KR20240055014A - 전립선-특이적 막 항원 억제제 및 이의 약학적 용도 - Google Patents

전립선-특이적 막 항원 억제제 및 이의 약학적 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 전립선-특이적 막 항원의 억제제 및 이의 약학적 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 방사성 약제 분야에 속하며, 하기 화학식 IV로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00164
.

Description

전립선-특이적 막 항원 억제제 및 이의 약학적 용도
본 발명은 방사성 약제 분야에 관한 것이며, 특히 전립선-특이적 막 항원(prostate specific membrane antigen, PSMA)의 억제제 및 이의 약학적 용도에 관한 것이다.
전립선암(PCa)은 이제 남성에 있어서 두 번째로 흔한 암이 되었으며, 발생률과 사망률 면에서 폐암에 이어 두 번째이고, 매년 전세계적으로 거의 160만 건의 새로운 사례가 발생한다. 2018년에는 366,000명의 사망이 전립선암과 관련되었지만, 주로 전립선-특이적 항원(PSA) 혈액 검사의 광범위한 사용으로 인해, 다수의 선진국에서 전립선암 사망률이 감소하고 있다. PSA는, 초기 치료(예컨대, 근치적 전립선절제술(radical prostatectomy, RP) 또는 국소 방사선요법(local radiotherapy, RT)) 이후의 재발에 대한 유효한 지표이기 때문에, 혁명적인 PCa 스크리닝을 갖는 것으로 생각된다. 생화학적 재발(biochemical relapse, BCR)로 정의되는 이러한 질환 상태는 PCa의 초기 치료 이후에 PSA 수준의 증가를 특징으로 한다.
지난 수십 년 동안, 환자의 전립선암 진단 및 치료를 더 효과적으로 지원하고 PSA 수준 측정의 일부 한계를 극복하기 위해, 새로운 진단/예후 도구, 특히 영상 검사가 임상 실습에 도입되었다. 현재, 임상 영상 방법은, 생검을 안내하고 근접 치료(brachytherapy)용 입자를 배치하기 위한 경직장 초음파(transrectal ultrasound, TRUS), 전립선암의 병기를 결정하고 전이 및 확산을 감지하기 위한 자기 공명 영상(MRI) 및 컴퓨터 단층촬영(CT), 뼈 전이를 평가하기 위한 뼈 영상을 포함한다. 이러한 전통적인 영상 기술은 조기/소규모 재발 또는 전이(예컨대, 림프절 및 경화성(sclerotic) 뼈 전이)를 탐지하는 데 덜 민감하고 특이적이다. 지난 수 년 동안, 방사선 영상 방법과 방사성 약제의 사용은 비뇨생식기 질환, 특히 PCa의 진단 및 치료에 중요한 역할을 하였다.
질환의 병기 결정, 진단 및 분류에 도움이 되는 새로운 검출 수단은, 의심의 여지 없이, 재발의 모니터링 및 효능의 평가에 중요하다. 과학적 발견과 기술적 개선의 지속적인 사용으로 인해, 연구자들은 질환 치료의 표적으로 작용할 수 있는 새로운 생화학적 경로와 세포 구조를 연구하였다. 그 중에서, 전립선-특이적 막 항원(PMSA)은 약물, 특히 방사성 약제의 특정 작용에 대한 표적으로서 점점 더 중요해지고 있다.
폴레이트 가수분해효소 I(FOLH1) 또는 글루타메이트 카복시펩티다아제 II(GCPII)로도 공지된 PSMA는, 건강한 인간 조직(예컨대, 눈물샘과 침샘, 부고환, 난소, 정상 인간 전립선 상피, 중추신경계(CNS); 및 소장의 공장(jejunum) 브러시 경계 내의 성상교세포 및 슈반 세포(Schwann cell))에서 어느 정도 발현되는, 750개 아미노산의 유형 II 막통과(transmembrane) 당단백질이다. PSMA는, 폴리 γ-글루타밀 폴레이트로부터 γ-바이글루탐산의 가수분해적 절단, 및 신경펩타이드 N-아세틸-L-아스파틸-L-글루탐산(NAAG)의 단백질분해라의 두 가지 주요 효소 활성을 가진다. PSMA는 또한, 효소 기능을 갖는 것에 더하여, 전립선암 세포, 특히 거세-저항성 및 전이성 전립선암뿐만 아니라 림프절, 뼈, 직장 및 폐 전이성 종양 조직에서 상향-조절되며(생리학적 수준보다 1000배 더 높음) 강하게 발현된다. 종양 조직의 새로운 혈관에서 PSMA 발현의 상당한 증가가 존재하며, PSMA의 발현 수준은 종양의 분화 정도, 전이 가능성 및 호르몬 치료에 대한 민감도와 유의한 상관관계가 있다. 연구 증거에 따르면, PSMA는 거의 모든 전립선암 조직에서 고도로 발현된다. 이는, PSMA를 전립선암(이는 이상적인 바이오마커임)의 전이성 병소에 대해 고도로 민감하고 고도로 특이적인 잠재적 표적으로 만들며, 이는 또한 진행성 암 치료를 위한 표적화된 방사성 핵종 요법에도 사용될 수 있다. 지난 수십 년 동안, PSMA를 표적화하는 새로운 방사성 약제의 개발은 주로 두 가지 상이한 경로를 따랐다.
초기에, 연구는 PSMA의 거대분자 단백질 구조에 주로 초점을 맞춰서, PSMA 에피토프에 대한 특정 단일클론 항체를 제공하였다. 임상적으로 사용된 최초의 PSMA-표적화 방사성 추적자는 상표명 프로스타신트(ProstaScint)(상표명) 하의 [111In]카프로맙 펜데티드(capromab pendetide)였으며, 이는 1997년에 FDA에서 PSMA용 영상화제로 승인되었다. 카프로맙(7E11-C5)은, 인간 전립선암 세포 LNCaP의 세포막으로부터 개발된 단일클론 항체이며, 다이에틸렌트라이아민펜타아세트산(DTPA)을 킬레이트화제로서 사용하여 인듐-111로 표지되었다. PSMA-표적화 단일클론 항체와 항체 유도체의 다른 2세대 약물이 현재 개발 중이며, J591이 현재까지 가장 광범위하게 연구되고 있다. 이러한 탈면역된(deimmunized) 단일클론 항체는, 막 상에 PSMA를 발현하는 살아있는 세포에 대해 높은 친화도를 가진다. 이는, 세포막 파괴를 통해서만 PSMA를 효과적으로 표적화할 수 있는 카프로맙의 주요 한계를 극복하며, 비-표적 기관에 방사능의 장기적 유지를 제공한다. J591은, 금속 킬레이트화제인 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산(DOTA)과 커플링됨으로써, 방사성 금속 원소(예컨대, 111In, 99mTc, 89Zr, 90Y, 177Lu, 및 225Ac)를 사용한 표지, 진단 및 치료에 성공적으로 사용되었다. 그러나, 항체는, 혈액 순환의 배경을 감소시켜 적절한 신호-대-노이즈 비(signal-to-noise ratio)를 수득하기 위해 생체 내에서 항체를 대사하는 데 상대적으로 오랜 시간(보통 3 내지 7일)이 걸리며 또한 이의 크기가 이의 종양 침투를 제한한다는 점에서, 임상적으로 통상적인 분자 영상화 수단으로서의 심각한 한계를 가진다.
PSMA의 결정구조가 밝혀지면서, PSMA의 효소 활성에 기초하여, 저분자량을 갖고 방사성 약제로서의 가능성을 지닌 다양한 PSMA 억제제가 합성되고 평가되었다. 저분자량 리간드는 항체보다 대규모로 제조하기가 쉽고, 우수한 약동학적 특성(예컨대, 생체이용률 및 생물학적 반감기)을 가진다. 그 중에서, 글루타민산-포스포르아마이드
Figure pct00001
와 글루탐산- 우레이도 유도체
Figure pct00002
는 널리 연구된 두 가지 화학 물질 부류이며, 핵의학에서 대응 PSMA 억제제의 용도가 연구되었다. 이들 화합물 중에서, 우레이도 유도체 억제제가 현재 가장 통상적으로 사용되는 PSMA-표적화 분자이다. 2021년에, FDA는 전립선암의 PET 영상화에 [18F]DCFPyL의 사용을 승인하였으며, 이는 혈액 내 짧은 체류 시간 뿐만 아니라 PSMA에 대한 고도의 친화도 및 이에 따른 비교적 높은 종양 흡수율(uptake)을 가진다. [18F]PSMA-1007은 또 다른 F-18-표지된 방사성 리간드로서, 시험관 내에서 우수한 결합 및 내재화 특성을 갖고, 생체 내에서 비교적 높은 특이적 흡수율을 가진다. 또한, 공지된 다른 PSMA 리간드에 비해, PSMA-1007은 독특한 생체-분포를 가지며, 거의 독점적으로 간담도 경로를 통해 배설된다. 이는, 소변의 방사능에 기초하여 림프절에서 PCa의 전이성 재발을 식별하거나 방광의 국소적 재발을 식별하는 데 도움이 된다는 것을 의미한다. 가장 널리 사용되는 Ga-68 표지된 PSMA-특이적 추적자는 [68Ga]PSMA-11 ([68Ga]Glu-우레아-Lys(Ahx)-HBED-CC로도 공지됨)이며, 이는 구조적으로 우레아-기반 약리단 및 [68Ga]HBED-CC 복합체를 포함하며, PSMA의 소수성 결합 포켓 S1과 직접적으로 상호작용할 수 있다. [68Ga]PSMA-11은 혈액 및 비-표적 기관에서 빠르게 제거되고, 간에 축적이 적으며, PSMA를 고도로 발현하는 종양 및 기관에서 고도의 특이적 흡수율을 가진다. 또한, 베네쇼바(Benesova) 등은, 리간드 PSMA-617의 합성 및 전임상 평가를 보고하였다. PSMA-617은 치료-진단(theranostic) 리간드이다. 킬레이트화제 DOTA는 나프탈렌-함유 링커를 통해 약리단인 Glu-Urea-Lys에 커플링된다. Lu-177-표지된 PSMA-617은 고도의 결합 친화도 및 내재화 특성, 이후의 시점에서 비교적 높은 종양 흡수율, 및 비장에서의 비교적 낮은 축적을 가지며, 비교적 높은 효율로 신장에서 제거된다.
다수의 PSMA 억제제 개발에 대한 보고가 있었지만, 전립선암 환자들에게는 더 나은 PSMA-표적 약물에 대한 상당한 필요성이 여전히 남아 있다. 따라서, 생체 내에서 안정하고 더 높은 친화도와 특이성을 갖는 PSMA 억제제를 개발하는 것은 과학적 가치가 크며, 이러한 억제제는 광범위한 응용 가능성을 가진다.
본 발명은, 하기 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00003
상기 식에서,
Q는 H 및 보호기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 H이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 둘 다 H이고; 상기 C1-4 알킬은 하나 이상의 치환기 P로 임의적으로 치환되거나 또는 비치환되고;
각각의 경우 Q, R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며;
R4는 H, C1-6 알킬, 6원 내지 10원 아릴, 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 C1-6 알킬, 6원 내지 10원 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 하나 이상의 치환기 P로 임의적으로 치환되거나 또는 비치환되고;
Y1은 S 또는 O, 바람직하게는 O이고;
A는 -NR4(CO)-, -NR4(SO2)-, -NR4(CH2)- 및 부재(absent)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는 3원 내지 12원 사이클로알킬,
Figure pct00004
및 부재로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Figure pct00005
는, 하나 이상의 N 원자를 포함하는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 3원 내지 12원 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 치환기 P로 임의적으로 치환되거나 또는 비치환되고;
A가 -NR4(CO)- 및 부재로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, E는 사이클로헥산이 아니며;
W는 3원 내지 12원 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 3원 내지 12원 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 하나 이상의 치환기 P로 임의적으로 치환되거나 또는 비치환되고;
치환기 P는 C1-C6 알킬, 할로겐, 중수소, 하이드록시, 설프하이드릴, -NRiRj, 옥소, 티오, -C(O)Rk, -C(O)ORk, -S(O)Rk, -S(O)ORk, -S(O)(O)Rk, -S(O)(O)ORk, -C(S)Rk, 나이트로, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오에터 기, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, 3원 내지 10원 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 8원 내지 12원의 융합된 사이클로아릴, 및 5원 내지 12원의 융합된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ri 및 Rj는 각각 독립적으로 수소 원자, 하이드록시, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; Rk는 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, 및 -NRiRj로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 알콕시 또는 할로알킬은 임의적으로, C1-C6 알킬, 할로겐, 수소, 설프하이드릴, -NRiRj, 옥소, 티오, 카복실, 나이트로, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오에터 기, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, 3원 내지 10원 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 아릴, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
a, b, e, g 및 h는 각각 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
A와 E 둘 다 부재하는 경우, W는 나프틸이 아니며;
R3은 H 및 킬레이트화제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, A는 -NH(CO)-이고, E는
Figure pct00006
로부터 선택되고;
Figure pct00007
는, 하나 이상의 N 원자를 포함하는 헤테로사이클릴이고, 상기 헤테로사이클릴은 바람직하게는 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, 더욱 바람직하게는 3원 내지 8원 모노헤테로사이클, 가장 바람직하게는, 또는 이다.
몇몇 실시양태에서, A는 -NH(CO)-이고, E는
Figure pct00010
로부터 선택되고;
Figure pct00011
는, 하나 이상의 N 원자를 포함하는 헤테로사이클릴이고, 상기 헤테로사이클릴은 5원 내지 12원의 융합된 헤테로사이클릴, 바람직하게는 또는 이다.
몇몇 실시양태에서, A는 -NH(CO)-이고, E는
Figure pct00014
로부터 선택되고;
Figure pct00015
는, 하나 이상의 N 원자를 포함하는 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 5원 내지 12원의 융합된 헤테로아릴, 바람직하게는 또는 이다.
몇몇 실시양태에서, A는 -NH(CO)-이고, E는 3원 내지 12원 사이클로알킬로부터 선택되고 사이클로헥산은 아니며; 상기 3원 내지 12원 사이클로알킬은 5원 내지 12원의 융합된 사이클로알킬, 바람직하게는
Figure pct00018
또는
Figure pct00019
이다.
몇몇 실시양태에서, A는 -NH(CO)-이고, e는 1이며, E는 3원 내지 12원 사이클로알킬로부터 선택되고; 상기 3원 내지 12원 사이클로알킬은 스파이로사이클로알킬이다.
몇몇 실시양태에서, A는 -NH(CO)-이고, e는 1이며, E는 3원 내지 12원 사이클로알킬로부터 선택되고; 상기 3원 내지 12원 사이클로알킬은 5원 내지 12원 모노스파이로사이클로알킬이다.
몇몇 실시양태에서, A는 -NH(CO)-이고, e는 1이며, E는 3원 내지 12원 사이클로알킬로부터 선택되고; 상기 3원 내지 12원 사이클로알킬은 3원/4원, 3원/5원, 3원/6원, 4원/4원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/5원, 5원/6원, 또는 6원/6원 모노스파이로사이클로알킬이다.
몇몇 실시양태에서, A는 -NH(CO)-이고, e는 1이며, E는 3원 내지 12원 사이클로알킬로부터 선택되고; 상기 3원 내지 12원 사이클로알킬은
Figure pct00020
,
및
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, A는 -NH(CO)-이고, e는 1이며, E는 3원 내지 12원 사이클로알킬로부터 선택되고; 상기 3원 내지 12원 사이클로알킬은
Figure pct00023
이다.
몇몇 실시양태에서, A는 -NH(CO)-이고, E는 3원 내지 12원 사이클로알킬로부터 선택되고; 상기 3원 내지 12원 사이클로알킬은 가교된(bridged) 사이클로알킬이다.
몇몇 실시양태에서, A는 -NH(CO)-이고, E는,
및
로 이루어진 군으로부터 선택된 3원 내지 12원 사이클로알킬이다.
몇몇 실시양태에서, A는 -NH(CO)-이고, E는 3원 내지 12원 사이클로알킬로부터 선택되고, 이는
Figure pct00028
이다. 몇몇 실시양태에서, A는 -NH(CO)-이고, E는 부재한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, a는 1이고, W는 페닐 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, a는 1이고, W는 나프틸이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, Q는 H 및 보호기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, Q는 H이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, 각각의 R2는 독립적으로 H이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, 각각의 R1은 독립적으로 H이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, h는 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, h는 1이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, g는 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, g는 3이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, a는 1이고, W는 나프틸이고, Q, R2, 및 R1은 각각 독립적으로 H이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I-1로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00029
상기 식에서,
Q는 H 및 보호기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 H이고, 각각의 경우, 동일하거나 상이할 수 있고;
E는 3원 내지 12원 사이클로알킬,
Figure pct00030
및 부재로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Figure pct00031
는, 하나의 N 원자를 포함하는 헤테로사이클릴이고, 상기 3원 내지 12원 사이클로알킬 또는 하나의 N 원자를 포함하는 헤테로사이클릴은 하나 이상의 치환기 P로 임의적으로 치환되거나 또는 비치환되고, 상기 3원 내지 12원 사이클로알킬은 사이클로헥산이 아니고; 상기 3원 내지 12원 사이클로알킬은 바람직하게는 융합된 사이클로알킬이고; 상기 하나의 N 원자를 포함하는 헤테로사이클릴은 바람직하게는 6원 고리이고;
W는 6원 내지 10원 아릴로부터 선택되고, 상기 6원 내지 10원 아릴은 하나 이상의 치환기 P로 임의적으로 치환되거나 또는 비치환되고;
치환기 P는 C1-C6 알킬, 할로겐, 중수소, 하이드록시, 및 설프하이드릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H 및 킬레이트화제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I-1로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, W는 페닐 또는 나프틸이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, A는 -NH(SO2)-이고, E는 C3-12 사이클로알킬, 바람직하게는 3원 내지 8원 사이클로알킬, 더욱 바람직하게는 사이클로헥산, 가장 바람직하게는
Figure pct00032
및
Figure pct00033
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, A는 -N(CH2)-이고, E는 3원 내지 12원 사이클로알킬, 바람직하게는 3원 내지 12원 사이클로알킬, 더욱 바람직하게는 사이클로헥산, 가장 바람직하게는 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I로 나타내어지는 화합물은 하기 화학식 I-2로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
상기 식에서,
Q는 H 및 보호기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 H이고, 각각의 경우, 동일하거나 상이할 수 있고;
A는 -NH(SO2)- 및 -N(CH2)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는 3원 내지 12원 사이클로알킬 및 부재로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 3원 내지 12원 사이클로알킬은 하나 이상의 치환기 P로 임의적으로 치환되거나 또는 비치환되고;
W는 6원 내지 10원 아릴로부터 선택되고, 상기 6원 내지 10원 아릴은 하나 이상의 치환기 P로 임의적으로 치환되거나 또는 비치환되고;
치환기 P는 C1-C6 알킬, 할로겐, 중수소, 하이드록시, 및 설프하이드릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H 및 킬레이트화제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I-2로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, W는 나프틸이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, A는 부재하고, E는
Figure pct00037
로부터 선택되고;
Figure pct00038
는, 하나 이상의 N 원자를 포함하는 5원 내지 12원의 융합된 헤테로사이클릴, 바람직하게는 또는 이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, A는 부재하고, E는 로부터 선택되고; 는, 하나 이상의 N 원자를 포함하는 5원 내지 12원 헤테로아릴, 바람직하게는 또는 이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I로 나타내어지는 화합물은 하기 화학식 I-3으로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
상기 식에서,
Q는 H 및 보호기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 H이고, 각각의 경우, 동일하거나 상이할 수 있고;
E는 로부터 선택되고, 는, 5원 내지 12원의 융합된 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 N 원자를 포함하는 5원 내지 12원 헤테로아릴이고; 상기 5원 내지 12원의 융합된 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 N 원자를 포함하는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 하나 이상의 치환기 P로 임의적으로 치환되거나 또는 비치환되고;
W는 6원 내지 10원 아릴로부터 선택되고, 상기 6원 내지 10원 아릴은 하나 이상의 치환기 P로 임의적으로 치환되거나 또는 비치환되고;
치환기 P는 C1-C6 알킬, 할로겐, 중수소, 하이드록시, 설프하이드릴, 및 카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
e는 0 및 1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H 및 킬레이트화제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I-3으로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, E는, 하나 이상의 N 원자를 포함하는 5원 내지 12원 헤테로아릴이고 비치환되며, 이는 바람직하게는 또는 이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I-3으로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, E는, 하나 이상의 N 원자를 포함하는 5원 내지 12원의 융합된 헤테로사이클릴이고, 이때 하나의 N 원자를 포함하는 5원 내지 12원의 융합된 헤테로사이클릴은 카보닐로 치환되고 바람직하게는 또는 이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I-3으로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, W는 페닐 또는 나프틸이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, A 및 E는 둘 다 부재한다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I로 나타내어지는 화합물은 하기 화학식 I-4로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
상기 식에서,
Q는 H 및 보호기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 H이고, 각각의 경우, 동일하거나 상이할 수 있고;
W는 6원 내지 10원 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 6원 내지 10원 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 하나 이상의 치환기 P로 임의적으로 치환되거나 또는 비치환되고;
치환기 P는 C1-C6 알킬, 할로겐, 중수소, 하이드록시, 및 설프하이드릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H 및 킬레이트화제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I-4로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, W는 6원 내지 10원 아릴, 바람직하게는 페닐, 나프틸, 바이페닐 및 페닐하이드록시로 이루어진 군, 더욱 바람직하게는 페닐,
Figure pct00054
및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I-4로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, W는 5원 내지 12원 헤테로아릴, 바람직하게는 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 융합된 헤테로아릴, 더욱 바람직하게는 인돌, 피리딘, 이미다졸 및 퀴놀린으로 이루어진 군, 가장 바람직하게는
Figure pct00056
,
Figure pct00057
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 II로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00058
상기 식에서,
Q는 H 및 보호기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 H이고;
R1 및 R2는 독립적으로 H 및 치환된 또는 비치환된 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 둘 다 H이고;
각각의 경우 Q, R1, 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며;
F는 -N(CH2)n- 및 -(CH2)mOG(CH2)n-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y1 및 Y2는 S 및 O로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 O이고;
g, h, n 및 m은 각각 독립적으로 0 내지 6의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G는 3원 내지 12원 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 3원 내지 12원 사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 하나 이상의 치환기 P로 임의적으로 치환되거나 또는 비치환되고;
치환기 P는 C1-C6 알킬, 할로겐, 중수소, 하이드록시, 설프하이드릴, -NRiRj, 옥소, 티오, -C(O)Rk, -C(O)ORk, -S(O)Rk, -S(O)ORk, -S(O)(O)Rk, -S(O)(O)ORk, -C(S)Rk, 나이트로, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오에터 기, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, 3원 내지 10원 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 8원 내지 12원의 융합된 사이클로아릴, 및 5원 내지 12원의 융합된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ri 및 Rj는 각각 독립적으로 수소 원자, 하이드록시, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; Rk는 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, 및 -NRiRj로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 알콕시 또는 할로알킬은 임의적으로, C1-C6 알킬, 할로겐, 수소, 설프하이드릴, -NRiRj, 옥소, 티오, 카복실, 나이트로, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오에터 기, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, 3원 내지 10원 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 아릴, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R3은 H 및 킬레이트화제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 II로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, F는 -N(CH2)n-으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 II로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, F는 -(CH2)mOG(CH2)n-으로부터 선택되고, G는 6원 내지 10원 아릴로부터 선택되고, 바람직하게는 페닐이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 II로 나타내어지는 화합물은 하기 화학식 II-1로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00059
상기 식에서,
Q는 H 및 보호기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 H이고, 각각의 경우, 동일하거나 상이할 수 있고;
F는 -N(CH2)n- 및 -(CH2)mOG(CH2)n-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G는 6원 내지 10원 아릴로부터 선택되고;
n 및 m은 각각 독립적으로 0 내지 6의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H 및 킬레이트화제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 II-1로 나타내어지는 화합물에서, G는 페닐이다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 III으로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00060
상기 식에서,
Q는 H 및 보호기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 H이고;
R1 및 R2는 H 및 치환된 또는 비치환된 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 둘 다 H이고;
각각의 경우 Q, R1, 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며;
g, h 및 j는 각각 독립적으로 0 내지 6의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고;
i는 1 내지 3의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는, C1-C6 알킬렌, C3-C6 사이클로알킬렌, 아릴렌, 및 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 연결기이고; 상기 C1-C6 알킬렌, C3-C6 사이클로알킬렌, 아릴렌, 및 헤테로아릴렌은 하나 이상의 치환기 P로 임의적으로 치환되거나 또는 비치환되고;
치환기 P는 C1-C6 알킬, 할로겐, 중수소, 하이드록시, 설프하이드릴, -NRiRj, 옥소, 티오, -C(O)Rk, -C(O)ORk, -S(O)Rk, -S(O)ORk, -S(O)(O)Rk, -S(O)(O)ORk, -C(S)Rk, 나이트로, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오에터 기, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, 3원 내지 10원 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 8원 내지 12원의 융합된 사이클로아릴, 및 5원 내지 12원의 융합된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ri 및 Rj는 각각 독립적으로 수소 원자, 하이드록시, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; Rk는 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, 및 -NRiRj로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 알콕시 또는 할로알킬은 C1-C6 알킬, 할로겐, 수소, 설프하이드릴, -NRiRj, 옥소, 티오, 카복실, 나이트로, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오에터 기, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, 3원 내지 10원 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 아릴, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
K는 -NR5-(C=O)-, -NR5-(C=S)-, -(C=O)-NR5-, 및 -(C=S)-NR5-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 H 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H 및 킬레이트화제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 III으로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, i는 2로부터 선택되고, K는 -NH-(C=O)-로부터 선택되고, J는 아릴렌 및 헤테로아릴렌으로 이루어진 군, 바람직하게는 피리딘 및 페닐로 이루어진 군, 더욱 바람직하게는 및 으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 III으로 나타내어지는 화합물은 하기 화학식 III-1로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00063
상기 식에서,
Q는 H 및 보호기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 H이고;
J는 아릴렌 및 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 연결기이고; 상기 아릴렌 및 헤테로아릴렌은 하나 이상의 치환기 P로 임의적으로 치환되거나 또는 비치환되고;
치환기 P는 C1-C6 알킬, 할로겐, 중수소, 하이드록시, 설프하이드릴, 옥소, 및 티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 경우 Q 및 J는 동일하거나 상이할 수 있고;
j는 0 내지 6의 정수로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H 및 킬레이트화제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 III으로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, J는 피리딘 및 페닐로 이루어진 군, 바람직하게는 및 로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각의 경우의 J는 상이하고, j는 1로부터 선택된다.
본 발명은 하기 화학식 IV로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00066
상기 식에서,
Q는 H 및 보호기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 C1-4 알킬은 하나 이상의 치환기 P로 임의적으로 치환되거나 또는 비치환되고;
각각의 경우 Q, R1, 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며;
Y1은 S 또는 O이고;
T는 -NR4(CO)-, -NR4(SO2)-, 및 -NR4(CH2)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, C1-6 알킬, 6원 내지 10원 아릴, 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 C1-6 알킬, 6원 내지 10원 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 하나 이상의 치환기 P로 임의적으로 치환되거나 또는 비치환되고;
고리 A는 3원 내지 12원의 질소-함유 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 상기 3원 내지 12원의 질소-함유 헤테로사이클릴은 하나 이상의 치환기 P로 임의적으로 치환되거나 또는 비치환되고;
W는 6원 내지 10원 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 6원 내지 10원 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 하나 이상의 치환기 P로 임의적으로 치환되거나 또는 비치환되고;
치환기 P는 C1-C6 알킬, 할로겐, 중수소, 하이드록시, 설프하이드릴, -NRiRj, 옥소, 티오, -C(O)Rk, -C(O)ORk, -S(O)Rk, -S(O)ORk, -S(O)(O)Rk, -S(O)(O)ORk, -C(S)Rk, 나이트로, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오에터 기, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, 3원 내지 10원 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 8원 내지 12원의 융합된 사이클로아릴, 및 5원 내지 12원의 융합된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ri 및 Rj는 각각 독립적으로 수소 원자, 하이드록시, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; Rk는 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, 및 -NRiRj로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 알콕시 또는 할로알킬은 임의적으로, C1-C6 알킬, 할로겐, 수소, 설프하이드릴, -NRiRj, 옥소, 티오, 카복실, 나이트로, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오에터 기, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, 3원 내지 10원 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 아릴, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
y, z, g 및 h는 각각 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
R3은 H 및 킬레이트화제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 IV로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, Q는 보호기이고; 구체적으로, Q는 하이드록시 보호기일 수 있고; 상기 하이드록시-보호기는 하이드록시 기에 대한 보호기로서 일반적으로 사용될 수 있는 모든 기를 포함하며, 이의 예는 문헌[W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pp. 16-366, 2007, John Wiley & Sons, INC]에 기재된 기를 포함한다. 구체적인 예는 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 아릴 C1-6 알킬 기, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 아실, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알킬설폰일, 아릴설폰일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 실릴 등을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 화학식 IV로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, T는 -NH(CO)-이고, 고리 A는 5원 내지 12원의 질소-함유 스파이로헤테로사이클릴이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 화학식 IV로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, T는 -NH(CO)-이고, 고리 A는 5원 내지 12원의 질소-함유 모노스파이로헤테로사이클릴로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 화학식 IV로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, T는 -NH(CO)-이고, 고리 A는 3원/4원, 3원/5원, 3원/6원, 4원/4원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/5원, 5원/6원, 및 6원/6원의 질소-함유 모노스파이로헤테로사이클릴 기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, T는 -NH(CO)-이고, 고리 A는
및
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 화학식 IV로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, T는 -NH(CO)-이고, 고리 A는 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 화학식 IV로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, T는 -NH(CO)-이고, 고리 A는
Figure pct00073
이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 화학식 IV로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, W는 6원 내지 10원 아릴로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 화학식 IV로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, W는 나프틸이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 화학식 IV로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, Y1은 O이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명이 제공하는 화학식 IV로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 화학식 IV로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, Q는 H 및 보호기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 화학식 IV로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, Q는 H이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, y 및 h는 각각 독립적으로 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 화학식 IV로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, y는 1이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 화학식 IV로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, h는 1이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, g는 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 화학식 IV로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, g는 3이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 화학식 IV로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, z는 0 및 1로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 화학식 IV로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, z는 0이다.
몇몇 실시양태에서, 전술된 킬레이트화제는
Figure pct00074
,
Figure pct00075
및
Figure pct00076
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 전술된 킬레이트화제는
Figure pct00077
이다.
몇몇 실시양태에서, 전술된 킬레이트화제는
Figure pct00078
이다.
몇몇 실시양태에서, 전술된 화합물은 하기 표 A로부터 선택된다:
.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 전술된 킬레이트화제는 방사성 핵종을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 전술된 방사성 핵종은 18F, 11C, 68Ga, 124I, 89Zr, 64Cu, 86Y, 99mTc, 111In, 123I, 90Y, 125I, 131I, 177Lu, 211At, 153Sm, 186Re, 188Re, 67Cu, 212Pb, 225Ac, 213Bi, 212Bi, 212Pb, 및 67Ga 중 적어도 하나로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 전술된 방사성 핵종은 68Ga이다.
몇몇 실시양태에서, 전술된 방사성 핵종은 177Lu이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IV로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 이는
Figure pct00085
이다.
대안적인 실시양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 화학식 IV로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은
Figure pct00086
이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IV로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 이는
Figure pct00087
이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IV로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 이는
Figure pct00088
이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IV로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 이는
Figure pct00089
이며, 이때 킬레이트화제는 방사성 핵종을 포함하고, 상기 방사성 핵종은 68Ga이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IV로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 이는
Figure pct00090
이고, 이때 킬레이트화제는 방사성 핵종을 포함하고, 상기 방사성 핵종은 177Lu이다.
본 발명은 또한, 화학식 IV로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공하며, 이때 화학식 IV로 나타내어지는 화합물은 하기 화학식 V로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고; 상기 제조 방법은, 화학식 V-5로 나타내어지는 화합물로부터 3급-부틸 기를 제거하는 단계를 포함한다:
Figure pct00091
.
대안적 실시양태에서, 상기 화학식 IV로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법은, 하기 화학식 V-3으로 나타내어지는 화합물과 하기 화학식 V-4로 나타내어지는 화합물을 축합 반응시켜 하기 화학식 V-5로 나타내어지는 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함한다:
.
상기 화학식 IV로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법은, 화학식 IV로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계를 포함하고, 화학식 IV로 나타내어지는 염 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서의 킬레이트화제와 방사성 핵종을 착화시키는 단계를 추가로 포함한다.
대안적 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IV로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공하며, 여기서
화학식 IV로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은
Figure pct00093
이고;
상기 제조 방법은,
Figure pct00094
의 통상적인 분할(resolution)에 의해 개별 이성질체를 수득하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 전술된 방사성 핵종으로 표지될 수 있다.
본 발명은 전술된 화합물의 동위원소-치환된 형태, 바람직하게는 중수소화된 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명은, 하나 이상의 전술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 추가로 제공한다.
특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물의 단위 용량은 0.001 mg 내지 1000 mg이다.
특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 0.01% 내지 99.99%의 전술된 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 0.1% 내지 99.9%의 전술된 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 0.5% 내지 99.5%의 전술된 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 1% 내지 99%의 전술된 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 2% 내지 98%의 전술된 화합물을 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 0.01% 내지 99.99%의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 0.1% 내지 99.9%의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 0.5% 내지 99.5%의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 1% 내지 99%의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 2% 내지 98%의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다.
본 발명은 또한, 환자의 영상화용 조성물 제조에 있어서의 전술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 동위원소-치환된 형태의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한, PSMA-매개된 질환 또는 장애를 진단 및/또는 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서의 전술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 동위원소-치환된 형태의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한, 종양 및 암을 진단 및/또는 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 전술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 동위원소-치환된 형태의 용도를 추가로 제공하며, 상기 종양 및 암은 바람직하게는 전립선암 및/또는 이의 전이이다.
용어 및 정의:
달리 언급되지 않는 한, 본원 명세서 및 청구범위에 사용된 용어는 다음과 같은 의미를 가진다.
용어 "알킬"은, 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 기, 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 기인 포화된 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 이의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 2급-부틸, n-펜틸, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필, 2,2-다이메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트라이메틸프로필, 1,1-다이메틸부틸, 1,2-다이메틸부틸, 2,2-다이메틸부틸, 1,3-다이메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-다이메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-다이메틸펜틸, 2,4-다이메틸펜틸, 2,2-다이메틸펜틸, 3,3-다이메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-다이메틸헥실, 2,4-다이메틸헥실, 2,5-다이메틸헥실, 2,2-다이메틸헥실, 3,3-다이메틸헥실, 4,4-다이메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, n-노닐, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2,2-다이에틸펜틸, n-데실, 3,3-다이에틸헥실, 2,2-다이에틸헥실 및 이들의 다양한 분지형 이성질체를 포함한다. 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 기가 더욱 바람직하고; 이의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 2급-부틸, n-펜틸, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필, 2,2-다이메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트라이메틸프로필, 1,1-다이메틸부틸, 1,2-다이메틸부틸, 2,2-다이메틸부틸, 1,3-다이메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-다이메틸부틸 등을 포함한다. 알킬은 치환될 수 있거나 비치환될 수 있고, 치환되는 경우, 치환기는 임의의 접근가능한 부착 지점에서 치환될 수 있으며, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 설프하이드릴, 하이드록시, 나이트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오, 옥소, 카복실, 및 카복실레이트 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 기들 중 하나 이상이다.
용어 "알킬렌"은, 동일한 탄소 원자 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 모(parent) 알칸으로부터 유도된 2개의 잔기를 갖는 포화된 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소 기를 지칭하며, 이는 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 기, 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 알킬렌, 더욱 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬렌이다. 알킬렌의 비제한적인 예는, 비제한적으로, 메틸렌(-CH2-), 1,1-에틸렌(-CH(CH3)-), 1,2-에틸렌(-CH2CH2-), 1,1-프로필렌(-CH(CH2CH3)-), 1,2-프로필렌(-CH2CH(CH3)-), 1,3-프로필렌(-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸렌(-CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함한다. 알킬렌은 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있으며, 치환되는 경우, 치환기는 임의의 접근가능한 부착 지점에서 치환될 수 있다.
용어 "알켄일렌"은, 2 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖고 임의의 위치에 하나 이상의 이중 결합을 갖는 선형 알켄일 기를 지칭하며, 예를 들어 에텐일렌, 알릴렌, 프로펜일렌, 부텐일렌, 프렌일렌, 부타다이엔일렌, 펜텐일렌, 펜타다이엔일렌, 헥센일렌, 헥사다이엔일렌 등이다.
용어 "알킨일렌"은, 2 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖고 임의의 위치에 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 선형 알킨일렌 기를 지칭하며, 예를 들어 에틴일렌, 프로핀일렌, 부틴일렌, 펜틴일렌, 헥신일렌 등이다.
용어 "사이클로알킬"은, 포화된 또는 부분 불포화된 일환형 또는 다환형 탄화수소 치환기를 지칭하며; 사이클로알킬 고리는 3 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 12개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 일환형 사이클로알킬의 비제한적 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 사이클로헥사다이엔일, 사이클로헵틸, 사이클로헵타트라이엔일, 사이클로옥틸 등을 포함한다. 다환형 사이클로알킬은 스파이로사이클로알킬, 융합된 사이클로알킬 및 가교된 사이클로알킬을 포함한다. "카보사이클"은, 사이클로알킬의 고리 시스템을 지칭한다.
용어 "스파이로사이클로알킬"은, 일환형 고리들이 하나의 탄소 원자(스파이로 원자로서 지칭됨)를 공유하는 5원 내지 20원 다환형 기를 지칭하며; 이는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있지만, 고리들 중 어느 것도 완전-공액된 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 이는 바람직하게는 6원 내지 14원이고, 더욱 바람직하게는 7원 내지 10원이다. 스파이로사이클로알킬은, 고리들 간에 공유되는 스파이로 원자의 개수에 따라, 모노스파이로사이클로알킬, 바이스파이로사이클로알킬, 또는 폴리스파이로사이클로알킬, 바람직하게는 모노스파이로사이클로알킬 및 바이스파이로사이클로알킬, 및 더욱 바람직하게는 4원/4원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/5원, 또는 5원/6원 모노스파이로사이클로알킬일 수 있다. "스파이로카보사이클"은, 스파이로사이클로알킬의 고리 시스템을 지칭한다. 스파이로사이클로알킬의 비제한적인 예는 및 를 포함한다.
용어 "융합된 사이클로알킬"은, 시스템의 각각의 고리가 시스템의 다른 고리와 한 쌍의 인접 탄소 원자를 공유하는 5원 내지 20원의 전탄소(all-carbon) 다환형 기를 지칭하며, 여기서 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 고리들 중 어느 것도 완전-공액된 π-전자 시스템은 갖지 않는다. 이는 바람직하게는 6원 내지 14원이고, 더욱 바람직하게는 7원 내지 10원이다. 구성 고리의 개수에 따라, 이는 이환형, 삼환형, 사환형 또는 다환형 융합된 사이클로알킬일 수 있으며, 바람직하게는 이환형 또는 삼환형, 더욱 바람직하게는 5원/5원 또는 5원/6원 바이사이클로알킬일 수 있다. "융합된 카보사이클"은, 융합된 사이클로알킬의 고리 시스템을 지칭한다. 융합된 사이클로알킬의 비제한적인 예는
Figure pct00097
를 포함한다.
용어 "가교된 사이클로알킬"은, 임의의 2개의 고리가, 직접 연결되지 않은 2개의 탄소 원자를 공유하는, 5원 내지 20원의 전탄소 다환형 기를 지칭하며; 이는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있지만, 고리들 중 어느 것도 완전-공액된 π-전자 시스템은 갖지 않는다. 이는 바람직하게는 6원 내지 14원이고, 더욱 바람직하게는 7원 내지 10원이다. 구성 고리의 개수에 따라, 이는 이환형, 삼환형, 사환형 또는 다환형 가교된 사이클로알킬, 바람직하게는 이환형, 삼환형 또는 사환형, 더욱 바람직하게는 이환형 또는 삼환형일 수 있다. 가교된 사이클로알킬의 비제한적인 예는
Figure pct00098
를 포함한다.
사이클로알킬 고리는, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 고리에 융합될 수 있으며, 여기서 모 구조에 부착되는 고리는 사이클로알킬이고; 이의 비제한적인 예는 인단일, 테트라하이드로나프틸, 벤조사이클로헵틸 등을 포함한다. 사이클로알킬은 임의적으로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있고, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 설프하이드릴, 하이드록시, 나이트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오, 옥소, 카복실, 및 카복실레이트 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 기들 중 하나 이상이다.
용어 "헤테로사이클릴"은, 3 내지 20개의 고리 원자를 함유하고 이들 중 하나 이상은 질소, 산소 및 S(O)m(이때, m은 0 내지 2의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자이지만 -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-의 고리 잔기는 함유하지 않고 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 포화된 또는 부분 불포화된 일환형 또는 다환형 탄화수소 치환기를 지칭한다. 이는 바람직하게는 3 내지 12개의 고리 원자를 함유하고, 이들 중 1 내지 4개는 헤테로원자이고; 이는 더욱 바람직하게는 3 내지 6개의 고리 원자를 함유한다. 일환형 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티엔일, 다이하이드로이미다졸릴, 다이하이드로퓨란일, 다이하이드로피라졸릴, 다이하이드로피롤릴, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 호모피페라진일, 바람직하게는 피페리딘일 및 피롤리딘일을 포함한다. 다환형 헤테로사이클릴은 스파이로헤테로사이클릴, 융합된 헤테로사이클릴 및 가교된 헤테로사이클릴을 포함한다. "헤테로사이클"은, 헤테로사이클릴의 고리 시스템을 지칭한다.
용어 "스파이로헤테로사이클릴"은, 일환형 고리들이 하나의 원자(스파이로 원자로서 지칭됨)를 공유하는 5원 내지 20원의 다환형 헤테로사이클릴 기를 의미하며, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소 및 S(O)m(이때, m은 0 내지 2의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 이는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있지만, 고리들 중 어느 것도 완전-공액된 π-전자 시스템은 갖지 않는다. 이는 바람직하게는 6원 내지 14원이고, 더욱 바람직하게는 7원 내지 10원이다. 스파이로헤테로사이클릴은, 고리 간에 공유되는 스파이로 원자의 개수에 따라, 모노스파이로헤테로사이클릴, 바이스파이로헤테로사이클릴, 또는 폴리스파이로헤테로사이클릴, 바람직하게는, 모노스파이로헤테로사이클릴 및 바이스파이로헤테로사이클릴, 및 더욱 바람직하게는 3원/4원, 3원/5원, 3원/6원, 4원/4원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/5원, 5원/6원, 또는 6원/6원 모노스파이로헤테로사이클릴일 수 있다. "스파이로헤테로사이클"은, 스파이로헤테로사이클릴의 고리 시스템을 지칭한다. 스파이로헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 및 를 포함한다.
용어 "융합된 헤테로사이클릴"은, 시스템의 각각의 고리가 시스템의 다른 고리와 한 쌍의 인접 원자를 공유하는 5원 내지 20원 다환형 헤테로사이클릴 기를 지칭하며, 여기서 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 고리들 중 어느 것도 완전-공액된 π-전자 시스템은 갖지 않고, 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소 및 S(O)m(이때, m은 0 내지 2의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 이는 바람직하게는 6원 내지 14원이고, 더욱 바람직하게는 7원 내지 10원이다. 구성 고리의 개수에 따라, 이는 이환형, 삼환형, 사환형 또는 다환형 융합된 헤테로사이클릴일 수 있고, 바람직하게는 이환형 또는 삼환형, 더욱 바람직하게는 5원/5원 또는 5원/6원 이환형 융합된 헤테로사이클릴일 수 있다. "융합된 헤테로사이클"은, 융합된 헤테로사이클릴의 고리 시스템을 지칭한다. 융합된 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는
Figure pct00102
를 포함한다.
용어 "가교된 헤테로사이클릴"은, 임의의 2개의 고리가, 직접 연결되지 않은 2개의 원자를 공유하는, 5원 내지 14원 다환형 헤테로사이클릴 기를 지칭하며; 이는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 고리들 중 어느 것도 완전-공액된 π-전자 시스템은 갖지 않으며, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소 및 S(O)m(이때, m은 0 내지 2의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 이는 바람직하게는 6원 내지 14원이고, 더욱 바람직하게는 7원 내지 10원이다. 구성 고리의 개수에 따라, 이는 이환형, 삼환형, 사환형 또는 다환형 가교된 헤테로사이클릴일 수 있고, 바람직하게는 이환형, 삼환형 또는 사환형, 더욱 바람직하게는 이환형 또는 삼환형일 수 있다. 가교된 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는
Figure pct00103
를 포함한다.
헤테로사이클릴 고리는, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬 고리에 융합될 수 있으며, 여기서 모 구조에 부착된 고리는 헤테로사이클릴이고; 이의 비제한적인 예는 등을 포함한다.
헤테로사이클릴은 임의적으로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있고, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 설프하이드릴, 하이드록시, 나이트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오, 옥소, 카복실, 및 카복실레이트 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 기들 중 하나 이상이다.
용어 "아릴"은, 공액 π-전자를 갖는 6원 내지 14원, 바람직하게는 6원 내지 10원의 전탄소 일환형 또는 융합된 다환형(즉, 한 쌍의 인접 탄소 원자를 공유하는 고리들) 기를 지칭하며, 예를 들어 페닐 및 나프틸이다. 아릴 고리는, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 고리에 융합될 수 있으며, 여기서 모 구조에 부착된 고리는 아릴 고리이다. "방향족 고리"는, 아릴의 고리 시스템을 지칭한다. 아릴의 비제한적인 예는
Figure pct00105
를 포함한다.
아릴은 치환될 수 있거나 비치환될 수 있으며, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 설프하이드릴, 하이드록시, 나이트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오, 카복실, 및 카복실레이트 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 기들 중 하나 이상이다고, 바람직하게는 페닐이다.
용어 "융합된 사이클로아릴"은, 서로 2개의 인접 원자를 공유하는 2개 이상의 고리 구조를 연결함으로써 형성되고 8 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는 8 내지 12개의 고리 원자를 함유하는 불포화된 방향족 융합된 고리 구조, 예를 들어 모든 불포화된 융합된 사이클로아릴 기, 예컨대 나프탈렌 및 페난트렌; 및 부분 포화된 융합된 사이클로아릴 기, 예를 들어 벤조 3원 내지 8원 포화된 일환형 사이클로알킬 및 벤조 3원 내지 8원 부분 포화된 일환형 사이클로알킬일 수 있다. "융합된 방향족 고리"는, 융합된 사이클로아릴의 고리 시스템을 지칭한다. 융합된 사이클로아릴의 구체적인 예는 2,3-다이하이드로-1H-인덴일, 1H-인덴일, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 1,4-다이하이드로나프틸 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은, 1 내지 4개의 헤테로원자 및 5 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 헤테로방향족 시스템을 지칭하며, 여기서 헤테로원자는 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택된다. 헤테로아릴은 바람직하게는 5원 내지 12원, 예를 들어 이미다졸릴, 퓨릴, 티엔일, 티아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 티아디아졸, 피라진일, 바람직하게는 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미디닐 또는 티아졸릴, 더욱 바람직하게는 피라졸릴 또는 티아졸릴이다. 헤테로아릴 고리는 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 사이클로알킬 고리에 융합될 수 있으며, 여기서 모 구조에 부착된 고리는 헤테로아릴 고리이다. "헤테로방향족 고리"는 헤테로아릴의 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로아릴의 비제한적인 예는
Figure pct00106
를 포함한다.
헤테로아릴은 임의적으로 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있고, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 설프하이드릴, 하이드록시, 나이트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오, 카복실, 및 카복실레이트 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 기들 중 하나 이상이다.
용어 "융합된 헤테로아릴"은, 서로 2개의 인접 원자를 공유하는 2개 이상의 고리 구조들을 연결함으로써 형성되고 5 내지 14개의 고리 원자(하나 이상의 헤테로원자)를 포함하는 불포화된 방향족 융합된 고리 구조일 수 있고, 탄소 원자, 질소 원자 및 황 원자가 산화될 수 있는 경우를 포함하며, 바람직하게는 "5원 내지 12원의 융합된 헤테로아릴", "7원 내지 12원의 융합된 헤테로아릴", "9원 내지 12원의 융합된 헤테로아릴", 예를 들어 벤조퓨란일, 벤조이소티아퓨란일, 벤조티엔일, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트라이아졸릴, 퀴놀릴, 2-퀴놀린온, 4-퀴놀린온, 1-이소퀴놀린온, 이소퀴놀린일, 아크리딘일, 페난트리딘일, 벤조피리다진일, 프탈라진일, 퀸아졸린일, 퀸옥살린일, 페나진일, 프테리딘일, 퓨린일, 나프티리딘일, 페나진, 페노티아진 등이다. "융합된 헤테로방향족 고리"는, 융합된 헤테로아릴의 고리 시스템을 지칭한다.
융합된 헤테로아릴은 임의적으로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있으며, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 설프하이드릴, 하이드록시, 나이트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오, 카복실, 및 카복실레이트 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 기들 중 하나 이상이다.
전술된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은, 고리 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 모 고리로부터 유래된 하나의 잔기, 또는 동일한 고리 원자 또는 2개의 상이한 고리 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 모 고리로부터 유래된 2개의 잔기를 가진다(즉, "2가 사이클로알킬", "2가 헤테로사이클릴", "아릴렌" 또는 "헤테로아릴렌").
용어 "알콕시"는, -O-(알킬) 및 -O-(비치환된 사이클로알킬)을 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 알콕시의 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부톡시, 사이클로펜틸옥시 및 사이클로헥실옥시를 포함한다. 알콕시는 임의적으로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있고, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 설프하이드릴, 하이드록시, 나이트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오, 카복실, 및 카복실레이트 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 기들 중 하나 이상이다.
용어 "알킬티오"는, -S-(알킬) 및 -S-(비치환된 사이클로알킬)을 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 알킬티오의 비제한적 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 사이클로프로필티오, 사이클로부틸티오, 사이클로펜틸티오 및 사이클로헥실티오를 포함한다. 알킬티오는 임의적으로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있으며, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 다음 기들 중 하나 이상이며, 이는, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 설프하이드릴, 하이드록시, 나이트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 및 헤테로사이클로알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다.
용어 "하이드록시알킬"은, 하이드록시로 치환된 알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬 기는 상기 정의된 바와 같다.
용어 "할로알킬"은, 할로겐으로 치환된 알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬 기는 상기 정의된 바와 같다.
용어 "중수소화된 알킬"은, 중수소 원자로 치환된 알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬 기는 상기 정의된 바와 같다.
용어 "하이드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
용어 "옥소"는, =O 기를 지칭한다. 예를 들어, 탄소 원자가 이중 결합을 통해 산소 원자에 연결되어 케톤 또는 알데하이드 기를 형성한다.
용어 "티오"는, =S 기를 지칭한다. 예를 들어, 탄소 원자가 이중 결합을 통해 황 원자에 연결되어 티오카보닐(-C(S)-)을 형성한다.
용어 "할로겐"은, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
용어 "아미노"는, -NH2를 지칭한다.
용어 "시아노"는, -CN을 지칭한다.
용어 "나이트로"는, -NO2를 지칭한다.
용어 "카복실"은, -C(O)OH를 지칭한다.
용어 "알데하이드"는, -CHO를 지칭한다.
용어 "카복실레이트 기"는, -C(O)O(알킬) 또는 -C(O)O(사이클로알킬)을 지칭하며, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "아실 할라이드"는, -C(O)-할로겐 기를 포함하는 화합물을 지칭한다.
용어 "설폰일"은, -S(O)(O)-를 지칭한다.
용어 "설핀일"은, -S(O)-를 지칭한다.
화학 기의 "등배체(Isosteres)"는, 동일하거나 유사한 특성을 나타내는 다른 화학 기이다. 예를 들어, 테트라졸은, 매우 상이한 분자식을 갖지만 카복실산의 특성을 모방하기 때문에 카복실산의 등배체이다. 테트라졸은, 카복실산을 대체할 수 있는 다수의 가능한 등배체 대체물 중 하나이다. 고려되는 다른 카복실산 등배체는 -SO3H, -SO2HNR, -PO2(R)2, -PO3(R)2, -CONHNHSO2R, -COHNSO2R, 및 -CONRCN을 포함하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴(본원에 정의된 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또한, 카복실산 등배체는, CH2, O, S, 또는 N의 임의의 조합을 임의의 화학적으로 안정한 산화 상태로 함유하는 5원 내지 7원 카보사이클 또는 헤테로사이클을 포함할 수 있으며, 여기서 상기 고리 구조의 임의의 원자는 하나 이상의 위치에서 임의적으로 치환된다. 또한, 화학적 치환기가 카복실산 등배체에 추가되는 경우, 해당 화합물은 카복실산 등입체 특성(isosteric properties)을 유지하는 것으로 고려된다. 카복실산 등배체가 임의적으로, R(상기 정의된 바와 같음)로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환되는 경우, 치환 및 치환 위치는, 해당 화합물의 카복실산 등배체 특성을 제거하지 않도록 선택되는 것으로 고려된다. 유사하게, 하나 이상의 R 치환기가 해당 화합물의 카복실산 등배체 특성을 파괴하는 경우, 탄소환형 또는 헤테로환형 카복실산 등배체 상의 상기 치환기의 배치는, 해당 화합물의 카복실산 등입체 특성을 유지하거나 이에 통합되는 하나 이상의 원자에서의 치환이 아닌 것으로 또한 고려된다.
"임의적" 또는 "임의적으로"는, 후속적으로 기술되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있지만 반드시 발생하는 것은 아니며, 상기 설명이 해당 사건 또는 상황이 발생하는 경우 또는 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "임의적으로 알킬로 치환된 헤테로사이클릴 기"는, 알킬이 존재할 수 있지만 반드시 존재하는 것은 아니며, 상기 설명이 헤테로사이클릴 기가 알킬로 치환되는 경우 또는 치환되지 않는 경우를 포함함을 의미한다.
"치환된"은, 해당 기 내의 하나 이상, 바람직하게는 5개 이하, 더욱 바람직하게는 1 내지 3개의 수소 원자가 대응 개수의 치환기로 독립적으로 치환됨을 의미한다. 치환기가 이의 가능한 화학적 위치에만 존재한다는 것은 말할 필요도 없으며, 당업자는 과도한 노력 없이 (실험적으로 또는 이론적으로) 가능하거나 불가능한 치환을 결정할 수 있을 것이다. 예를 들어, 자유 수소를 갖는 아미노 또는 하이드록시 기는, 불포화된(예를 들어, 올레핀) 결합을 갖는 탄소 원자에 결합되는 경우, 불안정할 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 화학 구조에서, "
Figure pct00107
" 결합은 하나의 배치로 특정되지 않는다(즉, "" 결합은 "
Figure pct00109
" 또는 "
Figure pct00110
"일 수 있거나, "" 및 "" 배치 둘 다를 포함할 수 있음). 본원에 기재된 화합물의 화학 구조에 있어서, 결합 "
Figure pct00113
"는 하나의 배치로 특정되지 않는다(즉, 이는 Z 배치 또는 E 배치일 수 있고, 이들 배치 둘 다를 포함할 수도 있음).
단순화를 위해, 모든 상기 화학식이 특정 이성질체 형태로 도시되었지만, 본 발명은 모든 이성질체, 예를 들어 호변 이성질체, 회전 이성질체(rotamer), 기하 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체 및 거울상 이성질체를 포함할 수 있다.
호변 이성질체는, 호변 이성질화라고 불리는 화학 반응에 의해 쉽게 상호-전환되는 유기 화합물의 구조 이성질체이다. 이러한 반응은 흔히, 단일 결합에서 인접 이중 결합으로의 전환에 동반된 수소 원자 또는 양성자의 형식적인 이동을 제공한다. 몇몇 통상적인 호변 이성질체 쌍은 케토-엔올과 락탐-락팀을 포함한다. 락탐-락팀 평형의 예는 하기 도시되는 바와 같이 A와 B 사이에 존재한다:
Figure pct00114
.
추가적으로, 금속 이온을 갖는 킬레이트 고리(DOTA-유사 고리) 복합체가 형성된 후, SAP(엇사각기둥(square antiprism)) 및 TSAP(비틀린 엇사각기둥)의 두 가지 형태가 용액으로 형성되며, 따라서, 이는 킬레이트 고리의의 펜던트 암의 회전 또는 상기 고리의 뒤집힘(flipping)을 통해 호변 이성질체를 형성할 수 있으며, 또한, 킬레이트 고리에 부착된 측쇄의 뒤집힘으로 인해 호변 이성질체가 형성될 수도 있다. 구체적인 설명은 저널[Dalton Trans. 2018, 47(31):10360]; 저널[Dalton Trans. 2016, 45(11), 4673]; 저널[Nature Communication 2018, 9:857]; 및 저널[Bioconjugate Chem. 2015, 26 (2), 338]을 참조한다.
본 발명의 모든 화합물은 형태 A 또는 형태 B로 도시될 수 있다. 모든 호변 이성질체 형태가 본 발명의 범위 이내이다. 화합물의 명칭은 호변 이성질체를 제외하지 않는다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체의 임의의 동위원소-표지된 유도체가 본 발명에 포함된다. 동위원소 표지될 수 있는 원자는, 비제한적으로, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소, 요오드 등을 포함한다. 이들은 개별적으로 동위원소 2H (D), 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I 등으로 대체될 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 하나의 위치가 중수소(D)로 구체적으로 지정된 경우, 해당 위치는 중수소의 자연 존재비(natural abundance)(0.015%)보다 적어도 3000배 초과의 존재비의 중수소(즉, 적어도 45%의 중수소 혼입)로 이해되어야 한다.
"약학 조성물"은, 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 이의 생리학적 및 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물, 및 기타 화학 성분, 예를 들어 생리학적 및 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 함유하는 혼합물을 지칭한다. 약학 조성물은, 유기체에의 투여를 촉진함으로써 활성 성분의 흡수를 용이하게 하여 생물학적 활성을 발휘하는 것으로 의도된다.
도 1은, PSMA-617, 화합물 V 및 화합물 X의 효소 활성 실험의 비교를 도시한다.
도 2는, LnCaP 종양-보유 마우스에서 68Ga-v 및 68Ga-x의 2h 생체-분포를 도시한다.
도 3은, 정상 마우스의 혈액 내 68Ga-PSMA-617 및 68Ga-v(실시예 9)의 대사 곡선을 도시한다.
본 발명은 실시예를 참조하여 하기에서 더 자세히 설명된다. 본 발명의 실시예는 단지 본 발명의 기술적 해법을 예시하기 위해 사용된 것일 뿐이며, 본 발명의 본질과 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 사용된 모든 출발 물질은, 달리 명시되지 않는 한, 일반적으로 시판되는 제품이다.
NMR 이동(δ)은 10-6 (ppm)으로 표시된다. NMR 분석은, 용매로서 다이메틸 설폭사이드-D6(DMSO-d6), 클로로폼-D(CDCl3) 및 메탄올-D4(CD3OD)를 사용하고 테트라메틸실란(TMS)을 내부 표준물로 사용하여, 브루커 어밴스(Bruker AVANCE)-400 핵 자기 공명 장치 상에서 수행하였다.
MS 분석은 쉬마즈(Shimadzu) 2010 질량 분석기 또는 애질런트(Agilent) 6110A MSD 질량 분석기 상에서 수행하였다.
HPLC 분석은 쉬마즈 LC-20A 시스템, 쉬마즈 LC-2010HT 시리즈 또는 애질런트 1200 LC 고성능 액체 크로마토그래피(얼티메이트(Ultimate) XB-C18 3.0×150 mm 크로마토그래피 컬럼 또는 엑티메이트(Xtimate) C18 2.1×30 mm 크로마토그래피 컬럼) 상에서 수행하였다.
키랄 HPLC 분석에는 키랄팩(Chiralpak) IC-3 100×4.6 mm 내경, 3 μm, 키랄팩 AD-3 150×4.6 mm 내경, 3 μm, 키랄팩 AD-3 50×4.6 mm 내경, 3 μm, 키랄팩 AS-3 150×4.6 mm 내경, 3 μm, 키랄팩 AS-3 100×4.6 mm 내경, 3 μm, 키랄셀(ChiralCel) OD-3 150×4.6 mm 내경, 3 μm, 키랄셀 OD-3 100×4.6 mm 내경, 3 μm, 키랄셀 OJ- H 150×4.6 mm 내경, 5 μm 및 키랄셀 OJ-3 150×4.6 mm 내경, 3 μm 크로마토그래피 컬럼을 사용하였다. 박막 크로마토그래피(TLC) 분석에는 0.15 mm 내지 0.2 mm의 층 두께를 갖는 얀타이 황하이(Yantai Huanghai) HSGF254 또는 칭다오(Qingdao) GF254 실리카겔 플레이트를 사용하였고, TLC 분리 및 정제에는 0.4 mm 내지 0.5 mm의 층 두께를 사용하였다.
100 내지 200 메쉬, 200 내지 300 메쉬 또는 300 내지 400 메쉬의 얀타이 황하이 실리카겔을 일반적으로 컬럼 크로마토그래피 정제의 담체로서 사용하였다.
분취용(preparative) 키랄 크로마토그래피 정제에는 다이셀 키랄팩(DAICEL CHIRALPAK) IC(250 mm×30 mm, 10 μm) 또는 페노메넥스-아밀로스(Phenomenex-Amylose)-1(250 mm×30 mm, 5 μm) 컬럼을 사용하였다.
사용된 콤비플래시(CombiFlash) 분취용 플래시 크로마토그래프는 콤비플래시 Rf150(텔라다인 이스코(TELEDYNE ISCO))이었다.
키나아제 평균 억제율 및 IC50 값은 노보스타(NovoStar) 마이크로플레이트 판독기(BMG, 독일)를 사용하여 측정하였다.
본 발명에서 공지된 출발 물질은 당분야에 공지된 방법을 사용하거나 이에 따라 합성될 수 있거나, 아베체에르 게엠베하 운트 캄파니 카게(ABCR GmbH & Co. KG), 아크로스 오가닉스(Acros Organics), 알드리치 케미칼 컴파니(Aldrich Chemical Company), 악셀라 켐바이오 인코포레이티드(Accela ChemBio Inc.), 켐비 케미칼스(Chembee Chemicals) 및 기타 회사로부터 구입할 수 있다.
실시예에서, 달리 명시되지 않는 한, 반응은 모두 아르곤 분위기 또는 질소 분위기에서 수행될 수 있다.
"아르곤 분위기" 또는 "질소 분위기"는, 약 1 L의 아르곤 또는 질소 기체를 함유하는 풍선에 반응 플라스크가 연결되어 있음을 의미한다.
"수소 분위기"는, 약 1 L의 수소 기체를 포함하는 풍선에 반응 플라스크가 연결되어 있음을 의미한다.
"가압(pressurized) 수소화 반응"은, Parr 3916EKX 수소화 장치 및 칭란(Qinglan) QL-500 수소화 장치, 또는 HC2-SS 수소화 장치를 사용하여 수행하였다.
수소화 반응은 일반적으로 진공화/수소 충전의 3주기를 포함한다.
마이크로파 반응은 CEM 디스커버(Discover)-S 908860 마이크로파 반응기를 사용하여 수행하였다.
실시예에서, 달리 명시되지 않는 한, 용액은 수용액을 지칭한다.
실시예에서, 달리 명시되지 않는 한, 반응 온도는 실온, 즉, 20℃ 내지 30℃이다.
실시예에서의 반응 과정의 모니터링은 박막 크로마토그래피(TLC)를 사용하여 수행하였다. 반응을 위한 전개 용매, 화합물 정제를 위한 컬럼 크로마토그래피의 용리액 시스템, 및 박막 크로마토그래피의 전개 용매 시스템은, A: 다이클로로메탄/메탄올 시스템, B: n-헥산/에틸 아세테이트 시스템, C: 석유 에터/에틸 아세테이트 시스템, 및 D: 석유 에터/에틸 아세테이트/메탄올 시스템을 포함한다. 용매의 부피비는 화합물의 극성에 따라 조절하거나, 또는 염기성 또는 산성 시약(예컨대, 트라이에틸아민, 아세트산 등)을 소량 첨가하여 조절하였다.
하기 실험에 사용된 약어는 다음과 같은 의미를 가진다:
EtOAc(EA): 에틸 아세테이트; DCM: 다이클로로메탄; THF: 테트라하이드로퓨란; DIPEA: N,N-다이이소프로필에틸아민; PPTS: 피리디늄 p-톨루엔설포네이트; Boc: t-부톡시카보닐; MeOH: 메탄올; HATU: 2-(7-아자벤조트라이아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트; DIEA: N,N-다이이소프로필에틸아민.
실시예 1
Figure pct00116
(((S)-5-((S)-2-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복스아마이도)-3-(2-나프틸)프로판아마이도)-1-카복시펜틸)카바모일)-L-글루탐산
Figure pct00117
단계 1(수지 화합물 S-4의 제조):
Figure pct00118
필요한 출발 물질과 수지를 꺼내어 데시케이터에 넣고, 실온으로 평형화시켰다. 왕 수지(Wang Resin)(sub = 0.38 mmol/g, 8.75 mmol)(시안 썬레진 테크 리미티드(Xi'an Sunresin Tech Ltd.)에서 구입) 25 g을 칭량하여, 500 mL 1구 플라스크에 넣고, DMF 250 mL를 첨가하였다. 상기 플라스크를 진탕기에 놓고, 30분 동안 진탕시켰다. Fmoc-Lys(Alloc)-OH(19.8 g, 43.75 mmol)(N-[(9H-플루오렌-9-메톡시)카보닐]-N'-[(2-프로펜일옥시)카보닐]-L-리신, 지엘 바이오켐(GL Biochem)에서 구입), DIC(5.5 g, 43.75 mmol), HOBt(13.0 g, 43.75 mmol)(1-하이드록시벤조트라이아졸, 메이어(Meryer)에서 구입), DMAP(0.11 g, 0.875 mmol)(4-다이메틸아미노피리딘, 에너지(Energy)에서 구입)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 23시간 동안 진탕기에서 반응시켰다. 수지는 고상 반응 컬럼으로 옮기고, 반응 용액은 제거하였다. 상기 수지를 DMF(세척당 300 mL)로 3회 세척하였다. 수지를 피리딘:아세트산 무수물 = 1:1(V:V) 150 mL로 차단하였다. 상기 수지를 8시간 동안 차단하고, 이 펩타이드 수지를 수축시키고, 메탄올로 건조시켜, 생성물 S-1(8.75 mmol)을 수득하였다.
생성물 S-1(7 mmol)을 실온에서 150 mL의 DMF로 팽윤시킨 후, 20% DBLK(20% 피페리딘/DMF 용액, 에너지에서 구입) 200 mL를 첨가하여, 탈보호(10분)를 수행하였다. 액체를 제거한 후, 탈보호를 위해 20% DBLK 200 mL를 추가로 첨가하였다(10분). 수지에 대한 카이저 시험(Kaiser test)에서는 청색이 나타났다. 수지의 물기를 빼고(drained), 중성이 될 때까지 DMF로 세척하여, 생성물 S-2를 수득하였다.
생성물 S-2(7 mmol)를 실온에서 글루타밀 이소시아네이트 반응 용액에 첨가하였다. 이 반응물을 항온(thermostatic) 진탕기에서 18시간 동안 천천히 교반하였으며, 수지에 대한 카이저 시험에서는 색상 변화가 나타나지 않았다. 상기 수지를 고상 반응 컬럼으로 옮기고, 반응 용액을 제거하였다. 상기 수지를 DMF(세척당 300 mL)로 3회 세척하여, 생성물 S-3을 수득하였다.
생성물 S-3(7 mmol)을 실온에서 반응 컬럼에 첨가하였다. 페닐실란(4.6 g, 42 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.81 g, 0.7 mmol)을 DCM 180 mL에 용해시키고, 생성된 용액을 반응 컬럼에 첨가하였다. 0.5시간 동안 상기 혼합물을 통해 질소를 버블링시키고, 용매를 제거하였다. 이 절차를 2회 반복하였고, 수지에 대한 카이저 시험 결과 검푸른색이 나타났다. 반응이 완료된 후, 용매를 제거하였다. 상기 수지를 DMF로 3회 세척하고, 물기를 제거하고, 메탄올로 3회 수축시킨 후, 30℃에서 2시간 동안 진공 건조시켜, 나중 사용을 위한 생성물 S-4(22.2 g, 7 mmol)를 수득하였다.
단계 2:
수지 화합물 S-4(4.0 g, 1.28 mmol)를 다이클로로메탄(시노팜 케미컬 리에이전트 캄파니 리미티드(Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.)에서 구입)으로 실온에서 0.5시간 동안 팽윤시킨 후, 물기를 제거하고, DMF로 3회 세척하고, 나중 사용을 위해 물기를 뺐다.
Fmoc-2-NAL-OH(1.68 g, 3.84 mmol)(Fmoc-3-(2-나프틸)-L-알라닌, 메이어에서 구입), HOBt(0.52 g, 3.84 mmol)(1-하이드록시벤조트라이아졸, 메이어에서 구입)), HATU(1.46 g, 3.84 mmol)(2-(7-아자벤조트라이아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트, 맥클린(Macklin)에서 구입) 및 DIEA(1.01 g, 7.68 mmol)(N,N-다이이소프로필에틸아민(에너지에서 구입)을 칭량하여, DMF(25 mL)(N,N-다이메틸폼아마이드, 에너지에서 구입)에 용해시킨 후, 생성된 용액을, 화합물 S-4를 포함하는 고상 반응 컬럼에 첨가하였다. 2시간의 반응 후, 수지에 대한 카이저 시험에서는 색상 변화가 나타나지 않았다. 반응 용액을 제거하고, 수지를 DMF로 3회 세척하여, 표제 생성물 a-1을 수득하였다.
단계 3:
실온에서, 탈보호를 위해, a-1을 포함하는 고상 반응 컬럼에 20% DBLK(20% 피페리딘/DMF 용액, 에너지에서 구입) 40 mL를 첨가하였다(10분). 액체를 제거한 후, 탈보호를 위해 20% DBLK 40 mL를 추가로 첨가하였다(10분). 수지에 대한 카이저 시험에서는 청색이 나타났다. 수지의 물기를 빼고, 중성이 될 때까지 DMF로 세척하여, 생성물인 화합물 a-2를 수득하였다.
단계 4:
화합물 a-2(1.0 mmol) 및 트라이포스젠(0.2 g, 0.68 mmol)을 실온에서 6 mL의 DCM 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DIEA(0.65 g, 5 mmol)를 적가하였다. 해당 온도에서 2시간의 반응 후, 수지에 대한 카이저 시험에서는 색상 변화가 나타나지 않았다. 4-Boc-아미노메틸피페리딘을 첨가하고, 이 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 제거하고, 수지를 DMF(N,N-다이메틸폼아마이드)로 3회 세척하고, 메탄올로 3회 수축시킨 후, 30℃에서 2시간 동안 진공 건조시켜, 나중 사용을 위한 생성물인 화합물 a-3을 수득하였다.
단계 5:
실온에서 40 mL 절단(cleavage) 용액(TFA(트라이플루오로아세트산):H2O:Tis(트라이이소프로필실란, 맥클린에서 구입) = 95:2.5:2.5)을 제조하고, 교반 하에 펩타이드 수지인 화합물 4를 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 반응시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 감압 하에 여과하였다. 상기 수지를 제거하고, 여액을 회전 증발로 농축하였다. 농축물을 이소프로필 에터 100 mL에 첨가하였다. 이 혼합물을 감압 하에 여과하고, 필터 케이크를 감압 하에 건조시켜, 조질 펩타이드를 수득하였다(0.40 g, 60.9% 수율). 조 생성물을 고압 분취용 액체 크로마토그래피로 정제하여, 표제 생성물인 화합물 a(105 mg, 26.2% 수율)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 657.3 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, 중수소 옥사이드) δ 7.82 (t, J = 9.1 Hz, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.85 (dd, J = 30.1, 11.1 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 13.6, 7.5 Hz, 1H), 3.14-3.01 (m, 1H), 2.97-2.83 (m, 1H), 2.67 (dt, J = 33.6, 12.7 Hz, 2H), 2.40 (dt, J = 15.4, 6.9 Hz,4H), 2.12-1.97 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 14.3, 7.5 Hz, 1H), 1.68 (s, 1H), 1.49 (d, J = 19.0 Hz, 4H), 1.36 (s, 1H), 1.13 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 0.93 (s, 2H), 0.66 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 0.54 (s, 1H).
실시예 2
Figure pct00119
(((S)-5-((S)-2-((((1R,4S)-4-(아미노메틸)사이클로헥실)메틸)아미노)-3-(2-나프틸)프로판아마이도)-1-카복시펜틸)카바모일)-L-글루탐산
Figure pct00120
단계 1:
트랜스-4-(Boc-아미노메틸)사이클로헥산메탄올 화합물 e-1(3 g, 12 mmol)을 실온에서 60 mL의 DCM에 용해시켰다. 이 용액을 -60℃로 냉각시키고, DMP/DCM 용액(7.95 g, 18 mmol, DCM 60 mL)을 첨가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 실온으로 자연 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. TLC 모니터링은 반응이 완료되었음을 보여주었다. 이 반응 용액을 Na2CO3와 Na2S2O3의 수용액 100 mL로 세척한 후, 포화된 염화 나트륨 용액 100 mL로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, n-헵탄/에틸 에스터 = 10:1-4:1의 용리액 시스템으로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 e-2(1.8 g, 59.7% 수율)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 242.3 [M+1]+
단계 2:
화합물 e-3(1.56 g, 6.8 mmol) 및 화합물 e-2(1.48 g, 6.1 mmol)를 실온에서 DCM/THF(V1:V2 = 1:1) 용액 40 mL에 용해시키고, 생성된 용액을 2시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.5 g, 7.9 mmol)와 아세트산(0.3 mL)을 천천히 첨가하고, 이 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 세척하고, DCM(40 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상들을 합치고, 포화된 염화 나트륨 용액 50 mL로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, n-헵탄/에틸 에스터 = 10:1-4:1의 용리액 시스템으로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 e-4(1.54 g, 55.6% 수율)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 455.3 [M+1]+
단계 3:
화합물 e-4(1.5 g, 3.3 mmol)를 실온에서 THF 12 mL와 물 5 mL에 용해시키고, 수산화 리튬(0.24 g, 9.9 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액에 물 10 mL를 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다(10 mL×2). 수성 상들을 합치고, 빙욕에서 0℃로 냉각시키고, 0.5N 시트르산을 사용하여 pH를 3 내지 4로 조정하였다. 고체가 침전되었다. H2O 100 mL 및 DCM 50 mL를 첨가하고, 이 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. pH 시험은, pH가 변하지 않았음을 보여 주었다. 이 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 진공에서(40℃, 4시간) 항량으로 건조시켜, 생성물인 화합물 e-5(1.1 g, 75.9% 수율)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 441.3 [M+1]+
단계 4:
반응 플라스크에 화합물 e-5(0.13 g, 0.3 mmol), HATU(0.16 g, 0.42 mmol), DIEA(0.18 g, 1.41 mmol), DCM(1 mL)을 실온에서 첨가하고, 교반하여, 투명한 용액을 형성하였다. 화합물 e-6을 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 용액을 물로 세척하고, EA(30 mL×3)로 추출하였다. 유기 상들을 합치고, 포화된 염화 나트륨 용액 50 mL로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, n-헵탄/에틸 에스터 = EA(0% 내지 90%)의 용리액 시스템으로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 생성물인 화합물 e-7(0.13 g, 59.4% 수율)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 784.4 [M+1]+
단계 5:
실온에서 화합물 e-7(0.13 g, 0.16 mmol)을 에틸아세테이트 2 mL에 용해시키고, 2M HCL/EA 용액(2 mL, 4 mmol)을 교반 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. TLC 모니터링은 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 용액을 감압 하에 항량으로 농축하여, 생성물인 화합물 e-8(0.11 g, 92% 수율)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 684.3 [M+1]+
단계 6:
실온에서 화합물 e-8(0.11 g, 0.16 mmol)을 THF 2 mL와 물 1 mL에 용해시키고, 수산화 리튬(29 mg, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 이 반응 용액에 TFA를 첨가하여, pH를 2 내지 3으로 조정하였다. 이 용액을 0.5시간 동안 교반하였으며, pH 시험은 pH가 변하지 않았음을 보여주었다. 반응 용액을 고압 분취용 액체 크로마토그래피로 정제하여, 표제 생성물인 화합물 e(80 mg, 78.4% 수율)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 640.3 [M-1]-
1H NMR (400 MHz, 중수소 옥사이드) δ 7.94 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 7.91-7.80 (m, 1H), 7.54 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.18 (dt, J = 9.1, 5.6 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.69 (dd, J = 13.3, 4.9 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.94-2.70 (m, 3H), 2.42 (s, 1H), 2.08 (s, 2H), 1.80 (s, 1H), 1.68 (s, 2H), 1.58 (s, 2H), 1.39 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.02 (q, J = 10.5, 9.9 Hz, 3H), 0.63 (s, 2H), 0.46 (s, 2H).
실시예 3
Figure pct00121
(((S)-5-((S)-2-(4-(아미노메틸)-1-피라졸릴)-3-페닐프로판아마이도)-1-카복시펜틸)카바모일)-L-글루탐산
Figure pct00122
단계 1:
Boc-L-티로신 메틸 에스터 화합물 g-1(0.5 g, 2.78 mmol)을 실온에서 120 mL의 DCM에 용해시키고, 피리딘(1.2 mL, 14.61 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(2.4 mL, 14.10 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 실온으로 자연 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. TLC 모니터링은 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 용액을 포화된 중탄산 나트륨 용액 100 mL, 1 N HCl 100 mL, 포화된 염화 나트륨 용액 100 mL로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축 건조시켜, 화합물 g-2(0.84 g, 99.0% 수율)를 수득하였다.
단계 2:
4-(Boc-아미노메틸)피라졸(0.61 g, 3.01 mmol)을 실온에서 25 mL의 DCM에 용해시키고, DIEA(0.49 g, 3.72 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. DCM 중의 화합물 2(0.84 g, 2.69 mmol)의 용액을 적가하고, 이 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 용액을 포화된 중탄산 나트륨 용액 30 mL 및 포화된 염화 나트륨 용액 30 mL로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, n-헵탄/에틸 에스터 = 10:1-3:1의 용리액 시스템으로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 g-3(0.51 g, 48.4% 수율)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 360.2 [M+1]+
단계 3:
화합물 g-3 (0.51 g, 1.4 mmol)을 실온에서 THF 1.5 mL와 물 1 mL에 용해시키고, 수산화 리튬을 첨가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액에 물 10 mL를 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다(10 mL×2). 수성 상들을 합치고, 빙욕에서 0℃로 냉각시키고, 0.5N 시트르산을 사용하여 pH를 3 내지 4로 조정하였다. 추출을 위해 에틸 에스터(10 mL×3)를 첨가하였다. 유기 상들을 합치고, 포화된 염화 나트륨으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여, 표제 생성물인 화합물 g-4(0.39 g, 80.0% 수율)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 344.5 [M-1]-
단계 4:
실시예 1에서 제조된 수지 화합물 S-4(1.1 g, 0.38 mmol)를 DCM으로 실온에서 0.5시간 동안 팽윤시키고, 물기를 빼고, 나중 사용을 위해 DMF로 3회 세척하였다.
화합물 g-4(0.36 g, 1.04 mmol), HATU(0.4 g, 1.04 mmol), HOBt(0.14 g, 1.04 mmol), DIEA(0.27 g, 2.08 mmol), 및 DMF(10 mL)를 반응 플라스크에 첨가하고, 상기 플라스크를 진탕하여, 투명한 용액을 형성하였다. 상기 반응 플라스크에 사전-준비한 팽윤된 수지를 넣고, 밤새 진탕하였다. 수지에 대한 카이저 시험에서는 색상 변화가 나타나지 않았다. 반응 용액을 제거하고, 수지를 DMF로 3회 세척하고, 메탄올로 수축시킨 후, 나중 사용을 위해 건조시켰다. 생성물인 화합물 g-5를 수득하였다.
단계 5:
실온에서 10 mL 절단 용액(TFA:H2O:Tis = 95:2.5:2.5)을 제조하고, 펩타이드 수지 화합물 g-5를 교반 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 반응시켰다. 이어서, 이 혼합물을 감압 하에 여과하였다. 수지를 제거하고, 여액을 회전 증발로 농축하였다. 농축물을 이소프로필에터 40 mL에 첨가하자 고체가 침전되었다. 이 혼합물을 감압 하에 여과하고, 생성된 고체를 감압 하에 건조시켜, 조질 펩타이드를 수득하였다(0.15 g, 72.1% 수율). 조 생성물을 고압 분취용 액체 크로마토그래피로 정제하여, 표제 생성물인 화합물 g(26 mg, 17.3% 수율)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 547.8 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, 중수소 옥사이드) δ 7.77 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.26-7.13 (m, 3H), 7.13-7.06 (m, 2H), 5.07 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.17-4.08 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.32 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.06 (dt, J = 12.8, 6.2 Hz, 1H), 2.92 (dt, J = 13.4, 6.5 Hz, 1H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.04 (dq, J = 13.1, 7.2 Hz, 1H), 1.83 (dq, J = 14.9, 7.3 Hz, 1H), 1.59 (s, 1H), 1.47 (dd, J = 9.4, 4.7 Hz, 1H), 1.25-1.17 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 2H).
실시예 4
Figure pct00123
(((S)-5-((S)-2-아미노-3-(4-피리딘일)프로판아마이도)-1-카복시펜틸)카바모일)-L-글루탐산
Figure pct00124
단계 1:
수지 화합물 S-4(1.7 g, 0.65 mmol)를 DCM으로 실온에서 0.5시간 동안 팽윤시키고, 물기를 빼고, 나중 사용을 위해 DMF로 3회 세척하였다.
Boc-3-(4-피리딘일)-L-알라닌(0.54 g, 2.01 mmol), HATU(0.76 g, 2.01 mmol), HOBt(0.27 g, 2.01 mmol), DIEA(0.52 g, 4.02 mmol) 및 DMF(15 mL)를 반응 플라스크에 첨가하고, 상기 플라스크를 진탕하여, 투명한 용액을 형성하였다. 상기 반응 플라스크에 사전-준비된 팽윤된 수지를 넣고, 2시간 동안 진탕하였다. 수지에 대한 카이저 시험에서는 색상 변화가 나타나지 않았다. 반응 용액을 제거하고, 상기 수지를 DMF로 3회 세척하고, 메탄올로 수축시킨 후, 나중 사용을 위해 건조시켰다. 표제 생성물인 화합물 j-1을 수득하였다.
단계 2:
20 mL 절단 용액(TFA:H2O:Tis = 95:2.5:2.5)을 제조하고, 교반 하에 펩타이드 수지 화합물 2를 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 반응시켰다. 이어서, 이 혼합물을 감압 하에 여과하였다. 수지를 제거하고, 여액을 회전 증발로 농축하였다. 농축물을 이소프로필에터 50 mL에 첨가하자 고체가 침전되었다. 이 혼합물을 감압 하에 여과하고, 생성된 고체를 감압 하에 건조시켜, 조질 펩타이드를 수득하였다(0.20 g, 66.7% 수율). 조 생성물을 고압 분취용 액체 크로마토그래피로 정제하여, 표제 생성물인 화합물 j(75 mg, 37.5% 수율)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 468.8 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, 중수소 옥사이드) δ 8.73-8.66 (m, 2H), 7.90 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.17 (ddd, J = 23.5, 9.1, 5.6 Hz, 2H), 4.00 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 1H), 3.50-3.30 (m, 2H), 3.08 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 2.95 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 2.40 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.07 (dq, J = 13.2, 7.2 Hz, 1H), 1.85 (ddd, J = 16.1, 14.1, 7.1 Hz, 1H), 1.59 (dtd, J = 55.3, 14.5, 14.1, 7.9 Hz, 2H), 1.25 (s, 2H), 1.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
실시예 5
Figure pct00125
(((S)-5-(2-(4-((S)-2-(2-아미노아세트아마이도)-2-카복시에틸)페녹시)아세트아마이도)-1-카복시펜틸)카바모일)-L-글루탐산
단계 1:
Fmoc-L-티로신 3급-부틸 에스터(5.0 g, 10.9 mmol)를 실온에서 50 mL의 DMF에 용해시키고, 탄산 칼륨(1.81 g, 13.1 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. Boc-글리신(2.29 g, 13.1 mmol) 및 HATU(4.98 g, 13.1 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 빙욕에서 0℃로 냉각시켰다. DIEA를 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물 100 mL를 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다(100 mL×2). 유기 상들을 합치고, 포화된 중탄산 나트륨 용액(100 mL), 포화된 염화암모늄 용액(100 mL×2) 및 포화된 염화 나트륨 용액(100 mL×2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, PE/EA = 100:1-50:50의 용리액 시스템으로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 생성물인 화합물 O-1(3.8 g, 70% 수율)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 395.4 [M+1]+
단계 2:
실온에서 화합물 O-1(3.8 g, 9.7 mmol)을 DMF 40 mL에 용해시키고, 탄산 칼륨(1.81 g, 13.1 mmol)과 메틸 브로모아세테이트(2.22 g, 14.5 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃로 가열하고, 5 내지 10시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물 100 mL를 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다(100 mL×2). 유기 상들을 합치고, 포화된 염화 나트륨 용액(100 mL×2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여, 생성물인 화합물 O-2(4.2 g, 110% 수율)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 467.4 [M+1]+
단계 3:
화합물 O-2(4.2 g, 9.0 mmol)를 실온에서 THF 50 mL 및 물 50 mL에 용해시켰다. 이 용액을 빙욕에서 0℃로 냉각시키고, 수산화 리튬 수용액을 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(100 mL×2)로 추출하였다. 수성 상들을 합치고, 빙욕에서 0℃로 냉각시키고, 0.5N 묽은 염산을 사용하여 pH를 3 내지 4로 조정하였다. 추출을 위해 에틸 아세테이트(100 mL×2)를 첨가하였다. 유기 상들을 합치고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, DCM/MeOH = 100:1-20:1의 용리액 시스템으로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 생성물인 화합물 O-3(3.5 g, 80% 수율)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 451.4 [M-1]-
단계 4:
화합물 O-3(500 mg, 1.1 mmol)을 실온에서 30 mL의 DCM에 용해시키고 HATU를 첨가하였다. 이 혼합물을 빙욕에서 0℃로 냉각시키고, DIEA를 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 빙욕에서 0℃로 냉각시키고, 화합물 O-4를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2 내지 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물 100 mL를 첨가하고, DCM(100 mL×2)으로 추출하였다. 유기 상들을 합치고, 포화된 중탄산 나트륨 용액(100 mL) 및 포화된 염화 나트륨 용액(100 mL×2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, DCM/MeOH = 100:1-20:1의 용리액 시스템으로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 생성물인 화합물 O-5(970 mg, 80% 수율)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 796.5 [M+1]+
단계 5:
화합물 O-5(970 mg, 1.22 mmol)를 실온에서 5 mL의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트(15 mL) 중의 2N 염화수소 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하여, 생성물인 화합물 O-6(1.2 g, 110% 수율)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 696.5 [M+1]+
단계 6:
화합물 O-6(200 mg, 0.29 mmol)을 실온에서 THF 10 mL와 물 10 mL에 용해시켰다. 이 용액을 빙욕에서 0℃로 냉각시키고, 수산화 리튬(41.76 mg, 1.74 mmol)을 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(20 mL×2)로 추출하였다. 수성 상들을 합치고, 빙욕에서 0℃로 냉각시키고, 1N 묽은 염산을 사용하여 pH를 2 내지 3으로 조정하였다. 이 혼합물을 고압 분취용 액체 크로마토그래피로 정제하여, 표제 생성물인 화합물 O(20 mg, 20% 수율)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 598.3 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.44 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 8.6, 5.0 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 8.2, 4.9 Hz, 1H), 3.73-3.58 (m, 3H), 3.18 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.10-3.04 (m, 1H), 2.84 (dd, J = 14.6, 9.1 Hz, 1H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.88-1.79 (m, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.46-1.39 (m, 2H), 1.20 (d, J = 15.5 Hz, 3H).
실시예 6
(((S)-5-(6-(4-(아미노메틸)벤즈아마이도)피콜린아마이도)-1-카복시펜틸)카바모일)-L-글루탐산
Figure pct00128
단계 1:
화합물 q-1(3 g, 11.94 mmol)을 실온에서 60 mL의 다이클로로메탄에 용해시키고, EDCI(5.49 g, 28.66 mmol)(1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드, 맥클린에서 구입) 및 DMAP(4.37 g, 35.82 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 N2 분위기에서 20분 동안 교반하고, 화합물 q-2 (2.17 g, 14.33 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16 내지 18시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물 60 mL를 첨가하고, 다이클로로메탄(100 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상들을 합치고, 포화된 염화 나트륨 용액(50 mL)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔사를, 용리액 시스템(PE/EA = 100%-50%)을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 생성물인 화합물 q-3(2.0 g, 43.5% 수율)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 386.2 [M+1]+
단계 2:
실온에서 화합물 q-3(1 g, 2.59 mmol)을 테트라하이드로퓨란 6 mL에 용해시키고, LiOH(187 mg, 7.77 mmol) 수용액 4 mL를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16 내지 18시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물 20 mL를 첨가하고, 에틸아세테이트(50 mL×2)로 추출하였다. 수성 상의 pH를 0.5 mol/L 시트르산을 사용하여 3 내지 4로 조정한 후, 수성 상을 에틸 아세테이트(50 mL×4)로 추출하였다. 유기 상을 포화된 염화 나트륨 용액(50 mL)과 합치고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여, 표제 생성물인 화합물 q-4(0.6 g, 62.5% 수율)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 372.2 [M+1] +
단계 3:
수지 화합물 S-4(2.11 g, 0.68 mmol)를 DMF(20 mL)와 함께 실온에서 30분 동안 팽윤시켰다. 화합물 q-4(760 mg, 2.05 mmol), HATU(779 mg, 2.05 mmol), HOBt(277 mg, 2.05 mmol), DIEA(529 mg, 4.09 mmol)를 DMF(15 mL)에 용해시키고, 그런 다음 이 용액을 상기 팽윤된 수지에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 반응시켰다. 소량의 수지를 수집하고, 감압 하에 여과한 후, DMF(2 mL×3)로 세척하였다. 수지에 대한 닌하이드린 시험에서는 색상 변화가 나타나지 않았다. 반응 수지를 감압 하에 여과한 후, DMF(50 mL×3), DCM(50 mL×3), 이소프로필에터(50 mL×3)로 세척하여, 습윤 수지 화합물 q-5를 수득하였다.
단계 4:
이전 단계에서 수득된 수지 화합물 q-5를 실온에서 TFA:Tis:H2O = 95:2.5:2.5(20 mL)에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 수지를 감압 하에 TFA(5 mL×3)를 사용하여 여과하였다. 유의한 분획이 생성되지 않을 때까지, 여액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 유성 액체를 이소프로필 에터(20 mL)에 적가하였다. 여과 후, 필터 케이크를 분취용 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 q(20 mg)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 573.2 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 8.04 (d, 1H), 7.86 (dd, 3H), 7.65 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.12-4.06 (m, 2H), 3.29 (s, 1H), 3.36-3.20 (m, 2H), 2.32 (t, 2H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.87-1.72 (m, 2H), 1.70-1.47 (m, 3H), 1.37 (d, 2H).
실시예 7
Figure pct00129
(((S)-5-((S)-2-(3-(아미노메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복스아마이도)-3-(나프탈렌-2-일)프로판아마이도)-1-카복시펜틸)카바모일)-L-글루탐산
Figure pct00130
단계 1:
r-1(106 mg, 0.44 mmol), HATU(166 mg, 0.44 mmol), DIEA(113 mg, 0.88 mmol) 및 DCM(10 mL)을 실온에서 반응 플라스크에 첨가하고, 교반하여, 투명한 용액을 형성하였다. r-2(200 mg, 0.29 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 교반하였다. TLC 모니터링은 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 용액을 물로 세척하고, DCM(30 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상들을 합치고, 포화된 염화 나트륨 용액 20 mL로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 다이클로로메탄/메탄올 = 메탄올(0%-7%)의 용리액 시스템으로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, r-3(200 mg, 75.4% 수율)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 908.9 [M+1]+
단계 2:
r-3(200 mg, 0.42 mmol)을 실온에서 TFA(5 mL)에 용해시켰다. 첨가 후, 이 용액을 33℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 농축 건조시키고, 고압 분취용 액체 크로마토그래피로 정제하여, 표제 생성물 r(71.5 mg, 50.7% 수율)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 640.4 [M-1]-
실시예 8
Figure pct00131
(((1S)-1-카복시-5-((2S)-3-(나프탈렌-2-일)-2-(6-아자스파이로[2.5]옥탄-1-카복스아마이도)프로판아마이도)펜틸)카바모일)-L-글루탐산
Figure pct00132
단계 1:
NE-벤질옥시카보닐-L-리신 3급-부틸 에스터 하이드로클로라이드(10 g, 0.03 mol) 및 DIEA(3.84 g, 0.03 mol)를 120 mL의 DCM에 용해시켰다. 용액을 -10℃ 내지 0℃로 냉각시키고, 0.5시간 동안 교반하고, 트라이포스젠(4.4 g, 0.015 mol)을 첨가하였다. 첨가 후, DIEA(19.2 g, 0.149 mol)를 -10℃ 내지 0℃에서 적가하였다. 적가 후, 이 혼합물을 그 온도에서 3시간 동안 반응시켰다. L-글루탐산 다이-3급-부틸 에스터 하이드로클로라이드(10 g, 0.039 mol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온으로 자연 가온하고, 밤새 교반하였다. TLC 모니터링은 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 용액을 포화된 NaHCO3 용액 100 mL로 세척한 후, 포화된 염화 나트륨 용액 100 mL로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, n-헵탄/에틸 에스터 = 10:1-1:1의 용리액 시스템으로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 증발시켜, t-3을 오일로서 수득하였다(9.8 g, 53.2% 수율).
MS m/z (ESI): 622.3 [M+1]+
단계 2:
t-3(9.8 g, 15.8 mmol)을 실온에서 100 mL의 메탄올 용액에 용해시키고, 이 혼합물을 교반하여, 투명한 용액을 형성하였다. Pd/C(4.9 g, 58% 수분 함량)를 첨가하였다. 반응 플라스크를 질소로 3회 및 수소로 3회 퍼지하였다. 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였고, TLC 모니터링은 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 용액을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축 건조시켜, t-4(6.2 g, 80.7% 수율)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 488.3 [M+1]+
단계 3:
Fmoc-3-(2-나프틸)-L-알라닌(2.3 g, 5.3 mmol), HATU(2.0 g, 5.3 mmol), DIEA(2.1 g, 16.4 mmol) 및 DCM(20 mL)을 실온에서 반응 플라스크에 첨가하고, 교반하여, 투명한 용액을 형성하였다. t-4(2 g, 4.1 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 교반하였다. TLC 모니터링은 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 용액을 물로 세척하고, EA(30 mL×3)로 추출하였다. 유기 상들을 합치고, 포화된 염화 나트륨 용액 50 mL로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 다이클로로메탄/메탄올 = 메탄올(0%-10%)의 용리액 시스템으로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, t-5(2.8 g, 76% 수율)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 907.5 [M+1]+
단계 4:
t-5(2.8 g, 3 mmol) 및 DCM(20 mL)을 실온에서 반응 플라스크에 첨가하고, 교반하여, 투명한 용액을 형성하였다. 다이에틸아민을 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 용액을 물로 세척하고, EA(30 mL×3)로 추출하였다. 유기 상들을 합치고, 포화된 염화 나트륨 용액 50 mL로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, n-헵탄/에틸 에스터 = EA(0%-100%)의 용리액 시스템으로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 생성물 t-6(1.4 g, 66.7% 수율)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 685.4 [M+1]+
단계 5:
6-Boc-6-아자스파이로[2.5]옥탄-1-카복실산(145 mg, 0.57 mmol), HATU(216 mg, 0.57 mmol), DIEA(226 mg, 1.75 mmol) 및 DCM(4 mL)을 실온에서 반응 플라스크에 첨가하고, 교반하여, 투명한 용액을 형성하였다. t-6(300 mg, 0.44 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 교반하였다. TLC 모니터링은 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 용액을 물로 세척하고, EA(30 mL×3)로 추출하였다. 유기 상들을 합치고, 포화된 염화 나트륨 용액 50 mL로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 다이클로로메탄/메탄올 = 메탄올(0%-10%)의 용리액 시스템으로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 생성물 t-8(300 mg, 74.2% 수율)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 922.8 [M+1]+
단계 6:
t-8(300 mg, 325 mmol)을 실온에서 2 mL의 DCM에 용해시키고, TFA(3 mL)를 첨가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 30℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 농축 건조시키고, 고압 분취용 액체 크로마토그래피로 정제하여, 표제 생성물 t(70 mg, 32.8% 수율)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 654.3 [M-1]-
실시예 9
Figure pct00133
(((S)-1-카복시-5-((S)-3-(2-나프틸)-2-((6S,9r)-4-(2-(4,7,10-트리스(카복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸일)아세틸)-1-옥사-4-아자스파이로[5.5]운데칸-9-카복스아마이도)프로판아마이도)펜틸)카바모일)-L-글루탐산
Figure pct00134
단계 1:
DOTA(1636 mg, 2.86 mmol), HATU(1087 mg, 2.86 mmol), DIEA(N,N-다이이소프로필에틸아민, 851 mg, 6.6 mmol) 및 DCM(10 mL)을 실온에서 반응 플라스크에 첨가하고, 교반하여, 투명한 용액을 형성하였다. V-1(500 mg, 2.20 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 교반하였다. TLC 모니터링은 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 용액을 물로 세척하고, EA(30 mL×3)로 추출하였다. 유기 상들을 합치고, 포화된 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 다이클로로메탄/메탄올의 용리액 시스템으로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 생성물 V-2(1290 mg, 75.1% 수율)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 782.5 [M+1]+
단계 2:
V-2(800 mg, 1.01 mmol)를 실온에서 THF 12 mL 및 물 10 mL에 용해시키고, 수산화 리튬(73 mg, 3.2 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액에 묽은염산을 첨가하여, pH를 2 내지 3으로 조절하였다. 반응 용액을 0.5시간 동안 교반하였고, pH 시험에서는 pH가 변하지 않는 것으로 나타났다. 반응 용액을 에틸 에스터로 추출하였다. 유기 상들을 합치고, 포화된 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축 건조시켜, 표제 생성물 V-3(675 mg, 87.5% 수율)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 754.4 [M+1]+
단계 3:
V-3(600 mg, 0.80 mmol), HATU(303 mg, 0.80 mmol), DIEA(316 mg, 2.45 mmol) 및 DCM(8 mL)을 실온에서 반응 플라스크에 첨가하고, 교반하여, 투명한 용액을 형성하였다. V-4(420 mg, 0.61 mmol, 제조 방법은 실시예 8의 t-6 참조)를 첨가하고, 이 혼합물을 교반하였다. TLC 모니터링은 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 용액을 물로 세척하고, EA(30 mL×3)로 추출하였다. 유기 상들을 합치고, 포화된 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 다이클로로메탄/메탄올의 용리액 시스템으로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, V-5(638 mg, 73.3% 수율)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 1421 [M+1]+
단계 4:
V-5(500 mg, 0.35 mmol)를 실온에서 4 mL의 DCM에 용해시키고, TFA(5 mL)를 첨가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 30℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 농축 건조시키고, 고압 분취용 액체 크로마토그래피로 정제하여, 표제 생성물 V(27 mg, 7.1% 수율)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 1084.5 [M-1]-
1H NMR (400 MHz, 중수소 옥사이드) δ 7.84(t, 3H), 7.65(s, 1H), 7.47-7.49 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 4.55 (t, 1H), 4.18-4.19 (m, 1H), 3.10-3.87 (m, 33H), 2.42(t, 2H),1.91 (dt, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.87 (m, 3H), 0.84-1.42 (m, 14H).
실시예 10
Figure pct00135
(((S)-1-카복시-5-((S)-3-(2-나프틸)-2-(4-((2-(4,7,10-트리스(카복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸일)-1-아세틸)메틸)피페리딘-1-카복스아마이도)프로판아마이도)펜틸)카바모일)-L-글루탐산
Figure pct00136
단계 1:
w-2(3 g, 11.3 mmol) 및 DIEA(1.45 g, 11.3 mmol)를 실온에서 120 mL의 DCM에 용해시켰다. 이 용액을 -10℃ 내지 0℃로 냉각시키고, 0.5시간 동안 교반하고, 트라이포스젠(1.7 g, 5.7 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, DIEA(7.3 g, 56.6 mmol)를 -10℃ 내지 0℃에서 적가하였다. 적가 후, 이 혼합물을 그 온도에서 3시간 동안 반응시켰다. w-1(3.2 g, 14.7 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온으로 자연 가온하고, 밤새 교반하였다. TLC 모니터링은 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 용액을 포화된 NaHCO3 용액 100 mL로 세척한 후, 포화된 염화 나트륨 용액 100 mL로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, n-헵탄/에틸 에스터 = 10:1-1:1의 용리액 시스템으로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 증발시켜, w-3을 흰색 고체로서 수득하였다(4.0 g, 75.5% 수율).
MS m/z (ESI): 470.6 [M+1]+
단계 2:
w-3(4.0 g, 8.5 mmol)을 실온에서 THF 20 mL와 물 10 mL에 용해시키고, 수산화 리튬(0.62 g, 25.6 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액에 물 10 mL를 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다(10 mL×2). 수성 상들을 합치고, 빙욕에서 0℃로 냉각시키고, 0.5N 시트르산을 사용하여 pH를 3 내지 4로 조정하였다. 고체가 침전되었다. 이 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였고, pH 시험은 pH가 변하지 않았음을 보여주었다. 이 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 진공에서(40℃, 4시간) 항량으로 건조시켜, 표제 생성물 w-4(3.4 g, 87.6% 수율)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 456.6 [M+1]+
단계 3:
w-4(1.0 g, 2.2 mmol), HATU(1.02 g, 2.7 mmol), DIEA(1.39 g, 10.8 mmol) 및 DCM(20 mL)을 실온에서 반응 플라스크에 첨가하고, 교반하여, 투명한 용액을 형성하였다. w-5(0.66 g, 1.8 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 용액을 물로 세척하고, DCM(40 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상들을 합치고, 포화된 염화 나트륨 용액 50 mL로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 다이클로로메탄/메탄올 = 메탄올(0%-10%)의 용리액 시스템으로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 생성물 w-6(0.86 g, 59.4% 수율)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 799.4 [M+1]+
단계 4:
w-6(0.86 g, 1.1 mmol)을 실온에서 2 mL의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 4 M HCl/EA 용액(8 mL, 32 mmol)을 교반 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. TLC 모니터링은 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 용액을 항량까지 감압 하에 농축하여, 표제 생성물 w-7(0.82 g, 95.3% 수율)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 699.3 [M+1]+
단계 5:
DOTA-트리스(t-Bu 에스터)(209 mg, 0.36 mmol), HATU(137 mg, 0.36 mmol), DIEA(464 mg, 3.6 mmol) 및 DCM(3 mL)을 실온에서 반응 플라스크에 첨가하고, 교반하여, 투명한 용액을 형성하였다. w-7(170 mg, 0.24 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 교반하였다. 출발 물질이 남아있었다. 추가의 DOTA-트리스(t-Bu 에스터)(139 mg, 0.24 mmol) 및 HATU(91 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 추가로 2시간 후, 반응이 완료되었다. 반응 용액을 물로 세척하고, DCM(20 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상들을 합치고, 포화된 염화 나트륨 용액 20 mL로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 다이클로로메탄/메탄올 = 메탄올(0%-20%)의 용리액 시스템으로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, w-8(110 mg, 36.6% 수율)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 1253.4 [M+1]+
단계 6:
w-8(110 mg)을 실온에서 THF 2 mL와 물 1 mL에 용해시키고, 수산화 리튬을 첨가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압 하에 농축 건조시켜, w-9를 수득하였다.
단계 7:
w-9 및 TFA(2 mL)를 실온에서 반응 플라스크에 첨가하고, 교반하여, 투명한 용액을 형성하였다. 첨가 후, 용액을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압 하에 농축 건조시키고, 고압 분취용 액체 크로마토그래피로 정제하여, 표제 생성물 w(13 mg)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 1043.6 [M+1]+
실시예 11
Figure pct00137
(((S)-1-카복시-5-((S)-3-(2-나프틸)-2-((6R,9s)-4-(2-(4,7,10-트리스(카복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸일)아세틸)-1-옥사-4-아자스파이로[5.5]운데칸-9-카복스아마이도)프로판아마이도)펜틸)카바모일)-L-글루탐산
실시예 9의 제조 방법을 이용하여 화합물 X를 수득하였다.
실시예 12. 화합물 177 Lu-v의 제조
반응의 총 부피는, 15 nmol의 화합물 V 및 15 mCi의 177Lu를 포함하여 400 μL였다. 1.5 mL 원심분리 튜브에, 321 μL의 아세트산-나트륨 아세테이트 완충액(0.1 M, pH 4.5) 및 이어서 15 μL의 화합물 V 용액을 첨가하였다. 7 μL의 핵종 177LuCl3(활성: 15.23 mCi)을 취했다. 반응물을 항온 혼합기에서 95℃로 진탕하였으며, 반응 시간은 15분이었다. 활성: 15.15mCi. HPLC 결과는 99% 초과에 도달하였다.
실시예 13. 화합물 68 Ga-v의 제조
13.5 mg의 화합물 V를 칭량하고, 초순수 물에 용해시켜, 25 mL 용액을 형성하였다. 아세트산 나트륨 삼수화물 136 mg을 칭량하여, 초순수 물 1 mL에 용해시켰다. 단계 1에서 수득된 용액 20 μL를 피펫을 이용하여 반응 바이알로 옮기고, 68GaCl3의 염산 용출물(eluate) 4.5 mL와 단계 2의 완충액 0.5 mL를 순차적으로 첨가하였다. 바이알을 가볍게 진탕하여 내용물을 혼합하고, 95℃에서 10분 동안 정치하고, 실온으로 자연 냉각시켰다. 반응 혼합물을 분석용으로 보내어 사용하였다.
시험예 1. PSMA 억제 활성 시험
I. 실험 재료 및 장치
1. 다기능 마이크로플레이트 판독기(SPARK, TECAN),
2. rhPSMA(R&D, 4234-ZN),
3. N-아세틸-Asp-Glu(Sigma, A5930),
4. OPA(시그마, P0657).
II. 실험적 절차
PSMA 억제제는 PSMA 효소에 결합하여, PSMA 효소가 N-아세틸-Asp-Glu 기질을 분해하는 것을 방지할 수 있다. 본 실험에서는, 기질이 분해되는 정도 및 결과적인 자외선 흡수 변화를 측정하여, PSMA 억제제가 PSMA 효소에 결합하는 능력을 평가하였고, 화합물의 활성을 IC50 값으로 평가하였다.
완충액 1(50 mM HEPES, 0.1M NaCl, pH 7.5)을 사용하여 0.4 μg/mL rhPSMA 용액 및 40 μM N-아세틸-Asp-Glu 기질 용액을 제조하였다. 50 ng/웰의 일정한 rhPSMA 함량을 유지하면서, rhPSMA를, 96웰 플레이트에서 시험할 소분자와 혼합하였다. 한편, 상기 소분자를 1 μM, 100 nM, 33.3 nM, 11.1 nM, 3.7 nM, 1.2 nM, 0.41 nM, 0.137 nM, 0.045 nM 및 0 nM의 최종 농도로 단계적으로 희석하였다. 또한, PSMA-617을 사용하여 양성 대조군을 설정하였다. rhPSMA-소분자를 40 μL/웰로 취하여, 40 μM N-아세틸-Asp-Glu 기질(40 μL/웰) 용액과 잘 혼합하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 37℃의 암소(dark)에서 배양하고, 70℃에서 5분 동안 가열하여 반응을 켄칭하고, 실온으로 냉각시켰다. 완충액 2(0.2M NaOH, 0.1% 베타-머캅토에탄올)를 사용하여 15 mM OPA 용액을 제조하였다. 상기 OPA 용액을 80 μL/웰로 상기 반응 시스템에 첨가하고, 잘 혼합한 후, 상기 플레이트를 실온에서 10분 동안 배양하였다. 이 혼합물을 100 μL/웰로 취하고, 96웰 플랫 블랙(Flat Black)에 첨가하였다. 여기 파장을 330 nm로 설정하고, 방출 파장을 465 nm로 설정하여, 신호 강도를 측정하였다. 용량-반응 곡선으로부터 IC50 값을 수득하였다.
III. 실험 데이터
GCPII 효소에 결합하는 본 발명의 화합물의 능력은 전술된 분석을 통해 측정될 수 있다. IC50 측정값은 하기 표 1에 제시된다.
시험예 2. 효소 활성 방법을 이용한 친화도 분석
완충액 1(50 mM HEPES, 0.1M NaCl, pH 7.5)을 사용하여, 0.4 μg/mL rhPSMA 용액 및 40 μM의 N-아세틸-Asp-Glu 기질 용액을 제조하였다. 50 ng/웰의 일정한 rhPSMA 함량을 유지하면서, rhPSMA를, 96웰 플레이트에서 시험할 소분자와 혼합하였다. 한편, 상기 소분자를 1 μM, 100 nM, 33.3 nM, 11.1 nM, 3.7 nM, 1.2 nM, 0.41 nM, 0.137 nM, 0.045 nM 및 0 nM의 최종 농도로 단계적으로 희석하였다. 또한, PSMA-617을 사용하여 양성 대조군을 설정하였다. rhPSMA-소분자를 40 μL/웰로 취하여, 40 μM N-아세틸-Asp-Glu 기질(40 μL/웰) 용액과 잘 혼합하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 37℃의 암소에서 배양하고, 70℃에서 5분 동안 가열하여 반응을 켄칭하고, 실온으로 냉각시켰다. 완충액 2(0.2M NaOH, 0.1% 베타-머캅토에탄올)를 사용하여 15 mM OPA 용액을 제조하였다. 상기 OPA 용액을 80 μL/웰로 상기 반응 시스템에 첨가하고, 잘 혼합한 후, 상기 플레이트를 실온에서 10분 동안 배양하였다. 이 혼합물을 100 μL/웰로 취하고, 96웰 플랫 블랙에 첨가하였다. 여기 파장을 330 nm로 설정하고, 방출 파장을 465 nm로 설정하여, 신호 강도를 측정하였다. 용량-반응 곡선으로부터 IC50 값을 수득하였다.
구체적인 구조는 도 1에 도시되어 있다. 효소 활성 실험을 통해, 실시예 9의 화합물 V가 실시예 11의 화합물 X보다 더 우수한 친화도를 가짐을 확인할 수 있다.
시험예 3. 종양-보유 마우스에서 화합물의 생체-분포
마우스에의 단일 꼬리-정맥 주사 후, 양성 LnCaP 종양-보유 마우스에서 68Ga-표지된 화합물 V(실시예 9) 및 화합물 X(실시예 11)의 생체내 분포를 관찰하였다.
주사하고 2시간 후, 총 3마리의 동물을 경추 탈구로 희생시키고, 혈액, 심장, 폐, 간, 비장, 신장, 위장, 소장, 뼈, 살, 뇌, 침샘, 대장, 췌장 및 종양의 샘플을 비롯하여 조직 샘플을 수집하였다. 먼저, 조직의 순 중량을 측정한 후, γ-계수기를 이용하여, 수집된 조직의 방사능 카운트를 측정하였다. 마우스의 상이한 조직과 기관에서 표지된 화합물의 분포를 측정하였다. 한편, 시험 샘플을 정확히 100배 희석하고, 이 희석액 0.1 mL를 카운팅 튜브에 첨가하고, 1% ID 표준물(즉, 주사 용량의 1%)로 사용하였다. 1% ID 표준물과 생물학적 샘플의 방사능 카운팅을 γ-계수기에서 동시에 측정하였다. 생체-분포 데이터는, 총 주입 용량에 대한 조직 또는 기관의 g당 방사능 카운트의 백분율(방사능 카운트)(% ID/g)로 표현되었다.
구체적인 결과는 도 2에 도시되며, 이 결과는, LnCap 종양에서 68Ga-v(실시예 9)의 흡수 값이 최대이며 약 10 Id%/g이고, 신장, 간, 폐 및 비장에서의 흡수 값이 그 뒤를 따르고, 기타 조직의 흡수 값은 모두 매우 낮음을 보여준다. 비교는, 68Ga-v(실시예 9)가 LnCap 종양에 대해 우수한 표적화 효과를 가짐을 보여준다. 68Ga-v(실시예 9)의 종양 흡수는 68Ga-x(실시예 11)보다 우수하다.
시험예 4. 약동학 및 독성
4.1. 혈액 내 68Ga-v(실시예 9)의 반감기
마우스에의 단일 꼬리-정맥 주사를 통해, 68Ga-v(실시예 9) 및 PSMA-617의 약동학을 연구하였다.
각각의 마우스에 50 μCi/100 μL를 투여하고, 투여 후 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2 및 4시간에 안와로부터 혈액 샘플을 채취하였다(시점당 4마리 동물). 혈액 샘플을 사전-칭량된 샘플 튜브에 수집하였다. 상기 튜브를 칭량하고, 상기 혈액 샘플의 중량을 기록하였다. 이어서, γ-계수기를 사용하여 방사능 카운팅을 수행하였다. 한편, 시험 샘플을 정확히 100배 희석하고, 이 희석액 0.1 mL를 카운팅 튜브에 첨가하여, 1% ID 표준물(즉, 주사 용량의 1%)로 사용하였다. 1% ID 표준물과 생물학적 샘플의 방사능 수치를 γ-계수기에서 동시에 측정하였다. 혈액에 대한 데이터는, 총 주사량에 대한 혈액 1 g당 방사능 계수의 백분율(방사능 카운트)(% ID/g)로 표현되었다. 혈액 약물 농도 데이터로부터 약동학적 매개변수를 계산하였다.
정상 마우스의 혈액 내 흡수율 결과는 하기 표 3에 제시된다(n=4).
계산된 약동학적 매개변수는 하기 표 4에 제시된다(0 내지 4시간).
상기 실험 결과는, 68Ga-v(실시예 9)와 68Ga-PSMA-617이 정상 마우스의 혈액에 들어간 후 방사성 물질이 빠르게 분포되고, 주사 0.25시간 후 혈액 내 방사성 물질의 함량은 1.25±0.22% ID/g 및 2.27±0.44% ID/g에 불과하고, 방사성 물질이 혈액에서 빠르게 제거되며, 혈액 내 반감기는 단지 0.13시간(7.8분)과 0.22시간(13.2분)임을 부여준다.
68Ga-v(실시예 9)는 마우스의 혈액에서 0.13시간(7.8분)의 반감기 및 0.758시간의 제거 단계(elimination phase) 반감기를 가진다. 일반적으로, 대사를 완료하는 데 걸리는 시간은 반감기의 5배로 추정되며, 따라서, 68Ga-v는 투여 후 3.9시간에 실질적으로 대사되어야 한다. 또한, 영상 데이터에 따르면, 4시간 후에 정상 기관에서는 신호가 거의 감지되지 않았다. 계산에 따르면, 유효 반감기는 Te = 0.45시간이고, 이는 5개의 유효 반감기를 사용하여 추정하면 2.27시간이다.
4.2. 흡수된 방사선량
약물 대사의 AUC를 생체-분포(Bio-D) 데이터로부터 계산하고, 올린다OLINDA) 소프트웨어로 불러와서, 모든 장기에 흡수된 방사선량을 생성하였다.
상기 표에서 알 수 있는 바와 같이, 68Ga-v(실시예 9)로부터 유래하는 흡수된 방사선량은 68Ga-PSMA-617로부터 유래하는 흡수된 방사선량의 절반이며, 따라서 전자가 더 안전하고, 177Lu-v(실시예 9)로부터 유래하는 흡수된 방사선은 177Lu-PSMA-617 로부터 유래하는 흡수된 방사선량보다 적다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 IV로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00144

    상기 식에서,
    Q는 H 및 보호기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 H이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 둘 다 H이고; 상기 C1-4 알킬은 하나 이상의 치환기 P로 임의적으로 치환되거나 또는 비치환되고;
    각각의 경우 Q, R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며;
    Y1은 S 또는 O, 바람직하게는 O이고;
    T는 -NR4(CO)-, -NR4(SO2)-, 및 -NR4(CH2)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 H, C1-6 알킬, 6원 내지 10원 아릴, 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 C1-6 알킬, 6원 내지 10원 아릴, 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 하나 이상의 치환기 P로 임의적으로 치환되거나 또는 비치환되고;
    고리 A는 3원 내지 12원의 질소-함유 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 상기 3원 내지 12원의 질소-함유 헤테로사이클릴은 하나 이상의 치환기 P로 임의적으로 치환되거나 또는 비치환되고;
    W는 6원 내지 10원 아릴 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 6원 내지 10원 아릴 또는 5원 내지 12원 헤테로아릴은 하나 이상의 치환기 P로 임의적으로 치환되거나 또는 비치환되고;
    치환기 P는 C1-C6 알킬, 할로겐, 중수소, 하이드록시, 설프하이드릴, -NRiRj, 옥소, 티오, -C(O)Rk, -C(O)ORk, -S(O)Rk, -S(O)ORk, -S(O)(O)Rk, -S(O)(O)ORk, -C(S)Rk, 나이트로, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오에터 기, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, 3원 내지 10원 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 8원 내지 12원의 융합된 사이클로아릴, 및 5원 내지 12원의 융합된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ri 및 Rj는 각각 독립적으로 수소 원자, 하이드록시, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; Rk는 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, 및 -NRiRj로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 알콕시 또는 할로알킬은 임의적으로, C1-C6 알킬, 할로겐, 수소, 설프하이드릴, -NRiRj, 옥소, 티오, 카복실, 나이트로, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오에터 기, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, 3원 내지 10원 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 6원 내지 10원 아릴, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    y, z, g 및 h는 각각 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
    R3은 H 및 킬레이트화제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    T가 -NH(CO)-이고;
    고리 A가 5원 내지 12원의 질소-함유 스파이로헤테로사이클릴 기, 바람직하게는 5원 내지 12원의 질소-함유 모노스파이로헤테로사이클릴 기, 더욱 바람직하게는 3원/4원, 3원/5원, 3원/6원, 4원/4원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/5원, 5원/6원, 또는 6원/6원의 질소-함유 모노스파이로헤테로사이클릴 기, 가장 바람직하게는
    Figure pct00145

    Figure pct00146

    Figure pct00147
    , 특히 바람직하게는
    Figure pct00148
    인, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    W가 6원 내지 10원 아릴로부터 선택되고, 바람직하게는 나프틸인, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y1이 O인, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 각각 독립적으로 H인, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q가 H 및 보호기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 H인, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    y 및 h가 각각 독립적으로 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 1인, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    g가 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 3인, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    z가 0 및 1로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 0인, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 킬레이트화제가
    Figure pct00149
    및
    Figure pct00150
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는
    Figure pct00151
    인, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00152

    Figure pct00153

    Figure pct00154

    상기 식에서,
    R3은 H 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이
    Figure pct00156
    , 바람직하게는
    Figure pct00157
    Figure pct00158
    , 가장 바람직하게는
    Figure pct00159
    인, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 킬레이트화제가 방사성 핵종(radionuclide)을 포함하는, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 방사성 핵종이 18F, 11C, 68Ga, 124I, 89Zr, 64Cu, 86Y, 99mTc, 111In, 123I, 90Y, 125I, 131I, 177Lu, 211At, 153Sm, 186Re, 188Re, 67Cu, 212Pb, 225Ac, 213Bi, 212Bi, 212Pb, 및 67Ga로 이루어진 군, 바람직하게는 68Ga 및 177Lu로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서,
    상기 화합물이
    Figure pct00160
    이고,
    이때 킬레이트화제가 방사성 핵종을 포함하고,
    상기 방사성 핵종이 68Ga인, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서,
    상기 화합물이
    Figure pct00161
    이고,
    이때 킬레이트화제가 방사성 핵종을 포함하고,
    상기 방사성 핵종이 177Lu인,
    화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  18. 환자의 영상화(imaging)용 조성물의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 제17항에 따른 조성물의 용도.
  19. 전립선-특이적 막 항원(PSMA)-매개된 질환 또는 장애를 진단 및/또는 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 제17항에 따른 조성물의 용도.
  20. 종양 및 암을 진단 및/또는 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 제17항에 따른 조성물의 용도로서,
    바람직하게는 상기 종양 및 암이 전립선암인, 용도.
  21. 화학식 IV로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서,
    화학식 IV로 나타내어지는 화합물은, 하기 화학식 V로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고;
    상기 제조 방법은, 하기 화학식 V-5로 나타내어지는 화합물로부터 3급-부틸 기를 제거하는 단계를 포함하는, 제조 방법:
    Figure pct00162
    .
  22. 제21항에 있어서,
    하기 화학식 V-3으로 나타내어지는 화합물과 하기 화학식 V-4로 나타내어지는 화합물을 축합반응시켜 화학식 V-5로 나타내어지는 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법:
    Figure pct00163
    .
  23. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법으로서,
    제21항 또는 제22항에서 정의된 화학식 IV로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계를 포함하고,
    화학식 IV로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 킬레이트화제와 방사성 핵종을 착화(complexing)시키는 단계를 추가로 포함하는, 제조 방법.
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