2-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(13)的合成
本发明的一个实施方案涉及通过在适当溶剂中使用适当碱在适当催化剂的存在下使化合物12与化合物4混合、接着萃取来制备化合物13的方法。
如果需要可将最终产物进一步纯化或者重结晶。
适当溶剂为例如但不限于醇诸如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇，醚诸如二噁烷、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃以及芳香溶剂诸如苯、甲苯和二甲苯，或者它们的混合物。
在一个实施方案中，在步骤j)中的溶剂为乙醇。
在步骤j)中使用的溶剂总量可在约2-100(v/w)的起始物质的体积/重量比的范围内改变，特别地在约6-20(v/w)的起始物质的体积/重量比的范围内。
适当试剂为例如但不限于胺诸如三乙胺，碳酸盐诸如碳酸铯、碳酸钾和碳酸钠，磷酸盐诸如磷酸钾和磷酸钠或者氟化钾以及钯催化剂。同时，也可考虑过量的适当膦配体和咪唑-2-亚基配体。
在另一个实施方案中，在步骤j)中的试剂为三乙胺和PdCl2(PPh3)2。
对于步骤j)的温度可在约-0℃至150℃的范围内，特别是在约25℃至100℃的范围内。
方案5.[5-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-6-硝基-吡啶-2-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(13)经直接芳基化的替代合成
[5-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-6-硝基-吡啶-2-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(13)可经5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃(3)与(5-溴-6-硝基-吡啶-2-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(12)在适当催化剂的存在下直接芳基化制备。
适当溶剂为例如但不限于酰胺诸如二甲基乙酰胺，芳香溶剂诸如甲苯和二甲苯。
在步骤g-i中使用的溶剂总量可在约2-100(v/w)的起始物质的体积/重量比的范围内改变，特别地在约6-20(v/w)的起始物质的体积/重量比的范围内。
适当试剂为例如但不限于钯催化剂系统诸如Pd(PPh3)4/乙酸钾或者乙酸钯/三环己基膦、新戊酰醇和碳酸钾。
化合物实施例
以下是本发明前体化合物的多个非限制性实施例。
一般方法
所有使用的溶剂为可商购得到的且无需进一步纯化即可使用。反应典型地使用无水溶剂在氮气的惰性气氛中进行。
1H和13C NMR谱用配备有Varian 400ATB PFG探针的Varian Mercury Plus 400NMR光谱仪记录，对于质子在400MHz进行，对于碳-13在100MHz进行。所有氘代溶剂典型地含有0.03％至0.05％v/v四甲基甲硅烷，将其用作参比信号(对于1H和13C都设定在δ0.00)。
质谱用Waters MS在120℃记录，其由Alliance 2795(LC)和Waters Micromass ZQ检测器组成。所述质谱装备有以阳离子或者阴离子模式运行的电喷雾离子源(ES)。质谱仪扫描范围为m/z 100-1000，扫描时间为0.3秒。
HPLC分析在配别有Waters 717Plus自动进样器和Waters 2996光电二极管阵列检测器的Water 600Controller系统上进行。所用的柱为ACE C18,5μm,4 60X150mm。运行20分钟，应用线性梯度，其起始于95％A(A：0.1％H3PO4在水中的溶液)且结束于90％C(C：MeCN)(历时6分钟)，在90％C保持4分钟然后再以95％A结束。柱色谱在环境温度进行，流速为1.0mL/min。二极管阵列检测器扫描范围为200-400nm。
微波加热在CEM Discover LabMate或者Biotage Initiator系统在推荐的微波管中以所指示的温度进行。
薄层色谱法(TLC)在来自Mancherey-Nagel的(硅胶60F254)上进行且UV典型地用于使斑点显影。额外的显影方法也在一些情况下使用。在这些情况中TLC板用碘(通过加入约1g I2至10g硅胶中并充分混合来产生)、香草醛(通过将约1g香草醛在100mL10％H2SO4中的溶液中溶解来产生)、水合茚三酮(由Aldrich商购得到)或者Magic Stain(通过将25g(NH4)6Mo7O24.4H2O、5g(NH4)2Ce(IV)(NO3)6、450mL H2O和50mL浓H2SO4充分混合来产生)展开以对化合物显影。快速色谱法使用来自Silicycle的40-63μm(230-400目筛)硅胶按照与在Still,W.C.；Kahn,M.；and Mitra,M.Journal of Organic Chemistry,1978,43,2923-2925中披露的那些类似的技术进行。用于快速色谱法或者薄层色谱法的典型溶剂为二氯甲烷/甲醇、乙酸乙酯/甲醇和己烷/乙酸乙酯的混合物。
制备性色谱法在Waters Prep LC 4000System上使用Waters 2487二极管阵列或者在Waters LC Module 1plus上进行。所用的柱为Waters XTerra Prep C18,5μm,30X100mm(流速为40mL/min)或者Phenomenex Luna C18,5μm,21.6X 250mm(流速为20mL/min)。用乙腈/水的窄梯度用于洗脱化合物，总的运行时间为20-30分钟，其中水含有0.1％三氟乙酸或者10mM乙酸铵。
X射线粉末衍射(XRPD)图在PANalytical X′Pert PRO MPDθ-θ系统上使用细长聚焦Cu Kα-辐射(40kV,50mA)和X′Celerator检测器采集。使用程序控制的散射狭缝和程序控制的防散射狭缝得到20mm的辐照长度。在入射和衍射光路上使用0.02rad Soller狭缝。在入射光路上使用20mm固定屏(fixed mask)并将Nickel滤光片置于检测器前方。薄的平展样品在平的硅零背景板上使用刮铲制备。将板安装在试样架上并在测量过程中在水平位置旋转。衍射图在2°2θ和80°2θ之间在连续扫描模式中采集。扫描的总时间为25分30秒。X射线粉末衍射的技术人员将认识到峰的相对强度可受例如大于约30微米大小和非单一长宽比的晶粒影响，其可影响样品分析。此外，应该理解的是强度可能变动，其取决于实验条件和样品制备诸如在样品中粒子的优选取向。自动的或者固定的散射狭缝的用途也将影响相对强度计算。当比较衍射图时，本领域的技术人员可处理所述影响。
技术人员也将认识到反射的位置可受衍射仪中样品位点的精确高度、衍射仪的温度和零校准影响。样品的表面平面性也可具有小的影响。反射位置的精确值可在样品间轻微改变，例如由于物质的结晶度的差异。自动峰发现程序或者手动主观峰的确定的使用也可轻微影响反射的报道位置。对于技术人员明显的是仪器性能的差异可影响峰分辨率。因此出现的衍射图数据不能作为绝对值。
通常，在X射线粉末衍射图中的衍射角的测量误差为约5％或者更少，特别是当使用Cu Kα-辐射时在+0.5° 2-θ至-0.5° 2-θ的范围内，并且当考虑在图1至5中的X射线粉末衍射图且当阅读表1和2时，应当考虑所述测量误差的程度。
技术人员也将认识到来自通过干燥、盐析和/或者pH-调整步骤制备样品物质(例如盐残基诸如硫酸钠或者氯化钠)的任何痕量的晶状杂质可能引起衍射，由此来自所述晶状杂质的在所期望峰附近的具有衍射角的峰可能全部或者部分由所述晶状杂质发射。
可由来自International Centre for Diffraction Data的数据库诸如PowderDiffraction File(PDF)数据库模拟多种化合物的衍射图。技术人员可对所述模拟的衍射图与实验图进行比较。
30℃至300℃的差示扫描量热法(DSC)在氮气下在具有穿孔盖的铝样品杯中使用Perkin Elmer Diamond DSC仪器进行。扫描速度为每分钟10℃。样品大小小于1mg。已知的是DSC起始和峰温度以及能量值可由于例如样品纯度和样品大小且由于仪器参数改变，特别是温度扫描速度。因此出现的DSC数据不能作为绝对值。
本领域的技术人员可针对差示扫描量热计设置仪器参数，由此可根据标准方法采集与出现于此的数据相比的数据，例如在G.W.H.et al(1996),DifferentialScanning Calorimetry,Springer,Berlin中描述的方法。
环境温度至250℃的热重量分析(TGA)在氮气下在铂样品杯中使用Perkin ElmerPyris 1TGA热重量分析仪进行。扫描速度为每分钟10℃。样品大小小于1mg。已知的是TGA迹线可由于例如样品大小且由于仪器参数改变，特别是温度扫描速度。因此出现的TGA数据不能作为绝对值。
使用下述缩写：
Ac 乙酰基；
aq. 含水的；
Boc2O 一缩二碳酸二叔丁酯；
DCM 二氯甲烷；
DIPEA N,N-二异丙基乙胺；
DMF N,N-二甲基甲酰胺；
DMSO 二甲基亚砜；
DSC 差示扫描量热法；
EtOH 乙醇；
MeOH 甲醇；
HMDS 二(三甲基甲硅烷基)氨基；
NBS N-溴琥珀酰亚胺；
r.t. 室温；
THF 四氢呋喃；
TFA 三氟乙酸；
TGA 热重量分析；
XRPD X射线粉末衍射
DBU 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
Et3N 三乙胺
所用的起始物质可由商购得到或者根据文献方法制备且具有与那些报道一致的实验数据。
中间体实施例1：5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-硼酸(4)
a)苯并呋喃-5-醇(2)
在0℃向搅拌的5-甲氧基苯并呋喃(1)(0.50g,3.38mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中缓慢加入三溴化硼(16.87mL,16.87mmol,1M在二氯甲烷中的溶液)。将反应混合物温热至室温并搅拌4小时。然后将反应混合物冷却至0℃，用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用二氯甲烷(3x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩得到化合物(2)，其为灰白色固体(300mg)，其无需进一步纯化即可在下一步中使用。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ：7.59(d,J＝1.95Hz,1H),7.35(d,J＝8.59Hz,1H),7.00(d,J＝2.73Hz,1H),6.80(dd,8.59,2.74Hz,1H),6.67(m,1H),4.66(s,1H)。
b)5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃(3)
在0℃向搅拌的苯并呋喃-5-醇(2)(257mg,1.92mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入NaH(81mg,1.92mmol,57％在油中的分散系)。将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。然后在0℃逐滴加入氯甲基乙基醚(214μL,2.30mmol)并将混合物在室温搅拌额外的1小时。加入水(10mL)并将反应混合物用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将有机萃取物用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。将粗产物经快速柱色谱法纯化(使用10％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱)得到化合物(3)(273mg)，其为无色油状物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ：7.59(d,J＝1.95Hz,1H),7.39(d,J＝8.16Hz,1H),7.27(d,J＝2.73Hz,1H),6.99(dd,J＝8.98,2.34Hz,1H),6.70(m,1H),5.24(s,2H),3.77(q,J＝7.03Hz,2H),1.25(t,J＝7.03Hz,3H)。
c)5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-硼酸(4)
在-78℃向搅拌的5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃(3)(265mg,1.38mmol)在THF(5mL)中的溶液中逐滴加入正丁基锂(2.5M在己烷中的溶液,0.56mL,1.44mmol)。将反应混合物搅拌1小时后，缓慢加入硼酸三异丙酯(0.635mL,2.76mmol)并在-78℃继续搅拌额外的20分钟。将反应混合物用饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭并温热至室温。加入水(10mL)并将所得的混合物在乙醚(2x50mL)中萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并减压浓缩。将粗产物通过由乙酸乙酯和己烷重结晶进行纯化得到所需化合物(4)(170mg)，其为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：8.54(s,2H),7.48(d,J＝8.6Hz,1H),7.39(s,1H),7.30(d,J＝2.7Hz,1H),7.02(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),5.23(s,2H),3.68(q,J＝7.0Hz,2H),1.14(t,J＝7.0Hz,3H)。
最终前体实施例1：[6-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-2-硝基-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(8)的合成
6-溴-2-硝基-吡啶-3-基胺(5)
向搅拌的2-硝基-吡啶-3-基胺(5.06g,36.40mmol)和乙酸钠(2.99g,36.46mmol)在乙酸(40mL)中的混悬液中逐滴加入溴(2.5mL,48.79mmol)在乙酸(8ml)中的溶液并将反应混合物搅拌过夜。将乙酸减压除去。将残留物冷却至0℃，用饱和碳酸氢钠溶液中和以调节pH至～7，并用乙酸乙酯(4x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残留物用乙酸乙酯研磨得到化合物(5)(5.1g)，其为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：7.66(d,J＝8.6Hz,1H),7.58(s,2H),7.49(d,J＝8.6Hz,1H)。
ESMS：m/z 216.33[M-1]-
d)(6-溴-2-硝基-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(6)
在0℃向搅拌的6-溴-2-硝基-吡啶-3-基胺(5)(854mg,3.92mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入NaHMDS(5.09mL.5.09mmol,1M在THF中)。搅拌15分钟后，历时30分钟加入一缩二碳酸二叔丁酯(853mg,3.91mmol)在THF(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌3.5小时然后加入饱和NaHCO3水溶液。将反应混合物用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。将合并的萃取物用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将粗产物经快速柱色谱法纯化(使用10％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱)得到化合物(6)(293mg)，其为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ：9.41(宽单峰,1H),9.00(d,J＝8.6Hz,1H),7.73(d,J＝9.0Hz,1H),1.55ppm(s,9H)。
ESMS：m/z 318.36[M+1]+
e)(6-溴-2-硝基-吡啶-3-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(7)
在0℃向搅拌的(6-溴-2-硝基-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(6)(290mg,0.91mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入NaH(57mg,1.36mmol,57％在油中的分散系)。搅拌15分钟后，加入碘甲烷(79μL,1.27mmol)并将反应混合物搅拌1小时。然后将反应混合物用饱和氯化铵溶液(15mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x 40mL)萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩。将残留物经快速柱色谱法纯化(使用20％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱)得到化合物(7)(268mg)，其为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ：7.78(d,J＝8.2Hz,1H),7.66(d,J＝8.2Hz,1H),3.29(s,3H),1.39(宽单峰,9H)
ESMS：m/z 276.36[M-56]-
f)[6-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-2-硝基-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(8)
向脱气的5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃硼酸(4)(140mg,0.593mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入(6-溴-2-硝基-吡啶-3-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(7)(151mg,0.455mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(42mg,0.059mmol)和Et3N(127μL,0.909mmol)。将反应混合物在微波反应器中在100℃搅拌30分钟。将挥发物减压除去。将残留物用水(15mL)稀释并将混合物用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将粗产物经快速柱色谱法纯化(使用20％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱)。蒸发溶剂得到标题化合物8(170mg)，其为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ：8.10(d,J＝8.20Hz,1H),7.84(d,J＝8.20Hz,1H),7.50(s,1H),7.45(d,J＝8.98Hz,1H),7.32(d,J＝1.95Hz,1H),7.02-7.16(m,1H),5.27(s,2H),3.78(q,J＝6.63Hz,2H),3.32(s,3H),1.36(宽单峰,9H),1.26(t,J＝7.22Hz,3H)。
ESMS：m/z 444.51[M+1]+
DSC：吸热事件在109.5℃开始且峰在110.8℃产生。ΔH 89.6Jg-1
TGA：在室温和160℃间无明显事件。
表1
对于[6-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-2-硝基-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯的代表性X射线粉末衍射峰
| 角2θCu Kα | 相对强度 |
| 6.97 | w |
| 9.24 | w |
| 11.27 | w |
| 12.00 | w |
| 13.51 | vs |
| 15.53 | s |
| 16.82 | s |
| 17.91 | w |
| 23.72 | s |
vs＝非常强
s＝强
w＝弱
中间体实施例2：(5-溴-6-硝基-吡啶-2-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(12)
g)5-溴-6-硝基-吡啶-2-基胺(10)
在0℃避光且在氮气气氛下向搅拌的6-硝基-吡啶-2-基胺(1.0g,7.18mmol)在CH3CN(100mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(636mg,3.59mmol)。1小时后，加入另一份N-溴琥珀酰亚胺(636mg,3.59mmol)。将反应混合物温热至室温并继续搅拌过夜。然后将反应混合物通过加入饱和Na2S2O3水溶液淬灭并用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，经MgSO4(无水)干燥并真空浓缩。将粗产物经Biotage纯化(使用10％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱)得到1.2g 5-溴-6-硝基-吡啶-2-基胺(10)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：7.84(d,J＝8.98Hz,1H),7.03(s,2H),6.66(d,J＝8.98Hz,1H)。
h)(5-溴-6-硝基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(11)
在0℃向5-溴-6-硝基-吡啶-2-基胺(900mg,4.12mmol)在无水THF(40mL)中的溶液中加入NaHMDS(1M在THF中,5.8mL)。搅拌15分钟后，在0℃历时30分钟缓慢加入Boc2O(901mg,4.12mmol)在THF(5mL)中的溶液。将所得的混合物温热至室温，搅拌3小时，用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。将残留物经Biotage纯化(使用5-10％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱)得到786mg(5-溴-6-硝基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(11)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm：8.14(d,J＝8.98Hz,1H),8.03(d,J＝8.59Hz,1H),7.52(s,1H),1.53(s,9H)。
i)(5-溴-6-硝基-吡啶-2-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(12)
在0℃向(5-溴-6-硝基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(11)(800mg,2.52mmol)在无水DMF(15mL)中的溶液中加入NaH(60％在矿物油中的分散系,191mg,4.53mmol)。将所得的混合物在0℃搅拌30分钟然后加入碘甲烷(0.23mL,3.68mmol)。将反应混合物在10℃搅拌30分钟后，加入饱和NH4Cl水溶液(15mL)。将反应混合物用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将合并的萃取物用水、盐水洗涤，经MgSO4(无水)干燥并减压浓缩。将粗产物经Biotage纯化(使用10％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱)得到(5-溴-6-硝基-吡啶-2-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯12(789mg)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm：8.12(d,J＝8.60Hz,1H),7.95(d,J＝8.99Hz,1H),3.40(s,3H),1.55(s,9H)。
或者对于(5-溴-6-硝基-吡啶-2-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(12)的替代方法：
g)5-溴-6-硝基-吡啶-2-基胺(10)
在0℃在氮气气氛下向搅拌的6-硝基-吡啶-2-基胺(9)(5.1g,18.4mmol)在MeCN(125mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(3.43g,19.3mmol)。1小时后，加入另一份N-溴琥珀酰亚胺(3.57g,20.1mmol)。将反应混合物温热至室温并继续搅拌过夜。将产物通过加入水(125mL)沉淀。将浆料冷却至0℃并将沉淀的产物经滤过分离，用预先混合的MeCN:水(1:1)洗涤并在40℃真空干燥得到3.8g 5-溴-6-硝基-吡啶-2-基胺(2)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：7.84(d,J＝8.98Hz,1H),7.03(s,2H),6.66(d,J＝8.98Hz,1H)。
h)(5-溴-6-硝基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(11)
在0℃向5-溴-6-硝基-吡啶-2-基胺(10)(3.8g,18.4mmol)在无水THF(40mL)中的溶液中加入NaHMDS(1M在THF中,45mL,45mmol)。搅拌15分钟后，在0℃历时1小时缓慢加入Boc2O的溶液(28.3％wt在THF中,14.2g,18.4mmol)。将所得的混合物用NaHSO4水溶液(1M,110mL,110mmol)淬灭并温热至室温。弃去水相并将含有有机相的产物减压浓缩。将残留物在THF(40mL)中溶解并在加入庚烷(160mL)后将杂质沉淀析出并经滤过除去。将含有澄清滤过(clear-filtered)的产物的溶液蒸干得到4.2g(5-溴-6-硝基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(11)，其为暗红棕色残留物，其无需进一步纯化即可在下一步中使用。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm：8.14(d,J＝8.98Hz,1H),8.03(d,J＝8.59Hz,1H),7.52(s,1H),1.53(s,9H)。
i)(5-溴-6-硝基-吡啶-2-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(12)
在0℃向(5-溴-6-硝基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(11)(4.2g,13.2mmol)在无水DMF(21mL)中的溶液中加入DBU(5.02g,33.0mmol)。在0℃缓慢加入碘甲烷(3.75g,26.4mmol)。在0℃搅拌3小时后，将反应混合物淬灭并将产物在加入NaHSO4水溶液(1M)后沉淀析出。将粗产物经滤过分离并通过由MeCN和水的混合物重结晶进行纯化得到(5-溴-6-硝基-吡啶-2-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯12(1.55g)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm：8.12(d,J＝8.60Hz,1H),7.95(d,J＝8.99Hz,1H),3.40(s,3H),1.55(s,9H)。
最终前体实施例2：[5-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-6-硝基-吡啶-2-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(13)的合成
j)[5-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-6-硝基-吡啶-2-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(13)
按照在实施例1(步骤d)中所述的相同方法，标题化合物使用(5-溴-6-硝基-吡啶-2-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(12)(100mg,0.30mmol)和5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-硼酸(4)(92.5mg,0.39mmol)制备。如在实施例1d中进行后处理，接着将粗产物经快速柱色谱法纯化(使用10-25％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱)。蒸发溶剂得到120mg所需化合物(13)，其为微黄色固体。
1H NMR(400MHz,丙酮)δppm：8.48(d,J＝8.59Hz,1H),8.36(d,J＝8.98Hz,1H),7.48(d,J＝8.98Hz,1H),7.37(d,J＝2.73Hz,1H),7.23(s,1H),7.09(dd,J＝8.98,2.34Hz,1H),5.28(s,2H),3.74(q,J＝7.02Hz,2H),3.43(s,3H),1.58(s,9H),1.19(t,J＝7.02Hz,3H)。
ESMS：m/z 444.44[M+1]+；388.45[(M-56)+1]+
DSC：吸热事件在81.0℃开始且峰在83.4℃产生。ΔH 76.4Jg-1
TGA：在室温和160℃间无明显事件。
或者对于[5-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-6-硝基-吡啶-2-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(13)的替代方法
j)[5-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-6-硝基-吡啶-2-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(13)
向脱气的5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃硼酸(4)(0.69g,2.63mmol)在乙醇(17.5mL)中的溶液中加入(5-溴-6-硝基-吡啶-2-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯12(0.50g,1.51mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.14g,0.20mmol)和Et3N(0.48mL,3.46mmol)。将反应混合物在90℃搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃并澄清滤过。将挥发物减压除去。将残留物用水稀释并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用盐水洗涤并减压浓缩。将粗产物经快速柱色谱法纯化。蒸发溶剂得到标题化合物13(58％收率)。
1H NMR(400MHz,丙酮)δppm：8.48(d,J＝8.59Hz,1H),8.36(d,J＝8.98Hz,1H),7.48(d,J＝8.98Hz,1H),7.37(d,J＝2.73Hz,1H),7.23(s,1H),7.09(dd,J＝8.98,2.34Hz,1H),5.28(s,2H),3.74(q,J＝7.02Hz,2H),3.43(s,3H),1.58(s,9H),1.19(t,J＝7.02Hz,3H)。
ESMS：m/z 444.44[M+1]+；388.45[(M-56)+1]+
表2
对于[5-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-6-硝基-吡啶-2-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯的代表性X射线粉末衍射峰
vs＝非常强
s＝强
w＝弱
vw＝非常弱
放射性标记实施例1
[18F](2-(2-18F-氟-6-(甲基氨基)吡啶-3-基)苯并呋喃-5-醇由[5-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-6-硝基-吡啶-2-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯的制备方法
18F-氟化物由回旋加速器靶标溶液在QMA SepPak Light柱(Waters)上在线分离，所述柱已经用碳酸钾水溶液(0.5M,10mL)和水(18MΩ,15mL)预先处理。3分钟后，将QMASepPak Light用2mL的kryptofix(4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-重氮基二环[8.8.8]二十六烷)(99mg,0.26mmol)和碳酸钾(16mg,0.12mmol)在水(0.85mL)和无水乙腈(20mL)中的溶液冲洗。将洗脱液在160℃在氮气流(110mL/min)下加热直到干燥，冷却至RT并加入5-(5-(乙氧基甲氧基)苯并呋喃-2-基)-6-硝基吡啶-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(3mg,6.8μmol)在DMSO(1mL)中的溶液。将混合物在85℃加热15分钟，然后冷却至70℃并加入盐酸(6M,0.25mL)。30分钟后，将反应混合物用水(0.5mL)稀释并载入至半制备性HPLC柱(ACE C-18柱,5*250mm,5μm)上，将其用MeOH/HCO2NH4(0.1M)(50:50(v/v))以6mL/min洗脱。收集在34分钟洗脱出的馏分，蒸干，将残留物在磷酸盐缓冲盐水(pH 7.4)和乙醇(70％)在丙二醇5:3(v/v)中的混合物中重新溶解并经无菌滤器(0.22μm,Millipore)滤过。估计的放射化学收率：3％。放射化学纯度(HPLC)：>99％。产物的MS/MS谱与来自可信的(authentic)未标记的2-(2-氟-6-甲基氨基-吡啶-3-基)-苯并呋喃-5-醇的谱一致。
未标记的2-(2-氟-6-甲基氨基-吡啶-3-基)-苯并呋喃-5-醇在WO2007/086800中所述的竞争结合测定中显示13nM的IC50。
[18F]2-(6-氟-5-甲基氨基吡啶-2-基)苯并呋喃-5-醇由N-[6-[5-(乙氧基甲氧基)苯并呋喃-2-基]-2-硝基吡啶-3-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯制备的方法
18F-氟化物由回旋加速器靶标溶液在QMA SepPak Light柱(Waters)上在线分离，所述柱已经用碳酸钾水溶液(0.5M,10mL)和水(18MΩ,15mL)预先处理。3分钟后，将QMASepPak Light用2mL的kryptofix(4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-重氮基二环[8.8.8]二十六烷)(99mg,0.26mmol)和碳酸钾(16mg,0.12mmol)在水(0.85mL)和无水乙腈(20mL)中的溶液冲洗。将洗脱液在160℃在氮气流(110mL/min)下加热直到干燥，冷却至室温并加入6-(5-(乙氧基甲氧基)苯并呋喃-2-基)-2-硝基吡啶-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.7mg,0.26mmol)在乙腈(1mL)中的溶液。将混合物在85℃加热15分钟，然后冷却至70℃并加入盐酸(2M,1mL)。30分钟后，将反应混合物用水(0.5mL)稀释并载入至半制备性HPLC柱(WatersμBondapak C-18柱,7.8*300mm,10μm)上，将其用MeOH/HCO2NH4(0.1M)(30:70(v/v))以6mL/min洗脱。收集在24分钟洗脱出的馏分，蒸干，将残留物在磷酸盐缓冲盐水(pH 7.4)中重新溶解并经无菌滤器(0.22μm,Millipore)滤过。放射化学收率：11％。放射化学纯度(HPLC)：>99％。产物的MS/MS谱与来自可信的未标记的2-(6-氟-5-甲基氨基吡啶-2-基)苯并呋喃-5-醇的谱一致。
未标记的2-(6-氟-5-甲基氨基吡啶-2-基)苯并呋喃-5-醇在WO2007/086800中所述的竞争结合测定中显示44nM的IC50。
Claims (19)
1.制备[5-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-6-硝基-吡啶-2-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯的方法，其中所述方法包括在溶剂中在钯催化剂和碱存在下使5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-硼酸与(5-溴-6-硝基-吡啶-2-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯反应。
2.权利要求1的方法，其中所述钯催化剂为二氯二(三苯基膦)钯(II)，其中所述碱为三乙胺。
3.权利要求1的方法，其中所述溶剂为乙醇。
4.权利要求1的方法，其中所述[5-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-6-硝基-吡啶-2-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯呈结晶形式。
5.权利要求1的方法，其中所述5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-硼酸通过以下方法来制备，所述方法包括：
a.在溶剂中用脱保护试剂将5-甲氧基苯并呋喃转化成苯并呋喃-5-醇；
b.在溶剂中用碱和保护试剂将苯并呋喃-5-醇转化成5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃；和
c.通过以下方法将5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃转化成5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-硼酸，所述方法包括用碱对5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃进行去质子化且在溶剂中将去质子化的产物与硼酸三烷基酯混合。
6.权利要求5的方法，其中用于在溶剂中将5-甲氧基苯并呋喃转化成苯并呋喃-5-醇的脱保护试剂为三溴化硼。
7.权利要求6的方法，其中在将5-甲氧基苯并呋喃转化成苯并呋喃-5-醇中使用的溶剂为二氯甲烷。
8.权利要求5的方法，其中用于将苯并呋喃-5-醇转化成5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃的碱为氢化钠。
9.权利要求5的方法，其中用于与碱一起将苯并呋喃-5-醇转化成5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃的保护试剂为氯甲基乙基醚且在将苯并呋喃-5-醇转化成5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃中使用的溶剂为二甲基甲酰胺。
10.权利要求5的方法，其中用于在溶剂中与硼酸三烷基酯一起将5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃转化成5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-硼酸的碱为正丁基锂。
11.权利要求5的方法，其中用于与碱一起将5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃转化成5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-硼酸的硼酸三烷基酯为硼酸三异丙酯且在将5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃转化成5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-硼酸中使用的溶剂为四氢呋喃。
12.权利要求1的方法，其中所述(5-溴-6-硝基-吡啶-2-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯通过以下方法来制备，所述方法包括：
a.通过以下方法将6-硝基-吡啶-2-基胺转化成5-溴-6-硝基-吡啶-2-基胺，所述方法包括在溶剂中使用溴化试剂对6-硝基-吡啶-2-基胺进行溴化；
b.通过以下方法将5-溴-6-硝基-吡啶-2-基胺转化成(5-溴-6-硝基-吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯，所述方法包括在溶剂中在碱存在下将5-溴-6-硝基-吡啶-2-基胺与一缩二碳酸二叔丁酯合并；和
c.通过以下方法将(5-溴-6-硝基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯转化成(5-溴-6-硝基-吡啶-2-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯，所述方法包括在溶剂中在碱存在下使用烷基化剂对(5-溴-6-硝基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯进行烷基化。
13.权利要求12的方法，其中用于在溶剂中将6-硝基-吡啶-2-基胺转化成5-溴-6-硝基-吡啶-2-基胺的溴化试剂为N-溴琥珀酰亚胺。
14.权利要求13的方法，其中在将6-硝基-吡啶-2-基胺转化成5-溴-6-硝基-吡啶-2-基胺中使用的溶剂为乙腈。
15.权利要求12的方法，其中用于与一缩二碳酸二叔丁酯一起将5-溴-6-硝基-吡啶-2-基胺转化成(5-溴-6-硝基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯的碱为二(三甲基甲硅烷基)氨基钠。
16.权利要求15的方法，其中在将5-溴-6-硝基-吡啶-2-基胺转化成(5-溴-6-硝基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯中使用的溶剂为四氢呋喃。
17.权利要求12的方法，其中用于将(5-溴-6-硝基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯转化成(5-溴-6-硝基-吡啶-2-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯的烷基化剂为碘甲烷。
18.权利要求17的方法，其中在将(5-溴-6-硝基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯转化成(5-溴-6-硝基-吡啶-2-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯中使用的碱为1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯且在将(5-溴-6-硝基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯转化成(5-溴-6-硝基-吡啶-2-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯中使用的溶剂为二甲基甲酰胺。
19.根据权利要求1的方法制备的[5-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-6-硝基-吡啶-2-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯在制备2-(2-[18F]-氟-6-甲基氨基-吡啶-3-基)-苯并呋喃-5-醇中的用途。
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